TWI680977B - ｃ-Ｍｅｔ抑制劑之多晶形式及共晶 - Google Patents

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Abstract

本文中提供一適用於治療、預防或改善癌症之化合物之新穎多晶形式及共晶。特定言之，本發明提供6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之多晶型物及共晶，該化合物為c-Met之一抑制劑。

Description

c-Met抑制劑之多晶形式及共晶 [相關申請案之交叉引用]
特此根據35 U.S.C.§119(e)主張2014年4月17日提交之美國臨時專利申請案第61/981,158號之權益，且該專利申請案之整個揭示內容以引用之方式併入本文中。
本發明係關於6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之新穎多晶形式及共晶形式、其製備方法以及其使用方法。
肝細胞生長因子受體(「c-Met」)為一種獨特受體酪氨酸激酶，顯示為在各種惡性腫瘤中過度表現。c-Met之配體為肝細胞生長因子(亦稱作分散因子、HGF及SF)。已經藉由c-Met(肝細胞生長因子-分散因子(HGF-SF))與c-Met受體之相互相用描述HGF之各種生物活性(Goldberg及Rosen編，Birkhauser Verlag-Basel,67-79(1993))。HGF及c-Met在各種實體腫瘤中以異常高之水準表現。已經在肝臟、乳房、胰腺、肺、腎、膀胱、卵巢、腦、前列腺、膽囊以及骨髓瘤腫瘤以及許多其他腫瘤中觀察到高水準之HGF及/或c-Met。c-Met致癌基因之過度表現亦暗示著在來源於卵泡上皮之甲狀腺腫瘤之發病機制及進展中起一定作用(Oncogene,7：2549-2553(1992))。HGF為成形素 (Development,110：1271-1284(1990)；Cell,66：697-711(1991))及強效血管生成因子(J.Cell Biol.,119：629-641(1992))。
一些[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡啶化合物，諸如6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮，為c-Met受體之選擇性抑制劑，且因此適用於治療、預防或改善癌症。參見例如美國專利第8,212,041號、第8,217,177號以及第8,198,448號，所述專利中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
本文中揭示6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(「化合物M」)之新穎游離鹼多晶形式及新穎共結晶形式，該化合物M為c-Met受體之選擇性抑制劑，且適用於治療、預防或改善癌症：
Figure 104112468-A0202-12-0002-2
在一個態樣中，存在化合物M之游離鹼單水合物形式。在實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以為結晶。化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在約6.6、7.9、14.5、15.1、15.8及22.2±0.2° 2θ之峰值。化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由例如以下形成：(a)製備包括化合物M於不含或基本上不含DMSO、丙二醇、PEG 400以及丙酮中之每一者或所有之有機溶劑中之漿料，其中該漿料包括至少約0.25水活性，且分離所得固體；或(b)使化合物M之無水形式I暴露於至少約25%相對濕度中。
在另一態樣中，存在化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式。在實施例中，化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以包含約1：1莫耳比之丙酮比化合物M。化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在約7.2、15.5、17.1、22.0及23.1±0.2° 2θ之峰值。在實施例中，化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以藉由以下形成：製備化合物M之游離鹼單水合物形式於丙酮中之漿料，且分離所得固體。
在又另一態樣中，存在化合物M之游離鹼二甲亞碸(DMSO)半溶劑合物形式。在實施例中，化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以包含約1：2莫耳比之DMSO比化合物M。化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在約7.3、13.9、14.3、16.2及27.8±0.2° 2θ之峰值。在實施例中，化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以藉由以下形成：製備化合物M之游離鹼單水合物形式於DMSO中之漿料，且分離所得固體。
在再另一態樣中，存在化合物M之游離鹼無水形式。在實施例中，化合物M之游離鹼無水形式可以為結晶。化合物M之游離鹼無水形式可以藉由X射線粉末繞射圖，使用Cu Kα輻射及/或水合來表徵，其中該X射線粉末繞射圖包括在約7.2、8.2、14.7、16.4及23.1±0.2° 2θ之峰值，且該水合始於在24%至31%相對濕度之範圍內在25℃至45℃範圍內之溫度下。在此等實施例中，該游離鹼無水形式在本文中稱作化合物M之游離鹼「無水I」形式。化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由例如以下形成：(a)將化合物M之游離鹼單水合物形式加熱至大於45℃之溫度；或(b)使化合物M之游離鹼單水合物形式經歷小於約15%之相對濕度；或(c)製備化合物M之游離鹼單水合物形式於不為DMSO或丙酮之有機溶劑中之漿料，其中該漿料包括小於約0.15水活性，且分 離所得固體。
化合物M之游離鹼無水形式可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在約7.6、8.9、11.5、11.9及13.4±0.2° 2θ之峰值。在此等實施例中，該游離鹼無水形式在本文中稱作化合物M之游離鹼「無水II」形式。在實施例中，化合物M之游離鹼無水II形式可以藉由以下形成：乾燥化合物M之丙酮溶劑合物形式之固體粉末，且在不小於約30%相對濕度下使經乾燥固體再水合。
在另一態樣中，存在化合物M之游離鹼非晶形式。化合物M之游離鹼無水形式可以藉由例如基本上如圖6A中所呈現之X射線粉末繞射譜及/或基本上如圖6B中所呈現之示差掃描熱量測定溫度記錄圖來表徵。在實施例中，化合物M之游離鹼非晶形式可以藉由以下形成：將化合物M之粗反應混合物蒸發至受質上，藉由急速層析純化粗反應混合物，收集所得溶液，以及蒸發溶劑。
在再另一態樣中，存在化合物M之共晶形式。在實施例中，共晶可以包含選自由以下組成之群之共形成物：磷酸、順丁烯二酸、丁二酸、山梨酸、戊二酸及脲。
在其中共形成物為磷酸之實施例中，共晶形式可以包含約1：1莫耳比之磷酸比化合物M，且可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在約9.4、12.7、17.3、21.1及23.1±0.2° 2θ之峰值。
在其中共形成物為順丁烯二酸之實施例中，共晶形式可以包含約1：1莫耳比之順丁烯二酸比化合物M，且可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在約10.0、12.6、17.5、21.1及23.3±0.2° 2θ之峰值。
在其中共形成物為丁二酸之實施例中，共晶形式可以包含約2：1莫耳比之丁二酸比化合物M，且可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該 X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在約5.3、10.7、12.5、13.7及26.8±0.2° 2θ之峰值。
在其中共形成物為山梨酸之實施例中，共晶形式可以包含約2：1莫耳比之山梨酸比化合物M，且可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在約7.9、8.5、9.7、17.2及22.5±0.2° 2θ之峰值。
在其中共形成物為戊二酸之實施例中，共晶形式可以包含約2：1莫耳比之戊二酸比化合物M，且可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在約6.7、7.0、10.7、15.3及21.0±0.2° 2θ之峰值。
在其中共形成物為脲之實施例中，共晶形式可以包含約1：1莫耳比之脲比化合物M，且可以藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在約8.1、8.9、16.1、21.0及28.4±0.2° 2θ之峰值。
