TW202309032A

TW202309032A - 帽柱木鹼及３－氘帽柱木鹼之鹽類及多形體

Info

Publication number: TW202309032A
Application number: TW111116931A
Authority: TW
Inventors: 克魯格爾安德魯
Original assignee: 美商庫雷斯股份有限公司
Priority date: 2021-05-06
Filing date: 2022-05-05
Publication date: 2023-03-01
Also published as: GB202401487D0; EP4351573A1; GB2623043A; CA3229006A1; WO2022234524A1

Abstract

本發明提供：式I之3-氘帽柱木鹼之一或多鹽類或晶形

；及式II之帽柱木鹼之一或多鹽類或晶形

Description

帽柱木鹼及3-氘帽柱木鹼之鹽類及多形體

本發明涉及一種3-氘帽柱木鹼及帽柱木鹼之一或多鹽類或晶形，尤其是其鹽類及晶形之藥學組成物及治療方法，以及製備及純化式I及II之鹽類之方法。

本申請書請求2021 年 5 月 6 日提申之美國臨時申請案序號63/185,326之優先權，其揭露內容藉由引用方式整體併入本文中以用於所有目的。

帽柱木鹼(Mitragynine)（式a）為一種精神化合物(psychoactive compound)，源自茜草科(Rubiaceae)（咖啡科）之東南亞植物卡痛樹( Mitragyna speciosa)的葉片。帽柱木鹼已知鎮痛效果很強，因此它被建議作為治療疼痛及鴉片類藥物成癮之有用化合物（作為替代療法）。

（式a）

游離鹼形式之帽柱木鹼結構如上圖（式a）所示。帽柱木鹼不溶於水，但可溶於習知之有機溶劑，包括丙酮、乙酸、醇類、氯仿及乙醚。帽柱木鹼在230°C至240°C及5 mmHg下蒸餾。其形成在 102°C至106°C熔化之白色、非晶形晶體。帽柱木鹼鹽酸鹽之熔點為243°C；其苦味酸鹽在223°C至224°C 熔化，而其乙酸鹽在142°C熔化。(https://www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/kratom_en)

已知上述帽柱木鹼鹽酸鹽在水溶液中形成凝膠，這使其難以被配製為注射用溶液，如Ellen Field在 J. Chem. Soc., Trans., 1921, 119, 887- 891; XCVIII Murrayanine and Mitraversine, Two New Alkaloids from Species of Mitragyne之描述。

從天然來源分離出之帽柱木鹼經常被密切相關的生物鹼柯楠鹼(corynantheidine， CR)，如下（式b）所污染，其很難藉由已知方法去除。

（式b）

近來，3-氘帽柱木鹼(3-deuteromitragynine，3-DM) (如下（式c）)已被發現為帽柱木鹼之有用衍生物，如PCT/US2020/015898（公開號為WO2020160280A1）所述，其於本文藉由引用整體併入以用於所有目的。

（式c）

該化合物具有與帽柱木鹼相似之潛在治療特性，且由於其為氘代衍生物，其物理化學特性也非常相似。例如，其鹽酸鹽也在水溶液中形成凝膠。此外，3-DM可能被 3-氘柯楠鹼(3-deuterocorynantheidine，3-DCR) (如下（式d）)污染。

（式d）

因此，帽柱木鹼及3-DM之具替代性之鹽類及晶形，其能更好地排除雜質、減少凝膠形成並提供不同之物理化學性質，例如：pKa、溶解度及熔點，為本領域持續改善的需求。

在一實施例中，本發明提供一種（式I）之3-氘帽柱木鹼（3-deuteromitragynine）之鹽：

（式I）

其中該陰離子為乙醇酸根離子(glycolate)、L-乳酸根離子(L-lactate)、琥珀酸根離子(succinate)、富馬酸根離子(fumarate)或甲磺酸根離子(mesylate)。

在某些具體實施例中，該陰離子為乙醇酸根離子。在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽A型、乙醇酸鹽B型、乙醇酸鹽C型、乙醇酸鹽D型、乙醇酸鹽E型或乙醇酸鹽F型。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽A型。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽A型之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)之峰值在7.1±0.2、10.1±0.2及11.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽B型。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽B型之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在5.3±0.2、5.7±0.2及7.5±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽C型。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽C型之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在6.0±0.2、7.4±0.2及24.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽D型。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽D型之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在5.3±0.2、6.8±0.2及9.0±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽E型。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽E型之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在5.1±0.2、7.8±0.2及8.8±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽F型。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽F型之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在5.9±0.2、6.4±0.2及7.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為L-乳酸鹽。在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在6.9±0.2、10.0±0.2及11.0±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為琥珀酸鹽。在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在8.5±0.2、17.6±0.2及19.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為富馬酸鹽。在某些具體實施例中，該富馬酸鹽之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在8.4±0.2、17.5±0.2及19.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽為甲磺酸鹽。在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽之特徵在X光繞射光譜(XRPD)峰值在6.7±0.2、16.7±0.2及17.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，本發明提供一包括本文所述之（式I）之3-氘帽柱木鹼之鹽之藥學組成物。

在一實施例中，本發明提供一種（式II）之帽柱木鹼之鹽：

（式II）

其中該陰離子為乙醇酸根離子、L-乳酸根離子、琥珀酸根離子、富馬酸根離子或甲磺酸根離子。

在某些具體實施例中，該（式II）之帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在7.1±0.2、10.2±0.2及11.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式II）之帽柱木鹼之鹽為L-乳酸鹽。在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在7.0±0.2、10.1±0.2及11.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式II）之帽柱木鹼之鹽為琥珀酸鹽。在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在8.5±0.2、17.6±0.2及19.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式II）之帽柱木鹼之鹽為富馬酸鹽。在某些具體實施例中，該富馬酸鹽之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在8.3±0.2、19.1±0.2及19.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該（式II）之帽柱木鹼之鹽為甲磺酸鹽。在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)峰值在6.7±0.2、16.7±0.2及17.4±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，本發明提供一包括本文所述之（式II）之帽柱木鹼之鹽之藥學組成物。

在一實施例中，本發明提供一種治療急性疼痛(acute pain)、慢性疼痛(chronic pain)、抑鬱症(depressive disorder)、情緒障礙(mood disorder)、焦慮症(anxiety disorder)、邊緣型人格障礙(borderline personality disorder)、物質使用障礙(substance use disorder)、鴉片類藥物使用障礙(opioid use disorder)、鴉片類藥物戒斷症狀(opioid withdrawal symptoms)、酒精使用障礙(alcohol use disorder)或酒精戒斷障礙(alcohol withdrawal disorder)之患者之方法，其包括施用有效量之本文所述之（式I）之3-氘帽柱木鹼鹽或（式II）之帽柱木鹼鹽。

在某些具體實施例中，本發明提供一種治療鴉片類藥物使用障礙之方法。在某些具體實施例中，本發明提供一種治療鴉片類藥物戒斷症狀之方法。 [定義]

在本文每一例中，在本發明之說明書、具體實施例及實施例中，術語“包括(comprising)”、“包括(including)”等應被廣泛地解讀而不受限制。因此，除非上下文另有明確要求，否則在整個說明書及請求項範圍中，字詞“包括(comprise)”、“包括(comprising)”等應以包容意義解釋而非排他意義，亦即“包括但不限於”之意義。

在本說明書中，冠詞“一(a)”及“一(an)”指涉該冠詞語法對象中之一個或多個（即，至少一個）。舉例來說，“一元素”可被理解為一個元素或多於一個元素。

在整個說明書中，術語“約(about)”係用於表示一數值包括用於確定該數值之方法之誤差標準差，例如，如本文詳述之劑量高低。特別地，術語“約(about)”涵蓋在所述數值或範圍內之10%至15%偏差（正及負），特別為在所述數值或範圍內之10%偏差（正及負）。

本發明還旨在包括所有本文所揭露之鹽類上出現之原子同位素。同位素包括原子序相同但質量數不同之原子。作為一般例示而未受限制，氫之同位素包括氚及氘。碳之同位素包括C-13及C-14。

應注意到，在本申請案之全文中，結構中之碳之任何標記在沒有其他標記之情況下被使用時，旨在表示碳之所有同位素，例如 ¹²C、 ¹³C或 ¹⁴C。此外，含有 ¹³C或 ¹⁴C之任何鹽類可具體地具有本文所揭露之任何鹽類結構。

還應注意到，在本申請案之全文中，結構中之氫之任何標記在沒有其他標記之情況下被使用時，旨在表示氫之所有同位素，例如 ¹H、 ²H或 ³H。此外，含有 ²H或 ³H之任何鹽類可具體地具有本文所揭露之任何鹽類結構。

同位素標記之鹽通常可藉由本領域技術人員已知之習知技術使用合適之同位素標記試劑來代替所使用之非標記試劑來製備。

本說明書中所引用之所有參考文獻，包括專利及專利申請案，均藉由引用併入本文中。不承認任何參考文獻構成先前技術。對任何參考文獻之討論也不會構成承認此類參考文獻在任何國家構成本領域公知常識之一部分。

在一實施例中本發明提供一或多（式I）之3-氘帽柱木鹼鹽：

（式I）。

在某些具體實施例中，該陰離子為乙醇酸根離子，即，該鹽為乙醇酸鹽（glycolate salt）。

某些具體實施例中，該3-氘帽柱木鹼乙醇酸鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
7.06
10.12
11.25
15.97
17.99
18.11
19.49
19.69
20.34
20.88
22.58
25.16
27.60

±0.2°2θ。

在某些具體實施例中，該（式I）之3-氘帽柱木鹼（3-DM）之鹽為乙醇酸鹽A型、乙醇酸鹽B型、乙醇酸鹽C型、乙醇酸鹽D型、乙醇酸鹽E型、乙醇酸鹽F型或其組合。

在某些具體實施例中，該3-DM之鹽為乙醇酸鹽A型。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽A型之特徵在於X光繞射光譜(XRPD)之峰值在7.1±0.2、10.1±0.2及11.2±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽A型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2及25.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽A型之特徵在於XRPD峰值在7.1±0.2、10.1±0.2、13.2±0.2、16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2及25.2±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽A型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於13.2±0.2、14.1±0.2、15.0±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、23.7±0.2、240±0.2、27.6±0.2、29.5±0.2、30.1±0.2、31.6±0.2及34.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽A型之特徵在於XRPD峰值在7.1±0.2、10.1±0.2及11.2±0.2 °2θ，以及至少一XRPD峰值選自於16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2、25.2±0.2 及27.6±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽A型之特徵在於XRPD峰值在7.1±0.2、10.1±0.2、11.2±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、15.1±0.2、16.0±0.2、18.0±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2、23.7±0.2、24.0±0.2、25.2±0.2、27.6±0.2、29.5±0.2、30.2±0.2、31.6±0.2及34.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，藉由熱重(thermogravimetric，TGA)分析測量該乙醇酸鹽A型在高達約150°C之溫度下表現出約1%之重量損失。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽A型表現出為微差掃描熱量法(Differential Scanning Calorimetry，DSC)熱分析圖，其包括一在約222±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，所提供之3-DM之乙醇酸A型鹽呈現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
7.06
10.11
11.24
15.96
18.01
19.49
19.70
20.34
20.88
22.57
25.15
27.62

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該3-DM之鹽為乙醇酸鹽B型。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽B型之特徵在於XRPD峰值在5.3±0.2、5.7±0.2及7.5±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽B型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於6.8±0.2、10.8±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、22.7±0.2及27.4±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽B型之特徵在於XRPD峰值在5.3±0.2、5.7±0.2、6.8±0.2、7.5±0.2、10.8±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、22.7±0.2及27.4±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽B型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於9.0±0.2、14.7±0.2、17.4±0.2、21.2±0.2、24.1±0.2及25.4±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽B型之特徵在於XRPD峰值在5.3±0.2、5.7±0.2及7.5±0.2 °2θ且至少一XRPD峰值選自於10.8±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、22.7±0.2及24.0±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽B型之特徵在於XRPD峰值在5.3±0.2、5.7±0.2、6.8±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、10.8±0.2、13.7±0.2、14.7±0.2、17.4±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、25.4±0.2及27.4±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，藉由TGA分析測量該乙醇酸鹽B型在高達約120°C之溫度下表現出約4%之重量損失。在某些具體實施例中，藉由TGA分析測量該乙醇酸鹽B型在約120°C至約160 °C之溫度範圍下還表現出約8%之重量損失。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽B型顯示DSC熱分析圖，其包括在約147±2.5 °C及223±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，所提供之3-DM之乙醇酸B型鹽呈現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
5.29
5.68
7.45
10.78
13.65
19.86
21.22
22.72
24.05

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該3-DM之鹽為乙醇酸鹽C型。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽C型之特徵在於XRPD峰值在6.0±0.2、7.4±0.2及24.2±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽C型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於14.2±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、20.1±0.2、26.2±0.2及27.6±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽C型之特徵在於XRPD峰值在6.0±0.2、7.4±0.2、14.2±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、20.1±0.2、24.2±0.2、26.2±0.2及27.6±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽C型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於10.6±0.2、11.0±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、13.7±0.2、15.7±0.2、18.8±0.2、21.2±0.2、21.5±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、25.1±0.2、28.6±0.2、29.4±0.2、31.6±0.2、33.7±0.2、35.2±0.2及38.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽C型之特徵在於XRPD峰值在6.0±0.2、7.4±0.2及24.2±0.2 °2θ且至少一XRPD峰值在11.0±0.2、11.4±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、20.1±0.2、21.5±0.2、22.9±0.2及26.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽C型之特徵在於XRPD峰值在6.0±0.2、7.4±0.2、10.6±0.2、11.0±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、15.7±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、20.1±0.2、21.2±0.2、21.5±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2、27.6±0.2、28.6±0.2、29.4±0.2、31.6±0.2、33.7±0.2、35.3±0.2及38.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該乙醇酸鹽C型在高達約150°C之溫度下表現出約6%之重量損失。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽C型顯示DSC熱分析圖，其包括在約61±2.5 °C、141±2.5 °C及約222±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，所提供之3-DM之乙醇酸C型鹽呈現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
6.03
7.43
10.99
11.39
13.65
14.22
16.30
18.07
18.84
20.08
21.54
22.87
24.16
26.22

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該3-DM之鹽為乙醇酸鹽D型。

具體實施例32之鹽，其中該乙醇酸鹽D型之特徵在於XRPD峰值在5.3±0.2、6.8±0.2及9.0±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽D型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於11.0±0.2、13.5±0.2、17.3±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2及21.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽D型之特徵在於XRPD峰值在5.3±0.2、6.8±0.2、9.0±0.2、11.0±0.2、13.5±0.2、17.3±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2及21.3±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽D型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於10.1±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、17.0±0.2、18.0±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2、25.5±0.2及27.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽D型之特徵在於XRPD峰值在5.3±0.2、6.8±0.2及9.0±0.2 °2θ且至少一XRPD峰值選自於11.0±0.2、11.3±0.2、13.5±0.2、13.9±0.2、17.3±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2、21.3±0.2及23.7±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽D型之特徵在於XRPD峰值在5.3±0.2、6.8±0.2、9.0±0.2、10.1±0.2、11.0±0.2、11.3±0.2、13.5±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、17.0±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2、25.5±0.2及27.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該乙醇酸鹽D型在高達約100°C之溫度下表現出約3%之重量損失。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽D型顯示DSC熱分析圖，其包括在約63±2.5 °C、約210±2.5 °C及約123±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，所提供之3-DM之乙醇酸D型鹽呈現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
5.33
6.82
9.04
11.02
11.33
13.53
13.85
17.28
19.50
20.08
21.28
23.71

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該3-DM之鹽為乙醇酸鹽E型。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽E型之特徵在於XRPD峰值在5.1±0.2、7.8±0.2及8.8±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽E型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於11.0±0.2、12.0±0.2、15.1±0.2、16.8±0.2、19.1±0.2及21.0±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽E型之特徵在於XRPD峰值在5.1±0.2、7.8±0.2、8.8±0.2、11.0±0.2、12.0±0.2、15.1±0.2、16.8±0.2、19.1±0.2及21.0±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽E型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於18.4±0.2及22.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽E型之特徵在於XRPD峰值在5.1±0.2、7.8±0.2及8.8±0.2 °2θ且至少一峰值選自於11.0±0.2、12.0±0.2、16.8±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、20.9±0.2及22.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽E型之特徵在於XRPD峰值在5.1±0.2、7.8±0.2、8.8±0.2、11.0±0.2、12.0±0.2、15.1±0.2、16.8±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、20.9±0.2及22.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，所提供之3-DM之乙醇酸E型鹽呈現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
5.10
7.81
8.82
10.97
12.02
16.79
18.40
19.08
20.91
22.25

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該3-DM之鹽為乙醇酸鹽F型。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽F型之特徵在於XRPD峰值在5.9±0.2、6.4±0.2及7.2±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽F型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於13.4±0.2、14.1±0.2、18.4±0.2、19.8±0.2、24.7±0.2及23.9 ±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽F型之特徵在於XRPD峰值在5.9±0.2、6.4±0.2、7.2±0.2、13.4±0.2、14.1±0.2、18.4±0.2、19.8±0.2、24.7±0.2及23.9±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽F型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於10.3±0.2、10.8±0.2、11.2±0.2、12.3±0.2、16.1±0.2、16.8±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、20.6±0.2、21.4±0.2、22.1±0.2、24.4±0.2、26.0±0.2、26.4±0.2及27.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽F型之特徵在於XRPD峰值在5.9±0.2、6.4±0.2及7.2±0.2 °2θ且至少一XRPD峰值選自於10.8±0.2、11.2±0.2、13.4±0.2、14.1±0.2、16.11±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.8±0.2、21.4±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、23.9±0.2及24.4±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽F型之特徵在於XRPD峰值在5.9±0.2、6.4±0.2、7.2±0.2、10.3±0.2、10.8±0.2、11.2±0.2、12.3±0.2、13.4±0.2、14.1±0.2、16.1±0.2、16.8±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.8±0.2、20.6±0.2、21.4±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、23.9±0.2、24.4±0.2、26.0±0.2、26.4±0.2及27.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，所提供之3-DM之乙醇酸F型鹽呈現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
5.86
6.39
7.21
10.83
11.22
13.41
14.05
16.13
17.76
18.42
19.81
21.36
22.07
23.68
23.87
24.38

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該陰離子為 L-乳酸根離子，即，該鹽為L-乳酸鹽(L-lactate salt)。

在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.9±0.2、10.0±0.2及11.0±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於15.7±0.2、20.6±0.2、22.3±0.2及24.8±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.9±0.2、10.0±0.2、11.0±0.2、15.7±0.2、20.6±0.2、22.3±0.2及24.8±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於10.7±0.2、13.0±0.2、13.8±0.2、17.7±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、19.8±0.2、23.6±0.2、24.4±0.2、27.0±0.2、28.0±0.2、29.3±0.2、31.2±0.2、33.8±0.2、35.6±0.2°2θ。

在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.9±0.2、10.0±0.2、1.07±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.8±0.2、15.8±0.2、17.7±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、19.8±0.2、20.6±0.2、22.3±0.2、23.6±0.2、24.4±0.2、24.8±0.2、27.0±0.2、27.1±0.2及35.6±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽之特徵在於實質上與圖5所示相似之XRPD光譜。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該L-乳酸鹽在高達約150°C之溫度下表現出約1%之重量損失。

在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約218±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，該陰離子為 L-乳酸根離子且該3-氘帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
6.86
9.96
10.73
11.05
15.74
19.77
20.63
22.26
24.75

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該陰離子為琥珀酸根離子，即，該鹽為琥珀酸鹽(succinate salt)。

在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD峰值在8.5±0.2、17.6±0.2及19.3±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於9.6±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、25.5±0.2及25.9±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD峰值在8.5±0.2、9.6±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、25.5±0.2及25.9±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於6.2±0.2、10.1±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、18.7±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、23.7±0.2、24.5±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、27.0±0.2、29.1±0.2、30.5±0.2、33.0±0.2及34.3±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.2±0.2、8.5±0.2、9.6±0.2、10.0±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.7±0.2、24.5±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.5±0.2、25.9±0.2、27.0±0.2、29.1±0.2、30.5±0.2、31.3±0.2、33.0±0.2及34.0±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽之特徵在於實質上與圖7所示相似之XRPD光譜。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該琥珀酸鹽在高達約150°C之溫度下表現出約2%之重量損失。

在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約198±2.5 °C及約202±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，該陰離子為琥珀酸根離子且該3-氘帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
8.46
10.06
17.56
19.27
21.71
23.13
25.53
25.94
31.27

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該陰離子為富馬酸根離子，即，該鹽為富馬酸鹽(fumarate salt)。

具體實施例73之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於XRPD峰值在8.4±0.2、17.5±0.2及19.2±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該富馬酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於9.6±0.2、21.6±0.2、25.4±0.2、25.8±0.2及31.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該富馬酸鹽之特徵在於XRPD峰值在8.4±0.2、9.6±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、25.4±0.2、25.8±0.2及31.1±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該富馬酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於13.4±0.2、14.4±0.2、15.6±0.2、16.2±0.2、16.9±0.2、18.7±0.2、22.4±0.2、23.0±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、27.0±0.2、28.9±0.2、32.8±0.2、34.0±0.2及38.0±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該富馬酸鹽之特徵在於XRPD峰值在8.4±0.2、9.6±0.2、13.4±0.2、14.4±0.2、15.6±0.2、16.2±0.2、16.9±0.2、17.5±0.2、18.7±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、23.0±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、25.4±0.2、25.8±0.2、27.0±0.2、28.9±0.2、31.1±0.2、32.8±0.2、34.0±0.2及38.0±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該富馬酸鹽之特徵在於實質上與圖4所示相似之XRPD光譜。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該富馬酸鹽在高達約150°C之溫度下表現出約1%之重量損失。

在某些具體實施例中，該富馬酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約255±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，該陰離子為富馬酸根離子且該3-氘帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
8.41
9.58
17.46
19.20
23.03
25.36
25.77
31.11

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該陰離子為甲磺酸根離子，即，該鹽為甲磺酸鹽(mesylate salt)。

在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.7±0.2、16.7±0.2及17.3±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於11.6±0.2、13.3±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2及20.0±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.7±0.2、11.6±0.2、13.3±0.2、16.7±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2及20.0±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於8.2±0.2、10.0±0.2、14.9±0.2、15.3±0.2、19.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.7±0.2、24.4±0.2、25.1±0.2、26.0±0.2、26.9±0.2、28.5±0.2及32.8±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.7±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、11.6±0.2、13.3±0.2、14.9±0.2、15.3±0.2、16.7±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.7±0.2、24.4±0.2、25.1±0.2、26.0±0.2、26.9±0.2、28.5±0.2及32.8±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽之特徵在於實質上與圖8所示相似之XRPD光譜。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該甲磺酸鹽在高達約150°C之溫度下表現出約1%之重量損失。

在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約266±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，該陰離子為甲磺酸根離子且該3-氘帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
6.67
11.56
13.34
14.93
16.69
17.34
18.60
18.89
20.03
22.21
22.72
25.97

±0.2 °2θ。 [帽柱木鹼鹽]

在一實施例中本發明提供一或多（式II）之帽柱木鹼鹽：

（式II）。

具體實施例92之鹽，其中該乙醇酸鹽之特徵在於XRPD峰值在7.1±0.2、10.2±0.2及11.3±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2及25.2±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽之特徵在於XRPD峰值在7.1±0.2、10.2±0.2、11.3±0.2、16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2及25.2±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於13.2±0.2、14.1±0.2、15.1±0.2、15.7±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、23.3±0.2、23.5±0.2、23.4±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2、25.9±0.2、27.6±0.2、28.3±0.2、29.1±0.2、29.6±0.2、30.2±0.2、30.6±0.2、32.7±0.2、32.2±0.2、34.3±0.2、35.2±0.2、36.0±0.2及36.6±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽之特徵在於XRPD峰值在7.1±0.2、10.2±0.2、11.3±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、15.1±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.0±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2 19.2±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、23.3±0.2、23.5±0.2、23.8±0.2、24.1±0.2、24.9±0.2、25.9±0.2、27.6±0.2、28.3±0.2、29.1±0.2、29.6±0.2、30.2±0.2、30.6±0.2、31.7±0.2、32.2±0.2、34.2±0.2、35.2±0.2、36.0±0.2及36.6±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽之特徵在於實質上與圖41所示相似之XRPD光譜。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該乙醇酸鹽在高達約150°C之溫度下表現出約2%之重量損失。

在某些具體實施例中，該乙醇酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約220±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，該陰離子為乙醇酸根離子且該帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
7.09
10.16
11.29
13.23
14.14
15.74
16.01
18.03
19.54
19.72
20.36
20.93
22.62
25.20
27.63

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該陰離子為 L-乳酸根離子，即，該鹽為 L-乳酸鹽。

在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD峰值在7.0±0.2、10.1±0.2及11.2±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於15.9±0.2、17.9±0.2、20.8±0.2、22.4±0.2及24.9±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD峰值在7.0±0.2、10.1±0.2、11.2±0.2、15.9±0.2、17.9±0.2、20.8±0.2、22.4±0.2及24.9 ±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於10.9±0.2、13.2±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、21.8±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、25.8±0.2、27.1±0.2、27.3±0.2、28.2±0.2、29.5±0.2、30.7±0.2、31.4±0.2、34.0±0.2、35.7±0.2、37.4±0.2及38.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD峰值在7.0±0.2、10.1±0.2、10.9±0.2、11.2±0.2、13.2±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、15.9±0.2、17.9±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、21.8±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.8±0.2、27.1±0.2、27.3±0.2、28.2±0.2、29.5±0.2、30.7±0.2、31.4±0.2、34.0±0.2、35.7±0.2、37.4±0.2及38.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽之特徵在於實質上與圖40所示相似之XRPD光譜。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該L-乳酸鹽在高達約150°C之溫度下表現出約3%之重量損失。

在某些具體實施例中，該L-乳酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約226±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，該陰離子為L-乳酸根離子且該帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
7.01
10.12
11.20
15.57
15.90
17.88
19.44
19.91
20.80
22.42
24.90

