CN108864077B - 小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供小檗碱有机酸盐的多种固体形式及其制备方法。本发明所得固体形式，尤其是晶型容易制备、热稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求，可以作为良好的医药活性成分使用。本申请还提供了包含所述小檗碱有机酸盐固体形式的药用组合物。

Description

小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法
技术领域
本申请涉及小檗碱有机酸盐的固体形式，具体涉及小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式，及其制备方法。
背景技术
小檗碱，英文名Berberine，中文别名黄连素、小蘖碱、小檗硷，是一种常见的异喹啉生物碱，它存在于小檗科等四个科十个属的许多植物中。小檗碱为一种季铵生物碱，对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、淋球菌和弗氏、志贺氏痢疾杆菌等均有抗菌作用，并有增强白血球吞噬作用，对结核杆菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，对大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗碱在动物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降压及解热作用。近年的大量研究发现，小檗碱具有多种药理学作用，如具有在糖尿病及其并发症、高血脂症、心血管疾病和神经系统疾病等方面的治疗潜力。目前常见的小檗碱药用盐包括盐酸盐、硫酸盐和鞣酸盐。但小檗碱低生物利用度限制了其进一步应用和开发，揭示了对小檗碱新盐和新晶型开发的迫切需求。
本申请人之前在小檗碱盐的专利申请中披露了小檗碱熊去氧胆酸盐的相关信息。但迄今为止，尚没有任何小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式，尤其是晶型的研究报道。
本申请人发现了小檗碱熊去氧胆酸盐的一系列新晶型，并获得了更有利于药物开发的稳定晶型。
发明内容
因此，本申请提供稳定性显著提高的多种小檗碱熊去氧胆酸盐固体形式，尤其是晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型H、晶型I或晶型J。
在一些方面，本申请还提供了制备所述小檗碱熊去氧胆酸盐的晶型如晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型H、晶型I或晶型J的方法。
在一些方面，本申请还提供了包括所述小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式，尤其是晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型H、晶型I或晶型J的药用组合物。
本申请一个方面提供一种固体形式，所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式A，所述形式A具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约3.98°，约7.06°,约7.34°,约7.93°,约8.79°,约9.47°,约11.70°,约11.94°,约12.34°,约12.55°,约13.90°,约14.17°,约15.14°,约15.50°,约16.16°，约16.54°，约16.78°，约17.53°，约17.67°，约18.23°，约19.03°，约19.98°，约20.87°，约21.13°，约21.96°，约23.49°，约24.24°，约24.97°，约25.50°，约26.63°，约27.60°，约28.06°，约28.63°，约29.40°，约30.49°。
在一些实施方案中，所述形式A具有的X射线粉末衍射图包含2θ衍射角为约3.98°，约7.06°,约7.34°，约8.79°,约9.47°,约11.94°,约14.17°，约15.50°,约16.54°，约16.78°的峰。
在一些实施方案中，所述形式A具有的X射线粉末衍射图包含2θ衍射角为约3.98°，约7.06°,约7.34°,约7.93°,约8.79°,约9.47°,约11.70°,约11.94°,约12.34°,约12.55°,约13.90°,约14.17°,约15.14°,约15.50°,约16.16°，约16.54°，约16.78°，约17.53°，约17.67°，约18.23°，约19.03°，约19.98°，约20.87°，约21.13°，约21.96°，约23.49°，约24.24°，约24.97°，约25.50°，约26.63°，约27.60°，约28.06°，约28.63°，约29.40°，约30.49°的峰。
在一些实施方案中，所述形式A具有的X射线粉末衍射图与图2基本上相同。
在一些实施方案中，所述形式A的晶体属于单斜晶系，P21空间群，不对称结构单元中包含两个BBR阳离子，两个UDCA阴离子和九个水分子，而晶体的单胞中含有两个不对称结构单元。
在一些实施方案中，所述固体形式的纯度为约70％－约100％。
在一些实施方案中，所述固体形式基本上是纯的。
在一些实施方案中，所述固体形式是结晶。
本申请一个方面提供一种小檗碱熊去氧胆酸盐的水合物，所述水合物具有以下化学结构式：
Figure GDA0001374040460000031
本申请一个方面提供一种固体形式，所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式B，所述形式B具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约7.39°，约9.31°,约12.41°,约13.14°,约14.37°,约14.76°,约15.53°,约18.65°,约21.79°,约22.87°,约25.27°,约25.53°,约28.12°。
在一些实施方案中，所述形式B具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约9.31°，约12.41°,约15.53°,约18.65°，约21.79°，约22.87°，约25.53°的峰。
在一些实施方案中，所述形式B具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约7.39°，约9.31°,约12.41°,约13.14°,约14.37°,约14.76°,约15.53°,约18.65°,约21.79°,约22.87°,约25.27°,约25.53°,约28.12°的峰。
在一些实施方案中，所述形式B具有的X射线粉末衍射图与图3基本上相同。
在一些实施方案中，所述形式B具有的差示扫描量热图包含峰温约78.1℃和峰温约91.2℃的吸热峰。
在一些实施方案中，所述形式B具有的差示扫描量热图与图17基本上相同。
在一些实施方案中，所述固体形式的纯度为约70％－约100％。
在一些实施方案中，所述固体形式基本上是纯的。
在一些实施方案中，所述固体形式是结晶。
本申请一个方面提供一种固体形式，所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式C，所述形式C具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约7.23°，约10.42°,约12.10°,约13.37°,约14.24°,约14.48°,约15.28°,约15.95°,约17.00°,约18.17°,约20.12°,约21.77°,约25.47°。
在一些实施方案中，所述形式C具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约7.23°，约12.10°,约13.37°,约15.28°,约18.17°,约21.77°的峰。
在一些实施方案中，所述形式C具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约7.23°，约10.42°,约12.10°,约13.37°,约14.24°,约14.48°,约15.28°,约15.95°,约17.00°,约18.17°,约20.12°,约21.77°,约25.47°的峰。
在一些实施方案中，所述形式C具有的X射线粉末衍射图与图4基本上相同。
在一些实施方案中，所述形式C的差示扫描量热图包含起始温度约68.4℃和起始温度约183.3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，所述形式C的差示扫描量热图与图18基本上相同。
在一些实施方案中，所述固体形式的纯度为约70％－约100％。
在一些实施方案中，所述固体形式基本上是纯的。
在一些实施方案中，所述固体形式是结晶。
本申请一个方面提供一种固体形式，所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式D，所述形式D具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约4.24°，约6.79°,约8.50°,约10.25°,约11.50°,约13.62°,约14.74°,约15.20°,约17.92°,约18.39°,约22.91°,约25.73°。
