TW202415667A - (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之新穎結晶型及其共晶型 - Google Patents
(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之新穎結晶型及其共晶型 Download PDFInfo
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Abstract
本發明係關於(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之新穎結晶型、其製備方法、包括該等形式之藥劑及醫藥製劑。
Description
本發明係關於(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之新穎結晶型、其製備方法、包括該等形式之藥劑及醫藥製劑。
WO 2020/152132 A1 (化合物25)揭示在藉由HPLC進行對掌性拆分之後獲得之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺。WO 2020/152132 A1闡述其製造製程及非晶態化合物之產率。除此之外，在WO 2020/152132 A1中未提及該化合物之專用結晶型。
然而，若活性物質意欲用作醫學產品之活性物質，則作為熱動力學不太穩定形式之非晶態之化學及物理穩定性通常較差且對藥物之溶解速率、生物可用性、有效性及儲存具有負面影響。
因此，本發明目的係研發克服該等缺點之替代固態形式。
令人吃驚地，已發現(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之新穎結晶無水形式(稱為A1)。
另外，已發現(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之新水合物形式，亦即NF2、NF3、NF4及NF12。
另外，已發現(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺/富馬酸之新穎無水純結晶共晶型(另外名為單富馬酸共晶型A1及半富馬酸共晶型A2)，其與(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶實體相比在生物相關腸環境(FaSSIF)中展現改良之溶解行為。除上文所提及之單富馬酸共晶型A1及半富馬酸共晶型A2外，亦將NF1及NF2鑑別為半富馬酸共晶型。
另外，令人吃驚地發現了(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺與3-羥基苯甲酸之新穎無水純結晶共晶型，其另外名為單3-羥基苯甲酸共晶型NF1及NF2。
最後，已令人吃驚地發現(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺分別及酒石酸、1,5-萘二磺酸、
D-蘋果酸及3,4-二羥基苯甲酸之新穎結晶共晶型，其另外名為半酒石酸共晶型NF1及NF2、單
D-蘋果酸共晶型NF1、1,5-萘二磺酸共晶型NF1及單3,4-二羥基苯甲酸共晶型NF1。
在將(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺用於醫學產品時，新發現結晶型之熱動力學穩定性大於非晶態且對溶解速率、生物可用性、有效性及儲存具有正面影響。
因此，本發明之一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型。
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶無水形式A1。
本發明之又一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之水合物形式，其選自由水合物形式NF2、NF3、NF4及NF12組成之群。
因此，本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其選自由以下組成之群：
a) 單富馬酸共晶型A1，
b) 半富馬酸共晶型A2，
c) 半富馬酸共晶型NF1，
d) 半富馬酸共晶型NF2，
e) 單3-羥基苯甲酸共晶型NF1，
f) 單3-羥基苯甲酸共晶型NF2，
g) 半酒石酸共晶型NF1，
h) 半酒石酸共晶型NF2，
i) 單
D-蘋果酸共晶型NF1，
j) 1,5-萘二磺酸共晶型NF1及
k) 單3,4-二羥基苯甲酸共晶型NF1。
與(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之非晶態相比，新穎結晶無水形式A1展示下列性質：
- 結晶形態、極良好結晶度
- 無水形式
- 輕度吸濕性(根據Ph.Eur.)，且在暴露於升高RH值下並無形成水合物之趨勢。
因此，本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶無水形式A1，其中結晶無水形式A1具有以下特徵峰：
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之單富馬酸共晶型A1，其中單富馬酸共晶型A1具有以下特徵峰：
與(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之非晶態相比，新穎單富馬酸共晶型A1展示下列性質：
- 結晶形態、極良好結晶度
- 無水形式
- 1:1比率之API :富馬酸
- 輕度吸濕性(根據Ph.Eur.)，且在暴露於升高RH值下並無形成水合物之趨勢。
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之半富馬酸共晶型A2，其中半富馬酸共晶型A2具有以下特徵峰：
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之半富馬酸共晶型NF1，其中半富馬酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之半富馬酸共晶型NF2，其中半富馬酸共晶型NF2具有以下特徵峰：
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之單3-羥基苯甲酸共晶型NF1，其中單3-羥基苯甲酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
與(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之非晶態相比，新穎單3-羥基苯甲酸共晶型NF1展示下列益處：
- 結晶形態、極良好結晶度
- 無水形式
- 1:1比率之API :3-羥基苯甲酸
- 並無吸濕性(根據Ph.Eur.)，且在暴露於升高RH值下並無形成水合物之趨勢。
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 7.8 |
| 2 | 9.5 |
| 3 | 10.6 |
| 4 | 11.6 |
| 5 | 12.2 |
| 6 | 15.4 |
| 7 | 16.5 |
| 8 | 18.6 |
| 9 | 19.9 |
| 10 | 20.2 |
| 11 | 21.5 |
| 12 | 22.4 |
| 13 | 23.2 |
| 14 | 23.9 |
| 15 | 24.6 |
| 16 | 25.5 |
| 17 | 28.1 |
| 18 | 28.5 |
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 7.8 |
| 2 | 9.5 |
| 3 | 10.6 |
| 4 | 11.6 |
| 5 | 12.2 |
| 6 | 15.4 |
| 7 | 16.5 |
| 8 | 18.6 |
| 9 | 19.9 |
| 10 | 20.2 |
| 11 | 21.5 |
| 12 | 22.4 |
| 13 | 23.2 |
| 14 | 23.9 |
| 15 | 24.6 |
| 16 | 25.5 |
| 17 | 28.1 |
| 18 | 28.5 |
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 6.6 |
| 2 | 9.7 |
| 3 | 11.5 |
| 4 | 13.4 |
| 5 | 14.1 |
| 6 | 14.7 |
| 7 | 16.5 |
| 8 | 18.0 |
| 9 | 18.5 |
| 10 | 19.4 |
| 11 | 20.0 |
| 12 | 21.4 |
| 13 | 22.9 |
| 14 | 24.1 |
| 15 | 26.8 |
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 6.7 |
| 2 | 8.1 |
| 3 | 10.1 |
| 4 | 12.3 |
| 5 | 16.1 |
| 6 | 16.3 |
| 7 | 16.7 |
| 8 | 19.3 |
| 9 | 21.5 |
| 10 | 22.9 |
| 11 | 25.7 |
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 6.2 |
| 2 | 8.1 |
| 3 | 9.4 |
| 4 | 10.5 |
| 5 | 11.3 |
| 6 | 14.2 |
| 7 | 14.9 |
| 8 | 16.8 |
| 9 | 17.5 |
| 10 | 19.1 |
| 11 | 20.3 |
| 12 | 20.9 |
| 13 | 21.6 |
| 14 | 22.6 |
| 15 | 24.4 |
| 16 | 25.9 |
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 7.3 |
| 2 | 10.6 |
| 3 | 13.9 |
| 4 | 14.5 |
| 5 | 16.1 |
| 6 | 16.6 |
| 7 | 17.4 |
| 8 | 18.1 |
| 9 | 18.7 |