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該陰離子為琥珀酸根離子，即，該鹽為琥珀酸鹽。

在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD峰值在8.5±0.2、17.6±0.2及19.3±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於9.6±0.2、14.4±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、25.5±0.2及25.9±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD峰值在8.5±0.2、9.6±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、25.5±0.2及25.9±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於6.2±0.2、9.1±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、16.1±0.2、17.0±0.2、18.7±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、23.7±0.2、24.5±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、27.0±0.2、28.6±0.2、29.1±0.2、30.5±0.2、31.6±0.2、33.0±0.2、34.3±0.2、34.6±0.2、37.0±0.2及39.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.2±0.2、8.5±0.2、9.1±0.2、9.6±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2、16.1±0.2、17.0±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.7±0.2、24.5±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.5±0.2、25.9±0.2、27.0±0.2、28.6±0.2、29.1±0.2、30.5±0.2、31.6±0.2、33.0±0.2、34.3±0.2、34.6±0.2、37.0±0.2及39.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽之特徵在於實質上與圖42所示相似之XRPD光譜。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該琥珀酸鹽在高達約150°C之溫度下表現出約4%之重量損失。

在某些具體實施例中，該琥珀酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約198±2.5 °C 及約202±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，該陰離子為琥珀酸根離子且該帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
8.47
9.62
14.36
19.27
21.71
23.13
25.52
25.93
31.27

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該陰離子為富馬酸根離子，即，該鹽為富馬酸鹽。

在某些具體實施例中，該富馬酸鹽之特徵在於XRPD峰值在8.3±0.2、19.1±0.2及19.2±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該富馬酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於14.3±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、25.2±0.2及25.6±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該富馬酸鹽之特徵在於XRPD峰值在8.3±0.2、14.3±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2及19.2±0.2、25.2±0.2及25.6±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該富馬酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於9.5±0.2、15.1±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、16.7±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.9±0.2、23.2±0.2、23.6±0.2、24.5±0.2、26.8±0.2、28.8±0.2、31.0±0.2及34.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該富馬酸鹽之特徵在於XRPD峰值在8.3±0.2、9.5±0.2、14.3±0.2、15.1±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、16.7±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.9±0.2、23.2±0.2、23.6±0.2、24.5±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.8±0.2、28.8±0.2、31.0±0.2及34.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該富馬酸鹽之特徵在於實質上與圖39所示相似之XRPD光譜。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該富馬酸鹽在高達約150°C之溫度下表現出約3%之重量損失。

在某些具體實施例中，該富馬酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約226±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，該陰離子為富馬酸根離子且該帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
8.30
14.29
16.03
16.73
17.33
18.55
19.06
19.22
21.19
21.44
22.89
23.61
25.20
25.62
28.80

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該陰離子為甲磺酸根離子，即，該鹽為甲磺酸鹽。

在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.7±0.2、16.7±0.2及17.4±0.2 °2θ。具體實施例129之鹽，其中該甲磺酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於11.6±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、20.1±0.2及26.0±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.7±0.2、11.6±0.2、16.7±0.2、17.4±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、20.1±0.2及26.0±0.2 °2θ。在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於8.2±0.2、10.0±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.4±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.7±0.2、24.2±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2、25.1±0.2、26.8±0.2、27.1±0.2、28.5±0.2、30.1±0.2、32.9±0.2、33.7±0.2及37.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD峰值在6.7±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、11.6±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.4±0.2、16.7±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、20.1±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.7±0.2、24.2±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2、25.1±0.2、26.0±0.2、26.8±0.2、27.1±0.2、28.5±0.2、30.1±0.2、32.9±0.2、33.7±0.2及37.1±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽之特徵在於實質上與圖43所示相似之XRPD譜。

在某些具體實施例中，藉由TGA測量該甲磺酸鹽在高達約150°C之溫度下表現出約2%之重量損失。

在某些具體實施例中，該甲磺酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約275±2.5 °C之吸熱峰。

在某些具體實施例中，該陰離子為甲磺酸根離子且該帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

Pos. [°2θ]
6.71
11.59
13.38
14.94
16.71
17.37
18.62
18.93
20.07
25.99

±0.2 °2θ。

在一實施例中本發明提供一種晶狀帽柱木鹼之乙醇酸鹽。

在一實施例中本發明提供帽柱木鹼之乙醇酸A型鹽，其呈現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有 2 個θ峰值大約在以下位置：

±0.2 °2θ。

在某些具體實施例中，提供帽柱木鹼之乙醇酸B型鹽。

在某些具體實施例中，提供帽柱木鹼之乙醇酸C型鹽。

在某些具體實施例中，提供帽柱木鹼之乙醇酸D型鹽。

在某些具體實施例中，提供帽柱木鹼之乙醇酸E型鹽。

在某些具體實施例中，提供帽柱木鹼之乙醇酸F型鹽。 [製造本發明鹽類之方法]

在一實施例中提供一種用於製造3-氘帽柱木鹼乙醇酸鹽之方法，該方法包括從異丙醇溶液中結晶出3-氘帽柱木鹼乙醇酸鹽之步驟。

在某些具體實施例中，該異丙醇溶液包括水。

在一實施例中提供一種用於製造帽柱木鹼乙醇酸鹽之方法，該方法包括從異丙醇溶液中結晶出帽柱木鹼乙醇酸鹽之步驟。

在某些具體實施例中，該異丙醇溶液包括水。

在某些具體實施例中，該帽柱木鹼乙醇酸鹽源自卡痛樹( Mitragyna speciosa)之原態生物鹼萃取物。

在一實施例中提供用於純化3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼之方法，該純化方法包括結晶出如上所述之3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼中任一者之步驟。

在某些具體實施例中，該經純化之帽柱木鹼源自卡痛樹( Mitragyna speciosa)之原態生物鹼萃取物。

在某些具體實施例中，該3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼之純化包括結晶出其乙醇酸鹽、L-乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或甲磺酸鹽。

在某些具體實施例中，該3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼之純化包括結晶出其乙醇酸鹽。

在某些具體實施例中，該3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼之純化包括結晶出其L-乳酸鹽。

在某些具體實施例中，該3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼之純化包括結晶出其琥珀酸鹽。

在某些具體實施例中，該3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼之純化包括結晶出其富馬酸鹽。

在某些具體實施例中，該3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼之純化包括結晶出其甲磺酸鹽。

在某些具體實施例中，該經純化之3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼鹽至少 90%不含其他化合物或雜質。

在某些具體實施例中，該經純化之3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼鹽至少 95%不含其他化合物或雜質。

在某些具體實施例中，該經純化之3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼鹽至少 98%不含其他化合物或雜質。

在某些具體實施例中，該經純化之3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼鹽至少 99%不含其他化合物或雜質。

在某些具體實施例中，該經純化之3-氘帽柱木鹼鹽有少於約3%之雜質3-氘柯楠鹼(3-deuterocorynantheidine，3-DCR)。

在某些具體實施例中，該經純化之3-氘帽柱木鹼鹽有少於約2%之雜質3-DCR。

在某些具體實施例中，該經純化之3-氘帽柱木鹼鹽有少於約1%之雜質3-DCR。

在某些具體實施例中，該經純化之3-氘帽柱木鹼鹽有少於約0.5%之雜質3-DCR。

在某些具體實施例中，該經純化之帽柱木鹼鹽有少於約3%之雜質柯楠鹼(corynantheidine，CR)。

在某些具體實施例中，該經純化之帽柱木鹼鹽有少於約2%之雜質CR。

在某些具體實施例中，該經純化之帽柱木鹼鹽有少於約1%之雜質CR。

在某些具體實施例中，該經純化之帽柱木鹼鹽有少於約0.5%之雜質CR。 [藥學組成物]

本發明進一步提供一藥學組成物，其包括一數量的一或多個3-氘帽柱木鹼之鹽，其具有以下結構：

。

在某些具體實施例中，該陰離子為乙醇酸根離子、L-乳酸根離子、琥珀酸根離子、富馬酸根離子或甲磺酸根離子。

在某些具體實施例中，該陰離子為乙醇酸根離子。

在某些具體實施例中，該陰離子為L-乳酸根離子。

在某些具體實施例中，該陰離子為琥珀酸根離子。

在某些具體實施例中，該陰離子為富馬酸根離子。

在某些具體實施例中，該陰離子為甲磺酸根離子。

在某些具體實施例中，該組成物進一步包括一藥學上可接受之載體。

本發明進一步提供一藥學組成物，其包括一數量的一或多個帽柱木鹼鹽，其具有以下結構：

。

在某些具體實施例中，該陰離子為乙醇酸根離子。

在某些具體實施例中，該陰離子為L-乳酸根離子。

在某些具體實施例中，該陰離子為琥珀酸根離子。

在某些具體實施例中，該陰離子為富馬酸根離子。

在某些具體實施例中，該陰離子為甲磺酸根離子。

本文所使用之"藥學上可接受之載體"為藥學上可接受之溶劑、懸浮劑或載具 (vehicle)，用於將速溶鹽遞送予動物或人。該載體可為液體或固體，並根據計劃之給藥方式來選擇。脂質體亦為藥學上可接受之載體，還有膠囊、片劑、包衣及各種注射器。

在本發明方法中使用之鹽類之劑量單位可包括單一鹽或其混合物。該鹽可作為片劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿劑及乳劑以口服劑型給藥。該鹽也可在靜脈內（推注或輸注）、腹腔內、皮下或肌內形式給藥，或直接引入（例如藉由注射、局部應用或其他方法）進去或到疾病部位，均使用製藥領域普通技術人員所熟知之劑型。

本發明中所使用之鹽可與合適之藥物稀釋劑、增量劑、賦形劑或載體（本文統稱為藥學上可接受之載體）混合給藥，其係根據預期之給藥形式適當選擇並與習知藥學慣行一致。具體涵蓋緩釋製劑。該單元將採用適合口服、直腸、局部、靜脈內或直接注射或腸胃外給藥之形式。該鹽可以單獨給藥，也可與藥學上可接受之載體混合給藥。此載體可為固體或液體，而該載體類型通常根據所使用之給藥類型來選擇。該活性劑可用片劑或膠囊、脂質體、作為附聚粉末或以液體形式共同給藥。合適之固體載體之實例包括乳糖、蔗糖、明膠及瓊脂。膠囊或片劑易於配製且易於吞嚥或咀嚼；其他固體形式包括顆粒及散裝粉末。片劑可包含合適之黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩散劑、呈色劑、調味劑、流動誘導劑及熔化劑。合適之液體劑型之實例包括在水、藥學上可接受之脂肪及油、醇類或其他有機溶劑中之溶液或懸浮液，包括酯、乳劑、糖漿劑或酏劑、懸浮劑、由非發泡性顆粒重組而成之溶液及/或懸浮液以及由發泡性顆粒重組而成之發泡性製劑。如此之液體劑型可包含例如合適之溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、增稠劑及熔化劑。口服劑型任選地包含調味劑及呈色劑。腸胃外及靜脈內形式還可以包括礦物質及其他材料，以使其與所選之注射或遞送系統類型兼容。

用於製備可用於本揭露內容中之劑型之技術及組合物係如以下參考文獻所述：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)。所有上述出版物均藉由引用併入本文中。

片劑可包含合適之黏合劑、潤滑劑、崩散劑、呈色劑、調味劑、流動誘導劑及熔化劑。例如，對於以片劑或膠囊之劑量單元形式口服給藥，該活性藥物成分可結合一口服、無毒、藥學上可接受之惰性載體，例如：乳糖、明膠、瓊脂、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨糖醇等。合適之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖（如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味劑、天然及合成樹膠（如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉）、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在此等劑型中所使用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑(Disintegrators)包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土(bentonite)、黃原膠(xanthan gum)等。

本發明方法中所使用之鹽還可以用脂質體遞送系統之形式給藥，例如小單層囊泡(unilamellar vesicle)、大單層囊泡及多層囊泡(multilamellar vesicles)。脂質體可以由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺(stearylamine)或卵磷脂。

明膠膠囊可含有該鹽及粉末狀載體，例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似之稀釋劑可用於製備壓製片劑。片劑及膠囊二者都可以製成速釋產品或緩釋產品以在數小時內連續釋放藥物。壓製片劑可包糖衣或包膜衣以掩蓋任何令人不快之味道並保護片劑免受大氣影響，或包腸溶衣以在胃腸道中選擇性崩解。

對於液體劑型口服給藥，該口服藥物組分可結合任何口服、無毒、藥學上可接受之惰性載體（例如乙醇、甘油、水等）。合適之液體劑型之實例包括在水、藥學上可接受之脂肪及油、醇類或其他有機溶劑中之溶液或懸浮液，包括酯、乳劑、糖漿或酏劑、懸浮劑、由非發泡性顆粒重組而成之溶液及/或懸浮液以及由發泡性顆粒重組而成之發泡性製劑。如此之液體劑型可包含例如合適之溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、增稠劑及熔化劑。

用於口服給藥之液體劑型可以包含呈色劑及調味劑以增加患者接受度。一般而言，水、合適之油、鹽水、含水右旋糖（葡萄糖）及相關之糖溶液及乙二醇（例如丙二醇或聚乙二醇）係用於腸胃外溶液之合適載體。用於腸胃外給藥之溶液較佳地含有活性成分之水溶性鹽、合適之穩定劑，且若需要還含有緩衝物質。抗氧化劑（例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸）無論單獨或組合皆為合適之穩定劑。還使用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。此外，腸胃外溶液可能含有防腐劑，例如：苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、對羥苯甲酸甲酯(methylparaben)或對羥苯甲酸丙酯(propylparaben)及氯丁醇(chlorobutanol)。合適之藥物載體在本領域標準參考文獻Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company中已被描述。

本發明所使用之鹽也可以藉由鼻內形式施予，經由使用合適之鼻內載具，或經由穿皮途徑，使用本領域普通技術人員所熟知之該等穿皮皮膚貼劑之形式。為了以穿皮遞送系統之形式給藥，該劑量施用方式通常在整個劑量方案中為連續而不間斷。

腸胃外及靜脈內形式還可以包括礦物質及其他材料，以使其與所選之注射或遞送系統類型相容。 [治療方法]

在一實施例中，提供一種治療患有急性疼痛、慢性疼痛、抑鬱症、情緒障礙、焦慮症、邊緣型人格障礙、物質使用障礙、鴉片類藥物使用障礙、鴉片類藥物戒斷症狀、酒精使用障礙或酒精戒斷障礙之患者之方法，其包括對患者施用有效量之如上所述之鹽或組成物，從而治療患有急性疼痛或慢性疼痛、抑鬱症、情緒障礙、焦慮症、邊緣型人格障礙、物質使用障礙、鴉片類藥物使用障礙、鴉片類藥物戒斷症狀、酒精使用障礙或酒精戒斷障礙之患者。

在某些具體實施例中，本發明提供一種治療患有急性疼痛、慢性疼痛、抑鬱症、情緒障礙、焦慮症、邊緣型人格障礙、物質使用障礙、鴉片類藥物使用障礙、鴉片類藥物戒斷症狀、酒精使用障礙或酒精戒斷障礙之患者之方法，其包括對患者施用有效量之本文所述之任何鹽類或藥學組成物之鹽。

具體實施例139之方法，該患者有鴉片類藥物使用障礙。

具體實施例140之方法，其中該患者有鴉片類藥物戒斷症。

如本文所述，施用本發明揭露之一或多鹽類及/或一或多組成物(如藥學組成物)可用於預防、減緩、停止或逆轉以下之進展：急性疼痛或慢性疼痛、抑鬱症、情緒障礙、焦慮症、邊緣型人格障礙、物質使用障礙、鴉片類藥物使用障礙、鴉片類藥物戒斷症狀、酒精使用障礙或酒精戒斷障礙。施用也可改善一或多以下之症狀：急性疼痛或慢性疼痛、抑鬱症、情緒障礙、焦慮症、邊緣型人格障礙、物質使用障礙、鴉片類藥物使用障礙、鴉片類藥物戒斷症狀、酒精使用障礙或酒精戒斷障礙。

本方法中所使用之鹽類可以多種形式給藥，包括本文所詳述者。用該鹽進行治療可為組合治療或輔助治療之一組分，即，組合一或多種速溶鹽來治療或者給予另一種治療該疾病之藥物來治療需要藥物之該患者或病患。此組合療法可以是依序療法，其中先用一藥物治療病患然後同時給予另一種或兩種藥物。根據所採用之劑型，此等可藉由相同給藥途徑或藉由兩種或更多種不同給藥途徑獨立施用。

在治療中施用之鹽類劑量將根據以下因素而變化，諸如：特定化療劑之藥效動立學特徵及其施用模式及途徑；接受者之年齡、性別、代謝率、吸收率、健康狀況及體重；症狀之性質及程度；施行中之同時治療之種類；治療頻率；以及所欲之治療效果。

在某些具體實施例中，一種被揭露之鹽可用以下劑量單位來給藥：約0.1 mg至約1000 mg，或約1 mg至約400 mg，或約5 mg至約300 mg，約10 mg至約200 mg，約100 mg至約200 mg，或至少400 mg，至少300 mg，至少200 mg，至少150 mg，至少120 mg，至少100 mg，至少50 mg，至少40 mg，至少30 mg，至少20 mg，至少10 mg，至少9 mg，至少9.5 mg，至少8 mg，至少7.5 mg，至少7 mg，至少6.5 mg，至少6 mg，至少5.5 mg，至少5 mg，至少4.5 mg，至少4 mg，至少3.5 mg，至少3 mg，至少2.5 mg，至少2 mg，或至少1 mg。

在某些具體實施例中，約5 mg至約100 mg，包括約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg, about 40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg或約100 mg，包括其間之所有數值及範圍之本文所述氘化帽木柱鹼鹽被施用至需要之病患。

本文揭露之各具體實施例被設想為適用於其他被揭露之各具體實施例。因此，本文所述之各種元素之所有組合都在本揭露內容的之範圍內。

參考以下之實驗細節將更好地理解本發明，但本領域技術人員可容易地理解到詳細之具體實驗僅作為說明，且在隨後之專利申請範圍中描述本發明。 [實施例] [一般實驗方法]

以下實施例皆使用一般分析方法，如下文所述。 [X射線粉末繞射(X-Ray Powder Diffraction，XRPD)]

用於XRPD分析，使用“Empyrean”及“X’pert 3” X射線粉末繞射儀。樣品散佈在零背景矽支架（zero-background Si holder）中間。表1描述所使用之XRPD參數。 [表1]

模式	Empyrean	X’Pert3
X射線波長	Cu, kα, Kα1 (Å): 1.540598, Kα2 (Å): 1.544426 Kα2/Kα1 強度比：0.50
X射線管設置	45 kV, 40 mA	45 kV, 40 mA
發散狹縫	自動	1/8°
掃描模式	連續式	連續式
掃描範圍(°2TH)	3°-40°	3°-40°
掃描步階時間 (Scan step time)(s)	33.020	46.667
步階大小 (Step size) (°2TH)	0.0167	0.0263
試驗時間	10 min 10 s	5 min 4 s

[熱重分析(TGA)及微差掃描熱量法(DSC)]

使用來自TA Instruments之“TA Q5000”及 “Discovery TGA 5500 TGA”收集TGA數據。DSC及mDSC使用來自TA Instruments之 “TA Q2000 DSC”及 “Discovery DSC 2500”進行。所使用之詳細參數如表2及表3所述。 [表2]

參數	TGA	DSC
方法	Ramp	Ramp
樣品盤	鋁, 敞開	鋁, 捲曲
溫度	RT至350 °C	25 °C至目標溫度
加熱率	10 °C/min	10 °C/min
吹掃氣體	氮（N ₂）	氮（N ₂）

[表3]

參數	mDSC
樣品盤	鋁, 捲曲
溫度	0-250 ºC
加熱率	3 ºC/min
吹掃氣體	氮（N ₂）
振幅	± 1 ºC
調幅週期（Modulation period）	60 s

[動態蒸氣吸附(Dynamic Vapor Sorption，DVS)]

DVS係藉由DVS Intrinsic之表面測量系統 (Surface Measurement Systems，SMS)測量。根據LiCl、Mg(NO ₃) ₂及KCl潮解點校準25°C相對濕度。DVS試驗參數如表4所述。 [表4]

參數	DVS
溫度	25°C
樣品大小	10 ~ 20 mg
氣體及流速	N ₂, 200 mL/min
dm/dt	0.002%/min
Min. Dm/dt穩定持續時間	10 min
Max. 平衡時間	180 min
RH範圍	0%RH ~ 95%RH ~ 0%RH
RH步階大小 (step size)	10%RH，由0%RH至90%RH & 90%RH至0%RH 5%RH，由90%RH至95%RH & 95%RH至90%RH

[高壓液相層析法(High Pressure Liquid Chromatography，HPLC)]

使用帶有DAD/VWD檢測器之Agilent 1260 HPLC及帶有DAD檢測器之Agilent 1100。詳細之純度層析條件及化學計量比分析如表5至表8所述。「[表5] 純度分析之層析條件，方法1」

HPLC	帶 DAD/VWD 檢測器之 Agilent 1260 HPLC& DAD 檢測器之 Agilent 1100 HPLC
管柱	Supelco Ascentis Express 2.7 µm 4.6 x 100mm
流動相	A: H ₂O/MeOH (80:20, v/v) + 0.1% H ₃PO ₄
B: MeOH + 0.1% H ₃PO ₄
梯度表	時間(min)	%B
0.0	0
20.0	50
25.0	50
26.0	70
27.0	0
30.0	0
運行時間	30.0
駐留時間	0.0
流速	1.0 mL/min
注入體積	5 μL
檢測器波長	220 nm
管柱溫度	50 ºC
採樣器溫度	RT
稀釋液	MeOH

「[表6] 純化分析層析條件，方法2」

HPLC	帶 DAD/VWD 檢測器之 Agilent 1260 HPLC
管柱	ZORBAX SB-Phenyl C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
流動相	A: H ₂O/MeOH (80:20, v/v) + 0.1% H ₃PO ₄
B: MeOH + 0.1% H ₃PO ₄
梯度表	時間(min)	%B
0.0	0
20.0	50
25.0	50
26.0	70
27.0	0
30.0	0
運行時間	30.0
駐留時間	0.0
流速	1.0 mL/min
注入體積	5 μL
檢測器波長	220 nm
管柱溫度	50 ºC
採樣器溫度	RT
稀釋液	MeOH

「[表7] 化學計量比及溶解度分析之層析條件，方法1」

HPLC	帶 DAD/VWD 檢測器之 Agilent 1260 HPL & 帶 DAD 檢測器之 Agilent 1100 HPLC
管柱	Supelco Ascentis Express 2.7 μm 4.6 x 100mm
流動相	A: H ₂O/MeOH (80:20, v/v) + 0.1% H ₃PO ₄
B: MeOH + 0.1% H ₃PO ₄
梯度表	時間(min)	%B
0.00	0
8.00	60
10.00	60
10.01	0
12.00	0
運行時間	12.0 min
駐留時間	0.0 min
流速	1.0 mL/min
注入體積	5 μL
檢測器波長	220 nm
管柱溫度	50 ºC
採樣器溫度	RT
稀釋液	MeOH

「[表8] 化學計量比及溶解度分析之層析條件，方法2」

HPLC	帶 DAD/VWD 檢測器之 Agilent 1260 HPLC
管柱	ZORBAX SB-Phenyl C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
流動相	A: H ₂O/MeOH (80:20, v/v) + 0.1% H ₃PO ₄
B: MeOH + 0.1% H ₃PO ₄
梯度表	時間(min)	%B
0.00	0
8.00	60
10.00	60
10.01	0
12.00	0
運行時間	12.0 min
駐留時間	0.0 min
流速	1.0 mL/min
注入體積	5 μL
檢測器波長	220 nm
管柱溫度	50 ºC
採樣器溫度	RT
稀釋液	MeOH

[離子層析法 (Ion Chromatography，IC)]

ThermoFisher ICS-1100用於離子層析法(IC)，詳細條件如表9所述。 [表9]

IC	ThermoFisher ICS-1100
管柱	IonPac AS18 分析管柱 (4 × 250 mm)
流動相	25 mM NaOH
注入體積	25 μL
流速	1.0 mL/min
槽溫度	35 °C
管柱溫度	35 °C
電流	80 mA
運行時間	7.0 min用於Cl ^-, 16.0 min用於C ₂O ₄ ^2-, 40.0 min用於PO ₄ ^3-

[偏光顯微鏡(Polarized Light Microscopy，PLM)]

PLM影像係用ZEISS Scope.A1顯微鏡獲取。 [Karl Fischer (KF)滴定]

使用經純化之水校準儀器(Metrohm 870 KF Titrinoplus)，滴定試劑為Sigma-Aldrich提供的Hydranal® R-Composite 5。使用HPLC級甲醇溶解樣品。 [ ¹H溶液核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance，NMR)]

使用氘化DMSO作為溶劑，在Bruker 400 MHz NMR光譜儀上收集 ¹H溶液NMR。 [ 實施例 1] 製備及特性分析 3- 氘帽柱木鹼 (3-Deuteromitragynine ， 3-DM) 游離鹼供用於鹽篩選（ Salt Screening ）

製備用於鹽之3-氘帽柱木鹼(3-DM)游離鹼及多形體篩選實驗，如先前於WO2020160280所述：「氘化帽柱木鹼類似物作為帽柱木鹼類中更安全之鴉片類物質調節劑，其參考文獻藉由引用併入本文。」試劑及溶劑從商業來源獲得，除非另有說明否則無需進一步純化即可使用。使用適合每個反應之溶劑混合物之TLC監測反應。所有管柱層析均在矽膠(40-63 µm)上進行。在塗有1 mm二氧化矽層之玻璃板上進行製備TLC。如所示，在Bruker 400 MHz或500 MHz儀器上記錄核磁共振光譜。以ppm為單位之δ值紀錄化學位移，以CDCl ₃( ¹H NMR = 7.26及 ¹³C NMR = 77.16)或甲醇-d ₄( ¹H NMR = 3.31及 ¹³C NMR = 49.00)為參考。多重性(multiplicity)如下所示：s (單峰)；d (二重峰)；t (三重峰)；dd (雙二重峰(doublet of doublets))；td (參二重峰(triplet of doublets))；dt (雙三重峰(doublet of triplets))；ddd (兩個雙二重峰(doublet of doublet of doublets))；m (多重峰(multiplet))；br (寬峰(broad))。所有碳峰都四捨五入到小數點後一位，除非這種四捨五入會導致兩個接近之峰變得相同；在這些情況下，保留兩位小數。在 Advion quadrupole instrument（電離模式：APCI+）上記錄低解析度質譜。用質譜法在高解析度quadrupole-time-of-flight instrument（電離模式：ESI+）上藉定量比較氘化化合物之同位素譜與具天然同位素豐度之對照物之同位素譜來確定氘化百分比。以下流程圖1也顯示製備3-DM過程。「[流程圖1] 製備3-氘帽柱木鹼」

