CN109415325A - 制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-n-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法 - Google Patents

制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-n-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备B型3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺的方法。本文还公开了可通过本文所述的方法获得的B型3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺或其药物组合物。

Description

制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙 基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法
领域
本文公开了选择性制备化合物3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的特定晶体多晶型物的方法。
相关技术描述
固体以无定形形式或结晶形式存在。在结晶形式的情况下，分子位于三维晶格格位。固体从溶液中结晶是本领域已知的，例如通过将所需的化合物在适量的溶剂或溶剂混合物中混合，加热以实现溶解，并冷却以沉淀产物。
当化合物从溶液或浆液中重结晶时，它可以以不同的空间晶格排列结晶，这种性质被称为“多晶型现象”，其中不同的晶形被单独称为“多晶型物”。给定物质的不同多晶型也可以在一种或多种物理性质方面彼此不同，例如溶解度、真密度、晶体形状、压实行为、流动性质和/或固态稳定性。
在以具有不同的热力学稳定性的两种(或更多种)多晶型存在的化学物质的情况下，较不稳定的形式通常在给定的温度下在足够的时间段后转化为热力学更稳定的形式。当这种转变不快时，热力学不稳定的形式被称为“亚稳态”形式。通常，稳定的形式表现出不同多晶型的最高的熔点、最低的溶解度和最大的化学稳定性。然而，亚稳态形式在正常的储存条件下可以表现出足够的化学和物理稳定性，以允许其以商业形式使用。此外，亚稳态形式虽然不如热力学最稳定的多晶型稳定，但是可以比更稳定的形式表现出更期望的性质，例如更好的配制能力，改善的在水中的分散性等。
已经发现化合物3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺以大量的多晶型存在。从制备药学上可接受的组合物的观点来看，这些形式中的许多形式是不期望的。这是由于各种原因，包括缺乏稳定性、高吸湿性、低水溶性和操作困难。
发明概述
本公开的结晶方法允许选择性控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶。具体地，本发明涉及制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的特定多晶型(下文指定为B型)的方法。
B型是结晶的无水形式，熔点为约216℃，其是不吸湿的。
从各种溶剂中重结晶3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，得到不同多晶型的混合物，包括溶剂化物、水合物、无水物等。如果在重结晶过程中获得的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的其他多晶型不能转化为B型，则必须进行处理，这导致收益损失和生产过程效率低。
B型在药物制剂和处理方面具有特别的优势。B型是特别有利的，因为它在不吸湿性、热力学稳定性方面是特别有利的，并且具有有利的溶解度特征谱，所有这些都使其易于配制，并提供有利的溶解度，因此提供生物利用度曲线。本发明的方法产生了易于处理的自由流动的粉末和制备包含3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的药物制剂的方法。
迄今为止，没有简单的方法来控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶。因此，本领域迫切需求选择性控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶的有效方法。
已经发现本文公开的实施方案满足了迄今为止未满足的需要，因为它们提供了选择性控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶的方法。特别地，本申请要求保护的方法允许改进对颗粒性质如颗粒大小的控制，能够提高特定多晶型物的收率并减少残留溶剂的污染。
在第一方面，提供了制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型B的方法，包括：
(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液，其中相对于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，一种或多种所述溶剂含有少于约5wt％的水；
(b)冷却所述溶液；
(c)分离所述晶体；
(d)将所得晶体加热至大于75℃持续超过1分钟以产生B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
在第二方面，提供了制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型B的方法，包括：
(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液；
(b)冷却所述溶液；