本發明之在另一態樣為使用或投與本文中所述之化合物中之任一者用於選擇性抑制c-Met受體，且視情況用於治療、預防或改善癌症。
關於本文中所述之組合物及方法，預期視情況存在之特徵選自本文中所提供之各個態樣、實施例及實例，所述特徵包含(但不限於)組分、其組成範圍、取代基、條件及步驟。
一般技術者將結合圖式，自對以下詳細描述之回顧清楚其他態樣及優點。雖然化合物M之多晶形式及共結晶形式容許各種形式之實施例，但下文之描述包含基於以下理解之特定實施例：本發明為例示性的，且並不打算將本發明限於本文中所述之特定實施例。
圖1A描繪化合物M之游離鹼單水合物形式之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖1B描繪化合物M之游離鹼單水合物形式之單晶X射線繞射(XRD)結構。
圖1C描繪當以10℃/min之速率自25℃加熱樣品時，化合物M之游離鹼單水合物形式之示差掃描熱量測定(DSC)溫度記錄圖(頂部跡線)及熱解重量分析(TGA)跡線(底部跡線)。
圖1D描繪當以10℃/min(頂部跡線)及2℃/min(底部跡線)之速率自5℃加熱樣品時，化合物M之游離鹼單水合物形式之DSC溫度記錄圖。
圖1E描繪自動態氣相吸附實驗獲得之化合物M之游離鹼單水合物形式的等溫線圖。
圖1F描繪化合物M之游離鹼單水合物形式(實線)及化合物M之無水I形式(虛線)的近紅外光譜。
圖2A描繪化合物M之游離鹼無水I形式之XRPD圖。
圖2B描繪化合物M之游離鹼無水I形式之單晶XRD結構。
圖2C描繪當以10℃/min之速率自25℃加熱樣品時，化合物M之無水I形式之TGA跡線(頂部跡線)、標準DSC溫度記錄圖(中間跡線)及密封之DSC溫度記錄圖(底部跡線)。
圖3A描繪化合物M之游離鹼無水I形式及無水II形式之混合物的XRPD圖。
圖3B描繪當以2℃/min(頂部跡線)及10℃/min(底部跡線)之速率自25℃加熱樣品時，化合物M之游離鹼無水II形式之DSC溫度記錄圖。
圖4A描繪化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式之XRPD圖。
圖4B描繪當以10℃/min之速率自25℃加熱樣品時，化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式之DSC溫度記錄圖。
圖5A描繪化合物M之游離DMSO半溶劑合物形式之XRPD圖。
圖5B描繪化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式之單晶XRD結構。
圖5C描繪化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式之DSC溫度記錄圖。
圖6A描繪化合物M之游離鹼非晶形式之XRPD圖。
圖6B描繪化合物M之游離鹼非晶形式之DSC溫度記錄圖。
圖7A描繪化合物M之磷酸共晶之XRPD圖。
圖7B描繪當以10℃/min之速率自25℃加熱樣品時，化合物M之磷酸共晶之DSC溫度記錄圖(頂部跡線)及TGA跡線(底部跡線)。
圖8A描繪化合物M之順丁烯二酸共晶之XRPD圖。
圖8B描繪當以10℃/min之速率自25℃加熱樣品時，化合物M之順丁烯二酸共晶之DSC溫度記錄圖(底部跡線)及TGA跡線(頂部跡線)。
圖9A描繪化合物M之丁二酸共晶之XRPD圖。
圖9B描繪當以10℃/min之速率自25℃加熱樣品時，化合物M之丁二酸共晶之DSC溫度記錄圖(底部跡線)及TGA跡線(頂部跡線)。
圖10A描繪化合物M之山梨酸共晶之XRPD圖。
圖10B描繪當以10℃/min之速率自25℃加熱樣品時，化合物M之山梨酸共晶之DSC溫度記錄圖(底部跡線)及TGA跡線(頂部跡線)。
圖11A描繪化合物M之戊二酸共晶之XRPD圖。
圖11B描繪當以10℃/min之速率自25℃加熱樣品時，化合物M之戊二酸共晶之DSC溫度記錄圖(底部跡線)及TGA跡線(頂部跡線)。
圖12A描繪化合物M之脲共晶之XRPD圖。
圖12B描繪化合物M之脲共晶之單晶XRD結構。
圖12C描繪當以10℃/min之速率自25℃加熱樣品時，化合物M之脲共晶之DSC溫度記錄圖(頂部跡線)及TGA跡線(底部跡線)。
圖13描繪化合物M之游離鹼單水合物形式之pH-溶解度概況。
本文中提供6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮(「化合物M」)之新穎游離鹼多晶形式及新穎共結晶形式：
Figure 104112468-A0202-12-0008-3
本文中所述之每一種多晶型物及共晶都可以由化合物M製成。關於製備化合物M之方法及製程揭示於同在申請中之美國臨時專利申請案第61/838,856號中，該專利申請案以全文引用之方式併入本文中。
除非另外說明，否則化合物M之多晶形式及共結晶形式、其製備方法以及其使用方法預期包含以下實施例：包含如下文進一步所述之額外視情況存在之要素、特徵及步驟中之一或多者之任何組合(包含圖中所示之彼等)。
在禁止授予對人體實踐之方法專利權之權限中，向人類個體「投與」組合物之含義應受限於開具人類個體將藉由任何技術(例如，經口、吸入、局部施用、注射、插入等)自我投與之管制物質。打算採用與界定可獲專利之主題之法律或法規一致的最廣泛合理之解釋。在不禁止授予對人體實踐之方法專利權之權限中，「投與」組合物包含對人體實踐之方法以及前述活動兩者。
如本文中所用，術語「包括」表示除指定之彼等以外，亦可能包括其他藥劑、要素、步驟或特徵。
如本文中所用，術語「多晶型物」或「多晶形式」是指相同分子之晶體形式。分子之不同多晶形式由於分子在晶格中之排列或構形而具有不同之物理特性。該不同之物理特性中之一些包含熔融溫度、熔 化熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。當特定化合物用於藥物調配物時，該化合物之物理形式尤其重要，因為化合物之不同固體形式產生不同之藥品特性。
如此項技術中所示，分子之多晶型物可以藉由多種方法獲得，該方法例如熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散以及昇華。用於表徵多晶型物之技術包含X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射(XRD)、示差掃描熱量測定(DSC)、振動光譜法(例如，IR及拉曼光譜法(Raman spectroscopy))、固態核磁共振(ssNMR)、熱台光學顯微法、掃描電子顯微法(SEM)、電子晶體學及定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度研究以及溶解研究。
如本文中所用，術語「溶劑合物」是指在受質與溶劑之間含有締合之物質之晶體形式。
如本文中所用，術語「半溶劑合物」是指每兩個受質分子含有一個溶劑分子之溶劑合物。
如本文中所用，術語「水合物」是指其中溶劑為水之溶劑合物。
如本文中所用，術語「單水合物」是指每一個受質分子含有一個水分子之水合物。
如本文中所用，術語「結晶」是指組成性原子、分子或離子在三個維度中以有規律地有序重複圖案排列之固體。
如本文中所用，術語「共晶」是指包括兩種或兩種以上藉由弱相互作用(例如，氫鍵結、π堆積、客體-主體錯合及/或范德華力(van der Waals force))保持在一起之獨特組分之結晶材料，其中每一種組分當呈其純形式時在環境條件下為固體。每一種共晶含有獨特物理特性，諸如結構、熔點及熔化熱。術語「共晶」不包含鹽，鹽之特徵在於質子轉移，從而在帶相反電荷之離子之間產生靜電連接；或溶劑合物， 如上文所定義，溶劑合物為受質與自其結晶出受質之溶劑(亦即，液體，在環境溫度下)之締合物。
如本文中所用，術語「非晶」是指固體缺乏晶體之長程有序性。
如果在所描繪之化學結構與為所述結構指定之化學名稱之間存在矛盾，那麼以所描繪之化學結構為準。
化合物M之游離鹼單水合物形式
在一個態樣中，本發明提供化合物M之游離鹼單水合物形式。在這一態樣之各種實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式為結晶。化合物M之游離鹼單水合物形式之實施例可以藉由在下文中進一步詳細描述之參數中之一或多者來表徵。
化合物M之游離鹼單水合物形式在約4至約7範圍內之pH及約20℃至約25℃之溫度下之水溶解度為約0.26mg/mL。化合物M之游離鹼單水合物形式之溶解度在酸性pH下略有增加，在存在界面活性劑之情況下顯著增加，且在較高離子強度下略有減小。舉例而言，化合物A之游離鹼單水合物形式在pH 2下之溶解度為0.35mg/mL，在0.25%(w/v)SDS中之溶解度為1.44mg/mL，且在PBS中之溶解度為0.18mg/mL，如實例1中所述。化合物M之游離鹼單水合物形式可溶於有機溶劑中，該有機溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮以及DMSO/水混合物，如實例3中所述。
化合物M之游離鹼單水合物形式為不吸濕的。舉例而言，當經歷動態氣相吸附時，如方法部分中所述，化合物M之游離鹼單水合物形式證實在約40%與約90%相對濕度之間，總重量增加約0.2重量%，如圖1E中所描繪。
