ES2947501T3 - Sales coformadoras de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato y procedimientos para prepararlas - Google Patents

Sales coformadoras de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato y procedimientos para prepararlas Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen sales coformadoras de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3- (1-metil- 1H- 1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo -1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato opcionalmente como solvato y adicionalmente opcionalmente como hidrato, incluyendo formas cristalinas y métodos para preparar el (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4- fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-5-carboxilato opcionalmente como sales coformadoras. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sales coformadoras de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato y procedimientos para prepararlas
CAMPO
Esta invención se refiere a una sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato opcionalmente como solvato y adicionalmente opcionalmente como hidrato, incluyendo formas cristalinas, y procedimientos de preparación de las sales coformadoras de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato.
ANTECEDENTES
El compuesto sal de toluenosulfonato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-d/h/dro-2H-p/r/do[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (Compuesto (A))
Figure imgf000002_0001
es un inhibidor de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). Los procedimientos para fabricarlo se describen en WO2010017055, WO2011097602 y WO2012054698. Sin embargo, las rutas sintéticas divulgadas requieren cromatografía quiral de uno de los intermedios sintéticos en la ruta para hacer el Compuesto (A), 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato (Intermedio (A)),
Figure imgf000002_0002
para producir el (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato quiralmente puro (Compuesto (1))
Figure imgf000002_0003
El uso de la cromatografía quiral convencional suele requerir mucho tiempo y disolventes. El uso de procedimientos cromatográficos más eficaces, como la cromatografía de lecho móvil simulado (SMB), sigue requiriendo el uso de costosas resinas cromatográficas quirales, y no resulta práctico a gran escala para purificar compuestos farmacéuticos. Además, mantener el compuesto (1) en solución durante un periodo de tiempo prolongado durante la cromatografía puede provocar la epimerización en la posición 9 y la escisión del grupo éster metílico del compuesto (1). La sustitución de la etapa de cromatografía por la(s) etapa(s) de cristalización para purificar el Compuesto (1) es deseable y supera estos problemas. Por lo tanto, es deseable encontrar una alternativa al uso de separaciones cromatográficas quirales para obtener el Compuesto (1) enantiomérico.
Se divulgan aquí sales coformadoras de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato y procedimientos para prepararlas, que resuelven las dificultades descritas. Las realizaciones aquí descritas pueden conducir a incrementos significativos en la pureza de los compuestos deseados y pueden conferir ventajas añadidas en la fabricación del Compuesto (A) para su aprobación regulatoria y comercialización. Las realizaciones aquí descritas permiten una producción más consistente de los compuestos que cumplen las normas y directrices de pureza de las autoridades reguladoras para un producto fármaco aprobado. También se puede conseguir una reducción apreciable del tiempo y los gastos de fabricación. Puede conseguirse una reducción significativa de las impurezas isoméricas "cis/trans" del compuesto (1) (donde los isómeros cis son las formas (2R,3S) y (2S, 3R), y el isómero trans es la forma (2R,3R)). Se puede conseguir un alto grado de selectividad enantiomérica del Compuesto (1).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1. representa la XRPD para el Compuesto (1a), Etapa 1a para los Ejemplos 1 y 3 obtenidos usando el Procedimiento 2 de XRPD.
Las Figuras 2a. y 2b. representan la HPLC quiral del Compuesto (1a), Etapa 1a en el Ejemplo 3.
La Figura 3. representa la 1H RMN para el Compuesto (1a), Etapa 1a del Ejemplo 3.
La Figura 4. representa el TGA/DSC del Compuesto (1a), Etapa 1a del Ejemplo 3.
La Figura 5. representa la XRPD para el Compuesto (1a), Etapa 1b del Ejemplo 3 (arriba) y el Compuesto (1a) del Ejemplo 1 obtenido usando el Procedimiento 2 de XRPD.
La Figura 6. representa la HPLC quiral para el Compuesto (1a), Etapa 1b del Ejemplo 3.
La Figura 7. representa la XRPD para el Compuesto (1) del Ejemplo 3, Etapa 2 e Intermedio (A).
La Figura 8. representa la 1H RMN para el Compuesto (1) del Ejemplo 3 y el Intermedio (A).
La Figura 9. representa las XRPDs para el Compuesto (1b) del Ejemplo 5, el Compuesto (1b) del Ejemplo 1, y el Intermedio (A) obtenido usando el Procedimiento 2 de XRPD.
La Figura 10. representa la HPLC quiral para el Compuesto (1b) del Ejemplo 5.
Figura 11. 1H RMN para el compuesto (1b) del ejemplo 5.
La Figura 12a. representa el TGAy el DSC para el Compuesto (1b) del Ejemplo 5.
La Figura 12b. representa el DSC para el Compuesto (1b) del Ejemplo 5 (abajo) y el Compuesto (1b) del Ejemplo 1.
La Figura 13a. representa la 1H RMN (en DMSO-d6) para el Compuesto (1a) del Ejemplo 4.
La Figura 13b. representa la 13C RMN (en DMSO-d6) para el Compuesto (1a) del Ejemplo 4.
La Figura 14. representa el espectro IR del Compuesto (1a) del Ejemplo 4.
La Figura 15. representa el DSC para el Compuesto (1a) del Ejemplo 4.
La Figura 16. representa la HPLC quiral para el Compuesto (1a) del Ejemplo 4.
La Figura 17a. representa la 1H RMN (en DMSO-d6) para el Compuesto (1) del Ejemplo 4.
La Figura 17b. representa la 13C RMN (en DMSO-d6) para el Compuesto (1) del Ejemplo 4.
La Figura 18. representa el espectro IR del Compuesto (1) del Ejemplo 4.
La Figura 19. representa el DSC para el Compuesto (1) del Ejemplo 4.
La Figura 20. representa la HPLC quiral para el Compuesto (1) del Ejemplo 4.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, se proporciona aquí una sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato opcionalmente como un solvato y adicionalmente opcionalmente como un hidrato del mismo, que es sal de ácido [(1S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfónico de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato y que es una forma cristalina que presenta un espectro de 13C RMN en estado sólido con picos a 210.3, 25,3, 21,8, 20,8, 19,5 y 18,5 ppm ± 0,2 ppm referidos a picos residuales de DMSO-d6.
En otro aspecto proporcionado en el presente documento es un procedimiento de preparación de la sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato que comprende (1) tratar 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo con un coformador en uno o más disolventes de la etapa 1a) seleccionados entre MIBK, MEK, etanol y agua a temperatura elevada para formar una solución de la etapa 1a); (2) dejar reposar la solución de la etapa 1a) en condiciones suficientes para precipitar la sal coformadora en forma cristalina; y (3) aislar la sal coformadora en forma cristalina.
En ciertas realizaciones, la sal coformadora es un [(7S-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfonato del Compuesto (1) y los disolventes de la etapa 1a) se seleccionan entre acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona (MIBK), metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol.
En ciertas realizaciones, la sal coformadora es un [(7S-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfonato del Compuesto (1) y los disolventes de la etapa 1a) son MIBK, agua y etanol.
En ciertas realizaciones, la sal coformadora es un [(7S-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfonato del Compuesto (1) y los disolventes de la etapa 1a) son MIBK y etanol.
En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende además recristalizar o resuspender la sal coformadora en uno o más disolvente(s) de la etapa 1b).
En ciertas realizaciones, la sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato está en forma cristalina después de recristalizar o resuspender en disolvente(s) de la etapa 1b).
En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende además suspender la sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato en uno o más disolvente(s) de la etapa 2a) seleccionado(s) de agua, acetona, IPA, o metanol a temperatura ambiente o temperatura elevada para formar una solución de la etapa 2a) y tratar la solución de la etapa 2a) con una base seleccionada entre NaOH, NH3 (opcionalmente NH3 acuoso al 25%), NaCO3, NaOAc, o NaHCo3; dejar reposar la solución de la etapa 2a) en condiciones suficientes para precipitar una forma cristalina del (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-( 7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato; y aislar una forma cristalina de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato.
En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 2a) se seleccionan entre acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metanol, etanol, propanol o isopropanol; y la base es NH3 acuoso.
En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 2a) son acetona, metanol e isopropanol; y la base es NH3 acuoso.
En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende además recristalizar o resuspender el (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato en uno o más disolvente(s) de la etapa 2b).
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato opcionalmente como solvato y adicionalmente opcionalmente como hidrato preparado tratando una sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato con una base y aislando el (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Abreviaturas
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continuación
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Definiciones
Para facilitar la comprensión de la divulgación aquí expuesta, a continuación se definen una serie de términos. En general, la nomenclatura empleada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio de química orgánica, química médica y farmacología descritos en el mismo son los conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen generalmente el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la materia a la que pertenece esta divulgación. En caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término utilizado aquí, prevalecerán las de esta sección, salvo que se indique lo contrario.