| 10 | 19.4 |
| 11 | 20.0 |
| 12 | 20.8 |
| 13 | 21.3 |
| 14 | 23.1 |
| 15 | 23.5 |
| 16 | 25.1 |
| 17 | 25.7 |
| 18 | 27.2 |
| 19 | 28.1 |
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之單3-羥基苯甲酸共晶型NF2，其中單3-羥基苯甲酸共晶型NF2具有以下特徵峰：
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之單3,4-二羥基苯甲酸共晶型NF1，其中單3,4-二羥基苯甲酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之半酒石酸共晶型NF1，其中半酒石酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之半酒石酸共晶型NF2，其中半酒石酸共晶型NF2具有以下特徵峰：
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之1,5-萘二磺酸共晶型NF1，其中1,5-萘二磺酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
本發明之另一實施例係(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之單
D-蘋果酸共晶型NF1，其中單
D-蘋果酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
所有形式皆可根據可發現於(例如)以下文獻中之標準方法來表徵：
- Rolf Hilfiker, 「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」, Wiley-VCH. Weinheim 2006 (第6章：X-Ray Diffraction、第6章：Vibrational Spectroscopy、第3章：Thermal Analysis、第9章：Water蒸氣吸附及其中之參考文獻)
- H.G. Brittain, 「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」，第95卷，Marcel Dekker Inc., New York 1999 (第6章及其中之參考文獻)
本發明亦係關於含有本發明之一或多種共晶型之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺。
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 8.1 |
| 2 | 8.5 |
| 3 | 10.0 |
| 4 | 12.6 |
| 5 | 14.0 |
| 6 | 15.7 |
| 7 | 16.8 |
| 8 | 19.6 |
| 9 | 20.4 |
| 10 | 20.9 |
| 11 | 22.9 |
| 12 | 23.6 |
| 13 | 29.5 |
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 7.3 |
| 2 | 10.8 |
| 3 | 13.9 |
| 4 | 15.2 |
| 5 | 15.9 |
| 6 | 16.5 |
| 7 | 17.4 |
| 8 | 18.0 |
| 9 | 18.6 |
| 10 | 19.3 |
| 11 | 20.2 |
| 12 | 21.3 |
| 13 | 23.0 |
| 14 | 23.5 |
| 15 | 25.1 |
| 16 | 25.8 |
| 17 | 27.2 |
| 18 | 28.2 |
| 19 | 29.5 |
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 11.2 |
| 2 | 16.0 |
| 3 | 17.0 |
| 4 | 18.5 |
| 5 | 19.6 |
| 6 | 20.4 |
| 7 | 23.3 |
| 8 | 24.2 |
| 9 | 27.9 |
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.4° |
| 1 | 11.2 |
| 2 | 16.0 |
| 3 | 16.9 |
| 4 | 17.9 |
| 5 | 19.7 |
| 6 | 20.4 |
| 7 | 23.3 |
| 8 | 24.1 |
| 9 | 27.8 |
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.4° |
| 1 | 6.5 |
| 2 | 8.4 |
| 3 | 10.1 |
| 4 | 10.4 |
| 5 | 12.0 |
| 6 | 13.1 |
| 7 | 14.8 |
| 8 | 15.3 |
| 9 | 16.9 |
| 10 | 17.7 |
| 11 | 18.2 |
| 12 | 18.6 |
| 13 | 19.4 |
| 14 | 20.3 |
| 15 | 21.0 |
| 16 | 21.8 |
| 17 | 22.2 |
| 18 | 22.8 |
| 19 | 25.0 |
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 17.0 |
| 2 | 19.6 |
| 3 | 20.4 |
| 4 | 21.6 |
| 5 | 23.4 |
| 6 | 28.1 |
本發明之另一實施例係基本上由本發明之一或多種共晶型組成之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺。
藉由以下方式來製備本發明共晶型：在高溫下將(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺懸浮於有機溶劑、較佳地丙酮中，且在添加等效量之共形成劑之後開始冷卻結晶，且最後分離殘餘物並乾燥。
因此，本發明之另一實施例係製備本發明共晶型之方法，其特徵在於在高溫下將(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺懸浮於有機溶劑中，添加等效量之共形成劑且實施冷卻結晶。
如已闡述，本發明結晶型係熱動力學穩定的且由此尤其適於作為醫學產品。如WO 2020/152132 A1中所闡述，(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺可用於治療及/或預防選自由過度增殖性及感染性疾病及病症組成之群之生理及/或病理生理狀態且尤其用於治療及/或預防癌症。
當然，亦可以本發明結晶型之混合物形式來使用活性成分，其中可含有大於10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量% Wt .-%、70 wt .-%、80 wt .-%或90 wt .-%之本發明結晶型。含有大於70重量%,尤佳地含有大於80重量%及尤佳地含有大於90重量%本發明結晶型之混合物在本發明中較佳。
本發明由此亦係關於包括本發明之一或多種結晶型或其所有比率之混合物之藥劑，其用於治療及/或預防癌症。
本發明之另一實施例係本發明之一或多種結晶型或其所有比率之混合物之用途，其用以製備用於治療及/或預防癌症之藥劑。
本發明之又一實施例係治療及/或預防癌症之方法，其中向有需要者投與本發明之一或多種結晶型或其混合物。
另外，本發明係關於一種醫藥製劑，其含有本發明之一或多種結晶型或其所有比率之混合物及視情況其他賦形劑及/或佐劑。
本發明之另一實施例製備醫藥製劑之製程，其特徵在於將本發明之一或多種結晶型或其所有比率之混合物與固體、液體或半液體賦形劑或佐劑一起製成適宜劑型。
即使無其他實施例，亦可假定，熟習此項技術者將能夠以最寬範圍使用以上說明。因此，較佳實施例僅應視為決不以任何方式進行限制之闡述性揭示內容。
本文所引用之所有參考文獻由此以引用方式併入本發明中。
儘管本發明之實踐或測試中可使用類似或等效於本文所闡述方法及材料之彼等方法及材料，但下文闡述實例。在實例內，使用無污染活性之標準試劑及緩衝液(只要可行)。特定地解釋實例，從而其並不限於明確顯示之特徵組合，但所例示特徵可無限制地再次組合，只要解決本發明之技術問題即可。類似地，任何技術方案之特徵可與一或多種其他技術方案之特徵進行組合。闡釋概況及詳細闡述之本發明且並不由下列實例限制。
縮寫：
2,4-DHBA：2,4-二羥基苯甲酸
3,4-DHBA：3,4-二羥基苯甲酸
3-HBA：3-羥基苯甲酸
DSC：差示掃描量熱法
TGA：熱重分析
SGF：模擬胃液
FeSSIF：進食狀態模擬腸液
FaSSIF：禁食狀態模擬腸液
實例 1 - (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之非晶態之製備WO 2020/152132 A1闡述藉由對掌性HPLC對掌性分離中間體產生(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之非晶形材料。
已藉由如歐洲藥典(European Pharmacopeia)第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得粉末X射線繞射圖案且藉由圖1中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
非晶態之特徵在於下列物理性質：
熱行為展示並無顯著焓事件且TGA展示在高達150℃下之總重量損失為2.9 % (w/w)。DSC及TGA特徵顯示於圖2A及2B中。在Mettler-Toledo DSC1上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取非晶態之DSC掃描。在Mettler-Toledo TGA 851上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取非晶態之TGA掃描(非晶態之DSC及TGA掃描參見圖2A及2B)。
