CN117263849A - 一种雷芬那辛三水合物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及雷芬那辛三水合物晶型A及其制备方法，此晶型具有良好的化学稳定性、晶型纯度及较好的水溶性，满足了在大生产设备上操作的可行性；同时此晶型也大大提高了制剂产品的稳定性。能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及雷芬那辛的新晶型，新晶型表现为三水合物形式，该药物可治疗慢性非阻塞及哮喘；本发明还涉及该晶型的表征及制备方法。
背景技术
雷芬那辛是长效毒蕈碱拮抗药，结构式如式1所示，其主要通过吸入给药，能显著改善肺功能，减少COPD的临床症状，并预防病变的进一步恶化，用于COPD患者的维持治疗。2018年，FDA批准雷芬那辛用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。COPD是一种非单一病因的进展性、不可逆转的持续性气道阻塞性肺部疾病，也是慢性支气管炎和肺气肿的总称。COPD被认为影响全球约3.28亿人，已经是美国第三大死因，到2020年已成为全球第三大死因，COPD治疗用药严重未满足需求。
中国专利文献CN101163677A披露了雷芬那辛二磷酸盐、单硫酸盐、草酸氢盐的晶型以及雷芬那辛游离碱晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。该文献中雷芬那辛游离碱晶型Ⅰ是使用水和乙腈制备得到，晶型Ⅱ使用乙腈和甲基叔丁基醚制备得到。中国专利文献CN102470130A披露了雷芬那辛游离碱晶型III和晶型Ⅳ。游离碱晶型III使用乙腈或乙酸异丙基酯制备得到。游离碱晶型Ⅳ由晶型III转化而来。在实际研究中，发明人发现雷芬那辛游离碱极易形成溶剂化物，在晶型制备过程中溶剂残留问题是影响晶型质量的一个难点问题。晶型Ⅰ和晶型Ⅱ均为实验室条件下制得，制备周期长，收率低，很难放大批量生产；晶型Ⅳ需要转晶制备方法比较繁琐，上述晶型均不适用于商品化生产，目前仅有晶型III被用于上市制剂产品。
现有上市制剂为吸入用雷芬那辛溶液，由爱尔兰Theravance生物制药公司与美国Mylan制药联合开发制剂，2018年11月经美国FDA批准上市，商品名为Yupelri。临床使用时一般要求雾化时间控制在10分钟以内。众所周知，吸入溶液剂雾化后在肺部的沉积率非常低，约为10％～20％，大部分患者只能在医院进行雾化治疗，设备体积较大，不方便携带，大大降低了给药的便捷性，影响治疗效果。吸入喷雾剂的肺部沉积率高于吸入溶液剂，并且给药时间短，方便携带，可很好的满足临床给药需求。
由于吸入喷雾剂每次给药体积很小，药液浓度需要高于吸入液体制剂的药液浓度，因此对药物的溶解性和稳定性要求更高。雷芬那辛水溶性差，不稳定，因此，亟需对雷芬那辛的溶剂化物或者晶型进行进一步研究，以期获得水溶性较高且稳定的雷芬那辛，满足制剂开发需求。
发明内容
本发明涉及雷芬那辛三水合物晶型A及其制备方法，该晶型具有化学稳定性好、晶型纯度高、水溶性好等优点，满足了在大生产设备上操作的可行性；能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
本发明的目的在于提供一种雷芬那辛的化合物新晶型(三水合物形式)以及其制备方法。本发明具体技术方案如下：
雷芬那辛三水合物结构式如下：
雷芬那辛三水合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱，2θ衍射角度在4.8±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.7±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、25.6±0.2°处具有特征峰。
进一步的，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱，2θ衍射角度进一步在9.3±0.2°、9.7±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、14.1±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、22.2±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、26.5±0.2°、27.5±0.2°、28.5±0.2°、29.3±0.2°处具有特征峰。下表为雷芬那辛三水合物X-射线粉末衍射图谱特征峰位置和所计算d间距，仅报告具有大于10％相对强度的所述峰。
