CN108976234B

CN108976234B - 一种依鲁替尼和糖精的共无定型物及其制备方法

Info

Publication number: CN108976234B
Application number: CN201810996539.5A
Authority: CN
Inventors: 施湘君; 宋胜杰; 樊白白; 丁泽杰; 苏为科
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2018-08-29
Filing date: 2018-08-29
Publication date: 2020-03-17
Anticipated expiration: 2038-08-29
Also published as: CN108976234A

Abstract

本发明公开了一种依鲁替尼和糖精的共无定型物及其制备方法。所述的共无定型为依鲁替尼和糖精形成的共无定型，制备方法为：将依鲁替尼和糖精原料加入到适量的溶剂中，使其呈澄清透明溶液，并在一定条件下快速旋蒸除去溶剂，干燥即得；也可将依鲁替尼和糖精原料溶解在合适的溶剂中通过冷冻干燥的方法获得。本发明提供的新的依鲁替尼糖精共无定型，相对于原研的药用晶型A，在不同的pH条件下，溶解度提高2～6倍，且稳定性好，安全低毒，制备工艺简单，条件易控制，收率高，几乎没有损失，具有开发成制剂的潜力。

Description

一种依鲁替尼和糖精的共无定型物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及到原料药的制备，具体涉及一种抗肿瘤药物依鲁替尼和糖精的共无定型物及其制备方法。

背景技术

依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名为1-((3R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮，商品名为Imbruvica，化学结构式如下所示:

依鲁替尼是由Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌药物，是一种小分子布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂，适用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。该药于2013年11月13日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

在原研公司申请的国际专利WO2013/184572A1中，公开了依鲁替尼的六种晶型，其中有三种无水合物，分别为晶型A、晶型B和晶型C，另外有三种溶剂化物，分别为甲基异丁酮溶剂化物晶型D、甲苯溶剂化物晶型E和甲醇溶剂化物晶型F。晶型A是目前依鲁替尼的药用晶型，在pH＝8.0时溶解度为13.0μg/mL，存在溶解度差的问题。晶型B在pH＝7.42时溶解度仅为9.6μg/mL，同样存在溶解度差的问题。晶型C的稳定性和溶解性数据该专利中并未提及。在三种溶剂化物中，未见溶解度性质的报道，且无论是甲基异丁酮、甲苯还是甲醇均具有毒性，不适于用作药用晶型。

期刊文献(Cryst.Growth Des.,2018,18:1315-1326.)报道了依鲁替尼晶型A、晶型B和晶型C三种无水合物以及制备方法。晶型A通过向依鲁替尼的甲醇溶液中缓慢加入水作为抗溶剂制备；晶型B通过向依鲁替尼的甲醇溶液中快速加入水作为抗溶剂制备；晶型C通过依鲁替尼的甲醇溶液降温重结晶制备。晶型B和晶型C的溶出速率约为晶型A的3倍左右。

Sandoz公司申请的专利WO2016/207172A1报道了通过向依鲁替尼盐酸盐的有机溶液中加入碱游离得到依鲁替尼无定型的制备方法；Dr.Reddy's Laboratories公司申请的专利WO2016/088074A1和Olon S.P.A.公司申请的专利WO2017/085628A1中报道了通过旋转蒸发法和抗溶剂法制备依鲁替尼无定型；但都没有报道其溶解度和稳定性数据。

Ratiopharm公司申请的专利WO2016/156127A1中公开了依鲁替尼与苯甲酸、富马酸和琥珀酸的共晶形式及其制备方法。通过将依鲁替尼和共晶试剂在溶剂中加热溶解后降温析晶制备共晶，这些共晶具有较好的稳定性，但未见其溶解度数据的相关报道。

Pharmacyclics公司申请的专利WO2016/160604A1中公开了依鲁替尼与多种羧酸和酰胺形成的共晶形式，制备方法为溶剂法和研磨法。苯甲酸、琥珀酸和水杨酸与依鲁替尼形成共晶的溶解度，相对于依鲁替尼药用晶型A，依鲁替尼琥珀酸共晶的溶解度提高了2倍左右，而依鲁替尼水杨酸共晶的溶解度仅为晶型A的1/5，都不具备明显优势。