水蒸氣吸附行為揭示，在0-98% RH之全相對濕度(RH)範圍內之吸水量＞22 % (w/w)。非晶態可根據Ph. Eur.準則(第5.11.章節)歸類為吸濕性且其在濕度值＞90% RH下展示潮解趨勢。水蒸氣吸附等溫線(25℃)顯示於圖3中(非晶態之水蒸氣吸附等溫線(25℃))。水蒸氣吸附等溫線係在來自SMS之DVS Intrinsic系統上獲取。
實例 2 - 製備 (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之結晶無水形式 A1 之製程實驗室規模：
將大約210 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之非晶態在50℃下於2 mL丙酮中攪拌2小時。然後，離心懸浮液並在50℃及N
2通量下乾燥12小時。
克規模：
在20 mL丙酮中拆分大約1.9 g (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之非晶態，在0℃下儲存過夜，分離並乾燥。然後，離心懸浮液並在50℃及＜10毫巴下乾燥90小時。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得A1之粉末X射線繞射圖案且藉由圖4中所展示之粉末X射線繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之A1形式之粉末X射線峰列表展示於表1中。
表1 -結晶無水形式A1之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 7.8 |
| 2 | 9.5 |
| 3 | 10.6 |
| 4 | 11.6 |
| 5 | 12.2 |
| 6 | 15.4 |
| 7 | 16.5 |
| 8 | 18.6 |
| 9 | 19.9 |
| 10 | 20.2 |
| 11 | 21.5 |
| 12 | 22.4 |
| 13 | 23.2 |
| 14 | 23.9 |
| 15 | 24.6 |
| 16 | 25.5 |
| 17 | 28.1 |
| 18 | 28.5 |
亦在298 K下獲得A1形形式之單晶X射線結構數據(具有石墨單色儀及CCD檢測器之Oxford Diffraction Supernova單晶X射線繞射儀) (參見圖5)。
A1形式以非中心對稱、單斜空間群P21形式發生結晶且晶格參數如下：
a= 9.1 ± 0.1 Å,
b= 22.5 ± 0.1 Å,
c= 10.4 ± 0.1 Å，及
β= 103.5 ± 0.5° (且α = γ = 90°)。自單晶結構顯而易見，形式A1代表無水形式。
A1形式之特徵在於下列物理性質：
A1形式之熱行為與TGA步驟展示熔融(~213℃)重疊，此乃因團聚物中強烈結合之殘餘溶劑發生熱釋放。DSC及TGA特徵顯示於圖6A及6B中。在Mettler-Toledo DSC1上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取A1形式之DSC掃描。在Mettler-Toledo TGA 851上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取A1形式之TGA掃描。
A1形式之水蒸氣吸附行為揭示，在0-98% RH之全相對濕度(RH)範圍內具有＜1 % (w/w)之極小吸水量。根據Ph. Eur.準則(第5.11.章節)，A1形式可歸類為輕度吸濕性。形式A1之水蒸氣吸附等溫線(25℃)顯示於圖7中。水蒸氣吸附等溫線係在來自SMS之DVS Intrinsic系統上獲取。
實例 3 - 製備 (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之水合物形式 NF2 之製程將大約17 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之非晶態在室溫下於500 µL水中攪拌大約7天。離心固體殘餘物且並不乾燥。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得水合物形式NF2之粉末X射線繞射圖案且藉由圖8中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
實例 4 - 製備 (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之水合物形式 NF3 之製程將大約17 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之非晶態在室溫下於500 µL水中攪拌大約7天。離心固體殘餘物並在環境條件下乾燥。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得水合物形式NF3之粉末X射線繞射圖案且藉由圖9中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
實例 5 - 製備 (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之水合物形式 NF4 之製程將大約5 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之水合物形式NF4在37℃下於1 mL FeSSIF [pH 5.0]中懸浮24小時。藉由離心實施固/液分離。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得水合物形式NF4之粉末X射線繞射圖案且藉由圖10中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
實例 6 - 製備 (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之水合物形式 NF12 之製程將大約5 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之水合物形式NF12在37℃下於1 mL USP磷酸鹽緩衝液[pH 3.2]中懸浮24小時。藉由離心實施固/液分離。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得水合物形式NF12之粉末X射線繞射圖案且藉由圖11中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
實例 7 - 共晶體篩選 8- 氧雜 -2- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 (4- 甲氧基 -7- 苯基噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 )- 醯胺之製程對8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-醯胺(WO 2019/025099中之化合物53)實施共晶體篩選。使用眾多實驗類型(例如共熔化、碾磨、冷卻結晶)，然而，令人吃驚地達成1:1比率且僅具有極少共形成劑(亦即分別係3-羥基苯甲酸、酒石酸及2,4-二羥基苯甲酸)。對於較大規模而言，在冷卻結晶試驗中觀察到最有前景之結果。因8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-醯胺並非本發明之標的物，故不包含詳細物理-化學資訊。
基於共晶體篩選之結果，對僅(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺應用冷卻結晶，且部分地隨後實施蒸氣擴散實驗，此乃因兩種化合物之結構類似。
在下表3中，闡述8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-醯胺之實驗類型及所用共形成劑。
表2
| 共形成劑 | 碾磨 | 共熔化 | 冷卻結晶 |
| 富馬酸 | × | × | √ |
| 第三丁基氫醌 | × | × | × |
| 2,4-DHBA | × | √ | √ |
| 3,4-DHBA | × | × | √ |
| L-酒石酸 | × | × | √ |
| 檸檬酸 | × | × | √ |
| 3-羥基苯甲酸 | × | × | √ |
| 2-側氧基戊二酸 | × | × | × |
| 硫酸 | × | × | × |
實例 8 - 共晶體篩選 (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之製程基於8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-醯胺之實驗中知識及8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-醯胺與(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之間之結構類似性，亦針對(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺進一步應用成功實驗類型「冷卻結晶」。在不含任何固體殘餘物之少數驗中，實施另一實驗步驟(蒸氣擴散)。
表3
| 共形成劑 | 冷卻結晶 / 蒸氣擴散 |
| 富馬酸 | √ |
| 1,2-乙烷二磺酸 | × |
| 1,5-萘二磺酸 | √ |
| 第三丁基氫醌 | × |
| 2,4-DHBA | × |
| 3,4-DHBA | √ |
| D-酒石酸 | √ |
| L-酒石酸 | √ |
| 檸檬酸 | × |
| 3-羥基苯甲酸 | √ |
| L-蘋果酸 | × |
| D-蘋果酸 | √ |
| 硫酸 | × |
實例 9 - 新穎單富馬酸共晶型 A1 之製備製程實驗室規模：
在50℃下將大約19 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之無水形式A1分散於0.7 mL丙酮中。添加大約6 mg富馬酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。離心懸浮液以供液/固分離且然後在室溫下乾燥固體。