所述的雷芬那辛三水合物晶型A，具有如图1所示的X-射线粉末衍射峰图谱。
所述晶型的DSC分析具有峰值在95±2℃热吸收峰。
所述的雷芬那辛三水合物晶型A，具有如图2所示的DSC图谱。
所述晶型的红外图谱在2994±3cm-1、2952±3cm-1、1709±3cm-1、1622±3cm-1、1477±3cm-1、1143±3cm-1、1128±3cm-1、966±3cm-1、844±3cm-1、756±3cm-1、726±3cm-1、639±3cm-1、613±3cm-1、459±3cm-1、425±3cm-1、处有红外吸收。
进一步，所述晶型的红外图谱在3419±3cm-1、2807±3cm-1、1670±3cm-1、1522±3cm-1、1452±3cm-1、1403±3cm-1、1320±3cm-1、1236±3cm-1、1079±3cm-1、1040±3cm-1、992±3cm-1、858±3cm-1、742±3cm-1处有红外吸收。
所述的雷芬那辛三水合物晶型A，具有如图3所示的红外图谱。
所述的雷芬那辛三水合物晶型A，具有如图4所示的热重分析(TG)图谱。本发明的所述的雷芬那辛三水合物晶型A的制备方式包括：a)将雷芬那辛加入丙酮水溶液，升温溶解；b)冷却析晶；c)抽滤、真空干燥。
上述方法中析晶溶剂的选择最为关键，直接影响到是否能制备出三水合物晶型A，经过大量的实验发现，析晶溶剂优选为丙酮、水的混合溶剂，其中丙酮为良性溶剂，充分溶解后降温析晶并干燥既得雷芬那辛三水合物，更优选为丙酮与水的体积比为1:1～1:10。
优选的，步骤a)中所述的雷芬那辛溶液中丙酮水溶液与雷芬那辛的比例为5～30ml:1g；所述溶解温度为0～80℃；步骤b)中析晶温度为0～20℃；步骤c)中干燥温度为20～50℃。
更优选的，步骤a)中所述的雷芬那辛溶液中丙酮水溶液与雷芬那辛的比例为10～20ml:1g；所述溶解温度为30～50℃；步骤b)中析晶温度为10～20℃；步骤c)中干燥温度为30～40℃。
本发明优点：
本发明涉及雷芬那辛三水合物晶型A，此晶型具有良好的化学稳定性、晶型纯度及较好的水溶性，满足了在大生产设备上操作的可行性；同时此晶型也大大提高了制剂的稳定性。能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1雷芬那辛三水合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2雷芬那辛三水合物晶型A的差式扫描热量法(DSC)图谱。
图3雷芬那辛三水合物晶型A的红外图谱。
图4雷芬那辛三水合物晶型A的热重分析(TG)图谱。
图5雷芬那辛晶型Ⅰ的热重分析(TG)图谱。
图6雷芬那辛三水合物晶型A和雷芬那辛晶型Ⅰ加入水中的分散状态。
图7雷芬那辛三水合物晶型A加速稳定性考察样品的X-射线粉末衍射图谱。
图8雷芬那辛三水合物晶型A加速稳定性考察样品的差式扫描热量法(DSC)图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式和范例性实施例对本发明作进行详细说明，但这些说明并不能理解为对本发明的任何限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换，修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。具体实施例阐述如下：
雷芬那辛游离碱的制备(参照中国专利CN101163677A)
向三颈2L烧瓶中添加异哌啶甲酰胺(5.99g，40.0mmol)、乙酸(2.57mL)、硫酸钠(6.44g)和异丙醇(400mL)。用冰浴将反应混合物冷却到0～10℃并且缓慢地添加联苯-2-基氨基甲酸1-{2-[(4-甲酰基苯甲酰基)甲氨基]乙基}哌啶-4-基酯(11g，22.7mmol)在异丙醇(300mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物2小时，然后冷却到0～10℃。分次添加三乙酰氧基硼氢化钠(15.16g，68.5mmol)并且在室温搅拌该混合物16小时。然后在碱压下浓缩反应混合物至体积为约50mL并且用1N HCl(200mL)酸化该混合物pH至3。在室温搅拌得到的混合物1小时，然后用二氯甲烷(3×250mL)萃取。然后用冰浴将水相冷却至0～5℃并且添加50％NaOH水溶液，以将混合物的pH调节至10。然后用乙酸异丙酯(3×300mL)萃取该混合物并且用水(100mL)、盐水(2×50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩得到雷芬那辛游离碱。对比例1晶型Ⅰ的制备(参照中国专利CN101163677A)