Tal como se utilizan en esta solicitud y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación:
Tal como se utilizan aquí, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen referentes plurales a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos, y similares.
Tal como se utilizan en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se utilizan en relación con dosis, cantidades o porcentaje en peso de los ingredientes de una composición o una forma de dosificación, significan una dosis, cantidad o porcentaje en peso que los expertos en la materia reconocen que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido con la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. En ciertas realizaciones, los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se utilizan en este contexto, contemplan una dosis, cantidad o porcentaje en peso dentro del 15%, dentro del 10%, dentro del 5%, dentro del 4%, dentro del 3%, dentro del 2%, dentro del 1% o dentro del 0,5% de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados.
Tal como se utilizan en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se utilizan en relación con un valor numérico o intervalo de valores que se proporciona para describir una forma sólida particular ,como por ejemplo una temperatura específica o un intervalo de temperaturas, como, por ejemplo, el que describe una fusión, deshidratación, desolvatación o transición vítrea; un cambio de masa, como, por ejemplo, un cambio de masa en función de la temperatura o la humedad; un contenido de disolvente o agua, en términos de, por ejemplo, masa o un porcentaje; o una posición de pico, como, por ejemplo, en análisis por, por ejemplo, 13C RMN, DSC, TGAy XRPD; indican que el valor o intervalo de valores puede desviarse en una medida que se considere razonable para un experto en la materia, sin dejar de describir la forma sólida particular. En ciertas realizaciones, los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se utilizan en este contexto, indican que el valor numérico o el intervalo de valores puede variar en un 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% o 0,1% del valor o intervalo de valores recitado sin dejar de describir la forma sólida particular.
El término "amorfo" o "forma amorfa" significa que la sustancia, componente o producto en cuestión no es sustancialmente cristalino según se determina, por ejemplo, mediante d Rx o cuando la sustancia, componente o producto en cuestión, por ejemplo, no es birrefringente cuando se observa microscópicamente. En ciertas realizaciones, una muestra que comprende una forma amorfa de una sustancia puede estar sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas cristalinas.
El término "forma cristalina" o "forma de cristal" se refiere a una forma sólida cristalina de un compuesto químico, incluyendo, pero sin limitarse a, una forma cristalina monocomponente o multicomponente, por ejemplo, un polimorfo de un compuesto; o un solvato, un hidrato, un clatrato, un cocristal, una sal de un compuesto, o un polimorfo del mismo. El término "formas cristalinas" y los términos relacionados en el presente documento se refieren a las diversas modificaciones cristalinas de una sustancia determinada, incluidos, entre otros, polimorfos, solvatos, hidratos, cocristales y otros complejos moleculares, así como sales, solvatos de sales, hidratos de sales, otros complejos moleculares de sales y polimorfos de los mismos. Las formas cristalinas de una sustancia pueden obtenerse por diversos procedimientos conocidos en la técnica. Tales procedimientos incluyen, entre otros, la recristalización por fusión, el enfriamiento por fusión, la recristalización por disolvente, la recristalización en espacios confinados como, por ejemplo ,en nanoporos o capilares, la recristalización en superficies o plantillas como, por ejemplo, sobre polímeros, recristalización en presencia de aditivos, como, por ejemplo, contramoléculas cocristalinas, desolvatación, deshidratación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor, sublimación, molienda y molienda por goteo de disolvente.
Las técnicas para caracterizar las formas cristalinas y amorfas incluyen, pero no se limitan a, TGA, DSC, XRPD, difractometría de rayos X de cristal único, espectroscopia vibracional, por ejemplo, espectroscopia IR y Raman, RMN de estado sólido, microscopía óptica, microscopía óptica de etapa caliente, s Em , cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, PSA, análisis de área superficial, estudios de solubilidad y estudios de disolución.
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "hidrato" se refiere a un compuesto o sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" significa un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de disolvente a un compuesto proporcionado en el presente documento o sal del mismo. El término "solvato" incluye hidratos(por ejemplo, hemihidratos, monohidratos, dihidratos, trihidratos, tetrahidratos y similares).
El término "polimorfo" o "forma polimórfica" se refiere a una de dos o más formas cristalinas que comprenden la misma molécula, moléculas o iones. Diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, tasas de disolución y/o espectros vibracionales como resultado de la disposición o conformación de las moléculas o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas que presentan los polimorfos pueden afectar a parámetros farmacéuticos, como la estabilidad de almacenamiento, la compresibilidad, la densidad (importante en la formulación y fabricación del producto) y la tasa de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias de estabilidad pueden deberse a cambios en la reactividad química (p. ej., oxidación diferencial, de modo que una forma farmacéutica se decolora más rápidamente cuando está compuesta por un polimorfo que cuando está compuesta por otro polimorfo), a cambios mecánicos (p. ej., los comprimidos se desmoronan durante el almacenamiento cuando un polimorfo favorecido cinéticamente se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable), o a ambos (p. ej., los comprimidos de un polimorfo son más susceptibles de descomponerse en condiciones de alta humedad). Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones polimórficas pueden dar lugar a una falta de potencia o, en el otro extremo, a toxicidad. Además, las propiedades físicas de una forma cristalina pueden ser importantes en el procesado; por ejemplo, un polimorfo puede ser más propenso a formar solvatos o puede ser difícil de filtrar y lavar sin impurezas (por ejemplo, la forma de las partículas y la distribución del tamaño pueden ser diferentes entre polimorfos).
Tal como se utiliza en el presente documento, "sustancialmente puro" se refiere a una sustancia o mezcla que está sustancialmente libre de otros compuestos, estereoisómeros, sales coformadoras, solvatos, hidratos u otras formas sólidas de los mismos, incluidas otras formas cristalinas o amorfas. En determinados contextos, un compuesto "sustancialmente puro", como el (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato sustancialmente puro o una sal coformadora o un solvato del mismo, puede significar sustancialmente libre de otros compuestos químicos, por ejemplo, precursores que no han reaccionado y productos secundarios que podrían estar presentes en el proceso de preparación del compuesto deseado. En otros contextos, tal como se utiliza en el presente documento, una forma sólida "sustancialmente pura" (p. ej., forma cristalina o forma amorfa) de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato o una sal o solvato del mismo puede significar sustancialmente libre de otras formas sólidas de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-lH-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato o sales o solvatos del mismo. En ciertos contextos, "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto.
Como se usa aquí, el término "vol" o "vols" significa una relación peso/volumen de reactivos sólidos a disolventes líquidos. Por ejemplo, 250 g de una sustancia sólida en 10 vols de un disolvente significa que la sustancia está disuelta en 10 x 250 ml, o 2,5 L, de disolvente.
Se entenderá que una sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-met/l-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato comprende un catión de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-met/l-7H-7.2.4- triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato (e.g., en una realización, protonado en una posición atómica, o en otras realizaciones, protonado en más de una posición atómica) y un anión del ácido coformador.
Realizaciones
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-met/l-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato (en lo sucesivo, "sal coformadora del compuesto (1)"), que es una sal de ácido [(7S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfónico de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-met/l-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato (la sal coformadora denominada en lo sucesivo "Compuesto (1a)") opcionalmente como solvato y adicionalmente opcionalmente como hidrato del mismo. El compuesto (1a) puede comprender una relación molar catión/anión de aproximadamente 1:1. La relación molar catión/anión puede ser de aproximadamente 1:1,1, aproximadamente 1:1,15, aproximadamente 1:1,2 o aproximadamente 1:1,3.
En ciertas realizaciones, el compuesto (1a) no está solvatado.
En ciertas realizaciones, el compuesto (1a) es un solvato. En ciertas realizaciones, la forma de solvato es un hidrato del mismo. La forma de solvato puede ser un solvato de etanolato. Alternativamente, la forma de solvato puede ser un solvato de etanolato e hidrato. La relación entre el compuesto (1a) y el solvato de etanol puede ser de aproximadamente 1:0,4, aproximadamente 1:0,5, aproximadamente 1:0,6 o aproximadamente 1:0,7. La relación entre el compuesto (1a) y el hidrato puede ser de aproximadamente 1:0,4, aproximadamente 1:0,5, aproximadamente 1:0,6 o aproximadamente 1:0,7.
El compuesto (1a) y sus solvatos e hidratos pueden ser estereoquímicamente puros.
La sal coformadora sustancialmente pura puede comprender (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-( 7-met/l-7H-7.2.4- triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato sustancialmente puro que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros incluyendo, por ejemplo, (2R,3R)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-met/l-7H-7,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate, (2S,3R)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(7-met/l-7H-7,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato, y (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-( 7-met/l-7H-7.2.4- triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato. El compuesto (1a) puede comprender aproximadamente el 100% en peso del estereoisómero específico del compuesto (1), donde el porcentaje se basa en la cantidad total de estereoisómeros combinados en la sal coformadora estereoquímicamente pura.
