KR20160142397A - C-met 억제제의 다형성 형태 및 공동 결정체 - Google Patents

C-met 억제제의 다형성 형태 및 공동 결정체 Download PDF

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KR20160142397A
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멜라니 쿠크
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매튜 피터슨
미쉘 포타쉬만
로만 쉬마노비취
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Abstract

본 발명은 암의 치료, 예방 또는 개선에 유용한 화합물의 새로운 다형성 형태(polymorphic forms) 및 공결정체(co-crystals)를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 c-Met 억제제인 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 다형성 형태 및 공결정체를 제공한다.

Description

C-MET 억제제의 다형성 형태 및 공동 결정체{POLYMORPHIC FORMS AND CO-CRYSTALS OF A C-MET INHIBITOR}
관련 출원의 교차 참조
2014년 4월 17일에 출원된 미국 가출원 제 61/981,158호의 35 U.S.C. §119(e)하의 이익은 본 명세서에 청구되며, 이의 전체 개시 내용이 참조로써 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 새로운 다형성 형태(polymorphic forms) 및 공결정체(co-crystals), 이들의 제조 방법, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
간세포 성장 인자 수용체("c-Met")은 다양한 악성 종양에서 과발현되는 것으로 나타나는 독측한 수용체 티로신 키나아제이다. c-Met에 대한 리간드는 간세포 성장 인자(산란 인자, HGF 및 SF로 공지됨)이다. c-Met 간세포 성장 인자-산란 인자 (HGF-SF)) 및 c-Met 수용체와의 상호작용을 통해 HGF에 대한 다양한 생물학적 활성이 기술되어 왔다(Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)). HGF 및 c-Met는 매우 다양한 고형 종양에서 비정상적으로 높은 수준으로 발현된다. HGF 및/또는 c-Met의 높은 수준은 다른 많은 것에 더하여 간, 유방, 췌장, 폐, 신장, 방광, 난소, 뇌, 전립성, 담낭 및 골수종 종양에서 관찰되었다. c-Met 종양 유전자(oncogene)의 과발현은 여포 상피(follicular epithelium)로부터 유래된 갑상선 종양의 병인 및 진행에 역할을 하는 것으로 제안되어 왔다(Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF는 모르포겐(morphogen)(Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) 및 강력한 혈관 신생 인자(angiogenic factor)(J. Cell Biol., 119:629-641 (1992))이다.
6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one와 같은 일부 [1,2,4]triazolo[4,3-a]-pyridine 화합물은 c-Met 수용체의 선택적 억제제이고, 따라서 암의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다. 예를 들어, 미국 특허 8,212,041, 8,217,177, 및 8,198,448를 보면, 각각은 이들 전체에서 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
요약
본 발명은 c-Met 수용체의 선택적이고, 암의 치료, 예방 또는 개선에 유용한, 신규한 유리 염기 다형성 형태 및 신규한 공결정형 형태의 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one("화합물 M")을 개시한다:
Figure pct00001
.
하나의 측면에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물(monohydrate) 형태가 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 결정성(crystalline)일 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 Cu Kα 방사선을 이용한 약 6.6, 7.9, 14.5, 15.1, 15.8 및 22.2 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(powder diffraction pattern)에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 예를 들어: (a) 각각 또는 모든 DMSO, 프로필렌 글리콜(propylene glycol), PEG 400, 및 아세톤(acetone)이 존재하지 않거나 상당히 없는 유기 용매에서 화합물 M을 포함하는, 적어도 약 0.25 수분 활성(water activity)을 포함하는 슬러리를 준비하는 단계(preparing) 및, 생성된 고체(solid)를 단리시키는 단계(isolating); 또는 (b) 무수물 형태 I의 화합물 M을 적어도 약 25%의 상대 습도에 노출시키는 단계에 의해 형성될 수 있다.
또 다른 측면에서, 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매(acetone solvate) 형태가 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매 형태는 아세톤 대 화합물 M의 몰비가 약 1:1을 포함할 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매 형태는 Cu Kα 방사선을 이용한 약 7.2, 15.5, 17.1, 22.0, 및 23.1 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매 형태는 아세톤에서 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 슬러리를 제조하는 단계, 및 생성된 고체를 단리하는 단계에 의해 형성될 수 있다.
또 다른 측면에서, 화합물 M의 유리 염기 DMSO(dimethylsulfoxide) 헤미솔베이트(hemisolvate) 형태가 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 DMSO 대 화합물 M의 몰비가 약 1:2를 포함할 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 Cu Kα 방사선을 이용한 약 7.3, 13.9, 14.3, 16.2, 및 27.8 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 DMSO에서 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 슬러리를 제조하는 단계, 및 생성된 고체를 단리하는 단계에 의해 형성될 수 있다.
다른 측면에서, 화합물 M의 유리 염기 무수(anhydrous) 형태가 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 형태는 결정성일 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 무수 형태는 Cu Kα 방사선을 이용한 약 7.2, 8.2, 14.7, 16.4, 및 23.1 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴, 및/또는 25℃ 내지 45℃ 범위의 온도에서 24% 내지 31% 범위의 상대 습도에서 수화 개시(hydration onset)에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 유리 염기 무수 형태는 화합물 M의 유리 염기 "무수 I" 형태를 말한다. 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 예를 들어: (a) 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 45℃ 초과의 온도로 가열하는 단계; 또는 (b) 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 약 15% 미만의 상대 습도에 노출시키는 단계(subjecting); 또는 (c) DMSO 또는 아세톤이 아닌 유기 용매에서 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의, 약 0.15 미만의 수분 활성을 포함하는 슬러리를 제조하는 단계, 및 생성된 고체를 단리하는 단계(isolating)에 의해 제조될 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 무수 형태는 Cu Kα 방사선을 이용한 약 7.6, 8.9, 11.5, 11.9, 및 13.4 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 유리 연기 무수 형태는 본 발명에서 화합물 M의 유리 염기 "무수 II" 형태를 말한다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태는 화합물 M의 아세톤 용매화물 형태의 고체 분말을 건조시키는 단계(desiccating), 및 약 30% 이상의 상대 습도에서 건조된 고체를 재수화시키는 단계(rehydrating)에 의해 형성될 수 있다.
다른 측면에서, 화합물 M의 유리 염기 무정형(amorphous) 형태가 있다. 화합물 M의 유리 염기 무정형 형태는 예를 들어, 도 6A에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼, 및/또는 도 6B에 나타낸 바와 같은 시차 스캐닝 열량 측정 온도 기록계(differential scanning calorimetry thermograph)에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무정 형태는 화합물 M의 반응 혼합물(crude reaction mixture)을 기질 상으로 증발시키는 단계(evaporating), 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 통해 반응 혼합물을 정제하는 단계(purifying), 제조된 용액을 수집하는 단계(collecting), 및 용매를 증발시키는 단계(evaporating)에 의해 형성될 수 있다.
다른 측면에서, 화합물 M의 공결정 형태(co-crystal form)가 있다. 실시양태에서, 공결정은 인산(phosphoric acid), 말레산(maleic acid), 숙신산(succinic acid), 소르브산(sorbic acid), 글루타르산(glutaric acid) 및 요소(urea)로 구성된 군으로부터 선택되는 공동 형태(coformer)를 포함한다.
상기 공동 형태가 인산인 실시양태에서, 공결정 형태는 인산 대 화합물 M의 약 1:1의 몰비를 포함할 수 있고, Cu Kα 방사선을 이용한 약 9.4, 12.7, 17.3, 21.1, 및 23.1 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
상기 공동 형태가 말레산인 실시양태에서, 공결정 형태는 말레산 대 화합물 M의 약 1:1의 몰비를 포함할 수 있고, Cu Kα 방사선을 이용한 약 10.0, 12.6, 17.5, 21.1, 및 23.3 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
상기 공동 형태가 숙신산인 실시양태에서, 공결정 형태는 숙신산 대 화합물 M의 약 2:1의 몰비를 포함할 수 있고, Cu Kα 방사선을 이용한 약 5.3, 10.7, 12.5, 13.7, 및 26.8 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
상기 공동 형태가 소르브산인 실시양태에서, 공결정 형태는 소르브산 대 화합물 M의 약 2:1의 몰비를 포함할 수 있고, Cu Kα 방사선을 이용한 약 7.9, 8.5, 9.7, 17.2, 및 22.5 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
상기 공동 형태가 글루타르산인 실시양태에서, 공결정 형태는 글루타르산 대 화합물 M의 약 2:1의 몰비를 포함할 수 있고, Cu Kα 방사선을 이용한 약 6.7, 7.0, 10.7, 15.3, 및 21.0 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
상기 공동 형태가 요소인 실시양태에서, 공결정 형태는 요소 대 화합물 M의 약 1:1의 몰비를 포함할 수 있고, Cu Kα 방사선을 이용한 약 8.1, 8.9, 16.1, 21.0, 및 28.4 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 c-Met 수용체의 선택적 억제를 위한, 및 추가적으로 암의 치료, 예방 또는 개선에 사용을 위한 본 발명의 화합물 중 어느 하나의 이용 또는 투여이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 있어서, 성분, 이들 조성물의 범위, 치환체, 조건 및 단계를 포함하나 이에 제한되지 않는, 임의의 특징은 본 발명에서 제공된 다양한 측면, 실시양태 및 실시예로부터 선택되는 것으로 고려된다.
