CN114105969A - Btrx-335140的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种BTRX‑335140的晶型及其制备方法；本发明所述的BTRX‑335140晶型具有稳定性好的优点，同时该晶型的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。

Description

BTRX-335140的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及BTRX-335140的晶型及其制备方法。
背景技术
BTRX-335140是一种Kappa Type Opioid receptor(KOR)拮抗剂，主要用于治疗重度抑郁和焦虑症。OPRK1基因编码κ-阿片受体(KOR)，并且κ-阿片受体是阿片受体家族成员，其结合作为主要的内源性配体的阿片样肽强啡肽。KOR在脑、脊髓和外周组织具有广泛而清晰的分布，并且特别分布于与奖励、认知功能和应激反应相关的脑部区域。有文献报道在疼痛和应激条件下，强啡肽类升高，并且KOR破坏产生抗应激作用；所述发现引起KOR拮抗剂的研发，用于治疗抑郁、焦虑、成瘾性病患，以及与应激相关的其他精神病症。
BTRX-335140的结构式如下：
Figure BDA0003237994660000011
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发明内容
本发明开发了BTRX-335140的新晶型或新形式，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、无定型，还提供了它们的制备方法。所述晶型或新形式大大提高了晶型稳定性和改善了药物溶解度，同时该晶型制备操作简单，收率高、易于工业化生产。
本发明第一方面提供了BTRX-335140的晶型和无定型。所述BTRX-335140的晶型包括无水晶型和/或6种新晶型。
根据本发明所述实施例，所述BTRX-335140的7种晶型分别命名为晶型A、晶型B、晶型C、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H。
本发明提供的BTRX-335140的晶型具有产品稳定性好、溶解度好等优点。
本发明所述的BTRX-335140的晶型A，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为6.2，15.2，19.4，21.2和21.6度的衍射峰。
在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型A的X-射线粉末衍射图中包含2θ角为6.2，15.2，19.4，21.2，21.6，23.4和25.0度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型A的X-射线粉末衍射图中包含2θ角为6.2，10.8，11.2，12.4，13.6，14.2，14.5，15.2，17.0，18.1，18.4，19.4，20.9，21.2，21.6，22.3，22.9，23.4，25.0和25.8度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型A的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为6.2，10.8，11.2，12.4，13.0，13.6，14.2，14.5，15.2，16.2，17.0，17.6，18.1，18.4，19.4，19.7，20.7，20.9，21.2，21.6，22.3，22.9，23.4，24.7，25.0，25.8，26.5，28.2，28.9，32.1和32.8度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型A，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型A的差示扫描量热曲线在145℃-155℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140晶型A的差示扫描量热曲线在150℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140晶型A的差示扫描量热曲线基本上如图2所示。
在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型A，其热重分析曲线显示晶型A在30℃-150℃的温度范围内失重小于0.1％。在一些实施方式中，所述BTRX-335140晶型A，其热重分析曲线显示晶型A在30℃-150℃的温度范围内失重0.05％。在一些实施例中，所述BTRX-335140晶型A，其热重分析曲线基本上如图3所示。BTRX-335140晶型的失重小于0.1％，可认为晶型A为无水晶型。
本发明所述的BTRX-335140晶型B的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为10.1，16.9，19.1，19.4，20.1，20.4，21.9和22.8度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型B的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为10.1，14.2，16.9，19.1，19.4，20.1，20.4，21.9，22.8，24.2，26.1，29.7，30.8和32.2度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型B的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为10.1，12.1，14.2，15.0，16.9，19.1，19.4，20.1，20.4，21.9，22.8，23.3，23.8，24.2，24.4，26.1，28.1，29.1，29.7，30.8，32.2，32.8和37.8度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型B，其X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。
在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型B的差示扫描量热曲线在76℃-86℃、143℃-153℃两处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型B的差示扫描量热曲线在81℃、148℃两处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型B的差示扫描量热曲线基本上如图5所示。