El compuesto (1a) y sus solvatos e hidratos pueden comprender más de aproximadamente el 80 por ciento en peso del compuesto (1) y menos de aproximadamente el 20 por ciento en peso de cualquier estereoisómero del compuesto (1), más de aproximadamente el 90 por ciento en peso del compuesto (1) y menos de aproximadamente el 10 por ciento en peso de cualquier estereoisómero del compuesto (1), superior a aproximadamente el 95 por ciento en peso del compuesto (1) e inferior a aproximadamente el 5 por ciento en peso de cualesquiera estereoisómeros del compuesto (1), superior a aproximadamente el 97 por ciento en peso del compuesto (1) e inferior a aproximadamente el 3 por ciento en peso de cualesquiera estereoisómeros del compuesto (1), superior a aproximadamente el 99 por ciento en peso del compuesto (1) e inferior a aproximadamente el 1 por ciento en peso de cualesquiera estereoisómeros del compuesto (1), o superior a aproximadamente el 99.5 por ciento en peso del compuesto (1) y menos del 0,5 por ciento en peso de cualquier estereoisómero del compuesto (1). Los porcentajes anteriores se basan en la cantidad total de estereoisómeros combinados en la sal coformadora estereoquímicamente pura.
El compuesto (1a) y los solvatos e hidratos del mismo están sustancialmente libres de una o más formas cristalinas particulares, formas amorfas y/u otros compuestos químicos. En particular, el Compuesto (1a), y los solvatos e hidratos del mismo comprende menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 3%, menos de aproximadamente el 2%, menos de aproximadamente el 1%, menos de aproximadamente el 0,75%, menos de aproximadamente el 0,5%, menos de aproximadamente el 0,25%, o menos de aproximadamente el 0.1% en peso de una o más formas cristalinas o amorfas de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-met/l-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato y/u otros compuestos químicos que pueden resultar de los procesos sintéticos aquí divulgados. En ciertas realizaciones, el Compuesto (1a) está sustancialmente libre de una forma amorfa.
En ciertas realizaciones, el Compuesto (1a), y los solvatos e hidratos del mismo, tiene una pureza de sal cristalina que es de al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 97%, al menos aproximadamente el 98%, al menos aproximadamente el 99%, al menos aproximadamente el 99,2%, al menos aproximadamente el 99,6%, al menos aproximadamente el 99,7% o al menos aproximadamente el 99,8% en peso de una única forma cristalina.2%, al menos alrededor del 99,5%, al menos alrededor del 99,6%, al menos alrededor del 99,7% o al menos alrededor del 99,8% en peso de una única forma cristalina, pudiendo ser el resto del peso total otras formas cristalinas o amorfas y/u otros compuestos.
El patrón XRPD del Compuesto cristalino (1a) comprende uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, o al menos dos, al menos tres, o al menos cuatro) picos característicos seleccionados de entre picos con ángulos de 20 grados ± 0,2 20 de aproximadamente 6,7, 9,7, 18,5, 19,5, y 22. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD del Compuesto cristalino (1a) comprende un pico característico seleccionado entre picos con ángulo 20 grados ± 0,220 de aproximadamente 6,7 y 9,7. En ciertas realizaciones, el patrón XRPD del Compuesto cristalino (1a) es sustancialmente como el proporcionado en las Figuras 1 o 5.
En ciertas realizaciones, la sal coformadora es un compuesto cristalino (1a) que tiene un espectro de 13C RMN que corresponde sustancialmente al espectro de la Figura 13b o un espectro con picos que corresponden sustancialmente a los de la Tabla A, donde las entradas con 2 picos representan un doblete:
Tabla A
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En ciertas realizaciones, el espectro de 13C RMN del compuesto cristalino (1a) comprende picos a 210,3, 25,3, 21,8, 20,8, 19,5 y 18,5 ± 0,2 ppm.
El compuesto (1a) tiene un pico endotérmico amplio en calorimetría diferencial de barrido entre 25 °C y aproximadamente 90 °C y una endoterma con un máximo entre aproximadamente 135 °C y 150 °C, entre aproximadamente 140 °C y 150 °C, o entre aproximadamente 143 °C y 147 °C. El compuesto (1a) tiene una endoterma con un máximo entre aproximadamente 135 °C y 150 °C, entre aproximadamente 140 °C y 150 °C, o entre aproximadamente 143 °C y 147 °C.
El compuesto (1a) tiene un termograma DSC que corresponde sustancialmente al termograma DSC de las Figuras 4 o 15.
A continuación se ejemplifica el compuesto (1a) con un termograma TGA indicativo de un material solvatado. Por ejemplo, el compuesto (1a) tiene un termograma TGA que corresponde sustancialmente al termograma TGA de la figura 4. En ciertas realizaciones, el Compuesto cristalino (1a) tiene un termograma TGA que exhibe una pérdida de peso gradual (por ejemplo, entre aproximadamente 2,5% y 4,5%, entre aproximadamente 3% y 4%, de aproximadamente 3,5%) cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta una temperatura de aproximadamente 90 °C. En ciertas realizaciones, el Compuesto cristalino (1a) tiene un termograma TGA que exhibe una pérdida de masa gradual (por ejemplo, entre aproximadamente 0,5% y 2%, entre aproximadamente 0,75% y 1,75%, entre aproximadamente 1% y 1,5%, de aproximadamente 1,2%) cuando se calienta desde aproximadamente 90 °C hasta una temperatura de aproximadamente 160 °C.
El compuesto (1a) según la presente invención tiene un espectro de 13C RMN en estado sólido con picos a 210,3, 25,3, 21,8, 20,8, 19,5 y 18,5 ppm ± 0,2 ppm. Puede definirse además por: i. un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tenga una amplia endoterma entre 25 °C y 90 °C y una endoterma con un máximo entre aproximadamente 135 °C y 147 °C; ii. un termograma de análisis termogravimétrico indicativo de un material disuelto; o iii. un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprenda picos a 20 grados de ángulo ± 0,2 20 grados de ángulo de 6,7, 9,7, 18,5, 19,5, y 22.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-( 1-met//-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato .sustancialmente puro, (Compuesto (1)) preparado tratando una sal coformadora del Compuesto (1) con una base y aislando el (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metN-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato (Compuesto (1)). En ciertas realizaciones, el Compuesto (1) aislado se recristaliza opcionalmente.
Procedimientos de preparación de compuestos
En el presente documento se proporcionan procedimientos para producir el compuesto (1) y sus sales coformadoras.
En ciertas realizaciones, los procedimientos pueden proporcionar, por ejemplo, recuperaciones mejoradas del producto, pureza del producto, y/o susceptibilidad de producción a gran escala, en comparación con síntesis previamente comunicadas de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/MH-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato.
En ciertas realizaciones, la sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/MH-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato opcionalmente como solvato y adicionalmente opcionalmente como hidrato del mismo se prepara en forma cristalina dando lugar a una mayor pureza del Compuesto (1) en comparación con el Compuesto (1) aislado por cromatografía quiral.
En ciertas realizaciones, la preparación del Compuesto (1) utilizando un coformador es más susceptible de producción a gran escala que una preparación utilizando cromatografía quiral.
El Esquema A proporciona un esquema ejemplar del procedimiento para hacer una sal coformadora del Compuesto (1).
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En la etapa 1a), el Intermedio (A) puede disolverse a temperatura ambiente o a una temperatura elevada (una temperatura superior a la temperatura ambiente) en uno o más disolventes de la etapa 1a), donde el disolvente es suficiente para solubilizar el Intermedio (A). En ciertas realizaciones, la temperatura elevada es de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 48 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 52 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, o de aproximadamente 70 °C. En ciertas realizaciones, el disolvente de la etapa 1a) es cetona C1-6 , alcohol C1-6 , acetato de etilo ("EA"), tetrahidrofurano ("THF"), tolueno, acetonitrilo ("ACN"), heptano, dioxano o agua; o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, la cetona C1-6 es acetona, metiletilcetona ("MEK") o metilisobutilcetona ("MIBK"). En ciertas realizaciones, el alcohol C1-6 es metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol. En ciertas realizaciones, el alcohol C1-6 es metanol, etanol o isopropanol. En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 1a) son etanol y MIBK; o los disolventes son etanol, MIBKy agua.
En ciertas realizaciones, la relación MIBK/etanol es de 5-20/1; o la relación es de 5/1; o 6/1, o H1, o 8/1, o 9/1, o 10/1, o 11/1, o 12/1, o 15/1, o 20/1. En ciertas realizaciones, la relación MIBK/etanol es de 9:1.
En ciertas realizaciones, la relación MIBK/etanol/agua es de 10-15/1-1,5/0,1-0,05; o la relación es de 12-13/1-1,5/0,1-0,05. En ciertas realizaciones, la relación MIBK/etanol/agua es 13/1,5/0,1; o es 13/1,5/0,05; o es 13/1/0,1; o es 13/1/0,05; o es 12/1,5/0,1; o es 12/1,5/0,05; o es 12/1/0,1; o es 12/1/0,05.