其中工艺步骤(b)的温度不超过100℃；
(c)分离晶体；
(d)将所得晶体加热至大于75℃超过1分钟以产生B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
在第三方面，提供了制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型B的方法，包括：
(a)在40℃或更高、优选100℃或更高的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液；
(b)任选地过滤所述溶液以基本上除去最大直径大于100μm、优选小于10μm的颗粒；
(c)将所述溶液冷却至低于100℃、优选低于90℃，但高于80℃；
(d)向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的B型晶体的晶种；
(e)任选地进一步冷却所述溶液；
(f)任选地进一步向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的B型晶体的晶种；
(g)将所述溶液冷却至低于70℃
(h)分离所述B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的晶体。
附图的简要说明
通过参考附图可以更清楚地理解本文描述的实施方案的某些方面，附图旨在示例性说明而不是限制本发明，并且其中：
图1是通过DSC获得的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的B型多晶型物的热谱图；
图2是3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的B型多晶型物的XRPD光谱；
图3是3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的B型多晶型物的拉曼光谱；
图4是3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的B型多晶型物的FT-IR光谱。
图5a和5b是通过本发明的方法重结晶的未研磨的B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的SEM图像。这显示出具有良好流动性特征的球形聚集体。
图6是A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的可变温度XRPD研究，这显示转变为B型。
图7显示了以不同加热速率(10℃/min)进行的DSC实验。这显示了向B型的过渡。
图8显示B型具有比A型高的溶出速率。它显示了尺寸为1的胶囊(50mg药物/胶囊)中A型和B型的比较。将产物研磨至D50 1-10μm。
具体实施方式的详细描述
用于本发明的任何方面的原料可以是任何来源的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。例如，用于本发明的产生B型的方法的原料可以选自如下的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺：粗品、无定形、多晶型(除了纯的B型或包括B型)、多晶型物的混合物，以及它们的混合物。例如，根据WO 2005/009973(例如其实施例161)中公开的方法，用于制备B型的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料。
本发明任何方面的方法产生纯的B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
如本文所用的，“纯的B型”是指结晶的多晶型B具有小于10重量％的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的任何其他多晶型，优选小于5重量％、优选小于2重量％、优选小于1重量％、优选小于0.5重量％、优选小于0.1重量％的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的其他多晶型。
多晶型B的粉末XRD图和数据与3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的其他多晶型明显不同。B型表现出基本上如下表中所给出的X射线粉末衍射图，在一个或多个以下位置处具有特征峰(以2θ度(+/-0.2°θ)表示)：
B型的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺也表现出基本上如图1中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。该热谱图的特征在于在约216℃有主要的吸热峰。
可以以常规方法制备含有B型的组合物的有用制剂。这些包括诸如粉剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳剂、可湿性粉剂等制剂。
优选地，在本发明的第一方面中，工艺步骤(a)和(b)的温度不超过140℃、优选不超过100℃、优选不超过90℃。
优选地，在本发明的第一方面中，工艺步骤(d)的温度大于80℃、优选大于85℃、优选大于90℃、优选大于100℃。优选地，在本发明的第一方面中，工艺步骤(d)的温度低于210℃、优选低于180℃、优选低于140℃、优选低于120℃。
优选地，在本发明的第一方面中，工艺步骤(d)的温度持续大于5分钟、优选大于15分钟、优选大于1小时、优选大于4小时。加热优选在烘箱中进行。
例如，在本发明的第一方面中，工艺步骤(d)的温度大于80℃，并持续大于5分钟、优选大于15分钟、优选大于1小时、优选大于4小时。
