JP2017523243A - (2s,3s)−メチル 7−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1h−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−カルボキシレートの共形成剤塩、およびそれらを製造する方法 - Google Patents
(2s,3s)−メチル 7−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル−1h−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−カルボキシレートの共形成剤塩、およびそれらを製造する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本件出願は、結晶性形態を包含し、任意に溶媒和物としての、更に任意に水和物としての(2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの共形成剤塩、並びに該(2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート共形成剤塩を製造する方法に関する。
化合物(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オントルエンスルホネート塩(化合物(A))
一態様において、本明細書で提供されるものは、任意にその溶媒和物としての、更に任意にその水和物としての、(2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの共形成剤塩である。
(略語)
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。一般に、本明細書で使用される命名法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験室的方法は、当該技術分野において周知かつ一般に利用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、通常、本件開示が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義が存在する場合には、特に記載のない限り、本セクションにおけるものが優先される。
以下の段落では、本明細書に開示される化合物及び方法のいくつかの実施態様を提示するが、これらは限定するものとしては意図していない。
表A
化合物(1)及びその共形成剤塩を製造する方法が、本明細書において提供される。
どのように本件開示の共形成剤塩が製造され得るか、及び試験され得るかを説明する実施例を以下に示す。これらの実施例は、ある実施態様のみを表しているが、以下の実施例が例示的なものであり、限定するものとしては意図されないことを理解すべきである。
別途特定されない限り、XRPDピークが2θ角度で表されている場合には、銅のKα1線が用いられたことを理解すべきである。
データは、Oxford Cryosystems Cobra冷却装置を備えたOxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD回折計で収集した。このデータは、MoKα線を用いて収集した。通常、構造は、SHELXS又はSHELXDプログラムのいずれかを用いて解析し、Bruker AXS SHELXTLスイート(V6.10)の一部であるSHELXLプログラムを用いて精密化した。炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置し、通常、ライディング等方性変位パラメーター(riding isotropic displacement parameter)を用いて精密化させた。ヘテロ原子に結合した水素原子は、差分フーリエ合成において位置を決定し、通常、等方性変位パラメーターを用いて制限なく精密化させた。
実施例1〜3及び5については、NMRスペクトルは、オートサンプラーを備え、DRX400コンソールで制御されたBruker 400MHz装置で収集した。自動化された実験が、標準Bruker装填実験(standard Bruker loaded experiments)を使用して、Topspin v1.3と共に動作するICON-NMR v4.0.7を用いて取得可能である。非ルーチン的な分光法については、データは、Topspinのみを用いて取得した。データは、ppm(δ)で、以下のように報告した:化学シフト(多重度,積分,結合定数(Hz))。
DSCデータは、34位置オートサンプラーを備えたMettler DSC 823Eで収集した。装置を、認証されたインジウムを用いて、エネルギー及び温度に関して較正した。通常、ピンホールをあけたアルミニウムプランに入れた0.5〜2mgの各試料を、25℃から300℃まで10℃/分で加熱した。通常、50mL/分の窒素パージを、試料の上に維持した。装置制御及びデータ解析ソフトウエアとして、STARe v9.20ソフトウエアを用いた。
TGAデータを、34位置オートサンプラーを備えたMettler TGA/SDTA 851eで収集した。認証されたインジウムを用いて、装置を、温度較正した。通常、3〜6mgの各試料を予め重量を測定したアルミニウムるつぼに載せ、周囲温度から350℃まで10℃/分で加熱した。50mL/分の窒素パージを、試料の上に維持した。
IRデータは、Universal ATR Sampling Accessory及び焦電DTGS検出器(重水素化トリグリシンサルフェート)を用いPerkin Elmer Spectrum One FT-IR分光計で収集した。
キラルHPLC分析は、以下に詳細を示す方法を用いて、ダイオードアレイ検出器を備え、ChemStationソフトウエアvB.02.01-SR1又はSR2を用いるAgilent HP1100シリーズの装置で行った:
メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの分析用のキラルHPLC方法のパラメーター
(実施例1:中間体(A)に対する塩スクリーニング)