En ciertas realizaciones, en la etapa 1a), el Intermedio (A) puede disolverse a una temperatura elevada (por ejemplo, a aproximadamente 30 °C, a aproximadamente 35 °C, a aproximadamente 40 °C, a aproximadamente 45 °C, a aproximadamente 48 °C, a aproximadamente 50 °C, a aproximadamente 52 °C, a aproximadamente 55 °C, a aproximadamente 60 °C, a aproximadamente 65 °C, o a aproximadamente 70 °C), en uno o más disolventes de la etapa 1a) tales como acetona, IPA, EA, THF, DMF, tolueno, ACN, heptano, dioxano, agua, MIBK, MEK, o etanol, o combinaciones de los mismos, para formar una solución de la etapa 1a).
En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 1a) son MIBK, MEK, agua y/o etanol. En ciertas realizaciones, la relación MIBK:MEK:etanol/agua es de 20-40:10-20:1-10. En ciertas realizaciones, la relación MIBK:MEK:etanol/agua es 10-30:20-30:1-5.
En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 1a) son MIBK, agua y/o etanol. En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 1a) son MIBK:etanol:agua, con una relación de 30-50:5-10:1-5, o 35-45:6-7:1-2, o 40:6,5:1,6. En ciertas realizaciones, la relación MIBK:etanol:agua es 120-130:10-15:0,5-1. En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 1a) son MIBK:etanol, con una relación de 5-20:1, o 10-20:1, o 20:1, o 19:1, o 18:1, o 10:1, o 9:1, u 8:1.
En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 1a) son etanol y MEK. En ciertas realizaciones, la relación etanol:MEK es 85-99:1-15, o es 90-99:1-10, o es 95-99:1-5, o es 95:5, o es 96:4, o es 97:3, o es 98:2.
En ciertas realizaciones, el Intermedio (A) se disuelve en aproximadamente 5 vol de disolvente(s) de etapa 1a), aproximadamente 7 vol de disolvente(s) de etapa 1a), aproximadamente 10 vol de disolvente(s) de etapa 1a), aproximadamente 12 vol de disolvente(s) de etapa 1a), aproximadamente 14 vol de disolvente(s) de etapa 1a), aproximadamente 16 vol de disolvente(s) de etapa 1a), o aproximadamente 20 vol de disolvente(s) de etapa 1a).
El ácido coformador (aproximadamente 1 equivalente molar) puede añadirse y solubilizarse en la solución de la etapa la ) para producir una solución de coformador de la etapa 1a). Puede obtenerse una forma sólida de la sal coformadora del compuesto (1) sembrando la solución coformadora de la etapa 1a) con cristales de la sal coformadora del compuesto (1), o enfriando la solución coformadora de la etapa 1a) a aproximadamente temperatura ambiente, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente - 5 °C, aproximadamente -10 °C, o aproximadamente -15 °C. Una vez formada la sal coformadora sólida del compuesto (1), puede recogerse por filtración, lavarse opcionalmente con un disolvente de la etapa 1a) y secarse.
En la etapa 1b), la sal coformadora del Compuesto (1) puede resuspenderse en disolventes de la etapa 1b) para formar una solución de la etapa 1b). En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 1b) son los mismos que los de la etapa 1a).
En ciertas realizaciones, la sal coformadora del Compuesto (1) se resuspende en aproximadamente 5 vol de disolvente(s) de etapa 1a), aproximadamente 7 vol de disolvente(s) de etapa 1a), aproximadamente 10 vol de disolvente(s) de etapa 1a), aproximadamente 12 vol de disolvente(s) de etapa 1a), aproximadamente 14 vol de disolvente(s) de etapa 1a), aproximadamente 16 vol de disolvente(s) de etapa 1a), o aproximadamente 20 vol de disolvente(s) de la etapa 1a) a temperatura elevada (por ejemplo, a aproximadamente 30 °C, a aproximadamente 35 °C, a aproximadamente 40 °C, a aproximadamente 45 °C, a aproximadamente 50 °C, a aproximadamente 55 °C, a aproximadamente 60 °C, a aproximadamente 65 °C, a aproximadamente 70 °C) para formar una solución de la etapa lb ) . La solución de la etapa 1b) puede enfriarse opcionalmente a aproximadamente temperatura ambiente, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -10 °C, o aproximadamente -15 °C para producir una forma sólida de la sal coformadora del Compuesto (1). La sal coformadora sólida puede recogerse por filtración, lavarse opcionalmente con un disolvente de la etapa 1b) y secarse.
En la etapa 2a), puede añadirse una base a una solución de la sal coformadora del compuesto (1) para liberar el compuesto (1) y eliminar el ácido coformadora correspondiente. Puede utilizarse cualquier base suficiente para liberar el Compuesto (1). En ciertas realizaciones, la base es amoníaco acuoso (como NH4OH), NaOH, NaOAc, NaHCOs, o Na2CO3. En ciertas realizaciones, la base es amoníaco acuoso (como NH4OH). En ciertas realizaciones, la base es NaOH.
En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 2a) pueden ser cualquier disolvente o combinación de disolventes suficiente para solubilizar la sal coformadora del Compuesto (1), o que pueda formar una suspensión suficiente para permitir la reacción de la base apropiada para liberar el Compuesto (1). En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 2a) pueden ser cualquiera de los disolventes de la etapa 1a). En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 2a) pueden ser cetonaC1-6, alcohol C1-6 o agua; o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, la cetona C1-6 es acetona, MIBK o MEK. En ciertas realizaciones, la cetona C1-6 es acetona. En ciertas realizaciones, el alcohol C1-6 es metanol, etanol, 2-propanol o isopropanol. En ciertas realizaciones, el alcohol C1-6 es metanol, 2-propanol o isopropanol. En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 2a) pueden ser acetona, metanol, 2-propanol, isopropanol o agua; o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, los disolventes de la etapa 2a) pueden ser acetona y metanol; o pueden ser acetona, metanol, 2-propanol y agua; o pueden ser acetona, metanol e isopropanol; o pueden ser acetona, metanol, isopropanol yagua.
En la etapa 2a), el Compuesto (1) puede liberarse suspendiendo la sal coformadora del mismo en disolventes de la etapa 2a) seleccionados de C1-6 cetona, C1-6 alcohol, y agua; o combinaciones de los mismos en presencia de una base seleccionada de NH4OH, NaOH, NaOAc, NaHCOs, o Na2CO3; o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el disolvente de la etapa 2a) es acetona, metanol, 2-propanol, isopropanol o agua, o una combinación de los mismos, y la base es NH4OH o NaOH acuoso. En ciertas realizaciones, la base es NH4OH. En ciertas realizaciones, el disolvente de la etapa 2a) es acetona, metanol e isopropanol; y la base es NH4OH. En ciertas realizaciones, el disolvente de la etapa 2a) es acetona, metanol, isopropanol y agua; y la base es NH4OH. En ciertas realizaciones, el disolvente de la etapa 2a) es acetona, metanol y 2-propanol; y la base es NH4OH.
En la etapa 2a), el Compuesto (1) puede liberarse suspendiendo la sal coformadora del mismo en aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 vol, o aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 vol, o aproximadamente 0,75 a aproximadamente 2,5 vol de uno o más de los disolventes de la etapa 2a) a temperatura ambiente o temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 32 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 37 °C, aproximadamente 38 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 42 °C, aproximadamente 45 °C) para formar una solución de la etapa 2a) y tratar la solución de la etapa 2a) con aproximadamente 1 -1,5 equiv de una base adecuada. En algunas realizaciones, la sal coformadora se suspende en aproximadamente 0,75 vol, o aproximadamente 1 vol, o aproximadamente 1,5 vol, o aproximadamente 1,7 vol, o aproximadamente 2 vol, o aproximadamente 2,2 vol, o aproximadamente 2,4 vol, o aproximadamente 2,5 vol de uno o más de los disolventes de la etapa 2a) a temperatura ambiente o a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 32 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 37 °C, aproximadamente 38 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 42 °C, aproximadamente 45 °C) para formar una solución de la etapa 2a) y tratar la solución de la etapa 2a) con aproximadamente 1,1 equiv, o aproximadamente 1,2 equiv, o aproximadamente 1,3 equiv, o aproximadamente 1,4 equiv, o aproximadamente 1,5 equiv de una base adecuada. En ciertas realizaciones, la sal coformadora se suspende en aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 vol, o aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 vol, o aproximadamente 0,75 a aproximadamente 2,5 vol de uno o más disolventes de la etapa 2a) seleccionados entre acetona, metanol, propanol, isopropanol y agua a temperatura ambiente o elevada (p. ej., aproximadamente 30 °C, aproximadamente 32 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 37 °C, aproximadamente 38 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 42 °C, aproximadamente 45 °C) para formar una solución de la etapa 2a) y tratar la solución de la etapa 2a) con aproximadamente 1-1,5 equiv de una base seleccionada entre NaOH, NH3 acuoso (opcionalmente, como NH3 acuoso al 25%), NaCO3, NaOAc y NaHCO3. En ciertas realizaciones, la sal coformadora se suspende en aproximadamente 0,75 vol, o aproximadamente 1 vol, o aproximadamente 1,5 vol, o aproximadamente 1,7 vol, o aproximadamente 2 vol, o aproximadamente 2,2 vol, o aproximadamente 2,4 vol, o aproximadamente 2,5 vol de uno o más de los disolventes de la etapa 2a) seleccionados entre acetona, metanol, propanol, isopropanol y agua de uno o más disolvente(s) de la etapa 2a) a temperatura ambiente o temperatura elevada(por ejemplo, alrededor de 30 °C, alrededor de 32 °C, alrededor de 35 °C, alrededor de 37 °C, alrededor de 38 °C, alrededor de 40 °C, alrededor de 42 °C, alrededor de 45 °C) para formar una solución de la etapa 2a) y tratar la solución de la etapa 2a) con alrededor de 1 equiv, o alrededor de 1.1 equiv, o aproximadamente 1,2 equiv, o aproximadamente 1,3 equiv, o aproximadamente 1,4 equiv, o aproximadamente 1,5 equiv de una base seleccionada entre NaOH, NH3 acuoso (opcionalmente, como NH3 acuoso al 25%), NaCO3, NaOAc y NaHCO3.