优选地，在本发明的第一方面中，步骤(b)中的冷却优选为约1℃/min至0.01℃/min、优选0.5℃/min至0.05℃/min、优选0.2℃/min至0.08℃/min、优选约0.1℃/min的冷却速率。这有助于防止或减少3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的其他多晶型物的形成。
优选地，在本发明的第一方面中，在步骤(b)的冷却中，将溶液冷却至低于90℃。
在本发明的第一或第二方面的步骤(b)中，可加入反溶剂以促进所需晶体的沉淀。优选的反溶剂包括C1-6醚和C1-6硝基烷烃，如叔丁基甲基醚和硝基甲烷。然而，技术人员能够根据该方法中使用的什么溶剂来容易地选择反溶剂。
反溶剂：溶剂的比优选为0.1:1-1:0.1。
在本发明的第一方面的步骤(a)和(b)中，如果相对于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，水以大于约5％的水存在，则以不可接受的量形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的水合物，从而构成杂质。
根据本发明的第一方面，术语“非水溶剂或非水溶剂的混合物”是指一种或多种选自C1-6醇、C4-10环醚、C1-6腈、C1-6卤代烷烃、C1-6酮、二烷基甲酰胺、二烷基亚砜、C3-10芳烃、C5-10烷烃、乙酸C1-6烷基酯，优选地基本上不存在水。优选的非水溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，优选地基本上不存在水。特别优选的非水溶剂选自乙醇、异丙醇和异丁醇，优选地基本上不存在水。
优选地，在本发明的第二方面中，工艺步骤(d)的温度大于80℃、优选大于80℃、优选大于90℃，优选大于100℃。优选地，在本发明的第二方面中，工艺步骤(d)的温度低于210℃、优选低于180℃、优选低于140℃。
优选地，在本发明的第二方面中，相对于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，步骤(a)中使用的一种或多种溶剂含有少于约5wt％的水。
优选地，在本发明的第二方面中，工艺步骤(d)的温度持续大于5分钟、优选大于30分钟、优选大于1小时、优选大于4小时。
例如，在本发明的第二方面中，工艺步骤(d)的温度大于80℃并持续大于5分钟的时间、优选大于30分钟、优选大于1小时、优选大于4小时。
优选地，在本发明的第二方面中，步骤(b)中的冷却优选为约1℃/min至0.01℃/min、优选0.5℃/min至0.05℃/min、优选0.2℃/min至0.08℃/min、优选约0.1℃/min的冷却速率。这有助于防止或减少3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的其他多晶型物的形成。选择这种冷却速率有助于提高B型的收率和结晶产物中B型的纯度。
特别地，本发明的任何上文编号的方面能够产生B型晶体，其纯度大于原料的80wt％、通常大于90wt％、优选大于95wt％，例如，大于98wt％。
根据本发明的第二方面，术语“非水溶剂或非水溶剂的混合物”是指一种或多种选自C1-6醇、C4-10环醚、C1-6腈、C1-6卤代烷烃、C1-6酮、二烷基甲酰胺、二烷基亚砜、C3-10芳烃、C5-10烷烃、石油醚、乙酸C1-6烷基酯、C1-6醚，优选地基本上不存在水。优选的非水溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，优选地基本上不存在水。特别优选的非水溶剂选自乙醇、异丙醇和异丁醇，优选地基本上不存在水。
优选地，在本发明的第三方面中，相对于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，步骤(a)中的一种或多种溶剂含有少于约5wt％的水。
本发明的第三方面的方法优选用于物质的大规模生产(大于5kg)。优选地通过根据本发明的第一或第二方面的方法或从本发明的第三方面的方法的先前运行中产生B型晶种。B型晶体易于通过其XRPD光谱和本文所述的其他方法表征和鉴定。
优选地，本发明的第三方面的步骤(a)中溶液的温度为90℃至200℃、优选100℃至180℃、优选103℃至125℃、优选约105℃。
本发明的第三方面的过滤步骤(b)优选除去最大直径大于50μm、优选大于20μm、优选大于10μm、优选大于5μm、优选大于1μm的颗粒。优选地，溶液通过木炭过滤。
本发明的第三方面的冷却步骤(c)优选温度高于85℃、优选约88℃。优选地将该温度持续至少1小时、优选至少2小时、优选至少5小时。
在本发明的第三方面的步骤(c)和/或(e)中，可加入反溶剂以促进所需晶体的沉淀。优选的反溶剂包括C1-6醚，如叔丁基甲基醚。然而，技术人员能够根据该方法中使用的什么溶剂容易地选择反溶剂。
本发明的第三方面的步骤(d)优选地加入相对于步骤(a)中溶解的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的重量的大于0.1wt％的B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，优选大于1wt％、优选大于3wt％、优选大于4wt％。
本发明的第三方面的冷却步骤(g)优选在低于50℃但高于0℃、优选低于30℃、优选约20℃的温度下进行。优选地将该温度持续至少30分钟、优选1小时、优选至少2小时、优选至少5小时。
优选地，在本发明的第三方面的步骤(h)中，通过在真空下于40℃-120℃下、优选在真空下于60℃-100℃下进行干燥来除去溶剂。
本发明的第三方面的冷却步骤(c)优选地保持在80℃以上，但低于100℃，持续至少5分钟、优选大于30分钟、优选大于1小时。
根据本发明的第三方面，术语“非水溶剂或非水溶剂的混合物”是指一种或多种选自C1-6醇、C4-10环醚、C1-6腈、C1-6卤代烷烃、C1-6酮、二烷基甲酰胺、二烷基亚砜、C3-10芳烃、C5-10烷烃、石油醚、乙酸C1-6烷基酯、C1-6醚，优选地基本上不存在水。优选的非水溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，优选地基本上不存在水。特别优选的非水溶剂选自异丁醇和正戊醇，优选地基本上不存在水。