将50.4mg雷芬那辛游离碱溶解在0.144ml水∶乙腈(1∶1)中。将悬浮液留在小瓶中(将盖松松地放在上端)以允许更慢的蒸发时间。在4℃冷藏小瓶6天。2天后可见到沉淀物。过滤固体并且放置在高真空管线上以除去全部溶剂，得到白色固体晶型I。该晶型热重分析(TG)曲线见图5，经研究确证晶型I为一水合物晶型。
实施例1三水合物晶型A制备条件筛选实验
三水合物晶型A制备筛选：向50mL圆底烧瓶中加入1.0g雷芬那辛游离碱，随后加入如表1所示用量的不同反应溶剂，开启搅拌，升温溶解。随后降温析晶，抽滤，真空干燥制得各组雷芬那辛。实验结果见表1。
表1制备条件筛选实验表
*检出限度为0.01％
雷芬那辛及三水合物PXRD、水分、DSC、TG、IR检测方法如下：
X-射线粉末衍射(PXRD)：型号Empyrean，步宽0.026°，步长时间50s。
卡氏水分仪：型号梅特勒V20，混合时间30s，转速45％。测试方法：每次取样100mg，加入卡氏水分仪滴定杯，每个样品平行测试3组，取平均值为水分测试结果。
差式扫描热分析仪(DSC)：型号DSC214Polyma，氮气吹扫气40ml/min，保护气60ml/min。升温速率10K/min。温度范围25～300℃。
热重分析仪(TG)：型号TG209F3，氮气吹扫气20ml/min，保护气20ml/min。升温速率10K/min。温度范围25～400℃。
红外光谱测定试验(IR)：型号Nicolet iS5红外分光光度计，并使用KBr压片检测。
实验结果如表1所示，以一定比例的丙酮/水混合溶液溶解雷芬那辛，降温析晶并抽滤烘干可得雷芬那辛三水合物晶型A。本发明所述方法制得的三水合物X-射线粉末衍射图谱如图1所示，差式扫描热量法(DSC)图谱如图2所示，红外图谱如图3所示，热重分析图谱如图4所示，与晶型Ⅰ热重分析图谱(图5，CN101163677A收录)相比有显著差异。
表2雷芬那辛三水合物元素分析
| C(％) | H(％) | N(％) | |
| 检测批次1 | 64.30 | 7.18 | 10.63 |
| 检测批次2 | 64.34 | 7.47 | 10.45 |
| 检测平均值 | 64.32 | 7.32 | 10.54 |
| 理论值 | 64.50 | 7.58 | 10.74 |
雷芬那辛三水合物元素分析结果如表2所示，雷芬那辛三水合物的元素分析检测值与理论值相符。
结合水分检测、TG检测和元素分析检测数据可知，本发明所述方法制得的雷芬那辛为三水合物。
溶残含量高是雷芬那辛新晶型制备的一个难点问题，前期研究表明雷芬那辛使用甲苯等溶剂重结晶时很容易制得溶剂合物，甲苯溶剂残留约13％。使用本发明的制备方法制得的三水合物晶型(命名为晶型A)，溶残含量非常低，远低于ICH Q3C的限度要求，具有明显的质量优势。
实施例2雷芬那辛三水合物晶型A与原研公司使用的雷芬那辛晶型III的溶解性比较研究
取实施例1制得的雷芬那辛三水合物晶型A，参照中国专利文献CN102470130A制备得到雷芬那辛游离碱晶型III，将其分别加入到相应介质中，在37℃条件下振荡24小时，0.45μm水相滤膜过滤，收集滤液，采用高效液相进行饱和溶液浓度测定。其中pH4.0、pH5.0和pH5.8为醋酸缓冲溶液、pH7.0、pH7.4和pH8.0为磷酸缓冲溶液。
醋酸缓冲溶液：2mol/L醋酸溶液：取120.0g(114mL)冰醋酸用水稀释至1000mL，即得。取下表中规定物质的取样量，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，即得。
| pH值 | 4.0 | 5.0 | 5.8 |
| 醋酸钠取样量(g) | 1.22 | 4.50 | 6.23 |
| 2mol/L醋酸溶液取样量(ml) | 20.5 | 8.5 | 2.1 |
磷酸盐缓冲液：0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000mL。0.2mol/L氢氧化钠溶液：取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至1000mL。取250mL0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至1000mL，摇匀，即得。
| pH值 | 7.0 | 7.4 | 8.0 |