本发明所述的BTRX-335140的晶型C的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为4.8，6.1，9.7，14.5，15.0，24.4度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型C的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为4.8，6.1，9.7，14.1，14.5，15.0，20.0，20.6，21.3，21.5，21.3，22.9和24.4度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型C的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为4.8，6.1，9.7，11.0，12.4，14.1，14.5，15.0，18.5，19.5，20.0，20.6，21.3，21.5，21.3，22.4，22.9，23.3，23.7和24.4度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型C，其X-射线粉末衍射图基本上如图6所示。
在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型C的差示扫描量热曲线在146℃-156℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型C的差示扫描量热曲线在151℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型C的差示扫描量热曲线基本上如图7所示。
本发明所述的BTRX-335140的晶型E，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为11.1，20.7，22.7和26.7度的衍射峰。
在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型E的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为9.8，11.1，20.7，22.4，22.7，25.4和26.7度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型E的X-射线粉末衍射图谱中在2θ在6.7，8.1，9.8，11.1，18.7，19.6，20.1，20.7，22.4，22.7，24.8，25.4，26.7，28.0和33.0度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型E的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为6.7，8.1，9.8，11.1，15.6，16.2，17.6，18.7，19.6，20.1，20.7，22.4，22.7，23.6，24.2，24.8，25.4，26.7，28.0，30.7，33.0，33.9和36.6度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型E，其X-射线粉末衍射图基本上如图8所示。
在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型E的差示扫描量热曲线在141℃-151℃、170℃-180℃两处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型E的差示扫描量热曲线在146℃、175℃两处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型E的差示扫描量热曲线基本上如图9所示。
本发明提供的晶型E，具有好的稳定性和溶解度，不易在高湿条件下潮解，方便药物长期贮存放置，能很好的避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，具有很强的经济价值。
本发明所述的BTRX-335140的晶型F的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为9.6，11.3，14.9，20.8，22.4和27.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型F的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为9.6，11.3，14.9，18.8，19.2，20.8，22.4和27.2度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型F的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为7.4，9.6，11.3，14.9，18.8，19.2，19.6，20.5，20.8，21.6，22.4，22.8，24.9，25.6，27.2，27.5和29.0度的衍射峰.在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型F的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为7.4，9.6，11.3，12.8，14.9，16.3，18.4，18.8，19.2，19.6，20.5，20.8，21.6，22.4，22.8，23.2，24.9，25.6，26.1，26.7，27.2，27.5，29.0和30.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型F，其X-射线粉末衍射图基本上如图10所示。
在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型F的差示扫描量热曲线在142℃-152℃、163℃-173℃两处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型F的差示扫描量热曲线在147℃、168℃两处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型F的差示扫描量热曲线基本上如图11所示。
本发明所述的BTRX-335140的晶型G的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为6.2，11.5，12.5，17.3，18.8，20.0，20.8和21.8度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型G的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为6.2，9.9，11.5，12.5，14.9，15.2，16.3，17.3，18.0，18.8，20.0，20.8，21.8，22.4，24.0和26.8度的衍射峰；或者其X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为6.2，9.0，9.9，11.5，12.5，14.3，14.9，15.2，16.3，16.6，17.3，18.0，18.8，19.5，20.0，20.4，20.8，21.8，22.4，24.0，25.2，26.2，26.8，27.9，30.4和38.9度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型G，其X-射线粉末衍射图基本上如图12所示。