帽柱木鹼：如前述參考文獻（Kruegel et al. 2016）帽柱木鹼游離鹼係藉從粉狀卡痛樹( Mitragyna speciosa)葉中萃取獲得。光譜及物理特性與之前述參考文獻一致（Kruegel et al. 2016）。

7-羥基帽柱木鹼 (7-OH) 之[製程1] ：帽柱木鹼(1.99 g, 5.00 mmol)被溶於丙酮 (100 mL)中，加入NaHCO ₃(10 mL)飽和水溶液，將混合物冷卻至0°C。然後在 35 分鐘內逐滴加入Oxone monopersulfate (2KHSO ₅• KHSO ₄• K ₂SO ₄；2.31 g, 3.75 mmol)與水(10 mL)之溶液，並於0°C攪拌混合物。45分鐘後，在約2分鐘內加入額外之Oxone monopersulfate(769 mg, 1.25 mmol)與水(3.3 mL)溶液，並於0°C繼續攪拌另外15分鐘。此時，用水(150 mL)稀釋反應並用EtOAc(3×50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機物，經Na ₂SO ₄乾燥，真空濃縮得到粗產物，為褐色泡沫物(tan foam)(1.42 g)。此物質經管柱層析(6:4 已烷:EtOAc + 2% Et ₃N)純化以提供非晶形、淡黃色固體之純7-羥基帽柱木鹼(882 mg, 43%)。光譜及物理特性與之前述參考文獻一致（Kruegel et al. 2016）。

7-羥基帽柱木鹼 (7-OH) 之[製程2-較大規模] ：將帽柱木鹼 (9.96 g, 25.00 mmol)溶於丙酮 (750 mL)中，加入飽和水溶液NaHCO ₃(500 mL)，將混合物冷卻至0°C。然後將Oxone monopersulfate (2KHSO ₅• KHSO ₄• K ₂SO ₄; 15.39 g, 25.00 mmol)與水(250 mL)之溶液預冷至0 °C，在30分鐘內逐滴加入(混合物起初難以攪拌，但在添加過程中變得不那麼黏稠)。Oxone添加結束時TLC顯示沒有起始物，因此反應已被發動（在添加結束後15分鐘）。將 EtOAc (500 mL)及水 (500 mL)加入到反應混合物中，同時在0 °C下持續攪拌，然後將所得混合物倒入含有另外之水(1000 mL)之分液漏斗中。分離有機層並用另外之EtOAc(2×500 mL)萃取水相。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機物，經Na ₂SO ₄乾燥，真空濃縮得到粗產物，為土黃色泡沫物(yellow ochre foam)(7.35g)。以矽石管柱層析(320 g矽石； 600 mL管柱體積；60 mL小分(fractions); 階段梯度: 20% → 30% → 35% → 40% → 45% → 50% → 55% EtOAc溶於己烷 + 2% Et ₃N, 1管柱體積/階段)純化此物質，以提供以下小分：小分49-51 = 極淡黃色非晶形固體，7-羥基帽柱木鹼 (7-hydroxymitragynine)+ ~2% 7-羥基柯楠鹼(7-hydroxycorynantheidine), 1.09 g (11%); 小分52-64 = 淡黃色非晶形固體，7-羥基帽柱木鹼, 2.99 g (29%)。光譜特性與之前述參考文獻一致（Kruegel et al. 2016）。

3-去氫帽柱木鹼鹽酸鹽(DHM)之 [製程1] ：在氬氣下將2.0 M HCl之Et ₂0溶液(9.0 mL)加入7-羥基帽柱木鹼 (746 mg, 1.80 mmol)與無水CH ₂Cl ₂(27 mL)之溶液，並在室溫下攪拌所得混合物45分鐘(2-3分鐘後所有固體溶解得到透明黃色溶液)。然後將反應混合物直接真空濃縮，得到黃色固體之純3-去氫帽柱木鹼鹽酸鹽(3-Dehydromitragynine hydrochloride)(797 mg, 定量)。 ¹H NMR (500 MHz, CDC13) d 13.56 (br s,1H), 7.49 (s, 1H) , 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz 1H), 6.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 3H), 3.89 (s, 3H) , 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.76 (s, 3H) , 3.65 - 3.53 (m, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.53 - 3.36 (m, 2H ) , 3.29 (t, J= 12.6 Hz, 1H) , 2.10 (br s, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 1H) , 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

3-去氫帽柱木鹼鹽酸鹽(DHM) 之[製程2-較大規模] ：在氬氣下將2.0 M HCl之Et ₂0溶液(170 mL)加入7-羥基帽柱木鹼 (14.09 g, 34.00 mmol)與無水CH ₂Cl ₂(510 mL)之溶液(加入HCl後形成黃色懸浮液並輕微升溫)，在室溫下攪拌所得混合物40分鐘（2-3分鐘後所有固體溶解，得到透明的橙黃色溶液）。然後將反應混合物直接真空濃縮，得到黃色固體之純3-去氫帽柱木鹼鹽酸鹽(15.87 g, 定量)。此物質之NMR光譜與經由上述製程1所獲得物質之NMR光譜相同。

3-氘帽柱木鹼 (3-DM) 之 [製程1] ：將NaBD ₄(293 mg, 7.00 mmol)加入於0°C之3-去氫帽柱木鹼鹽酸鹽(3-dehydromitragynine hydrochloride )(606 mg, 1.40 mmol)與甲醇- d ₄(28 mL)之溶液，於0°C攪拌黃色溶液20分鐘。然後以水(100 mL)稀釋該反應，以CH ₂Cl ₂(3 x 50 mL)萃取。以水(2 x 50 mL)洗滌合併之有機物，經Na ₂SO ₄乾燥，真空濃縮得到粗產物，為極淡黃色泡沫物(0.52 g)。以管柱層析(8:2 已烷:EtOAc + 2% Et ₃N, 4管柱體積→ 7:3 已烷:EtOAc + 2% Et ₃N, 3管柱體積) 純化此物質，以提供非晶形、灰白色固體之純3-氘帽柱木鹼(3-deuteromitragynine )(480 mg, 86%)。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) d 7.70 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7.7 Hz, 1H),• 6.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H ), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (ddd, J = 15.8, 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 4H), 2.58 - 2.42 (m, 3H) , 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H);

¹³C NMR (126 MHz, CDCl ₃) d 169.4, 160.7, 154.6, 137.4, 133.8, 121.9, 117.7, 111.6, 107.9, 104.4, 99.8, 61.6, 60.9 (t, JCD = 19.5 Hz), 57.9, 55.4, 53.9, 51.5, 40.8, 40.1, 29.9, 24.1, 19.2, 13.0; HR-MS calcd. for C ₂₃H ₃₀DN ₂O ₄[M+H] ⁺400.2341, found 400.2332; 氘富集(Deuterium Enrichment)= °97.5 - 97.7 atom % D (by HR-MS)。

3-氘帽柱木鹼 (3-DM) 之[製程2] ：將NaBD ₄(26.2 mg, 0.625 mmol)加入於0 °C 之3-去氫帽柱木鹼鹽酸鹽(54.1 mg, 0.125 mmol)與MeOH (2.5 mL)之溶液，使該黃色溶液回溫至室溫並攪拌 25 分鐘。用水(10 mL)稀釋反應並用CH ₂Cl ₂(3 x 5 mL)萃取。用水(2 x 5 mL)洗滌合併之有機物，經Na ₂SO ₄乾燥，真空濃縮得到粗產物，為泡沫黃色玻璃(foamy yellow glass)(47.2 mg)。此物質經管柱層析(7:3 已烷:EtOAc + 2% Et ₃N)純化以提供非晶形、黃色固體之純3-氘帽柱木鹼(39.4 mg, 79%)。此物質之NMR光譜與經由上述製程1所獲得物質之NMR光譜相同，除了質子及碳光譜中未氘化帽柱木鹼可見殘留峰外。氘富集= 93.5 - 93.8 atom % D (by HR-MS)。

3-氘帽柱木鹼 (3-DM) 之[製程3] ：將NaBD ₄(2.85 mg, 68.00 mmol)加入於0°C之3-去氫帽柱木鹼鹽酸鹽(14.72 g, 34.00 mmol =來自最後一步驟含CH ₂Cl ₂之15.85 g粗產物)與甲醇-OD(CH ₃OD; 170 mL)之溶液，於0°C攪拌該黃色溶液(加入NaBD ₄後立刻出現雲狀物)20分鐘(10分鐘後停止冒泡)。用水(500 mL)稀釋反應並用CH ₂Cl ₂(3 x 250 mL)萃取。用水(2 x 250 mL)洗滌合併之有機物，經Na ₂SO ₄乾燥，真空濃縮得到粗產物，為淡黃色泡沫物(14.28 g)。此物質經管柱層析(320 g矽石; 600 mL管柱體積; 60 mL小分; 階段梯度: 10% (2管柱體積) → 20% (2管柱體積) → 30% (4管柱體積) EtOAc溶於已烷 + 2% Et ₃N, 前2管柱體積丟棄)純化以提供以下小分：小分19-45 = 奶油色非晶形固體，3-氘帽柱木鹼，11.86 g (87%)；小分17-18 + 46-55 = 淡黃色非晶形固體，不純之3-氘帽柱木鹼，0.66 g (~5%)。此物質之NMR光譜與經由上述製程1及2所獲得物質之NMR光譜相同。氘富集= 98.2 - 98.4 atom % D (by HR-MS)。

用於下文所述之鹽及多形體篩選之以上述程序製備之3-DM游離鹼，其特徵在於XRPD、TGA及mDSC及 ¹H NMR。如圖1之XRPD譜顯示，該起始物為非晶形。起始物之TGA/mDSC曲線圖如圖2所示。該TGA曲線圖顯示高達140 ºC 之1.8%重量損失。該mDSC曲線圖顯示89.8 ºC之玻璃轉化溫度(Tg)(中溫)。收集圖3使用DMSO- d ₆作為溶劑之 ¹H NMR數據。

該游離鹼起始物之近似溶解度係於室溫下在27個溶劑系統中測定。將約2 mg物質加入到3-mL 玻璃小瓶中。然後將表10中之溶劑逐步加入到小瓶中直到固體看起來溶解或達到總體積1 mL。彙總在表10中之溶解度結果被用於指導鹽篩選設計中之溶劑選擇。 [表10]- 非晶形 3-DM游離鹼起始物(810397-01-A)於室溫之近似溶解度

溶劑	溶解度 (mg/mL)	溶劑	溶解度 (mg/mL)
MeOH	S＞46.0	MTBE	S＞46.0
EtOH	S＞38.0	THF	S＞40.0
IPA	S＞36.0	2-MeTHF	S＞48.0
丙酮	S＞38.0	1,4-二噁烷	S＞42.0
MIBK	S＞40.0	ACN	S＞46.0
EtOAc	S＞40.0	DCM	S＞42.0
IPAc	S＞42.0	CHCl ₃	S＞46.0
n-庚烷	S＜2.3	IPA/H ₂O (4:1)	7.0＜S＜21.0
甲苯	S＞36.0	丙酮/n-庚烷 (4:1)	S＞42.0
DMSO	S＞34.0	丙酮/n-庚烷 (1:1)	S＞38.0
DMAc	S＞46.0	丙酮/n-庚烷 (1:4)	S＞46.0
NMP	S＞44.0	丙酮/n-庚烷 (1:9)	7.7＜S＜23.0
H ₂O	S＜2.3	丙酮/n-庚烷 (1:15)	4.0＜S＜6.7
--	--	IPA/H ₂O (9:1)	23.0＜S＜46.0

用HPLC測定純度及3-DM游離鹼起始物之3-氘柯楠鹼(3-DCR)含量，結果總結在表11中。 [表11]-非晶形 3-DM游離鹼起始物(810397-01-A)之雜質彙總

# 峰	RRT	Area (%)
1	0.70	0.27
2	0.71	0.43
3	0.83	0.12
4	0.90 (3-DCR)	2.68
5	0.94	0.21
6	0.95	0.08
7	1.00 (3-DM)	96.21

[ 實施例 2] 3- 氘帽柱木鹼 (3-Deuteromitragynine) 之鹽篩選（ Salt Screening ）

根據該游離鹼起始物於室溫 (RT, 24 ± 2 ºC)之近似溶解度及模擬之pKa值(7.33, basic)，總共有100個鹽篩選實驗實驗進行，其在4種溶劑系統中使用25種酸類，經由溶劑-輔助反應結晶。對於每個實驗，約20 mg起始物及等莫耳酸被混合入每個HPLC瓶中。然後將0.5 mL對應溶劑加入以形成形成懸浮液，其係於室溫下以磁力攪拌(~1,000 rpm)約三天。固體被分離出並於50 ºC真空乾燥4 hrs用於XRPD分析。如表12之總結，篩選過程中共獲得26個結晶鹽及1個游離鹼結晶形式。測試所有結晶樣品之純度，結果總結在表13中。全部之鹽檢出(salt hits)皆以XRPD、TGA及DSC進行特徵分析。以 ¹H NMR 或 HPLC/IC來確定化學計量比。鹽檢出之特徵分析結果及游離鹼形式皆列於表14中。 [表12]3-DM鹽篩選結果之彙總

#	酸	溶劑 (v/v)
A IPA/H ₂O (4:1)	B EtOAc	C MTBE	D 丙酮/n-庚烷 (1:15)
0	空白	游離鹼A型	非晶形*	非晶形*	非晶形
1	HCl	非晶形 ^#	HCl鹽A型	HCl鹽B型	HCl鹽B型
2	H ₂SO ₄	游離鹼A型	非晶形	非晶形	非晶形
3	H ₃PO ₄	膠狀	磷酸鹽A型	磷酸鹽A型	磷酸鹽A型
4	馬來酸	非晶形 ^#	非晶形	馬來酸鹽A型	馬來酸(單峰)
5	L-酒石酸	膠狀	L-酒石酸鹽A型	非晶形	L-酒石酸
6	富馬酸	富馬酸鹽A型	富馬酸鹽A型	富馬酸鹽A型	富馬酸鹽A型 + 富馬酸
7	檸檬酸	膠狀	非晶形	非晶形 + 多峰	檸檬酸
8	乙醇酸	乙醇酸鹽A型	乙醇酸鹽 A+ B型	乙醇酸鹽B型	乙醇酸鹽A型
9	L-蘋果酸	非晶形*	非晶形	非晶形	非晶形
10	馬尿酸	非晶形*	馬尿酸	馬尿酸	馬尿酸
11	DL-乳酸	乳酸鹽A型	乳酸鹽A型	乳酸鹽A型	乳酸鹽A型
12	己二酸	己二酸鹽A型	己二酸鹽B型	己二酸鹽B型	己二酸鹽A型+ 己二酸
13	乙酸	非晶形*	乙酸鹽A型	乙酸鹽A型	乙酸鹽A型
14	L-抗壞血酸	膠狀	L-抗壞血酸	L-抗壞血酸	L-抗壞血酸
15	琥珀酸	琥珀酸鹽A型	琥珀酸鹽A型	琥珀酸鹽A型 + 琥珀酸	琥珀酸鹽A型 + 琥珀酸
16	L-天冬胺酸	游離鹼A型 + 多峰	L-天冬胺酸	L-天冬胺酸	L-天冬胺酸
17	丙二酸	非晶形*	丙二酸鹽A型	非晶形	丙二酸鹽B型
18	龍膽酸	非晶形*	龍膽酸鹽A型	龍膽酸鹽B型	弱結晶
19	乙-1,2-二磺酸(Ethane-1.2-disulfonic acid)	乙二磺酸鹽A型	乙二磺酸鹽A型	乙二磺酸鹽B型	乙二磺酸鹽A型
20	苯甲酸	非晶形*	非晶形*	非晶形*	苯甲酸鹽A型
21	乙磺酸	乙磺酸鹽A型	乙磺酸鹽A型	乙磺酸鹽A型	乙磺酸鹽A型
22	甲磺酸	甲磺酸鹽A型 ^#	甲磺酸鹽A型	甲磺酸鹽A型	甲磺酸鹽A型
23	苯磺酸	非晶形 ^#	弱結晶	非晶形	苯磺酸鹽A型
24	對甲苯磺酸	甲苯磺酸鹽A型 ^#	甲苯磺酸鹽A型	甲苯磺酸鹽A型	甲苯磺酸鹽A型
25	草酸	草酸鹽A型	草酸鹽B型	草酸鹽B型	弱結晶

#：於RT在漿液後獲得清澈溶液。加入抗-溶劑MTBE用於沉澱。 *：加入抗-溶劑MTBE後獲得清澈溶液，其被轉移至室溫蒸發。 [表13] 3-DM (3-DCR = 3-氘柯楠鹼)結晶檢出之純度彙總

#	酸	Area (%)
A	B	C	D
3-DCR	3-DM	3-DCR	3-DM	3-DCR	3-DM	3-DCR	3-DM
0	空白	1.01	98.63	--	--	--	--	--	--
1	HCl	--	--	2.62	96.22	2.02	94.59	2.46	92.60
2	H ₂SO ₄	1.41	98.14	--	--	--	--	--	--
3	H ₃PO ₄	--	--	2.26	97.29	2.22	97.33	2.55	96.06
4	馬來酸	--	--	--	--	2.67	96.21	--	--
5	L-酒石酸	--	--	2.52	96.89	--	--	2.23	96.50
6	富馬酸	2.53	96.81	2.64	96.48	2.67	96.25	--	--
7	檸檬酸	--	--	--	--	--	--	2.28	95.75
8	乙醇酸	0.84	98.90	2.29	97.45	2.39	97.13	3.13	95.49
9	L-蘋果酸	--	--	--	--	--	--	--	--
10	馬尿酸	--	--	--	--	--	--	--	--
11	DL-乳酸	1.16	98.55	2.47	96.55	2.59	96.20	2.69	96.14
12	己二酸	1.89	97.45	2.08	97.07	2.46	96.49	--	--
13	乙酸	--	--	0.76	99.05	1.37	98.21	1.75	97.42
14	L-抗壞血酸	--	--	--	--	--	--	--	--
15	琥珀酸	1.96	97.66	2.47	96.90	--	--	--	--
16	L-天冬胺酸	--	--	2.84	96.69	2.66	96.14	2.22	96.44
17	丙二酸	--	--	--	--	2.51	96.39	2.40	96.69
18	龍膽酸	--	--	2.32	97.16	2.33	97.04	1.72	97.51
19	乙-1,2-二磺酸(Ethane-1.2-disulfonic acid)	0.89	98.75	2.05	95.15	2.47	87.63	2.44	91.05
20	苯甲酸	--	--	2.50	96.62	--	--	2.25	96.98
21	乙磺酸	1.61	97.44	2.22	97.10	1.89	97.39	1.85	96.97
22	甲磺酸	2.68	95.94	1.57	98.11	2.41	96.48	2.33	92.68
23	苯磺酸	--	--	--	--	--	--	2.49	94.92
24	對甲苯磺酸	2.29	96.99	2.57	93.90	2.28	96.26	2.58	94.60
25	乙二酸	3.07	96.42	2.61	95.98	2.62	96.39	--	--

[表14] 3-DM鹽檢出之特徵分析結果

鹽檢出 ( 樣品 ID)	TGA 重量損失 (%, temp.)	DSC 吸熱 ( 峰， ºC)	莫耳比 ( 酸 / 游離鹼 )
HCl鹽A型(810397-04-B1)	2.6 (to 150 ºC)	202.2, 262.2	1.1:1
HCl鹽B型(810397-04-D1)	9.3 (to 175 ºC)	69.5, 198.3, 256.4	1.3:1
磷酸鹽A型(810397-04-D3)	7.9 (to 200 ºC)	72.4, 178.1, 194.3, 232.2	1.2:1
馬來酸鹽A型(810397-04-C4)	10.8 (to 150 ºC)	91.0, 168.9, 212.2	1.0:1
L-酒石酸鹽A型 (810397-04-B5)	5.9 (to 150 ºC)	96.1, 146.4, 158.6	1.0:1
富馬酸鹽A型 (810397-04-C6)	3.6 (to 150 ºC)	256.4	1.0:1
乙醇酸鹽A型 (810397-04-D8)	3.6 (to 150 ºC)	216.9	1.1:1
乙醇酸鹽B型 (810397-04-C8)	1.9 (to 150 ºC)	69.1, 126.0, 220.8	1.1:1
乳酸鹽A型 (810397-04-B11)	1.5 (to 150 ºC)	221.5	1.1:1
己二酸鹽A型 (810397-04-A12)	5.0 (to 170 ºC)	212.0	0.9:1
己二酸鹽B型 (810397-04-C12)	4.9 (to 170 ºC)	211.1	1.0:1
乙酸鹽A型(810397-04-D13)	13.0 (to 180 ºC)	152.3	1.2:1
琥珀酸鹽A型(810397-04-B15)	1.4 (to 120 ºC)	201.2	1.1:1
丙二酸鹽A型(810397-04-B17)	3.6 (to 110 ºC)	110.7, 154.4	1.2:1
丙二酸鹽B型(810397-04-D17)	3.3 (to 100 ºC)	79.2, 109.7, 155.7	2.0:1
龍膽酸鹽A型(810397-04-B18)	8.8 (to 200 ºC)	182.4	1.0:1
龍膽酸鹽B型(810397-04-C18)	8.8 (to 200 ºC)	171.9, 179.5	1.1:1
乙二磺酸鹽A型(810397-04-A19)	16.7 (to 200 ºC)	69.2, 148.2, 259.1	0.5:1
乙二磺酸鹽B型(810397-04-C19)	16.0 (to 200 ºC)	70.7, 167.3, 191.5, 225.2	0.6:1
苯甲酸鹽A型 (810397-04-D20)	9.8 (to 130 ºC)	108.5, 212.6, 241.2	1:1
乙磺酸鹽A型 (810397-04-C21)	2.5 (to 150 ºC)	230.0, 269.7	0.9:1
甲磺酸鹽A型 (810397-04-C22)	2.2 (to 150 ºC)	271.9	1.0:1
苯磺酸鹽A型 (810397-04-D23)	7.0 (to 170 ºC)	144.4, 261.6	0.9:1
甲苯磺酸鹽A型 (810397-04-B24)	8.0 (to 170 ºC)	95.2, 234.0	1.0:1
草酸鹽A型 (810397-04-A25)	6.2 (to 150 ºC)	82.0, 240.8	0.8:1
草酸鹽B型(810397-04-B25)	6.0 (to 150 ºC)	243.7	1.1:1
游離鹼A型(810397-04-A0)	11.7 (to 110 ºC)	61.8, 80.6	--

提供3-DM鹽示範(leads)之XDPR結果在下表15中，且各自之XRPD軌跡如圖4至8所示。 [表15] 3-DM鹽示範之XRPD銅輻射結果

3-DM 鹽	Pos. [°2θ]	高度 [cts]	FWHM Left [°2θ]	d- 間距 [Å]	Rel. Int. [%]
富馬酸鹽 A 型 ( 圖 4)	6.23	466.62	0.1279	14.19	3.06
	8.41	15233.33	0.1279	10.51	100.00
	9.58	1168.41	0.0768	9.23	7.67
	13.43	337.14	0.0768	6.60	2.21
	14.40	327.55	0.1279	6.15	2.15
	15.62	223.48	0.1023	5.67	1.47
	16.16	300.94	0.1023	5.49	1.98
	16.85	508.24	0.1023	5.26	3.34
	17.46	2895.93	0.1279	5.08	19.01
	18.68	456.62	0.1279	4.75	3.00
	19.20	2583.93	0.1279	4.62	16.96
	21.59	1167.87	0.1279	4.12	7.67
	22.35	293.44	0.1023	3.98	1.93
	23.03	871.16	0.1023	3.86	5.72
	23.35	350.40	0.1023	3.81	2.30
	23.75	496.99	0.1279	3.75	3.26
	25.36	1302.70	0.2047	3.51	8.55
	25.77	2088.21	0.1535	3.46	13.71
	26.96	454.35	0.1279	3.31	2.98
	28.94	481.81	0.1279	3.09	3.16
	31.11	892.87	0.1279	2.87	5.86
	32.82	223.25	0.1791	2.73	1.47
	34.04	153.07	0.1535	2.63	1.00
	37.97	37.54	0.3070	2.37	0.25
L- 乳酸鹽 A 型 ( 圖 5)	6.86	912.47	0.1023	12.88	41.23
9.96	2213.14	0.1023	8.88	100.00
	10.73	383.13	0.0768	8.24	17.31
	11.05	1598.46	0.1023	8.01	72.23
	13.02	279.14	0.1023	6.80	12.61
	13.80	135.41	0.1023	6.42	6.12
	15.74	1336.33	0.1023	5.63	60.38
	17.74	684.95	0.1279	5.00	30.95
	18.11	126.02	0.1535	4.90	5.69
	18.80	239.00	0.0768	4.72	10.80
	19.29	732.83	0.1023	4.60	33.11
	19.77	501.70	0.1023	4.49	22.67
	20.63	1665.56	0.1279	4.31	75.26
	22.26	1777.09	0.1279	3.99	80.30
	23.62	162.88	0.2047	3.77	7.36
	24.38	294.07	0.1279	3.65	13.29
	24.75	1351.16	0.1023	3.60	61.05
	26.96	266.73	0.1023	3.31	12.05
	27.18	294.90	0.1023	3.28	13.33
	28.01	105.83	0.1535	3.19	4.78
	29.30	186.15	0.1023	3.05	8.41
	31.22	245.17	0.1023	2.86	11.08
	33.81	111.51	0.1791	2.65	5.04
	35.59	60.07	0.4093	2.52	2.71

