JP2021525275A - 2,2,2−トリフルオロ酢酸1−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[(3−メトキシフェニル)メチレン] ヒドラジド多形体およびその製造方法 - Google Patents
2,2,2−トリフルオロ酢酸1−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[(3−メトキシフェニル)メチレン] ヒドラジド多形体およびその製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
顕微鏡法:偏光可視光源および偏光アナライザーで構成された、ツァイスユニヴァーサル(Zeiss Universal)顕微鏡および/またはオリンパスBX53顕微鏡を使用して、試料の光学特性を評価した。標本は、通常、カバーガラスを備えた顕微鏡スライドにセットした。粒子/結晶のサイズおよび形状および複屈折の観察結果を記録した。
目視による溶解性測定:約80mgのJ147を25の各バイアル中に入れた。溶媒を加え、バイアルを環境温度で数分間攪拌し、残存する固体を目視で観察した。固体が溶解するまで、あるいは溶媒の最大容量が加えられるまで溶媒を徐々に加えて、実験を終了した。これらのストック溶液は、実験のさらなるパネルを設定するために使用された。J147は、水を除く試験されるすべての溶媒によく溶けることがわかった。目視で決定した溶解性を表1に示す。
フォームIIの顕微鏡観察は、長さ約10〜50ミクロンの範囲の複屈折針状形状粒子を示した。図15は、室温でのフォームII結晶の代表的顕微鏡写真を示す。加熱すると、約75℃で1つの融解事象が観察された。図16Aおよび16Bは、フォームIIについて、それぞれ吸放湿等温線および動力学的プロットを示す。フォームIで見られるように、このフォームもまた、疎水性が強く、水和物を形成する傾向がみられなかった。95%RHにおいて、約0.5%の全重量損失が観測された。この異常な事象(高湿度での重量損失)は、J147試料によるものではなく、試料と参照パンの吸着特性の違いによる可能性が最も高い。単結晶予測粉末XRDパターンは、図17に示す実験で得たフォームIIのパターンと一致した。フォームIIの試料は、週末の間40℃のオーブン中に置いた。XRDデータは、フォームの転移を示さなかった。全体として、フォームIIは、化合物の乾燥結晶多形フォームに起因すると考えられた。
バッチ法:その合成調製物由来の約100kgの粗J147を、約80kgのエタノールから2回濃縮した。粗生成物を約48kgのエタノールに取り込み、バッチ温度を28℃に調整した。バッチに約37kgの水を徐々に加えた。バッチを約30℃で約1.7時間保持した。バッチの試料を反応器から抜き出し、45mLの水を添加して固体を沈殿させた。得られた固体を種晶としてバッチに戻し、混合物を30℃で40分間撹拌した。さらに約34kgの水を追加した。バッチを約18℃で約58時間保持した後、約10℃に冷却してさらに約5.5時間保持した。得られた固体の分析は、フォームIの存在を示した。スラリーを約45℃に約16時間加熱した後、再び約10℃に冷却し、バッチをこの温度で約3時間保持することにより、フォームIはフォームIIに転移した。洗浄および乾燥後の濾過により、J147の固体フォームIIが約17.7kg回収された。
Claims (27)
- 2θ値で13.37、18.47および23.34(±0.2)°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、2,2,2-トリフルオロ酢酸1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド(J147)の結晶フォームIIの製造方法であって、
溶媒/貧溶媒混合物中に飽和したアモルファスまたは結晶フォームIの2,2,2-トリフルオロ酢酸1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)メチレン] ヒドラジド(J147)を含むスラリーを調製する工程、および
該スラリーを混合して結晶フォームIIをもたらす工程を含む、方法。 - 前記スラリーが結晶フォームIの飽和J147を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記混合工程が約25℃〜約50℃で行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記混合工程が約40℃〜約50℃で行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記貧溶媒が水である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒がアルコールである、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、1-プロパノールおよび2−プロパノールからなる群より選ばれる、請求項6に記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールである、請求項6に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド(DMF)またはジメチルアセトアミド(DMA)である、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒/貧溶媒混合物がエタノール−水である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒/貧溶媒混合物の比が約4:1〜約1:4の範囲内である、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒/貧溶媒混合物の比が約1:2である、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 混合が約6時間ないし約6日にわたって続く、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- フォームIIの収率が約50%〜約100%の範囲内である、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- フォームIIの純度が少なくとも98%である、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 2θ値で11.85、17.11、17.79および23.40(±0.2)°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、2,2,2-トリフルオロ酢酸1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド(J147)の結晶フォームIが、
2,2,2-トリフルオロ酢酸1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジドを、ニトロメタン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ヘプタン、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピルおよびクロロホルムからなる群より選ばれる有機溶媒から、必要に応じて貧溶媒としての水の存在下に、再結晶することにより得られる、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。 - 2θ値で11.85、17.11、17.79および23.40(±0.2)°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、2,2,2-トリフルオロ酢酸1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド(J147)の結晶フォームIの製造方法であって、
2,2,2-トリフルオロ酢酸1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジドを、ニトロメタン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ヘプタン、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピルおよびクロロホルムからなる群より選ばれ、必要に応じてさらに貧溶媒としての水を含む有機溶媒から再結晶することを含む、方法。 - 前記再結晶が、貧溶媒としての水を用い、かつ貧溶媒に対する有機溶媒の比が約4:1〜約1:4の範囲内で行われる、請求項17に記載の方法。
- 2θ値で11.85、17.11、17.79および23.40(±0.2)°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、2,2,2-トリフルオロ酢酸1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド(J147)の結晶フォームIの製造方法であって、
2,2,2-トリフルオロ酢酸1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジドを、溶媒としてのアルコールおよび貧溶媒としての水またはヘプタンを含む溶媒/貧溶媒混合物から再結晶することを含む、方法。 - 前記溶媒対貧溶媒の比が、約4:1〜約1:4の範囲内である、請求項19に記載の方法。
- 前記アルコールが、C1−C4アルコールである、請求項19または20に記載の方法。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、トリフルオロエタノール、1-ブタノールおよび2-ブタノールからなる群より選ばれる、請求項21に記載の方法。
- 前記貧溶媒が水である、請求項19〜22のいずれかに記載の方法。
- 2θ値で11.85、17.11、17.79および23.40(±0.2)°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、2,2,2-トリフルオロ酢酸1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド(J147)の単離された結晶フォームI。
- 2θ値で8.64、13.36、19.25、21.64および26.81(±0.2)°のX線回折ピークをさらに含む、請求項24に記載の単離された結晶フォームI。
- 2θ値で13.37、18.47および23.34(±0.2)°のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、2,2,2-トリフルオロ酢酸1-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(3-メトキシフェニル)メチレン]ヒドラジド(J147)の単離された結晶フォームII。
- 2θ値で7.74、20.39、26.25、21.64および28.74(±0.2)°のX線回折ピークをさらに含む、請求項26に記載の単離された結晶フォームII。
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