kg規模：
在約25℃及中等攪拌速度下，將大約4.3 kg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之無水形式A1及大約1.3 kg富馬酸懸浮於15 V丙酮中並保持至少10 min。將懸浮液在1小時內加熱至約65℃。然後，開始冷卻斜坡(~65 - ~10℃，7小時)。將懸浮液在約10℃下攪拌至少4小時並抽吸過濾以供液/固分離，且最後使用1 V丙酮洗滌。將固體在真空及約70℃下乾燥至少8小時。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得單富馬酸共晶型A1之粉末X射線繞射圖案且藉由圖12中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
單富馬酸共晶型A1之NMR數據：
1H NMR (700 MHz, DMSO-
d6) δ 13.18 - 13.06 (m, 2H), 11.39 - 11.30 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.25 - 6.23 (m, 1H), 4.29 (q,
J= 2.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.42 (m, 5H), 3.40(d,
J= 11.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.47 (m, 5H)。
表4 -單富馬酸共晶型A1之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 7.2 |
| 2 | 8.0 |
| 3 | 11.7 |
| 4 | 13.3 |
| 5 | 14.0 |
| 6 | 14.9 |
| 7 | 15.3 |
| 8 | 15.7 |
| 9 | 16.2 |
| 10 | 17.8 |
| 11 | 18.1 |
| 12 | 20.2 |
| 13 | 21.5 |
| 14 | 23.0 |
| 15 | 24.3 |
| 16 | 25.0 |
| 17 | 27.4 |
獲得單富馬酸共晶型A1之單晶X射線結構數據(具有石墨單色儀及CCD檢測器之Oxford Diffraction Supernova單晶X射線繞射儀)，如圖13中所展示。
單富馬酸共晶型A1以單斜空間群
P2
1形式發生結晶且晶格參數如下：
a= 8.9 ± 0.1 Å,
b= 24.1 ± 0.1 Å,
c= 12.5 ± 0.1 Å，及
β= 101.3 ± 0.5° (且α = γ = 90°)。自單晶結構顯而易見，單富馬酸共晶型A1代表單富馬酸共晶體無水形式。
單富馬酸共晶型A1之特徵在於下列物理性質：
- 1當量富馬酸(藉由NMR測得)
- 單富馬酸共晶型A1之熱行為展示重疊熔化/分解過程(＞207℃)及僅較小重量損失(在熔化/分解之前＜1 % (w/w))。DSC及TGA特徵顯示於圖14A及14B中。在Mettler-Toledo DSC1上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取單富馬酸共晶型A1之DSC掃描。在Mettler-Toledo TGA 851上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取單富馬酸共晶型A1之TGA掃描。
- 單富馬酸共晶型A1之水蒸氣吸附行為揭示，在0-98% RH之全相對濕度(RH)範圍內具有＜3 % (w/w)之極小吸水量。根據Ph. Eur.準則(第5.11.章節)，單富馬酸共晶型A1可歸類為輕度吸濕性。單富馬酸共晶型A1之水蒸氣吸附等溫線(25℃)顯示於圖15中。水蒸氣吸附等溫線係在來自SMS之DVS intrinsic系統上獲取。
- 在無沈澱溶解實驗中，在37℃下於15 min及30 min之後測定單富馬酸共晶型A1之濃度值。
表5 -單富馬酸共晶型A1之溶解度
| 溶解介質 | 以下時間後之溶解度[µg/mL] | |
| 15 min | 30 min | |
| SGF [pH 1.2] | 331 | 385 |
| FeSSIF [pH 5.0] | 375 | 462 |
| FaSSIF [pH 6.5] | 278 | 360 |
在下表中，闡述不能形成單富馬酸共晶型A1之幾個實例
。表6
| 製備製程 | |
| 在50℃下，將大約20 mg化合物25之無水形式A1分散於500 µL四氫呋喃中。 添加大約6 mg富馬酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。未發生沈澱且將澄清溶液在正戊烷氣氛下儲存大約4個月。未觀察到沈澱。 | 無固體殘餘物 |
| 在50℃下，將大約50 mg化合物25之無水形式A1分散於2.5 mL甲醇/乙酸乙酯(1:1混合物)中。添加大約15 mg富馬酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。在5℃下觀察到沈澱。 | 獲得(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之半富馬酸共晶型NF2 |
| 在50℃下，將大約65 mg化合物25之無水形式A1分散於2.5 mL甲醇/乙酸乙酯(20:80混合物)中。添加大約19 mg富馬酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。在5℃下觀察到沈澱。 | 獲得(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之半富馬酸共晶型NF1 |
| 在50℃下，將大約60 mg化合物25之無水形式A1分散於2.5 mL丙酮/甲醇(1:1混合物)中。添加大約17 mg富馬酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。在5℃下觀察到沈澱。 | 獲得(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之半富馬酸共晶型NF2 |
| 在50℃下，將大約23 mg化合物25之無水形式A1溶於1.6 mL 2-甲基四氫呋喃/乙腈(9:1混合物)中。 將大約7 mg富馬酸溶於0.5 mL 2-甲基四氫呋喃/乙腈(9:1混合物)中並添加至API溶液中。開始冷卻斜坡(50 - 25℃，0.1 K/min)。在25℃下觀察到沈澱。 | 獲得(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之半富馬酸共晶型NF1 |
實例 10 - 新穎半富馬酸共晶型 A2 之製備製程 製備製程 ：在50℃下將大約140 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺分散於8 mL異丙醇中且開始冷卻斜坡(50 - 5℃，0.1 K/min)。在5℃下觀察到沈澱。
半富馬酸共晶型 A2 之 NMR 數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 13.31 - 12.94 (m, 1H), 11.44 - 11.23 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.26 - 6.22 (m, 1H), 4.29 (q,
J= 2.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.40 (m, 5H), 3.40 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 5H)
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得半富馬酸共晶型A2之粉末X射線繞射圖案且藉由圖16中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
表7 -半富馬酸共晶型A2之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 6.6 |
| 2 | 9.7 |
| 3 | 11.5 |
| 4 | 13.4 |
| 5 | 14.1 |
| 6 | 14.7 |
| 7 | 16.5 |
| 8 | 18.0 |
| 9 | 18.5 |
| 10 | 19.4 |
| 11 | 20.0 |
| 12 | 21.4 |
| 13 | 22.9 |
| 14 | 24.1 |
| 15 | 26.8 |
亦獲得半富馬酸共晶型A2之單晶X射線結構數據(具有石墨單色儀及CCD檢測器之Oxford Diffraction Supernova單晶X射線繞射儀)，參見圖17。
半富馬酸共晶型A2以三斜空間群
P1形式發生結晶且晶格參數如下：
a= 9.96 ± 0.1 Å,
b= 15.7 ± 0.1 Å,
c= 17.2 ± 0.1 Å，以及
α= 66.5 ± 0.5°,
β= 77.5 ± 0.5°及γ= 76.9 ± 0.5°。自單晶結構顯而易見，半富馬酸共晶型A2代表無水形式。
半富馬酸共晶型A2之特徵在於下列物理性質：
- 0.5當量富馬酸(藉由NMR測得)
- 半富馬酸共晶型A2之熱行為展示重疊熔化/分解過程(＞207℃)及僅較小重量損失(在熔化/分解之前＜1 % (w/w))。DSC及TGA特徵顯示於圖18A及18B中。在Mettler-Toledo DSC1上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取半富馬酸共晶型A2之DSC掃描。在Mettler-Toledo TGA 851上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取半富馬酸共晶型A2之TGA掃描。