En ciertas realizaciones, en la etapa 2a), el Compuesto (1) puede liberarse suspendiendo la sal coformadora del mismo en aproximadamente 0,75 vol, aproximadamente 1 vol, aproximadamente 1,5 vol, aproximadamente 1,7 vol, aproximadamente 2 vol, aproximadamente 2,2 vol, o aproximadamente 2,4 vol de uno o más disolvente(s) de la etapa 2a) tales como agua, acetona, IPA, y metanol a temperatura ambiente o temperatura elevada (por ejemplo, alrededor de 30 °C, alrededor de 35 °C, alrededor de 37 °C, alrededor de 38 °C, alrededor de 40 °C, alrededor de 42 °C, o alrededor de 45 °C) para formar una solución de la etapa 2a) y tratar la solución de la etapa 2a) con alrededor de 1 equiv, alrededor de 1,1 equiv, alrededor de 1,2 equiv, alrededor de 1,3 equiv, o alrededor de 1,4 equiv de una base tal como NaOH, NH3 (opcionalmente NH3 acuoso al 25%), NaCO3, NaOAc, o NaHCOs. Opcionalmente, se puede comprobar el pH y añadir agua (0,55 vol) si el pH es > 7. El sistema puede enfriarse a aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C o aproximadamente 40 °C y, opcionalmente, pueden añadirse cristales semilla del Compuesto (1). Puede añadirse agua (3,3 vol) gota a gota en aproximadamente 30 minutos, enfriar la suspensión en 30 minutos hasta una temperatura interna de entre 0 y 5 °C, y agitar la reacción durante 15 minutos. La forma sólida del Compuesto (1) puede recogerse por filtración y lavarse tres veces con agua.
En ciertas realizaciones, la sal coformadora se suspende en acetona/isopropanol/metanol en una relación de aproximadamente 2-6 vol/1-2 vol/1-2 vol a temperatura ambiente o temperatura elevada (por ej., aproximadamente 30 °C, aproximadamente 32 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 37 °C, aproximadamente 38 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 42 °C, aproximadamente 45 °C) para formar una solución de la etapa 2a) y tratar la solución de la etapa 2a) con aproximadamente 1 equiv, o aproximadamente 1,1 equiv, o aproximadamente 1,2 equiv, o aproximadamente 1,3 equiv, o aproximadamente 1,4 equiv, o aproximadamente 1,5 equiv de NH3 acuoso (opcionalmente, como NH3 acuoso al 25%). En ciertas realizaciones, la relación acetona/isopropanol/metanol es de aproximadamente 2-4 vol/1-2 vol/1-2 vol, o es de aproximadamente 2-4 vol/1 vol/1 vol, o es de aproximadamente 2 vol/1 vol/1 vol. En ciertas realizaciones, la sal coformadora se suspende en acetona/isopropanol/metanol en una relación de aproximadamente 2 vol/1 vol/1 vol a temperatura ambiente o temperatura elevada(por ejemplo, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 32 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 37 °C, aproximadamente 38 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 42 °C, aproximadamente 45 °C) para formar una solución de la etapa 2a) y tratar la solución de la etapa 2a) con aproximadamente 1,3 equiv de NH3 acuoso (opcionalmente, como NH3 acuoso al 25%).
En la etapa 2b), el e.e. del Compuesto (1) puede mejorarse, si se desea, en una etapa opcional usando uno o más disolvente(s) de la etapa 2b) tales como agua, acetona, IPA, o metanol a aproximadamente 4 vol, aproximadamente 5 vol, aproximadamente 6 vol. o aproximadamente 7 vol.. Por ejemplo, pueden añadirse acetona (4 vol), IPA (1 vol) y metanol (1 vol) al producto de la etapa 2a) anterior y la reacción puede calentarse a una temperatura interna de aproximadamente 38 °C a 42 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 38 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 42 °C o aproximadamente 45 °C, dando como resultado una solución clara de la etapa 2b). Pueden añadirse agua (2 vol) y cristales semilla del Compuesto (1) a la solución de la etapa 2b) y agitarse el sistema durante aproximadamente 15 minutos a una temperatura interna de aproximadamente 35 °C. El agua puede añadirse gota a gota en aproximadamente 30 minutos. A continuación, la suspensión puede enfriarse en 30 min hasta una temperatura interna de entre 0 y °5 C y agitarse durante 15 minutos más. El sólido puede recogerse por filtración, lavarse dos veces con agua y determinarse la pureza quiral. El sólido puede secarse a una temperatura interna de aproximadamente 60 °C a presión reducida para obtener el Compuesto (1).
En ciertas realizaciones, los procesos proporcionan el Compuesto (1) sustancialmente puro. En ciertas realizaciones, los procesos proporcionan el Compuesto (1) con 90-99% de e.e., o 95%-99% de e.e., o 97%-99% de e.e., o > 96%, e.e., o > 97% de e.e., o > 98% de e.e., o > 99% e.e, o 99,5% de e.e.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un procedimiento para preparar una sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato (Compuesto (1)), que comprende (1) tratar 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo con el coformador de la presente invención en uno o más disolventes de la etapa 1a) seleccionados entre MIBK, MEK, etanol y agua a temperatura elevada para formar una solución de la etapa 1a); (2) dejar reposar la solución de la etapa 1a) en condiciones suficientes para precipitar el (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato (Compuesto (1)) como sólido, y en ciertas realizaciones, en forma cristalina; y (3) aislar el Compuesto (1) como sólido, y en ciertas realizaciones, en forma cristalina.
En ciertas realizaciones, la sal coformadora es [(7S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfonato y los disolventes de la etapa 1a) son MIBK, agua y etanol.
En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende además recristalizar o resuspender la sal coformadora en uno o más disolvente(s) de la etapa 1b).
La sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato puede estar en forma cristalina después de recristalizar o resuspender la sal coformadora en uno o más disolventes de la etapa 1b).
En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende además suspender la sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato en uno o más disolvente(s) de la etapa 2a) seleccionado(s) de agua, acetona, IPA, o metanol a temperatura ambiente o temperatura elevada para formar una solución de la etapa 2a) y tratar la solución de la etapa 2a) con una base seleccionada entre NaOH, NH3 (opcionalmente NH3 acuoso al 25%), NaCO3, NaOAcs, o NaHCO3; dejar reposar la solución de la etapa 2a) en condiciones suficientes para precipitar el (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(7-mef/7-7H-7,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato (Compuesto (1)) como sólido, y en ciertas realizaciones, en forma cristalina; y (3) aislar el Compuesto (1) como sólido, y en ciertas realizaciones, en forma cristalina.
En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende además recristalizar o resuspender el Compuesto (1) en uno o más disolvente(s) de la etapa 2b). En ciertas realizaciones, el Compuesto (1) está en forma cristalina después de recristalizar o resuspender la sal coformadorar en el uno o más disolventes de la etapa 2b).
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS
En ciertas realizaciones, el procedimiento de preparación de una sal coformadora del Compuesto (1) comprende cualquiera de las diversas realizaciones descritas anteriormente y a continuación.
Los compuestos divulgados en el presente documento están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente de acuerdo con la metodología establecida en el arte de la síntesis orgánica. Procedimientos generales de síntesis de los compuestos de esta divulgación se pueden encontrar en, por ejemplo, Stuart Warren y Paul Wyatt, Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach, segunda edición, Wiley, 2010. La síntesis de algunos de los compuestos se ejemplifica en detalle a continuación.