在一些实施方案中，所述形式D具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约4.24°，约6.79°,约8.50°,约13.62°,约15.20°,约25.73°的峰。
在一些实施方案中，所述形式D具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约4.24°，约6.79°,约8.50°,约10.25°,约11.50°,约13.62°,约14.74°,约15.20°,约17.92°,约18.39°,约22.91°,约25.73°的峰。
在一些实施方案中，所述形式D具有的X射线粉末衍射图与图5基本上相同。
在一些实施方案中，所述形式D具有的差示扫描量热图包含起始温度约185.2℃的吸热峰。
在一些实施方案中，所述形式D具有的差示扫描量热图与图19基本上相同。
在一些实施方案中，所述固体形式的纯度为约70％－约100％。
在一些实施方案中，所述固体形式基本上是纯的。
在一些实施方案中，所述固体形式是结晶。
本申请一个方面提供一种固体形式，所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式E，所述形式E具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约8.59°，约10.55°,约11.36°,约11.86°,约12.46°,约13.08°,约13.38°,约14.34°,约15.57°,约17.24°,约17.72°,约18.43°，约19.66°，约19.84°,约20.35°，约20.91°，约21.36°，约21.95°，约23.21°，约24.67°，约25.04°，约25.82°，约26.12°，约27.01°，约27.84°，约28.97°，约30.35°，约33.33°，约34.54°，约36.06°。
在一些实施方案中，所述形式E具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约11.36°,约14.34°,约17.72°，约19.66°，约19.84°,约21.36°，约21.95°的峰。
在一些实施方案中，所述形式E具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约8.59°，约10.55°,约11.36°,约11.86°,约12.46°,约13.08°,约13.38°,约14.34°,约15.57°,约17.24°,约17.72°,约18.43°，约19.66°，约19.84°,约20.35°，约20.91°，约21.36°，约21.95°，约23.21°，约24.67°，约25.04°，约25.82°，约26.12°，约27.01°，约27.84°，约28.97°，约30.35°，约33.33°，约34.54°，约36.06°的峰。
在一些实施方案中，所述形式E具有的X射线粉末衍射图与图6基本上相同。
在一些实施方案中，所述固体形式的纯度为约70％－约100％。
在一些实施方案中，所述固体形式基本上是纯的。
在一些实施方案中，所述固体形式是结晶。
本申请一个方面提供一种固体形式，所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式H，所述形式H具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约13.05°,约14.63°,约25.46°°
在一些实施方案中，所述形式H具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约13.05°,约14.63°,约25.46°的峰。
在一些实施方案中，所述形式H具有的X射线粉末衍射图与图7基本上相同。
在一些实施方案中，所述形式H的差示扫描量热图包含在峰温约97.1℃和起始温度约138.3℃的2个吸热峰。
在一些实施方案中，所述形式H的差示扫描量热图与图20基本上相同。
在一些实施方案中，所述固体形式的纯度为约70％－约100％。
在一些实施方案中，所述固体形式基本上是纯的。
在一些实施方案中，所述固体形式是结晶。
本申请一个方面提供一种固体形式，所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式I，所述形式I具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约4.19°，约7.64°,约10.03°,约13.32°,约13.84°,约14.83°,约16.73°,约22.73°,约25.61°,约28.57°。
在一些实施方案中，所述形式I具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约4.19°，约7.64°,约10.03°,约13.32°,约13.84°,约14.83°,约16.73°,约22.73°,约25.61°,约28.57°的峰。
在一些实施方案中，所述形式I具有的X射线粉末衍射图与图8基本上相同。
在一些实施方案中，所述形式I具有的差示扫描量热图包含起始温度约56.2℃和起始温度约79.6℃的2个吸热峰。
在一些实施方案中，所述形式I具有的差示扫描量热图与图21基本上相同。
在一些实施方案中，所述固体形式的纯度为约70％－约100％。
在一些实施方案中，所述固体形式基本上是纯的。
在一些实施方案中，所述固体形式是结晶。
本申请一个方面提供一种固体形式，所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式J，所述形式J具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约4.61°，约6.32°,约7.38°,约8.22°,约9.21°,约10.57°,约11.73°,约12.13°,约12.62°,约12.96°，约13.87°,约14.55°,约14.78°，约15.81°，约16.48°，约17.69°，约18.39°，约19.01°，约20.06°，约21.25°，约22.13°，约23.20°，约24.47°，约24.89°，约26.31°，约27.98°，约30.25°，约33.35°。
在一些实施方案中，所述形式J具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约7.38°,约9.21°,约10.57°,约14.55°,约14.78°，约16.48°，约17.69°，约20.06°，约24.47°，约26.31°的峰。
在一些实施方案中，所述形式J具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约4.61°，约6.32°,约7.38°,约8.22°,约9.21°,约10.57°,约11.73°,约12.13°,约12.62°,约12.96°，约13.87°,约14.55°,约14.78°，约15.81°,约16.48°，约17.69°，约18.39°，约19.01°，约20.06°，约21.25°，约22.13°，约23.20°，约24.47°，约24.89°，约26.31°，约27.98°，约30.25°，约33.35°的峰。
在一些实施方案中，所述形式J具有的X射线粉末衍射图与图9基本上相同。
在一些实施方案中，所述固体形式的纯度为约70％－约100％。
在一些实施方案中，所述固体形式基本上是纯的。
在一些实施方案中，所述固体形式是结晶。
本申请一个方面提供一种组合物，所述组合物包含如上任一项所述的所述的固体形式或水合物，其中所述固体形式或水合物以至少约70％重量的量存在于所述组合物。
在一些实施方案中，所述组合物基本上由如上任一项所述的固体形式组成。
本申请一个方面提供一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型A的方法，包括：
将小檗碱熊去氧胆酸盐溶解于溶剂系统中，并置于不良溶剂气氛环境下，采用气液渗透法制备晶型A。
在一些实施方案中，其中所述溶剂系统包括：
一种或多种极性溶剂与水的混合溶剂。
在一些实施方案中，其中所述极性溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、乙醚、甲基丁基酮和其它类似的极性溶剂，且所述极性溶剂与水的体积比为1:50至50:1。
在一些实施方案中，其中所述极性溶剂与水的体积比为1:5至5:1。
在一些实施方案中，其中所述气液渗透法中采用选自以下的不良溶剂：乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、环氧乙醚、四氢呋喃、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、二乙二醇甲醚、三乙二醇丁醚、丙二醇丁醚、丙二醇甲醚和二丙二醇甲醚。
在一些实施方案中，其中所述气液渗透法中采用选自以下的不良溶剂：乙醚、甲乙醚和甲基叔丁基醚。
通过或者可通过上述的方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型A。
