JP7094020B2 - 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-n-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形形態の生成方法 - Google Patents
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Description
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、1種または複数の溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有する、ステップ、
(b)溶液を冷却するステップ、
(c)結晶を単離するステップ、
(d)得られた結晶を1分超の期間75℃超に加熱して、形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法を提供する。
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
(b)溶液を冷却するステップであって、方法ステップ(b)の温度が100℃を超えない、ステップ、
(c)結晶を単離するステップ、
(d)得られた結晶を1分超の期間75℃超に加熱して、形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法を提供する。
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、40℃以上、好ましくは100℃以上の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
(b)任意選択で、溶液をろ過して、100μm超の、好ましくは10μm未満の最大直径を有する粒子を実質的に除去するステップ、
(c)溶液を、100℃未満、好ましくは90℃未満であるが80℃超に冷却するステップ、
(d)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Bの結晶を、溶液にシーディングするステップ、
(e)任意選択で、溶液をさらに冷却するステップ、
(f)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Bの結晶を、溶液にさらにシーディングするステップ、
(g)溶液を70℃未満に冷却するステップ、
(h)形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶を単離するステップ
を含む、方法を提供する。
形態Aのプロセスの記載
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、75℃でエタノールに溶解した。得られた溶液を、粒子フィルターを通して第2の反応器へとろ過する。IT(内部温度)=40℃に冷却後、エタノール中に3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの種懸濁液を添加する。反応混合物をIT=40℃でさらに2時間保持した後、IT=-10℃へと緩やかな冷却勾配(0.1K/分)を開始する。IT=-10℃で少なくとも5時間、懸濁液を保持する。生成物をろ過乾燥機で分離する。ろ過ケークは反応器で、エタノールを3回に分けて使用して撹拌せずに洗浄する。湿ったろ過ケークの乾燥を、2つの操作ステップで実施する。JT(ジャケット温度)=50℃、圧力=10~20mbarで5時間、第1のステップを行う。このステップの間、撹拌器は使用しない。JT=60℃、圧力=10~20mbarで5時間、第2のステップを行う。このステップの間、撹拌器を1分間作動し、14分間そのままにする。この期間後、0.5%m/m以下のエタノール含有量が達成される。
方法では種結晶を使用し得るが、これは必ずしも必要ではない。種結晶を使用する場合は、粉砕する(より高い粒子表面積にするため)。
本方法は、本発明の第3の態様の実施形態である。
本実施形態は、本発明の第1および第2の態様による実施例である。
2.1 X線粉末回折(XRPD)
2.1.1 Bruker AXS社のC2 GADDS
CuKα線(40kV、40mA)、自動化XYZステージ、自動サンプル位置決め用のレーザビデオマイクロスコープ、およびHiStar2次元領域検出器を使用して、X線粉末回折パターンをBruker AXS社のC2 GADDS回折装置で収集した。X線光学系は、0.3mmのピンホールコリメータに連結された、1つのGobel多層膜ミラーからなる。認証標準NIST1976コランダム(平板)を使用して、性能チェックを週1回行う。
CuKα線(40kV、40mA)、θ-2θゴニオメーター、ならびにV4の発散および受光スリット、Geモノクロメーター、ならびにLynxeye検出器を使用して、X線粉末回折パターンをBruker社のD8回折装置で収集した。認証コランダム標準(NIST1976)を使用して、器具を性能チェックする。データ収集に使用したソフトウェアはDiffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、Diffrac Plus EVA v15.0.0.0を使用してデータを解析し、提示した。
・角度の範囲:2~42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5秒/ステップ
・角度の範囲:2~31°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5秒/ステップ
25℃でAnton-Paar社のTTK450チャンバーにサンプルを設置した。測定ファイルを通して温度をその場で制御した:p2853-vt、LRP-1301-39-01.dql、LRP-1301-42-01.dql、LRP-1301-42-02.dql。サンプルを1℃/分で25℃から200℃まで加熱した。XRPDデータを30℃から200℃まで10℃ごとに収集した。およそ40mgのサンプルを、周囲条件下で、Niコーティングされたサンプルホルダーに設置した。25℃でサンプルをのせた。
Rigaku Oxford DiffractionのSupernovaデュアルソース、0でのCu、Oxford Cryosystems社のCobra冷却装置を搭載したAtlas CCD回折装置で、データを収集した。CuKα線を使用してデータを収集した。典型的には、SHELXSプログラムまたはSHELXDプログラムのいずれかを使用して構造を解析し、Bruker社のAXS SHELXTL suite(V6.10)の一部としてSHELXLプログラムでリファインした。別段の記載がない限り、炭素に結合する水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方性変位パラメーターでリファインさせた。ヘテロ原子に結合した水素原子を差フーリエ合成に置き、等方性変位パラメーターで自由にリファインさせた。