En ciertas realizaciones, los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta divulgación se preparan sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales o preparando mezclas racémicas que posteriormente se separan estereoselectivamente en enantiómeros. Los procedimientos de separación estereoselectiva incluyen, por ejemplo, (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y la liberación de un producto ópticamente puro a partir del auxiliar o (2) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en una columna cromatográfica quiral.
Difracción de rayos X en polvo (XRPD)
A menos que se especifique lo contrario, cuando un pico XRPD se expresa en grados de ángulo 20, debe entenderse que se utilizó radiación Ka1 de cobre.
En ciertas realizaciones, el valor del ángulo de 20 grados proporcionado en el presente documento varió en una medida de aproximadamente ± 0,2 °0, sin dejar de describir el mismo pico XRPD.
Procedimiento 1 de XRPD: Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recolectaron en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS utilizando radiación Cu Ka (40 kV, 40 mA), etapa XYZ automatizada, microscopio de vídeo láser para el posicionamiento automático de la muestra y un detector de área bidimensional HiStar. La óptica de rayos X consistía en un único espejo Gobel multirepetidor acoplado a un colimador estenopeico de 0,3 mm. Se llevó a cabo una comprobación semanal del rendimiento utilizando un estándar certificado NIST 1976 Corindón (placa plana). La divergencia del haz, es decir, el tamaño efectivo del haz de rayos X sobre la muestra, era de aproximadamente 4 mm. Se empleó un modo de barrido continuo 0 -0 con una distancia muestra-detector de 20 cm, lo que da un intervalo efectivo de 20 de 3,2 ° a 29,7 °. Normalmente, las muestras se exponían al haz de rayos X durante 120 segundos. Se utilizó el software GADDS para XP/2000 4.1.43 para la recolección de datos y el software Diffrac Plus EVAv13.0.0.2 o v15.0.0.0 para su análisis y presentación. Condiciones ambientales: Las muestras realizadas en condiciones ambientales se prepararon como probetas de placa plana utilizando el polvo tal como se recibió sin moler; aproximadamente 1-2 mg de la muestra se presionaron ligeramente sobre un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana. Condiciones no ambientales: Las muestras analizadas en condiciones no ambientales se montaron en una oblea de silicio con un compuesto conductor del calor. A continuación, las muestras se calentaron a la temperatura adecuada a 10 °C/min y, posteriormente, se mantuvieron isotérmicamente durante 1 minuto antes de iniciar la recolección de datos.
Procedimiento 2 de XRPD: Alternativamente, se recolectaron patrones de difracción de rayos X en polvo en un difractómetro Bruker D8 utilizando radiación Cu Ka (40 kV, 40 mA), goniómetro 0 -20 y divergencia de rendijas V4 y de recepción, un monocromador Ge y un detector Lynxeye. El funcionamiento del instrumento se comprobó utilizando un patrón de Corindón certificado (NlST 1976). Se utilizó el software Diffrac Plus XRD Commander v.2.6.1 para la recolección de datos y el software Diffrac Plus EVAv13.0.0.2 o v15.0.0.0 para su análisis y presentación. Las muestras se realizaron en condiciones ambientales como probetas de placa plana utilizando polvo tal como se recibió. La muestra se introdujo suavemente en una cavidad cortada en una oblea de silicio pulida de fondo cero (510). La muestra se giró en su propio plano durante el análisis. Los detalles de la recolección de datos incluían: intervalo angular de 2 a 42 °20, tamaño de la etapa de 0,05 °20 y tiempo de recolección de 0,5 s/etapa.
Difracción monocristalina de rayos X (SCXRD)
Los datos se recolectaron en un difractómetro Atlas CCD Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu a Cero, equipado con un dispositivo de enfriamiento Oxford Cryosystems Cobra. Los datos se recolectaron mediante radiación MoKa. Las estructuras se resolvieron normalmente utilizando los programas SHELXS o SHELXD y se refinaron con el programa SHELXL, que forma parte de la suite SHELXTL de Bruker AXS (V6.10). Los átomos de hidrógeno unidos a la lata de carbono se colocaron geométricamente y se dejaron afinar normalmente con un parámetro de desplazamiento isótropo montado. Los átomos de hidrógeno unidos a un heteroátomo se localizaron en una síntesis de diferencia de Fourier y normalmente se les permitió refinarse libremente con un parámetro de desplazamiento isotrópico.
Resonancia magnética nuclear
Para los ejemplos 1-3 y 5, se recolectaron espectros de RMN en un instrumento Bruker de 400 MHz equipado con un automuestreador y controlado por una consola DRX400. Los experimentos automatizados pueden ser adquiridos usando ICON-NMR v4.0.7 corriendo con Topspin v1.3 usando los experimentos cargados estándar de Bruker. Para la espectroscopia no rutinaria, los datos se adquirieron utilizando únicamente Topspin. Los datos se presentaron de la siguiente manera en ppm (8): desplazamiento químico (multiplicidad, integración, constante de acoplamiento en Hz).
En la RMN de estado sólido de 13C, las posiciones de los picos pueden variar en función de factores como la relación señal-ruido, la anchura de los picos, la temperatura, la velocidad de centrifugación, la eficacia del desacoplamiento, el ajuste del ángulo mágico, los procedimientos y parámetros de procesamiento de datos y el algoritmo de selección de picos del software. Además, la posición del pico es relativa al procedimiento de referenciación del desplazamiento químico. Se pueden utilizar varios patrones de referencia de desplazamiento químico diferentes y no necesariamente darán los mismos resultados. El uso de diferentes patrones de referencia de desplazamiento químico puede dar lugar a posiciones de pico separadas por varios ppm. Sin embargo, normalmente todos los picos tendrán un cambio sistemático de posición en la misma dirección si se utiliza un estándar de referencia diferente o si el analista utiliza un valor diferente para la posición del pico de referencia del mismo estándar.
En ciertas realizaciones, los valores de ppm en la RMN de estado sólido de 13C proporcionada en el presente documento variaron en una medida de aproximadamente ± 0,2 ppm, sin dejar de describir el mismo pico.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los datos DSC se recolectaron en un Mettler DSC 823E equipado con un muestreador automático de 34 posiciones. El instrumento se calibró para la energía y la temperatura utilizando indio certificado. Típicamente se calentaron 0,5-2 mg de cada muestra, en un plan de aluminio agujereado, a 10 °C/min de 25 °C a 300 °C. Normalmente se mantenía sobre la muestra una purga de nitrógeno a 50 ml/min. Se utilizó el software STARe v9.20 como software de control del instrumento y de análisis de datos.
Análisis termo-gravimétrico (TGA)
Los datos TGA se recolectaron en un Mettler TGNSDTA 851e equipado con un muestreador automático de 34 posiciones. El instrumento se calibró en temperatura utilizando indio certificado. Normalmente, se cargaron de 3 a 6 mg de cada muestra en un crisol de aluminio previamente pesado y se calentaron a 10 °C/min desde temperatura ambiente hasta 350 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 50 ml/min sobre la muestra.
Espectro IR
Los datos IR se recolectaron en un espectrómetro FT-IR Perkin Elmer Spectrum One con un accesorio de muestreo ATR universal y un detector piroeléctrico DTGS (sulfato de triglicina deuterado).
Determinación de la pureza quiral por HPLC
El análisis por HPLC quiral se realizó en un sistema Agilent de la serie HP1100 equipado con un detector de matriz de diodos y utilizando el software ChemStation vB.02.01-SR1 o SR2 siguiendo los procedimientos que se detallan a continuación:
Parámetros del procedimiento HPLC quiral para el análisis de 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(í-met/MH-í,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
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EJEMPLOS SINTETICOS
Ejemplo 1: Cribado de sal en Intermedio (A)
Los coformadores de la Tabla 1, suministrados o preparados como sales, se eluyeron en resinas de intercambio iónico para aislar su homólogo ácido libre. Sin embargo, los coformadores que contienen ácido sulfúrico no se utilizaron directamente como ácidos libres debido a la inestabilidad química de éstos. En su lugar, los coformadores que contienen ácido sulfúrico se disolvieron como sales en un disolvente adecuado y se añadió un equivalente molar de HCl por cada grupo de ácido sulfúrico (HCl 4 N en dioxano). Los compuestos coformadores Ac4, Ac18, Ac20, Ac38, Ac69, Ac70, Ac75, Ac110-Ac127 de la Tabla 1 sirven como compuestos de referencia.