本申请一个方面提供一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型A的方法，包括：将小檗碱熊去氧胆酸盐样品置于一种或多种溶剂中配制成悬浮液；
在室温至100℃的温度下，搅拌悬浮液，得到晶型A。
在一些实施方案中，其中所述一种或多种溶剂的水活度≥0.4。
通过或可通过上述的方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型A。
本申请一个方面提供一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型D的方法，包括：
将上述的固体形式或者上述的水合物在一种或多种溶剂中配成悬浮液；
在室温至100℃的温度下，搅拌悬浮液，得到晶型D。
在一些实施方案中，其中所述一种或多种溶剂的水活度≤0.2。
通过或可通过上述的方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型D。
本申请一个方面提供一种药用组合物，所述药用组合物包含一种或多种药学上可接受的载体，和治疗有效量的上述的固体形式。
在一些实施方案中，其中所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式A或形式D。
根据本公开的以下描述并结合附图，本公开的这些和其他方面、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
结合附图，从以下描述来看，本公开的上述和其他特点、方面和优点将容易的理解，其中：
图1为小檗碱熊去氧胆酸盐不同晶型的XRPD叠图，其中自上而下，分别为A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、H晶型、I晶型、J晶型。
图2为小檗碱熊去氧胆酸盐A晶型的XRPD图。
图3为小檗碱熊去氧胆酸盐B晶型的XRPD图。
图4为小檗碱熊去氧胆酸盐C晶型的XRPD图。
图5为小檗碱熊去氧胆酸盐D晶型的XRPD图。
图6为小檗碱熊去氧胆酸盐E晶型的XRPD图。
图7为小檗碱熊去氧胆酸盐H晶型的XRPD图。
图8为小檗碱熊去氧胆酸盐I晶型的XRPD图。
图9为小檗碱熊去氧胆酸盐J晶型的XRPD叠图。
图10为晶型A稳定性评估样品的XRPD叠图，自上至下依次为起始晶型，80℃_24小时，25℃/60％RH_1周，40℃/75％RH_1周。
图11为晶型D稳定性评估样品的XRPD叠图，自上至下依次为起始晶型，80℃_24小时，25℃/60％RH_1周，40℃/75％RH_1周。
图12为晶型A的DVS图。
图13为晶型A的DVS在测试前后的XRPD叠图。
图14为晶型D的DVS图。
图15为水中平衡溶解度试验样品的XRPD图。
图16为晶型A的TGA图。
图17为晶型B的TGA/DSC图。
图18为晶型C的TGA/DSC图。
图19为晶型D的TGA/DSC图。
图20为晶型H的TGA/DSC图。
图21为晶型I的TGA/DSC图。
图22为晶型B与晶型A的液态核磁共振氢谱叠图，上部为晶型B，下部为晶型A。
图23为晶型C与晶型A的液态核磁共振氢谱叠图，上部为晶型C，下部为晶型A。
图24为晶型H与晶型A的液态核磁共振氢谱叠图，上部为晶型H，下部为晶型A。
图25为晶型I与晶型A的液态核磁共振氢谱叠图，上部为晶型I，下部为晶型A。
图26为晶型A单晶的显微照片。
图27为晶型A单晶的单胞结构示意图。
图28为晶型A的X射线粉末衍射结果和所获单晶的X射线衍射结果对比图。
具体实施方式
以下提供的每一个实施方案均有助于本公开某些方面的解释，但是不应解释为限制本公开的范围。而且，在整个说明书和权利要求书中，如本文中使用，近似的语言可应用于修饰任何数量表示，该数量表示可允许变化，而不会导致与其相关的基本功能的改变。因此，由一个术语或多个术语例如"约”修饰的值不限于指定的精确值。在一些情况，近似的语言可对应于用于测量数值的仪器的精密度。当术语“约”与2θ衍射角组合使用时，表示±0.2的2θ衍射角。
如本文使用，术语“治疗”包括限制、减缓、停止或逆转已有症状或病症的进展或严重性。
如本文使用，术语“患者”是指哺乳动物，如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人，优选患者为人。
当与X射线粉末衍射图或差示扫描量热图联合使用时，术语“基本上”表示其不必与本申请所描述的那些图完全相同，而是包括落入本领域普通技术人员所认为的实验误差限或偏差限内的那些。
如本文使用，术语“晶体”、“晶型”是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。术语“单晶”是指晶体内部的微粒在三维空间呈有规律地、周期性地排列，或者说晶体的整体在三维方向上由同一空间格子构成，整个晶体中质点在空间的排列为长程有序。当X光透过晶体可以产生一系列的衍射，在实验室中使用X-射线衍射仪即可获得粉末X-射线衍射图谱，在图谱中，不同的衍射线以及各衍射线的强度是由一定结构的原子团所决定的，不同结构的晶体所产生的衍射图谱各不相同，因此可以使用X-射线衍射图谱来确定晶体的结构。
在一个方面，本申请提供了一种小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式A，其特征在于，所述形式A具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约3.98°，约7.06°,约7.34°,约7.93°,约8.79°,约9.47°,约11.70°,约11.94°,约12.34°,约12.55°,约13.90°,约14.17°,约15.14°,约15.50°,约16.16°，约16.54°，约16.,78°，约17.53°，约17.67°，约18.23°，约19.03°，约19.98°，约20.87°，约21.13°，约21.96°，约23.49°，约24.24°，约24.97°，约25.50°，约26.63°，约27.60°，约28.06°，约28.63°，约29.40°，约30.49°。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式A具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约3.98°，约7.06°,约7.34°，约8.79°,约9.47°,约11.94°，约14.17°，约15.50°,约16.54°，约16.78°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式A具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约3.98°，约7.06°,约7.34°,约7.93°,约8.79°,约9.47°,约11.70°,约11.94°,约12.34°,约12.55°,约13.90°,约14.17°,约15.14°,约15.50°,约16.16°，约16.54°，约16.,78°，约17.53°，约17.67°，约18.23°，约19.03°，约19.98°，约20.87°，约21.13°，约21.96°，约23.49°，约24.24°，约24.97°，约25.50°，约26.63°，约27.60°，约28.06°，约28.63°，约29.40°，约30.49°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式A具有的X射线粉末衍射图与图2基本上相同。
在一个方面，本申请提供了一种小檗碱熊去氧胆酸盐的水合物，该水合物为小檗碱熊去氧胆酸盐半九水合物。
本申请还提供了一种小檗碱熊去氧胆酸盐固体形式A，尤其是晶型A的单晶，属单斜晶系，P21空间群，不对称结构单元中包含两个BBR阳离子，两个UDCA阴离子和九个水分子，而晶体的单胞中含有两个不对称结构单元。其晶胞尺寸为
Figure GDA0001374040460000121
Figure GDA0001374040460000122
Figure GDA0001374040460000123
Figure GDA0001374040460000124
α＝90°，β＝109.860(2)°，γ＝90°。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐固体形式A，尤其是晶型A的单晶的晶胞结构图与图27基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐固体形式A，尤其是晶型A的热重分析(TGA)结果显示，在排除残留溶剂及游离水/吸附水对结果影响后，100℃之前有9-11％的失重。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式A，尤其是晶型A的TGA结果与图16基本上相同。