- 半富馬酸共晶型A2之水蒸氣吸附行為揭示，在0-80% RH之相對濕度(RH)範圍內具有≤0.7 % (w/w)之極小吸水量。根據Ph. Eur.準則(第5.11.章節)，半富馬酸共晶型A2可歸類為輕度吸濕性。半富馬酸共晶型A2之水蒸氣吸附等溫線(25℃)顯示於圖19中。水蒸氣吸附等溫線係在來自SMS之DVS intrinsic系統上獲取。
- 在無沈澱溶解實驗中，在37℃下於15 min及30 min之後測定半富馬酸共晶型A2之濃度值。
表8 -半富馬酸共晶型A2之溶解度
| 溶解介質 | 以下時間後之溶解度[µg/mL] | |
| 15 min | 30 min | |
| SGF [pH 1.2] | 206 | 292 |
| FeSSIF [pH 5.0] | 651 | 899 |
| FaSSIF [pH 6.5] | 317 | 492 |
實例 11 - (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之半富馬酸共晶型 NF1 新穎半富馬酸共晶型 NF1 之製備製程在25℃下將大約15 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺分散於500 µL 1,4-二噁烷中並攪拌5天。為達成液/固分離，離心懸浮液且在室溫下乾燥固體。
半富馬酸共晶型 NF1 之 NMR 數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.36 - 11.29 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 1H), 4.29 (q,
J= 2.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.38 (m, 6H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.47 (m, 5H)。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得半富馬酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖案且藉由圖20中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
表9 -半富馬酸共晶型NF1之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 6.7 |
| 2 | 8.1 |
| 3 | 10.1 |
| 4 | 12.3 |
| 5 | 16.1 |
| 6 | 16.3 |
| 7 | 16.7 |
| 8 | 19.3 |
| 9 | 21.5 |
| 10 | 22.9 |
| 11 | 25.7 |
半富馬酸共晶型NF1之特徵在於下列物理性質：
- 0.5當量富馬酸(藉由NMR測得)
- 半富馬酸共晶型NF1之熱行為展示在約220℃下熔化之前具有較小吸熱事件且具有僅較小重量損失(在熔化之前＜1 % (w/w))。DSC及TGA特徵顯示於圖21A及21B中。在Mettler-Toledo DSC1上以10 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取半富馬酸共晶型NF1之DSC掃描。在Mettler-Toledo TGA 851上以10 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取半富馬酸共晶型NF1之TGA掃描。
實例 12 - (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之半富馬酸共晶型 NF2 新穎半富馬酸共晶體 / 鹽形式 NF2 之製備製程在50℃下將大約60 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之無水形式A1分散於2.5 mL丙酮/甲醇(1:1混合物)中。添加大約17 mg富馬酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。在5℃下觀察到沈澱。
半富馬酸共晶體 / 鹽形式 NF2 之 NMR 數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.41 - 11.23 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 1H), 4.29 (q,
J= 2.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.10 (m, 6H), 3.31 (d,
J= 11.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 5H)。
已藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得半富馬酸共晶型NF2之粉末X射線繞射圖案且藉由圖22中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
表10 -半富馬酸共晶型NF2之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 6.2 |
| 2 | 8.1 |
| 3 | 9.4 |
| 4 | 10.5 |
| 5 | 11.3 |
| 6 | 14.2 |
| 7 | 14.9 |
| 8 | 16.8 |
| 9 | 17.5 |
| 10 | 19.1 |
| 11 | 20.3 |
| 12 | 20.9 |
| 13 | 21.6 |
| 14 | 22.6 |
| 15 | 24.4 |
| 16 | 25.9 |
半富馬酸共晶型NF2之特徵在於下列物理性質：
- 0.5當量富馬酸(藉由NMR測得)
- 半富馬酸共晶型NF2之熱行為展示重疊熔化/分解過程(＞191℃)及僅較小重量損失(在熔化/分解之前＜1 % (w/w))。DSC及TGA特徵顯示於圖23A及23B中。在Mettler-Toledo DSC1上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取半富馬酸共晶型NF2之DSC掃描。在Mettler-Toledo TGA 851上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取半富馬酸共晶型NF2之TGA掃描。
實例 13 - (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之 3- 羥基苯甲酸共晶型 NF1 新穎單 3- 羥基苯甲酸共晶型 NF1 之製備製程在50℃下將大約16 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之無水形式A1分散於0.7 mL丙酮中。添加大約7 mg 3-羥基苯甲酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。在5℃下觀察到沈澱。
單 3- 羥基苯甲酸共晶型 NF1 之 NMR 數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 12.79 - 12.68 (m, 1H), 11.35 - 11.26 (m, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.26 - 6.22 (m, 1H), 4.29 (q,
J= 2.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.42 (m, 5H), 3.41 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.32 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 5H)
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖案且藉由圖24中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
表11 -單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 7.3 |
| 2 | 10.6 |
| 3 | 13.9 |
| 4 | 14.5 |
| 5 | 16.1 |
| 6 | 16.6 |
| 7 | 17.4 |
| 8 | 18.1 |
| 9 | 18.7 |
| 10 | 19.4 |
| 11 | 20.0 |
| 12 | 20.8 |
| 13 | 21.3 |
| 14 | 23.1 |
| 15 | 23.5 |
| 16 | 25.1 |
| 17 | 25.7 |
| 18 | 27.2 |
| 19 | 28.1 |
單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之特徵在於下列物理性質：
- 3-羥基苯甲酸含量(藉由
1H-NMR光譜術測定)揭示1當量3-羥基苯甲酸
- 單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之熱行為展示在熔融之前具有較小重量損失步驟(Δm @116℃:0.4 % (w/w), Δm 116-175℃:0.8 % (w/w))且在TGA特徵曲線中於＞175℃時具有強重量損失。此可歸因於殘餘溶劑之釋放及隨後單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之分解過程。DSC及TGA特徵顯示於圖25A及25B中。在Mettler-Toledo DSC1上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之DSC掃描。在Mettler-Toledo TGA 851上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之TGA掃描。