塩として供給された又は調製された表1の共形成剤を、それらの遊離酸対応物を単離するために、イオン交換樹脂上で溶出させた。しかしながら、硫酸を含む共形成剤は、遊離酸の化学的不安定性のために、直接遊離酸としては使用しなかった。その代りに、硫酸を含む共形成剤は、適当な溶媒に塩として溶解させ、各硫酸基に対し1モル当量のHCl(4N HCl、ジオキサン中)を加えた。共形成剤Ac20、Ac125、及びAc69は、遊離酸の固体として添加した。共形成剤Ac38、Ac49、Ac111、Ac18、及びAc115は、それぞれ、5M、1M、1M、5M、及び5Mの濃度のエタノール溶液中の遊離酸として添加した。以下の共形成剤は、水性エタノール溶液中の遊離酸として添加した:Ac70(10%v/v、0.45M)、Ac75(10%v/v、0.45M)、Ac126(25%v/v、0.8M)、Ac4(一水和物、7%v/v、1M)、Ac117(20%v/v、0.4M)、Ac116(10%v/v、0.45M)、及びAc127(35%v/v、0.5M)。以下の共形成剤は、(上記1モル当量のジオキサン中の4N HClに加えて)溶液中のナトリウム塩として添加した:Ac118(エタノール中0.8M)、Ac110(エタノール中5M)、Ac113(THF中3.7M)、Ac114(80体積%の水性THF中0.8M)、及びAc119(25体積%の水性THF中1.3M)。共形成剤Ac120は、0.5M水溶液中の遊離酸として加えた。以下の共形成剤は、(上記モル当量のジオキサン中の4N HClに加えて)溶液中のアンモニウム塩として添加した:Ac121(ビスアンモニウム塩、38体積%の水性THF中0.7M)、Ac122(水中1.4M)、Ac112(水中0.5M)、Ac123(50%の水性THF中1M)、及びAc124(水中1.3M)。
(表1.共形成剤)
(表2.化合物(1):(2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの結晶性共形成剤塩を得るための試行条件
(工程1a)
中間体(A)(5g、12.5mmol)を、9:1v/vのMIBK/エタノール(70mL、14vol.)に50℃で撹拌しながら溶解させたところ、約5分未満で溶解が確認された。[(1S)-endo]-(+)-3-ブロモ-10-カンファースルホン酸・一水和物(4.1g、12.5mmol)を加えたところ、約10〜20分で溶解が確認された。その後、化合物(1a)(95%e.e.、5mg、0.1%w.)を用いて種晶の添加を行い、系を50℃で約1時間平衡化させ、0.15℃/分で約20℃まで冷却し、その後、20℃で2時間平衡化させた。固相は、濾過により単離し、エタノールで洗浄し、約50℃及び3ミリバールで、約2〜3時間乾燥し、0.6モル当量のEtOH溶媒和物及び0.6モル当量の水和物として化合物(1a)を得た(93.4%e.e.)。
その後、化合物(1a)を、95/5体積%のMIBK/エタノール(38mL、10vol.)に、50℃で撹拌しながら懸濁させた。50℃で約2時間後、懸濁液を約5℃まで、10〜15時間冷却した。固相を濾過により回収し、約50℃及び3ミリバールで、約3時間乾燥した。化合物(1a)(97.4%e.e.)が回収された。
工程1における任意の再スラリー化を行うことなく、化合物(1a)(3.9g、5.5mmol)を、20mLの水に室温で懸濁させ、5M水酸化ナトリウム水(1.3mL、1.2mol)で処理することにより、化合物(1)を遊離させた。混合物を、室温で約15時間保ち、固体を濾過により単離し、50℃及び3ミリバールで約3時間乾燥した。化合物(1)が回収された(94.4%e.e.)。
(工程1a)
中間体(A)(751mg、1.86mmol))を、撹拌しながら50℃で、9:1v/vのMIBK/エタノール(7.5mL、10vol.)に溶解させた。[(1S)-endo]-(+)-3-ブロモ-10-カンファースルホン酸・一水和物(620mg、1.88mmol、1当量)を加えた。析出物の形成が、50℃、約1時間で観察された。その後、系を0.1℃/分で約5℃まで冷却し、その後、5℃で約60時間平衡化させた。固相を濾過により単離し、約50℃及び3ミリバールで約2時間乾燥し、化合物(1a)(92%e.e.)を得た。図1〜4を参照されたい(XRPDについては図1、キラルHPLCについては図2、1H NMRについては図3、及びTGA/DSC分析については図4)。実施例3の材料からのXRPDパターンは、実施例1のそれと類似しており、特定の回折ピーク(図1で黒の矢印により強調されているもの)の位置が、若干シフトしている。1H NMRは、0.5モル当量のEtOH及び0.6重量%の残留MIBKを含有する化合物(1a)のモノ塩と一致した。TGA分析では、25〜90℃の間に3.5%の段階的な質量減少(0.5モル当量のEtOHが失われることを示している可能性がある)が示されるとともに、90から160℃の間に1.2%の漸進的な質量減少(吸着水が失われることを示している可能性がある)が示された。DSC分析では、脱溶媒和を示すブロードな吸熱が25〜90℃の間に存在し、融解/分解を示す吸熱が135℃に存在した。
化合物(1a)(100.3mg、0.141mmol)を、50℃で95:5v/vのMIBK/EtOH(1mL、10vol.)に再懸濁し、1時間撹拌してから、0.1℃/分で5℃まで冷却した。5℃で一晩経過後に、固体(99.4%e.e.)を濾過により回収した。XRPD回折ピークのシフトは、もう検出されなかった(図5;図1と比較されたい)。図6は、化合物(1a)のキラルHPLCを示す。
工程1aからの化合物(1a)(100.2mg、0.141mmol)を、50℃で、水(2mL、20vol.)に懸濁させ、5M NaOH水(34μL、1.2モル当量)を加えた。得られた懸濁液を、50℃に一晩保ち、室温まで冷却(管理しない冷却)し、濾過することで、化合物(1)(92%e.e.)を得た。キラル純度は、この工程で影響を受けず、NMRでは、[(1S)-endo]-(+)-3-ブロモ-10-カンファースルホン酸は検出されなかった。図7では、工程2における化合物(1)のXRPDを、工程1の出発物質である中間体(A)と比較している。図8は、工程2における化合物(1)のNMRを、工程1の出発物質である中間体(A)と共に示す。