Los coformadores Ac20, Ac125y Ac69 se añadieron como sólidos ácidos libres Los coformadores Ac38, Ac49, Ac111, Ac18 yAc115 se añadieron como ácidos libres en una solución de etanol a una concentración de 5 M, 1 M, 1 M, 5 M y 5 M, respectivamente. Los siguientes coformadores se añadieron como ácidos libres en soluciones en etanol acuoso: Ac70 (10% v/v, 0,45 M), Ac75 (10% v/v, 0,45 M), Ac126 (25% v/v, 0,8 M), Ac4 (monohidrato, 7% v/v, 1 M), Ac117 (20% v/v, 0,4 M), Ac116 (10% v/v, 0,45 M), y Ac127 (35% v/v, 0,5 M). Los siguientes coformadores se añadieron como sales de sodio en soluciones (además del equivalente molar de 4 N HCl en dioxano): Ac118 (0,8 M en etanol), Ac110 (5 M en etanol), Ac113 (3,7 M en THF), Ac114 (0,8 M en THF acuoso al 80% en volumen) y Ac119 (1,3 M en THF acuoso al 25% en volumen). El coformador Ac120 se añadió como ácido libre en una solución 0,5 M de agua. Los siguientes coformadores se añadieron como sales de amonio en soluciones (además del equivalente molar de HCl 4 N en dioxano): Ac121 (sal de bis-amonio, 0,7 M en 38% en volumen de THF acuoso), Ac122 (1,4 M en agua), Ac112 (0,5 M en agua), Ac123 (1 M en 50% aq. ThF), y Ac124 (1,3 M en agua).
Tabla 1. Coformadores
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continuación
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(continuación)
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continuación
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Se prepararon soluciones claras del intermedio (A) (30 o 50 mg) a 50 °C en etanol (20 vol.), MEK (40 vol.) y MIBK (20 vol.). Los ácidos coformadores (1,2 mol equiv), preparados como se describe en el párrafo anterior, se añadieron a 50 °C y se agitaron durante aproximadamente 1-2 horas. Las suspensiones se enfriaron a temperatura ambiente y se dejaron en suspensión durante 2 días. Las soluciones claras se enfriaron sucesivamente a 5 °C, 20 °Cy se sometieron a evaporación lenta. Las gomas se sometieron a ciclos de maduración (ciclos de temperatura).
Tabla 2. Condiciones intentadas para obtener sales coformadoras cristalinas del compuesto (1): (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato
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continuación
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continuación
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El esquema 1 a continuación describe el uso deAc49 como ácido coformador para la preparación del compuesto (1a) y para la resolución quiral del compuesto (1).
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Ejemplo 2 - Preparación del compuesto (1) utilizando el esquema 1
Etapa 1a
El intermedio (A) (5 g, 12,5 mmol) se disolvió en 9:1 v/vMIBK/etanol (70 ml, 14vol.)a50°C con agitaciónyla disolución se observó en menos de aproximadamente 5 minutos. Se añadió ácido [(7S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfónico monohidrato (4,1 g, 12,5 mmol) y se observó la disolución en aproximadamente 10-20 minutos. A continuación se realizó la siembra con el Compuesto (1a) (95% de e.e., 5 mg, 0,1% p.) y se dejó equilibrar el sistema durante aproximadamente 1 hora a 50 °C, se enfrió a aproximadamente 20 °C a 0,15 °C/min, y después se equilibró a 20 °C durante 2 horas. La fase sólida se aisló por filtración, se lavó con etanol y se secó a aproximadamente 50 ° C y 3 mbar durante aproximadamente 2 a 3 horas para producir el Compuesto (1a) como un equiv. 0,6 molar. EtOH y 0,6 equiv. molar de hidrato (93,4% de e.e.).
Etapa 1b
A continuación, el compuesto (1a) se suspendió en MIBK/etanol 95/5% en volumen (38 ml, 10 vol.) a 50 °C con agitación. Tras aproximadamente 2 horas a 50 °C, la suspensión se enfrió a aproximadamente 5 °C durante 10 a 15 horas. Lafase sólida se recuperó porfiltraciónyse secó a aproximadamente 50° Cy 3 mbar durante aproximadamente 3 horas. Se recuperó el compuesto (1a) (97,4% de e.e.).
Etapa 2
El compuesto (1) se liberó suspendiendo el compuesto (1a) (3,9 g, 5,5 mmol), sin realizar la resuspensión opcional en la etapa 1,en20 ml de agua a temperatura ambiente y tratándolo con hidróxido de sodio 5M en agua (1,3 ml, 1,2 mol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas y el sólido se aisló por filtración y se secó a 50 °C y 3 mbar durante aproximadamente 3 horas. Se recuperó el compuesto (1) (94,4% de e.e.).
Ejemplo 3 - Preparación a gran escala del Compuesto (1) utilizando el Esquema 1
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 3,3 kg de Intermedio (A) y las proporciones de disolvente respectivas para proporcionar un 95,7% de e.e. en la Etapa 1a; un 99,2% de e.e. en la Etapa 1b; y un 99,2% de e.e. en la Etapa 2.
Ejemplo 4 - Preparación alternativa del Compuesto (1) utilizando el Esquema 1
Etapa 1a
El intermedio (A) (751 mg, 1,86 mmol)) se disolvió en 9:1 v/v MIBK/etanol (7,5 ml, 10 vol.) a 50 °C con agitación. Se añadió ácido [(7S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfónico monohidratado (620 mg, 1,88 mmol, 1 equiv.). Se observó la formación de un precipitado en aproximadamente 1 hora a 50 °C. A continuación, el sistema se enfrió a aproximadamente 5 °C a 0,1 °C/min y se equilibró a 5 °C durante aproximadamente 60 horas. Lafase sólida se aisló por filtración y se secó a aproximadamente 50 °C y 3 mbar durante aproximadamente 2 horas para producir el Compuesto (1a)(92% de e.e.). Véanse en las Figuras 1-4 los análisis XRPD (Figura 1), HPLC quiral (Figura 2), 1H RMN (Figura 3) y TGNDSC (Figura 4). El patrón XRPD del material del Ejemplo 3 es similar al del Ejemplo 1 con algunos ligeros desplazamientos en las posiciones de picos de difracción específicos (resaltados por flechas negras en la Figura 1). La 1H RMN fue consistente con un monosal del compuesto (1a) que contenía 0,5 equivalentes molares de EtOH y 0,6% en peso de MIBK residual. El análisis TGA mostró una pérdida de masa escalonada del 3,5% entre 25 y 90 °C (potencialmente representando la pérdida del equivalente 0,5 molar de EtOH) y una pérdida de masa gradual del 1,2% entre 90 y 160 °C (potencialmente representando la pérdida de agua adsorbida). El análisis DSC presentaba una amplia endoterma entre 25 y 90 °C que representaba la desolvatación y una endoterma a 135 °C que representaba la fusión/degradación.
Etapa 1b
El compuesto (1a) (100,3 mg, 0,141 mmol) se resuspendió en 95:5 v/v MIBK/EtOH (1 ml, 10 vol.) a 50 °C y se agitó durante 1 hora antes de enfriar a 5 °C a 0,1 °C/min. El sólido (99,4% de e.e.) se recuperó por filtración tras 1 noche a 5 °C. Ya no se detectaron cambios en los picos de difracción XRPD (Figura 5; compárese con la Figura 1). La figura 6 muestra la HPLC quiral para el compuesto (1a).
Etapa 2
El compuesto (1a) (100,2 mg, 0,141 mmol) de la etapa 1a se suspendió en agua (2 ml, 20 vol.) a 50 °C y se añadió NaOH 5 M en agua (34 μL, 1,2 equiv. molar). La suspensión resultante se mantuvo a 50 °C durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente (enfriamiento incontrolado) y se filtró para obtener el Compuesto (1) (92% de e.e.). La pureza quiral no se vio afectada por esta etapa y no se detectó ácido [(■/S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfónico por RMN. La figura 7 compara la XRPD del Compuesto (1) de la Etapa 2 con el Intermedio (A), el material de partida de la Etapa 1. La Figura 8 muestra la RMN del Compuesto (1) en la Etapa 2 con el Intermedio (A), el material de partida de la Etapa 1.
Ejemplo 5 - Preparación alternativa del Compuesto (1) utilizando el Esquema 1 - Etapa 1a
El intermedio (A) (1 equiv.) se añadió con agitación a una solución de MIBK (12-13 vol), etanol (1-1,5 vol) y agua (0,05­ 0,10 vol) y la reacción se calentó en 15 minutos hasta una temperatura interna de aproximadamente 48 °C a aproximadamente 52 °C. Se añadió ácido [(■/S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfónico (1 equiv) y la reacción se agitó durante aproximadamente 5-10 min a una temperatura interna de aproximadamente 48 °C a aproximadamente 52 °C hasta que se produjo la disolución. Se añadieron cristales de semilla del Compuesto (1a) y se dejó que la reacción procediera durante 1 hora a una temperatura interna de aproximadamente 48 °C a aproximadamente 52 °C. La reacción se enfrió a una tasa de 0,15 °C /min hasta aproximadamente 19-21 °C. La suspensión se agitó durante 2 horas a una temperatura interna de aproximadamente 19 °C a 21 °C y después se recogió por filtración y se lavó dos veces con etanol. El producto se caracterizó por 1H RMN y 13C RMN (figuras 13a y 13b), espectro IR (figura 14), DSC (figura 15) y HPLC quiral (figura 16).