乙醇酸鹽 A 型 ( 圖 6)	7.06	2750.57	0.0768	12.53	48.83
10.12	5633.51	0.1023	8.74	100.00
	11.25	3840.63	0.0768	7.87	68.17
	13.18	448.79	0.1023	6.72	7.97
	14.11	670.06	0.0768	6.28	11.89
	15.04	93.51	0.1535	5.89	1.66
	15.97	2524.11	0.1023	5.55	44.81
	17.99	1120.78	0.1023	4.93	19.89
	18.11	988.75	0.0768	4.90	17.55
	18.51	291.60	0.1023	4.79	5.18
	18.87	171.68	0.1023	4.70	3.05
	19.19	375.37	0.1023	4.62	6.66
	19.49	1396.21	0.1023	4.55	24.78
	19.69	863.13	0.0768	4.51	15.32
	20.34	1027.37	0.1023	4.37	18.24
	20.88	3514.53	0.1023	4.25	62.39
	22.58	2504.54	0.1279	3.94	44.46
	23.24	183.27	0.1023	3.83	3.25
	23.72	214.78	0.1279	3.75	3.81
	24.02	259.94	0.1023	3.71	4.61
	24.90	417.41	0.1279	3.58	7.41
	25.16	2177.96	0.1023	3.54	38.66
	27.60	777.81	0.1279	3.23	13.81
	28.27	106.24	0.1535	3.16	1.89
	29.55	140.41	0.1535	3.02	2.49
	30.15	281.33	0.1535	2.96	4.99
	30.59	189.47	0.1279	2.92	3.36
	31.61	447.05	0.1023	2.83	7.94
	32.24	128.20	0.1535	2.78	2.28
	34.18	121.06	0.1535	2.62	2.15
琥珀酸鹽 A 型 ( 圖 7)	6.23	495.96	0.0768	14.19	3.58
8.46	13846.33	0.1023	10.45	100.00
	9.62	919.89	0.1023	9.20	6.64
	10.06	187.37	0.1023	8.79	1.35
	14.35	804.02	0.1023	6.17	5.81
	15.65	585.24	0.1023	5.66	4.23
	16.12	599.70	0.1023	5.50	4.33
	16.94	382.32	0.0768	5.23	2.76
	17.56	2944.00	0.1023	5.05	21.26
	18.72	326.94	0.0768	4.74	2.36
	19.27	2840.79	0.1279	4.61	20.52
	21.19	166.60	0.1535	4.19	1.20
	21.71	1024.55	0.1279	4.09	7.40
	22.33	378.95	0.1023	3.98	2.74
	23.13	984.83	0.1023	3.84	7.11
	23.73	395.60	0.1279	3.75	2.86
	24.48	113.21	0.1535	3.64	0.82
	25.03	318.43	0.1023	3.56	2.30
	25.34	647.53	0.0768	3.52	4.68
	25.53	1081.82	0.1023	3.49	7.81
	25.94	1289.20	0.1279	3.44	9.31
	26.98	297.64	0.1535	3.30	2.15
	29.08	270.84	0.1023	3.07	1.96
	30.54	135.43	0.1535	2.93	0.98
	31.27	845.96	0.1279	2.86	6.11
	32.99	168.07	0.1279	2.72	1.21
	34.25	105.34	0.1535	2.62	0.76
甲磺酸鹽 A 型 ( 圖 8)	6.67	2264.45	0.1279	13.26	100.00
8.18	238.23	0.0768	10.81	10.52
	10.00	169.74	0.1023	8.85	7.50
	11.56	728.33	0.1279	7.66	32.16
	13.34	524.16	0.1279	6.64	23.15
	14.93	504.38	0.1023	5.94	22.27
	15.29	241.58	0.1279	5.79	10.67
	16.69	1058.47	0.1279	5.31	46.74
	17.34	941.15	0.1535	5.12	41.56
	18.60	593.38	0.1279	4.77	26.20
	18.89	715.15	0.1535	4.70	31.58
	19.76	357.10	0.1023	4.49	15.77
	20.03	700.95	0.1279	4.43	30.95
	21.13	190.26	0.1535	4.20	8.40
	21.42	211.16	0.1535	4.15	9.33
	22.21	242.58	0.1279	4.00	10.71
	22.72	308.31	0.1023	3.91	13.62
	23.69	187.94	0.1023	3.76	8.30
	24.40	295.39	0.1535	3.65	13.04
	25.08	208.62	0.1791	3.55	9.21
	25.97	465.61	0.1791	3.43	20.56
	26.92	117.37	0.3070	3.31	5.18
	28.51	96.14	0.2047	3.13	4.25
	32.80	52.09	0.3070	2.73	2.30

製得及特徵化之其他 3-DM 鹽形式之XRPD數據被列於表16中，其各自之XRPD軌跡如圖9至29所示。 [表16] 3-DM其他鹽類之XRPD銅輻射結果

3-DM 鹽	Pos. [°2θ]	高度 [cts]	FWHM Left [°2θ]	d- 間距 [Å]	Rel. Int. [%]
HCl 鹽 A 型 (810397-04-B1) ( 圖 9)	6.01	5471.24	0.1023	14.69	100.00
	10.11	36.23	0.3070	8.75	0.66
	12.03	770.84	0.0768	7.36	14.09
	13.19	139.55	0.1023	6.71	2.55
	13.98	136.40	0.1023	6.34	2.49
	14.69	342.73	0.1279	6.03	6.26
	16.43	313.97	0.1279	5.39	5.74
	17.76	180.39	0.1279	5.00	3.30
	18.08	665.54	0.1023	4.91	12.16
	18.42	220.46	0.1023	4.82	4.03
	19.58	254.85	0.1535	4.53	4.66
	20.48	201.58	0.1535	4.34	3.68
	21.07	63.97	0.1535	4.22	1.17
	21.63	288.45	0.1279	4.11	5.27
	22.63	88.17	0.2047	3.93	1.61
	24.22	141.32	0.2047	3.67	2.58
	24.53	92.47	0.1279	3.63	1.69
	25.64	51.08	0.3070	3.47	0.93
	26.98	84.57	0.1535	3.30	1.55
	27.98	139.09	0.2047	3.19	2.54
	28.53	84.66	0.1535	3.13	1.55
	29.41	105.78	0.2047	3.04	1.93
	31.46	75.16	0.2047	2.84	1.37
HCl 鹽 B 型 (810397-04-D1) ( 圖 10)	6.40	322.11	0.1023	13.82	100.00
	12.73	75.53	0.3070	6.95	23.45
	14.95	61.29	0.1535	5.93	19.03
	15.90	225.46	0.0768	5.57	69.99
	17.44	123.71	0.1535	5.09	38.40
	19.22	96.49	0.2047	4.62	29.95
	20.16	115.59	0.1535	4.40	35.89
	23.68	64.14	0.3070	3.76	19.91
磷酸鹽 A 型 (810397-04-D3) ( 圖 11)	5.89	2174.99	0.1791	15.02	100.00
	8.88	92.40	0.1535	9.96	4.25
	13.14	93.55	0.3070	6.74	4.30
	13.98	214.05	0.2047	6.34	9.84
	15.24	53.48	0.3070	5.81	2.46
	19.57	146.86	0.4093	4.54	6.75
	22.52	113.58	0.3070	3.95	5.22
	25.07	102.83	0.4093	3.55	4.73
	26.71	42.05	0.6140	3.34	1.93
馬來酸鹽 A 型 (810397-04-C4 ( 圖 12)	7.05	369.14	0.1023	12.54	100.00
	8.06	325.32	0.1535	10.97	88.13
	10.58	119.23	0.1535	8.36	32.30
	16.23	145.05	0.3070	5.46	39.30
	17.75	188.43	0.1535	5.00	51.04
	19.54	145.00	0.1791	4.54	39.28
	21.57	65.58	0.8187	4.12	17.77
	22.63	148.06	0.2558	3.93	40.11
	27.58	50.71	0.3070	3.23	13.74
L- 酒石酸鹽 A 型 (810397-04-B5) ( 圖 13)	6.78	3012.28	0.1279	13.04	100.00
	11.89	233.63	0.1279	7.44	7.76
	14.46	282.46	0.1023	6.12	9.38
	15.51	138.47	0.2047	5.71	4.60
	16.60	537.37	0.1023	5.34	17.84
	18.62	302.16	0.1279	4.77	10.03
	19.35	141.27	0.1535	4.59	4.69
	20.36	131.67	0.1535	4.36	4.37
	21.11	101.91	0.2047	4.21	3.38
	23.82	202.50	0.3070	3.74	6.72
	24.65	234.43	0.1279	3.61	7.78
乙醇酸鹽 B 型 (810397-04-C8) ( 圖 14)	5.31	559.43	0.2047	16.65	100.00
	6.81	207.66	0.2047	12.98	37.12
	8.98	63.50	0.3070	9.85	11.35
	10.99	184.46	0.1023	8.05	32.97
	11.32	127.38	0.1535	7.82	22.77
	13.53	211.79	0.2047	6.55	37.86
	17.32	66.45	0.4093	5.12	11.88
	20.05	115.12	0.2558	4.43	20.58
	23.88	60.26	0.5117	3.73	10.77
己二酸鹽 A 型 (810397-04-A12) ( 圖 15)	6.64	375.12	0.0768	13.31	40.46
	7.07	232.49	0.1279	12.51	25.08
	9.73	294.49	0.1023	9.09	31.76
	10.61	269.69	0.1023	8.34	29.09
	11.29	103.80	0.4093	7.83	11.20
	12.10	167.05	0.1535	7.31	18.02
	13.40	82.24	0.3070	6.61	8.87
	15.16	135.71	0.1535	5.84	14.64
	15.84	309.04	0.1023	5.59	33.33
	16.70	272.88	0.1791	5.31	29.43
	18.23	144.67	0.1535	4.87	15.60
	19.44	68.42	0.5117	4.57	7.38
	21.38	927.12	0.1279	4.16	100.00
	21.99	187.93	0.2047	4.04	20.27
	23.91	227.45	0.1535	3.72	24.53
	24.29	372.75	0.1535	3.66	40.21
	26.27	183.35	0.2047	3.39	19.78
己二酸鹽 B 型 (810397-04-C12) ( 圖 16)	6.64	1344.11	0.1023	13.32	100.00
	9.74	486.46	0.1023	9.09	36.19
	10.44	314.32	0.1023	8.47	23.39
	11.64	149.61	0.0768	7.60	11.13
	15.66	342.03	0.1023	5.66	25.45
	16.47	739.71	0.0768	5.38	55.03
	19.57	118.26	0.1279	4.54	8.80
	20.47	224.99	0.1535	4.34	16.74
	21.39	691.20	0.1279	4.15	51.42
	22.81	141.34	0.1023	3.90	10.52
	23.36	88.24	0.1535	3.81	6.56
	23.98	177.26	0.1279	3.71	13.19
	27.14	52.73	0.2047	3.29	3.92
乙酸鹽 A 型 (810397-04-D13) ( 圖 17)	7.10	841.05	0.1023	12.46	57.38
	10.14	1465.74	0.1535	8.72	100.00
	11.30	1153.88	0.1023	7.83	78.72
	13.16	873.36	0.1023	6.73	59.59
	14.20	294.00	0.1023	6.24	20.06
	15.72	802.23	0.0768	5.64	54.73
	16.04	708.13	0.1791	5.52	48.31
	18.03	991.88	0.1023	4.92	67.67
	18.22	503.56	0.0768	4.87	34.36
	19.55	862.57	0.1279	4.54	58.85
	20.87	380.61	0.1279	4.26	25.97
	21.02	396.45	0.0768	4.23	27.05
	21.35	158.28	0.1535	4.16	10.80
	22.72	540.35	0.2047	3.91	36.87
	23.39	274.39	0.1023	3.80	18.72
	25.33	632.04	0.1535	3.52	43.12
	27.74	231.17	0.1535	3.22	15.77
	31.77	130.77	0.2047	2.82	8.92
	34.12	26.88	0.6140	2.63	1.83
丙二酸鹽 A 型 (810397-04-B17) ( 圖 18)	7.51	1325.29	0.1279	11.77	100.00
	8.74	350.43	0.1279	10.12	26.44
	11.56	191.83	0.1535	7.66	14.47
	13.70	991.43	0.1279	6.46	74.81
	15.13	156.86	0.2047	5.85	11.84
	15.78	522.99	0.2047	5.62	39.46
	17.39	286.23	0.1535	5.10	21.60
	18.01	223.95	0.1023	4.93	16.90
	18.70	558.37	0.1023	4.75	42.13
	19.32	229.70	0.1791	4.59	17.33
	20.10	131.16	0.1535	4.42	9.90
	20.51	145.23	0.1535	4.33	10.96
	21.15	145.63	0.1535	4.20	10.99
	22.82	507.87	0.1791	3.90	38.32
	23.28	176.20	0.1535	3.82	13.30
	24.28	303.51	0.2558	3.67	22.90
	24.95	223.65	0.2047	3.57	16.88
	25.54	210.44	0.2047	3.49	15.88
	26.81	197.95	0.2047	3.33	14.94
	27.48	153.28	0.2558	3.25	11.57
	28.44	40.35	0.3070	3.14	3.04
	29.85	53.29	0.3070	2.99	4.02
	37.80	24.41	0.6140	2.38	1.84
丙二酸鹽 B 型 (810397-04-D17) ( 圖 19)	7.393905	911.630700	0.153504	11.95636	100.00
	8.705001	129.308500	0.307008	10.15829	14.18
	11.443480	133.246600	0.204672	7.73277	14.62
	13.679360	261.793200	0.153504	6.47348	28.72
	15.786770	298.816000	0.127920	5.61375	32.78
	17.205240	247.311000	0.281424	5.15399	27.13
	18.427380	260.767600	0.076752	4.81483	28.60
	18.675700	426.904700	0.076752	4.75137	46.83
	18.991190	238.203700	0.204672	4.67314	26.13
	20.427050	151.108200	0.153504	4.34779	16.58
	21.201710	85.153030	0.307008	4.19065	9.34
	22.711740	515.768900	0.153504	3.91533	56.58
	24.125140	246.694100	0.179088	3.68905	27.06
	24.744300	144.154700	0.204672	3.59813	15.81
	27.009250	84.520030	0.614016	3.30132	9.27
龍膽酸鹽 A 型 (810397-04-B18) ( 圖 20)	8.06	1582.31	0.1023	10.97	100.00
	10.03	225.27	0.1023	8.82	14.24
	10.66	309.03	0.1023	8.30	19.53
	11.98	181.06	0.1023	7.39	11.44
	12.65	221.15	0.1023	7.00	13.98
	13.91	470.72	0.1023	6.37	29.75
	14.65	359.01	0.1023	6.05	22.69
	15.94	317.32	0.1279	5.56	20.05
	16.34	1170.18	0.0768	5.42	73.95
	17.20	203.02	0.0768	5.16	12.83
	17.45	274.73	0.0768	5.08	17.36
	17.73	474.84	0.1023	5.00	30.01
	18.88	881.85	0.1023	4.70	55.73
	19.71	210.08	0.1279	4.50	13.28
	21.15	398.05	0.0768	4.20	25.16
	21.37	513.08	0.0768	4.16	32.43
	22.60	130.17	0.1535	3.93	8.23
	22.94	91.47	0.1535	3.88	5.78
	23.81	126.46	0.1279	3.74	7.99
	24.38	527.21	0.1791	3.65	33.32
	24.79	510.89	0.1535	3.59	32.29
	26.03	108.51	0.1791	3.42	6.86
	26.93	229.84	0.1023	3.31	14.53
	27.55	70.69	0.2047	3.24	4.47
	29.51	51.86	0.3070	3.03	3.28
	38.37	30.75	0.3070	2.35	1.94
龍膽酸鹽 B 型 (810397-04-C18) ( 圖 21)	8.26	2365.32	0.0768	10.71	100.00
	9.94	322.72	0.1023	8.90	13.64
	10.52	437.18	0.1023	8.41	18.48
	11.94	234.71	0.1023	7.41	9.92
	12.76	419.68	0.1023	6.94	17.74
	13.68	403.02	0.1023	6.47	17.04
	14.16	890.33	0.1279	6.26	37.64
	14.67	349.21	0.0768	6.04	14.76
	15.84	799.58	0.1279	5.59	33.80
	16.50	1311.53	0.1023	5.37	55.45
	16.86	157.48	0.1535	5.26	6.66
	17.30	218.60	0.1535	5.13	9.24
	17.88	510.62	0.1023	4.96	21.59
	18.67	1101.93	0.1023	4.75	46.59
	19.63	285.81	0.1279	4.52	12.08
	21.43	884.16	0.1279	4.15	37.38
	21.84	741.10	0.1279	4.07	31.33
	22.88	136.29	0.1535	3.89	5.76
	23.87	253.19	0.1279	3.73	10.70
	24.31	316.14	0.1791	3.66	13.37
	24.91	578.38	0.1279	3.57	24.45
	25.20	287.42	0.1279	3.53	12.15
	25.69	125.67	0.1535	3.47	5.31
	26.13	157.32	0.1535	3.41	6.65
	26.99	187.12	0.1279	3.30	7.91
	29.14	79.31	0.1535	3.06	3.35
	29.56	121.70	0.1279	3.02	5.15
	31.53	58.79	0.1535	2.84	2.49
	34.09	65.23	0.2047	2.63	2.76
	36.28	90.02	0.2558	2.48	3.81
乙二磺酸鹽 A 型 (810397-04-A19) ( 圖 22)	6.84	1772.74	0.1023	12.91	100.00
	9.73	239.23	0.1023	9.09	13.49
	10.89	62.52	0.3070	8.12	3.53
	13.15	358.17	0.1023	6.73	20.20
	13.53	553.52	0.0768	6.54	31.22
	15.14	295.09	0.1023	5.85	16.65
	15.89	108.43	0.1535	5.58	6.12
	16.52	192.88	0.2558	5.37	10.88
	17.50	146.03	0.4093	5.07	8.24
	19.72	254.81	0.1535	4.50	14.37
	20.13	335.61	0.0768	4.41	18.93
	21.34	387.88	0.0768	4.16	21.88
	21.57	453.85	0.1279	4.12	25.60
	23.26	306.91	0.1023	3.82	17.31
	23.46	366.60	0.0768	3.79	20.68
	23.89	332.69	0.1023	3.72	18.77
	24.40	258.49	0.1023	3.65	14.58
	25.43	229.38	0.1279	3.50	12.94
	27.17	125.77	0.1535	3.28	7.09
	31.33	63.59	0.2047	2.86	3.59
乙二磺酸鹽 B 型 (810397-04-C19) ( 圖 23)	6.47	190.15	0.1279	13.67	100.00
	12.89	39.88	0.6140	6.87	20.97
	14.75	72.81	0.3070	6.01	38.29
	17.08	67.53	0.3070	5.19	35.51
	20.92	30.55	0.4093	4.25	16.06
	24.18	56.49	0.3070	3.68	29.71
苯甲酸鹽 A 型 (810397-04-D20) ( 圖 24)	6.88	137.63	0.1535	12.84	59.95
	7.38	112.52	0.2047	11.98	49.02
	9.02	50.52	0.3070	9.81	22.01
	10.55	90.55	0.1535	8.39	39.45
	11.59	40.77	0.4093	7.64	17.76
	13.23	229.56	0.1279	6.69	100.00
	14.60	113.18	0.2047	6.07	49.30
	15.74	118.47	0.1535	5.63	51.61
	16.28	105.42	0.3070	5.45	45.92
	17.66	169.37	0.1279	5.02	73.78
	18.44	50.63	0.3070	4.81	22.06
	20.45	148.57	0.2047	4.34	64.72
	21.30	85.90	0.4093	4.17	37.42
	23.38	86.26	0.4093	3.80	37.58
	23.93	81.57	0.1535	3.72	35.53
	25.07	48.36	0.3070	3.55	21.07
乙磺酸鹽 A 型 (810397-04-C21) ( 圖 25)	6.67	3667.35	0.1279	13.25	100.00
	8.13	218.87	0.1023	10.87	5.97
	9.97	111.78	0.1535	8.87	3.05
	11.16	521.74	0.1023	7.93	14.23
	12.98	556.17	0.1023	6.82	15.17
	13.37	183.35	0.1279	6.62	5.00
	14.85	292.74	0.1023	5.97	7.98
	15.21	183.06	0.1279	5.82	4.99
	16.42	1158.26	0.1279	5.40	31.58
	17.12	696.45	0.1279	5.18	18.99
	18.30	711.73	0.1023	4.85	19.41
	18.65	450.76	0.1279	4.76	12.29
	19.50	357.56	0.1279	4.55	9.75
	20.10	485.39	0.1535	4.42	13.24
	20.87	105.87	0.1535	4.26	2.89
	21.38	293.58	0.1279	4.16	8.01
	22.59	374.76	0.1279	3.94	10.22
	23.67	260.88	0.1279	3.76	7.11
	23.97	166.36	0.1535	3.71	4.54
	24.70	141.85	0.2558	3.60	3.87
	25.69	431.64	0.1535	3.47	11.77
	26.12	157.28	0.1023	3.41	4.29
	26.89	248.50	0.2558	3.32	6.78
	28.25	134.62	0.1535	3.16	3.67
	29.00	52.72	0.2047	3.08	1.44
	32.62	57.06	0.3070	2.75	1.56
	33.89	44.97	0.2047	2.65	1.23
	34.69	41.22	0.2047	2.59	1.12
	38.74	25.68	0.3070	2.32	0.70
苯磺酸鹽 A 型 (810397-04-D23) ( 圖 26)	5.49	254.56	0.0768	16.11	17.38
	6.98	1464.97	0.1023	12.67	100.00
	9.92	936.45	0.1023	8.92	63.92
	11.00	299.09	0.3070	8.05	20.42
	11.78	600.93	0.1023	7.51	41.02
	12.35	225.11	0.1023	7.17	15.37
	13.09	838.56	0.1023	6.77	57.24
	13.77	192.66	0.1279	6.43	13.15
	15.01	52.71	0.3070	5.90	3.60
	16.47	286.20	0.1023	5.38	19.54
	17.24	244.41	0.1023	5.14	16.68
	17.85	294.68	0.1023	4.97	20.12
	18.48	503.28	0.1023	4.80	34.35
	20.88	328.01	0.1535	4.25	22.39
	21.24	245.26	0.1023	4.18	16.74
	21.76	373.87	0.2558	4.08	25.52
	23.72	372.74	0.1279	3.75	25.44
	25.20	155.89	0.1535	3.53	10.64
	26.46	175.45	0.3070	3.37	11.98
	27.21	131.25	0.1535	3.28	8.96
	27.98	119.10	0.3070	3.19	8.13
甲苯磺酸鹽 A 型 (810397-04-B24) ( 圖 27)	6.29	7162.69	0.1023	14.06	100.00
	9.42	102.41	0.1535	9.39	1.43
	12.09	134.52	0.1535	7.32	1.88
	13.63	67.80	0.1535	6.49	0.95
	15.27	160.36	0.1535	5.80	2.24
	15.92	161.50	0.1023	5.57	2.25
	16.42	76.74	0.1535	5.40	1.07
	17.48	105.68	0.1535	5.07	1.48
	18.93	524.42	0.1023	4.69	7.32
	19.88	109.82	0.2047	4.47	1.53
	20.37	119.82	0.2047	4.36	1.67
	20.91	135.14	0.1535	4.25	1.89
	23.89	119.27	0.2047	3.72	1.67
	25.30	93.55	0.1535	3.52	1.31
	26.82	26.25	0.6140	3.32	0.37
	28.53	118.19	0.1791	3.13	1.65
草酸鹽 A 型 (810397-04-A25) ( 圖 28)	6.49	6650.19	0.1535	13.62	100.00
	7.93	100.70	0.3070	11.15	1.51
	8.92	181.89	0.1535	9.91	2.74
	10.32	85.94	0.3070	8.57	1.29
	11.33	103.40	0.2047	7.81	1.55
	12.92	167.51	0.3070	6.85	2.52
	13.68	269.32	0.2047	6.47	4.05
	15.75	162.38	0.3070	5.63	2.44
	19.45	453.55	0.1535	4.56	6.82
草酸鹽 B 型 (810397-04-B25) ( 圖 29)	6.47	2862.81	0.1023	13.66	100.00
	9.90	151.67	0.1023	8.94	5.30
	10.63	183.15	0.1279	8.32	6.40
	12.96	139.44	0.1791	6.83	4.87
	13.95	84.95	0.4093	6.35	2.97
	16.00	90.27	0.1535	5.54	3.15
	16.72	80.26	0.3070	5.30	2.80
	19.50	206.28	0.1279	4.55	7.21
	19.93	157.42	0.2047	4.46	5.50
	21.32	75.05	0.3070	4.17	2.62
	22.28	140.88	0.1535	3.99	4.92
	24.25	104.26	0.3070	3.67	3.64
	26.75	62.82	0.3070	3.33	2.19
	27.65	59.74	0.3070	3.23	2.09

[ 實施例 3] 再製備及特性分析 3- 氘帽柱木鹼鹽示範

基於實施例2中3-DM鹽之固態特徵分析，富馬酸鹽A型、乙醇酸鹽A型、L-乳酸鹽A型、琥珀酸鹽A型及甲磺酸鹽A型被選為3-DM之鹽示範用於放大規模並進一步評估。該鹽示範之詳細再製程序列於表17中。XRPD比較結果確認所有鹽示範皆可放大規模生產。再製鹽示範之特徵分析結果總結在表18中。 [表17] 3-DM鹽示範製備程序