5.1 TA Instruments社のQ2000
50ポジション自動サンプラーを搭載したTA Instruments社のQ2000で、DSCデータを収集した。サファイアを使用して熱容量の較正を行い、認証インジウムを使用してエネルギーおよび温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンにおいて0.5 3mgの各サンプルを10℃/分で25℃から300℃まで加熱した。サンプル上で、50ml/分で乾燥窒素のパージを維持した。
50ポジション自動サンプラーを搭載したTA Instruments社のDiscovery DSCで、DSCデータを収集した。サファイアを使用して熱容量の較正を行い、認証インジウムを使用してエネルギーおよび温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンにおいて0.5 3mgの各サンプルを10℃/分で25℃から300℃まで加熱した。サンプル上で、50ml/分で乾燥窒素のパージを維持した。
6.1 TA Instruments社のQ500
16ポジション自動サンプラーを搭載したTA Instruments社のQ500 TGAで、TGAデータを収集した。認証アルメルおよびニッケルを使用して器具を温度較正した。典型的には、5~10mgの各サンプルを、事前に風袋計量した(pre-tared)アルミニウムDSCパンにのせ、10℃/分で周囲温度から350℃まで加熱した。サンプル上で、60ml/分で窒素パージを維持した。
25ポジション自動サンプラーを搭載したTA Instruments社のDiscovery TGAで、TGAデータを収集した。認証アルメルおよびニッケルを使用して器具を温度較正した。典型的には、5~10mgの各サンプルを、事前に風袋計量したアルミニウムDSCパンにのせ、10℃/分で周囲温度から350℃まで加熱した。サンプル上で、25ml/分で窒素パージを維持した。
画像取込み用にDSカメラ制御ユニットDS-L2に接続されたデジタルビデオカメラを有するNikon社のSMZ1500偏光顕微鏡でサンプルを検査した。少量の各サンプルを浸漬油中に固定したスライドガラス上に置き、それぞれの粒子を可能な限り分離した。適切な倍率で部分偏光で、λ偽色フィルターに連結させてサンプルを調べた。
Phenom Pro走査電子顕微鏡でデータを収集した。導電性両面粘着テープを使用して少量のサンプルをアルミニウムスタブ上に固定した。スパッタコーター(20mA、120秒)を使用して金の薄層を適用する。
ハイドラナール-クーロマットAGオーブン試薬および窒素パージを使用して、851 Titrano Coulometerを有するMetrohm社の874 Oven Sample Processorを用いて、150℃で各サンプルの含水量を測定した。計量された固体サンプルを密閉されたサンプルバイアルに導入した。およそ10mgのサンプルを滴定ごとに使用し、二重反復測定とした。データ収集および解析にはTiamo v2.2を使用した。
ダイオードアレイ検出器を搭載したAgilent社のHP1100シリーズシステムを用いて、以下に詳述する方法を使用するChemStationソフトウェアvB.04.03を使用して、純度解析を実施した。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Bを調製する方法であって、(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、1種または複数の前記溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有する、ステップ、
(b)前記溶液を冷却するステップ、
(c)結晶を単離するステップ、
(d)得られた前記結晶を1分超の期間75℃超に加熱して、形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法。
[2]
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Bを調製する方法であって、(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
(b)前記溶液を冷却するステップであって、方法ステップ(b)の温度が100℃を超えない、ステップ、
(c)結晶を単離するステップ、
(d)得られた前記結晶を1分超の期間75℃超に加熱して、形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法。
[3]
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Bを調製する方法であって、(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、90℃以上、好ましくは100℃以上の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
(b)任意選択で、前記溶液をろ過して、100μm超の最大直径を有する粒子を実質的に除去するステップ、
(c)前記溶液を、100℃未満、好ましくは90℃未満であるが80℃超に冷却するステップ、
(d)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Bの結晶を、前記溶液にシーディングするステップ、
(e)任意選択で、前記溶液をさらに冷却するステップ、
(f)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Bの結晶を、前記溶液にさらにシーディングするステップ、
(g)前記溶液を70℃未満に冷却するステップ、
(h)形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶を単離するステップ
を含む、方法。
[4]
方法ステップ(a)の温度が100℃超である、[1]から[3]のいずれかに記載の方法。
[5]
方法ステップ(d)の温度が、80℃超であり、好ましくは85℃超であり、好ましくは90℃超であり、好ましくは100℃超である、[1]に記載の方法。
[6]