추가적인 측면 및 이점은 당업자들에게 도면과 관련하여 다음의 상세한 설명을 리뷰함으로써 명백해질 수 있을 것이다. 화합물 M의 다형성 형태 및 공결정 형태가 다양한 형태에서 실시양태가 가능한 반면에, 이하의 설명은 예시적으로써 이해되는 특정 실시양태를 포함하며, 본 발명을 본 명세서에 기술된 특정 실시양태로 제한하려는 것은 아니다.
도 1a는 화합물 M의 유리 염기 일수화물(monohydrate) 형태의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 나타낸다.
도 1b는 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 단일 결정 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 나타낸다.
도 1c는 샘플이 10℃/min의 속도로 25℃에서 가열될 때 화합물 M의 유리 염기 일산화물 형태의 시차 스캐닝 열량 측정(differential scanning calorimetry; DSC) 온도 기록계(상위 선) 및 열 중량 분석(thermogravimetric analysis; TGA) 기록(하위 선)을 나타낸다.
도 1d는 샘플이 10℃/min의 속도(상위 선) 및 2℃/min의 속도(하위 선)로 5℃에서 가열될 때 화합물 M의 유리 염기 일산화물 형태의 DSC 온도 기록계를 나타낸다.
도 1e는 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption) 실험으로부터 얻은 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 등온선 플롯(isotherm plot)을 나타낸다.
도 1f는 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태(실선) 및 화합물 M의 무수물 I 형태(점선)의 근적외선(near-IR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 2a는 화합물 M의 유리 염기 무수물(anhydrous) I 형태의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2b는 화합물 M의 유리 염기 무수물 I 형태의 단일 결정 XRD 구조를 나타낸다.
도 2c는 샘플이 10℃/min의 속도로 25℃에서 가열될 때 화합물 M의 무수물 I 형태의 TGA 기록(상위 선), 표준 DSC 온도기록(중간 선), 및 밀폐된 DSC 온도기록(하위 선)을 나타낸다.
도 3a는 화합물 M의 유리 염기 무수물 I 및 무수물 II 형태의 혼합물의 XRPD 패턴을 나타낸 도이다.
도 3b는 샘플이 2℃/min의 속도(상위 선) 및 10℃/min의 속도(하위 선)로 25℃에서 가열될 때 화합물 M의 유리 염기 무수물 II 형태의 DSC 온도기록을 나타낸 도이다.
도 4a는 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물(acetone solvate) 형태의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 4b는 샘플이 10℃/min의 속도로 25℃에서 가열될 때 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물 형태의 DSC 온도기록을 나타낸다.
도 5a는 화합물 M의 자유 DMSO 헤미솔베이트(hemisolvate) 형태의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5b는 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태의 단일 결정 XRD 구조를 나타낸다.
도 5c는 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태의 DSC 온도 기록을 나타낸다.
도 6a는 화합물 M의 유리 염기 무정형(amorphous) 형태의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6b는 화합물 M의 유리 염기 무정형 형태의 DSC 온도 기록을 나타낸다.
도 7a는 화합물 M의 인산(phosphoric acid) 공결정체(co-crystal)의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 7b는 샘플이 10℃/min의 속도로 25℃에서 가열될 때 화합물 M의 인산 공결정체의 DSC 온도 기록(상위 선) 및 TGA 기록(하위 선)을 나타낸다.
도 8a는 화합물 M의 말레산(maleic acid) 공결정체의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 8b는 샘플이 10℃/min의 속도로 25℃에서 가열될 때 화합물 M의 말레산 공결정체의 DSC 온도 기록(상위 선) 및 TGA 기록(하위 선)을 나타낸다.
도 9a는 화합물 M의 숙신산(succinic acid) 공결정체의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9b는 샘플이 10℃/min의 속도로 25℃에서 가열될 때 화합물 M의 숙신산 공결정체의 DSC 온도 기록(상위 선) 및 TGA 기록(하위 선)을 나타낸다.
도 10a는 화합물 M의 소르브산(sorbic acid) 공결정체의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 10b는 샘플이 10℃/min의 속도로 25℃에서 가열될 때 화합물 M의 소르브산 공결정체의 DSC 온도 기록(상위 선) 및 TGA 기록(하위 선)을 나타낸다.
도 11a는 화합물 M의 글루타르산(glutaric acid) 공결정체의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11b는 샘플이 10℃/min의 속도로 25℃에서 가열될 때 화합물 M의 글루타르산 공결정체의 DSC 온도 기록(상위 선) 및 TGA 기록(하위 선)을 나타낸다.
도 12a는 화합물 M의 요소(urea) 공결정체의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12b는 화합물 M의 요소 공결정체의 단일 결정 XRD 구조를 나타낸다.
도 12c는 샘플이 10℃/min의 속도로 25℃에서 가열될 때 화합물 M의 요소 공결정체의 DSC 온도 기록(상위 선) 및 TGA 기록(하위 선)을 나타낸다.
도 13은 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 pH 용해도 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one("화합물 M")의 신규한 유리 염기 다형성 형태(polymorphic forms), 및 신규한 공결정체(co-crystalline forms)를 제공한다:
Figure pct00002
.
본 명세서에 기재된 각각의 다형체 및 공결정체는 화합물 M으로부터 제조될 수 있다. 화합물 M의 제조에 관한 방법 및 공정은 본원 발명에 참고로 인용된 동시 진행 중인(co-pending) 미국 가출원 번호 제 61/838,856에 개시되어 있다.
화합물 M의 다형성 형태 및 공결정 형태, 이들의 제조 방법, 및 이들의 사용 방법은 언급되지 않는 한, 하기에 추가적으로 설명되는(이들의 도면을 포함한) 추가적인 요소, 특징, 및 단계의 하나 또는 그 이상의 어떤 조합을 포함하는 실시양태를 포함하는 것으로 고려된다.
인체에서 실행되는 방법의 특허를 금지하는 관할권에서, 사람 대상에게 조성물을 "투여하는(administering)" 의미는 인간 대상이 어떤 기술(예를 들어, 경구, 흡입, 국소 적용, 주사, 삽입 등)로 스스로 관리할 규제 약물을 처방하는 것으로 제한된다. 특허 가능한 주제를 정의하는 법률 또는 규정에 부합하는 가장 합리적인 해석이 의도된다. 인체에서 수행되는 방법에 대한 특허를 금지하지 않는 관할 지역에서, 조성물의 "투여(administering)"는 인체에서 실행되는 방법과 전술 한 두 가지 방법 모두를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"은 특정된 것 이외에 다른 제제, 요소, 단계 또는 특징의 잠재적인 포함을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "다형체(polymorphs)" 또는 "다형체 형태(polymorphic forms)"는 동일한 분자의 결정 형태를 의미한다. 분자의 상이한 다형성 형태는 결정 격자 내의 분자의 배열 또는 형태의 결과로서 상이한 물리적 성질을 갖는다. 상이한 물리적 성질 중 일부는 용융 온도(melting temperature), 융해 열(heat of fusion), 용해도(solubility), 용해 속도(dissolution rate) 및/또는 진동 스펙트럼(vibrational spectra)을 포함한다. 특정 화합물의 물리적 형태는 화합물의 상이한 고체 형태가 약물 제품의 상이한 특성을 초래하기 때문에 화합물이 제약 제제에 사용될 때 특히 중요하다.
분자의 다형체는 예를 들어 용융 재결정화(melt recrystallization), 용융 냉각(melt cooling), 용매 재결정화(solvent recrystallization), 탈 용매(desolvation), 급속 증발(rapid evaporation), 급속 냉각(rapid cooling), 천천히 냉각(slow cooling), 증기 확산(vapor diffusion) 및 승화(sublimation)와 같은 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 다형체를 특징짓는 기술은 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction; XRPD), 단일 결정 X 선 회절(single crystal X-ray diffraction; XRD), 시차 스캐닝 열량계(differential scanning calorimetry; DSC), 진동 분광법(vibrational spectroscop; IR 및 라만 분광법), 고체 핵자기 공명(solid state nuclear magnetic resonance; ssNMR), 핫 스테이지 광학 현미경(hot stage optical microscopy), 스캐닝 전자 현미경 (scanning electron microscopy; SEM), 전자 결정학(electron crystallography) 및 정량 분석(quantitative analysis), 입자 크기 분석(particle size analysis; PSA), 표면적 분석(surface area analysis), 용해도(solubility) 시험 및 용해도(dissolution) 시험을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "용매화물(solvate)"은 기질과 용매 사이의 결합을 함유하는 결정 형태의 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "헤미솔베이트(hemisolvate)"는 기질 2 분자 당 용매 1 분자를 함유하는 용매화물을 지칭한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "수화물(hydrate)"은 용매가 물인 용매화물을 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "일수화물(monohydrate)"은 기질 1 분자 당 1 분자의 물을 함유하는 수화물을 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "결정질(crystalline)"은 구성 원자, 분자 또는 이온이 3 차원에서 규칙적으로 정렬된, 반복 패턴으로 배열된 고체를 지칭한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "공졀정(co-crystal)"은 약한 상호작용(예를 들어, 수소 결합, 파이 스태킹(pi-stacking), 게스트-호스트 착물 형성(guest-host complexation) 및/또는 반 데르 발스 힘(van der Waals forces))에 의해 함께 보유되는, 순수한 형태인 경우 주변 조건 하에서 고체인, 2개 또는 그 이상의 고유 성분을 포함하는 결정질 물질을 지칭한다. 각 공결정은 구조, 융점 및 융해열과 같은 독특한 물리적 특성을 포함한다. "공결정"이라는 용어는 반대 전하를 띤 이온들 사이의 정전 결합을 야기하는 양성자 이동에 의해 구별되는 염, 또는 상기 정의된 바와 같이, 결정체가 되는 용매(상온에서 액체)와 기질의 관련성이 있는 용매화물을 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용된, 용어 "무정형(amorphous)"은 결정(crystal)의 장거리 규칙도(long-range order)가 결여된 고체를 의미한다.