當經歷化學應力時，且當經歷光應力時，化合物M之游離鹼單水合物形式在加速穩定性測試條件下為穩定的。舉例而言，化合物M之游離鹼單水合物形式在25℃及60%相對濕度下或在40℃及75%相對濕 度下持續12週保持基本上相同之物理形式。此外，化合物M之游離鹼單水合物形式在光應力條件(關於紫外光及可見光曝光為1×ICH用量)下展現低降解水準，諸如在可見光條件下為0.2%且在紫外光條件下為0.4%，如實例4中所述。在實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由如方法部分中所闡述般獲得之X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約6.6、7.9、14.5、15.1、15.8及22.2±0.2° 2θ之峰值。化合物M之游離鹼單水合物形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約12.4、13.2、17.8、18.1、19.4、19.7、20.5、23.6、25.7±0.2° 2θ之額外峰值。在實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由基本上如圖1A中所描繪之X射線粉末繞射圖來表徵。
在一個實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之單晶X射線繞射(XRD)結構來表徵，其中該游離鹼單水合物形式包括單斜晶空間群P21及關於以下之晶胞參數：a=12.2708(6)Å，b=6.8666(4)Å，c=14.6871(9)Å，以及β=113.580(4)°。化合物M之游離鹼單水合物形式視情況可以進一步藉由下表中之XRD參數來表徵，且如圖1B中所呈現。
Figure 104112468-A0202-12-0011-4
化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由其脫水起始來表徵，該脫水藉由例如示差掃描熱量測定(DSC)、熱台顯微法及動態氣相吸附(DVS)法獲得。
如方法部分中所闡述般獲得DSC溫度記錄圖。化合物M之游離鹼單水合物形式之脫水為受實驗參數影響之動力學事件。因此，在實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，當在敞口鋁盤中加熱游離鹼單水合物形式時，其具有在約40℃至約55℃範圍內起始之脫水吸熱。舉例而言，在其中以約10℃/min之速率自約25℃加熱化合物M之游離鹼單水合物之實施例中，化合物M之游離鹼單水合物可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約55℃起始且在約84℃達至峰值之脫水吸熱，如圖1C(頂部跡線)中所示。在其中以約10℃/min之速率自5℃加熱化合物M之游離鹼單水合物之實施例中，化合物M之游離鹼單水合物可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約44℃起始且在約74℃達至峰值之脫水吸熱，如圖1D(頂部跡線)中所示。在其中以約2℃/min之速率自5℃加熱化合物M之游離鹼單水合物之實施例中，化合物M之游離鹼單水合物可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約26℃起始且在約46℃達至峰值之脫水吸熱，如圖ID(底部跡線)中所示。在實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由基本上如圖1C(頂部跡線)及/或1D中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
在實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由如在方法部分中所闡述經由DVS實驗獲得之脫水來表徵，該脫水始於約15%至約25%之相對濕度範圍內，在約25℃至約45℃範圍內之溫度下。
化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由熱解重量分析(TGA)來表徵。化合物M之游離鹼單水合物形式之脫水為受實驗參數影響之 動力學事件。如方法部分中所闡述般獲得TGA溫度記錄圖。因此，在實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由在約3.0%至約3.8%範圍內之重量損失來表徵，其中起始溫度在約20℃至約25℃範圍內。舉例而言，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由在約25℃起始之約3.6%重量損失來表徵，如圖1C(底部跡線)中所描繪。在實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由基本上如圖1C(底部跡線)中所描繪之TGA跡線來表徵。
化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由如在方法部分中所闡述之近紅外來表徵。在實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由具有在1850-2000nm之水帶之近紅外光譜來表徵。舉例而言，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由基本上如圖1F(實線)中所描繪之近紅外光譜來表徵。
化合物M之游離鹼單水合物形式可以按多種方式形成。在一種類型之實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由以下形成：製備含化合物M於不含或基本上不含DMSO、丙二醇、PEG 400及丙酮中之每一者或所有之有機溶劑中之漿料，其中該漿料包括至少約0.25水活性，且然後分離所得固體。舉例而言，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由製備含化合物M於乙腈/水中之漿料且然後分離所得受質來形成。在另一種類型之實施例中，化合物M之游離鹼單水合物形式可以藉由將化合物M之游離鹼無水形式I暴露於至少約25%相對濕度中來形成。
化合物M之游離鹼無水形式
在另一態樣中，本發明提供化合物M之游離鹼無水形式。
在不同實施例中，化合物M之游離鹼無水形式可以為結晶。化合物M之游離鹼無水形式可以藉由如下所述之參數中之一或多者來表 徵。
化合物M之游離鹼無水形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約7.2、8.2、14.7、16.4及23.1±0.2° 2θ之峰值。當化合物M之游離鹼無水形式藉由上述XRPD峰來表徵時，那麼該形式在本文中稱作化合物M之游離鹼「無水I」形式。化合物M之游離鹼無水I形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約13.0、17.9、19.4、20.4、23.9、24.8、26.1、28.1、28.9、29.8±0.2° 2θ之額外峰值。在實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由基本上如圖2A中所描繪之X射線粉末繞射圖來表徵。
在一個實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之單晶XRD結構來表徵，其中該游離鹼無水形式包括單斜晶空間群P21及關於以下之晶胞參數：a=12.2395(2)Å，b=7.10130(10)Å，c=13.7225(2)Å，以及β=116.1010(10)°。化合物M之游離鹼無水I形式視情況可以進一步藉由下表中之XRD參數來表徵，且如圖2B中所呈現。
Figure 104112468-A0202-12-0014-5
化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之DSC溫度記錄圖來表徵。在實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，當在敞口鋁盤中加熱無水I形式 時，其具有在約151℃至約153℃範圍內起始之熔融吸熱。舉例而言，當以約10℃/min之速率自約25℃加熱化合物M之游離鹼無水I形式之實施例時，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約152℃起始之熔融吸熱，如圖2C(中間跡線)中所描繪。在實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由基本上如圖2C(中間跡線)中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
在實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由TGA來表徵。如方法部分中所闡述般獲得TGA溫度記錄圖。因此，在實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由基本上無重量損失來表徵，如圖2C(頂部跡線)中所描繪。
在實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由使用如方法部分中所述之吸濕實驗獲得之水合來表徵，該水合始於在24%至31%之相對濕度範圍內在25℃至45℃範圍內之溫度下。