Etapa 2a
Al compuesto (1a) (1 equiv.) se añadió acetona (1,1 vol), IPA(0,55 vol) y metanol (0,55 vol) y la reacción se calentó hasta una temperatura interna de aproximadamente 38 °C a 42 °C. Se añadió amoníaco acuoso (25%) (1,3 equiv) y la reacción se agitó durante aproximadamente 10 minutos. Se confirmó el pH de la reacción y se realizó la siguiente etapa si > 7. Se añadió agua (0,55 vol), se enfrió la reacción hasta una temperatura interna de aproximadamente 35 °C, se añadieron cristales semilla del Compuesto (1) y se agitó la reacción durante aproximadamente 10 min. Se añadió agua (3,3 vol) gota a gota en aproximadamente 30 minutos, se enfrió la suspensión en 30 minutos hasta una temperatura interna de entre 0 °C y 5 °C, y se agitó la reacción durante 15 minutos. El sólido se recogió por filtración y se lavó tres veces con agua.
Etapa 2b
Al producto de la etapa 2a) se añadió acetona (4 vol), IPA(1 vol), y metanol (1 vol) y la reacción se calentó hasta una temperatura interna de aproximadamente 38 °C a 42 °C dando lugar a una solución clara. Se añadieron agua (2 vol) y cristales de semilla del Compuesto (1) y el sistema se agitó durante aproximadamente 15 minutos a una temperatura interna de aproximadamente 35 °C. Se añadió agua (342 ml) gota a gota en aproximadamente 30 minutos. A continuación, la suspensión se enfrió durante 30 minutos hasta alcanzar una temperatura interna de entre 0 °C y 5 °C y se agitó durante 15 minutos más. El sólido se recogió por filtración, se lavó dos veces con agua y se determinó la pureza quiral. Si > 99% de e.e., entonces el sólido se secó a una temperatura interna de aproximadamente 60 °C a presión reducida para obtener el Compuesto (1). El producto se caracterizó por 1H RMN (Figura 19), 13C RMN (Figura 20), IR (Figura 21), DSC (Figura 22), HPLC quiral (Figura 23).
El Esquema 2 a continuación describe el uso de Ac1 10 como ácido coformador para la preparación del Compuesto (1b) y la resolución quiral del Compuesto (1).
Figure imgf000023_0001
Ejemplo 6 - Preparación del Compuesto (1) utilizando el Esquema 2 (referencia)
Etapa 1a
El intermedio (A) (102 mg, 0,256 mmol) se disolvió en MIBK (1 ml, 10 vol.) a 65 °C con agitación. Se añadió ácido ('/S)-feniletanosulfónico, preparado mediante procedimientos conocidos por un experto en la materia, en MIBK (3,8 M, 80 μl, 1 equiv. molar) y se observó una suspensión después de 30 minutos a 65 °C. El sistema se mantuvo a 65 °C durante otros 30 minutos antes de enfriarlo a 5 °C a 0,1 C/min. Tras una noche a 5 °C, el sólido se filtró, se secó a 50 °C, 3 mbar de presión durante aproximadamente 2 horas para producir el Compuesto (1b). Véanse en las Figuras 9­ 12 los análisis XRPD (Figura 9), HPLC quiral (Figura 10), 1H RMN (Figura 11) y TGNDSC (Figuras 12a y 12b). El patrón de difracción x Rp D del sólido obtenido en el Ejemplo 5 diterta del patrón XRPD obtenido con el sólido de la pantalla salina del Ejemplo 1 y era coherente con la producción de sólidos diferentes en los Ejemplos 1 y 5. La 1H RMN fue consistente con la monosal con un residuo de 0,3% en peso de dioxano. En la Figura 12a, el comportamiento térmico era coherente con una forma no solubilizada que presentaba una fusión/degradación a 201 °C. La Figura 12b compara el patrón de fusión del Compuesto (1b) del Ejemplo 5 con el Compuesto (1b) del Ejemplo 1.
Las etapas 1b y 2 pueden llevarse a cabo utilizando procedimientos similares a los utilizados en los Ejemplos 2-5. Ejemplo 7 - Polimorfismo del compuesto (1a)
El compuesto (1) (92% de e.e., 10 mg, mmol) se colocó en viales de 1,5 ml y se añadieron los disolventes (1 ml o menos) de la Tabla 3 a 50 °C hasta conseguir la disolución. Se añadió ácido [(1S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canforsulfónico como sólido a 50 °C. Las muestras se mantuvieron a 50 °C durante aproximadamente 1 hora antes de enfriarlas a temperatura ambiente durante la noche (tasa de enfriamiento no controlada). Las soluciones claras se enfriaron sucesivamente a 4 °C, -20 °C y se evaporaron a temperatura ambiente. La goma obtenida tras la evaporación se volvió a suspender en éter dietílico. Las fases sólidas generadas se caracterizaron por XRPD y, si procedía, por 1H RMN y TGNDSC.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Cada uno de los siete disolventes en los que se observaron solvatos (heterosolvatos no incluidos) se mezclaron con MIBK(90% vol). Se prepararon soluciones del intermedio (A) en las mezclas de disolventes (10 vol) a 50 C y se añadió ácido [(7S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canforsulfónico (1 equivalente molar). Las soluciones claras resultantes se enfriaron a 5 ° C a 0,2 C/min. Sorprendentemente, no se registró cristalización en ninguna muestra. La siembra se realizó con unos pocos cristales de cada solvato a aproximadamente 25 °C. Las fases sólidas se analizaron mediante XRPD y las fases líquidas mediante HPLC quiral. Véase la Tabla 4 para un resumen de los resultados (donde "Dias 2" es el diastereómero (2R, 3R) del Compuesto (1a)).
Tabla 4. Análisis del solvato del Compuesto (1a)
Figure imgf000026_0001
Como se observa en la Tabla 4, el sistema etanol/MIBK produjo un 93% de Compuesto (1a) puro, lo que demuestra que el Compuesto (1a) cristaliza en una forma muy pura como solvato de etanolato.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/7-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato, que es una sal de ácido [(1S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfónico de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato, opcionalmente como un solvato y adicionalmente opcionalmente como un hidrato del mismo, en el que la sal coformadora está en una forma cristalina y exhibe espectro de 1 *3C RMN en estado sólido con picos a 210.3, 25,3, 21,8, 20,8, 19,5 y 18,5 ppm ± 0,2 ppm referidos a picos residuales de DMSO-d6.
2. Un procedimiento para preparar una sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato según la reivindicación 1 que comprende:
(1) tratar 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo con un coformador en uno o más disolvente(s) de la etapa la) a temperatura elevada para formar una solución de la etapa la); en la que el disolvente o disolventes de la etapa la) se seleccionan entre cetona C1-6 , alcohol C1-6, acetato de etilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, heptano, dioxano y agua;
(2) dejar reposar la solución de la etapa la) en condiciones suficientes para precipitar la sal coformadora en forma sólida; y
(3) aislar la sal coformadora en forma sólida.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la sal coformadora es un [(1S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfonato, y el disolvente o disolventes de la etapa la) se seleccionan entre acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol.
4. El procedimiento de la reivindicación 2 o 3, en el que la sal coformadora es un [(1S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfonato y los disolventes de la etapa la) son metilisobutilcetona, agua y etanol.
5. El procedimiento de la reivindicación 2 o 3, en el que la sal coformadora es un [(1S)-endo]-(+)-3-bromo-10-canfor sulfonato y los disolventes de la etapa la) son metilisobutilcetona y etanol.
6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 2-5, que comprende además recristalizar o resuspender la sal coformadora en uno o más disolvente(s) de la etapa 1b).
7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, que comprende además:
(4) suspender la sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato en uno o más disolventes de la etapa 2a) a temperatura ambiente o a temperatura elevada, para formar una solución de la etapa 2a) y tratar la solución de la etapa 2a) con una base seleccionada entre NaOH, NH3 acuoso, NaCO3, NaOAc o NaHCO3;
en la que el disolvente o disolventes de la etapa 2a) se seleccionan entre cetona C1-6, alcohol C1-6 y agua;
(5) dejar reposar la solución de la etapa 2a) en condiciones suficientes para precipitar una forma sólida de la sal coformadora; y
(6) aislar la forma sólida de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato.
8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en el que el disolvente o disolventes de la etapa 2a) se seleccionan entre acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metanol, etanol, propanol o isopropanol; y la base es NH3 acuoso.
9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que los disolventes de la etapa 2a) son acetona, metanol e isopropanol; y la base es NH3 acuoso.
10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 2-9, que comprende además recristalizar o resuspender la sal coformadora en uno o más disolvente(s) de la etapa 2b).
11. Un procedimiento para preparar (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato opcionalmente como solvato y adicionalmente opcionalmente como hidrato, comprendiendo dicho procedimiento tratar una sal coformadora de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-met/l-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato como se define en la reivindicación 1 con una base y aislar el (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato.
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