도시된 화학 구조와 그 구조에 주어진 화학적 이름 사이에 불일치가 있는 경우, 도시된 화학 구조가 제어한다.
화합물 M의 유리 염기 일수화물 ( Monohydrate ) 형태
한 측면에서, 본 발명은 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 제공한다. 이 측면의 다양한 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 결정성(crystalline)이다. 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 실시양태는 하기 추가적으로 상세히 기술되는 하나 또는 그 이상의 매개변수에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 약 4 내지 7 범위의 pH 및 약 20 내지 25℃ 범위의 온도에서 약 0.26 mg/mL의 수용해도를 갖는다. 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 용해도는 산성 pH에서 약간 증가하고, 계면 활성제의 존재 하에서 현저하게 증가하며, 보다 높은 이온 강도에서 약간 감소한다. 예를 들어, 화합물 A의 자유 염기 일수화물 형태는 실시예 1에 기술된 바와 같이, pH 2에서 0.35 mg/mL, 0.25% (w/v) SDS에서 1.44 mg/mL 및 PBS에서 0.18 mg/mL의 용해도를 가진다. 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 실시예 3에 기술한 바와 같이, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 및 DMSO/물 혼합물과 같은 유기 용매에서 가용성이다.
화합물 M의 유리 염기 일수화물은 비흡습성(non-hygroscopic)이다. 예를 들어, 방법 부분(Methods section)에 기재한 바와 같이 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption)에 처리하였을 때, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 도 1e에 나타낸 바와 같이 약 0.2 wt.%과 약 40% 사이의 총 중량 증가 및 약 90%의 상대 습도를 나타낸다.
화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 화학적 스트레스 및 광스트레스(photostress)를 받는, 가속 안정성 시험 조건 하에서 안정하다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 12주 동안 25℃ 및 60% 상대 습도 또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 실질적으로 같은 물리적 형태를 유지하였다. 또한, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 실시예 4에 기술한 바와 같이, 가시광선 조건하에서 0.2% 및 UV 조건하에서 0.4%와 같은, 광스트레스 환경(UV 및 가시광선 노출에 대한 1x ICH dose)하에서 낮은 수준의 분해를 나타내었다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 방법 부분(Methods section)에서 기재된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 6.6, 7.9, 14.5, 15.1, 15.8 및 22.2 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 12.4, 13.2, 17.8, 18.1, 19.4, 19.7, 20.5, 23.6, 25.7 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 도 1a에 실질적으로 도시된 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 방법 부분(Methods section)에 기재된 바와 같이 수득된, 단일 결정 X-선 회절(X-ray diffraction; XRD) 구조에 의해 특징지어질 수 있고, 여기서 상기 유리 염기 일수화물 형태는 P21 단사결정계(monoclinic) 공간 군(space group) 및 약 a = 12.2708(6)Å, b = 6.8666(4)Å, c = 14.6871(9)Å, 및 β = 113.580(4)°의 단위 세포 매개변수(nit cell parameters)를 포함한다. 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 임의적으로 또한 하기 표 및 도 1b에 도시된 바와 같이 XRD 매개변수에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 예를 들어, 시차 스캐닝 열량계(differential scanning calorimetry; DSC), 고온 현미경(hot stage microscopy), 및 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption; DVS) 방법에 의해 얻어지는 이들의 탈수 개시에 의해 특징지어질 수 있다.
DSC 온도 기록계는 방법 부분(Methods section)에 기재된 바와 같이 수득되었다. 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 탈수 반응은 실험 변수에 의해 영향을 받는 반응적 사건(kinetic event)이다. 따라서, 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 유리 염기 일수화물 형태가 개방된 알루미늄 팬에서 가열될 때 약 40℃ 내지 55℃ 범위에서 개시되는 탈수 흡열(dehydration endotherm)을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 일수화물이 10℃/min의 속도의 약 25℃에서 가열될 때, 화합물 M의 유리 염기 일수화물은 도 1c(상위 선)에 나타낸 바와 같이 약 55℃ 및 약 85℃의 피크에서 탈수 흡열을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서 화합물 M의 유리 염기 일수화물이 10℃/min의 속도의 약 5℃에서 가열될 때, 화합물 M의 유리 염기 일수화물은 도 1d(상위 선)에 나타낸 바와 같이 약 44℃ 및 약 74℃의 피크에서 탈수 흡열을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서 화합물 M의 유리 염기 일수화물이 2℃/min의 속도의 약 5℃에서 가열될 때, 화합물 M의 유리 염기 일수화물은 도 1d(하위 선)에 나타낸 바와 같이 약 26℃ 및 약 46℃의 피크에서 탈수 흡열을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 실질적으로 도 1c(상위 선) 및/또는 도 1d에 나타낸 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 방법 부분(Methods section)에서 개시된 DVS 실험을 통해 수득한, 약 26℃ 내지 약 45℃ 범위의 온도에서 약 15% 내지 약 25% 상대 습도 범위에서 탈수 개시에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 열 중량 분석(TGA)에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 탈수 반응은 실험 변수에 의해 영향을 받은 반응적 사건이다. TGA 온도 기록은 방법 부분(Methods section)에 개시된 대로 얻었다. 따라서, 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 약 20℃ 내지 약 25℃의 개시 온도 범위에서 약 3.0% 내지 약 3.8% 범위의 중량 손실로 특정지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 도 1c(하위 선)에 개시된 바와 같이, 약 25℃의 개시 온도에서 약 3.6%의 중량 손실에 의해 특정지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 도 1c(하위 선)에 개시된 바와 같이 실질적으로 TGA 기록에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 형태는 방법 부분(Methods section)에서 개시된 바와 같이 근적외선(near-IR)에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 1850-2000 nm에서 워터 밴드(water band)를 가지는 near-IR 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 도 1f(실선)에 나타낸 바와 같이 near-IR 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 연기 일수화물 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 실시양태의 하나의 유형에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 각각 또는 모든 DMSO, 프로필렌 글리콜(propylene glycol), PEG 400, 및 아세톤(acetone)이 존재하지 않거나 상당히 없는 유기 용매에서 화합물 M을 포함하는, 적어도 약 0.25 수분 활성(water activity)을 포함하는 슬러리를 준비하는 단계(preparing) 및, 생성된 고체(solid)를 단리시키는 단계(isolating)에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 연기 일수화물 형태는 아세토니트릴/물 중 화합물 M을 포함하는 슬러리를 제조하는 단계, 및 이후 생성된 기질을 단리시키는 단계에 의해 형성될 수 있다. 다른 유형의 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 적어도 약 25% 상대 습도에서 화합물 M의 유리 염기 무수 형태 I에 노출시키는 단계에 의해 형성될 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 무수(Anhydrous) 형태
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 M의 유리 염기 무수 형태를 제공한다.
다양한 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 형태는 결정성이다. 화합물 M의 유리 염기 무수 형태는 하기 기재된 하나 또는 그 이상의 매개 변수에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 무수 형태는 방법 부분(Methods section)에서 기재된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 7.2, 8.2, 14.7, 16.4, 및 23.1 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 무수 형태가 전술한 XRPD 피크에 의해 특징지어질 때, 상기 형태는 본 발명에서 화합물 M의 유리 염기 "무수 I" 형태로 언급된다. 화합물 M의 유리 염기 무수 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 13.0, 17.9, 19.4, 20.4, 23.9, 24.8, 26.1, 28.1, 28.9, 29.8 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 도 2a에 실질적으로 도시된 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 형태는 방법 부분(Methods section)에 기재된 바와 같이 수득된, 단일 결정 X-선 회절(X-ray diffraction; XRD) 구조에 의해 특징지어질 수 있고, 여기서 상기 유리 염기 무수 형태는 P21 단사결정계(monoclinic) 공간 군(space group) 및 약 a = 12.2395(2)Å, b = 7.10130(10)Å, c = 13.7225(2)Å, 및 β = 116.1010(10)°의 단위 세포 매개변수(nit cell parameters)를 포함한다. 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 임의적으로 또한 하기 표 및 도 2b에 도시된 바와 같이 XRD 매개변수에 의해 특징지어질 수 있다.