本申请一个方面提供了一种小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式B，尤其是晶型B，其特征在于，所述形式B，尤其是晶型B具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约7.39°，约9.31°,约12.41°,约13.14°,约14.37°,约14.76°,约15.53°,约18.65°,约21.79°,约22.87°,约25.27°,约25.53°,约28.12°。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式B，尤其是晶型B具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约9.31°，约12.41°,约15.53°,约18.65°，约21.79°，约22.87°，约25.53的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式B，尤其是晶型B具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约7.39°，约9.31°,约12.41°,约13.14°,约14.37°,约14.76°,约15.53°,约18.65°,约21.79°,约22.87°,约25.27°,约25.53°,约28.12°的峰°在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式B，尤其是晶型B具有的X射线粉末衍射图与图3基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式B，尤其是晶型B的差示扫描量热图包含峰温约78.1℃和峰温约91.2℃的吸热峰。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式B，尤其是晶型B的差示扫描量热图与图17基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式B，尤其是晶型B的热重分析(TGA)结果显示，在排除残留溶剂及游离水/吸附水对结果影响后，150℃之前有12-14％的失重。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式B，尤其是晶型B的TGA结果与图17基本上相同。
本申请一个方面提供了一种小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式C，尤其是晶型C，其特征在于，所述形式C，尤其是晶型C具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约7.23°，约10.42°,约12.10°,约13.37°,约14.24°,约14.48°,约15.28°,约15.95°,约17.00°,约18.17°,约20.12°,约21.77°,约25.47°。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式C，尤其是晶型C具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约7.23°，约12.10°,约13.37°,约15.28°,约18.17°,约21.77°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式C，尤其是晶型C具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约7.23°，约10.42°,约12.10°,约13.37°,约14.24°,约14.48°,约15.28°,约17.00°,约18.17°,约20.12°,约21.77°,约25.47°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式C，尤其是晶型C具有的X射线粉末衍射图与图4基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式C，尤其是晶型C具有的差示扫描量热图包含起始温度约68.4℃和起始温度约183.3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式C，尤其是晶型C具有的差示扫描量热图与图18基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式C，尤其是晶型C的热重分析(TGA)结果显示，在排除残留溶剂及游离水/吸附水对结果影响后，150℃之前有11-13％的失重。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式C，尤其是晶型C的TGA结果与图18基本上相同。
本申请一个方面提供了一种小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式D，尤其是晶型D，其特征在于，所述形式D，尤其是晶型D具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约4.24°，约6.79°,约8.50°,约10.25°,约11.50°,约13.62°,约14.74°,约15.20°,约17.92°,约18.39°,约22.91°,约25.73°。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式D，尤其是晶型D具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约4.24°，约6.79°,约8.50°,约13.62°,约15.20°,约25.73°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式D，尤其是晶型D具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约4.24°，约6.79°,约8.50°,约10.25°,约11.50°,约13.62°,约14.74°,约15.20°,约17.92°,约18.39°,约22.91°,约25.73°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式D，尤其是晶型D的X射线粉末衍射图与图5基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式D，尤其是晶型D的差示扫描量热图包含起始温度约185.2℃的吸热峰。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式D，尤其是晶型D的差示扫描量热图与图19基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式D，尤其是晶型D的热重分析(TGA)结果显示，在排除残留溶剂及游离水/吸附水对结果影响后，150℃之前有2-3％的失重。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式D，尤其是晶型D的TGA结果与图19基本上相同。
本申请一个方面提供了一种小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式E，尤其是晶型E，其特征在于，所述形式E，尤其是晶型E具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约8.59°，约10.55°,约11.36°,约11.86°,约12.46°,约13.08°,约13.38°,约14.34°,约15.57°,约17.24°,约17.72°,约18.43°，约19.66°，约19.84°,约20.35°，约20.91°，约21.36°，约21.95°，约23.21°，约24.67°，约25.04°，约25.82°，约26.12°，约27.01°，约27.84°，约28.97°，约30.35°，约33.33°，约34.54°，约36.06°。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式E，尤其是晶型E具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约11.36°,约14.34°,约17.72°，约19.66°，约19.84°,约21.36°，约21.95°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式E，尤其是晶型E具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约8.59°，约10.55°,约11.36°,约11.86°,约12.46°,约13.08°,约13.38°,约14.34°,约15.57°,约17.24°,约17.72°,约18.43°，约19.66°，约19.84°,约20.35°，约20.91°，约21.36°，约21.95°，约23.21°，约24.67°，约25.04°，约25.82°，约26.12°，约27.01°，约27.84°，约28.97°，约30.35°，约33.33°，约34.54°，约36.06°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式E，尤其是晶型E具有的X射线粉末衍射图与图6基本上相同。