由上述可见：抗肿瘤药物依鲁替尼存在多种晶型，其中晶型A是目前的药用晶型，水溶性差，总生物利用度仅为3％；晶型B和晶型C属于亚稳晶型，缺乏稳定性报道，溶解度有所提高；晶型D、晶型E和晶型F属于溶剂化物，稳定性差，溶剂又具有一定的毒性，不适合作为药用晶型使用；无定型的溶解度和稳定性缺乏相关的报道；已有专利报道的依鲁替尼共晶形式中，溶解度性质并不具备明显优势。因此，本领域需要开发一种安全低毒、溶解度高且稳定性好的依鲁替尼新晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的依鲁替尼和糖精的共无定型物及其制备方法，以提高药物的溶解度和稳定性。

所述的一种依鲁替尼和糖精的共无定型物，其特征在于为依鲁替尼和糖精的共无定型形式，由依鲁替尼与糖精的按物质的量比为1:1结合形成，所述共无定型物的分子式为C₂₅H₂₄N₆O₂·C₇H₅O₃NS。

所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和糖精的共无定型物的粉末X射线衍射(PXRD)图谱没有尖锐的衍射峰存在，显示缺乏结晶性。

所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和糖精的共无定型物的差示扫描量热(DSC)曲线显示没有特征吸热峰和放热峰。

所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和糖精的共无定型物的热重分析(TGA)曲线显示在200～500℃，失重86.7～87.0％。

所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和糖精的共无定型物的傅里叶红外(FT-IR)图谱显示特征峰位置在3436cm^-1、3313cm^-1、3093cm^-1、1719cm^-1、1613cm^-1、1336cm^-1和1177cm^-1处。

所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于采用溶液快速蒸发法或冷冻干燥法。

所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于溶液快速蒸发法包括如下步骤：

1)将依鲁替尼和糖精原料溶解于溶剂中得到澄清透明溶液；

2)利用旋转蒸发仪，在减压加热条件下快速除去步骤1)的澄清透明溶液中的溶剂，得固体；

3)将步骤2)的固体进一步真空干燥，得到依鲁替尼和糖精的共无定型物。

所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于步骤1)的依鲁替尼为晶型A、晶型B、晶型C和无定型；溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氧六环或四氢呋喃；步骤2)的减压加热条件为30～60℃，更优选为40～50℃，压力为10～100mbar；步骤3)的真空干燥条件为10～100mbar、20～60℃下干燥24～48小时。

所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于冷冻干燥法包括如下步骤：

1)将依鲁替尼和糖精原料溶解于适合冻干的溶剂中得到澄清透明溶液；

2)利用冷冻干燥机，在减压低温条件下通过冷冻干燥的方法除去步骤1)的澄清透明溶液中的溶剂，得到固定即为依鲁替尼和糖精的共无定型物。

所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于步骤1)中的依鲁替尼原料为晶型A、晶型B、晶型C和无定型；适合冻干的溶剂为叔丁醇、二氧六环或环己醇；步骤2)中的冷冻干燥条件为0.01～100mbar、-80～0℃干燥24～48小时，优选为0.1～50mbar、-40～-20℃干燥36～48小时。

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明具有如下显著有益效果：

1)本发明得到的依鲁替尼糖精共无定型物，相对于现有的依鲁替尼药用晶型A和其他已知晶型，其溶解度具有显著的提高，在不同的pH条件下，为晶型A的2～6倍；所含的糖精成分，为药典规定的可以用作添加剂使用的辅料，相较于已知的依鲁替尼基甲异丁酮、甲苯、甲醇等溶剂化物所含的溶剂成分，更加安全低毒，适合用于制剂的原料晶型；

2)本发明所述的依鲁替尼糖精共无定型物的制备工艺简单、条件容易控制、重复性好，几乎没有损失，收率高，对生产设备没有特殊要求，易于实现工业化；

3)本发明得到的依鲁替尼糖精共无定型物在40±2℃、75±5％相对湿度的条件下放置3个月，未发生任何转晶，说明其稳定性良好，适合药物的生产和贮存，本发明只是将依鲁替尼与糖精结合，对依鲁替尼本身的性质不会改变，因此，依鲁替尼糖精共无定型物也是靶向抗癌药物，作为小分子布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂，适用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，具有较大的开发成药物制剂的潜力。

附图说明

图1为本发明所述的依鲁替尼糖精共无定型的PXRD图谱；

图2为本发明所述的依鲁替尼糖精共无定型的DSC曲线；

图3为本发明所述的依鲁替尼糖精共无定型的TGA曲线；

图4为本发明所述的依鲁替尼糖精共无定型的FT-IR图谱；

图5为本发明所述的依鲁替尼糖精共无定型稳定性对比的PXRD图谱(a为依鲁替尼糖精共无定型的原始图谱；b为依依鲁替尼糖精共无定型在40±2℃、75±5％相对湿度条件下放置3个月后的图谱)。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更加全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明范围。本领域技术人员公知，由于样品制备、样品纯度、仪器条件和其他实验条件等客观因素的存在，所得的实验结果会有一定的误差。