Figure pct00004
화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 얻어진 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 무수 I 형태가 개방된 알루미늄 팬에서 가열될 때 약 151℃ 내지 153℃ 범위에서 개시되는 용융 흡열(melt endotherm)을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태의 실시양태가 10℃/min의 속도의 약 25℃에서 가열될 때, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 도 2c(중간 선)에 나타낸 바와 같이 약 152℃에서 용융 흡열을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 도 2c(중간 선)에 나타낸 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 열 중량 분석(TGA)에 의해 특징지어질 수 있다. TGA 온도 기록은 방법 부분(Methods section)에 개시된 대로 얻었다. 따라서, 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 도 2c(상위 선)에 도시된 바와 같이 중량 감소가 나타나지 않는 것으로 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 수분 흡착(moisture sorption) 실험을 이용하여 얻은, 25℃ 내지 45℃ 범위의 온도에서 24% 내지 31% 상대습도 범위에서 수화 개시(hydration onset)에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된, 근적외선(near-IR)에 의해 특징지어질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 1850-2000 nm에서 워터 밴드(water band)가 없는 near-IR 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 도 1f(점선)에 도시된 바와 같이 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 실시양태의 하나의 유형에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 45℃ 초과의 온도에서 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 가열함으로써 제조된다. 예를 들어, 화합물 I의 유리 염기 무수 I 형태는 30% 이하의 상대습도에서 적어도 약 45℃에서 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 가열함으로써 제조될 수 있다.
실시양태의 다른 유형에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 15% 미만의 상대습도에서 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 처리함으로써 제조된다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 약 25℃ 내지 45℃ 범위의 온도에서 약 15% 이하의 상대습도에 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 처리함으로써 제조될 수 있다.
또 다른 유형의 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 DMSO 또는 아세톤이 아닌 유기 용매에 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의, 0.15 이하의 의 수분 활성을 가지는 슬러리를 제조하는 단계, 및 생성된 고체를 단리시키는 단계에 의해 형성된다.
화합물 M의 유리 염기 무수 형태는 방법 부분(Methods section)에서 기재된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 7.6, 8.9, 11.5, 11.9, 및 13.4 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 무수 형태는 전술된 XRPD 피크에 의해 특징지어질 수 있고, 상기 형태는 화합물 M의 유리 염기 "무수 II" 형태로 언급된다. 화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 15.5, 16.5, 23.0, 및 24.9 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 무수 I 및 무수 II 형태의 혼합물을 나타내는 XRPD 패턴은 도 3a에 나타내었다.
화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 DSC에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태는 유리 염기 무수 II 형태가 개방된 알루미늄 팬에서 가열될 때 약 100℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 개시되는 흡열 현상(endothermic event)을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 무수 형테 II가 10℃/min의 속도의 약 25℃에서 가열될 때, 화합물 M의 유리 염기 무수 II형태는 도 3b(하위 선)에 나타낸 바와 같이 약 110℃ 및 약 115℃의 피크에서 흡열 현상을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태는 도 3b(하위 선)에 도시된 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 실시양태의 한가지 유형에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태는 화합물의 아세톤 용매화물 형태의 고체 분말을 건조시키는 단계, 및 상기 건조된 고체를 적어도 30% 이하의 상대습도에서 재수화시키는 단계로 제조될 수 있다.
화합물 M의 아세톤 용매화물(Acetone Solvate) 형태
또 다른 특면에서, 본 발명은 화합물 M의 아세톤 용매화물 형태를 제공한다. 화합물 M의 아세톤 용매화물 형태는 하기 기술되는 하나 또는 그 이상의 매개변수에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 아세톤 용매화물 형태는 아세톤 대 화합물 M의 약 1:1의 몰비를 포함할 수 있다.
화합물 M의 아세톤 용매화물 형태는 방법 부분(Methods section)에서 기재된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 7.2, 15.5, 17.1, 22.0, 및 23.1 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 20.6 및 24.8 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물 형태는 도 4a에 실질적으로 도시된 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 얻어진 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물 형태는 도 4b에 나타낸 바와 같이, 약 114℃ 및 약 153℃에서의 피크에서 개시되는 흡열 현상(endothermic event)을 가지는, 10℃/min의 속도로 가열되면서 얻어지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물 형태는 도 4b에 나타낸 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 실시양태의 하나의 유형에서, 화합물 Mdml 유리 염기 아세톤 용매화물 형태는 아세톤 중 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 슬러리를 제조하는 단계, 및 생성된 고체를 단리시키는 단계에 의해 형성될 수 있다.
화합물 M의 DMSO 헤미솔베이트 ( Hemisolvate ) 형태
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 M의 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide; DMSO) 헤미솔베이트 형태를 제공한다. 상기 화합물 M의 DMSO 헤미솔베이트 형태는 약 20 내지 약 25℃의 온도 범위에서 약 164 mg/mL의 용해도를 가진다. 화합물 M의 DMSO 헤미솔베이트 형태는 하기 기술된 하나 또는 그 이상의 매개변수에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 DMSO 헤미솔베이트 형태는 DMSO 대 화합물 M의 몰비는 약 1:2를 포함할 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 방법 부분(Methods section)에서 기재된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 7.3, 13.9, 14.3, 16.2, 및 27.8 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 12.1, 15.0, 15.4, 15.6, 18.6, 20.6, 21.2, 22.0, 22.6, 및 23.2 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 도 5a에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특정지어질 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 방법 부분(Methods section)에 기재된 바와 같이 수득된, 단일 결정 X-선 회절 구조에 의해 특징지어질 수 있고, 여기서 상기 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 C2 단사결정계(monoclinic) 공간 군(space group) 및 약 a = 25.6737(16)Å, b = 8.2040(5)Å, c = 24.1194(12)Å, 및 β = 107.436(4)°의 단위 세포 매개변수(nit cell parameters)를 포함한다. 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 임의적으로 또한 하기 표 및 도 5b에 도시된 바와 같이 XRD 매개변수에 의해 특징지어질 수 있다.
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화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 얻어진 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 도 5c에 나타낸 바와 같이, 10℃/min의 속도로 가열하는 단계, 및 약 114℃에서 첫 용융 현상(melting event), 및/또는 약 117℃에서 재결정 발열(recrystallization exotherm), 및/또는 약 150℃에서 용융 개시 온도를 가지는 단계에서 얻어진 DSC 온도 기록계에 의해 특정 지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 도 5c에 나타낸 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 실시양태의 한 유형에서, 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 DMSO 중 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 슬러리를 제조하는 단계, 및 생성 고체를 단리시키는 단계에 의해 형성될 수 있다.
화합물 M의 무정( Amorphorus ) 형태
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 M의 무정 형태를 제공한다. 상기 화합물 M의 무정 형태는 하기 기술되는 하나 또는 그 이상의 매개변수에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무정 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 수득된, 정의되지 않은 피크를 가지는 XRPD 패턴에 의해 특정지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 무정 형태는 도 6a에 나타낸 바와 같이 XRPD 패턴에 의해 특정지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 유리 염기 무정 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 수득된, 약 72℃에서 유리 전이 온도(Tg)를 나타내는 DSC 기록에 의해 특정지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 무정 형태는 도 6b에 나타낸 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 유리 염기 무정 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 실시양태의 한 유형에서, 화합물 M의 유리 염기 무정 형태는 화합물 M의 반응 혼합물(crude reaction mixture)을 기질(예를 들어, 실리카겔) 상으로 증발시키는 단계(evaporating), 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 통해 반응 혼합물을 정제하는 단계(purifying), 제조된 용액을 수집하는 단계(collecting), 및 용매를 증발시키는 단계(evaporating)에 의해 형성될 수 있다.
화합물 M의 공결정 ( Co - Crystal ) 형태
또 다른 측면에서, 본 발명은 인산(phosphoric acid), 말레산(maleic acid), 숙신산(succinic acid), 소르브산(sorbic acid), 글루타르산(glutaric acid) 및 요소(urea)로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물("공동 형태(coformer)")를 형성하는 공결정을 가지는 화합물 M의 공결정 형태를 제공한다.