在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型G的差示扫描量热曲线在111℃-121℃、169℃-179℃两处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型G的差示扫描量热曲线在116℃、174℃两处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型G的差示扫描量热曲线基本上如图13所示。
本发明所述的BTRX-335140的晶型H的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为7.0，9.8，17.0，19.8，21.9度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型H的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为6.1，7.0，9.8，11.5，13.8，14.1，15.5，17.0，19.8，21.9度的衍射峰；或者其X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为6.1，7.0，9.8，11.5，13.8，14.1，14.8，15.5，16.2，17.0，19.8，20.8，21.2，21.9，22.4，25.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的BTRX-335140的晶型H，其X-射线粉末衍射图基本上如图14所示。
在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140的晶型H的差示扫描量热曲线在143℃-153℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140晶型H的差示扫描量热曲线在148℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，本发明所述的BTRX-335140晶型H的差示扫描量热曲线基本上如图15所示。
所述的BTRX-335140无定型在X-射线粉末衍射图谱，如图16所示。
本发明第二方面，提供了BTRX-335140晶型的制备方法。该晶型的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。
本发明提供了所述BTRX-335140晶型A的制备方法。
本发明所述晶型A的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备BTRX-335140晶型A的方法，包括：将BTRX-335140溶于有机溶剂1或者有机溶剂1与水的混合溶剂中，析晶，过滤、干燥，得到晶型A产品。
在一些实施方式中，所述析晶包括降温至-10℃-25℃。
在一些实施方式中，所述析晶为挥发。
在一些实施方式中，所述析晶包括滴加反溶剂。在一些实施方式中，所述反溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷、异丙醚中的至少一种与水的混合溶剂。
在一些实施方式中，所述滴加方式为正滴；在一些实施方式中，所述滴加方式为反滴。
在一些实施方式中，所述有机溶剂1包括选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚和丙酮中的至少一种。
在一些实施方式中，将BTRX-335140固体溶于有机溶剂1中，降温至-10℃-25℃析出晶体，过滤、干燥得到晶型A。
在一些实施方式中，将BTRX-335140固体溶于有机溶剂1中，溶清后滴加反溶剂至析出晶体，过滤、干燥，得到晶型A；所述反溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷、异丙醚中的至少一种与水的混合溶剂；所述反溶剂用量可以是良溶剂体积的1-10倍或者1-5倍或者5-10倍或者3-8倍。
在一些实施方式中，将BTRX-335140固体溶于有机溶剂1中，挥发，得到晶型A。
本发明提供了所述BTRX-335140晶型B的制备方法。
一种制备BTRX-335140晶型B的方法，包括：将BTRX-335140溶于甲醇或甲醇与有机溶剂2的混合溶剂中，析晶，过滤、干燥得到晶型B。
在一些实施例中，所述有机溶剂2为丙酮、丁酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环中的至少一种。
在一些实施方式中，所述析晶包括混悬。
在一些实施方式中，所述析晶为挥发析晶。
在一些实施方式中，所述析晶为冷却析晶。
本发明提供了所述BTRX-335140晶型C的制备方法。
一种制备BTRX-335140晶型C的方法，包括：将BTRX-335140固体溶于三氟乙醇或者三氟乙醇与水的混合溶剂中，析晶，过滤、干燥得到晶型C。
在一些实施方式中，所述析晶为混悬析晶。
在一些实施方式中，所述析晶为挥发析晶。
本发明提供了所述BTRX-335140晶型E的制备方法。
本发明所述晶型E的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备BTRX-335140晶型E的方法，包括：将BTRX-335140于丁酮中混悬，析晶，干燥得到晶型E。
所述混悬时间可以为10h-16h。在一些实施方式中，所述混悬时间为10h-14h；在一些实施方式中，所述混悬时间为10h-12h；在一些实施方式中，所述混悬时间为12h-14h；在一些实施方式中，所述混悬时间为10h；在一些实施方式中，所述混悬时间为12h；在一些实施方式中，所述混悬时间为14h；在一些实施方式中，所述混悬时间为16h。
所述BTRX-335140和丁酮的比例可以为30～80mg/mL。在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为30～70mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为30～60mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为30～50mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为30～40mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为40～80mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为40～70mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为40～60mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为40～50mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为50～80mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为50～70mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为50～60mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为60～80mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为60～70mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为70～80mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为80mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为70mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为60mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为50mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为40mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和丁酮的比例为30mg/mL。