优选地，步骤(a)中3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的浓度使得在大于80℃、优选约85℃的温度下加入晶种更有效。优选地，加入晶种被定义为在80℃至90℃下2重量％两次。
为了改善本发明的第三方面的步骤(g)中的冷却，使用0.05℃/min的优选的最大速率。这有助于防止或减少3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的其他多晶型物的形成。
本发明的第三方面的步骤(g)中的最终温度最优选为20℃，因为冷却至0℃在某些情况下导致痕量的其他多晶型物。
在本发明的第三方面的步骤(g)中溶解3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的特别优选的溶剂是正戊醇。优选冷却至20℃、优选以0.05℃/min的速率实施。因此，该方法比其他溶剂产生更高的收率和稳定性。
优选地，通过将晶种分散在用于溶解3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的相同溶剂中来进行根据本发明任一方面的加入结晶。
优选地，根据本发明的任一方面，分离B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺晶体包括使用在所述方法的初始步骤中用于溶解3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的相同溶剂进行洗涤，优选地在低于30℃的温度下使用溶剂进行该洗涤。
温度 溶剂 最终的多晶型物 持续时间
80℃ EtOH B 2天
n-PrOH B 2天
i-PrOH B 2天
i-BuOH B 2天
70℃ EtOH B+其他多晶型物 3天
n-PrOH B+其他多晶型物 3天
i-PrOH 无B 3天
i-BuOH 无B 3天
60℃ EtOH 无B 1天
n-PrOH 无B 1天
i-PrOH 无B 1天
i-BuOH 无B 1天
DMAC/H<sub>2</sub>O＝1/1 水合物 1天
H<sub>2</sub>O 水合物 1天
可以看出，在70℃的温度下，实现向B型的转化，但是受到其它多晶型物的显著污染，特别是在较长的时间段内。还可以看出，当溶剂中含有水时形成水合物，即使在较低温度下也亦然。
根据本发明的第三方面，可以看出在80℃的温度下，实现向B型的转化且没有明显的污染。
在本发明的所有方面，如本文所用的，术语“基本上不存在水”意指相对于在所述方法中使用的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，小于5wt％、优选小于1wt％、优选小于0.5wt％、优选小于0.1wt％、优选小于0.05wt％、优选小于0.001wt％。
此外，如图1所示，B型还显示出差示扫描量热法(DSC)热谱图，其特征在于通过差示扫描量热计以10℃/分钟的扫描速率测量，在约215℃处有主要吸热峰。
本发明的方法可方便地产生D50粒径小于400μm、优选小于300μm、优选小于200μm的B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
本发明的方法可方便地产生D10粒径大于10μm的B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
通过本领域已知的任何常规方法，例如通过过滤、离心等，分离B型晶体。
在根据本发明的任何上文编号的方面中的任何冷却步骤之前或期间，可以减少溶剂的量，例如通过蒸馏，以浓缩3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的溶液。
现在将通过参考以下实施例进一步描述本发明，这些实施例旨在示例性说明而非限制所附权利要求的范围。
比较例1
A型方法描述
在75℃下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在乙醇中。将所得溶液通过颗粒过滤器过滤至第二反应器中。冷却至IT(内部温度)＝40℃后，加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在乙醇中的晶种悬浮液。将反应混合物在IT＝40℃下再保持2小时，然后开始缓慢的冷却斜率(0.1K/min)至IT＝-10℃。将悬浮液在IT＝-10℃下保持至少5小时。将产品在过滤干燥器上分离。在不搅拌的情况下，通过使用3份乙醇在反应器上洗涤滤饼。在两个操作步骤中进行湿滤饼的干燥。第一步在JT(夹套温度)＝50℃和压力＝10-20mbar下进行5小时。在此步骤中，不使用搅拌器。第二步在JT＝60℃和压力＝10-20mbar下进行5小时。在此步骤中，将搅拌器打开1分钟并暂停14分钟。在此期间之后，实现乙醇的含量≤0.5％-m/m。
1.原料供应
所述方法可以使用晶种，但它们不是必需的。晶种在使用时被研磨(以产生更高的颗粒表面积)。
实施例1
该方法是本发明的第三方面的实施方案。
在IT 105℃下将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶于异丁醇中。将所得溶液通过颗粒过滤器过滤至第二反应器中。在冷却至IT＝85℃后，加入B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在异丁醇中的晶种悬浮液。将得到的悬浮液在IT＝85℃下保持1小时，然后开始缓慢的冷却斜率(0.05K/min)至IT＝82℃。在该温度下，加入B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在异丁醇中的第二晶种悬浮液。将IT＝82℃再保持1小时，然后开始非常缓慢的斜率(<0.04K/min)。在IT＝20℃下将悬浮液保持至少5小时。