화합물 M의 인산(Phosphoric Acid) 공결정
실시양태의 한 유형에서, 공동 형태(coformer)는 인산이다. 이러한 실시양태에서, 화합물 M의 인산 공결정은 인산 대 화합물 M의 약 1:1 몰비를 포함할 수 있다. 화합물 M의 인산 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에서 개시된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 9.4, 12.7, 17.3, 21.1, 및 23.1 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 인산 공결정 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 6.7, 7.8, 13.2, 15.7, 19.5, 20.5, 및 24.8 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 인산 공결정 형태는 도 7a에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 인산 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 얻어진 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 인산 공결정 형태는 인산 공결정 형태가 개방된 알루미늄 팬에서 가열될 때 약 166℃ 내지 169℃ 범위의 온도에서 개시되는 용융 흡열(melt endotherm)을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 인산 공결정 실시양태가 10℃/min의 속도에서 25℃에서 가열될 때, 화합물 M의 인산 공결정은 도 7b(상위 선)에 도시된 바와 같이 약 168℃에서 개시되는 용융 흡열을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 인산 공결정은 도 7b(상위 선)에 도시된 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 인산 공결정은 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이, TGA에 의해 특징지어질 수 있다. 따라서, 실시양태에서, 화합물 M의 인산 공결정은 도 7b에 도시된 바와 같이 TGA 기록에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 말레산 ( Maleic Acid) 공결정
실시양태의 한 유형에서, 공동 형태(coformer)는 말레산이다. 이러한 실시양태에서, 화합물 M의 말레산 공결정은 말레산 대 화합물 M의 약 1:1 몰비를 포함할 수 있다. 화합물 M의 말레산 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에서 개시된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 10.0, 12.6, 17.5, 21.1, 및 23.3 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 말레산 공결정 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 7.7, 8.3, 15.7, 19.5, 20.5, 및 22.3 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 말레산 공결정 형태는 도 8a에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 말레산 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 얻어진 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 말레산 공결정 형태는 말레산 공결정 형태가 개방된 알루미늄 팬에서 가열될 때 약 151℃ 내지 154℃ 범위의 온도에서 개시되는 용융 흡열(melt endotherm)을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 말레산 공결정 실시양태가 10℃/min의 속도에서 25℃에서 가열될 때, 화합물 M의 말레산 공결정은 도 8b(하위 선)에 도시된 바와 같이 약 152℃에서 개시되는 용융 흡열을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 말레산 공결정은 도 8b(하위 선)에 도시된 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 말레산 공결정은 TGA에 의해 특징지어질 수 있다. TGA 온도 기록계는 방법 부분(Methods section)에 개시된 대로 얻었다. 따라서, 실시양태에서, 화합물 M의 말레산 공결정은 도 8b(상위 선)에 도시된 바와 같이 TGA 기록에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 말레산 공결정은 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 1H NMR에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 말레산 공결정은 다음의 피크를 가지는 NMR 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=12.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.43 (s, 8H), 1.99 (d, J=7.1 Hz, 3H).
화합물 M의 숙신산( Succinic Acid) 공결정
실시양태의 한 유형에서, 공동 형태(coformer)는 숙신산이다. 이러한 실시양태에서, 화합물 M의 숙신산 공결정은 숙신산 대 화합물 M의 약 2:1 몰비를 포함할 수 있다. 화합물 M의 숙신산 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에서 개시된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 5.3, 10.7, 12.5, 13.7, 및 26.8 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 숙신산 공결정 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 7.4, 17.9, 19.7, 20.8, 21.6, 23.2, 25.8, 27.9, 및 28.6 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 숙신산 공결정 형태는 도 9a에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 숙신산 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 얻어진 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 숙신산 공결정 형태는 숙신산 공결정 형태가 개방된 알루미늄 팬에서 가열될 때 약 148℃ 내지 154℃ 범위의 온도에서 개시되는 용융 흡열(melt endotherm)을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 숙신산 공결정 실시양태가 10℃/min의 속도에서 25℃에서 가열될 때, 화합물 M의 숙신산 공결정은 도 9b(하위 선)에 도시된 바와 같이 약 151℃에서 개시되는 용융 흡열을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 숙신산 공결정은 도 9b(하위 선)에 도시된 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 숙신산 공결정은 TGA에 의해 특징지어질 수 있다. TGA 온도 기록계는 방법 부분(Methods section)에 개시된 대로 얻었다. 따라서, 실시양태에서, 화합물 M의 숙신산 공결정은 도 9b(상위 선)에 도시된 바와 같이 TGA 기록에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 숙신산 공결정은 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 1H NMR에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 숙신산 공결정은 다음의 피크를 가지는 NMR 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (bs, ~3-4H), 8.70 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=12.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (q, J=7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.43 (s, 8H), 2.00 (d, J=7.1 Hz, 3H).
화합물 M의 소르브산( Sorbic Acid) 공결정
실시양태의 한 유형에서, 공동 형태(coformer)는 소르브산이다. 이러한 실시양태에서, 화합물 M의 소르브산 공결정은 소르브산 대 화합물 M의 약 2:1 몰비를 포함할 수 있다. 화합물 M의 소르브산 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에서 개시된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 7.9, 8.5, 9.7, 17.2, 및 22.4 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 소르브산 공결정 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 11.5, 13.1, 15.3, 18.3, 20.3, 21.7, 23.6, 25.0, 및 27.9 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 소르브산 공결정 형태는 도 10a에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 소르브산 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 얻어진 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 소르브산 공결정 형태는 소르브산 공결정 형태가 개방된 알루미늄 팬에서 가열될 때 약 102℃ 내지 106℃ 범위의 온도에서 개시되는 흡열(endotherm)을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 소르브산 공결정 실시양태가 10℃/min의 속도에서 25℃에서 가열될 때, 화합물 M의 소르브산 공결정은 도 10b(하위 선)에 도시된 바와 같이 약 104℃에서 개시되는 흡열을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 소르브산 공결정은 도 10b(하위 선)에 도시된 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 소르브산 공결정은 TGA에 의해 특징지어질 수 있다. TGA 온도 기록계는 방법 부분(Methods section)에 개시된 대로 얻었다. 따라서, 실시양태에서, 화합물 M의 소르브산 공결정은 도 10b(상위 선)에 도시된 바와 같이 TGA 기록에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 소르브산 공결정은 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 1H NMR에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 소르브산 공결정은 다음의 피크를 가지는 NMR 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (bs, 2H), 8.69 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=12.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=15.1 Hz, J=10.1 Hz, 2H), 6.94 (q, J=7.0, 1H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.24 (m, 4H), 5.77 (m, 2H) 4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 1.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.81 (m, 6H).
화합물 M의 글루타르산( Glutaric Acid) 공결정
실시양태의 한 유형에서, 공동 형태(coformer)는 글루타르산이다. 이러한 실시양태에서, 화합물 M의 글루타르산 공결정은 글루타르산 대 화합물 M의 약 2:1 몰비를 포함할 수 있다. 화합물 M의 글루타르산 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에서 개시된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 6.7, 7.0, 10.7, 15.3, 및 21.0 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 글루타르산 공결정 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 7.9, 13.5, 14.7, 16.2, 18.3, 19.1, 20.6, 23.2, 24.7, 및 25.3 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 글루타르산 공결정 형태는 도 11a에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
화합물 M의 글루타르산 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 얻어진 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 글루타르산 공결정 형태는 글루타르산 공결정 형태가 개방된 알루미늄 팬에서 가열될 때 약 75℃ 내지 82℃ 범위 및/또는 약 113℃ 내지 115℃ 범위의 온도에서 개시되는 흡열(endotherm)을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 글루타르산 공결정 실시양태가 10℃/min의 속도에서 25℃에서 가열될 때, 화합물 M의 글루타르산 공결정은 도 11b(하위 선)에 도시된 바와 같이 약 82℃ 및 114℃에서 개시되는 흡열을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 글루타르산 공결정은 도 11b(하위 선)에 도시된 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 글루타르산 공결정은 TGA에 의해 특징지어질 수 있다. TGA 온도 기록계는 방법 부분(Methods section)에 개시된 대로 얻었다. 따라서, 실시양태에서, 화합물 M의 글루타르산 공결정은 도 11b(상위 선)에 도시된 바와 같이 TGA 기록에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 글루타르산 공결정은 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 1H NMR에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 글루타르산 공결정은 다음의 피크를 가지는 NMR 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (bs, 4H), 8.70 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=12.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (q, J=7.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.4 Hz, ~8-9H), 2.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.71 (quin, J=7.3 Hz, 4H).
화합물 M의 요소(Urea) 공결정
실시양태의 또 다른 유형에서, 공동 형태(coformer)는 요소이며, 여기서 상기 화합물 M의 요소 공결정은 요소 대 화합물 M의 약 1:1 몰비를 포함할 수 있다. 화합물 M의 요소 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에서 개시된 바와 같이 수득된, Cu Kα 방사선을 이용하여 8.1, 8.9, 16.1, 21.0, 및 28.4 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 화합물 M의 요소 공결정 형태는 임의적으로 Cu Kα 방사선을 이용하여 11.2, 14.2, 16.6, 17.5, 17.9, 19.9, 22.4, 24.5, 및 25.8 ± 0.2°2θ에서의 피크를 가지는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 더욱 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 요소 공결정 형태는 도 12a에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화합물 M의 요소 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에 기재된 바와 같이 수득된, 단일 결정 X-선 회절(XRD) 구조에 의해 특징지어질 수 있고, 여기서 상기 요소 공결정 형태는 P21 단사결정계(monoclinic) 공간 군(space group) 및 약 a = 4.7057(2)Å, b = 22.7810(11)Å, c = 10.9512(6)Å, 및 β = 91.361(2)°의 단위 세포 매개변수(nit cell parameters)를 포함한다. 화합물 M의 요소 공결정 형태는 임의적으로 또한 하기 표 및 도 12b에 도시된 바와 같이 XRD 매개변수에 의해 특징지어질 수 있다.