化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由如在方法部分中所闡述之近紅外來表徵。因此，在一些實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由不具有在1850-2000nm之水帶之近紅外光譜來表徵。舉例而言，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由基本上如圖1F(虛線)中所描繪之近紅外光譜來表徵。
化合物M之游離鹼無水I形式可以按多種方式形成。在一種類型之實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式藉由將化合物M之游離鹼單水合物形式加熱至大於45℃之溫度來製備。舉例而言，化合物I之游離鹼無水I形式可以藉由將化合物M之游離鹼單水合物形式在低於30%之相對濕度下加熱至至少約45℃來製備。
在另一種類型之實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式藉由使化合物M之游離鹼單水合物形式經歷小於約15%之相對濕度來製備。舉例而言，化合物M之游離鹼無水I形式可以藉由使化合物M之游離鹼單 水合物形式在約25℃至約45℃範圍內之溫度下經歷小於約15%之相對濕度來製備。
在又另一種類型之實施例中，化合物M之游離鹼無水I形式藉由以下來形成：製備化合物M之游離鹼單水合物形式於不為DMSO或丙酮之有機溶劑中之漿料，其中該漿料包括小於0.15水活性，且分離所得固體。
化合物M之游離鹼無水形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約7.6、8.9、11.5、11.9及13.4±0.2° 2θ之峰值。當化合物M之游離鹼無水形式藉由上述XRPD峰來表徵時，那麼該形式在本文中稱作化合物M之游離鹼「無水II」形式。化合物M之游離鹼無水II形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約15.5、16.5、23.0及24.9±0.2° 2θ之額外峰值。圖3A中示出一張XRPD圖，其描繪化合物M之游離鹼無水I形式及無水II形式之混合物。
化合物M之游離鹼無水II形式可以藉由DSC來表徵，如在方法部分中所闡述。在實施例中，化合物M之游離鹼無水II形式可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，當在敞口鋁盤中加熱化合物M之無水II形式時，其具有在約100℃至約120℃範圍內之溫度下之吸熱事件。舉例而言，當以約10℃/min之速率自約25℃加熱化合物M之游離鹼無水形式II之實施例時，化合物M之游離鹼無水II形式可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約110℃起始且在約115℃達至峰值之吸熱事件，如圖3B(底部跡線)中所示。在實施例中，化合物M之游離鹼無水II形式可以藉由基本上如圖3B(底部跡線)中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
化合物M之游離鹼無水II形式可以按多種方式形成。在一種類型之實施例中，化合物M之游離鹼無水II形式可以藉由以下製備：乾燥化 合物M之丙酮溶劑合物形式之固體粉末，且在不小於約30%相對濕度下使經乾燥固體再水合。
化合物M之丙酮溶劑合物形式
在另一態樣中，本發明提供化合物M之丙酮溶劑合物形式。化合物M之丙酮溶劑合物形式可以藉由如下所述之參數中之一或多者來表徵。
在實施例中，化合物M之丙酮溶劑合物形式可以包含約1：1莫耳比之丙酮比化合物M。
化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約7.2、15.5、17.1、22.0及23.1±0.2° 2θ之峰值。化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約20.6及24.8±0.2° 2θ之額外峰值。在實施例中，化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以藉由基本上如圖4A中所描繪之X射線粉末繞射圖來表徵。
化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之其DSC溫度記錄圖來表徵。在實施例中，化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以藉由以10℃/min之加熱速率獲得之DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約114℃起始且在約117℃達至峰值之吸熱事件，如圖4B中所描繪。在實施例中，化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以藉由基本上如圖4B中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以按多種方式形成。在一種類型之實施例中，化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以藉由以下形成：製備化合物M之游離鹼單水合物形式於丙酮中之漿料，且分離所得固體。
化合物M之DMSO半溶劑合物形式
在另一態樣中，本發明提供化合物M之二甲亞碸(DMSO)半溶劑合物形式。化合物M之DMSO半溶劑合物形式在約20℃至約25℃範圍內之溫度下之溶解度為約164mg/mL。化合物M之DMSO半溶劑合物形式可以藉由如下所述之參數中之一或多者來表徵。
在實施例中，化合物M之DMSO半溶劑合物形式可以包含約1：2莫耳比之DMSO比化合物M。
化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約7.3、13.9、14.3、16.2及27.8±0.2° 2θ之峰值。化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約12.1、15.0、15.4、15.6、18.6、20.6、21.2、22.0、22.6及23.2±0.2° 2θ之額外峰值。在一些實施例中，化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以藉由基本上如圖5A中所描繪之X射線粉末繞射圖來表徵。
在一個實施例中，化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之單晶XRD圖來表徵，其中該游離鹼DMSO半溶劑合物形式包括單斜晶空間群C2及關於以下之晶胞參數：a=25.6737(16)Å，b=8.2040(5)Å，c=24.1194(12)Å，以及β=107.436(4)°。化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式視情況可以進一步藉由下表中之XRD參數來表徵，且如圖5B中所呈現。
Figure 104112468-A0202-12-0018-6
Figure 104112468-A0202-12-0019-7
化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以藉由如在方法部分中所闡述之DSC溫度記錄圖來表徵。在實施例中，化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以藉由以10℃/min之加熱速率獲得之DSC溫度記錄圖來表徵，且該DSC溫度記錄圖具有在約114℃之第一熔融事件及/或在約117℃之再結晶放熱及/或在約150℃之熔融起始溫度，如圖5C中所描繪。在實施例中，化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以藉由基本上如圖5C中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以按多種方式形成。在一種類型之實施例中，化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以藉由以下形成：製備化合物M之游離鹼單水合物形式於DMSO中之漿料，且分離所得固體。
化合物M之非晶形式
在再另一態樣中，本發明提供化合物M之非晶形式。化合物M之非晶形式可以藉由如下所述之參數中之一或多者來表徵。
在實施例中，化合物M之游離鹼非晶形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之XRPD圖來表徵，其不具有輪廓分明之峰。舉例而言，化合物M之游離鹼非晶形式可以藉由基本上如圖6A中所描繪之XRPD圖來表徵。
在實施例中，化合物M之游離鹼非晶形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之DSC跡線來表徵，其示出在約72℃之玻璃轉化(Tg)。舉例而言，化合物M之游離鹼非晶形式可以藉由基本上如圖6B中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