撹拌しながら、MIBK(12〜13vol)、エタノール(1〜1.5vol)、及び水(0.05〜0.10vol)の溶液に、中間体(A)(1当量)を加え、反応を、約48℃〜約52℃の内部温度となるまで15分以内で加熱した。[(1S)-endo]-(+)-3-ブロモ-10-カンファースルホン酸(1当量)を加え、反応を、約48℃〜約52℃の内部温度で、溶解が起こるまで約5〜10分間撹拌した。化合物(1a)の種結晶を添加し、約48℃〜約52℃の内部温度で、1時間反応を進行させた。反応を、0.15℃/分の速度で約19〜21℃まで冷却した。懸濁液を、約19℃〜21℃の内部温度で2時間撹拌し、その後、濾過により採取し、エタノールで2回洗浄した。生成物は、1H NMR及び13C NMR(図13a及び13b)、IRスペクトル(図14)、DSC(図15)、及びキラルHPLC(図16)により特性評価した。
化合物(1a)(1当量)に、アセトン(1.1vol)、IPA(0.55vol)、及びメタノール(0.55vol)を加え、反応を、約38℃〜42℃の内部温度まで加熱した。アンモニア水(25%)(1.3当量)を加え、反応を約10分間撹拌した。反応のpHを確認し、≧7である場合に、次工程を行った。水を加え(0.55vol)、反応を約35℃の内部温度まで冷却し、化合物(1)の種結晶を添加し、反応を約10分間撹拌した。水(3.3vol)を約30分以内で滴加し、懸濁液を約0℃〜5℃の内部温度まで30分以内で冷却し、反応を15分間撹拌した。固体を濾過により集め、水で3回洗浄した。
工程2a)の生成物に、アセトン(4vol)、IPA(1vol)、及びメタノール(1vol)を加え、反応を約38℃〜42℃の内部温度まで加熱したところ、クリアーな溶液となった。水(2vol)及び化合物(1)の種結晶を添加し、系を約35℃の内部温度で約15分間撹拌した。水(342mL)を約30分で滴加した。その後、懸濁液を約0℃〜5℃の内部温度まで30分で冷却し、更に15分間撹拌した。固体を濾過により集め、水で2回洗浄し、キラル純度を決定した。≧99%e.e.の場合、固体を約60℃の内部温度で減圧下乾燥し、化合物(1)を得た。生成物は、1H NMR(図19)、13C NMR(図20)、IR(図21)、DSC(図22)、キラルHPLC(図23)で特性評価した。
(工程1a)
中間体(A)(102mg、0.256mmol)を、MIBK(1mL、10vol.)に65℃で撹拌しながら溶解させた。当業者に公知の手順を用いて製造した(1S)-フェニルエタンスルホン酸(MIBK中、3.8M、80μL、1モル当量)を加えたところ、65℃で30分後に懸濁液が観察された。系を、65℃に更に30分間保ってから、0.1℃/分で5℃まで冷却した。5℃で一晩経過後に、固体を濾過し、50℃、3ミリバールの圧力で、約2時間乾燥し、化合物(1b)を得た。図9〜12を参照されたい(XRPDについては図9、キラルHPLCについては図10、1H NMRについては図11、及びTGA/DSC分析については図12a及び12b)。実施例5において得られた固体のXRPD回折パターンは、実施例1の塩スクリーニングにおける固体形態を用いて得られたXRPDパターンとは異なっており、実施例1及び5において異なる固体が製造されていることと一致した。1H NMRは、0.3重量%のジオキサンの残留があるモノ塩と一致した。図12aにおいて、熱的挙動は、201℃に融解/分解を示す溶媒和されていない形態と一致した。図12bでは、実施例5の化合物(1b)の融解パターンを、実施例1の化合物(1b)と比較している。
化合物(1)(92%e.e.、10mg、mmol)を、1.5mLのバイアルに入れ、50℃で、表3の溶媒(1mL以下)を溶解するまで添加した。[(1S)-endo]-(+)-3-ブロモ-10-カンファースルホン酸を、固体として50℃で加えた。試料を50℃に約1時間保ってから、一晩で室温まで冷却した(管理しない冷却速度)。クリアーな溶液は、4℃、-20℃まで順次冷却し、また、室温で蒸発させた。蒸発後に得られたゴム状物質は全て、ジエチルエーテルに再懸濁させた。生じた固相は、XRPDにより、また、それが適切である場合には1H NMR及びTGA/DSCにより特性評価した。
表4. 化合物(1a)の溶媒和物の分析
Claims (19)
- 任意にその溶媒和物としての、更に任意にその水和物としての、(2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの共形成剤塩。
- 実質的に純粋な結晶性形態にある、請求項1記載の共形成剤塩。
- (2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの[(1S)-endo]-(+)-3-ブロモ-10-カンファースルホン酸塩である、請求項1又は2記載の共形成剤塩。
- 210.3、25.3、21.8、20.8、19.5、及び18.5ppm±0.2ppmにピークを有する固体13C NMRスペクトル;
25℃から90℃の間にブロードな吸熱を有し、かつ約135℃から147℃の間に最大がある吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラム;
溶媒和された材料であることを表す熱重量分析サーモグラム;又は
2θ角度±0.2 2θ角度が、6.7、9.7、18.5、19.5、及び22であるピークを含む粉末X線回折パターン
のうちの少なくとも一つを示す結晶性形態である、請求項1〜3のいずれか一項記載の共形成剤塩。 - 210.3、25.3、21.8、20.8、19.5、及び18.5ppm±0.2ppmにピークを有する固体13C NMRスペクトル;又は
2θ角度±0.2 2θ角度が、6.7、9.7、18.5、19.5、及び22であるピークを含む粉末X線回折パターン
のうちの少なくとも一つを示す結晶性形態にある、請求項1〜3のいずれか一項記載の共形成剤塩。 - (2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの(S)-1-フェニルエタンスルホン酸塩である、請求項1又は2記載の共形成剤塩。
- (2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの共形成剤塩を製造する方法であって、