Figure pct00006
화합물 M의 요소 공결정 형태는 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 얻어진 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 요소 공결정 형태는 요소 공결정 형태가 개방된 알루미늄 팬에서 가열될 때 약 177℃ 내지 179℃ 범위의 온도에서 개시되는 흡열(endotherm)을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 실시양태에서 화합물 M의 요소 공결정이 10℃/min의 속도에서 25℃에서 가열될 때, 화합물 M의 요소 공결정은 도 12c(상위 선)에 도시된 바와 같이 약 178℃에서 개시되는 흡열을 가지는 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다. 실시양태에서, 화합물 M의 요소 공결정은 도 12c(상위 선)에 도시된 바와 같이 DSC 온도 기록계에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 요소 공결정은 TGA에 의해 특징지어질 수 있다. TGA 온도 기록계는 방법 부분(Methods section)에 개시된 대로 얻었다. 따라서, 실시양태에서, 화합물 M의 요소 공결정은 도 12c(하위 선)에 도시된 바와 같이 TGA 기록에 의해 특징지어질 수 있다.
실시양태에서, 화합물 M의 요소 공결정은 방법 부분(Methods section)에 개시된 바와 같이 1H NMR에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 요소 공결정은 다음의 피크를 가지는 NMR 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=12.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (q, J=7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.39 (bs, 4H), 4.31 (tt, J=2.7 Hz, J=1.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (tt, J=2.5 Hz, J=1.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 12H (6H urea co-crystal, 6H H2O), 2.00 (d, J=7.0 Hz, 3H).
본 명세서에 개시된 다형체 및 공결정은, 예를 들어 미국 특허 8,212,041, 8,217,177, 및 8,198,448, 및 미국 가출원 번호 61/838,856에 개시된 바와 같이, 암의 치료, 예방 또는 개선에 사용될 수 있다는 것이 예기된다.
방법(Methods)
X-선 분말 회절 데이터는 Real Time Multiple Strip (RTMS) 검출기가 있는 PANalytical X’Pert PRO X-선 회절 시스템으로부터 얻은 것이다. 샘플은 CuKα 방사선(1.54 Å)에서 45 kV 및 40 mA에서 0.0334°의 단계 크기로 5-45°(2θ)로부터 연속모드에서 스캔되었다. 입사 빔 경로는 0.02 rad 솔라슬릿(soller slit), 15 mm 마스크(mask), 4°로 고정된(fixed) 반-산란 슬릿(anti-scatter slit) 및 프로그램화 가능한 발산 슬릿(programmable divergence slit)을 갖추었다. 회절된 빔은 0.02 radian 솔라슬릿, 프로그램화 가능한 발산 슬릿 및 0.02 mm 니켈 필터(nickel filter)를 갖추었다. 샘플은 낮은 배경 샘플 홀더에서 제조되고 2초의 회전 시간으로 회전 스테이지에 두었다. 가변-온도(variable-temperature) 연구를 위해, 샘플은 평판 샘플 홀더에서 제조하고 TTK-450 온도 제어 단계에 두었다. 가변-습도(variable-humidity) 연구를 위해, THC 습도 샘플 챔버에서, RH-200 generator (VTI)를 대기를 제어하기 위해 사용되었다.
시차 스캐닝 열량계(Differential scanning calorimetry; DSC)는 50 mL/min 유속으로 건조 질소 하의, 알루미늄(aluminum) Tzero pan 중의 TA Instruments Q100 열량계에서 수행하였다. 열중량 분석(Thermogravimetric analysis; TGA)는 90 mL/min 유속으로 건조 질소 하의, 플래티넘 팬(platinum pan) 중의 TA Instruments Q500 분석기에서 수행하였다.
수분 흡착 데이터는 Surface Measurement Systems DVS-Advantage instrument를 이용하여 수집하였다. 평형 기준은 360분의 최대 평형 시간을 가지고, 5분 내 ± 0.002%의 중량 변화로 설정하였다.
단일 결정 구조(Single crystal structures)는 다음과 같이 결정하였다. 결정은 소량의 파라톤 오일(paratone oil)을 이용하여 나일론 루프(Nylon loop)에 장착되었다. 데이터는 173 K에서 작동하는 Oxford Cryostream low-temperature 장치가 장착된 회절계 기반의 Bruker CCD (charge coupled device)를 이용하여 수집되었다. 데이터는 30초 또는 45초 동안 프레임 당 0.5°의 오메가(omega) 및 파이(phi)를 이용하여 측정되었다. 총 이미지 수는 여분(redundancy)이 4.0으로 예상되고 0.83Å에서 100% 완전성(completeness)인 프로그램 COSMO로부터의 결과에 기초한다. 세포 매개변수는 관찰된 모든 반영물(reflections)에 대해, APEX II 소프트웨어를 이용하여 끌어오고, SAINT를 이용하여 정제하였다. 데이터 변형(Data reduction)은 Lp를 교정하는 SAINT 소프트웨어를 이용하여 수행되었다. 스케일링(Scaling) 및 흡수 보정은 SADABS multi-scan 기술을 이용하여 적용되었다. 구조는 SHELXS-97 프로그램을 이용한 직접적 방법에 의해 해결되었고, SHELXTL-PC V 6.10에 통합된 F2, SHELXL-97에 대한 최소 제곱 방법에 의해 정제되었다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 단위 세포 치수, 원자 좌표 등과 같은 구조 매개변수는 표준 결정학적 표기법으로 제공되었으며, 이는 특정 값에 대한 표준 불확도가 괄호 안에 표시된다. 예를 들어, a = 12.2708(6)Å는 'a'의 값이 12.2708 ± 0.0006 (즉, 12.2702 및 12.714Å 사이에 있음)인 95%의 확률을 나타낸다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 바이너리 펌프(binary pump), 다이오드 어레이 검출기(diode-array detector), 온도 조절 컬럼 구획(thermostated column compartment), 및 자동 샘플러가 구비된 Agilent 1100 또는 1200 시리즈 HPLC에서 수행되었다. 분리 및 용출은 역상(reverse-phase) 컬럼 및 0.1% 트리플루오로 아세트산(triflouroacetic acid)/물/아세토니트릴 이동상(mobile phase)을 이용하여 달성하였다.
액체 크로마토그래피 질량 분석은 전기 분무 이온화 소스(electrospray ionization source)가 구비된 Agilent 1100 LC-MSD Trap SL에서 수행되었다. 분리 및 용출은 역상 컬럼 및 0.1% 포름산(formic acid)/물/아세토니트릴 이동상을 이용하여 달성하였다. 질량 스펙트럼 데이터는 양이온 모드에서 수집되었다. 단편화(Fragmentation) 데이터는 Auto MS2 모드를 이용하여 생성되었다.
근적외선 분광(Near-IR spectroscopic) 분석은 XDS 단색광기(monochromator) 및 XDS Rapid Liquid 분석기 또는 XDS Rapid Content 분석기로 구성된 FOSS NIRSystems 근적외선 스펙트로미터를 이용하여 수행되었다. 고체 또는 슬러리 샘플은 빈 바이알을 블랭크로 사용하여, 직접적으로 샘플 바이알에서 분석되었다.
1H NMR은 Bruker BioSpin 400 MHz 장치에서 수행되었다. 고체 샘플은 DMSO-d6에 용해시키고 분석을 위해 NMR 튜브로 옮겼다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명의 설명을 위해 제공되며 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다.
실시예 1: 화합물 M의 유리 염기 무수화물 형태의 수용해도(aqueous solubility)
물에 대한 화합물 M의 유리 염기 무수화물 형태의 평형 용해도(equilibrium solubility)는 하기 표에 나타낸 바와 같이, 약 20 내지 25℃ 범위의 온도에서 다양한 실험에서 측정되었다. 수용해도는 0.26 mg/mL이며 분리된 고체의 XRPD 분석에 기초한 결정 형태에서 변화는 관찰되지 않았다.
수용성 배지에서 일수화물 형태의 용해도
Figure pct00007
1-샘플 0.05 mL를 15000 rpm에서 30분간 원심 분리. 상등액 분석.
2- 샘플 0.5 mL를 15000 rpm에서 30분간 원심 분리. 상등액 분석.
화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 용해도는 하기 표에 나타낸 바와 같이 여러 수용성 배지에서 확인되었다. 모든 연구에서, 화합물의 초과 고체는 약 20 내지 25℃의 범위의 온도에서 12 내지 48시간 교반하는 동안 평형을 이룬다.
Figure pct00008
2FaSIF는 5 mM Na 타우로콜레이트(Taurocholate) 1.5 mM Lecithin in 0.029M KH2PO4 0.22M KCl pH 6.8로 이루어진다.
3SGF는 0.01N HCl 내의 0.25% (w/v) SDS 0.2% (w/v) NaCl.
일수화물 형태의 용해도는 높은 이온 강도(PBS)의 존재 하에서 약간 감소하였고, 산성 염산 용액에서 0.35 mg/mL로 증가하였다. 또한 일수화물 형태의 용해도는 계면활성제(FaSIF 및 SGF)의 존재 하에서 현저하게 증가하였다. 일수화물 형태의 수용해도는 1 미만의 pHdp 노출될 때 상당히 증가하였다. 예를 들어, pH 0.73(HCl로 조정)에서, 일수화물 형태의 용해도는 9.74 mg/mL이었으며, pH 0.80(메탄 술폰산으로 조정)에서, 일수화물 형태의 용해도는 12.37 mg/mL이었다.