化合物M之游離鹼非晶形式可以按多種方式形成。在一種類型之實施例中，化合物M之游離鹼非晶形式可以藉由以下形成：將化合物 M之粗反應混合物蒸發至受質(例如，矽膠)上，藉由急速層析純化粗反應混合物，收集所得溶液且蒸發溶劑。
化合物M之共晶形式
在另一態樣中，本發明提供具有共晶形成化合物(「共形成物」)之化合物M之共晶形式，該共晶形成化合物選自由磷酸、順丁烯二酸、丁二酸、山梨酸、戊二酸及脲組成之群。
化合物M之磷酸共晶
在一種類型之實施例中，共形成物為磷酸。在此等實施例中，化合物M之磷酸共晶可以包含約1：1莫耳比之磷酸比化合物M。化合物M之磷酸共晶形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之XRPD圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約9.4、12.7、17.3、21.1及23.1±0.2° 2θ之峰值。化合物M之磷酸共晶形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約6.7、7.8、13.2、15.7、19.5、20.5及24.8±0.2° 2θ之額外峰值。在實施例中，化合物M之磷酸共晶形式可以藉由基本上如圖7A中所描繪之X射線粉末繞射圖來表徵。
化合物M之磷酸共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之DSC溫度記錄圖來表徵。在實施例中，化合物M之磷酸共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，當在敞口鋁盤中加熱磷酸共晶時，其具有在約166℃至約169℃範圍內起始之熔融吸熱。舉例而言，當以約10℃/min之速率自約25℃加熱化合物M之磷酸共晶之實施例時，化合物M之磷酸共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約168℃起始之熔融吸熱，如圖7B(頂部跡線)中所描繪。在實施例中，化合物M之磷酸共晶可以藉由基本上如圖7B(頂部跡線)中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
在實施例中，化合物M之磷酸共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之TGA來表徵。因此，在實施例中，化合物M之磷酸共晶可以藉由 基本上如圖7B(底部跡線)中所描繪之TGA跡線來表徵。
化合物M之順丁烯二酸共晶
在另一種類型之實施例中，共形成物為順丁烯二酸。在此等實施例中，化合物M之順丁烯二酸共晶可以包含約1：1莫耳比之順丁烯二酸比化合物M。化合物M之順丁烯二酸共晶形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之XRPD圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約10.0、12.6、17.5、21.1及23.3±0.2° 2θ之峰值。化合物M之順丁烯二酸共晶形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約7.7、8.3、15.7、19.5、20.5及22.3±0.2° 2θ之額外峰值。在實施例中，化合物M之順丁烯二酸共晶形式可以藉由基本上如圖8A中所描繪之X射線粉末繞射圖來表徵。
化合物M之順丁烯二酸共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之DSC溫度記錄圖來表徵。在實施例中，化合物M之順丁烯二酸共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，當在敞口鋁盤中加熱化合物M之順丁烯二酸共晶時，其具有在約151℃至約154℃範圍內起始之熔融吸熱。舉例而言，當以約10℃/min之速率自約25℃加熱化合物M之順丁烯二酸共晶之實施例時，化合物M之順丁烯二酸共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約152℃起始之熔融吸熱，如圖8B(底部跡線)中所描繪。在實施例中，化合物M之順丁烯二酸共晶可以藉由基本上如圖8B(底部跡線)中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
在實施例中，化合物M之順丁烯二酸共晶可以藉由TGA來表徵。如方法部分中所闡述般獲得TGA溫度記錄圖。因此，在實施例中，化合物M之順丁烯二酸共晶可以藉由基本上如圖8B(頂部跡線)中所描繪之TGA跡線來表徵。
在實施例中，化合物M之順丁烯二酸共晶可以藉由如在方法部分 中所闡述之1H NMR來表徵。舉例而言，化合物M之順丁烯二酸共晶可以藉由NMR譜來表徵，其具有以下峰值：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.69(d,J=3.0Hz,1H),8.48(d,J=1.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J=3.0Hz,1H),7.84(d,J=0.8Hz,1H),7.67(dd,J=12.1Hz,J=1.2Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),6.94(q,J=7.1Hz,1H),6.76(d,J=7.7Hz,1H),6.24(s,2H),4.30(m,2H),3.89(s,3H),3.71(m,2H),2.43(s,8H),1.99(d,J=7.1Hz,3H)。
化合物M之丁二酸共晶
在又另一種類型之實施例中，共形成物為丁二酸。在此等實施例中，化合物M之丁二酸共晶可以包含約2：1莫耳比之丁二酸比化合物M。化合物M之丁二酸共晶形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之XRPD圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約5.3、10.7、12.5、13.7及26.8±0.2° 2θ之峰值。化合物M之丁二酸共晶形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約7.4、17.9、19.7、20.8、21.6、23.2、25.8、27.9及28.6±0.2° 2θ之額外峰值。在實施例中，化合物M之丁二酸共晶形式可以藉由基本上如圖9A中所描繪之X射線粉末繞射圖來表徵。
化合物M之丁二酸共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之DSC溫度記錄圖來表徵。在實施例中，化合物M之丁二酸共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，當在敞口鋁盤中加熱丁二酸共晶時，其具有在約148℃至約154℃之範圍內起始之熔融吸熱。舉例而言，當以約10℃/min之速率自約25℃加熱化合物M之丁二酸共晶之實施例時，化合物M之丁二酸共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約151℃起始之熔融吸熱，如圖9B(底部跡線)中所描繪。在實施例中，化合物M之丁二酸共晶可以藉由基本上如圖9B(底部跡線)中所描繪之DSC溫度 記錄圖來表徵。
在實施例中，化合物M之丁二酸共晶可以藉由TGA來表徵。如方法部分中所闡述般獲得TGA溫度記錄圖。因此，在實施例中，化合物M之丁二酸共晶可以藉由基本上如圖9B(頂部跡線)中所描繪之TGA跡線來表徵。
在實施例中，化合物M之丁二酸共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之1H NMR來表徵。舉例而言，化合物M之丁二酸共晶可以藉由NMR譜來表徵，其具有以下峰值：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.12(bs,~3-4H),8.70(d,J=3.0Hz,1H),8.49(d,J=1.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.85(d,J=0.8Hz,1H),7.68(dd,J=12.1Hz,J=1.2Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),6.95(q,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),4.31(m,2H),3.89(s,3H),3.72(m,2H),2.43(s,8H),2.00(d,J=7.1Hz,3H)。
化合物M之山梨酸共晶
在再另一種類型之實施例中，共形成物為山梨酸。在此等實施例中，化合物M之山梨酸共晶可以包含約2：1莫耳比之山梨酸比化合物M。化合物M之山梨酸共晶形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之XRPD圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約7.9、8.5、9.7、17.2及22.4±0.2° 2θ之峰值。化合物M之山梨酸共晶形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約11.5、13.1、15.3、18.3、20.3、21.7、23.6、25.0及27.9±0.2° 2θ之額外峰值。在實施例中，化合物M之山梨酸共晶形式可以藉由基本上如圖10A中所描繪之X射線粉末繞射圖來表徵。