3-DM 鹽 ( 樣品 ID)	程序
富馬酸鹽A型 (810397-28-B1)	1. 秤量199.4 mg游離鹼(810397-01-A)及58.9 mg富馬酸倒入一個20-mL玻璃小瓶。 2. 加入5 mL IPA/H ₂O (4:1, v/v)以形成懸浮液。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm) 39 hrs。 3. 離心(10000 rpm, 2 min)分離出懸浮液。於50ºC真空乾燥固體~7 hrs。 4. 收集固體，共獲得232.8 mg物質(產率：90.1%)。
富馬酸鹽A型 (810397-36-B1)	1. 秤量200.6 mg游離鹼(810397-01-A)及59.1 mg富馬酸倒入一個20-mL 玻璃小瓶中。 2. 加入5 mL IPA/H ₂O (4:1, v/v)以形成懸浮液。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm) 48 hrs。 3. 離心(10000 rpm, 2 min)分離出懸浮液。於50ºC真空乾燥固體~7 hrs。收集固體。
乙醇酸鹽A型 (810397-28-B2)	1. 秤量300.2 mg游離鹼(810397-01-A)及58.2 mg乙醇酸倒入一個20-mL 玻璃小瓶中。 2. 加入5 mL IPA/H ₂O (4:1, v/v)以形成懸浮液。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm) 39 hrs。 3. 離心(10000 rpm, 2 min)分離出固體。於50ºC真空乾燥固體~7 hrs。 4. 收集固體，共獲得230.5 mg物質(產率：64.3%)。
乙醇酸鹽A型 (810397-36-B2)	1. 秤量299.8 mg游離鹼(810397-01-A)及58.3 mg乙醇酸倒入一個20-mL 玻璃小瓶中。 2. 加入5 mL IPA/H ₂O (4:1, v/v)以形成懸浮液。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm) 48 hrs。 3. 離心(10000 rpm, 2 min)分離出固體。於50ºC真空乾燥固體~7 hrs。收集固體。
L-乳酸鹽A型 (810397-28-B3)	1. 秤量55.0 mg L-乳酸倒入一個20-mL 玻璃小瓶中，加入5 mL IPA/H ₂O (4:1, v/v)以溶解酸。 2. 秤量200.3 mg游離鹼(810397-01-A)倒入該酸溶液中。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm) 39 hrs。 3. 離心(10000 rpm, 2 min)分離出固體。於50ºC真空乾燥固體~7 hrs。 4. 收集固體，共獲得138.3 mg物質(產率：54.2%)。
L-乳酸鹽A型 (810397-36-B3)	1. 秤量83.1 mg L-乳酸倒入一個20-mL 玻璃小瓶中，加入5 mL IPA/H ₂O (4:1, v/v)以溶解酸。 2. 秤量300.3 mg游離鹼(810397-01-A) 倒入該酸溶液中。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm) 48 hrs。 3. 離心(10000 rpm, 2 min)分離出固體。於50ºC真空乾燥固體~7 hrs。收集固體。
琥珀酸鹽A型 (810397-28-B4)	1. 秤量199.6 mg游離鹼(810397-01-A)及60.3 mg琥珀酸倒入一個20-mL 玻璃小瓶中。 2. 加入5 mL IPA/H ₂O (4:1, v/v)以形成懸浮液。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm) 39 hrs。 3. 離心(10000 rpm, 2 min)分離出固體。於50ºC真空乾燥固體~7 hrs。 4. 收集固體，共獲得179.2 mg物質(產率：68.9%)。
琥珀酸鹽A型 (810397-36-B4)	1. 秤量200.5 mg游離鹼(810397-01-A)及60.7 mg琥珀酸倒入一個20-mL 玻璃小瓶中。 2. 加入5 mL IPA/H ₂O (4:1, v/v)以形成懸浮液。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm) 48 hrs。 3. 離心(10000 rpm, 2 min)分離出固體。於50ºC真空乾燥固體~7 hrs。收集固體。
甲磺酸鹽A型 (810397-28-B5)	1. 秤量79.2 mg甲磺酸倒入一個20-mL 玻璃小瓶中，加入5 mL EtOAc以溶解酸。 2. 秤量326.6 mg游離鹼(810397-01-A) 倒入該酸溶液中。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm) 39 hrs。 3. 離心(10000 rpm, 2 min)分離出固體。於50ºC真空乾燥固體~7 hrs。 4. 收集固體，共獲得378.5 mg物質(產率：93.3%)。

[表18]再製備之3-DM鹽示範之特徵分析結果

3-DM 鹽 ( 樣品 ID)	TGA 重量損失 (%)	DSC 吸熱 (ºC, 初始 )	莫耳比 ( 酸 / 鹼 )	KF 含水量 (%)	純度 (area%)	3-DCR (area%)
富馬酸鹽A型 (810397-28-B1)	0.3 (至150 ºC)	256.1	1:1	0.71	96.89	2.51
富馬酸鹽A型 (810397-36-B1)	1.6 (至150 ºC)	255.2	1:1	--	97.03	2.45
乙醇酸鹽A型 (810397-28-B2)	0.5 (至150 ºC)	212.1	1:1	0.43	98.69	1.10
乙醇酸鹽A型 (810397-36-B2)	1.1 (至150 ºC)	212.1	1:1	--	97.53	1.93
L-乳酸鹽A型 (810397-28-B3)	0.9 (至150 ºC)	211.6	1:1	0.31	98.18	1.50
L-乳酸鹽A型 (810397-36-B3)	1.9 (至150 ºC)	224.2	0.9:1	--	98.82	0.94
琥珀酸鹽A型 (810397-28-B4)	2.3 (至150 ºC)	198.2, 202.3	1:1	0.41	97.92	1.87
琥珀酸鹽A型 (810397-36-B4)	1.1 (至150 ºC)	198.0, 202.6	1.1:1	--	97.89	1.81
甲磺酸鹽A型 (810397-28-B5)	1.3 (至150 ºC)	266.4	1:1	0.50	96.48	2.65

*：峰溫度。 [ 實施例 4] 3- 氘帽柱木鹼鹽示範溶解度

在37 ºC水中4 hrs後測定3-DM 富馬酸鹽A型、乙醇酸鹽A型、L-乳酸鹽A型、琥珀酸鹽A型及甲磺酸鹽A型之溶解度及以下生物相關介質：模擬胃液 (SGF)，空腹狀態模擬腸液(FaSSIF)，及進食狀態模擬腸液(FeSSIF)。非晶形游離鹼也被評估作為一種比較。

製備SGF：秤量49.5 mg NaCl及25.4 mg Triton X-100倒入一個100-mL量瓶。加入適當量經純化之水及聲振直到所有固體完全溶解。加入約1.632 mL HCl水溶液(1 M)及足量經純化之水以達到目標體積並調至pH值為1.8。用pH計檢查pH值發現為1.83。

製備FaSSIF溶解緩衝液：秤量340.8 mg NaH ₂PO ₄、43.0 mg NaOH及619.6 mg NaCl倒入一個100-mL量瓶中。加入適當量經純化之水及聲振直到所有固體完全溶解。加入足量經純化之水以達到目標體積並調至pH值為6.5。用pH計檢查pH值發現為6.54。

製備FaSSIF：秤量110.4 mg模擬腸液(SIF)粉倒入一個50-mL量瓶中。加入適當量 FaSSIF溶解緩衝液及聲振直到SIF粉完全溶解。然後以FaSSIF溶解緩衝液稀釋至體積並充分混合。使用前該FaSSIF溶液被平衡至RT經2 hrs。

製備FeSSIF溶解緩衝液：秤量0.82 mL 冰醋酸、404.9 mg NaOH及1188.2 mg NaCl倒入一個100-mL量瓶中。加入適當量經純化之水及聲振直到所有固體完全溶解。加入足量經純化之水以達到目標體積並調至pH值為5.0。用pH計檢查pH值發現為4.96。

製備FeSSIF：秤量559.6 mg模擬腸液(SIF)粉倒入一個50-mL量瓶中。加入適當量 FeSSIF溶解緩衝液及聲振至到SIF粉完全溶解。然後以FeSSIF溶解緩衝液稀釋至體積並充分混合。使用前該FeSSIF溶液被平衡至RT經2 hrs。

溶解度測定：將固體懸浮在選定之介質中，負載為10 mg/mL（基於游離鹼計算）。取樣前4 hrs，在滾動培養箱上以25 rpm及在37ºC下攪動該懸浮液。此時，離心(~10,000 rpm, 37 ºC, 3 min)分離懸浮液，其上清液經0.45 μm PTFE膜過濾。測定濾液pH值並用HPLC分析其以確定溶解度。用XRPD分析殘留固體以確定其晶形。結果總結在表19 中。

所有鹽示範在所有介質中顯示比非晶形游離鹼更高之溶解度，除了SGF中之富馬酸鹽A型。乙醇酸鹽A型顯示出SGF中最高溶解度。來自溶解度樣品殘留固體之XRPD疊加顯示在任一介質中經過4小時後任一受測鹽形式或非晶形游離鹼皆未發生形式變化。然而，對於富馬酸鹽A型、乙醇酸鹽A型及非晶形游離鹼，在來自FeSSIF 實驗之殘留固體之XRPD 光譜中觀察到8.9º之另一峰，其可能由乙酸鈉造成。 [表19] 3-DM鹽溶解度結果彙總

鹽示範 (810397-)	H ₂O	SGF	FaSSIF	FeSSIF
S	pH	FC	S	pH	FC	S	pH	FC	S	pH	FC
富馬酸鹽A型 (36-B1)	0.30	3.4	No	1.07	1.9	No	2.35	5.6	No	1.49	4.9	No
乙醇酸鹽A型 (36-B2)	5.32	5.2	No	7.43	3.2	No	1.16	6.2	No	2.16	5.0	No
L-乳酸鹽A型 (36-B3)	1.54	5.4	No	6.89	2.9	No	1.03	6.2	No	2.09	5.0	No
琥珀酸鹽A型 (36-B4)	2.58	4.5	No	6.78	3.2	No	4.16	5.3	No	2.67	4.9	No
甲磺酸鹽A型 (28-B5)	13.1*	3.2	No	7.21	1.8	--	2.41	5.8	No	2.17	4.8	No
非晶形游離鹼 (01-A)	0.013	5.9	No	5.32	5.5	No	0.65	6.6	No	0.008	5.1	No

S：溶解度, mg/mL。FC: 形式改變。 *：有另外加入23.2 mg鹽，因為在10 mg/mL時觀察到清澈溶液。 --：未進行XRPD測試因為在溶解度測試後得到有限數量之固體。 [ 實施例 5] 3- 氘帽柱木鹼鹽示範之吸濕性

為了研究作為濕度函數之固體形態穩定性，在25ºC下於0及95%相對濕度(RH)之間收集3-DM富馬酸鹽A型、乙醇酸鹽A型、L-乳酸鹽A型、琥珀酸鹽A型及甲磺酸鹽A型之DVS等溫線圖。在DVS試驗後，用XRPD對樣品進行特徵化以檢查形式轉換。結果總結在表20中。結果總結在表20中。

對於富馬酸鹽A型、乙醇酸鹽A型及L-乳酸鹽A型，在80% RH之吸水率分別為0.41%、0.098%及0.31%。在對此3種鹽中之任一者進行DVS測試後，用XRPD未觀察到形式變化。

對於琥珀酸鹽A型及甲磺酸鹽A型，在80% RH之吸水率分別為0.16%及0.49%。在此等樣品中，在脫附循環期間初始樣本中部分殘留之水被去除，造成負質量變化。在DVS測試後在此等鹽中用XRPD皆未觀察到形式變化。 [表20] 3-DM鹽之DVS結果

3-DM 鹽 ( 樣品 ID)	80% RH 之吸水率	形式變化
富馬酸鹽A型 (810397-28-B1)	0.41%	No
乙醇酸鹽A型 (810397-28-B2)	0.098%	No
L-乳酸鹽A型 (810397-28-B3)	0.31%	No
琥珀酸鹽A型 (810397-28-B4)	0.16%	No
甲磺酸鹽A型 (810397-28-B5)	0.49%	No

[ 實施例 6] 3- 氘帽柱木鹼鹽示範之物理及化學穩定性

在25ºC/60% RH及40ºC/75% RH條件下評估3-DM富馬酸鹽A型、乙醇酸鹽A型、L-乳酸鹽A型、琥珀酸鹽A型及甲磺酸鹽A型之物理及化學穩定性一星期。將每個樣品加入至3-mL玻璃小瓶中，用帶數個孔之封口蠟膜密封，並在指定之測試條件之一者下儲存。一星期後，採集樣品用於XRPD、KF及HPLC純度測試。所有得到之特徵分析數據總結在表21中。

對於所有經測試之鹽示範，在二種條件中任一種下儲存一星期後觀察到純度未減低(以HPLC)且形式未改變(以XRPD)。所有鹽示範以HPLC測定之雜質彙總如表22至表26所示。在RRT之峰值 = 0.90對應於雜質3-DCR。對於乙醇酸鹽A型及L-乳酸鹽A型，在25ºC/60% RH下儲存一星期後3-DCR之面積百分比略有下降，而其他三種鹽示範則沒有被觀察到明顯變化。 [表21] 3-DM鹽物理化學穩定性結果彙總

3-DM 鹽 (810397-)	初始	25 ºC/60% RH/1 週	40 ºC/75% RH/1 週
純度(area%)	KF (wt%)	形式改變	純度/初始純度(%)	KF (wt%)	形式改變	純度/初始純度(%)	KF (wt%)
富馬酸鹽A型(28-B1)	96.89	0.71	No	100.3	0.79	No	100.3	0.31
乙醇酸鹽A型 (28-B2)	98.69	0.43	No	100.4	0.28	No	100.4	0.26
L-乳酸鹽A型 (28-B3)	98.18	0.31	No	100.7	0.64	No	100.1	0.67
琥珀酸鹽A型 (28-B4)	97.92	0.41	No	100.0	0.39	No	99.9	0.35
甲磺酸鹽A型 (28-B5)	96.48	0.50	No	100.3	0.54	No	100.3	0.54

[表22] 3-DM 富馬酸鹽A型雜質彙總

# 峰	RRT	Area(%)
初始	25 ºC/60% RH	40 ºC/75% RH
1	0.68	0.14	0.08	0.09
2	0.70	0.26	0.18	0.20
3	0.90	2.51	2.42	2.45
4	0.93	0.15	0.10	0.11
5	0.94	0.05	＜0.05	＜0.05
6	1.00	96.89	97.21	97.16

[表23] 3-DM乙醇酸鹽A型雜質彙總

# 峰	RRT	Area(%)
初始	25 ºC/60% RH	40 ºC/75% RH
1	0.68	0.06	＜0.04	＜0.04
2	0.70	0.09	0.04	0.04
3	0.90	1.10	0.74	0.77
4	0.93	0.06	0.12	0.05
5	1.00	98.69	99.10	99.13

[表24] 3-DM L-乳酸鹽A型雜質彙總

# 峰	RRT	Area(%)
初始	25 ºC/60%RH	40 ºC/75%RH
1	0.68	0.10	＜0.05	0.07
2	0.70	0.15	0.05	0.11
3	0.90	1.50	0.96	1.46
4	0.93	0.07	0.12	0.07
5	1.00	98.18	98.87	98.28

[表25] 3-DM 琥珀酸鹽A型雜質彙總

# 峰	RRT	Area(%)
初始	25 ºC/60%RH	40 ºC/75%RH
1	0.68	0.05	0.04	0.05
2	0.70	0.09	0.08	0.11
3	0.90	1.87	1.86	1.96
4	0.93	0.07	0.07	0.08
5	1.00	97.92	97.96	97.80

[表26] 3-DM 甲磺酸鹽A型雜質彙總

# 峰	RRT	Area(%)
初始	25 ºC/60%RH	40 ºC/75%RH
1	0.68	0.23	0.16	0.15
2	0.70	0.36	0.27	0.27
3	0.90	2.65	2.61	2.62
4	0.93	0.17	0.11	0.11
5	0.94	0.06	＜0.05	＜0.05
6	1.00	96.48	96.79	96.79
7	1.10	＜0.05	0.06	0.07

[ 實施例 7] 3- 氘帽柱木鹼乙醇酸鹽 A 型放大規模

根據鹽示範之評估結果， 3-DM乙醇酸鹽A型被選為有利固體形式。為了篩選出用於有更高產率之乙醇酸鹽A型放大規模之合適溶劑，測定3-DM乙醇酸鹽A型及3-DM游離鹼之近似溶解度，結果總結在表 27 中。根據這些發現，選擇異丙醇(IPA)作為首選溶劑，因為在IPA中3-DM游離鹼表現出高溶解度而3-DM乙醇酸鹽A型表現出低溶解度。使用溶液結晶方法製備出總共三批乙醇酸鹽A型。在第一批(100 mg規模)中，使用純IPA作為溶劑。產物純度為97.56%(面積百分比)，比篩選中獲得之樣品更低。由於在篩選過程中從IPA/H ₂O獲得之樣品顯示出更高純度，在後二批次中將少量水加入結晶溶劑。三批次之特徵分析結果總結在表28中。三個放大規模之批次之詳細製備程序可在下文找到。 [表27] 3-DM乙醇酸鹽A型及3-DM游離鹼之近似溶解度

3-DM 乙醇酸鹽 A 型 (810397-36-B2)	3-DM 游離鹼 (810397-01-A)
溶劑 (v/v)	溶解度 (mg/mL)	溶劑 (v/v)	溶解度 (mg/mL)
MeOH	S＞36.0	MeOH	S＞46.0
EtOH	6.7＜S＜10.0	EtOH	S＞38.0
IPA	1.1＜S＜2.1	IPA	S＞36.0
丙酮	6.7＜S＜10.0	丙酮	S＞38.0
EtOAc	1.1＜S＜2.1	EtOAc	S＞40.0
丙酮/H ₂O(2:1)	S＞38.0	--	--
丙酮/n-庚烷(1:1)	1.2＜S＜2.4	丙酮/n-庚烷(1:1)	S＞42.0
EtOH/n-庚烷(1:1)	2.0＜S＜4.0	--	--

[表28] 3-DM乙醇酸鹽A型放大批次之彙總數據

樣品 ID	810397-56-B	810397-62-B	810397-64-B
規模	100 mg	1 g	5 g
最終溶劑系統	IPA	IPA/H ₂O(19:1, v/v)	IPA/H ₂O(19:1, v/v)
產率(%)	88.3(105.4 mg)	78.8(945.4 mg)	83.7(4989.7 mg)
XRPD	乙醇酸鹽A型	乙醇酸鹽A型	乙醇酸鹽A型
TGA重量損失(%)	2.2(至150 ºC)	1.7(至150 ºC)	1.1(至150 ºC)
DSC吸熱 (ºC, 初始)	220.2	223.3	222.1
莫耳比(酸/鹼)	1:1	1:1	1:1
形態	針狀	針狀	棒狀
純度 (area%)	3-DM	97.56	98.89	98.81
3-DCR	1.96	0.95	1.02

製備100-mg規模之3-DM乙醇酸鹽A型 1) 秤量28.1 mg乙醇酸倒入一個3-mL 玻璃小瓶中。加入724 μL IPA以溶解固體用於酸溶液。 2) 秤量99.9 mg 3-DM游離鹼倒入一個5-mL玻璃小瓶中。加入1.5 mL IPA以溶解固體用於游離鹼溶液。 3) 一邊攪拌一邊將0.5 mL酸溶液逐滴加入游離鹼溶液。觀察到沉澱。 4) 於室溫下磁力攪拌懸浮液~5 min。 5) 離心(10,000 rpm, 2 min)分離出固體。於室溫下真空乾燥固體~17 hrs。 6) 總共獲得105.4 mg白色固體(PLM下針狀晶體)(產率：88.3%)。

製備1-g規模之3-DM乙醇酸鹽A型 1) 秤量197.8 mg乙醇酸倒入一個20-mL 玻璃小瓶中。加入5 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以溶解固體用於酸溶液。 2) 秤量1002.0 mg 3-DM游離鹼(810397-01-A)倒入一個50-mL 玻璃小瓶中。加入15 mL IPA以溶解固體用於游離鹼溶液。 3) 一邊攪拌一邊將所有酸溶液逐低加入至游離鹼溶液中。觀察到濃稠懸浮液。 4) 於室溫下懸浮液磁力攪拌~17 hrs。 5) 真空過濾分離出固體。於50ºC下真空乾燥固體~3 hrs。 6) 總共獲得945.4 mg白色固體(PLM下針狀晶體)(產率：78.8%)。

製備5-g規模之3-DM乙醇酸鹽A型 1) 秤量961.5 mg 乙醇酸倒入一個50-mL玻璃小瓶中。加入22.5 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以溶解固體用於酸溶液。 2) 秤量5002.5 mg 3-DM游離鹼(810397-01-A)倒入一個100-mL玻璃小瓶中。加入67.5 mL IPA以溶解固體用於游離鹼溶液。 3) 頂置(Overhead)(250 rpm)游離鹼溶液於室溫下。在2 hrs內將所有酸溶液加入游離鹼溶液。 4) 將獲得之懸浮液於室溫下頂置攪拌~13 hrs。 5) 真空過濾分離出固體。於50ºC下真空乾燥固體~5 hrs。 6) 總共獲得4989.7 mg白色固體(PLM下棒狀晶體)(產率：83.7%)。 [ 實施例 8] 3- 氘帽柱木鹼乙醇酸鹽 A 型之溶劑溶解度

在28個溶劑系統中於室溫下測定3-DM乙醇酸鹽A型之近似溶解度。將約2 mg 樣品加入3-mL 玻璃小瓶中。然後將表29中之溶劑逐步加入(50/50/200/700 μL)該小瓶中直到該固體看起來溶解或達到總體積1 mL。表29中總結之該溶解度結果被用於指導多形體篩選實驗之溶劑選擇。 [表29] 於室溫下3-DM乙醇酸鹽A型之近似溶解度

溶劑	溶解度 (mg/mL)	溶劑 (v/v)	溶解度 (mg/mL)
MeOH	S＞36.0	1,4-二噁烷	10.0＜S＜20.0
EtOH	6.7＜S＜10.0	ACN	2.2＜S＜3.7
IPA	1.1＜S＜2.1	DCM	2.2＜S＜3.7
丙酮	6.7＜S＜10.0	CHCl ₃	1.1＜S＜2.2
MIBK	2.1＜S＜3.5	n-庚烷	S＜1.1
EtOAc	1.1＜S＜2.1	甲苯	S＜1.0
IPAc	0.9＜S＜1.8	DMSO	S＞44.0
MTBE	S＜1.0	DMF	S＞40.0
THF	19.0＜S＜38.0	NMP	S＞42.0
2-MeTHF	6.7＜S＜10.0	H ₂O	S=5.3*

*滾動24 hrs後測定在37 ºC水中之溶解度。 [ 實施例 9] 3-DM 乙醇酸鹽多形體篩選

在100種條件下，使用不同固體轉變或溶液結晶方法進行多形體篩選實驗。方法和結果被總結在表30中，並在以下小節中進一步詳述。總共獲得六種不同晶形之3-DM乙醇酸鹽。 [表30] 3-DM乙醇酸鹽多形體篩選方法及結果之彙總

方法	實驗編號	結果
抗-溶劑添加	12	乙醇酸鹽A、B、C、A+B型，非晶形
固體蒸氣擴散	12	乙醇酸鹽A、C型
於室溫下漿液	25	乙醇酸鹽A型
於50ºC下漿液	16	乙醇酸鹽A、C型
緩慢蒸發	7	乙醇酸鹽A、C、E型
緩慢冷卻	6	乙醇酸鹽A、B、C型
液體-蒸氣擴散	12	乙醇酸鹽A、B、D、A+C型
聚合物誘導結晶	6	乙醇酸鹽A、C型，非晶形
研磨	4	乙醇酸鹽A型
總共	100	乙醇酸鹽A-E、A+B、A+C型，非晶形

所有多形體之XRPD光譜如圖30所示且該等2θ峰係如表31中所示。 [表31] 3-DM乙醇酸鹽類型之XRPD 銅輻射結果

3-DM乙醇酸鹽	Pos. [°2θ]	高度 [cts]	FWHM Left [°2θ]	d- 間距 [Å]	Rel. Int. [%]
A 型	7.06	2109.45	0.0768	12.53	61.58