将产物B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在过滤干燥器上分离。在不搅拌的情况下，通过使用3份异丁醇在反应器上洗涤滤饼。在两个操作步骤中进行湿滤饼的干燥。第一步在JT＝60℃和p＝10-20mbar下进行5小时。在此步骤中，不使用搅拌器。第二步在JT＝80℃和p＝10-20mbar下进行10小时。在此步骤中，将搅拌器打开1分钟并暂停14分钟。在此期间之后，实现异丁醇的含量≤0.5％-m/m。
B型颗粒是是具有相当光滑表面的晶体的良好流动性聚集体(～250μm平均直径)，如图5a和5b中所示的SEM图像所示。
实施例2
该实施方案是根据本发明的第一和第二方面的实例。
在75℃下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在乙醇中。将所得溶液通过颗粒过滤器过滤至第二反应器中。冷却至IT(内部温度)＝40℃后，加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在乙醇中的晶种悬浮液。将反应混合物在IT＝40℃下再保持2小时，然后开始缓慢的冷却斜率(0.1K/min)至IT＝-10℃。将悬浮液在IT＝-10℃下保持至少5小时。将产品在过滤干燥器上分离。在不搅拌的情况下，通过使用3份乙醇在反应器上洗涤滤饼。在两个操作步骤中进行湿滤饼的干燥。第一步在JT(夹套温度)＝50℃和压力＝10-20mbar下进行5小时。在此步骤中，不使用搅拌器。第二步在JT＝60℃和压力＝10-20mbar下进行5小时。在此步骤中，将搅拌器打开1分钟并暂停14分钟。在此期间之后，实现乙醇的含量≤0.5％-m/m。
通过在180℃下在真空干燥器中加热这些晶体，这些晶体转化为B型。
2.仪器和方法学细节
2.1 X-射线粉末衍射(XRPD)
2.1.1 Bruker AXS C2GADDS
X-射线粉末衍射图在Bruker AXS C2GADDS衍射仪上采集，使用Cu Kalpha辐射(40kV，40mA)、自动化的XYZ台、用于自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar二维区域检测器。X-射线光学由与0.3mm的针孔准直器连接的单个多层反射镜组成。每周一次进行性能检查，使用经过认证的标准的NIST 1976Corundum(平板)。
光束发散，即，样品上X射线束的有效尺寸为约4mm。采用θ-θ连续扫描模式，样品-检测器距离为20cm，这产生了3.2°–29.7°的有效2θ范围。通常，将样品暴露于X射线束120秒。用于数据采集的软件是针对XP/2000 4.1.43的GADDS，并使用Diffrac Plus EVAv15.0.0.0分析和显示数据。
将环境条件下运行的样品制备为平板试样，按原样使用粉末，未经研磨。将约1-2mg的样品轻轻压在载玻片上以获得平坦的表面。
2.1.2 Bruker AXS D8Advance
X-射线粉末衍射图在Bruker D8衍射仪上采集，使用Cu Kalpha辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角仪和V4的发散及接收狭缝、Ge单色仪和Lynxeye检测器。仪器使用经过认证的Corundum standard(NIST 1976)进行性能检查。用于数据采集的软件是Diffrac Plus XRDCommander v2.6.1，并使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0分析和显示数据。
在环境条件下运行样品，按原样使用粉末作为平板试样。将样品轻轻地装入切成抛光的零背景(510)硅晶片的空腔中。在分析期间，将样品在其自身的平面中旋转。数据采集的细节是：
·角度范围：2°2θ至42°2θ
·步长：0.05°2θ
·采集时间：0.5s/步
简短的方法用于筛选样品。数据采集的细节是：
·角度范围：2°2θ至31°2θ
·步长：0.05°2θ
·采集时间：0.5s/步
非环境条件
将样品置于25℃的Anton-Paar TTK 450室中。通过测量文件原位控制温度：p2853-vt、LRP-1301-39-01.dql、LRP-1301-42-01.dql、LRP-1301-42-02.dql。将样品以1℃/min从25℃加热至200℃。从30℃至200℃每10℃采集XRPD数据。在环境条件下将约40mg样品置于涂有Ni的样品架中。将样品在25℃下加载。
3.单晶X射线衍射(SCXRD)
在配备有Oxford Cryosystems Cobra冷却装置的Rigaku Oxford DiffractionSupernova Dual Source,Cu at Zero,Atlas CCD衍射仪上采集数据。使用Cu Kalpha辐射采集数据。通常使用SHELXS或SHELXD程序求解结构，并使用SHELXL程序作为Bruker AXSSHELXTL程序组(V6.10)的一部分进行改进。除非另有说明，否则与碳连接的氢原子被几何放置并允许用骑乘各向同性位移参数(riding isotropic displacement parameter)完善。与杂原子连接的氢原子位于差分傅立叶合成中，并且允许用各向同性位移参数自由地完善。
4.差示扫描量热法(DSC)
5.1 TA Instruments Q2000
在配备有50位自动进样器的TA Instruments Q2000上采集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准，并使用经过认证的铟进行能量和温度的校准。通常将0.5 3mg的每个样品在针孔铝盘中以10℃/min从25℃加热至300℃。在样品上保持50ml/min的干燥氮气吹扫。