化合物M之山梨酸共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之DSC溫度記錄圖來表徵。在實施例中，化合物M之山梨酸共晶可以藉由DSC 溫度記錄圖來表徵，當在敞口鋁盤中加熱山梨酸共晶時，其具有在約102℃至約106℃範圍內起始之吸熱。舉例而言，在其中以約10℃/min之速率自約25℃加熱化合物M之山梨酸共晶之實施例中，化合物M之山梨酸共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約104℃起始之吸熱，如圖10B(底部跡線)中所示。在實施例中，化合物M之山梨酸共晶可以藉由基本上如圖10B(底部跡線)中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
在實施例中，化合物M之山梨酸共晶可以藉由TGA來表徵。如方法部分中所闡述般獲得TGA溫度記錄圖。因此，在實施例中，化合物M之山梨酸共晶可以藉由基本上如圖10B(頂部跡線)中所描繪之TGA跡線來表徵。
在實施例中，化合物M之山梨酸共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之1H NMR來表徵。舉例而言，化合物M之山梨酸共晶可以藉由NMR譜來表徵，其具有以下峰值：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.09(bs,2H),8.69(d,J=3.0Hz,1H),8.48(d,J=1.1Hz,1H),8.17(s,1H),8.02(d,J=3.0Hz,1H),7.84(d,J=0.9Hz,1H),7.67(dd,J=12.1Hz,J=1.2Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.14(dd,J=15.1Hz,J=10.1Hz,2H),6.94(q,J=7.0,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.24(m,4H),5.77(m,2H)4.30(m,2H),3.89(s,3H),3.71(m,2H),1.99(d,J=7.0Hz,3H),1.81(m,6H)。
化合物M之戊二酸共晶
在另一種類型之實施例中，共形成物為戊二酸。在此等實施例中，化合物M之戊二酸共晶可以包含約2：1莫耳比之戊二酸比化合物M。化合物M之戊二酸共晶形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之XRPD圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約6.7、7.0、10.7、15.3及21.0±0.2° 2θ之峰值。化合物M之戊二酸共晶 形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約7.9、13.5、14.7、16.2、18.3、19.1、20.6、23.2、24.7及25.3±0.2° 2θ之額外峰值。在實施例中，化合物M之戊二酸共晶形式可以藉由基本上如圖11A中所描繪之X射線粉末繞射圖來表徵。
化合物M之戊二酸共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之DSC溫度記錄圖來表徵。在實施例中，化合物M之戊二酸共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，當在敞口鋁盤中加熱戊二酸共晶時，其具有在約75℃至約82℃範圍內及/或在約113℃至約115℃範圍內起始之吸熱。舉例而言，在其中以約10℃/min之速率自約25℃加熱化合物M之戊二酸共晶之實施例中，化合物M之戊二酸共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約82℃及約114℃起始之吸熱，如圖11B(底部跡線)中所示。在實施例中，化合物M之山梨酸共晶可以藉由基本上如圖11B(底部跡線)中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
在實施例中，化合物M之戊二酸共晶可以藉由TGA來表徵。如方法部分中所闡述般獲得TGA溫度記錄圖。因此，在實施例中，化合物M之戊二酸共晶可以藉由基本上如圖11B(頂部跡線)中所描繪之TGA跡線來表徵。
在實施例中，化合物M之戊二酸共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之1H NMR來表徵。舉例而言，化合物M之戊二酸共晶可以藉由NMR譜來表徵，其具有以下峰值：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.06(bs,4H),8.70(d,J=3.0Hz,1H),8.49(d,J=1.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.85(d,J=0.8Hz,1H),7.68(dd,J=12.1Hz,J=1.2Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),6.95(q,J=7.0Hz,1H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),4.31(m,2H),3.90(s,3H),3.72(m,2H),2.25(t,J=7.4Hz,~8-9H),2.00(d,J=7.0Hz,3H),1.71(quin,J=7.3Hz,4H)。
化合物M之脲共晶
在又另一種類型之實施例中，共形成物為脲，其中化合物M之脲共晶可以包含約1：1莫耳比之脲比化合物M。化合物M之脲共晶形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之XRPD圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約8.1、8.9、16.1、21.0及28.4±0.2° 2θ之峰值。化合物M之脲共晶形式視情況可以進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且具有在約11.2、14.2、16.6、17.5、17.9、19.9、22.4、24.5及25.8±0.2° 2θ之額外峰值。在實施例中，化合物M之脲共晶形式可以藉由基本上如圖12A中所描繪之X射線粉末繞射圖來表徵。
在一個實施例中，化合物M之脲共晶形式可以藉由如在方法部分中所闡述般獲得之單晶XRD結構來表徵，其中化合物M之脲共晶形式包括單斜晶空間群P21及關於以下之晶胞參數：a=4.7057(2)Å，b=22.7810(11)Å，c=10.9512(6)Å，以及β=91.361(2)°。化合物M之脲共晶形式視情況可以進一步藉由下表中之XRD參數來表徵，且如在圖12B中所呈現。
Figure 104112468-A0202-12-0026-8
化合物M之脲共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之DSC溫度記錄圖來表徵。在實施例中，化合物M之脲共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，當在敞口鋁盤中加熱脲共晶時，其具有在約177℃至約179 ℃範圍內起始之吸熱。舉例而言，在其中以約10℃/min之速率自約25℃加熱化合物M之脲共晶之實施例中，化合物M之脲共晶可以藉由DSC溫度記錄圖來表徵，其具有在約178℃起始之吸熱，如圖12C(頂部跡線)中所示。在實施例中，化合物M之脲共晶可以藉由基本上如圖12C(頂部跡線)中所描繪之DSC溫度記錄圖來表徵。
在實施例中，化合物M之脲共晶可以藉由TGA來表徵。如方法部分中所闡述般獲得TGA溫度記錄圖。因此，在實施例中，化合物M之脲共晶可以藉由基本上如圖12C(底部跡線)中所描繪之TGA跡線來表徵。
在實施例中，化合物M之脲共晶可以藉由如在方法部分中所闡述之1H NMR來表徵。舉例而言，化合物M之脲共晶可以藉由NMR譜來表徵，其具有以下峰值：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.70(d,J=3.0Hz,1H),8.49(d,J=1.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.03(d,J=3.0Hz,1H),7.85(d,J=0.8Hz,1H),7.69(dd,J=12.1Hz,J=1.2Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),6.95(q,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),5.39(bs,4H),4.31(tt,J=2.7Hz,J=1.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.72(tt,J=2.5Hz,J=1.8Hz,2H),3.32(s,12H(6H脲共晶，6H H2O),2.00(d,J=7.0Hz,3H)。