| 0.2mol/L氢氧化钠溶液取样量(ml) | 145.5 | 195.5 | 230.5 |
雷芬那辛及三水合物有关物质检测方法如下：
方法依据：液相色谱法(中国药典2020年版二部附录ⅤD)。
色谱条件：
高效液相色谱仪(HPLC)：型号Waters e2695，流动相A：0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(磷酸调至pH2.95)，抽滤超声即得。流动相B：乙腈，柱温：40℃，检测波长：230nm，色谱柱：YMC Triart C18柱(4.6mm×150mm，3μm)。
溶液制备：
(1)稀释剂：乙腈:流动相A＝20:80。
(2)供试品溶液：取本品10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加入适量稀释剂使其完全溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
洗脱梯度：
| 时间(min) | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 85 | 15 |
| 3 | 85 | 15 |
| 30 | 35 | 65 |
| 35 | 35 | 65 |
| 37 | 85 | 15 |
| 45 | 85 | 15 |
表3雷芬那辛三水合物晶型A与雷芬那辛晶型III的溶解性比较
实验结果见表3，本发明制得的雷芬那辛三水合物晶型A与原研制剂使用的晶型III相比在各种缓冲溶液中均有较好的饱和溶液浓度。尤其是在碱性缓冲液中，三水合物晶型A相比晶型III饱和溶液浓度提升明显。使得该晶型能更好的运用在制剂制备中，具有更高的药用开发价值和工业生产价值。
实施例3雷芬那辛三水合物晶型A与雷芬那辛晶型III的溶解过程比较研究
表4雷芬那辛三水合物晶型A与晶型III的水中饱和溶液浓度考察
由表4可知，三水合物晶型A与晶型III相对比在水中具有更好的溶解性，相同条件下溶解时间约缩短30min，且未出现粘附现象，更易于制剂生产。
实施例4本发明雷芬那辛三水合物晶型A与晶型III的稳定性考察
稳定性考察条件包括：
1、热降解：取雷芬那辛三水合物晶型A约200mg，置于60℃干燥箱中放置；
2、光降解：取雷芬那辛三水合物晶型A约200mg，置于照度为5000±500lux的条件下放置，总照度不低于1.2×106lux·h，近紫外灯能量不低于200W·h/m2；
3、高湿降解：取雷芬那辛三水合物晶型A约200mg，置于放有KNO3饱和溶液的干燥器中，25℃放置。
雷芬那辛三水合物晶型A有关物质检验方法见实施例2。
表5雷芬那辛三水合物晶型A与晶型III的影响因素考察
*：忽略限度为0.05％。
稳定性考察条件包括：
加速稳定性：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月；
长期稳定性：温度25℃±2℃，相对湿度60％±5％的条件下放置12个月。
表6雷芬那辛三水合物晶型A与晶型III的长期及加速稳定性考察
由表5可知，在影响因素考察实验中，雷芬那辛三水合物晶型A与晶型III相比稳定性基本一致。雷芬那辛三水合物晶型A在高湿条件下稳定性更好，杂质种类无明显增加，且纯度无明显降低。
由表6可知，相较晶型III，雷芬那辛三水合物晶型A在加速稳定性试验和长期稳定性试验中表现良好。同时将通过稳定性测试的样品复检PXRD、DSC，均无异常(表征见图7、图8)，以上实验表明雷芬那辛三水合物晶型A具有较好稳定性。
实施例5雷芬那辛三水合物晶型A与雷芬那辛晶型III的制剂效果比较研究
采用以上两种晶型制备雷芬那辛吸入喷雾剂，在雷芬那辛投料浓度为3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml下，考察两种晶型的溶解情况及稳定性。
表7雷芬那辛三水合物晶型A与晶型III的处方表
步骤
1)称取处方量的氯化钠、依地酸二钠、无水枸橼酸和枸橼酸钠，加入至25℃以下的90％注射用水中。
2)加入处方量的主药(雷芬那辛三水合物或雷芬那辛晶型III)，搅拌至完全溶解。
3)加入剩余处方量的注射用水，搅拌均匀。
实验结果：
(1)原料在注射用水中的溶解情况
表8雷芬那辛三水合物晶型A与晶型III溶解情况表
(2)高低温循环试验
取实施例和对比例的样品，在2～8℃和40℃之间循环考察，循环3次共12天(每次循环先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天)
表9雷芬那辛三水合物晶型A与晶型III的高低温循环试验结果表
| 样品 | 高低温循环试验 |