使用2℃/min的基础加热速率和±0.318℃(幅度)每60秒(周期)的温度调制参数进行调制温度DSC。
仪器控制软件是Advantage for Q Series v2.8.0.394和Thermal Advantagev5.5.3，并使用Universal Analysis v4.5A分析数据。
5.2TA Instruments Discovery DSC
在配备有50位自动进样器的TA Instruments Discovery DSC上采集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准，并使用经过认证的铟进行能量和温度的校准。通常将0.5 3mg的每个样品在针孔铝盘中以10℃/min从25℃加热至300℃。在样品上保持50ml/min的干燥氮气吹扫。
仪器控制和数据分析软件是TRIOS v3.2.0.3877。
5.热重分析(TGA)
6.1 TA Instruments Q500
在配备有16位自动进样器的TA Instruments Q500TGA上采集TGA数据。使用经过认证的Alumel和镍对仪器进行温度校准。通常将5-10mg的每个样品加载至预先配衡的铝DSC盘上，并以10℃/min从环境温度加热至350℃。在样品上保持60ml/min的氮气吹扫。
仪器控制软件是Advantage for Q Series v2.5.0.256和Thermal Advantagev5.5.3，并使用Universal Analysis v4.5A分析数据。
6.2 TA Instruments Discovery TGA
在配备有25位自动进样器的TA Instruments Discovery TGA上采集TGA数据。使用经过认证的alumel和镍对仪器进行温度校准。通常将5-10mg的每个样品加载至预先配衡的铝DSC盘上，并以10℃/min从环境温度加热至350℃。在样品上保持25ml/min的氮气吹扫。
仪器控制和数据分析软件是TRIOS v3.2.0.3877。
6.偏振光显微镜(PLM)
在Nikon SMZ1500偏振光显微镜上研究样品，其中数字摄像机连接到DS摄像机控制单元DS-L2用于图像捕获。将少量的每种样品置于载玻片上，安装在浸油中，尽可能地分离单个颗粒。与λ假彩色滤光片耦连，用适当的放大率和部分偏振的光观察样品。
7.扫描电子显微镜(SEM)
在Phenom Pro扫描电子显微镜上采集数据。使用导电的双面胶带将少量样品安装至铝短棒上。使用溅射镀敷器(20mA，120秒)施加薄层金。
8.通过卡尔费休滴定法(KF)测定水
使用Hydranal Coulomat AG烘箱试剂(oven reagent)和氮气吹扫，在Metrohm874烘箱样品处理器上在150℃下使用851Titrano Coulometer测量每个样品的水含量。将称重的固体样品引入密封的样品小瓶中。每次滴定使用约10mg样品并进行双份测定。使用Tiamo v2.2进行数据收集和分析。
9.通过HPLC测定化学纯度
在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统上，并使用ChemStation软件vB.04.03，使用下面详述的方法实施纯度分析：
表1用于化学纯度测定的HPLC方法
可变温度XRPD(参见图6)显示，在高于100℃下加热，本文被指定为A型的多晶型转化为B型。在200℃下，观察到在高2-θ区域中峰位置的变化(移位)。这可能归因于热膨胀效应。然而，这种热效应是可逆的，并且在冷却至室温(20℃)后，通过XRPD显示B型保持不变。

Claims (19)

1.制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型B的方法，包括：
(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液，其中相对于所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，一种或多种所述溶剂含有少于约5wt％的水；
(b)冷却所述溶液；
(c)分离所述晶体；
(d)将所得晶体加热至大于75℃持续超过1分钟以产生B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
2.制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型B的方法，包括：
(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液；
(b)冷却所述溶液；
其中工艺步骤(b)的温度不超过100℃；
(c)分离所述晶体；
(d)将所得晶体加热至大于75℃持续超过1分钟以产生B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
3.制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型B的方法，包括：
(a)在90℃或更高、优选100℃或更高的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液；
(b)任选地过滤所述溶液以基本上除去最大直径大于100μm的颗粒；
(c)将所述溶液冷却至低于100℃、优选低于90℃，但高于80℃；
(d)向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的B型晶体的晶种；
(e)任选地进一步冷却所述溶液；
(f)任选地进一步向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的B型晶体的晶种；
(g)将所述溶液冷却至低于70℃；
(h)分离所述B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的晶体。