預期本文中所揭示之多晶型物及共晶可以用於治療、預防或改善癌症，如例如美國專利第8,212,041號、第8,217,177號及第8,198,448號以及美國臨時專利申請案第61/838,856號中所述。
方法
在PANalytical X’Pert PRO X射線繞射系統上用即時多條(RTMS)偵測器獲得X射線粉末繞射資料。在45kV及40mA下在CuKα輻射(1.54Å)下以0.0334°之步長以連續模式自5°至45°(2θ)掃描樣品。入射束路徑配備有0.02弧度索勒狹縫(soller slit)、15mm遮罩、4°固定之抗 散射狹縫及可程式化發散狹縫。繞射束配備有0.02孤度索勒狹縫、可程式化抗散射狹縫及0.02mm鎳濾光片。在低背景樣品支架上製備樣品並將其置放於旋轉台上，旋轉時間為2s。關於可變溫度研究，在平板式樣品支架上製備樣品並將其置放於TTK-450溫度控制台中。關於可變濕度研究，使用RH-200發生器(VTI)來控制THC濕度樣品室中之大氣。
在以50mL/min流動之乾氮氣下，在TA Instruments Q100量熱計上在Tzero鋁盤中執行示差掃描熱量測定(DSC)。在以90mL/min流動之乾氮氣下，在TA Instruments Q500分析儀上在鉑盤中執行熱解重量分析(TGA)。
使用表面量測系統DVS-Advantage儀器收集吸濕資料。將平衡準則設定在5分鐘內重量改變±0.002%，最大平衡時間為360分鐘。
按以下測定單晶結構。使用極少量之巴拉東油(paratone oil)將晶體安裝在耐綸環圈上。使用基於CCD(電荷耦合器件)之配備有Oxford Cryostream低溫裝置之Bruker繞射儀，在173K下操作來收集資料。使用0.5°/幀之ω及φ掃描，持續30s或45s來量測資料。影像之總數為基於來自程式COSMO之結果，其中預計冗餘為4.0且離100%完整性差0.83Å。使用APEX II軟體檢索細胞參數且使用SAINT對所有觀察到之反射進行優化。使用校正Lp之SAINT軟體執行資料簡化。使用SADABS多掃描技術應用按比例調整及吸收校正。使用SHELXS-97程式藉由直接法解決結構並藉由最小平方法在併入在SHELXTL-PC V 6.10中之F2,SHELXL-97上進行優化。
貫穿本文中之揭示內容，用標準結晶學符號提供晶體參數，諸如晶胞尺寸、原子座標及其類似者，以使得在圓括號中註明特定值之標準不確定度。舉例而言，a=12.2708(6)Å表示『a』值為12.2708±0.0006(亦即，介於12.2702Å與12.714Å之間)之可能性為95%。
在配備有二元泵、二極體陣列偵測器、恆溫柱室及自動進樣器之Agilent 1100或1200系列HPLC上執行高效液相層析(HPLC)分析。使用反相柱及0.1%三氟乙酸/水/乙腈移動相實現分離及溶離。
在配備有電噴霧電離源之Agilent 1100 LC-MSD Trap SL上執行液相層析-質譜。使用反相柱及0.1%甲酸/水/乙腈移動相實現分離及溶離。以正離子模式收集質譜資料。使用自動MS2模式產生分片資料。
使用FOSS近紅外系統近紅外分光計執行近紅外光譜分析，該近紅外分光計由XDS單色器及視待分析樣品而定之XDS快速液體分析儀或XDS快速內含物分析儀組成。使用空瓶作為空白，直接在樣品瓶中分析固體或漿料樣品。
在Bruker BioSpin 400MHz儀器上執行1H NMR。將固體樣品溶解於DMSO-d6中並轉移至NMR管中用於分析。
實例
提供以下實例來說明本發明，但並不打算限制其範圍。
實例1：化合物M之游離鹼單水合物形式之水溶解度
在若干個實驗中在約20℃至25℃範圍內之溫度下量測化合物M之游離鹼單水合物形式在水中之平衡溶解度，如下表中所示。發現水溶解度為0.26mg/mL且基於經分離固體之XRPD分析，觀察到晶體形式無變化。
單水合物形式在水性介質中之溶解度
Figure 104112468-A0202-12-0029-10
1-在15000rpm下使0.05mL樣品離心30分鐘。分析上清液。
2-在15000rpm下使0.5mL樣品離心30分鐘。分析上清液
亦測定化合物M之游離鹼單水合物形式在若干種水性介質中之溶 解度，如下表中所示。在所有研究中，使過量固體化合物在攪拌之同時在約20℃至25℃範圍內之溫度下平衡12-48小時。
Figure 104112468-A0202-12-0030-12
2FaSIF由含5mM牛磺膽酸鈉、1.5mM卵磷脂之0.029M KH2PO4、0.22M KCl(pH 6.8)構成
3SGF為含0.25%(w/v)SDS、0.2%(w/v)NaCl之0.01N HCl
單水合物形式之溶解度在存在較高離子強度(PBS)之情況下略有減少，且在酸性鹽酸溶液中增加至0.35mg/mL。單水合物形式之溶解度在存在界面活性劑(FaSIF及SGF)之情況下亦顯著增加。單水合物形式在經歷小於1之pH時，其水溶解度顯著增加。舉例而言，在pH 0.73(用HCl調整)下，單水合物形式之溶解度為9.74mg/mL；且在pH 0.80(用甲磺酸調整)下，單水合物形式之溶解度為12.37mg/mL。
實例2：化合物M之游離鹼單水合物形式之pH-溶解度概況
在pH範圍介於1.17與8.95之間之含有0.5M磷酸、乙酸、硼酸、氫氧化鈉及氯化鈉之通用緩衝系統中獲得化合物M之游離鹼單水合物形式之pH-溶解度概況(參見圖13)。使用Symyx平台執行實驗設定及分析。
實例3：化合物M之所選游離鹼形式在有機溶劑中之溶解度
測定化合物M之游離鹼單水合物形式在約20℃至25℃範圍內之溫度下在所選有機溶劑中之溶解度，如下表中所示。在所有研究中，使過量固體化合物在攪拌之同時平衡至少12小時。
單水合物形式在各種有機溶劑中之溶解度
Figure 104112468-A0202-12-0030-11
Figure 104112468-A0202-12-0031-13
實例4：化合物M之游離鹼單水合物及非晶形式之光穩定性研究
當化合物A之游離鹼單水合物形式之固體粉末樣品暴露於光解條件(關於紫外光及可見光為1×ICH用量)中時，觀察到琥珀色玻璃小瓶中之樣品未化學降解。如下表中所示，偵測到樣品在紫外光及可見光下在透明玻璃小瓶中之最小降解分別為0.4%及0.2%。
固體單水合物化合物M在暴露於紫外光-可見光之後之降解
Figure 104112468-A0202-12-0031-14
實例5：化合物M之游離鹼單水合物形式之固態穩定性
將化合物M之游離鹼單水合物形式之固體樣品置放於加速穩定性測試條件(25℃/60% RH、40℃/75% RH及60℃/環境RH)下，持續12週。如下表中所示，觀察到固態特性無變化。
化合物M之單水合物形式之固態穩定性-加速條件
Figure 104112468-A0202-12-0031-15
Figure 104112468-A0202-12-0032-16
實例6：化合物M之游離鹼單水合物形式之製備
化合物M之游離鹼單水合物形式可以按多種方式形成。舉例而言，藉由使化合物M之游離鹼無水I形式暴露於超過15%之相對濕度中來形成化合物M之游離鹼單水合物形式。亦藉由使化合物M之游離鹼無水形式經歷30%相對濕度來製備化合物M之游離鹼單水合物形式，從而產生在40%相對濕度下完全水合之化合物，重量增加3.7重量%。作為另一實例，藉由以下來形成化合物M之游離鹼單水合物形式：藉由水之反溶劑添加製備含有化合物M於乙腈/水中之漿料，且隨後分離所得化合物。
自丙酮溶液中生長出化合物M之游離鹼單水合物形式之單晶。
實例7：化合物M之游離鹼無水I形式之製備
化合物M之游離鹼無水I形式可以按多種方式形成。舉例而言，藉由將化合物M之游離鹼單水合物形式加熱至55℃來製備化合物M之游離鹼無水I形式。亦藉由使化合物M之游離鹼單水合物形式在25℃下經歷小於15%之相對濕度來製備化合物M之游離鹼無水I形式。亦藉由以下來製備化合物M之游離鹼無水I形式：使化合物M之游離鹼單水合物形式以約14mg/mL之濃度在20℃至25℃範圍內之溫度下於丙二醇中漿化至少8小時，且藉由過濾分離固體。在另一實驗中，藉由以下製備化合物M之游離鹼無水I形式：使化合物M之游離鹼單水合物形式以約14mg/mL之濃度在20℃至25℃範圍內之溫度下於PEG 400中漿化至少 8小時，且藉由過濾分離固體。
藉由製備化合物M於乙醇中之溶液，且將該溶液置放於含五氧化磷(20%相對濕度)之乾燥器中，生長出化合物M之游離鹼無水I形式之單晶。
實例8：化合物M之游離鹼無水II形式之製備
化合物M之游離鹼無水II形式可以按多種方式形成。舉例而言，化合物M之游離鹼無水II形式藉由以下形成：乾燥化合物M之丙酮溶劑合物形式之固體粉末，且在大於30%相對濕度下使經乾燥固體再水合。在另一實例中，藉由以下製備化合物M之游離鹼無水II形式：將化合物M之丙酮溶劑合物形式在20℃至25℃範圍內之溫度下於乾燥器中保溫長達八個月，且隨後將所得產物儲存在20℃至25℃範圍內之溫度及約20%至約30%範圍內之濕度下，持續19小時。
實例9：化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式之製備