本发明采集数据所使用的仪器及方法：

X射线粉末衍射图谱所使用的仪器为Bruker D42Advance衍射仪。样品在室温条件下测试，检测条件为：2θ角度范围3～40°；步长0.02°/步；速度0.2s/步。

差示扫描量热分析数据采集于TA DSC 250。检测过程为：取1～10mg样品以25℃为平衡温度，10℃/min的升温速率在200mL/min干燥氮气氛围的保护下从25℃加热样品至300℃。

热重分析数据采集于TGA Q500。检测过程为：取5～10mg样品，在40mL/min干燥氮气氛围的保护下，以20℃/min的升温速率从30℃加热样品至500℃。

红外光谱图来自于Burker Tensor 27 FT-IR。测试方法为：制备样品压片和KBr空白压片，进行检测，得到红外光谱图。

溶解度数据利用安捷伦1260高效液相系统和welch welchrom碳18柱(4.6*250mm，5μm)检测，检测条件如下：

检测温度：25℃

检测波长：210nm

进样量：1μL、15μL

流速：0.8ml/min

洗脱时间：30min

流动相A：乙腈

流动相B：超纯水

洗脱梯度：

t/min	ACN	H<sub>2</sub>O
			0	20	80
6	20	80
			11	50	50
30	50	50

实施例1

称取500mg依鲁替尼晶型A和208mg糖精原料加入到100mL的单口瓶，再量取50mL甲醇加入该单口瓶中，制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在45℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100mbar、40℃环境中真空干燥24小时得到依鲁替尼糖精共无定型，具有如图1所示PXRD图谱，其DSC曲线见图2，TGA曲线见图3，FT-IR图谱见图4。

实施例2

称取500mg依鲁替尼晶型B和208mg糖精原料加入到100mL的单口瓶，再量取60mL乙醇加入该单口瓶中，制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在50℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100mbar、25℃环境中真空干燥48小时得到依鲁替尼糖精共无定型。

实施例3

称取200mg依鲁替尼晶型C和83mg糖精原料加入到100mL的单口瓶，再量取40mL甲醇加入该单口瓶中，制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在45℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100mbar、25℃环境中真空干燥48小时得到依鲁替尼糖精共无定型。

实施例4

称取200mg依鲁替尼晶型无定型形式和83mg糖精原料加入到100mL的单口瓶，再量取60mL四氢呋喃加入该单口瓶中，制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在50℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于100mbar、25℃环境中真空干燥48小时得到依鲁替尼糖精共无定型。

实施例5

称取200mg依鲁替尼晶型A和83mg糖精原料加入到100mL的单口瓶，再量取60mL二氧六环加入该单口瓶中，制成澄清透明溶液后，利用旋转蒸发仪在60℃水浴加热条件下减压旋蒸除去溶剂，收集所得固体剩余物，置于50mbar、40℃环境中真空干燥36小时得到依鲁替尼糖精共无定型。

实施例6

称取100mg依鲁替尼晶型A和42mg糖精原料加入到20mL的西林瓶，再量取10mL二氧六环加入该西林瓶中，制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在2mbar、-20℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出，得到依鲁替尼糖精共无定型。

实施例7

称取100mg依鲁替尼晶型B和42mg糖精原料加入到20mL的西林瓶，再量取10mL叔丁醇加入该西林瓶中，制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在2mbar、-30℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出，得到依鲁替尼糖精的共无定型。

实施例8

称取100mg依鲁替尼晶型C和42mg糖精原料加入到20mL的西林瓶，再量取15mL环己醇加入该西林瓶中，制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1mbar、-20℃条件下冻干48小时后，恢复至室温取出，得到依鲁替尼糖精共无定型。

实施例9

称取100mg依鲁替尼无定型和42mg糖精原料加入到20mL的西林瓶，再量取10mL叔丁醇加入该西林瓶中，制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1mbar，-20℃条件下冻干36小时后，恢复至室温取出，得到依鲁替尼糖精共无定型。