对所述晶型E进行研究，发现其溶解度高，影响因素试验证明其具有良好的性能，可用于药物组合物或药物制剂生产中。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物。一种药物组合物，其包含前述的晶型E和药学上可接受的辅料或赋形剂。在一些实施方式中，一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述的晶型E和药学上可接受的辅料或赋形剂。一般是将治疗有效量的晶型E与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂可以是以制药领域中熟知的方式进行制备的。本发明提供了所述BTRX-335140晶型F的制备方法。
一种制备BTRX-335140晶型F的方法，包括：将BTRX-335140于甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂中混悬，析晶，干燥得到晶型F。
所述混悬时间可以为15h-25h。在一些实施方式中，所述混悬时间为15h-20h；在一些实施方式中，所述混悬时间为20h-25h；在一些实施方式中，所述混悬时间为15h；在一些实施方式中，所述混悬时间为20h；在一些实施方式中，所述混悬时间为25h。
所述BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例可以为0.1～15mg/mL。在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为0.1～10mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为0.1～5mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为3～15mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为3～10mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为3～5mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为5～15mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为5～10mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为8～15mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为8～10mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和所用甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为10～15mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为10～13mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为0.1mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为3mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为5mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为8mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为10mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为13mg/mL；在一些实施例中，BTRX-335140和甲基异丁基甲酮和正庚烷的混合溶剂的比例为15mg/mL。
本发明提供了所述BTRX-335140晶型G的制备方法。
一种制备BTRX-335140晶型G的方法，包括：将BTRX-335140固体溶于混合溶剂中，析晶，干燥得到晶型G。
在一些实施方式中，所述混合溶剂为丙酮、丁酮、水、正庚烷中一种或多种。在一些实施方式中，所述混合溶剂为丙酮、丁酮、水、正庚烷的混合溶剂。
在一些实施方式中，所述析晶为挥发析晶。
本发明提供了所述BTRX-335140晶型H的制备方法。
一种制备BTRX-335140晶型H的方法，包括：将BTRX-335140溶于甲醇中，旋转蒸发析晶，干燥得到晶型H。
本发明提供了所述BTRX-335140无定型的制备方法。
一种制备BTRX-335140无定型的方法，包括：将BTRX-335140溶于乙二醇二甲醚，旋转蒸发，干燥得到无定型。
术语定义
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X-射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。
“良溶剂”或者“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于：水、1,4-二氧六环、碳酸二甲酯、甲酸丁酯、乙腈、异丙醇、乙二醇二甲醚或者它们的混合物等等。
“不良溶剂”或“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。
“溶剂化物”是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂可以是水、1,4-二氧六环、碳酸二甲酯、甲酸丁酯、乙腈、异丙醇、乙二醇二甲醚以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃的误差容限。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的衍射角2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
在一些实施方式中，BTRX-335140在良溶剂中的溶解度比在反溶剂中大；在一些实施方式中，良溶剂和反溶剂对样品的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施方式中，良溶剂对BTRX-335140的溶解度比反溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