	10.11	3425.57	0.1535	8.75	100.00
	11.24	2400.98	0.1023	7.87	70.09
	13.21	492.74	0.1023	6.70	14.38
	14.09	571.47	0.1023	6.29	16.68
	15.05	86.69	0.1535	5.89	2.53
	15.96	1576.20	0.1791	5.55	46.01
	18.01	1283.35	0.1535	4.93	37.46
	18.53	290.83	0.1023	4.79	8.49
	19.21	399.41	0.0768	4.62	11.66
	19.49	1013.08	0.1535	4.55	29.57
	19.70	605.75	0.1023	4.51	17.68
	20.34	782.93	0.1023	4.37	22.86
	20.88	1902.18	0.1791	4.25	55.53
	22.57	1536.47	0.2558	3.94	44.85
	23.66	149.95	0.2047	3.76	4.38
	24.00	227.34	0.1023	3.71	6.64
	25.15	1552.35	0.1535	3.54	45.32
	27.62	546.00	0.1535	3.23	15.94
	29.53	93.41	0.2047	3.02	2.73
	30.14	254.98	0.0768	2.96	7.44
	31.61	252.54	0.1535	2.83	7.37
	34.14	65.70	0.3070	2.63	1.92
B 型	5.29	1520.48	0.0768	16.70	16.07
	5.68	9462.35	0.1279	15.57	100.00
	6.78	377.43	0.1023	13.04	3.99
	7.45	639.06	0.1535	11.87	6.75
	9.01	67.39	0.4093	9.81	0.71
	10.78	224.66	0.1023	8.21	2.37
	13.65	303.10	0.1279	6.49	3.20
	14.71	99.83	0.3070	6.02	1.05
	17.35	171.94	0.1535	5.11	1.82
	19.86	353.67	0.2047	4.47	3.74
	21.22	161.91	0.5117	4.19	1.71
	22.72	405.05	0.1535	3.91	4.28
	24.05	135.60	0.3070	3.70	1.43
	25.35	73.51	0.6140	3.51	0.78
	27.43	198.64	0.2558	3.25	2.10
C 型	6.03	19774.56	0.1023	14.66	100.00
	7.43	2767.27	0.1279	11.90	13.99
	10.57	212.10	0.1023	8.37	1.07
	10.99	381.18	0.1023	8.05	1.93
	11.39	351.48	0.1023	7.77	1.78
	12.81	162.61	0.1023	6.91	0.82
	13.65	396.34	0.1023	6.49	2.00
	14.22	429.31	0.1279	6.23	2.17
	15.66	124.37	0.1535	5.66	0.63
	16.30	524.59	0.1279	5.44	2.65
	17.61	185.19	0.3582	5.04	0.94
	18.07	541.80	0.1791	4.91	2.74
	18.84	460.35	0.1023	4.71	2.33
	20.08	786.88	0.1279	4.42	3.98
	21.15	258.68	0.3070	4.20	1.31
	21.54	366.62	0.0768	4.13	1.85
	22.57	161.98	0.4093	3.94	0.82
	22.87	370.26	0.1279	3.89	1.87
	24.16	1612.07	0.1535	3.68	8.15
	25.14	157.20	0.3070	3.54	0.79
	26.22	441.23	0.1535	3.40	2.23
	27.55	465.02	0.1535	3.24	2.35
	28.60	111.96	0.2047	3.12	0.57
	29.38	79.84	0.2047	3.04	0.40
	31.63	79.96	0.3070	2.83	0.40
	33.74	84.29	0.1535	2.66	0.43
	35.22	56.07	0.3070	2.55	0.28
	38.31	44.82	0.3070	2.35	0.23
D 型	5.33	2619.84	0.1023	16.57	100.00
	6.82	1316.79	0.1023	12.97	50.26
	9.04	588.62	0.1791	9.78	22.47
	10.09	189.02	0.1023	8.77	7.21
	11.02	486.13	0.1023	8.03	18.56
	11.33	328.81	0.1023	7.81	12.55
	13.53	616.04	0.0768	6.54	23.51
	13.85	369.18	0.1023	6.40	14.09
	16.48	149.73	0.1535	5.38	5.72
	16.99	249.21	0.0768	5.22	9.51
	17.28	386.64	0.1279	5.13	14.76
	17.98	138.74	0.3070	4.93	5.30
	19.50	390.10	0.1023	4.55	14.89
	20.08	385.54	0.1023	4.42	14.72
	21.28	484.13	0.1279	4.18	18.48
	22.88	193.33	0.1535	3.89	7.38
	23.71	353.50	0.1535	3.75	13.49
	25.50	97.46	0.1535	3.49	3.72
	27.27	145.81	0.1535	3.27	5.57
E 型	5.10	166.04	0.1535	17.32	52.30
	7.81	317.45	0.1791	11.32	100.00
	8.82	179.65	0.2047	10.03	56.59
	10.97	151.26	0.2047	8.06	47.65
	12.02	138.74	0.1535	7.36	43.70
	15.14	70.19	0.5117	5.85	22.11
	16.79	111.00	0.1535	5.28	34.97
	18.40	66.56	0.4093	4.82	20.97
	19.08	97.22	0.3070	4.65	30.63
	20.91	76.12	0.4093	4.25	23.98
	22.25	69.11	0.6140	4.00	21.77
F 型	5.86	9925.04	0.1004	15.09	100.00
	6.39	3049.85	0.0836	13.84	30.73
	7.21	1668.11	0.0836	12.26	16.81
	10.26	342.75	0.1338	8.62	3.45
	10.83	1177.50	0.0669	8.17	11.86
	11.22	1052.61	0.0836	7.88	10.61
	12.30	344.98	0.2007	7.20	3.48
	13.41	1274.77	0.0836	6.60	12.84
	14.05	1246.30	0.0836	6.30	12.56
	16.13	1222.17	0.1004	5.49	12.31
	16.84	803.92	0.2007	5.27	8.10
	17.23	750.76	0.2007	5.15	7.56
	17.76	1065.21	0.1338	4.99	10.73
	18.42	1503.52	0.2007	4.82	15.15
	19.81	1904.97	0.0669	4.48	19.19
	20.58	859.81	0.1004	4.32	8.66
	21.36	1393.30	0.0836	4.16	14.04
	22.07	1013.11	0.1171	4.03	10.21
	23.68	1580.69	0.0669	3.76	15.93
	23.87	1542.75	0.1004	3.73	15.54
	24.38	999.19	0.2342	3.65	10.07
	25.99	634.61	0.2676	3.43	6.39
	26.44	649.77	0.1338	3.37	6.55
	27.19	596.23	0.2342	3.28	6.01

可以在環境條件下獲得之所有晶形皆以TGA、DSC及 ¹H NMR進一步特徵化。

3-DM乙醇酸鹽A型

IPA/H ₂O溶劑系統中經由溶液結晶製備3-DM乙醇酸鹽A型。詳細製備程序及特徵分析結果可以在上面實施例 2-8 中找到。由於TGA重量損失小且DSC信號清晰，推測乙醇酸鹽A型為無水物。

3-DM乙醇酸鹽B型

在環乙烷氣氛中經由蒸氣擴散3-DM乙醇酸鹽A型之THF溶液，獲得3-DM乙醇酸鹽B型。XRPD光譜如圖30所示，其與鹽篩選過程中獲得之乙醇酸鹽B型一致。 TGA顯示高達120 ºC之3.6%重量損失及在120 ºC及160 ºC間之8.2%逐步重量損失。DSC 顯示146.9 ºC之微弱吸熱及222.7 ºC之尖銳吸熱(峰)。 ¹H NMR表明殘留溶劑 (環乙烷)與3-DM之莫耳比為0.4:1(對應之TGA重量損失為6.3%)。酸與游離鹼之莫耳比為1:1。XRPD顯示在將3-DM乙醇酸鹽B型加熱到120 ºC並冷卻到室溫後觀察到形式沒有改變。在將樣品加熱到120 ºC後，再次進行TGA、DSC及 ¹H NMR特徵分析。TGA顯示高達120 ºC之3.5%重量損失及120 ºC及170 ºC間之7.6%逐步重量損失。DSC顯示146.3 ºC之微弱吸熱及214.7 ºC之尖銳吸熱(峰)。 ¹H NMR顯示殘留溶劑(環乙烷)與3-DM之莫耳比已降至0.2:1(對應之TGA重量損失為3.9%)。由於去除大量溶劑後沒有出現形式改變，殘留之溶劑可能被表面吸附。根據結果，3-DM 乙醇酸鹽B型很可能為水合物或無水物。在加熱至160 ºC並冷卻至室溫後獲得3-DM乙醇酸鹽A型。

3-DM乙醇酸鹽C型

在CHCl ₃氣氛下經由蒸氣擴散3-DM乙醇酸鹽A型獲得之3-DM乙醇酸鹽C型。XRPD光譜如圖30所示。TGA顯示高達150 ºC之5.9%重量損失。DSC顯示在61.2 ºC及222.0 ºC之二個吸熱(峰)，及140.8 ºC之放熱(峰)。 ¹H NMR顯示酸與游離鹼之莫耳比為1:1，而沒有顯測到CHCl ₃溶劑。在將3-DM乙醇酸鹽C型加熱至100 ºC並冷卻到室溫後，觀察到形式沒有改變。在加熱至150 ºC並冷卻到室溫後獲得3-DM乙醇酸鹽A型。

於50ºC下經由3-DM乙醇酸鹽A型之CHCl ₃漿液獲得另一批次3-DM乙醇酸鹽C型。該XRPD與用蒸氣擴散獲得之物質一致。TGA顯示高達150 ºC之2.9%重量損失。DSC顯示57.3 ºC及219.7 ºC之二個吸熱(峰)，及134.7 ºC之放熱(峰)。 ¹H NMR表明酸與游離鹼之莫耳比為1:1，而未檢測到CHCl ₃溶劑。30℃下N ₂吹掃3-DM乙醇酸鹽C型20分鐘後，觀察到一種新型，將其歸類為3-DM乙醇酸鹽F型。F型在環境條件下暴露1 hr後，再獲得乙醇酸鹽C型。根據這些結果，推測乙醇酸鹽C型係一種水合物，因為其可在暴露於環境條件過程中吸收空氣中之水後再獲得。

3-DM乙醇酸鹽D型

在MTBE 氣氛下經由蒸氣擴散3-DM乙醇酸鹽A型之1,4-二噁烷溶液(1,4-dioxane solution)獲得3-DM乙醇酸鹽D型。該XRPD光譜如圖30所示。TGA顯示高達100 ºC之2.6%重量損失。DSC顯示63.0 ºC及210.3 ºC之二個吸熱(峰)，及123.2 ºC之放熱(峰)。 ¹H NMR表明酸與游離鹼之莫耳比為1:1，而未檢測到1,4-二噁烷及MTBE溶劑。進行可變溫度XRPD以進一步特徵分析3-DM乙醇酸鹽D型。在N2下將3-DM乙醇酸鹽D型加熱到90 ºC後觀察到形式沒有改變。結果，推測3-DM乙醇酸鹽D型為無水物。然而，在將乙醇酸鹽D型(810397-74-A8)加熱至150 ºC並冷卻至室溫後，以XRPD觀察到乙醇酸鹽A型。

3-DM乙醇酸鹽E型

於室溫下經由緩慢蒸發3-DM乙醇酸鹽A型之EtOH溶液獲得之3-DM乙醇酸鹽E型。XRPD光譜如圖30所示。在室溫下乾燥乙醇酸鹽E型後觀察到形式轉換成乙醇酸鹽A型。

3-DM乙醇酸鹽F型

在30 ºC下N ₂清掃3-DM乙醇酸鹽C型20分鐘後，獲得3-DM乙醇酸鹽F型。XRPD光譜如圖30所示。將乙醇酸鹽F型暴露在環境條件下30分鐘後，再獲得乙醇酸鹽C型。

抗-溶劑添加

對於每個實驗，將約15 mg 3-DM乙醇酸鹽A型加入一個20-mL 玻璃小瓶中並溶解在0.1-1.6 mL對應溶劑以獲得清澈溶液。在加入抗-溶劑之同時磁力攪拌該溶液直到沉澱出現或抗-溶劑總體積達到10 mL。分離出所得之固體用於XRPD分析。若沒有得到固體，在5 ºC混漿及/或於室溫下蒸發。結果[表32]顯示產生乙醇酸鹽A、B、C、A+B型及非晶形樣品。 [表32] 3-DM乙醇酸鹽A型抗-溶劑添加實驗彙總

實驗 ID	溶劑 (v/v)	抗 - 溶劑	結果
810397-68-A1	MeOH	MTBE	乙醇酸鹽B型
810397-68-A2	甲苯	乙醇酸鹽A型
810397-68-A3	CHCl ₃	乙醇酸鹽C型
810397-68-A4	H ₂O	非晶形
810397-68-A5	THF	n-庚烷	乙醇酸鹽C型
810397-68-A6	甲苯	乙醇酸鹽C型
810397-68-A7	MTBE	乙醇酸鹽A+B型
810397-68-A8	環乙烷	乙醇酸鹽C型
810397-68-A9	DMSO	MTBE	乙醇酸鹽A型
810397-68-A10	甲苯	乙醇酸鹽A型
810397-68-A11	IPAc	乙醇酸鹽A+B型
810397-68-A12	H ₂O	乙醇酸鹽A型

固體蒸氣擴散

使用12種不同溶劑進行固體蒸氣擴散實驗。對於每個實驗，將約15 mg 3-DM乙醇酸鹽A型秤量到一個3-mL小瓶中，其被放在一個裝有4 mL揮發性溶劑之20-mL小瓶中。加蓋密封該20-mL小瓶並在室溫下放置 7 天讓溶劑蒸氣與樣品相互作用。用XRPD測試該固體，而總結在表33之結果顯示獲得乙醇酸鹽A型及C型。 [表33] 3-DM乙醇酸鹽A型固體蒸氣擴散實驗彙總

實驗 ID	溶劑	結果
810397-69-A1	H ₂O	乙醇酸鹽A型
810397-69-A2	DCM	乙醇酸鹽A型
810397-69-A3	EtOH	乙醇酸鹽A型
810397-69-A4	MeOH	乙醇酸鹽A型
810397-69-A5	ACN	乙醇酸鹽A型
810397-69-A6	THF	乙醇酸鹽A型
810397-69-A7	CHCl ₃	乙醇酸鹽C型
810397-69-A8	丙酮	乙醇酸鹽A型
810397-69-A9	DMSO	乙醇酸鹽A型
810397-69-A10	EtOAc	乙醇酸鹽A型
810397-69-A11	1,4-二噁烷	乙醇酸鹽A型
810397-69-A12	IPA	乙醇酸鹽A型

於室溫下混漿

對於每個實驗，在HPCL小瓶中將約15 mg 3-DM乙醇酸鹽A型懸浮在0.5 mL對應溶劑中。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm)該懸浮液4天後，離心分離出殘留固體用於XRPD分析。結果總結在表34中，表明僅生成乙醇酸鹽A型。 [表34] 於室溫下3-DM乙醇酸鹽A型漿料轉化實驗彙總

樣品 ID	溶劑 (v/v)	晶形
810397-70-A1	EtOH	乙醇酸鹽A型
810397-70-A2	IPA	乙醇酸鹽A型
810397-70-A3	丙酮	乙醇酸鹽A型
810397-70-A4	MIBK	乙醇酸鹽A型
810397-70-A5	EtOAc	乙醇酸鹽A型
810397-70-A6	IPAc	乙醇酸鹽A型
810397-70-A7	MTBE	乙醇酸鹽A型
810397-70-A8	2-MeTHF	乙醇酸鹽A型
810397-70-A9	ACN	乙醇酸鹽A型
810397-70-A10	DCM	乙醇酸鹽A型
810397-70-A11	甲苯	乙醇酸鹽A型
810397-70-A12	H ₂O	乙醇酸鹽A型
810397-70-A13	MeOH/甲苯(1:4)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A14	丙酮/EtOAc(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A15	THF/甲苯(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A16	EtOH/MEK(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A17	DMSO/H ₂O(1:9)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A18	CPME/n-庚烷(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A19	ACN/IPAc(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A20	1,4-二噁烷/CHCl ₃(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A21	MIBK/MTBE(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A22	IPA/H ₂O(aw~0.2)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A23	IPA/H ₂O(aw~0.4)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A24	IPA/H ₂O(aw~0.6)	乙醇酸鹽A型
810397-70-A25	IPA/H ₂O(aw~0.8)	乙醇酸鹽A型

於50 °C混漿

對於每個實驗，在HPCL小瓶中將約15 mg 3-DM乙醇酸鹽A型懸浮在0.5 mL對應溶劑中。於50ºC 磁力攪拌(~1000 rpm)該懸浮液 3天後，離心分離出殘留固體用於XRPD分析。結果總結在表35，表明生成乙醇酸鹽A型及C型。 [表35] 50ºC下3-DM乙醇酸鹽A型漿料轉化實驗彙總

實驗 ID	溶劑 (v/v)	結果
810397-71-A1	IPA	乙醇酸鹽A型
810397-71-A2	MIBK	乙醇酸鹽A型
810397-71-A3	EtOAc	乙醇酸鹽A型
810397-71-A4	MTBE	乙醇酸鹽A型
810397-71-A5	ACN	乙醇酸鹽A型
810397-71-A6	CHCl ₃	乙醇酸鹽C型
810397-71-A7	甲苯	乙醇酸鹽A型
810397-71-A8	H ₂O	乙醇酸鹽A型
810397-71-A9	EtOH/n-庚烷(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-71-A10	丙酮/甲苯(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-71-A11	1,4-二噁烷/H ₂O(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-71-A12	IPA/IPAc(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-71-A13	ACN/2-MeTHF(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-71-A14	MIBK/MTBE(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-71-A15	THF/n-庚烷(1:1)	乙醇酸鹽A型
810397-71-A16	NMP/H ₂O(1:4)	乙醇酸鹽A型

緩慢蒸發

在7種條件下進行緩慢蒸發實驗。對於每個實驗，在一個4 mL 玻璃小瓶中將約15 mg 3-DM乙醇酸鹽A型溶解在0.4-2.0 mL對應溶劑中，並使用0.45 μm PTFE膜過濾。在一個以特明PE-塞(戳4個小孔)封口小瓶中使目測清澈溶液於室溫下蒸發。分離出固體用於XRPD分析，總結在表36之結果表明獲得乙醇酸鹽A、C及E型。 [表36] 3-DM乙醇酸鹽A型緩慢蒸發實驗彙總

實驗 ID	溶劑	結果
810397-72-A1	MeOH	乙醇酸鹽A型
810397-72-A2	EtOH	乙醇酸鹽E型
810397-72-A3	丙酮	乙醇酸鹽A型
810397-72-A4	EtOAc	乙醇酸鹽A型
810397-72-A5	THF	乙醇酸鹽C型
810397-72-A6	DCM	乙醇酸鹽C型
810397-72-A7	ACN	乙醇酸鹽A型

緩慢冷卻

對於每個實驗，室溫下在一個3 mL 玻璃小瓶中將約15 mg 3-DM乙醇酸鹽A型懸浮在1.0-2.0 mL對應溶劑中。然後將該懸浮液加熱至50 ºC，攪拌1.5 hrs，使用0.45 μm PTFE膜過濾到一個新小瓶中。將濾液以0.1 ºC/min之比例緩慢冷卻至5 ºC。在將所得固體分離出用於XRPD分析前，其被保持在等溫5 ºC下。總結在表37之結果表明生成乙醇酸鹽A、B及C型。 [表37] 3-DM乙醇酸鹽A型緩慢冷卻實驗彙總

實驗 ID	溶劑 (v/v)	結果
810397-73-A1 ^#	EtOH	乙醇酸鹽A型
810397-73-A2*	丙酮	乙醇酸鹽C型
810397-73-A3	ACN	乙醇酸鹽A型
810397-73-A4*	EtOAc/MEK(1:1)	乙醇酸鹽C型
810397-73-A5 ^#	IPA/H ₂O(9:1)	乙醇酸鹽B型
810397-73-A6	THF/CHCl ₃(1:1)	乙醇酸鹽C型

*：在冷卻至5 ºC後獲得清澈溶液，將其轉移到-20 ºC用於沉澱。 #：在冷卻至5 ºC及-20 ºC後獲得清澈溶液，將溶液轉移到室溫蒸發。

液體-蒸氣擴散

對於每個實驗，在3 mL 玻璃小瓶中將約15 mg 3-DM乙醇酸鹽A型溶解在0.1-1.6 mL對應溶劑中以獲得清澈溶液。然後將3 mL小瓶放入一個裝有4 mL抗-溶劑之20 mL小瓶中。加蓋密封20 mL小瓶並在室溫下放置7天讓有機蒸氣與該溶液相互作用。用XRPD測試該固體。總結在表38之結果顯示生成乙醇酸鹽A、B、D及A+C型。 [表38] 3-DM乙醇酸鹽A型液體-蒸氣擴散實驗彙總

	實驗 ID	溶劑	抗 - 溶劑	結果
	810397-74-A1	EtOH	n-己烷	乙醇酸鹽A型
	810397-74-A2*	MTBE	乙醇酸鹽A+C型
	810397-74-A3	甲苯	乙醇酸鹽A型
810397-74-A4	THF	n-己烷	乙醇酸鹽A型
810397-74-A5	環乙烷	乙醇酸鹽B型
810397-74-A6	MTBE	乙醇酸鹽A型
810397-74-A7	1,4-二噁烷	n-庚烷	乙醇酸鹽A+C型
810397-74-A8*	MTBE	乙醇酸鹽D型
810397-74-A9*	H ₂O	非晶形
810397-74-A10*	NMP	甲苯	乙醇酸鹽A型
810397-74-A11*	MTBE	乙醇酸鹽A型
810397-74-A12	H ₂O	乙醇酸鹽A型

*：蒸氣擴散後沒有獲得固體，轉移溶液在室溫蒸發。

聚合物誘導結晶

對於每個實驗，在4mL 玻璃小瓶中將約15 mg 3-DM乙醇酸鹽A型溶解在1.0-2.0 mL對應溶劑中，使用0.45 μm PTFE膜過濾到一個含~2 mg聚合物之新小瓶。在一個用透明PE-塞(戳4個小孔)封口小瓶中使目測清澈溶液於室溫下蒸發。分離出固體用於XRPD分析。總結在表39之結果表明獲得乙醇酸鹽A型、C型及非晶形樣品。 [表39] 3-DM乙醇酸鹽A型聚合物誘導結晶實驗彙總

	Exp. ID	溶劑 (v/v)	聚合物	結果
	810397-75-A1	EtOH	聚合物混合物A	乙醇酸鹽A型
	810397-75-A2	MIBK	乙醇酸鹽A型
	810397-75-A3	ACN/H ₂O(1:1)	乙醇酸鹽C型 + 多峰
	810397-75-A4	MTBE	聚合物混合物B	乙醇酸鹽A型
	810397-75-A5	IPAc	乙醇酸鹽A型
810397-75-A6	MeOH/DCM(1:1)	非晶形

聚合物混合物A：聚乙烯氫吡咯酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚氯乙烯(PVC)，聚乙酸乙烯酯(PVAC)，羥丙基甲纖維素(HPMC)，甲基纖維素(MC)(質量比1:1:1:1:1:1) 。聚合物混合物B：聚己內酯(PCL)，聚乙二醇(PEG)，聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)藻酸鈉(SA)，及羥乙基纖維素(HEC)(質量比1:1:1:1:1)。

研磨

對於每個實驗，將約15 mg 3-DM乙醇酸鹽A型加入到一個瑪瑙研缽並在加入對應溶劑後用研杵手動研磨約3分鐘。用XRPD檢查該固體，總結在表 40 之結果表示僅獲得乙醇酸鹽A型。 [表40] 3-DM乙醇酸鹽A型研磨實驗彙總

Exp. ID	溶劑	結果
810397-76-A1	無	乙醇酸鹽A型
810397-76-A2	IPA	乙醇酸鹽A型
810397-76-A3	MIBK	乙醇酸鹽A型
810397-76-A4	EtOAc	乙醇酸鹽A型

[ 實施例 10] 再 - 製備 3-DM 乙醇酸鹽形

製備3-DM乙醇酸鹽B型、C型及D型用於混漿競爭實驗。將該特徵分析結果總結在表41中。 [表41] 3-DM乙醇酸鹽B/C/D型特徵分析結果

晶形	TGA 重量損失 (%)	DSC 吸熱 (ºC, 峰 )	莫耳比 ( 酸 /API)	純度 ( 面積 %)
乙醇酸鹽B型 (810397-81-A1)	3.1(至120 ºC) 5.0(120 - 160 ºC)	139.1, 219.7	1:1	99.4 ^#
乙醇酸鹽C型 (810397-69-A7)	8.2(至150 ºC)	135.0*, 224.0, 226.7	1:1	99.1
乙醇酸鹽D型 (810397-74-A8)	3.5(至100 ºC)	129.0, 135.7*, 210.9	1:1	93.8

*：放熱峰。 #：HPLC純度測試前在環境條件下儲存後乙醇酸鹽B型轉化成A+B型。

再-製備3-DM乙醇酸鹽B型

在環乙烷氣氛下經由蒸氣擴散3-DM乙醇酸鹽A型之THF溶液製備3-DM乙醇酸鹽B型。XRPD與多形體篩選過程中製備之物質一致[實施例 9]。 TGA顯示高達120 ºC之3.1%重量損失，及120 ºC及160 ºC間之5.0%逐步之重量損失。DSC顯示139.1 ºC之寬吸熱及219.7 ºC尖銳吸熱(峰)。 ¹H NMR顯示殘留溶劑(環乙烷)與3-DM之莫耳比為0.2:1(對應之TGA重量損失為3.8%)且酸/游離鹼比為1:1。測定HPLC純度為99.4%(面積)。

再-製備3-DM乙醇酸鹽C型

於50ºC經由3-DM乙醇酸鹽A型之CHCl ₃漿製備3-DM乙醇酸鹽C型，然後於室溫下乾燥該固體。XRPD與多形體篩選過程中製備之物質一致(實施例 9)。TGA顯示高達150 ºC之8.2%重量損失。DSC顯示在135.0 ºC之放熱及224.0 ºC及226.7 ºC之二個吸熱(峰)。 ¹H NMR顯示殘留溶劑(CHCl ₃)與3-DM之莫耳比為0.4:1(對應之TGA重量損失為9.6%)且酸/游離鹼比為1:1。測定HPLC純度為99.1%(面積)。

再-製備3-DM乙醇酸鹽D型

經由將該抗-溶劑 MTBE加入到3-DM乙醇酸鹽A型之1,4-二噁烷溶液中製得3-DM乙醇酸鹽D型，然後於室溫下蒸發。XRPD與多形體篩選過程中製得之物質一致[實施例 9]。TGA顯示高達100 ºC之3.5%重量損失。DSC顯示129.0 ºC及210.9 ºC二個吸熱(峰)及135.7 ºC之放熱(峰)。 ¹H NMR顯示殘留溶劑(1,4-二噁烷)與3-DM之莫耳比為0.3:1(對應之TGA重量損失為4.9%)及酸/游離鹼比為1:1。測定HPLC純度為93.8%(面積)。 [ 實施例 11] 3-DM 乙醇酸鹽形式間之相互轉換關係

3-DM乙醇酸鹽A/B/D類型間之相互轉換關係

為了研究3-DM乙醇酸鹽無水物間之熱力學穩定行關係，於室溫下及50 ºC下在EtOH及MIBK中進行無水物乙醇酸鹽A型及D型以及無水物/水合物B型間之漿競賽實驗。詳細製程如下： 1) 在過濾前於室溫及50 ºC下將3-DM乙醇酸鹽A型用於飽和該對應溶劑系統，以獲得接近飽和之溶液。 2) 於室溫或50 ºC下等量(各約6 mg)之3-DM乙醇酸鹽A型、B型及D型被加入到1 mL之該A型飽和溶液中以形成懸浮液。 3) 於室溫或50 ºC下磁力攪拌該懸浮液2天，然後分離出該固體用於XRPD分析。

在所有條件下獲得乙醇酸鹽A型，表明在RT至50 ºC之溫度範圍中乙醇酸鹽A型比乙醇酸鹽B型及D型在熱力學上更穩定。

3-DM乙醇酸鹽A/B/C類型間之相互轉換關係

為了研究3-DM乙醇酸鹽A型、B型及C型間之相互轉換關係，於室溫下在水活性 aw=0-1之IPA/H ₂O中進行漿競賽實驗。詳細製程如下： 1) 在過濾前於室溫下將3-DM乙醇酸鹽A型用於飽和該對應溶劑系統，以獲得接近飽和之溶液。 2) 於室溫下等量(各約7 mg)之3-DM乙醇酸鹽A型、B型及C型被加入到1 mL之該A型飽和溶液中以形成懸浮液。 3) 於室溫下磁力攪拌該懸浮液2天，然後分離出該固體用於XRPD分析。

結果總結在表42中。在所有條件下獲得乙醇酸鹽A型，表明在測試條件下乙醇酸鹽A型比乙醇酸鹽B型及C型在熱力學上更穩定。 [表42] 3-DM乙醇酸鹽A/B/C型之間混漿競爭實驗結果