- 單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之水蒸氣吸附等溫線(25℃)展示於圖26中。
實例 14 - (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之 3- 羥基苯甲酸共晶型 NF2 單 3- 羥基苯甲酸共晶型 NF2 之製備製程在50℃下將大約13 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之無水形式A1分散於0.5 mL四氫呋喃中。添加大約5 mg 3-羥基苯甲酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。因在5℃下未觀察到沈澱，故藉由使用正戊烷作為反溶劑來增加蒸氣擴散實驗。在4個月之後，獲得少量顆粒。
單 3- 羥基苯甲酸共晶型 NF2 之 NMR 數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 13.02 - 12.37 (m, 1H), 11.37 - 11.21 (m, 1H), 9.73 - 9.62 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 1H), 4.29 (q,
J= 2.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 5H), 3.40 (d,
J= 11.4 Hz, 1H), 3.32 (d,
J= 11.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.47 (m, 5H)。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得單3-羥基苯甲酸共晶型NF2之粉末X射線繞射圖案且藉由圖27中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
表12 -單3-羥基苯甲酸共晶型NF2之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 8.1 |
| 2 | 8.5 |
| 3 | 10.0 |
| 4 | 12.6 |
| 5 | 14.0 |
| 6 | 15.7 |
| 7 | 16.8 |
| 8 | 19.6 |
| 9 | 20.4 |
| 10 | 20.9 |
| 11 | 22.9 |
| 12 | 23.6 |
| 13 | 29.5 |
單3-羥基苯甲酸共晶型NF2之特徵在於下列物理性質：
- 3-羥基苯甲酸含量(藉由
1H-NMR光譜術測定)揭示1當量3-羥基苯甲酸
實例 15 - (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之 3,4- 二羥基苯甲酸共晶型 NF1 單 3,4- 二羥基苯甲酸共晶型 NF1 之製備製程在50℃下將大約14 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之無水形式A1分散於0.7 mL丙酮中。添加大約10 mg 3,4-二羥基苯甲酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。因在5℃下未觀察到沈澱，故藉由使用正戊烷作為反溶劑來增加蒸氣擴散實驗。在4個月之後，獲得少量顆粒。
單 3,4- 二羥基苯甲酸共晶型 NF1 之 NMR 數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) δ 12.41 - 12.11 (m, 1H),11.40 - 11.17 (m, 1H), 9.74 - 9.39 (m, 1H), 9.39 - 9.01(m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd,
J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 1H), 4.29 (q,
J= 2.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 5H), 3.40 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.32 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.47 (m, 5H)。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得單3,4-二羥基苯甲酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖案且藉由圖28中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
表13 -單3,4-二羥基苯甲酸共晶型NF1之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 7.3 |
| 2 | 10.8 |
| 3 | 13.9 |
| 4 | 15.2 |
| 5 | 15.9 |
| 6 | 16.5 |
| 7 | 17.4 |
| 8 | 18.0 |
| 9 | 18.6 |
| 10 | 19.3 |
| 11 | 20.2 |
| 12 | 21.3 |
| 13 | 23.0 |
| 14 | 23.5 |
| 15 | 25.1 |
| 16 | 25.8 |
| 17 | 27.2 |
| 18 | 28.2 |
| 19 | 29.5 |
單3,4-二羥基苯甲酸共晶型NF1之特徵在於下列物理性質：
- 3,4-二羥基苯甲酸含量(藉由
1H-NMR光譜術測定)揭示1.1當量3,4-二羥基苯甲酸
實例 16 - (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之酒石酸共晶型 NF1 酒石酸共晶型 NF1 之製備製程在50℃下將大約13 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之無水形式A1分散於0.7 mL丙酮中。添加大約7 mg 酒石酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。在5℃下觀察到沈澱。
半酒石酸共晶型 NF1 之 NMR 數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 12.73 - 12.53 (m, 1H), 11.35 - 11.23 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 1H),5.13 - 4.93 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.29 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 5H), 3.41 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H),3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.47 (m, 5H)。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得半酒石酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖案且藉由圖29中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
表14 -半酒石酸共晶型NF1之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 11.2 |
| 2 | 16.0 |
| 3 | 17.0 |
| 4 | 18.5 |
| 5 | 19.6 |
| 6 | 20.4 |
| 7 | 23.3 |
| 8 | 24.2 |
| 9 | 27.9 |
半酒石酸共晶型NF1之特徵在於下列物理性質：
- 酒石酸含量(藉由
1H-NMR光譜術測定)揭示0.6當量酒石酸
- 半酒石酸共晶型NF1之熱行為展示寬吸熱事件＜100℃，且在TGA特徵曲線中具有重量損失步驟(在最高約85℃下1.8 % (w/w))。此最可能歸因於自弱結晶本體相釋放了水。可在DSC跡線中於13℃ (起點)下觀察到寬熔化/分解過程。DSC及TGA特徵顯示於圖30A及30B中。在Mettler-Toledo DSC 821上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取半酒石酸共晶型NF1之DSC掃描。在Mettler-Toledo TGA 851上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取半酒石酸共晶型NF1之TGA掃描。
實例 17 - (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之酒石酸共晶型 NF2 半酒石酸共晶型 NF2 之製備製程在50℃下將大約67 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之無水形式A1分散於1.5 mL丙酮中。添加大約12 mg酒石酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。在5℃下觀察到沈澱。