실시예 2: 화합물 M의 유리 염기 무수화물 형태의 pH-용해도 프로파일
화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 pH-용해도 프로파일(도 13 참조)은 pH 1.17 및 8.95의 범위에서 0.5M 인산, 아세트산, 붕산(boric acid), 수산화나트륨(sodium hydroxide) 및 염화나트륨(sodium chloride)을 포함하는 보편적 버퍼 시스템에서 수득되었다. 실험 설정 및 분석은 Symyx 플랫폼(platform)을 이용하여 수행되었다.
실시예 3: 유기 용매 중 화합물 M의 선택된 유리 염기 형태의 용해도
약 20 내지 25℃의 온도 범위에서 선택된 유기 용매 중 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 용해도를 하기 표에 나타낸 바와 같이 측정하였다.
다양한 유기 용매 중 일수화물 형태의 용해도
Figure pct00009
실시예 4: 화합물 M의 유리 염기 일수화물 및 무정형 형태의 광안정성 (Photostability) 시험
화합물 A의 유리 염기 일수화물 형태의 고체 분말 샘플은 광 분해(photolytic) 조건(UV 및 가시광선에 대해 1 × ICH 투여)에 노출시키면, 앰버 글라스 바이알 내 샘플의 분해가 관찰되지 않았다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, UV 및 가시광선 하의 각각 투명 유리 바이알 내 샘플에서 0.4% 및 0.2%의 최소 분해가 관찰되었다.
UV- Vis 광에 노출 후 고체 일수화물 화합물 M의 분해
Figure pct00010
실시예 5: 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 고상 안정성(Solid state stability)
화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 고체 샘플은 12주 동안 가속(accelerated) 안정성 시험 조건(25℃/60% RH, 25℃/75% RH 및 60℃/주변 RH) 하에 두었다. 하기 표에 나타낸 바와 같이 고상 특성의 변화는 관찰되지 않았다.
화합물 M의 일수화물 형태의 고상 안정성-가속 조건
Figure pct00011
실시예 6: 화합물 M의 유리 염기 일수화물의 제조
화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태를 15% 이상의 상대적 습도에 노출시킴으로써 형성된다. 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 화합물 M의 유리 염기 무수 형태를 30%의 상대 습도로 처리함으로써 제조되며, 3.7 wt.%의 중량 증가와 함께, 40%의 상대 습도에서 완전히 수화된 화합물을 얻는다. 다른 예로, 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태는 물에 항-용매 추가를 통한 아세토니트릴.물 중 화합물 M을 포함하는 슬러리를 제조하는 단계, 및 생성된 화합물을 분리하는 단계에 의해 형성된다.
화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태의 단일 결정은 아세톤 용액에서 성장시켰다.
실시예 7: 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태의 제조
화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 55℃에서 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 가열함으로써 제조되었다. 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 25℃에서 15% 미만의 상대습도에 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 처리함으로써 제조되었다. 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 20 내지 25℃ 범위 온도에서 적어도 8시간 동안, 약 14 mg/mL의 농도의 프로필렌 글리콜 중 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 슬러리화하는 단계, 및 여과에 의해 고체를 분리하는 단계에 의해 제조되었다. 또 다른 실험에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태는 20 내지 25℃ 범위 온도에서 적어도 8시간 동안, 약 14 mg/mL의 농도의 PEG 400 중 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 슬러리화하는 단계, 및 여과에 의해 고체를 분리하는 단계에 의해 제조되었다.
화합물 M의 유리 염기 무수 I 형태의 단일 결정을 에탄올 중 화합물 M의 용액을 제조하는 단계, 및 상기 용액을 5산화인(phosphorous pentoxide)(20% 상대 습도)와 함께 데시케이터(desiccator)에 두는 단계에 의해 성장되었다.
실시예 8: 화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태의 제조
화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태는 다양한 방법을 형성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태는 화합물 M의 아세톤 용매화물 형태의 고체 분말을 건조시키는 단계, 및 건조된 고체를 30% 이상의 상대 습도에서 재수화시키는 단계에 의해 형성되었다. 또 다른 실험에서, 화합물 M의 유리 염기 무수 II 형태는 데시게이터에서 8달 이상 20 내지 25℃ 범위 온도에서, 화합물 M의 아세톤 용매화물 형태를 배양하는 단계, 및 그 후 생성물을 20 내지 25℃ 범위 온도 및 약 20 내지 30% 범위의 상대습도에서 19시간 동안 보관하는 단계에 의해 제조되었다.
실시예 9: 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물 형태의 제조
화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 아세톤 용매화물 형태는 20 내지 25℃ 범위 온도에서 약 4시간 동안 약 3.5 부피의 아세톤과 함께 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 슬러리화 하는 단계, 및 그 후 여과를 통해 생성된 고체를 분리하는 단계에 의해 제조되었다.
실시예 10: 화합물 M의 유리 염기 DMSO 에미솔베이트 형태의 제조
화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 20 내지 25℃ 범위 온도에서 약 70시간 동안 약 2.5 부피의 DMSO와 함께 화합물 M의 유리 염기 일수화물 형태를 슬러리화 하는 단계, 및 그 후 여과를 통해 생성된 고체를 분리하는 단계에 의해 제조되었다.
화합물 M의 유리 염기 DMSO 헤미솔베이트 형태의 단일 결정은 포화된(saturated) DMSO 용액의 느린 증발(slow evaporation)에 의해 제조되었다.
실시예 11: 화합물 M의 유리 염기 무정형 형태의 제조
화합물 M의 유리 염기 무정형 형태는 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 M의 유리 염기 무정형 형태는 컬럼(330 g REDISEP, well equilibrated)과 배치된 실리카겔 상의 화합물 M의 반응 혼합물(crude reaction mixture)을 증발시키는 단계에 의해 형성되고, 플래시 크로마토그래피(100% CH2Cl2에서 10분, 그 후 0% 내지 5%의 메탄올 중 1% 수산화암모늄으로부터 50분 농도 구배)에 의해 정제되었다. 목적으로 하는 화합물 용액은 수집되고 회전식 증발기를 이용하여 증발시켜, 화합물 M의 유리 염기 무정형 형태의 고체를 수득하였다.
실시예 12: 화합물 M의 공결정 형태의 제조
화합물 M의 공결정 형태는 예를 들어, 화합물 M의 용액 결정화, 냉각 및 즈발, 침전, 또는 슬러리를 통해, 그리고 에탄올/에틸아세테이트, 아세톤/아세트산, 이소프로필알콜(IPA), 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 또는 에탄올과 같은 용매 중 공동 형태에 의해 제조되었다.
화합물 M의 인산 공결정은 에탄올/아세톤 중 화합물 M 및 인산의 1:1 몰비를 이용한 용액 재결정화에 의해 제조되었다. 화합물 M의 인산 공결정은 에탄올/아세트산 중 화합물 M 및 인산의 1:1 몰비를 이용한 용액 재결정화에 의해 제조되었다.
화합물 M의 말레산 공결정은 IPA 중 화합물 M 및 무수 말레산의 1:1 몰비를 이용한 슬러리 결정화에 의해 제조되었다.
화합물 M의 숙신산 공결정은 IPA 중 화합물 M 및 무수 숙신산의 2:1 몰비, 또는 아세토니트릴 중 화합물 M 및 무수 숙신산의 2:1 몰비, 또는 에탄올 중 화합물 M 및 무수 숙신산의 2:1 몰비를 이용한 냉각 및 증발에 의해 제조되었다.
화합물 M의 소르브산 공결정은 에탄올 중 화합물 M 및 무수 소르브산의 2:1 몰비를 이용한 증발에 의해 제조되었다.
화합물 M의 글루타르산 공결정은 에탄올 중 화합물 M 및 무수 글루타르산의 2:1 몰비를 이용한 냉각 및 증발에 의해 제조되었다.
화합물 M의 요소 공결정은 공결정 형태의 느린 결졍화에 이어, 화합물 M 및 무수 요소의 4:1 몰비를 이용하여 에탄올 중 요소 용액에 화합물 M을 추가함으로써 제조되었다.
전술한 설명은 명확한 이해를 위해 제공되었으며, 본 발명의 범위 내에서의 수정이 당업자에게 명백할 수 있으므로, 불필요한 제한은 이로부터 이해되어서는 안된다.
본 명세서 및 이하의 특허 청구 범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, "포함하는(comprise)"이라는 단어 및 "comprises" 및 "comprising"과 같은 변형은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이며, 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계 그룹을 제외하지는 않는다.