本申请一个方面提供了一种小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式H，尤其是晶型H，其特征在于所述形式H，尤其是晶型H具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约13.05°,约14.63°,约25.46°。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式H，尤其是晶型H具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约13.05°,约14.63°,约25.46°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式H，尤其是晶型H具有的X射线粉末衍射图与图7基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式H，尤其是晶型H的差示扫描量热图包含在峰温约97.1℃和起始温度约138.3℃的2个吸热峰。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式H，尤其是晶型H的差示扫描量热图与图20基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式H，尤其是晶型H的热重分析(TGA)结果显示，在排除残留溶剂及游离水/吸附水对结果影响后，150℃之前有7-9％的失重。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式H，尤其是晶型H的TGA结果与图20基本上相同。
本申请一个方面提供了一种小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式I，尤其是晶型I，其特征在于，所述形式I，尤其是晶型I具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约4.19°，约7.64°,约10.03°,约13.32°,约13.84°,约14.83°,约16.73°,约22.73°,约25.61°,约28.57°。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式I，尤其是晶型I具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约4.19°，约7.64°,约10.03°,约13.32°,约13.84°,约14.83°,约16.73°,约22.73°,约25.61°,约28.57°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式I，尤其是晶型I具有的X射线粉末衍射图与图8基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式I，尤其是晶型I的差示扫描量热图包含起始温度约56.2℃和起始温度约79.6℃的2个吸热峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式I，尤其是晶型I的差示扫描量热图与图21基本上相同。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式I，尤其是晶型I的热重分析(TGA)结果显示，在排除残留溶剂及游离水/吸附水对结果影响后，150℃之前有10-12％的失重。
在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式I，尤其是晶型I的TGA结果与图21基本上相同。
本申请一个方面提供了一种小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式J，尤其是晶型J，其特征在于，所述形式J，尤其是晶型J具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约4.61°，约6.32°,约7.38°,约8.22°,约9.21°,约10.57°,约11.73°,约12.13°,约12.62°,约12.96°，约13.87°,约14.55°,约14.78°，约15.81°，约16.48°，约17.69°，约18.39°，约19.01°，约20.06°，约21.25°，约22.13°，约23.20°，约24.47°，约24.89°，约26.31°，约27.98°，约30.25°，约33.35°。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式J，尤其是晶型J具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约7.38°,约9.21°,约10.57°,约14.55°,约14.78°，约16.48°，约17.69°，约20.06°，约24.47°，约26.31°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式J，尤其是晶型J具有的X射线粉末衍射图中包含2θ衍射角为约4.61°，约6.32°,约7.38°,约8.22°,约9.21°,约10.57°,约11.73°,约12.13°,约12.62°,约12.96°，约13.87°,约14.55°,约14.78°，约15.81°，约16.48°，约17.69°，约18.39°，约19.01°，约20.06°，约21.25°，约22.13°，约23.20°，约24.47°，约24.89°，约26.31°，约27.98°，约30.25°，约33.35°的峰。在一些实施方案中，小檗碱熊去氧胆酸盐的形式J，尤其是晶型J具有的X射线粉末衍射图与图9基本上相同。
在另一个方面，本申请提供了一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型A的方法，包括：1)将小檗碱熊去氧胆酸盐样品(即混晶)溶解于溶剂体系中，和2)将1)所得溶液置于不良溶剂气氛中，采用气液渗透法制备晶型A。步骤1)中所述溶剂体系包括：一种或多种极性溶剂与水的混合溶剂。所述极性溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、乙醚、甲基丁基酮和其它类似的极性溶剂。所述极性溶剂与水的比例可以在宽范围内选择，例如其体积比(v/v)可以为1:50至50:1，如1:5、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、5:1等，优选1:20至20:1，更优选1:10至10:1；还更优选1:5至5:1，最优选1:5。步骤2)中所述不良溶剂为醚类溶剂，如乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、环氧乙醚、四氢呋喃、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、二乙二醇甲醚、三乙二醇丁醚、丙二醇丁醚、丙二醇甲醚、二丙二醇甲醚等等。优选乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚和石油醚。更优选乙醚、甲乙醚和甲基叔丁基醚。在另一个方面，本申请还提供了通过或者可通过所述方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型A。
在另一个方面，本申请提供了一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型A的方法，包括：将小檗碱熊去氧胆酸盐样品置于一种或多种溶剂中配制成悬浮液；在室温至100℃的温度下，优选室温至50℃的温度下，搅拌悬浮液，得到晶型A。其中，一种或多种溶剂的水活度≥0.4。
在另一个方面，本申请还提供了一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型A单晶的方法，包括：将小檗碱熊去氧胆酸盐样品(即混晶)置于一种或多种极性溶剂与水的混合溶剂中；涡旋震荡并超声，使其溶解；将所得溶液过滤至单晶生长瓶中，并向滤液中加入少量晶种；将单晶生长瓶置于盛有不良溶剂的容器中；密闭，并在室温下进行气液渗透，得到晶型A的单晶。所述一种或多种极性溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、乙醚、甲基丁基酮和其它类似的极性溶剂。所述极性溶剂与水的比例可以在宽范围内选择，例如其体积比(v/v)可以为1:50至50:1，如1:5、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、5:1等，优选1:20至20:1，更优选1:10至10:1；还更优选1:5至5:1，最优选1:5。所述不良溶剂为醚类溶剂，如乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、环氧乙醚、四氢呋喃、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、二乙二醇甲醚、三乙二醇丁醚、丙二醇丁醚、丙二醇甲醚、二丙二醇甲醚等等。优选乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚和石油醚。更优选乙醚、甲乙醚和甲基叔丁基醚。在另一个方面，本申请还提供了一种通过或可通过所述方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型A单晶。