實驗 ID	起始形式	溶劑 (aw)	溫度	終結形式
810397-84-A1	乙醇酸鹽A、B及C型*	IPA	RT	乙醇酸鹽A型
810397-84-A2	IPA/H ₂O(aw~0.2)	RT
810397-84-A3	IPA/H ₂O(aw~0.4)	RT
810397-84-A4	IPA/H ₂O(aw~0.6)	RT
810397-84-A5	IPA/H ₂O(aw~0.8)	RT
810397-84-A6	H ₂O	RT

*：在漿競賽前，乙醇酸鹽B型及C型分別被轉換成乙醇酸鹽B+A型及乙醇酸鹽C+A型之混合物。

根據特徵分析及相互轉換關係研究結果，3-DM乙醇酸鹽A型被選為固態穩定性評估之領先者。3-DM乙醇酸鹽A型樣品被儲存在60 ºC/密閉1天，25 ºC/60% RH/開放2週，及40 ºC/75% RH/開放2週。用XRPD、HPLC及Karl Fischer(KF)滴定特徵化所有穩定性樣品，結果總結在表43中。在任一條件下在3-DM乙醇酸鹽A型觀察到形式沒有改變或顯著之HPLC純度減少，表明良好之物理及化學穩定性。 [表43] 3-DM乙醇酸鹽A型固態穩定性評估結果

條件	初始純度 ( 面積 %)	純度 ( 面積 %)	終止 / 初始純度 (%)	形式改變	H ₂O by KF(wt%)
60 ºC/密閉	98.76	98.81	100.1	No	0.21
25 ºC/60% RH/開放	98.80	100.0	No	0.40
40 ºC/75% RH/開放	98.75	100.0	No	0.23

[ 實施例 13] 3-DM 乙醇酸鹽多形體篩選彙總

使用化合物3-DM乙醇酸鹽作為起始物，經由抗-溶劑添加、固體蒸氣擴散、混漿、緩慢蒸發、緩慢冷卻、液體-蒸氣擴散、聚合物誘導結晶及研磨進行100個多形體篩選實驗。在篩選過程中獲得總共六種形式3-DM乙醇酸鹽，如XRPD所示：乙醇酸鹽A型(其起始形式)及B至F型。以熱重分析(TGA)、微差掃描熱量法(DSC)及質子核磁共振( ¹H NMR)進一步特徵化所有晶形（除了乙醇酸鹽E型及F型）。所有晶形之特徵分析彙總如表44中所示。基於特徵分析結果，乙醇酸鹽A及D型為無水物、乙醇酸鹽C型為水合物、乙醇酸鹽B型為水合物或無水物及以及乙醇酸鹽E型及F為亞穩態形式。

於室溫(RT, 23±3 ºC)及50 ºC在EtOH及MIBK中研究乙醇酸鹽A、B及D型間相互轉換。在所有條件下獲得乙醇酸鹽A型，表明從RT至50 ºC乙醇酸鹽A型比乙醇酸鹽B及D型在熱力學上更穩定。於室溫下在IPA/H ₂O(aw=0~1)中進行乙醇酸鹽A、B及C型間之漿競賽實驗。在所有條件下獲得乙醇酸鹽A型。不同形式相互轉換圖顯示在以下流程圖2中。

在固態穩定性研究中進一步特徵化3-DM乙醇酸鹽A型。樣品被儲存在60 ºC下一天，25 ºC/60% RH 二週，及40 ºC/75% RH二週。在任一測試條件下觀察到乙醇酸鹽A型形式沒有改變或純度降低。 [表44] 3-DM乙醇酸鹽晶形特徵分析

晶形	TGA 重量損失 (%)	DSC 吸熱 (ºC, 峰 )	莫耳比 ( 酸 /API)	推測形式
乙醇酸鹽A型 (810397-64-B)	1.1(至150 ºC)	222.1	1:1	無水物
乙醇酸鹽B型 (810397-74-A5)	3.6(至120 ºC) 8.2(120 ~160 ºC)	146.9, 222.7	1:1	無水物/ 水合物
乙醇酸鹽C型 (810397-69-A7)	5.9(至150 ºC)	61.2, 140.8*, 222.0	1:1	水合物
乙醇酸鹽D型 (810397-74-A8)	2.6(至100 ºC)	63.0, 123.2*, 210.3	1:1	無水物
乙醇酸鹽E型 (810397-72-A2)	NA	NA	NA	亞穩態
乙醇酸鹽F型 (810397-80-A)	--	--	--	亞穩態

*：放熱峰溫度。 NA：在乾燥後形式轉換為A型，故未進行TGA、DSC及 ¹H NMR特徵分析。 --：在暴露於環境條件後，在N2保護下僅觀察到F型且被轉換為C型。

流程圖2之各編號製程步驟總結如下： (1) 於室溫下及50 ºC下在EtOH或MIBK中之漿。 (2) 於室溫下在IPA/H ₂O(aw=0~1)中之漿。 (3) 加熱至160 ºC並冷卻至30 ºC。 (4) 加熱至150 ºC並冷卻至30 ºC。 (5) 在CHCl ₃氣氛中之固體蒸氣擴散。 (6) 於50ºC在CHCl ₃中之漿。 (7) 於室溫下乾燥。 (8) 於30 ºC 下N ₂清掃20分鐘。 (9) 暴露在環境條件下 30 分鐘。 [ 實施例 14] 用於 3-DM 乙醇酸鹽 A 型結晶過程開發之起始物特徵分析

3-DM游離鹼

製備用於如前所述之3-DM乙醇酸鹽A型結晶過程開發實驗中之3-氘帽柱木鹼(3-DM)游離鹼(見實施例18-21)，以XRPD、TGA、mDSC、 ¹H NMR及HPLC特徵化。XRPD顯示該物物質非晶形。TGA/mDSC展示出高達200 ºC之1.6%重量損失及在93.1 ºC之可能玻璃轉化(Tg)訊號(中溫)。 ¹H NMR確認該物質。測定HPLC純度為99.57%(面積)，詳細結果列於表45中。雜質 3-氘柯楠鹼(3-DCR)之面積百分比為0.05%。 [表45] 3-DM游離鹼起始物HPLC數據

# 峰	RRT	面積 (%)
1	0.69	0.08
2	0.70	0.18
3	0.73	0.12
4	0.90(3-DCR)	0.05
5	1.00(3-DM)	99.57

3-DM乙醇酸鹽A型

以XRPD、TGA、mDSC、 ¹H NMR、PLM、PSD及HPLC特徵化用於結晶過程開發實驗之此相同物質之3-DM乙醇酸鹽A型(見實施例 18-21)。XRPD確認該物質為乙醇酸鹽A型。TGA/DSC展示高達170 ºC之1.2%重量損失及221.9 ºC之尖銳吸熱(初始)。 ¹H NMR表明酸與游離鹼之莫耳比為1.0:1且殘留溶劑(IPA)與游離鹼之比為0.08:1(對應之TGA重量損失為1.0 wt%)。如圖31所示之PLM顯示由短棒狀晶體所組成之物質。粒徑分佈(PSD)表示粒徑D90為10.03 μm，在30瓦功率下聲振30秒後觀察到單峰分佈(表 46)。測定HPLC純度為99.38%(面積)且雜質 3-DCR之面積百分比為0.07%，詳細結果總結在表47中。 [表46] 3-DM乙醇酸鹽A型起始物之PSD結果

聲振時間 (s)	MV( μ m)	SD( μ m)	D10( μ m)	D50( μ m)	D90( μ m)
0	106.7	168.4	1.92	5.37	425.1
30	5.17	4.60	1.55	3.88	10.03

[表47] 3-DM乙醇酸鹽A型起始物之HPLC數據

# 峰	RRT	面積 (%)	# 峰	RRT	面積 (%)
1	0.69	0.08	5	0.91(3-DCR)	0.07
2	0.70	0.18	6	0.94	0.03
3	0.73	0.12	7	1.00(3-DM)	99.38
4	0.82	0.10	8	1.24	0.05

[實施例 15] 3-DM乙醇酸鹽A型之溶解度測定

為了引導最佳化3-DM乙醇酸鹽A型之溶液結晶(見實施例 18-21)，於5 ºC、20 ºC、40 ºC及60 ºC測定在IPA及IPA/H ₂O(19:1, v/v)中之3-DM游離鹼及3-DM乙醇酸鹽A型之溶解度。詳細實驗製程如下所示。 1) 秤量約50 mg 3-DM游離鹼或25 mg 3-DM乙醇酸鹽A型裝入3-mL玻璃小瓶中。將1.0 mL對應溶劑(IPA或IPA/H ₂O(19:1, v/v))加入到各玻璃小瓶中以形成懸浮液。 2) 於5 ºC、20 ºC、40 ºC或60 ºC混合懸浮液24小時。 3) 在24小時後，懸浮液被萃取到離心管中，然後離心(10,000 rpm, RT, 0.5分鐘)。 4) 經0.45 μm PTFE膜過濾該上清液到10-mL量瓶，以IPA稀釋體積，將此等溶液用於HPLC 溶解度測試。以XRPD分析該殘留固體。

XRPD顯示分別在3-DM游離鹼(非晶形)及3-DM乙醇酸鹽A型之溶解度測試後獲得游離鹼A型(晶狀3-DM游離鹼，見實施例 16)及乙醇酸鹽A型。溶解度結果總結在表48及49中。於各溫度下，該游離鹼之溶解度比乙醇酸鹽A型在IPA及IPA/H ₂O(19:1, v/v)二者中之溶解度高很多。因此，認為IPA及IPA/H2O(19:1, v/v)二者為適合用於結晶。在添加步驟中，觀察到溫度從60 ºC降低到5 ºC時，對乙醇酸鹽A型之溶解度顯著降低。因此，冷卻步驟被預期能進一步提高其產率。此外，游離鹼A型在IPA/H ₂O(19:1, v/v)中之溶解度比在IPA中更高，故IPA/H ₂O(19:1, v/v)被預期能產生更好之體積效率。由於預期使用任一種溶劑都不會令產率有顯著差異以及在先前乙醇酸鹽A型之形成中使用IPA/H ₂O(19:1, v/v)(見實施例 7)，其被選定為優選之溶劑。 [表48] 3-DM游離鹼及乙醇酸鹽A型在IPA中之溶解度

3-DM 物質 ( 樣品 ID)	實驗 ID	Temp.(ºC)	溶解度 (mg/mL)	固體形式
非晶形游離鹼 (810081-01-A)	810081-04-A1	5	11.08	游離鹼A型
810081-04-B1	20	13.16	游離鹼A型
810081-45-C1	40	24.74 ^#	游離鹼A型 ^&
810081-05-D1*	60	56.70 ^#	游離鹼A型
乙醇酸鹽A型(810397-64-B)	810081-04-A3	5	2.29	乙醇酸鹽A型
810081-04-B3	20	2.93	乙醇酸鹽A型
810081-45-C3	40	3.33 ^#	乙醇酸鹽A型 ^&
810081-45-D3	60	9.09 ^#	乙醇酸鹽A型 ^&

*：初始負載濃度為152 mg/mL。 #：於對應溫度40或60 ºC，離心(~8,000 rpm, 5 min)及過濾。 &：收集來自另一個實驗之固體用於XRPD分析。 [表49] 3-DM游離鹼及乙醇酸鹽A型在IPA/H2O(19:1, v/v)中之溶解度

3-DM 物質 ( 樣品 ID)	實驗 ID	Temp.(ºC)	溶解度 (mg/mL)	固體形式
非晶形游離鹼 (810081-01-A)	810081-04-A2	5	13.63	游離鹼A型
810081-04-B2	20	18.38	游離鹼A型
810081-45-C2	40	33.65 ^#	游離鹼A型 ^&
810082-08-A1*	60	73.94 ^#	游離鹼A型 ^&
乙醇酸鹽A型(810397-64-B)	810081-04-A4	5	5.30	乙醇酸鹽A型
810081-04-B4	20	5.88	乙醇酸鹽A型
810081-45-C4	40	9.72 ^#	乙醇酸鹽A型 ^&
810081-45-D4	60	17.56 ^#	乙醇酸鹽A型 ^&

*：初始負載濃度為~75 mg/mL。 #：於對應溫度40或60 ºC，離心(~8,000 rpm, 5 min)及過濾。 &：收集來自另一個實驗之固體用於XRPD分析。 [ 實施例 16] 3-DM 游離鹼 A 型之特徵分析

經由於40 ºC攪拌非晶形 3-DM游離鹼在IPA之漿液一天來獲得3-DM游離鹼A型，於室溫下真空乾燥所得固體3小時。所得物質之XRPD譜如圖32所示。TGA顯露高達80 ºC之2.2%重量損失以及80 ºC及110 ºC間之12.3%逐步重量損失。DSC顯示在94.6 ºC之尖銳吸熱(初始)。 ¹H NMR顯示殘留溶劑(IPA)與游離鹼之莫耳比為0.9:1(對應之TGA重量損失為12.2 wt%，接近第二步驟之重量損失)。基於上述數據，確定游離鹼A型為IPA溶劑合物。 [ 實施例 17] 3-DM 游離鹼及 3-DM 乙醇酸鹽 A 型之溶液穩定性

為了確保不穩定性不會混亂結晶過程開發實驗(見實施例 18-21)，於20 ºC、40 ºC、60 ºC及65 ºC評估3-DM游離鹼及3-DM乙醇酸鹽A型在IPA及IPA/H ₂O(19:1, v/v)中之溶液穩定性。詳細實驗製程如下所示。 1) 對於各樣品，秤量約1 mg物質(3-DM游離鹼或3-DM乙醇酸鹽A型)倒入一個3-mL玻璃小瓶中。加入1 mL溶劑以完全溶解固體。 2) 於不同溫度(20 ºC、40 ºC、60 ºC及65 ºC)儲存溶液樣品38 hrs。 3) 對所有溶液樣品測試HPLC純度。

溶液穩定性結果總結在表50中。在任何條件下皆未觀察到HPLC純度減少或 3-DCR面積百分比增加，表明在20 ºC - 65 ºC範圍中非晶形 3-DM游離鹼及3-DM乙醇酸鹽A型在IPA及IPA/H ₂O(19:1, v/v)中有良好溶液穩定性。 [表50] 3-DM游離鹼及3-DM乙醇酸鹽A型之溶液穩定性結果

3-DM 物質 ( 樣品 ID)	溶劑 (v/v)	HPLC 純度初始樣品 ( 面積 %)	HPLC 終止純度 / 初始純度 (%)
20 ºC	40 ºC	60 ºC	65 ºC
非晶形游離鹼 (810081-01-A)	IPA	99.57	100.3	100.4	100.3	100.3
IPA/H ₂O(19:1)	100.3	100.3	100.3	100.3
乙醇酸鹽A型 (810397-64-B)	IPA	98.81	100.2	100.2	100.2	100.2
IPA/H ₂O(19:1)	100.2	100.2	100.2	100.2

[ 實施例 18] 3-DM 乙醇酸鹽 A 型初步結晶過程開發 (300-mg 規模 )

使用緩慢冷卻方法在IPA/H ₂O(19:1, v/v)中進行初步結晶實驗。詳細製程如表51所述。該製程參數及特徵分析結果總結在表52中。XRPD表明在二批次中皆獲得3-DM乙醇酸鹽A型。

對於批次810081-18-A2_乾燥：在TGA/DSC中觀察到高達150 ºC之1.7%重量損失，在202.8 ºC之弱吸熱(峰)，及在220.8 ºC之尖銳吸熱(初始)。 ¹H NMR顯示酸/游離鹼之莫耳比為1.0:1，殘留IPA/游離鹼之比為0.04:1(0.5 wt%)。PLM顯示針狀或短棒狀晶體。測定HPLC純度為99.86%(面積)。

對於批次810081-28-B：在TGA/DSC中觀察到高達150 ºC之0.8%重量損失及在223.0 ºC之尖銳吸熱(初始)。 ¹H NMR顯示酸/游離鹼之莫耳比為1.0:1，並測得微不足道之溶劑(IPA)。PLM顯示棒狀晶體。PSD 特徵分析結果列於表53中。粒徑(D90)為47.05 μm(聲振30秒/30瓦後)，觀察到聲振前後呈單峰分佈。測定HPLC純度為99.89%(面積)。

此兩個批次間之主要區別在於初始溫度及晶種裝載(seed loading)。由於該初始濃度非常接近60 ºC之游離鹼A型在IPA/H ₂O(19:1, v/v)中之平衡溶解度(73.94 mg/mL)，對於批次810081-28-B，該溫度被降低到65 ºC以防止可能之沉澱。對於批次810081-18-A2_乾燥，未添加晶種且獲得小顆粒。對於批次810081-28-B，~2%晶種被加入以產生更大粒徑之晶體。

然而，兩個批次之產率皆相對低。對於僅300-mg規模之批次，懷疑在過濾及收集固體過程中之物質損失可能非常高。為了確認是否可以在較大規模上實現更高產率，可實施900-mg規模之附加實驗(見實施例 19)。 [表51] 300-mg規模3-DM乙醇酸鹽A型之初步結晶開發實驗程序

批次 No.	實驗製程
810081-18-A2_乾燥	1. 將301.1 mg游離鹼(810081-01-A)移到一個20 mL 玻璃小瓶中。加入4.0 mL IPA/H ₂O(19:1, v/v)。於60 ºC磁力攪拌30分鐘，使該溶液經0.45 µm PTFE膜過濾。 2. 將56.4 mg乙醇酸移到另一個20 mL玻璃小瓶中。加入4.0 mL IPA/H ₂O(19:1, v/v)以溶解固體。 3. 將酸溶液注入該API 溶液。在加入~1.4 mL酸溶液後觀察到懸浮液。 4. 於60 ºC混漿該懸浮液2 h，以0.1 ºC/min冷卻至5 ºC。保持等溫在5 ºC。 5. 離心(10,000 rpm, 2 mins)分離出固體。於50ºC真空乾燥固體並在乾燥後收集固體。 6. 總共獲得257.0 mg固體(產率：71.9%)。
810081-28-B	1. 將300.1 mg游離鹼(810081-01-A)移到一個20 mL玻璃小瓶中。加入4 mL IPA/H ₂O(19:1, v/v)。經0.45 µm PTFE膜過濾前，將該懸浮液轉移到65 ºC漿中30分鐘。 2. 將59.3 mg乙醇酸轉移到另一個20 mL玻璃小瓶中。加入3.0 mL IPA/H ₂O(19:1, v/v)以溶解固體。 3. 將該API溶液轉移到一個50 mL反應器中並在65 ºC下攪拌。 4. 在30分鐘內將酸溶液添加到API溶液中。 5. 將6.9 mg乙醇酸鹽A型(810081-18-A2_乾燥)加到該溶液中當作晶種。於65 ºC攪拌2 hrs。 6. 以0.1 ºC/min冷卻至25 ºC，將漿液在25 ºC保持15.5 hrs。然後以0.1 ºC/min冷卻至5 ºC，並在5 ºC保持等溫過夜。 7. 以真空過濾收集固體。於50ºC真空乾燥固體4 h。總共獲得214.0 mg固體(產率：59.6%)。

[表52] 300 mg規模3-DM乙醇酸鹽A型初步結晶開發實驗之參數及特徵分析結果

樣品 ID	810081-18-A2_ 乾燥	810081-28-B
規模(游離鹼)	300 mg	300 mg
初始溫度	60 ºC	65 ºC
初始濃度(游離鹼)	~75 mg/mL	~75 mg/mL
晶種	NA	~2%
XRPD	乙醇酸鹽A型	乙醇酸鹽A型
TGA重量損失(%)	1.7(至150 ºC)	0.8(至150 ºC)
DSC吸熱(ºC, 初始)	202.8*, 220.8	223.0
莫耳比(酸/游離鹼)	1.0:1	1.0:1
殘留IPA(wt%)	0.5	未測得
形態	針狀或短棒狀	棒狀
HPLC純度(面積%)	99.86	99.89
產率(%)	71.9	59.6

*：峰溫度。 [表53] 3-DM乙醇酸鹽A型之PSD 結果(批次810081-28-B)

聲振時間 (30 瓦 )	MV(μm)	SD(μm)	D10(μm)	D50(μm)	D90(μm)
0 s	28.68	18.45	7.51	19.96	58.66
30 s	22.77	14.81	5.92	15.93	47.05

[ 實施例 19] 3-DM 乙醇酸鹽 A 型之其他結晶過程開發 (900 mg 規模 )

為了提高3-DM乙醇酸鹽A型結晶產率，進行二個900-mg規模之額外實驗。詳細過程如表54所述。該方法參數及特徵分析結果總結在表55中。在二個批次都獲得~80%產率之乙醇酸鹽A型，比在300 mg規模觀察到之產率更高。

對於批次810081-50-A：在TGA/DSC中觀察到高達150 ºC之0.7%重量損失，在204.5 ºC之弱吸熱(峰)，及223.2 ºC之尖銳吸熱(初始)。 ¹H NMR顯示酸/游離鹼之莫耳比為1.0:1，而殘留IPA/游離鹼比為0.01:1(0.19 wt%)。PLM顯示該樣品為針狀或棒狀晶體。測定HPLC純度為99.94%(面積)。

對於批次810082-13-B：在TGA/DSC中觀察到高達150 ºC之1.0%重量損失，在205.2 ºC弱吸熱(峰)，及在222.4 ºC之尖銳吸熱(初始)。 ¹H NMR顯示酸/游離鹼之莫耳比為1.0:1，而殘留IPA/游離鹼比為0.01:1(0.19 wt%)。PLM顯示該樣品為棒狀或短棒狀晶體。測定HPLC純度為99.91%(面積)。

此兩批次間之主要區別為晶種裝載量。對於批次810082-13-B，~2%晶種被加入且其粒徑大於批次810081-50-A（不加晶種結晶）。基於這些結果，顯然播晶種很可能提高不同規模之再生性，因此在較大規模將加入晶種(見實施例 20)。 [表54] 900 mg規模3-DM乙醇酸鹽A型結晶開發實驗程序

批次 No.	實驗製程
810081-50-A	1. 將900.8 mg游離鹼(810081-01-A)及12 mL IPA/H ₂O(19:1, v/v)轉移到一個20 mL玻璃小瓶中。於65 ºC磁力攪拌該懸浮液2 h。獲得清澈API溶液。 2. 將180.4 mg乙醇酸轉移到另一個20 mL玻璃小瓶中。加入9 mL IPA/H ₂O(19:1, v/v)以溶解固體用於酸溶液。 3. 將該API溶液轉移到一個50 mL反應器中並於65 ºC攪拌。 4. 在1 h內加入酸溶液到API溶液中，於65 ºC磁力攪拌(300 rpm)2 h。 5. 以0.1 ºC/min冷卻至5 ºC，使漿液在5 ºC保持10 h。 6. 樣品1 mL懸浮液，用0.45 μm PTFE膜過濾以獲得清澈溶液用於濃度測試(3.76 mg/mL)。 7. 在5 ºC 下漿化3.5 h後，真空分離懸浮液。用4 mL冷IPA清洗該濕濾餅。 8. 於室溫下真空乾燥固體13.5 h，然後於50ºC進行2 h。 9. 總共獲得815.0 mg固體(產率：79.8%)。
810082-13-B	1. 將899.7 mg游離鹼(810081-01-A)及12 mL IPA/H ₂O(19:1, v/v)轉移到一個20 mL玻璃小瓶中。於65 ºC磁力攪拌該懸浮液2 h。獲得清澈API溶液。 2. 將180.2 mg乙醇酸轉移到另一個20 mL玻璃小瓶中。加入9 mL IPA/H ₂O(19:1, v/v)以溶解固體用於酸溶液。 3. 將該API溶液轉移到一個50 mL反應器中並於65 ºC攪拌。 4. 在20分鐘內將3 mL酸溶液加入API溶液中。然後加入18.2 mg晶種(810081-18-A2_乾燥)。觀察到混濁懸浮液。 5. 在40分鐘內將6 mL酸溶液加入API溶液中。於65 ºC磁力攪拌(300 rpm)2 h。 6. 以0.1 ºC/min冷卻至5 ºC，使漿液在5 ºC保持~13.5 h。 7. 以真空過濾分離出固體。用4 mL冷IPA清洗該濕濾餅。 8. 於50ºC真空乾燥固體2 h然後於室溫下進行13 h。 9. 總共獲得861.7 mg固體(產率：78.7%)。

[表55] 900-mg規模3-DM乙醇酸鹽A型結晶開發實驗之參數及特徵分析結果

樣品 ID	810081-50-A	810082-13-B
規模(游離鹼)	900 mg	900 mg
初始溫度	65 ºC	65 ºC
初始濃度(游離鹼)	~75 mg/mL	~75 mg/mL
晶種	NA	~2%
XRPD	乙醇酸鹽A型	乙醇酸鹽A型
TGA重量損失(%)	0.7(至150 ºC)	1.0(至150 ºC)
DSC吸熱(ºC, 初始)	204.5*, 223.2	205.2*, 222.4
莫耳比(酸/游離鹼)	1.0:1	1.0:1
殘留IPA(wt%)	0.19	0.19
形態	針狀或棒狀	棒狀或短棒狀
HPLC純度(面積%)	99.94	99.91
產率(%)	79.8	78.7

*: 峰溫度。 [ 實施例 20] 5g 規模 3-DM 乙醇酸鹽 A 型結晶

為了進一步評估經最佳化結晶方法之耐變性(見實施例 19)，使用3-DM乙醇酸鹽A型溶液結晶經最佳化之參數進行5g規模之實驗如下：

初始游離鹼濃度：	IPA/H ₂O(19:1, v/v)中之~75 mg/mL
初始酸濃度：	IPA/H ₂O(19:1, v/v)中之~20 mg/mL
體積比(游離鹼/酸) ：	4:3
初始溫度：	65 ºC
晶種裝載：	~2%
結束溫度：	5 ºC
冷卻速率：	0.1 ºC/min

該詳細製程如表56所述。XRPD顯示3-DM乙醇酸鹽A型成功獲得85.1%產率。TGA/DSC顯示高達150 ºC之1.0%重量損失，在206.9 ºC之弱吸熱(峰)，及在222.2 ºC之尖銳吸熱(初始)。 ¹H NMR顯示酸/游離鹼之莫耳比為1.0:1，而殘留IPA/游離鹼比為0.02:1(0.32 wt%)。PLM顯示產物為棒狀晶體(圖33)。HPLC展現99.89%之純度(面積)且未檢測到雜質3-DCR(面積百分比為~0.01%)，如表57中所詳述。 [表56] 5 g規模之3-DM乙醇酸鹽A型結晶製程