方法ステップ(d)の温度が、5分間超、好ましくは15分間超、好ましくは1時間超、好ましくは4時間超、維持される、[1]、[2]または[5]に記載の方法。
[7]
ステップ(b)の前記冷却が、好ましくは約1~0.01℃/分、好ましくは0.5~0.05℃/分、好ましくは0.2~0.08℃/分、好ましくは約0.1℃/分の冷却速度である、[1]または[2]に記載の方法。
[8]
前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物が、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、C 1~6 アルコール、C 4~10 環状エーテル、C 1~6 ニトリル、C 1~6 ハロアルカン、C 1~6 ケトン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、C 3~10 アリール、C 5~10 アルカン、酢酸C 1~6 アルキルからなる群から選択される、[1]から[7]のいずれかに記載の方法。
[9]
1種または複数の前記非水系溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、トルエン、ベンゼン、n-ヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選択され、最も好ましくはエタノール、イソプロピルアルコールおよびイソブタノールから選択される、[8]に記載の方法。
[10]
ステップ(a)の1種または複数の前記溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有する、[3]に記載の方法。
[11]
ステップ(a)の前記溶液の温度が、90℃~200℃であり、好ましくは100℃~180℃であり、好ましくは103℃~125℃であり、好ましくは約105℃である、[3]または[10]に記載の方法。
[12]
前記ろ過ステップ(b)が、好ましくは、50μm超、好ましくは20μm超、好ましくは10μm超、好ましくは5μm超、好ましくは1μm超の最大直径を有する粒子を除去する、[3]、[10]または[11]に記載の方法。
[13]
前記冷却ステップ(c)が、好ましくは85℃超、好ましくは約88℃であり、好ましくは、この温度を少なくとも1時間、好ましくは少なくとも2時間、好ましくは少なくとも5時間、維持する、[3]、[10]、[11]または[12]に記載の方法。
[14]
任意の冷却ステップの間、逆溶媒を添加し、好ましくは前記逆溶媒がC 1~6 エーテルから選択される、[1]から[3]のいずれかに記載の方法。
[15]
前記冷却ステップ(g)が、50℃未満であるが0℃超、好ましくは30℃未満、好ましくは約20℃の温度であり、好ましくは、この温度を少なくとも30分間、好ましくは1時間、好ましくは少なくとも2時間、好ましくは少なくとも5時間、維持する、[3]に記載の方法。
[16]
前記溶媒が、本発明の第3の態様のステップ(h)において、40~120℃の好ましくは真空下、好ましくは60~100℃の好ましくは真空下で乾燥することにより除去される、[3]に記載の方法。
[17]
ステップ(g)において、冷却速度が最大で0.05℃/分である、[3]に記載の方法。
[18]
[1]から[17]のいずれかに記載の方法により得ることができる、形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド。
[19]
[18]に記載の形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを含む、医薬組成物。
Claims (22)
- 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Bを調製する方法であって、前記形態Bが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.6°、約10.1°、約11.4°、約13.1°、約13.9°、約14.8°、約15.4°、約15.8°、約17.0°、約17.4°、約18.5°、約18.8°、約19.7°、約19.9°、約20.5°、約21.0°、約21.9°、約22.9°、約23.6°、約24.6°または約25.7°に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを有し、
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、1種または複数の前記溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有し、前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物がC1~6アルコールおよびその組み合わせからなる群から選択される、ステップ、
(b)前記溶液を冷却するステップ、
(c)結晶を単離するステップ、
(d)得られた前記結晶を1分超の期間75℃超に加熱して、形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法。 - 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Bを調製する方法であって、前記形態Bが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.6°、約10.1°、約11.4°、約13.1°、約13.9°、約14.8°、約15.4°、約15.8°、約17.0°、約17.4°、約18.5°、約18.8°、約19.7°、約19.9°、約20.5°、約21.0°、約21.9°、約22.9°、約23.6°、約24.6°または約25.7°に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを有し、
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物がC1~6アルコールおよびその組み合わせからなる群から選択されるステップ、
(b)前記溶液を冷却するステップであって、方法ステップ(b)の温度が100℃を超えない、ステップ、
(c)結晶を単離するステップ、