在上述制备晶型A单晶的方法中，晶种的量为足以引发成核的量。在一些实施方案中，按晶型A的理论量计，所加入晶种的量在0.01摩尔％至5摩尔％之间。在一些实施方案中，按晶型A的理论量计，所加入晶种的量在0.01摩尔％至3摩尔％之间。在一些实施方案中，按晶型A的理论量计，所加入晶种的量在0.01摩尔％至2摩尔％之间。在一些实施方案中，按晶型A的理论量计，所加入晶种的量在0.01摩尔％至1摩尔％之间。在一些实施方案中，按晶型A的理论量计，所加入晶种的量在0.1摩尔％至2摩尔％之间。在一些实施方案中，按晶型A的理论量计，所加入晶种的量在0.1摩尔％至1摩尔％之间。在一些实施方案中，按晶型A的理论量计，所加入晶种的量在约1摩尔％。
在另一个方面，本申请提供了一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型B的方法，包括：将晶型A溶解在一种或多种极性溶剂与水的混合溶剂中；和通过挥发得到晶型B。所述极性溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、乙醚、甲基丁基酮和其它类似的极性溶剂。所述极性溶剂与水的比例可以在宽范围内选择，例如其体积比(v/v)可以为1:20至20:1，如1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、20:1、15:1、10:1、5:1等，优选1:10至10:1，更优选1:5至5:1，最优选1:1。在另一个方面，本申请还提供了一种通过或可通过所述方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型B。
在另一个方面，本申请提供了一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型C的方法，包括：将晶型A溶解在第一种极性溶剂和第二种极性溶剂的混合溶剂中；通过挥发得到晶型C，其中第一种极性溶剂的极性比第二种极性溶剂的极性大。所述第一种极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇和丙三醇等。所述第二种极性溶剂选自脂肪酸的C1-6烷基酯，如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、异丙酸甲酯、异丙酸乙酯等。所述第一种极性溶剂与所述第二种极性溶剂的比例可以在宽范围内选择，例如其体积比(v/v)可以为1:20至20:1，如1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、20:1、15:1、10:1、5:1等，优选1:10至10:1，更优选1:5至5:1，最优选1:1。在另一个方面，本申请还提供了一种通过或可通过所述方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型C。
在另一个方面，本申请提供了一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型D的方法，包括：将晶型A在一种或多种溶剂中配成悬浮液；在室温至100℃，优选室温至50℃的温度下，搅拌悬浮液，得到晶型D。所述溶剂选自水、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、乙醚、甲基丁基酮和乙酸乙酯等。所述一种或多种溶剂的水活度≤0.2。在一些优选的实施方案中，所述一种或多种溶剂为无水乙酸乙酯。
在另一个方面，本申请还提供了一种通过或可通过所述方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型D。
在另一个方面，本申请提供了一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型E的方法，包括：将晶型A放置在极性溶剂气氛中；通过气固渗透得到所述晶型E。所述极性溶剂包括但不限于石油醚、己烷、四氯化碳、甲苯、乙醚、苯、二氯甲烷、正丁醇、正丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、氯仿、二氧六环、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、二甲亚砜和水。在一些优选的实施方案中，所述极性溶剂为二氯甲烷。
在另一个方面，本申请还提供了一种通过或可通过所述方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型E。
在另一个方面，本申请提供了一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型H的方法，包括：将晶型A加热至50-200℃，优选50-100℃的温度；冷却至室温得到所述晶型H。在另一个方面，本申请还提供了一种通过或可通过所述方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型H。
在另一个方面，本申请提供了一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型I的方法，包括：将晶型A置于一种或多种极性溶剂与水的混合溶剂中；缓慢挥发得到所述晶型I。所述极性溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、乙醚、甲基丁基酮和其它类似的极性溶剂。所述极性溶剂与水的比例可以在宽范围内选择，例如其体积比(v/v)可以为1:20至20:1，如1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、20:1、15:1、10:1、5:1等，优选1:10至10:1，更优选1:5至5:1，最优选1:1。在一些优选的实施方案中，所述极性溶剂选自乙腈、四氢呋喃和丙酮。
在另一个方面，本申请还提供了一种通过或可通过所述方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型I。
在另一个方面，本申请提供了一种制备小檗碱熊去氧胆酸盐晶型J的方法，包括：将晶型A置于氮气气氛下；加热至50-200℃，优选约100℃的温度，得到所述晶型J。
在另一个方面，本申请还提供了一种通过或可通过所述方法得到的小檗碱熊去氧胆酸盐晶型J。
根据本申请，所述固体形式的纯度在70％-100％之间，优选90％-100％，更优选95％-100％。在一些实施方案中，所述固体形式基本上是纯的。
在一些实施方案中，本申请所述固体形式含有不超过约20％、或不超过约10％、或不超过约5％、或不超过约2％的无定形形式。在一些实施方案中，本申请所述固体形式含有不超过约20％、或不超过约10％、或不超过约5％、或不超过约2％的非结晶形式。在一些实施方案中，所述固体形式是结晶。
相应的，本申请还提供包含本文所述固体形式的组合物，其中所述固体形式以至少约70％重量的量存在于所述组合物。在一些实施方案中，所述固体形式以至少约90％重量的量存在于所述组合物，在另一些实施方案中，所述固体形式以至少约95％重量的量存在于所述组合物，在一些实施方案中，所述组合物基本上由本文所述的固体形式组成。
优选，本申请的所述晶型被配制成药用组合物的形式。此类药用组合物包含治疗有效量的本文所述小檗碱熊去氧胆酸盐的晶型和一种或多种药学上可接受的载体。所述小檗碱熊去氧胆酸盐的晶型优选为晶型A或晶型D。
所述药用组合物可以用于经肠胃道或肠胃外施用，优选，通过口服施用。所述药用组合物可以为片剂、胶囊剂、锭剂、贴剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂等形式，优选片剂或胶囊剂。所述片剂、胶囊剂可以包含一种或多种下列助剂：粘合剂如明胶、淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等，优选聚维酮或羟丙基纤维素；填充剂如微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糊精、乳糖、山梨醇等，优选微晶纤维素或乳糖；崩解剂如预胶化淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠等，优选羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉或苯甲酸钠、乙酸钠等，优选硬脂酸镁或滑石粉；助流剂如胶体二氧化硅、微粉硅胶等；甜味剂如蔗糖、糖精等；调味剂如果橙香精等。
所述药用组合物可使用现有技术中本领域技术人员公知的方法制备。制备时，将本文所述固体形式，尤其是晶型的小檗碱熊去氧胆酸盐与一种或多种药学上可接受的载体或助剂混合。固体制剂可通过直接混合、制粒等工艺来制备。
实施例
包括以下实施例是为了举例说明本公开的优选实施方案，并不旨在限制本公开的范围。
本申请所述的晶型可通过本领域已知的各种方法表征，如X射线粉末衍射(XRPD)图谱、差示扫描量热法(DSC)图谱、热重分析(TGA)、动态蒸汽吸收(DVS)、偏光显微镜(PLM)、液态核磁共振(NMR，如1HNMR)、高效液相色谱(HPLC)等。
X射线粉末衍射(XRPD)
XRPD图谱在PANalytacal或Bruker的X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表1所示。