半酒石酸共晶型 NF2 之 NMR 數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 - 12.14 (m, 1H), 11.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.25 - 6.22 (m, 1H), 5.24 - 4.70 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.29 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.45 (m, 5H), 3.40 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 2.58 - 2.52(m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.46 (m, 5H)。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得半酒石酸共晶型NF2之粉末X射線繞射圖案且藉由圖31中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
表15 -半酒石酸共晶型NF2之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.4° |
| 1 | 11.2 |
| 2 | 16.0 |
| 3 | 16.9 |
| 4 | 17.9 |
| 5 | 19.7 |
| 6 | 20.4 |
| 7 | 23.3 |
| 8 | 24.1 |
| 9 | 27.8 |
半酒石酸共晶型NF2之特徵在於下列物理性質：
- 酒石酸含量(藉由
1H-NMR光譜術測定)揭示0.5當量酒石酸
- 半酒石酸共晶型NF2在37℃下於禁食狀態模擬腸液[FaSSIF, pH 6.5]中之溶解度經測定為大約145 µg/mL (在30 min之後)。
實例 18 - (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之 1,5- 萘二磺酸共晶型 NF1 1,5- 萘二磺酸共晶型 NF1 之製備製程在50℃下將大約15 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之無水形式A1分散於0.7 mL丙酮中。添加大約12 mg 1,5-萘二磺酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。在5℃下觀察到沈澱。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得1,5-萘二磺酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖案且藉由圖32中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
表16 -1,5-萘二磺酸共晶型NF1之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.4° |
| 1 | 6.5 |
| 2 | 8.4 |
| 3 | 10.1 |
| 4 | 10.4 |
| 5 | 12.0 |
| 6 | 13.1 |
| 7 | 14.8 |
| 8 | 15.3 |
| 9 | 16.9 |
| 10 | 17.7 |
| 11 | 18.2 |
| 12 | 18.6 |
| 13 | 19.4 |
| 14 | 20.3 |
| 15 | 21.0 |
| 16 | 21.8 |
| 17 | 22.2 |
| 18 | 22.8 |
| 19 | 25.0 |
1,5-萘二磺酸共晶型NF1之特徵在於下列物理性質：
- 1,5-萘二磺酸共晶型NF1之熱行為展示在分解之前並無顯著焓事件。在最高110℃之溫度範圍內，觀察到2.2 % (w/w)之重量損失，隨後在110-184℃下觀察到1.0 % (w/w)之第二重量損失步驟。DSC及TGA特徵顯示於圖33A及33B中。在Mettler-Toledo DSC 821上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取1,5-萘二磺酸共晶型NF1之DSC掃描。在Mettler-Toledo TGA 851上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取1,5-萘二磺酸共晶型NF1之TGA掃描。
實例 19 - (S)-7- 氧雜 -2- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸 [7-(3,6- 二氫 2H- 吡喃 -4- 基 )-4- 甲氧基 - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ]- 醯胺之 D - 蘋果酸共晶型 NF1
單 D - 蘋果酸共晶型 NF1 之製備製程在50℃下將大約12 mg (S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之無水形式A1分散於0.5 mL丙酮中。添加大約8 mg
D-蘋果酸且開始冷卻斜坡三次(50 - 5℃，0.1 K/min)。在5℃下觀察到沈澱。
單 D - 蘋果酸共晶型 NF1 之 NMR 數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 - 12.11 (m, 2H), 11.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.26 - 6.22 (m, 1H), 5.49 - 5.29 (m, 1H), 4.29 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 5H), 3.41 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 15.6, 4.9 Hz, 1H),2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 5H)。
藉由如歐洲藥典第6版第2.9.33章中所闡述之標準技術獲得單
D-蘋果酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖案且藉由圖34中所展示之X射線粉末繞射圖(單色Cu-Kα
1輻射，λ = 1.5406, Stoe StadiP 611 KL透射繞射儀)進行表徵。
表17 -單
D-蘋果酸共晶型NF1之粉末X射線峰列表
| 編號 | °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° |
| 1 | 17.0 |
| 2 | 19.6 |
| 3 | 20.4 |
| 4 | 21.6 |
| 5 | 23.4 |
| 6 | 28.1 |
單
D-蘋果酸共晶型NF1之特徵在於下列物理性質：
- 蘋果酸含量(藉由1H-NMR光譜術測定)揭示1當量蘋果酸。
- 單
D-蘋果酸共晶型NF1之熱行為在約137℃下展示極小吸熱事件。此可歸因於單
D-蘋果酸共晶型NF1之熔化過程。在最高136℃之溫度範圍內，觀察到2.8 % (w/w)之重量損失。DSC及TGA特徵顯示於圖35A及35B中。在Mettler-Toledo DSC 821上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取單
D-蘋果酸共晶型NF1之DSC掃描。在Mettler-Toledo TGA 851上以5 K/min之加熱速率使用氮吹掃氣體在50 mL/min下來獲取單
D-蘋果酸共晶型NF1之TGA掃描。
圖 1展示(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之先前技術非晶態形式之粉末X射線繞射圖。
圖 2展示(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之非晶態形式之(2A) DSC掃描(5 K/min)及(2B) TGA掃描(5 K/min)。
圖 3展示(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之非晶態形式之水蒸氣吸附等溫線(25℃)。
圖 4展示(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶無水形式A1之粉末X射線繞射圖。
圖 5展示結晶無水形式A1之單晶X射線結構數據。
圖 6展示(6A)結晶無水形式A1之DSC掃描(5 K/min)及(6B)結晶無水形式A1之TGA掃描(5 K/min)。
圖 7展示結晶無水形式A1之水蒸氣吸附等溫線(25℃)。
圖 8展示水合物形式NF2之粉末X射線繞射圖。
圖 9展示水合物形式NF3之粉末X射線繞射圖。
圖 10展示水合物形式NF4之粉末X射線繞射圖。
圖 11展示水合物形式NF12之粉末X射線繞射圖。
圖 12展示單富馬酸共晶型A1之粉末X射線繞射圖。
圖 13展示單富馬酸共晶型A1之單晶結構。
圖 14展示(14A)單富馬酸共晶型A1之DSC掃描(5 K/min)及(14B)單富馬酸共晶型A1之TGA掃描(5 K/min)。
圖 15展示單富馬酸共晶型A1之水蒸氣吸附等溫線(25℃)。
圖 16展示半富馬酸共晶型A2之粉末X射線繞射圖。
圖 17展示半富馬酸共晶型A2之單晶結構。
圖 18展示(18A)半富馬酸共晶型A2之DSC掃描(5 K/min)及(18B)半富馬酸共晶型A2之TGA掃描(5 K/min)。
圖 19展示半富馬酸共晶型A2之水蒸氣吸附等溫線(25℃)。
圖 20展示半富馬酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖。
圖 21展示(21A)半富馬酸共晶型NF1之DSC掃描(10 K/min)及(21B)半富馬酸共晶型NF1之TGA掃描(10 K/min)。
圖 22展示半富馬酸共晶型NF2之粉末X射線繞射圖。
圖 23展示(23A)半富馬酸共晶型NF2之DSC掃描(5 K/min)及(23B)半富馬酸共晶型NF2之TGA掃描(5 K/min)。
圖 24展示單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖。