实施例10

称取100mg依鲁替尼晶型A和42mg糖精原料加入到20mL的西林瓶，再量取10mL叔丁醇加入该西林瓶中，制成澄清透明溶液后，使用冷冻干燥机在1mbar、-40℃条件下冻干40小时后，恢复至室温取出，得到依鲁替尼糖精共无定型。

实施例2～10样品具有与实施例1相同或相似的的PXRD图谱，DSC曲线，TGA曲线和FT-IR图谱，说明实施例2～10样品和实施例1样品是相同的晶型。

对比实施例1

对依鲁替尼晶型A和依鲁替尼糖精共无定型进行溶解度实验和稳定性实验。

室温溶解度实验：取研磨过筛后的依鲁替尼晶型A和依鲁替尼糖精共无定型(粒径为200μm)各25mg置于20mL西林瓶中，分别加入pH值为2.0、2.5、3.5、4.5、5.5、6.8和8.0的0.05M磷酸缓冲盐溶液15mL，在25℃、400转/分钟的转速下搅拌24小时后，过滤，滤液进行高效液相检测，结果如表1所示。

表1依鲁替尼晶型A和依鲁替尼糖精共无定型的溶解度

从表1所示的结果可以得出，依鲁替尼糖精共无定型在不同pH值磷酸缓冲溶液中的溶解度比晶型A提高2～6倍

稳定性实验：取研磨过筛后的依鲁替尼糖精共无定型(粒径为200μm)，均匀分摊在敞口的培养皿中，样品厚度小于5mm，分别放置在40±2℃、75±5％相对湿度的条件下，并于第30天、第60天和第90天进行PXRD检测，结果如图5所示。依鲁替尼糖精共无定型的晶型未发生改变，说明依鲁替尼糖精共无定型在40±2℃、75±5％相对湿度的条件下能够至少稳定保存3个月而不发生任何转晶。

Claims

1.一种依鲁替尼和糖精的共无定型物，其特征在于为依鲁替尼和糖精的共无定型形式，由依鲁替尼与糖精的按物质的量比为1:1结合形成，所述共无定型物的分子式为C₂₅H₂₄N₆O₂▪C₇H₅O₃NS，依鲁替尼和糖精的共无定型物的粉末X射线衍射图谱没有尖锐的衍射峰存在，显示缺乏结晶性；依鲁替尼和糖精的共无定型物的热重分析曲线显示在200～500℃，失重86.7～87.0%。

2.根据权利要求1所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和糖精的共无定型物的差示扫描量热曲线显示没有特征吸热峰和放热峰。

3.根据权利要求1所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物，其特征在于依鲁替尼和糖精的共无定型物的傅里叶红外图谱显示特征峰位置在3436cm^-1、3313cm^-1、3093cm^-1、1719cm^-1、1613cm^-1、1336cm^-1和1177cm^-1处。

4.一种根据权利要求1所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于采用溶液快速蒸发法或冷冻干燥法。

5.根据权利要求４所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于溶液快速蒸发法包括如下步骤：

1）将依鲁替尼和糖精原料溶解于溶剂中得到澄清透明溶液；

2）利用旋转蒸发仪，在减压加热条件下快速除去步骤1）的澄清透明溶液中的溶剂，得固体；

3）将步骤2）的固体进一步真空干燥，得到依鲁替尼和糖精的共无定型物。

6.根据权利要求５所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于步骤1）的依鲁替尼为晶型A、晶型B、晶型C和无定型；溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氧六环或四氢呋喃；步骤2）的减压加热条件为30～60℃，压力为10～100mbar；步骤3）的真空干燥条件为10～100mbar、20～60℃下干燥24～48小时。

7.根据权利要求６所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于步骤2）的减压加热条件为40～50℃。

8.根据权利要求４所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于冷冻干燥法包括如下步骤：

1）将依鲁替尼和糖精原料溶解于适合冻干的溶剂中得到澄清透明溶液；

2）利用冷冻干燥机，在减压低温条件下通过冷冻干燥的方法除去步骤1）的澄清透明溶液中的溶剂，得到固定即为依鲁替尼和糖精的共无定型物。

9.根据权利要求８所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于步骤1）中的依鲁替尼原料为晶型A、晶型B、晶型C和无定型；适合冻干的溶剂为叔丁醇、二氧六环或环己醇；步骤2）中的冷冻干燥条件为0.01～100mbar、-80～0℃干燥24～48小时。

10.根据权利要求８所述的依鲁替尼和糖精的共无定型物的制备方法，其特征在于步骤2）中的冷冻干燥条件为0.1～50mbar、-40～-20℃干燥36～48小时。