表1.XRPD测试参数
Figure GDA0001374040460000231
*：Bruker仪器和PANalytical仪器的时间计算不同。
热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)
TGA和DSC图谱分别在TA Q500/5000热重分析仪和TA Q200/2000差示扫描量热仪上采集，表2中列出了测试参数。
表2.DSC和TGA测试参数
Figure GDA0001374040460000241
动态水分吸附(DVS)
动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(表面测量系统)的DVS Intrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。DVS测试参数列于表3。
表3.DVS测试参数
Figure GDA0001374040460000242
偏光显微镜(PLM)
偏光显微镜数据通过Axio Lab.A1正置式显微镜在室温下进行采集。
液态核磁共振(SolutionNMR)
液态核磁共振谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
高效液相色谱(HPLC)
试验中稳定性是由安捷伦1260/1100高效液相色谱仪测试的，分析条件如表4-表5。
表4.高效液相色谱-DAD检测器测试条件
Figure GDA0001374040460000251
表5.高效液相色谱-ELSD检测器测试条件
Figure GDA0001374040460000252
Figure GDA0001374040460000261
实施例1小檗碱熊去氧胆酸盐晶型A的制备
将小檗碱熊去氧胆酸盐(即混晶)5g置于乙醇/水(1:10,v/v)的溶剂系统中，在室温下混悬搅拌5小时后过滤，得到4.3g固体，称为晶型A。
XRPD图谱如图2所示，2θ峰为：3.98°，7.06°,7.34°,7.93°,8.79°,9.47°,11.70°,11.94°,12.34°,12.55°,13.90°,14.17°,15.14°,15.50°,16.16°，16.54°，16.78°，17.53°，17.67°，18.23°，19.03°，19.98°，20.87°，21.13°，21.96°，23.49°，24.24°，24.97°，25.50°，26.63°，27.60°，28.06°，28.63°，29.40°，30.49°。热重测试结果显示在其TGA图(图16)中，如所示，在排除残留溶剂及游离水/吸附水对结果影响后，100℃之前有9.39％的失重。因此，确定晶型A为水合物晶型。
实施例2小檗碱熊去氧胆酸盐晶型B的制备
取5g形式A或晶型A,溶解在ACN/H2O(1:1,v/v)混合溶剂中，然后缓慢挥发，24小时后抽滤，获得1.6g固体，称为晶型B。
XRPD图谱如图3所示，2θ峰为：7.39°，9.311°,12.41°,13.14°,14.37°,14.76°,15.53°,18.65°,21.79°,22.87°,25.27°,25.53°,28.12°。
TGA/DSC结果(图17)显示：加热至150℃时，共失重12.21％；在78.1℃(峰温)和91.2℃(峰温)有2个吸热峰。
晶型B与晶型A的液态核磁共振氢谱叠图见图22，其中没有发现溶剂的特征峰。因此，确定晶型B为水合物晶型。
实施例3小檗碱熊去氧胆酸盐晶型C的制备
取5g形式A或晶型A，溶解在IPA/IPAc(1:1,v/v)混合溶剂中，然后缓慢挥发,24小时后抽滤，获得1.8g固体，称为晶型C。
XRPD图谱如图4所示，2θ峰为：7.23°，10.42°,12.10°,13.37°,14.24°,14.48°,15.28°,15.95°,17.00°,18.17°,20.12°,21.77°,25.47°。
TGA/DSC结果(图18)显示：加热该样品至150℃时，共失重11.63％；在68.4℃(起始温度)和183.3℃(起始温度)有2个吸热峰。
晶型C与晶型A的液态核磁共振氢谱叠图见图23，其中没有发现溶剂的特征峰。由此，确定晶型C为水合物晶型。
实施例4小檗碱熊去氧胆酸盐晶型D的制备
取5g形式A或晶型A，在乙酸乙酯(aw≤0.2)中配成混悬液，然后在室温下悬浮搅拌5小时，抽滤后获得4.3g固体，称为晶型D。
XRPD图谱如图5所示，2θ峰为：4.24°，6.79°,8.50°,10.25°,11.50°,13.62°,14.74°,15.20°,17.92°,18.39°,22.91°,25.73°。
TGA/DSC结果(图19)表明：晶型D加热至150℃后失重2.23％，并在185.2℃(起始温度)有1个吸热峰。由此，确定晶型D为无水晶型。
实施例5小檗碱熊去氧胆酸盐晶型E的制备
取5g晶型A，放置在二氯甲烷气氛中，气固渗透24小时后减压去除残留二氯甲烷溶剂，获得4.6g固体，称为晶型E。
XRPD图谱见图6，2θ峰为8.59°，10.55°,11.36°,11.86°,12.46°,13.08°,13.38°,14.34°,15.57°,17.24°,17.72°,18.43°，19.66°，19.84°,20.35°，20.91°，21.36°，21.95°，23.21°，24.67°，25.04°，25.82°，26.12°，27.01°，27.84°，28.97°，30.35°，33.33°，34.54°，36.06°。
实施例6小檗碱熊去氧胆酸盐晶型H的制备
取5g晶型A，加热至100℃，保温0.5-2小时后，冷却至室温，获得4.9g固体，称为晶型H。
XRPD结果如图7所示，2θ峰为：13.05°，14.63°,25.46°。
晶型H的TGA/DSC结果显示在图20中，如所示，样品加热至150℃时失重7.89％；在97.1℃(峰温)和138.3℃(起始温度)有2个吸热峰。
晶型H与晶型A的液态核磁共振氢谱叠图见图24，其中没有发现溶剂的特征峰。由此确定晶型H为水合物晶型。
实施例7小檗碱熊去氧胆酸盐晶型I的制备
取5g晶型A，制备其在THF/H2O(1:1,v/v)中的饱和溶液，室温下缓慢挥发，24小时后抽滤，获得0.9g固体，称为晶型I。
XRPD图谱如图8所示，2θ峰为：4.19°，7.64°,10.03°,13.32°,13.84°,14.83°,16.73°,22.73°,25.61°,28.57°。
该产物的TGA/DSC结果如图21显示，TGA结果显示加热该产物样品至150℃时，共失重10.7％；DSC结果显示产物样品在56.2℃(起始温度)和79.6℃(起始温度)有2个吸热峰。
晶型I与晶型A的液态核磁共振氢谱叠图(图25)显示晶型I中不含有机溶剂，由此确定晶型I为水合物晶型。
实施例8小檗碱熊去氧胆酸盐晶型J的制备
通氮气条件下，取5g晶型A，加热至100℃，保温0.5-2小时后，氮气保护下冷却至室温，获得4.4g固体，称为晶型J。
XRPD图谱见图9，2θ峰为：4.61°,6.32°,7.38°,8.22°,9.21°,10.57°,11.73°,12.13°,12.62°,12.96°,13.87°,14.55°,14.78°，15.81°,16.48°，17.69°，18.39°，19.01°，20.06°，21.25°，22.13°，23.20°，24.47°，24.89°，26.31°，27.98°，30.25°，33.35°。
将5g晶型J室温暴露在湿度75％的空气中，2小时后体系增重约10％，且通过XRPD结果显示晶型转变为晶型A。结合制备时相关现象，确定晶型J为无水晶型。
实施例9稳定性试验
将实施例1制备的晶型A样品和实施例4制备的晶型D样品分别在80℃条件下(密封)放置24小时，在40℃/75％RH和25℃/60％RH条件下(敞口)放置1周后，通过XRPD和HPLC-DAD/ELSD检测样品的物理和化学稳定性。测试数据列于表6。图10和图11中XRPD图显示：晶型A和晶型D在3种条件下放置后晶型均未发生明显改变，表现出良好的物理稳定性；和晶型A相比，晶型D在40℃/75％RH和25℃/60％RH条件下(敞口)放置1周后，出现混晶趋势，物理稳定性略差于晶型A。
表中的DAD检测数据(纯度)表明晶型A在3种条件下均未发生降解，化学稳定性良好，而晶型D在3种条件下均发生了降解(0.5％～1.7％)。
表6.加速稳定性试验XRPD及DAD检测结果小结
Figure GDA0001374040460000291
Figure GDA0001374040460000301
*从XRPD图11可见，主峰位置不变，但杂峰增加，有混晶趋势。主要原因为无水晶型敞口放置，受环境湿度影响，发生部分转晶。
将普通的小檗碱熊去氧胆酸盐混晶样品和实施例1制备的晶型A样品及实施例4制备的晶型D样品在40℃/75％RH和25℃/60％RH条件下(密封)进行稳定性研究，1个月稳定性结果列于表7。
表7.稳定性试验DAD检测结果小结
Figure GDA0001374040460000302
结果分析
通过稳定性分析，晶型A和晶型D比以往工艺获得的混晶在稳定性上都有明显改善。和晶型D相比，晶型A有更好的稳定性。尽管在敞口情况下，晶型D在存储一周后有转晶趋势，但在密封条件下，晶型A和晶型D都展现了良好的物理稳定性。
实施例10引湿性评估