圖 25展示(25A)單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之DSC掃描(5 K/min)及(25B)單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之TGA掃描(5 K/min)。
圖 26展示單3-羥基苯甲酸共晶型NF1之水蒸氣吸附等溫線(25℃)。
圖 27展示單3-羥基苯甲酸共晶型NF2之粉末X射線繞射圖。
圖 28展示單3,4-二羥基苯甲酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖。
圖 29展示半酒石酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖。
圖 30展示(30A)半酒石酸共晶型NF1之DSC掃描(5 K/min)及(30B)半酒石酸共晶型NF1之TGA掃描(5 K/min)。
圖 31展示半酒石酸共晶型NF2之粉末X射線繞射圖。
圖 32展示1,5-萘二磺酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖。
圖 33展示(33A) 1,5-萘二磺酸共晶型NF1之DSC掃描及(33B) 1,5-萘二磺酸共晶型NF1之TGA掃描(5 K/min)。
圖 34展示單
D-蘋果酸共晶型NF1之粉末X射線繞射圖。
圖 35展示(35A)單
D-蘋果酸共晶型NF1之DSC掃描及(35B)單
D-蘋果酸共晶型NF1之TGA掃描。
Claims (22)
- 一種(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型。
- 如請求項1之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該結晶型係結晶無水形式A1。
- 如請求項1之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該結晶型係選自由水合物形式NF2、NF3、NF4及NF12組成之群。
- 如請求項1之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該結晶型係選自由以下組成之群之共晶型： a) 單富馬酸共晶型A1， b) 半富馬酸共晶型A2， c) 半富馬酸共晶型NF1， d) 半富馬酸共晶型NF2， e) 單3-羥基苯甲酸共晶型NF1， f) 單3-羥基苯甲酸共晶型NF2， g) 半酒石酸共晶型NF1， h) 半酒石酸共晶型NF2， i) 單 D-蘋果酸共晶型NF1， j) 1,5-萘二磺酸共晶型NF1及 k) 單3,4-二羥基苯甲酸共晶型NF1。
- 如請求項2之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶無水形式A1，其中該結晶無水形式A1具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° 1 7.8 2 9.5 3 10.6 4 11.6 5 12.2 6 15.4 7 16.5 8 18.6 9 19.9 10 20.2 11 21.5 12 22.4 13 23.2 14 23.9 15 24.6 16 25.5 17 28.1 18 28.5 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該單富馬酸共晶型A1具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° 1 7.8 2 9.5 3 10.6 4 11.6 5 12.2 6 15.4 7 16.5 8 18.6 9 19.9 10 20.2 11 21.5 12 22.4 13 23.2 14 23.9 15 24.6 16 25.5 17 28.1 18 28.5 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該半富馬酸共晶型A2具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° 1 6.6 2 9.7 3 11.5 4 13.4 5 14.1 6 14.7 7 16.5 8 18.0 9 18.5 10 19.4 11 20.0 12 21.4 13 22.9 14 24.1 15 26.8 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該半富馬酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° 1 6.7 2 8.1 3 10.1 4 12.3 5 16.1 6 16.3 7 16.7 8 19.3 9 21.5 10 22.9 11 25.7 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該半富馬酸共晶型NF2具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° 1 6.2 2 8.1 3 9.4 4 10.5 5 11.3 6 14.2 7 14.9 8 16.8 9 17.5 10 19.1 11 20.3 12 20.9 13 21.6 14 22.6 15 24.4 16 25.9 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該單3-羥基苯甲酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° 1 7.3 2 10.6 3 13.9 4 14.5 5 16.1 6 16.6 7 17.4 8 18.1 9 18.7 10 19.4 11 20.0 12 20.8 13 21.3 14 23.1 15 23.5 16 25.1 17 25.7 18 27.2 19 28.1 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該單3-羥基苯甲酸共晶型NF2具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° 1 8.1 2 8.5 3 10.0 4 12.6 5 14.0 6 15.7 7 16.8 8 19.6 9 20.4 10 20.9 11 22.9 12 23.6 13 29.5 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該單3,4-二羥基苯甲酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° 1 7.3 2 10.8 3 13.9 4 15.2 5 15.9 6 16.5 7 17.4 8 18.0 9 18.6 10 19.3 11 20.2 12 21.3 13 23.0 14 23.5 15 25.1 16 25.8 17 27.2 18 28.2 19 29.5 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該半酒石酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° 1 11.2 2 16.0 3 17.0 4 18.5 5 19.6 6 20.4 7 23.3 8 24.2 9 27.9 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該半酒石酸共晶型NF2具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.4° 1 11.2 2 16.0 3 16.9 4 17.9 5 19.7 6 20.4 7 23.3 8 24.1 9 27.8 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該1,5-萘二磺酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.4° 1 6.5 2 8.4 3 10.1 4 10.4 5 12.0 6 13.1 7 14.8 8 15.3 9 16.9 10 17.7 11 18.2 12 18.6 13 19.4 14 20.3 15 21.0 16 21.8 17 22.2 18 22.8 19 25.0 - 如請求項4之(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺之結晶型，其中該單 D-蘋果酸共晶型NF1具有以下特徵峰：
編號 °2θ (Cu-Kα 1輻射) ± 0.2° 1 17.0 2 19.6 3 20.4 4 21.6 5 23.4 6 28.1 - 一種(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺，其含有如請求項1至16中任一項之結晶型中之一或多者。
- 一種(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺，其基本上由如請求項1至16中任一項之結晶型中之一或多者組成。
- 一種製備如請求項4之結晶型之方法，其特徵在於在高溫下將(S)-7-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸[7-(3,6-二氫2H-吡喃-4-基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-醯胺懸浮於有機溶劑中，添加等效量之共形成劑且實施冷卻結晶。
- 一種如請求項1至16中任一項之結晶型中之一或多者或其所有比率之混合物之用途，其用以製造用於治療及/或預防癌症之藥劑。
- 一種醫藥製劑，其含有如請求項1至16中任一項之結晶型中之一或多者或其所有比率之混合物及視情況其他賦形劑及/或佐劑。
- 一種製備醫藥製劑之方法，其特徵在於將如請求項1至16中任一項之結晶型中之一或多者或其所有比率之混合物與固體、液體或半液體賦形劑或佐劑一起製成適宜劑型。
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