在本发明上下文中，正滴是指将良溶剂滴加到反溶剂中，反滴是指反溶剂滴加到良溶剂中。
本发明中，mg/mL表示毫克/毫升，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，℃表示摄氏度，mL/min表示毫升/分钟。
附图说明
图1显示了晶型A的XRPD谱图，横坐标表示2θ角，单位度(°)，纵坐标表示相对强度计数(Intensity(Counts))；
图2显示了晶型A的DSC谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示热流量(HeatFlow)，单位瓦/克(W/g)；
图3显示了晶型A的TGA谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示失重百分比(Weight,％)；
图4显示了晶型B的XRPD谱图，横坐标表示2θ角，单位度(°)，纵坐标表示相对强度计数(Intensity(Counts))；
图5显示了晶型B的DSC谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示热流量(HeatFlow)，单位瓦/克(W/g)；
图6显示了晶型C的XRPD谱图，横坐标表示2θ角，单位度(°)，纵坐标表示相对强度计数(Intensity(Counts))；
图7显示了晶型C的DSC谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示热流量(HeatFlow)，单位瓦/克(W/g)；
图8显示了晶型E的XRPD谱图，横坐标表示2θ角，单位度(°)，纵坐标表示相对强度计数(Intensity(Counts))；
图9显示了晶型E的DSC谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示热流量(HeatFlow)，单位瓦/克(W/g)；
图10显示了晶型F的XRPD谱图，横坐标表示2θ角，单位度(°)，纵坐标表示相对强度计数(Intensity(Counts))；
图11显示了晶型F的DSC谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示热流量(HeatFlow)，单位瓦/克(W/g)；
图12显示了晶型G的XRPD谱图，横坐标表示2θ角，单位度(°)，纵坐标表示相对强度计数(Intensity(Counts))；
图13显示了晶型G的DSC谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示热流量(HeatFlow)，单位瓦/克(W/g)；
图14显示了晶型H的XRPD谱图，横坐标表示2θ角，单位度(°)，纵坐标表示相对强度计数(Intensity(Counts))；
图15显示了晶型H的DSC谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示热流量(HeatFlow)，单位瓦/克(W/g)；
图16显示了无定型的XRPD谱图，横坐标表示2θ角，单位度(°)，纵坐标表示相对强度计数(Intensity(Counts))。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1：晶型A的制备
称取200mg BTRX-335140固体，在50℃下溶于7mL乙醇，降至室温析出固体，过滤干燥得到162mg晶型A产品。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图1、图2和图3基本一致。
实施例2：晶型A的制备
称取200mg BTRX-335140固体溶于10mL异丙醇中，滴加20mL正庚烷析出固体，过滤干燥得到180mg晶型A产品。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图1、图2和图3基本一致。
实施例3：晶型A的制备
称取400mg BTRX-335140固体，在50℃下溶于20mL乙腈中，溶清后将其缓慢地向40mL水中滴加，析出固体，过滤干燥得到365mg晶型A产品。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图1、图2和图3基本一致。
实施例4：晶型A的制备
称取200mg BTRX-335140固体溶于7mL正丙醇中，溶清后在室温下缓慢挥发，析出固体，干燥得到190mg晶型A产品。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图1、图2和图3基本一致。
实施例5：晶型B的制备
称取300mg BTRX-335140固体，在45℃下溶于15mL甲醇中，溶清后在室温下缓慢挥发，析出固体，得到274mg晶型B产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图4和图5基本一致。
实施例6：晶型B的制备
称取100mg BTRX-335140固体，在50℃下溶于3.5mL甲醇中，溶清后缓慢降至室温，析出固体，得到64mg晶型B产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图4和图5基本一致。
实施例7：晶型C的制备
称取200mg BTRX-335140固体，室温下溶于2mL三氟乙醇中，溶清后在室温下缓慢挥发，析出固体，得到183mg晶型C产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图6和图7基本一致。
实施例8：晶型E的制备
称取100mg BTRX-335140固体，室温下于2mL丁酮中混悬12h后过滤、干燥得到74mg晶型E产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图8和图9基本一致。
实施例9：晶型F的制备
称取300mg BTRX-335140固体，室温下于30mL甲基异丁基甲酮和60mL正庚烷中混悬20h，过滤、过滤干燥得到240mg晶型F产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图10和图11基本一致。
实施例10：晶型G的制备
称取300mg BTRX-335140固体，室温下溶于10mL丁酮、5mL纯化水、5mL丙酮和10mL正庚烷的混合溶剂中，溶清后在室温下缓慢挥发,得到280mg晶型G产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图12和图13基本一致。
实施例11：晶型H的制备
称取100mg BTRX-335140固体，50℃下于5mL甲醇中，室温下旋转蒸发至所有的甲醇溶剂抽干，得到66mg晶型H产品。经检测，其XRD、DSC图谱分别与图14和图15基本一致。
实施例12：无定型的制备
称取100mg BTRX-335140固体，于室温下溶于2mL乙二醇二甲醚中，溶清后于70℃下旋转蒸发至所有溶剂蒸干，得到75mg无定型产品。经检测，其XRD图谱与图16基本一致。
实施例13：
研究表明晶型B、晶型C、晶型G、晶型H不稳定，易转晶，不进行稳定性考察研究。