조성물이 성분 또는 물질을 포함하는 것으로 기술되는 명세서 전반에 걸쳐, 달리 기술되지 않는 한, 상기 조성물은 인용된 성분 또는 물질의 임의의 조합으로 이루어질 수 있고, 본질적으로 구성될 수 있다. 마찬가지로, 방법이 특정 단계를 포함하는 것으로 기술되는 경우, 달리 설명되지 않는 한, 상기 방법은 또한 기재된 단계의 임의의 조합으로 구성되거나 본질적으로 구성될 수 있다. 본 명세서에 예시적으로 개시된 본 발명은 여기에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 단계가 없는 경우에 적합하게 실시될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법 및 그 개별 단계의 실행은 수동으로 및/또는 전자 장비에 의해 제공되거나 자동화 됨으로써 수행될 수 있다. 프로세스가 특정 실시 예를 참조하여 설명되었지만, 당업자는 방법과 관련된 행위를 수행하는 다른 방법이 사용될 수 있음을 쉽게 알 것이다. 예를 들어, 달리 기술되지 않는 한, 다양한 단계들의 순서는 방법의 범위 또는 본질을 벗어나지 않고 변경될 수 있다. 또한 개별 단계 중 일부를 결합하거나 생략하거나 추가 단계로 세분할 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 출판물 및 참고 문헌은 본원에 참고 문헌으로 인용되어있다. 본 명세서 및 포함된 특허, 출판물 및 참고 문헌이 상충하는 경우, 본 명세서는 제어되어야 한다.

Claims (35)

  1. 유리 염기 형태가 일수화물(monohydrate) 형태, 무수(anhydrous) 형태, 아세톤 용매화물(acetone solvate) 형태, 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide; DMSO) 헤미솔벤테이트(hemisolvate) 형태, 및 무정형(amorphous) 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 유리 염기 형태(free base form).
  2. 제 1항에 있어서, 상기 유리 염기 형태는 일수화물(monohydrate) 형태인 유리 염기 형태.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 일수화물 형태는 결정성(crystalline)인 유리 염기 형태.
  4. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일수화물 형태는 Cu Kα 방사선을 이용한 약 6.6, 7.9, 14.5, 15.1, 15.8 및 22.2 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(powder diffraction pattern)을 특징으로 하는 유리 염기 형태.
  5. 하기 단계를 포함하는 제 2항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 유리 염기 형태를 제조하는 방법:
    (a) 각각 또는 모든 DMSO, 프로필렌 글리콜(propylene glycol), PEG 400, 및 아세톤(acetone)이 존재하지 않거나 상당히 없는 유기 용매에서 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one을 포함하는, 적어도 약 0.25 수분 활성(water activity)을 포함하는 슬러리를 준비하는 단계(preparing) 및, 생성된 고체(solid)를 단리시키는 단계(isolating); 또는
    (b) 무수물 I 형태의 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one를 적어도 약 25%의 상대 습도에 노출시키는 단계.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 유리 염기 형태는 아세톤 용매화물(acetone solvate) 형태인 유리 염기 형태.
  7. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 상기 아세톤 용매화물(acetone solvate) 형태는 아세톤 대 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 몰비가 약 1:1인 것을 포함하는 유리 염기 형태.
  8. 제 1항, 제 6항 또는 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세톤 용매화물 형태가 Cu Kα 방사선을 이용한 약 7.2, 15.5, 17.1, 22.0, 및 23.1 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 유리 염기 형태.
  9. 아세톤에서 제 2항의 일수화물 형태의 슬러리를 제조하는 단계, 및 생성된 고체를 단리하는 단계를 포함하는, 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 유리 염기 형태를 제조하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 유리 염기 형태는 DMSO 헤미솔베이트(hemisolvate) 형태인 유리 염기 형태.
  11. 제 1항 또는 제 10항에 있어서, 상기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 DMSO 대 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 몰비가 약 1:2인 것을 포함하는 유리 염기 형태.
  12. 제 1항, 제 10항 또는 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DMSO 헤미솔베이트 형태는 Cu Kα 방사선을 이용한 약 7.3, 13.9, 14.3, 16.2, 및 27.8 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 유리 염기 형태
  13. DMSO에서 제 2항의 일수화물 형태의 슬러리를 제조하는 단계, 및 생성된 고체를 단리하는 단계를 포함하는, 제 10항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 유리 염기 형태를 제조하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 유리 염기 형태는 무수(anhydrous) 형태인 유리 염기 형태.
  15. 제 1항 또는 제 14항에 있어서, 상기 무수 형태는 결정성(crystalline)인 유리 염기 형태.
  16. 제 1항, 제 14항 또는 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무수 형태는 적어도 하기의 매개변수(parameters)의 적어도 하나를 특징으로 하는 유리 염기 형태:
    (a) Cu Kα 방사선을 이용한 약 7.2, 8.2, 14.7, 16.4, 및 23.1 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴; 또는
    (b) 25℃ 내지 45℃ 범위의 온도에서 24% 내지 31% 범위의 상대 습도에서 수화 개시(hydration onset).
  17. 하기의 단계를 포함하는, 제 14항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 무수 형태를 제조하는 방법:
    (a) 제 2항의 일수화물 형태를 45℃ 초과의 온도로 가열하는 단계; 또는
    (b) 제 2항의 일수화물 형태를 약 15% 미만의 상대 습도에 노출시키는 단계(subjecting); 또는
    (c) DMSO 또는 아세톤이 아닌 유기 용매에서 제 2항의 일수화물 형태의, 약 0.15 미만의 수분 활성을 포함하는 슬러리를 제조하는 단계, 및 생성된 고체를 단리하는 단계(isolating).
  18. 제 1항 또는 제 14항에 있어서, 상기 무수 형태는 Cu Kα 방사선을 이용한 약 7.6, 8.9, 11.5, 11.9, 및 13.4 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 유리 염기 형태.
  19. 제 6항의 고체 분말을 건조시키는 단계(desiccating), 및 약 30% 이상의 상대 습도에서 건조된 고체를 재수화시키는 단계(rehydrating)를 포함하는, 제 14항 또는 제 18항의 유리 염기 형태를 제조하는 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 유리 염기 형태는 무정형(amorphous) 형태인 유리 염기 형태.
  21. 제 20항에 있어서, 하기의 매개변수 중 적어도 하나의 특징을 가지는 유리 염기 형태:
    (a) 도 6A에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼; 또는
    (b) 도 6B에 나타낸 바와 같은 시차 스캐닝 열량 측정 온도 기록계(differential scanning calorimetry thermograph).
  22. 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 반응 혼합물(crude reaction mixture)을 기질 상으로 증발시키는 단계(evaporating), 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 통해 반응 혼합물을 정제하는 단계(purifying), 제조된 용액을 수집하는 단계(collecting), 및 용매를 증발시키는 단계(evaporating)를 포함하는, 제 20항 또는 제 21항의 유리 염기 형태를 제조하는 방법.
  23. 인산(phosphoric acid), 말레산(maleic acid), 숙신산(succinic acid), 소르브산(sorbic acid), 글루타르산(glutaric acid) 및 요소(urea)로 구성된 군으로부터 선택되는 공동 형태(coformer)를 가지는, 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 공결정 형태(co-crystal form).
  24. 제 23항에 있어서, 상기 공동 형태는 인산인 공결정 형태.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 공결정 형태는 하기 특징 중 적어도 하나를 나타내는 공결정 형태:
    (a) 인산 대 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 약 1:1의 몰비; 또는
    (b) Cu Kα 방사선을 이용한 약 9.4, 12.7, 17.3, 21.1, 및 23.1 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴.
  26. 제 23항에 있어서, 상기 공동 형태는 말레산(maleic acid)인 공결정 형태.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 공결정 형태는 하기 특징 중 적어도 하나를 나타내는 공결정 형태:
    (a) 말레산 대 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 약 1:1의 몰비; 또는
    (b) Cu Kα 방사선을 이용한 약 10.0, 12.6, 17.5, 21.1, 및 23.3 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴.
  28. 제 23항에 있어서, 상기 공동 형태는 숙신산(succinic acid)인 공결정 형태.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 공결정 형태는 하기 특징 중 적어도 하나를 나타내는 공결정 형태:
    (a) 숙신산 대 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 약 2:1의 몰비; 또는
    (b) Cu Kα 방사선을 이용한 약 5.3, 10.7, 12.5, 13.7, 및 26.8 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴.
  30. 제 23항에 있어서, 상기 공동 형태는 소르브산(sorbic acid)인 공결정 형태.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 공결정 형태는 하기 특징 중 적어도 하나를 나타내는 공결정 형태:
    (a) 소르브산 대 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 약 2:1의 몰비; 또는
    (b) Cu Kα 방사선을 이용한 약 7.9, 8.5, 9.7, 17.2, 및 22.5 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴.
  32. 제 23항에 있어서, 상기 공동 형태는 글루타르산(glutaric acid)인 공결정 형태.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 공결정 형태는 하기 특징 중 적어도 하나를 나타내는 공결정 형태:
    (a) 글루타르산 대 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 약 2:1의 몰비; 또는
    (b) Cu Kα 방사선을 이용한 약 6.7, 7.0, 10.7, 15.3, 및 21.0 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴.
  34. 제 23항에 있어서, 상기 공동 형태는 요소(urea)인 공결정 형태.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 공결정 형태는 하기 특징 중 적어도 하나를 나타내는 공결정 형태:
    (a) 요소 대 6-{(1R)-1-[8-fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl}-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 약 1:1의 몰비; 또는
    (b) Cu Kα 방사선을 이용한 약 8.1, 8.9, 16.1, 21.0, 및 28.4 ± 0.2°2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴.
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