| 例1 | 无结晶析出 |
| 例2 | 无结晶析出 |
| 例3 | 无结晶析出 |
| 对比例1 | 有少量结晶析出 |
| 对比例2 | 有结晶析出 |
| 对比例3 | 有结晶析出 |
(3)稳定性考察
将上述样品放置在高温(60℃)条件下考察，于10天、30天检测有关物质、含量、性状。
表10雷芬那辛三水合物晶型A与晶型III的稳定性考察结果表
从溶解情况看，晶型III原料在水中的饱和溶液浓度明显低于三水合物晶型A，虽然加热条件下晶型III会缓慢溶解，但是因为加热温度的升高，其性状、含量、有关物质发生了显著变化，且在高低温循环试验下，溶液中结晶析出。
以上充分论证雷芬那辛三水合物晶型晶型A饱和溶液浓度、稳定性优于晶型III，更适宜制备成浓度较高的雷芬那辛吸入喷雾剂。
Claims (12)
1.雷芬那辛三水合物晶型A，其特征在于所述雷芬那辛三水合物晶型A结构式如下：
所述晶型的X-射线粉末衍射图谱，2θ衍射角度在4.8±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、18.7±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、25.6±0.2°处具有特征峰，水分含量为7％～9％。
2.根据权利要求1所述的雷芬那辛三水合物晶型A，其特征在于所述晶型的X-射线粉末衍射图谱，2θ衍射角度进一步在9.3±0.2°、9.7±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、14.1±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、22.2±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°、26.5±0.2°、27.5±0.2°、28.5±0.2°、29.3±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的雷芬那辛三水合物晶型A，其特征在于具有如图1所示的X-射线粉末衍射峰图谱。
4.根据权利要求1所述的雷芬那辛三水合物晶型A，其特征在于：所述晶型的DSC具有峰值在95±2℃有熔融吸热峰。
5.根据权利要求4所述的雷芬那辛三水合物晶型A，其特征在于：具有如图2所示的DSC图谱。
6.根据权利要求1所述的雷芬那辛三水合物晶型A，其特征在于：所述晶型的红外图谱在2994±3cm-1、2952±3cm-1、1709±3cm-1、1622±3cm-1、1477±3cm-1、1143±3cm-1、1128±3cm-1、966±3cm-1、844±3cm-1、756±3cm-1、726±3cm-1、639±3cm-1、613±3cm-1、459±3cm-1、425±3cm-1处有红外吸收。
7.根据权利要求6所述的雷芬那辛三水合物晶型A，其特征在于：所述晶型的红外图谱在3419±3cm-1、2807±3cm-1、1670±3cm-1、1522±3cm-1、1452±3cm-1、1403±3cm-1、1320±3cm-1、1236±3cm-1、1079±3cm-1、1040±3cm-1、992±3cm-1、858±3cm-1、742±3cm-1处有红外吸收。
8.根据权利要求6所述的雷芬那辛三水合物晶型A，其特征在于：具有如图3所示的红外图谱。
9.根据权利要求1～8任一项所述雷芬那辛三水合物晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将雷芬那辛加入丙酮水溶液，升温溶解；
b)冷却析晶；
c)抽滤、真空干燥。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的丙酮水溶液中，丙酮与水的体积比为1:1～1:10。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的雷芬那辛溶液中丙酮水溶液与雷芬那辛的比例为5～30ml:1g；所述溶解温度为0～80℃；步骤b)中析晶温度为0～20℃；步骤c)中干燥温度为20～50℃。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的雷芬那辛溶液中混合液与雷芬那辛的比例10～20ml:1g；所述溶解温度为30～50℃；步骤b)中析晶温度为10～20℃；步骤c)中干燥温度为30～40℃。
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