(d)得られた前記結晶を1分超の期間75℃超に加熱して、形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法。 - 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Bを調製する方法であって、前記形態Bが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.6°、約10.1°、約11.4°、約13.1°、約13.9°、約14.8°、約15.4°、約15.8°、約17.0°、約17.4°、約18.5°、約18.8°、約19.7°、約19.9°、約20.5°、約21.0°、約21.9°、約22.9°、約23.6°、約24.6°または約25.7°に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを有し、
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、90℃以上の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物がC1~6アルコールおよびその組み合わせからなる群から選択されるステ
ップ、
(b)任意選択で、前記溶液をろ過して、100μm超の最大直径を有する粒子を実質的に除去するステップ、
(c)前記溶液を、100℃未満であるが80℃超に冷却するステップ、
(d)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Bの結晶を、前記溶液にシーディングするステップ、
(e)任意選択で、前記溶液をさらに冷却するステップ、
(f)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Bの結晶を、前記溶液にさらにシーディングするステップ、
(g)前記溶液を70℃未満に冷却するステップ、
(h)形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶を単離するステップ
を含む、方法。 - 方法ステップ(a)の温度が100℃超である、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 方法ステップ(d)の温度が100℃超である、請求項1に記載の方法。
- 方法ステップ(d)の温度が5分間超維持される、請求項1、2または5に記載の方法。
- ステップ(b)の前記冷却が約1~0.01℃/分の冷却速度である、請求項1または2に記載の方法。
- 1種または複数の前記非水系溶媒が、メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコールおよびイソブタノールからなる群から選択される、請求項1~7のいずれかに記載の方法。
- ステップ(a)の1種または複数の前記溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有する、請求項3に記載の方法。
- ステップ(a)の前記溶液の温度が90℃~200℃である、請求項3または9に記載の方法。
- 前記ろ過ステップ(b)が50μm超の最大直径を有する粒子を除去する、請求項3、9または10に記載の方法。
- 前記冷却ステップ(c)において、前記温度を少なくとも1時間維持する、請求項3、9、10または11に記載の方法。
- 任意の冷却ステップの間、逆溶媒を添加し、前記逆溶媒がC1~6エーテルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記冷却ステップ(g)が、50℃未満であるが0℃超の温度である、請求項3に記載の方法。
- 前記溶媒が、ステップ(h)において、40~120℃、真空下で乾燥することにより除去される、請求項3に記載の方法。
- ステップ(g)において、冷却速度が最大で0.05℃/分である、請求項3に記載の方法。
- 前記形態Bが、CuKα線を用いて測定した場合に、少なくとも2θ=約11.4°、約14.8°、約18.5°、約21.9°、約22.9°、約23.6°および約24.6°にピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記形態Bが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.6°、約10.1°、約11.4°、約13.1°、約13.9°、約14.8°、約15.4°、約15.8°、約17.0°、約17.4°、約18.5°、約18.8°、約19.7°、約19.9°、約20.5°、約21.0°、約21.9°、約22.9°、約23.6°、約24.6°および約25.7°にピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.6°、約10.1°、約11.4°、約13.1°、約13.9°、約14.8°、約15.4°、約15.8°、約17.0°、約17.4°、約18.5°、約18.8°、約19.7°、約19.9°、約20.5°、約21.0°、約21.9°、約22.9°、約23.6°、約24.6°または約25.7°に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを有する、形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド。
- 前記形態Bが、CuKα線を用いて測定した場合に、少なくとも2θ=約11.4°、約14.8°、約18.5°、約21.9°、約22.9°、約23.6°および約24.6°にピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項19に記載の形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド。
- 前記形態Bが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.6°、約10.1°、約11.4°、約13.1°、約13.9°、約14.8°、約15.4°、約15.8°、約17.0°、約17.4°、約18.5°、約18.8°、約19.7°、約19.9°、約20.5°、約21.0°、約21.9°、約22.9°、約23.6°、約24.6°および約25.7°にピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項19に記載の形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド。
- 請求項19~21のいずれか一項に記載の形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを含む、医薬組成物。
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