化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式可以按多種方式形成。舉例而言，藉由以下來製備化合物M之游離鹼丙酮溶劑合物形式：使化合物M之游離鹼單水合物形式與約3.5體積丙酮在20℃至25℃範圍內之溫度下漿化約4小時，且隨後藉由過濾分離所得固體。
實例10：化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式之製備
化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式可以按多種方式形成。舉例而言，藉由以下製備化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式：使化合物M之游離鹼單水合物形式在20℃至25℃範圍內之溫度下於2.5體積DMSO中漿化70小時，且藉由過濾分離固體。
藉由緩慢蒸發飽和DMSO溶液製備化合物M之游離鹼DMSO半溶劑合物形式之單晶。
實例11：化合物M之游離鹼非晶形式之製備
化合物M之游離鹼非晶形式可以按多種方式形成。舉例而言，藉 由以下形成化合物M之游離鹼非晶形式：將化合物M之粗反應混合物蒸發至與管柱(330g REDISEP，充分平衡)串聯置放之矽膠上且經由急速層析(在100% CH2Cl2下10分鐘，然後為0%至5%之1%氫氧化銨/甲醇梯度50分鐘)純化。收集所要化合物溶液且使用旋轉式蒸發器蒸發，產生化合物M之游離鹼非晶形式之固體。
實例12：化合物M之共晶形式之製備
藉由例如溶液結晶、冷卻及蒸發、沈澱或經由化合物M及共形成物於溶劑中之漿料來製備化合物M之共晶形式，該溶劑諸如乙醇/丙酮、乙醇/乙酸乙酯、丙酮/乙酸、異丙醇(IPA)、乙腈、乙酸乙酯或乙醇。
藉由溶液再結晶，使用含1：1莫耳比之化合物M與磷酸之乙醇/丙酮來製備化合物M之磷酸共晶。亦藉由溶液結晶，使用含1：1莫耳比之化合物M與磷酸之丙酮/乙酸來製備化合物M之磷酸共晶。
藉由漿料結晶，使用含1：1莫耳比之化合物M與無水順丁烯二酸之IPA來製備化合物M之順丁烯二酸共晶。
藉由冷卻及蒸發，使用含2：1莫耳比之化合物M與無水丁二酸之IPA，或含2：1莫耳比之化合物M與無水丁二酸之乙腈，或含2：1莫耳比之化合物M與無水丁二酸之乙醇來製備化合物M之丁二酸共晶。
藉由蒸發，使用含2：1莫耳比之化合物M與無水山梨酸之乙醇來製備化合物M之山梨酸共晶。
藉由冷卻及蒸發，使用含2：1莫耳比之化合物M與無水戊二酸之乙醇來製備化合物M之戊二酸共晶。
藉由使用4：1莫耳比之化合物M及無水脲向脲於乙醇中之溶液中添加化合物M，接著緩慢結晶共晶形式來製備化合物M之脲共晶。
給出以上描述僅為清楚理解，而不應自其理解為不必要的限制，因為一般技術者可以清楚在本發明範圍內之修改。
在整個本說明書及隨後之申請專利範圍中，除非本文另有規定，否則詞語「包括(comprise)」及變化形式(諸如「包括(comprises/comprising)」)應理解為暗示包括所述的一個整數或步驟或一組整數或步驟，但不排除任何另外一個整數或步驟或任何另外一組整數或步驟。
在整個本說明書中，除非以其他方式描述，否則當將組合物描述為包含組分或物質時，預期該組合物亦可基本上由所述組分或物質之任何組合組成或由所述組合組成。類似地，除非以其他方式描述，否則當將方法描述為包含特定步驟時，預期所述方法亦可基本上由所述步驟之任何組合組成或由所述組合組成。在不存在非特定揭示於本文中之任何要素或步驟之情況下，可適當地實踐本文中說明性地揭示之本發明。
本文中所揭示之方法及其個別步驟之實踐可以手動地及/或藉助於電子設備或由電子設備提供之自動化來執行。儘管已參考特定實施例描述製程，但一般技術者將易於瞭解，可以使用與該方法相關之行為的其他執行方式。舉例而言，除非以其他方式描述，否則在不背離該方法之範圍或精神之情況下，可以改變各種步驟之次序。另外，可以將個別步驟中之一些進行組合、省略或進一步再分成其他步驟。
本文中所引用之所有專利、公開案及參考文獻在此以引用的方式全部併入本文中。在本發明與所併入之專利、公開案及參考文獻之間發生衝突之情況下，應以本發明為準。
Figure 104112468-A0202-11-0002-1

Claims (17)

  1. 一種6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之游離鹼形式，其中該游離鹼形式為單水合物形式。
  2. 如請求項1之游離鹼形式，其中該單水合物形式為結晶。
  3. 如請求項2之游離鹼形式，其中該單水合物形式藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在6.6、7.9、14.5、15.1、15.8及22.2±0.2° 2θ之峰值。
  4. 一種製備如請求項1至3中任一項之游離鹼形式之方法，其包括：(a)製備包括6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮於不含或基本上不含DMSO、丙二醇、PEG 400及丙酮中之每一者或所有之有機溶劑中之漿料，其中該漿料包括至少0.25水活性，且分離所得固體；或(b)使6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之無水I形式暴露於至少25%相對濕度中。
  5. 一種製備6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之丙酮溶劑合物形式之方法，其包括製備如請求項1之單水合物形式於丙酮中之漿料，且分離所得固體。
  6. 如請求項5之方法，其中該丙酮溶劑合物形式包括1：1莫耳比之丙酮比6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
  7. 如請求項5或6之方法，其中該丙酮溶劑合物形式藉由X射線粉末 繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在7.2、15.5、17.1、22.0及23.1±0.2° 2θ之峰值。
  8. 一種製備6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之DMSO半溶劑合物形式之方法，其包括製備如請求項1之單水合物形式於DMSO中之漿料，且分離所得固體。
  9. 如請求項8之方法，其中該DMSO半溶劑合物形式包括1：2莫耳比之DMSO比6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮。
  10. 如請求項8或9之方法，其中該DMSO半溶劑合物形式藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在7.3、13.9、14.3、16.2及27.8±0.2° 2θ之峰值。
  11. 一種製備6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之無水形式之方法，其包括：(a)將如請求項1之單水合物形式加熱至大於45℃之溫度；或(b)使如請求項1之單水合物形式經歷小於15%之相對濕度；或(c)製備一如請求項1之單水合物形式於不為DMSO或丙酮之有機溶劑中之漿料，其中該漿料包括小於0.15水活性，且分離所得固體。
  12. 如請求項11之方法，其中該無水形式為結晶。
  13. 如請求項11或12之方法，其中該無水形式藉由以下參數中之至少一者來表徵：(a)使用Cu Kα輻射且包括在7.2、8.2、14.7、16.4及23.1±0.2° 2θ之峰值之X射線粉末繞射圖；或(b)在介於25℃至45℃範圍內之溫度下始於在24%至31%相對濕度範圍內之水合。
  14. 一種製備6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之無水形式之方法，其包括乾燥6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之丙酮溶劑合物形式之固體粉末，且使該經乾燥固體在不小於30%之相對濕度下再水合。
  15. 如請求項14之方法，其中該無水形式藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖使用Cu Kα輻射且包括在7.6、8.9、11.5、11.9及13.4±0.2° 2θ之峰值。
  16. 一種製備6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之非晶形式之方法，其包括將6-{(1R)-1-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]乙基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮之粗反應混合物蒸發至受質上，經由急速層析純化該粗反應混合物，收集所得溶液，以及蒸發該溶劑。
  17. 如請求項16之方法，其中該非晶形式係藉由以下參數中之至少一者來表徵：(a)基本上如圖6A中所呈現之X射線粉末繞射譜；或(b)基本上如圖6B中所呈現之示差掃描熱量測定溫度記錄圖。
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