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对晶型A、E和F进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察影响其晶型的稳定性。
高温试验：分别取上述晶型样品适量，平铺置称量瓶中，在60℃±5℃、RH 75±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约100mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况，结果如表1所示。
高湿试验：分别取上述晶型样品适量，平铺置称量瓶中，在25℃、RH 92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约100mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况，结果如表1所示。
光照试验：分别取上述晶型样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500Lux±500Lux(VIS)、紫外光1.7W*h/m2(UV)的恒温恒湿箱(25℃、RH 60％±5％)条件下放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约100mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况。
结果：晶型E、晶型F和晶型A样品在高温、高湿和光照三个影响因素试验条件下的粉末X-射线衍射图谱结果表明晶型A在各影响因素下未发生转晶，具有良好的稳定性；晶型E在光照条件下稳定，高湿和高温条件下转晶；晶型F在光照和高湿条件下稳定，高温条件下转晶。
实施例14：
按照现行中国药典的溶解度试验指导原则，设计实验，分别测量了BTRX-335140晶型A、晶型E在37℃下两种pH缓冲液中的溶解度，结果表1所示。
表1：BTRX-335140在不同缓冲液中晶型A、晶型E的溶解度对比数据
Figure BDA0003237994660000131
结果表明，在pH4.5缓冲液中溶解度大小顺序为：晶型E＞晶型A；在pH6.8缓冲液中溶解度大小顺序为：晶型E＞晶型A。
仪器参数，测试条件及表征结果
仪器信息：
1)X射线粉末衍射分析仪(PXRD)--PANalytical
2)差示扫描量热仪(DSC)--TA Q2000
3)热重分析仪(TGA)--TA Q500
测试方法：
1)PXRD方法
Figure BDA0003237994660000132
2)DSC方法
DSC方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；N2(50mL/min)；
3)TGA方法
TGA方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；N2(60mL/min)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种BTRX-335140的晶型E，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图中包含2θ角为11.1，20.7，22.7和26.7度的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的BTRX-335140的晶型E，其特征在于，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为9.8，11.1，20.7，22.4，22.7，25.4和26.7度的衍射峰；或者其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为6.7，8.1，9.8，11.1，18.7，19.6，20.1，20.7，22.4，22.7，24.8，25.4，26.7，28.0和33.0度的衍射峰；或者其X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为6.7，8.1，9.8，11.1，15.6，16.2，17.6，18.7，19.6，20.1，20.7，22.4，22.7，23.6，24.2，24.8，25.4，26.7，28.0，30.7，33.0，33.9和36.6度的衍射峰；其X-射线粉末衍射图基本上如图8所示。
3.根据权利要求1-2任一项所述的BTRX-335140的晶型E，其特征在于，所述晶型的差示扫描量热曲线在141℃-151℃、170℃-180℃两处具有吸热峰。
4.一种制备如权利要求1-3任一项所述BTRX-335140的晶型E的方法，其特征在于，包括：将BTRX-335140于丁酮中混悬，析晶，干燥得到晶型E产品。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述混悬时间为10h-16h。
6.根据权利要求4-5任一项所述的方法，其特征在于，所述BTRX-335140和丁酮的比例为30mg/mL～80mg/mL。
7.一种BTRX-335140的晶型A，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图中包含2θ角为6.2，15.2，19.4，21.2和21.6度的衍射峰，或者其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为6.2，15.2，19.4，21.2，21.6，23.4和25.0度的衍射峰；或者其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为6.2，10.8，11.2，12.4，13.6，14.2，14.5，15.2，17.0，18.1，18.4，19.4，20.9，21.2，21.6，22.3，22.9，23.4，25.0和25.8度的衍射峰；或者其X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为6.2，10.8，11.2，12.4，13.0，13.6，14.2，14.5，15.2，16.2，17.0，17.6，18.1，18.4，19.4，19.7，20.7，20.9，21.2，21.6，22.3，22.9，23.4，24.7，25.0，25.8，26.5，28.2，28.9，32.1和32.8度的衍射峰。
8.一种制备如权利要求7所述BTRX-335140的晶型A的方法，其特征在于，包括：将BTRX-335140溶于有机溶剂1或者有机溶剂1与水的混合溶剂中，析晶，过滤、干燥，得到所述晶型A。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂1包括选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚和丙酮中的至少一种。
10.根据权利要求8-9任一项所述的方法，其特征在于，所述析晶操作为降温至-10℃-25℃，或者挥发，或者滴加反溶剂；所述反溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷、异丙醚中的至少一种与水的混合溶剂；所述反溶剂用量是良溶剂体积的1-10倍。
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