4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中工艺步骤(a)的温度高于100℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中工艺步骤(d)的温度高于80℃、优选高于85℃、优选高于90℃、优选高于100℃。
6.根据权利要求1、2或5所述的方法，其中工艺步骤(d)的温度持续大于5分钟、优选大于15分钟、优选大于1小时、优选大于4小时。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中步骤(b)中的冷却优选为以约1℃/min至0.01℃/min、优选0.5℃/min至0.05℃/min、优选0.2℃/min至0.08℃/min、优选约0.1℃/min的冷却速率。
8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述非水溶剂或所述非水溶剂的混合物选自C1-6醇、C4-10环醚、C1-6腈、C1-6卤代烷烃、C1-6酮、二烷基甲酰胺、二烷基亚砜、C3-10芳烃、C5-10烷烃、乙酸C1-6烷基酯，优选地基本上不存在水。
9.根据权利要求8所述的方法，其中一种或多种所述非水溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，最优选地选自乙醇、异丙醇和异丁醇。
10.根据权利要求3所述的方法，其中相对于所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，步骤(a)中的一种或多种所述溶剂含有少于约5wt％的水。
11.根据权利要求3或10所述的方法，其中步骤(a)中所述溶液的温度为90℃至200℃、优选100℃至180℃、优选103℃至125℃、优选约105℃。
12.根据权利要求3、10或11所述的方法，其中所述过滤步骤(b)除去最大直径大于50μm、优选大于20μm、优选大于10μm、优选大于5μm、优选大于1μm的颗粒。
13.根据权利要求3、10、11或12所述的方法，其中所述冷却步骤(c)的温度高于85℃、优选约88℃，并且优选地将此温度持续至少1小时、优选至少2小时、优选至少5小时。
14.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在任何冷却步骤中加入反溶剂，所述反溶剂优选地选自C1-6醚。
15.根据权利要求3所述的方法，其中所述冷却步骤(g)的温度低于50℃但高于0℃、优选低于30℃、优选约20℃，其中优选地将此温度持续至少30分钟、优选1小时、优选至少2小时、优选至少5小时。
16.根据权利要求3所述的方法，其中在本发明的第三方面的步骤(h)中，通过在40℃-120℃下、优选在真空下于40℃-120℃下、优选在60℃-100℃下、优选在真空下于60℃-100℃下进行干燥来除去所述溶剂。
17.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤(g)中，冷却速率最大为0.05℃/min。
18.可通过任一前述权利要求所述的方法获得的B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
19.药物组合物，其包含权利要求18所述的B型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1832928A (zh) * 2003-06-26 2006-09-13 诺瓦提斯公司 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
CN104203234A (zh) * 2012-03-20 2014-12-10 诺华股份有限公司 吡唑衍生物用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3590586B2 (ja) 1998-05-05 2004-11-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ−３８ｍａｐキナーゼインヒビターとしてのピラゾール誘導体
BR112018067784A2 (pt) 2016-03-08 2019-01-15 Mereo Biopharma 1 Ltd regime de dosagem para o tratamento de exacerbações agudas de condições inflamatórias
CA3016488C (en) 2016-03-08 2023-04-11 Mereo Biopharma 1 Limited Dosage regimen for the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1832928A (zh) * 2003-06-26 2006-09-13 诺瓦提斯公司 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
CN104203234A (zh) * 2012-03-20 2014-12-10 诺华股份有限公司 吡唑衍生物用于治疗慢性阻塞性肺病急性恶化的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
方亮主编: "《药剂学》", 31 March 2016, 中国医药科技出版社 *

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Publication number Publication date
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