通过动态水分吸附仪(DVS)对晶型A在各湿度下的稳定性进行评估。以当时室湿(60％RH)为起始，测试收集了25℃恒温条件下，随湿度变化(60％RH-95％RH-0％RH-95％RH)时，晶型A样品的质量变化百分比。测试结果如图12所示，晶型A样品在20％至10％相对湿度时开始脱水，当相对湿度升至20％后重新吸水，80％RH/25℃时的水分吸附为9.9％，与TGA失重相符。对DVS测试后的样品进行XRPD测量，结果显示于图13，表明晶型A在DVS测试前后晶型不变。具有良好的物理稳定性。
通过动态水分吸附仪(DVS)对晶型D进行引湿性评估。以0湿度(0％RH)为起始，测定了在25℃恒温条件下，晶型D样品的质量随湿度变化(0％RH-95％RH-0％RH)而变化的百分比。测试结果如图14。所示，晶型D样品在25℃/80％相对湿度时水分吸附为4.1％，当相对湿度升至95％后水分吸附为24.5％，由DVS测试结果可见，晶型D在低湿度条件下物理性质稳定，但是在高湿度条件下易发生潮解。
实施例11偏光显微镜检测
对晶型A(808227-05-A)和晶型D(808227-22-A)进行偏光显微镜(PLM)检测。晶型A为针状晶体，粒径为20～50μm；而晶型D晶体的颗粒粒径约为10μm。
实施例12水中平衡溶解度
各称取～5mg的晶型A和D于3mL小瓶中，加入1mL的水，在室温下以1000转的转速磁力搅拌24小时后离心分离(10000转/分钟，3分钟)，对固体样品进行XRPD检测，将上清液用0.45μm的PTFE滤头过滤后进行HPLC-DAD/ELSD检测。溶解度试验结果总结于表8，XRPD叠图见图15。结果表明两晶型在溶解度试验后的固体均为晶型A，说明晶型D的溶解度试验中存在转晶现象。其中，晶型A的溶解度试验结果为：BBR组分的DAD和ELSD检测结果相近，分别为0.34mg/mL和0.33mg/mL，UDCA的ELSD检测结果为0.42mg/mL。两组分的溶解度摩尔比为0.9:1(BBR:UDCA)，结果偏离1:1的原因推测为化合物溶解于水后发生少量歧化所致，并由于歧化量较少，无法被XRPD检测到。
表8.水中平衡溶解度试验结果总结
Figure GDA0001374040460000321
*：以DAD为检测器；
#：以ELSD为检测器。
实施例13晶型A的单晶培养及解析
以化合物小檗碱熊去氧胆酸盐(即混晶)为原料，在乙腈/水/甲基叔丁基醚的溶剂系统中，通过气液渗透法培养得到了晶型A的单晶。具体实验过程为：称量7.4mg化合物置于3mL玻璃瓶内，向其加入0.8mL混合溶剂(乙腈/水(1:5,v/v))，涡旋震荡并超声3分钟促其溶解。采用尼龙过滤头将所得溶液过滤至洁净的4mL单晶生长瓶中，向滤液中加入少量晶种。将单晶生长瓶置于盛有甲基叔丁基醚的20mL玻璃瓶中，闭盖并在室温下进行气液渗透。四天后以体式显微镜观察，得到晶型A的长片状单晶。
挑选合适的所获单晶，对其进行X射线单晶衍射数据收集并解析其单晶结构。X射线单晶衍射数据证明所获单晶为晶型A(图28)。针对晶型A的结构解析证明其具有图27所示的单胞结构，确定了该晶体属单斜晶系，P21空间群，为小檗碱熊去氧胆酸盐半九水合物。下式为小檗碱熊去氧胆酸盐半九水合物的化学结构式。表9为晶型A单晶的晶体结构数据及结构精修参数。
Figure GDA0001374040460000331
表9：小檗碱熊去氧胆酸盐半九水合物的
晶体结构数据及结构精修参数
Figure GDA0001374040460000332
Figure GDA0001374040460000341
本发明已经根据一些具体的实施方案进行了描述。它们仅打算用于举例说明，不应以任何方式视为限制。因此，应理解可对其进行修改，此类修改在本发明和所附权利要求的范围内。另外，本文提及的所有专利、专利申请、论文和教科书均通过引用而结合至本文中。

Claims (20)

1.一种固体形式，所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式A，其特征在于，所述形式A具有的X射线粉末衍射图包含2θ衍射角为，约7.06°,约7.34°，约8.79°,约9.47°,约11.94°，约14.17°，约15.50°,约16.54°，约16.78°的峰；所述小檗碱熊去氧胆酸盐的形式A具有以下化学结构式：
Figure FDA0002426853550000011
2.根据权利要求1所述的固体形式，所述形式A具有还包含以下2θ衍射角中至少一个峰的X射线粉末衍射图：约3.98°，约7.93°,约11.70°,约12.34°,约12.55°,约13.90°,约15.14°,约16.16°，约17.53°，约17.67°，约18.23°，约19.03°，约19.98°，约20.87°，约21.13°，约21.96°，约23.49°，约24.24°，约24.97°，约25.50°，约26.63°，约27.60°，约28.06°，约28.63°，约29.40°，约30.49°。
3.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述形式A具有的X射线粉末衍射图包含2θ衍射角为约3.98°，约7.06°,约7.34°,约7.93°,约8.79°,约9.47°,约11.70°,约11.94°,约12.34°,约12.55°,约13.90°,约14.17°,约15.14°,约15.50°,约16.16°，约16.54°，约16.78°，约17.53°，约17.67°，约18.23°，约19.03°，约19.98°，约20.87°，约21.13°，约21.96°，约23.49°，约24.24°，约24.97°，约25.50°，约26.63°，约27.60°，约28.06°，约28.63°，约29.40°，约30.49°的峰。
4.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述形式A具有的X射线粉末衍射图与图2相同。
5.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述形式A的晶体属于单斜晶系，P21空间群，不对称结构单元中包含两个BBR阳离子，两个UDCA阴离子和九个水分子，而晶体的单胞中含有两个不对称结构单元。
6.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式的纯度为70％－100％。
7.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式是纯的。
8.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式是结晶。
9.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-8中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式以至少70％重量的量存在于所述组合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，所述组合物由权利要求1-8中任一项所述的固体形式组成。
11.一种制备根据权利要求1-8中任一项所述的固体形式的方法，包括：
将小檗碱熊去氧胆酸盐溶解于溶剂系统中，并置于不良溶剂气氛环境下，采用气液渗透法制备晶型A。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述溶剂系统包括：
一种或多种极性溶剂与水的混合溶剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述极性溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、乙醚、甲基丁基酮和其它类似的极性溶剂，且所述极性溶剂与水的体积比为1:50至50:1。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述极性溶剂与水的体积比为1:5至5:1。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述气液渗透法中采用选自以下的不良溶剂：乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、环氧乙醚、四氢呋喃、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、二乙二醇甲醚、三乙二醇丁醚、丙二醇丁醚、丙二醇甲醚和二丙二醇甲醚。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述气液渗透法中采用选自以下的不良溶剂：乙醚、甲乙醚和甲基叔丁基醚。
17.一种制备根据权利要求1-8中任一项所述的固体形式的方法，包括：将小檗碱熊去氧胆酸盐样品置于一种或多种溶剂中配制成悬浮液；
在室温至100℃的温度下，搅拌悬浮液，得到晶型A。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种溶剂的水活度≥0.4。
19.一种药用组合物，所述药用组合物包含一种或多种药学上可接受的载体，和治疗有效量的权利要求1-8中任一项所述的固体形式。
20.根据权利要求19所述的药用组合物，其中所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式A。
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