(1)C1-6ケトン、C1-6アルコール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ヘプタン、ジオキサン、及び水から選択される1種以上の工程1a)溶媒中、高い温度で、メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを共形成剤で処理することで、工程1a)溶液を形成させること;
(2)該共形成剤塩を固体形態で析出させるのに十分な条件下、該工程1a)溶液を静置すること;及び
(3)該共形成剤塩の固体形態を単離すること、
を含む前記方法。 - 前記共形成剤塩が、[(1S)-endo]-(+)-3-ブロモ-10-カンファースルホネートであり、前記工程1a)溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールから選択される、請求項7記載の方法。
- 前記共形成剤塩が、[(1S)-endo]-(+)-3-ブロモ-10-カンファースルホネートであり、前記工程1a)溶媒が、メチルイソブチルケトン、水、及びエタノールである、請求項7又は8記載の方法。
- 前記共形成剤塩が、[(1S)-endo]-(+)-3-ブロモ-10-カンファースルホネートであり、前記工程1a)溶媒が、メチルイソブチルケトン及びエタノールである、請求項7又は8記載の方法。
- 1種以上の工程1b)溶媒中で、前記共形成剤塩を再結晶化又は再スラリー化することをさらに含む、請求項7〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記(2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの共形成剤塩が、結晶性形態にある、請求項7〜11のいずれか一項記載の方法。
- (4)C1-6ケトン、C1-6アルコール、及び水から選択される1種以上の工程2a)溶媒中、室温で又は高い温度で、前記(2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの共形成剤塩を懸濁させることにより、工程2a)溶液を形成させ、該工程2a)溶液を、NaOH、NH3水、NaCO3、NaOAc、又はNaHCO3から選択される塩基で処理すること;
(5)該共形成剤塩の固体形態を析出させるのに十分な条件下、該工程2a)溶液を静置すること;及び
(6)該(2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの固体形態を単離すること、
をさらに含む、請求項7〜12のいずれか一項記載の方法。 - 前記工程2a)溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、又はイソプロパノールから選択され;かつ前記塩基が、NH3水である、請求項7〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程2a)溶媒が、アセトン、メタノール、及び2-プロパノールであり;前記塩基が、NH3水である、請求項7〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程2a)溶媒が、アセトン、メタノール、及びイソプロパノールであり;かつ前記塩基が、NH3水である、請求項7〜14のいずれか一項記載の方法。
- 1種以上の工程2b)溶媒中で、前記共形成剤塩を再結晶化又は再スラリー化することをさらに含む、請求項7〜16のいずれか一項記載の方法。
- (2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートが、結晶性形態にある、請求項7〜17のいずれか一項記載の方法。
- (2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの共形成剤塩を塩基で処理すること、及び該(2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを単離することにより製造された、任意に溶媒和物としての、更に任意に水和物としての、化合物(2S,3S)-メチル 7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート。
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KR20200071097A (ko) | 2017-10-13 | 2020-06-18 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Parp 억제제 및 pd-1 축 결합 길항제의 조합 |
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WO2020095184A1 (en) | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Pfizer Inc. | Combinations for treating cancer |
CA3174908A1 (en) | 2020-03-09 | 2021-09-16 | Pfizer Inc. | Fusion proteins and uses thereof |
EP4243785A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Pfizer Inc. | Talazoparib soft gelatin capsule dosage form |
MX2023006768A (es) | 2020-12-07 | 2023-06-19 | Pfizer | Metodos de identificacion de un tumor sensible al tratamiento con talazoparib y metodos de tratamiento del mismo. |
WO2022200982A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Pfizer Inc. | Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer |
WO2023131894A1 (en) | 2022-01-08 | 2023-07-13 | Pfizer Inc. | Genomic loss of heterozygosity as a predictive biomarker for treatment with talazoparib and methods of treatment thereof |
WO2024074959A1 (en) | 2022-10-02 | 2024-04-11 | Pfizer Inc. | Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5852253A (ja) * | 1981-09-21 | 1983-03-28 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Ρ−ヒドロキシフエニルグリシン・α−フエニルエタンスルホン酸塩及びその光学分割法 |
JPS63192753A (ja) * | 1987-02-05 | 1988-08-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法 |
JPH08322591A (ja) * | 1995-06-02 | 1996-12-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 光学分割により光学的に純粋な1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−酢酸エステル類を得る方法 |
CN101298452A (zh) * | 2008-06-30 | 2008-11-05 | 南京华威医药科技开发有限公司 | S-(-)-那氟沙星及其水溶性盐的制备方法和用途 |
JP2010536807A (ja) * | 2007-08-22 | 2010-12-02 | 4エスツェー アクチェンゲゼルシャフト | キネシンスピンドルタンパク質(eg5)の阻害剤としてのインドロピリジン |
WO2013028495A1 (en) * | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma |
JP2013518910A (ja) * | 2010-02-08 | 2013-05-23 | ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド | ジヒドロピリドフタラジノン誘導体を合成する方法 |
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---|---|---|---|---|
US4415504A (en) * | 1981-09-21 | 1983-11-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | p-Hydroxyphenylglycine.α-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine |
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Patent Citations (8)
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JPS5852253A (ja) * | 1981-09-21 | 1983-03-28 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Ρ−ヒドロキシフエニルグリシン・α−フエニルエタンスルホン酸塩及びその光学分割法 |
JPS63192753A (ja) * | 1987-02-05 | 1988-08-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法 |
JPH08322591A (ja) * | 1995-06-02 | 1996-12-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 光学分割により光学的に純粋な1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−酢酸エステル類を得る方法 |
JP2010536807A (ja) * | 2007-08-22 | 2010-12-02 | 4エスツェー アクチェンゲゼルシャフト | キネシンスピンドルタンパク質(eg5)の阻害剤としてのインドロピリジン |
CN101298452A (zh) * | 2008-06-30 | 2008-11-05 | 南京华威医药科技开发有限公司 | S-(-)-那氟沙星及其水溶性盐的制备方法和用途 |
JP2013518910A (ja) * | 2010-02-08 | 2013-05-23 | ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド | ジヒドロピリドフタラジノン誘導体を合成する方法 |
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WO2013028495A1 (en) * | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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J. MED. CHEM., vol. 56, JPN6019013475, 2013, pages 3656 - 3665, ISSN: 0004018009 * |
有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6019013472, 2008, pages 87 - 101, ISSN: 0004018008 * |
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