製程

1. 秤量1.001 g乙醇酸倒入一個100mL玻璃小瓶中。加入50 mL IPA/H ₂O(19:1, v/v)以溶解固體用於酸溶液。 2. 將5.010 g游離鹼(810081-01-A)及66.7 mL IPA/H ₂O(19:1, v/v)加入到一個250 mL反應器中。於65 ºC頂置攪拌該懸浮液(250 rpm)2 h用於API 溶液。 3. 在20分鐘內將16 mL酸溶液加入到API溶液。然後加入100.7 mg晶種(810081-28-B)。觀察到混濁懸浮液。 4. 在40分鐘內將34 mL酸溶液加入到API溶液。於65 ºC頂置攪拌(300 rpm)2 h。 5. 以0.1 ºC/min冷卻至5 ºC ，並使漿液於5 ºC保持~13.5 h。 6. 以真空過濾分離出固體。用~10 mL冷IPA清洗該濕濾餅。 7. 於室溫下真空乾燥固體~13.5 h，然後於50ºC進行3 h。 8. 總共獲得5.175 g固體(產率：85.1%)。

於5g 規模製得之3-DM乙醇酸鹽A型結晶 (810082-25-B)之偏光顯微鏡影像如圖33所示。 [表57] 於5 g 規模製備之3-DM乙醇酸鹽A型(810082-25-B)之HPLC數據

# 峰	RRT	面積 (%)
1	0.70	0.05
2	0.73	0.06
3(3-DM)	1.00	99.89

[ 實施例 21] 使用 IPA 作為溶劑結晶出 3-DM 乙醇酸鹽 A 型 (300 mg 規模 )

藉緩慢冷卻方法使用IPA作為溶劑進行二個用3-DM乙醇酸鹽之結晶實驗。詳細製程如表58所述。XRPD展示在兩個批次中皆獲得乙醇酸鹽A型，以表59中總結之結果對其進行進一步之特徵分析。

對於批次810082-18-B：在TGA/DSC中觀察到高達150 ºC之2.5%重量損失，203.7 ºC之弱吸熱(峰)，及221.8 ºC之尖銳吸熱(初始)。 ¹H NMR顯示酸/游離鹼之莫耳比為1.0:1，而殘留IPA/游離鹼比為0.03:1(0.6 wt%)。PLM顯示產物為棒狀或短棒狀晶體。

對於批次810082-20-A：在TGA/DS中觀察到高達150 ºC之1.3%重量損失，203.9 ºC之弱吸熱(峰)，及222.2 ºC之尖銳吸熱(初始)。 ¹H NMR顯示酸/游離鹼之莫耳比為1.0:1，而殘留IPA/游離鹼比為0.04:1(0.7 wt%)。PLM顯示產物為棒狀或短棒狀晶體。

當切換到 IPA 時，相較於使用IPA/H ₂O(19:1, v/v)製備之批次，殘留溶劑增加。此外，該IPA/H ₂O(19:1, v/v)製程可以在75 mg/mL之較高濃度下運行並完全溶解，而在IPA製程中需要降低到50 mg/mL。 [表58] 由IPA結晶3-DM乙醇酸鹽A型之製程

批次 No.	實驗製程
810082-18-B	1. 將300.6 mg游離鹼(810081-01-A)及4 mL IPA加入到一個20-mL玻璃小瓶中。於65 ºC磁力攪拌該懸浮液1 h。 2. 因為部分固體未溶解，加入額外之2 mL IPA。對API溶液於65 ºC磁力攪拌額外2 h。 3. 將68.0 mg乙醇酸轉移到另一個20-mL玻璃小瓶中。加入3.4 mL IPA以溶解固體用於酸溶液。 4. 將該API溶液轉移到一個50-mL反應器中並於65 ºC攪拌。 5. 在7 min內將1 mL酸溶液加入到API溶液。然後加入6.0 mg晶種(810081-18-A2_乾燥)。觀察到混濁懸浮液。 6. 在13分鐘內將2 mL酸溶液加入到API溶液。於65 ºC磁力攪拌(300 rpm)2 h。 7. 以0.1 ºC/min冷卻至5 ºC並使漿液於5 ºC保持~13.5 h。 8. 以真空過濾分離出固體。用~4 mL冷IPA清洗該濕濾餅。 9. 於50ºC真空乾燥固體2 h然後於室溫下進行13 h。 10. 總共獲得270.2 mg固體(產率：73.8%)。
810082-20-A	1. 將300.4 mg游離鹼(810081-01-A)及4 mL IPA加入到一個50-mL反應器中。於65 ºC磁力攪拌~1.5 h。固體未完全溶解。 2. 將67.9 mg乙醇酸轉移到另一個20-mL玻璃小瓶中。加入3.4 mL IPA以溶解固體用於酸溶液。 3. 在7分鐘內將1 mL酸溶液加入到API懸浮液。然後加入6.1 mg晶種(810081-18-A2_乾燥)。觀察到混濁懸浮液。 4. 在13分鐘內將2 mL酸溶液到API溶液。於65 ºC磁力攪拌(300 rpm)2 h。 5. 以0.1 ºC/min冷卻至5 ºC並使漿液於5 ºC保持~13.5 h。 6. 以真空過濾分離出固體。用~4 mL冷IPA清洗該濕濾餅。 7. 於50ºC真空乾燥固體2 h然後於室溫下進行13 h。 8. 總共獲得300.2 mg固體(產率：82.2%)。

[表59] 自IPA之3-DM乙醇酸鹽A型結晶之參數及特徵分析結果

樣品 ID	810082-18-B	810082-20-A
規模(游離鹼)	300 mg	300 mg
初始溫度	65 ºC	65 ºC
初始濃度(游離鹼)	~50 mg/mL	~75 mg/mL
晶種	~2%	~2%
XRPD	乙醇酸鹽A型	乙醇酸鹽A型
TGA重量損失(%)	2.5(至150 ºC)	1.3(至150 ºC)
DSC吸熱(ºC, 初始)	203.7*, 221.8	203.9*, 222.2
莫耳比(酸/游離鹼)	1.0:1	1.0:1
殘留IPA(wt%)	0.6	0.7
形態	棒狀或短棒狀	棒狀或短棒狀
HPLC純度(面積%)	99.91	99.91
產率(%)	73.8	82.2

*: 峰溫度。 [ 實施例 22] 特徵分析用於鹽製備之帽柱木鹼游離鹼及原態生物鹼萃取物

用於鹽製備實驗之純帽柱木鹼游離鹼(810080-01-A)係由商購獲得。藉XRPD、TGA、mDSC、 ¹H NMR及HPLC特徵化該物質。XRPD顯示該物質非晶形、具數個弱峰(圖34)。該TGA曲線顯示高達200 ºC之1.3%重量損失且mDSC曲線展現在94.2 ºC可能玻璃轉化(Tg)訊號(中溫)(圖35)。 ¹H NMR確認該物質結構(圖36)。如表60所示，測定HPLC純度為98.98%(面積)並測定柯楠鹼(CR)雜質含量為0.48%(面積)。

Mitragyna speciosa原態生物鹼萃取物(810080-01-B)係由商購取得，並藉XRPD、TGA及HPLC特徵化。XRPD顯示該物質非晶形(見圖37)。TGA顯示高達200 ºC之2.3%重量損失(見圖38)。使用純帽柱木鹼(810080-01-A)作為參考標準，以HPLC測得帽柱木鹼重量含量為61.0%(75.94 面積%)。測得該CR含量為1.19%(面積)。 [表60] 以HPLC測定之非晶形帽柱木鹼游離鹼起始物(810080-01-A)之個別雜質

# 峰	RRT	面積 (%)
1	0.69	0.11
2	0.86	0.06
3	0.90(CR)	0.48
4	1.00( 帽柱木鹼 )	98.98
5	1.06	0.05
6	1.17	0.06
7	1.20	0.11
8	1.23	0.05
9	1.29	0.10

[實施例 23] 製備及特性分析帽柱木鹼鹽

使用帽柱木鹼游離鹼作為起始物，使用與製備對應3-DM 鹽製程相似之製程來製備500-mg或750-mg規模之帽柱木鹼富馬酸鹽A型、L-乳酸鹽A型、乙醇酸鹽A型、琥珀酸鹽A型及甲磺酸鹽A型。該詳細製備製程如表61所述。 [表61] 帽柱木鹼鹽製程

帽柱木鹼鹽示範 ( 樣品 ID)	製程
富馬酸鹽A型 (810080-06-B1)	1. 將500.9 mg游離鹼(810080-01-A)及149.9 mg富馬酸轉移到一個20-mL玻璃小瓶中。 2. 加入12 mL異丙醇 IPA/H ₂O(4:1, v/v)以形成懸浮液。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm)2天。 3. 以真空過濾分離出固體。於室溫下真空乾燥固體~15 h。 4. 總共獲得439.7 mg物質(產率：67.6%)。
L-乳酸鹽A型 (810080-06-B2)	1. 將126.4 mg L-乳酸轉移到一個20-mL玻璃小瓶中，加入8 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以溶解酸。 2. 將499.5 mg游離鹼(810080-01-A)轉移到該酸溶液中。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm)2天。 3. 以真空過濾分離出固體。於室溫下真空乾燥固體~15 h。 4. 總共獲得266.8 mg物質(產率：42.6%)。
乙醇酸鹽A型 (810080-07-B3)	1. 將499.8 mg游離鹼(810080-01-A)及98.4 mg乙醇酸轉移到一個20-mL玻璃小瓶中。 2. 加入12 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以形成懸浮液。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm)2天。 3. 以真空過濾分離出固體。於室溫下真空乾燥固體~15 h。 4. 總共獲得203.4 mg物質(產率：34.0%，ID：810080-06-B3)。 5. 秤量250.3 mg游離鹼(810080-01-A)及49.6 mg乙醇酸倒入該過濾液。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm) 2天。 6. 將該經乾燥樣品(810080-06-B3)加入到該懸浮液中，於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm)4 h。 7. 以真空過濾分離出固體。於50ºC真空乾燥固體~2 h。 8. 總共獲得427.6 mg物質(產率：47.6%)。
琥珀酸鹽A型 (810080-06-B4)	1. 將500.8 mg游離鹼(810080-01-A)及151.4 mg琥珀酸轉移到一個20-mL玻璃小瓶中。 2. 加入12 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以形成懸浮液。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm)2天。 3. 以真空過濾分離出固體。於室溫下真空乾燥固體~15 h。 4. 總共獲得362.7 mg物質(產率：55.6 %)。
甲磺酸鹽A型 (810080-06-B5)	1. 將126.7 mg甲磺酸轉移到一個20-mL玻璃小瓶中，加入10 mL乙酸乙酯(EtOAc)以溶解酸。 2. 將501.0 mg游離鹼(810080-01-A)轉移到該酸溶液中。於室溫下磁力攪拌(~1000 rpm)2天。 3. 以真空過濾分離出固體。於室溫下真空乾燥固體~15 h。 4. 總共獲得468.0 mg物質(產率：74.6 %)。

XRPD展示獲得之該帽柱木鹼鹽具有與由該氘化物3DM獲得之相似之晶狀性質(表62)。該完整XRPD軌跡也被顯示在圖39-43中。 [表62] 帽柱木鹼鹽之XRPD 銅輻射結果

帽柱木鹼鹽	Pos. [°2θ]	高度 [cts]	FWHM Left [°2θ]	d- 間距 [Å]	Rel. Int. [%]
富馬酸鹽 A 型	8.30	877.10	0.1023	10.65	100.00
	9.47	149.70	0.1023	9.34	17.07
	14.29	311.81	0.1535	6.20	35.55
	15.06	83.30	0.1535	5.88	9.50
	15.47	64.83	0.1535	5.73	7.39
	16.03	211.03	0.1279	5.53	24.06
	16.73	234.50	0.1023	5.30	26.74
	17.33	513.93	0.1279	5.12	58.59
	18.55	338.24	0.1023	4.78	38.56
	19.06	765.72	0.1023	4.66	87.30
	19.22	788.22	0.1023	4.62	89.87
	19.89	95.70	0.1535	4.46	10.91
	21.19	221.58	0.1023	4.19	25.26
	21.44	238.21	0.1023	4.14	27.16
	22.22	175.89	0.1279	4.00	20.05
	22.89	204.35	0.1279	3.89	23.30
	23.22	299.25	0.1023	3.83	34.12
	23.61	265.88	0.1023	3.77	30.31
	24.51	126.44	0.1279	3.63	14.42
	25.20	373.37	0.1791	3.53	42.57
	25.62	564.11	0.1279	3.48	64.32
	26.81	199.64	0.1279	3.33	22.76
	28.80	227.71	0.1023	3.10	25.96
	30.95	198.61	0.1535	2.89	22.64
	34.11	20.76	0.6140	2.63	2.37
L- 乳酸鹽 A 型	7.01	1984.77	0.1023	12.61	46.69
	10.12	4250.55	0.1023	8.74	100.00
	10.87	836.75	0.1023	8.14	19.69
	11.20	3069.37	0.1279	7.90	72.21
	13.17	972.58	0.1023	6.72	22.88
	13.94	298.46	0.1023	6.35	7.02
	15.06	347.19	0.1023	5.88	8.17
	15.57	873.48	0.1023	5.69	20.55
	15.90	2338.73	0.1791	5.57	55.02
	17.88	1729.79	0.1535	4.96	40.70
	18.25	456.60	0.1023	4.86	10.74
	18.95	727.87	0.0768	4.68	17.12
	19.44	1859.59	0.1023	4.57	43.75
	19.91	1020.38	0.1023	4.46	24.01
	20.80	2959.52	0.1279	4.27	69.63
	21.18	199.50	0.1023	4.20	4.69
	21.76	142.00	0.1535	4.08	3.34
	22.42	2886.58	0.1279	3.96	67.91
	22.86	373.87	0.1535	3.89	8.80
	23.44	231.96	0.0768	3.79	5.46
	23.77	382.95	0.1023	3.74	9.01
	24.53	543.69	0.1279	3.63	12.79
	24.90	2134.64	0.1279	3.58	50.22
	25.80	80.85	0.2047	3.45	1.90
	27.09	590.27	0.1023	3.29	13.89
	27.34	631.24	0.1023	3.26	14.85
	28.16	202.54	0.1279	3.17	4.77
	29.45	367.99	0.1279	3.03	8.66
	30.73	88.24	0.3070	2.91	2.08
	31.36	461.46	0.1279	2.85	10.86
	33.97	197.90	0.1023	2.64	4.66
	35.72	148.09	0.2047	2.51	3.48
	37.41	66.97	0.2558	2.40	1.58
	38.12	42.44	0.3070	2.36	1.00
乙醇酸鹽 A 型	7.09	2227.09	0.1023	12.46	59.02
	10.16	3773.50	0.1023	8.71	100.00
	11.29	2780.95	0.1023	7.84	73.70
	13.23	1002.77	0.1023	6.69	26.57
	14.14	569.61	0.1023	6.26	15.09
	15.10	226.01	0.1023	5.87	5.99
	15.74	1100.63	0.0768	5.63	29.17
	16.01	2026.54	0.0768	5.53	53.70
	18.03	1749.18	0.1279	4.92	46.35
	18.54	640.19	0.1023	4.79	16.97
	18.90	243.68	0.1023	4.69	6.46
	19.22	710.87	0.0768	4.62	18.84
	19.54	1864.83	0.0768	4.54	49.42
	19.72	1408.53	0.0768	4.50	37.33
	20.36	1575.92	0.1023	4.36	41.76
	20.93	3005.06	0.1023	4.24	79.64
	22.62	2357.70	0.1279	3.93	62.48
	23.26	297.77	0.1023	3.82	7.89
	23.52	246.96	0.0768	3.78	6.54
	23.76	284.00	0.1023	3.74	7.53
	24.05	457.06	0.1023	3.70	12.11
	24.90	563.37	0.1279	3.58	14.93
	25.20	2346.48	0.1279	3.53	62.18
	25.94	100.05	0.1535	3.43	2.65
	27.63	1346.88	0.1023	3.23	35.69
	28.30	161.35	0.1023	3.15	4.28
	29.12	93.42	0.1535	3.07	2.48
	29.64	149.00	0.2047	3.01	3.95
	30.15	670.34	0.1023	2.96	17.76
	30.64	193.78	0.1023	2.92	5.14
	31.66	576.95	0.1023	2.83	15.29
	32.24	183.42	0.1279	2.78	4.86
	34.20	147.65	0.1535	2.62	3.91
	35.16	131.39	0.1023	2.55	3.48
	36.03	132.20	0.1023	2.49	3.50
	36.63	124.79	0.1023	2.45	3.31
琥珀酸鹽 A 型	6.24	979.78	0.1023	14.17	4.93
	8.47	19866.64	0.1023	10.44	100.00
	9.14	570.92	0.1279	9.67	2.87
	9.62	1525.98	0.1023	9.20	7.68
	10.07	468.63	0.1023	8.78	2.36
	13.48	87.24	0.1535	6.57	0.44
	14.36	2064.94	0.1023	6.17	10.39
	15.66	1012.50	0.1023	5.66	5.10
	16.13	1233.90	0.1023	5.50	6.21
	16.95	573.33	0.1023	5.23	2.89
	17.56	4829.41	0.1023	5.05	24.31
	18.72	618.40	0.1023	4.74	3.11
	19.27	4490.83	0.1023	4.61	22.60
	21.21	187.16	0.1023	4.19	0.94
	21.71	1704.95	0.1023	4.09	8.58
	22.33	888.53	0.1023	3.98	4.47
	23.13	1576.63	0.1023	3.84	7.94
	23.72	346.57	0.1023	3.75	1.74
	24.49	183.17	0.1023	3.63	0.92
	25.03	676.61	0.1023	3.56	3.41
	25.33	1045.48	0.0768	3.52	5.26
	25.52	1637.15	0.1023	3.49	8.24
	25.93	1819.07	0.1279	3.44	9.16
	26.97	339.78	0.0768	3.31	1.71
	28.63	200.76	0.1023	3.12	1.01
	29.08	491.71	0.1023	3.07	2.48
	30.52	139.21	0.1279	2.93	0.70
	31.27	1486.70	0.1279	2.86	7.48
	31.56	322.01	0.1023	2.83	1.62
	32.97	249.55	0.1279	2.72	1.26
	34.22	179.42	0.1023	2.62	0.90
	34.55	163.67	0.1023	2.60	0.82
	37.03	94.16	0.3070	2.43	0.47
	39.05	158.57	0.1023	2.31	0.80
甲磺酸鹽 A 型	6.71	2834.93	0.1023	13.18	100.00
	8.21	375.62	0.1023	10.77	13.25
	10.03	218.11	0.1023	8.82	7.69
	11.59	1208.66	0.1023	7.64	42.63
	12.95	161.80	0.1279	6.84	5.71
	13.38	809.76	0.1023	6.62	28.56
	14.94	866.79	0.1023	5.93	30.58
	15.31	438.33	0.1023	5.79	15.46
	16.36	220.09	0.1023	5.42	7.76
	16.71	1770.92	0.1023	5.30	62.47
	17.37	1374.36	0.1023	5.10	48.48
	18.31	256.80	0.0768	4.84	9.06
	18.62	932.18	0.1023	4.76	32.88
	18.93	1154.31	0.1023	4.69	40.72
	19.79	564.35	0.1023	4.49	19.91
	20.07	909.38	0.1023	4.42	32.08
	21.17	308.16	0.1023	4.20	10.87
	21.44	348.36	0.1023	4.14	12.29
	22.24	475.02	0.1023	4.00	16.76
	22.71	576.59	0.1023	3.92	20.34
	22.96	319.53	0.1023	3.87	11.27
	23.71	276.64	0.0768	3.75	9.76
	24.17	378.94	0.0768	3.68	13.37
	24.42	503.38	0.1023	3.65	17.76
	24.64	227.58	0.1023	3.61	8.03
	25.08	366.85	0.1023	3.55	12.94
	25.99	920.51	0.1279	3.43	32.47
	26.83	212.37	0.1023	3.32	7.49
	27.08	260.83	0.1023	3.29	9.20
	28.51	206.55	0.1279	3.13	7.29
	30.08	88.12	0.1535	2.97	3.11
	32.85	141.62	0.1023	2.73	5.00
	33.73	73.68	0.1535	2.66	2.60
	37.05	44.01	0.3070	2.43	1.55

藉TGA、DSC、 ¹H NMR、PLM及HPLC進一步特徵化所有獲得之帽柱木鹼鹽，結果總結在表63中。 [表63] 帽柱木鹼鹽之特徵分析結果

帽柱木鹼鹽 ( 樣品 ID)	TGA 重量損失 (%)	DSC 吸熱 (ºC, 初始 )	莫耳比 ( 酸 / 鹼 )	PLM 外觀	純度 ( 面積 %)	CR ( 面積 %)	KF 含水量 (%)
富馬酸鹽A型(810080-06-B1)	3.3 (至150 ºC)	253.3	1:1	細顆粒	99.41	0.41	0.47
乙醇酸鹽A型 (810080-07-B3)	2.3 (至150 ºC)	220.3	1.1:1	棒狀晶體	99.89	0.06	0.60
L-乳酸鹽A型 (810080-06-B2)	2.6 (至150 ºC)	226.2	1:1	短棒狀晶體	99.81	0.11	0.31
琥珀酸鹽A型 (810080-06-B4)	3.9 (至150 ºC)	197.7, 201.9	1.1:1	針晶體	99.63	0.26	0.42
甲磺酸鹽A型 (810080-06-B5)	1.6 (至150 ºC)	274.9	1:1	細顆粒	99.09	0.48	0.47

*: 峰溫度。 [ 實施例 24] 帽柱木鹼鹽之溶解度

於37 ºC中4 h後測定帽柱木鹼富馬酸鹽A型、L-乳酸鹽A型、乙醇酸鹽A型、琥珀酸鹽A型及甲磺酸鹽A型在水中之溶解度及生物相關介質(SGF、FaSSIF及FeSSIF)。用與實施例 4相同方法來製備生物相關介質。固體以10 mg/mL 之固體負載(根據游離鹼計算)懸浮在介質中。在取樣4小時前在滾動保溫箱上於37 ºC下以25 rpm攪拌該懸浮液。於取樣時點，在通過0.45 μm PTFE膜過濾該上清液前以離心(~10,000 rpm, 37 ºC, 3 min)分離出懸浮液。分析該濾液HPLC溶解度及pH值，使用該殘留固體用於XRPD分析。結果總結在表64中。4 h後用XRPD觀察任何介質中之任一種鹽形式都沒有改變。 [表64] 彙總帽柱木鹼鹽溶解度結果

鹽示範 (810080-)	H ₂O	SGF	FaSSIF	FeSSIF
S	pH	FC	S	pH	FC	S	pH	FC	S	pH	FC
富馬酸鹽A型(06-B1)	0.40	4.3	No	1.28	1.9	No	2.31	5.6	No	1.91	4.9	No
L-乳酸鹽A型 (06-B2)	1.87	5.6	No	7.04	3.0	No	0.97	6.1	No	2.28	4.9	No
乙醇酸鹽A型 (07-B3)	7.88	5.3	No	7.76	3.4	--	1.03	6.1	No	2.22	4.9	No
琥珀酸鹽A型 (06-B4)	3.14	4.9	No	7.63	3.4	No	4.63	5.3	No	2.81	4.9	No
甲磺酸鹽A型 (06-B5)	13.83*	4.6	No	8.11	1.8	--	1.72	5.9	No	2.36	4.9	No

S：溶解度(mg/mL)，根據游離鹼計算。 FC：形式改變。 *：該初始負載濃度為~20 mg/mL(根據游離鹼計算)。 --：溶解度實驗後僅獲得有限數量之凝膠狀樣品。因此沒有進行XRPD。 [實施例 25] 帽柱木鹼鹽吸濕性

為了研究隨著濕度變化之帽柱木鹼鹽固體形式穩定性及吸濕性，收集25 ºC下在0及95% RH間帽柱木鹼富馬酸鹽A型、L-乳酸鹽A型、乙醇酸鹽A型、琥珀酸鹽A型及甲磺酸鹽A型之DVS 等溫線圖。在DVS測試後，用XRPD特徵化樣品。結果總結在表65中。在DVS測試後，用XRPD未觀察任何鹽之形式改變。 [表65] 彙總帽柱木鹼鹽之DVS結果

帽柱木鹼鹽 ( 樣品 ID)	80% RH 之吸水率	形式改變
富馬酸鹽A型 (810080-06-B1)	0.18%	無
L-乳酸鹽A型 (810080-46-A1_乾燥)*	0.03%	無
乙醇酸鹽A型 (810080-07-B3)	0.25%	無
琥珀酸鹽A型 (810080-06-B4)	0.09%	無
甲磺酸鹽A型 (810080-06-B5)	0.40%	無

*：剩餘之L-乳酸鹽A型(810080-06-B2)量不足用於DVS測試，故使用另一批次L-乳酸鹽A型(810080-46-A1_乾燥)。 [ 實施例 26] 帽柱木鹼鹽之化學及固體形式穩定性

在25 ºC/60% RH及40 ºC/75% RH之條件下評估帽柱木鹼富馬酸鹽A型、L-乳酸鹽A型、乙醇酸鹽A型、琥珀酸鹽A型及甲磺酸鹽A型之固態穩定性一週。各樣品被裝在一個玻璃小瓶中，用具數個孔之石蠟封膜密封，並在指定測試條件下儲存。在一星期後，樣品被用於XRPD、KF及HPLC純度測試。結果總結在表66中。在任一條件下儲存一星期後，未觀察到任何鹽之純度減少、形式改變或水含量差異。 [表66] 帽柱木鹼鹽物理化學穩定性評估之彙總

帽柱木鹼鹽 (810080-)	初始	25 ºC/60%RH/1 週	40 ºC/75%RH/1 週
純度 (面積%)	KF (wt%)	純度/初始純度(%)	KF (wt%)	形式改變	純度/初始純度(%)	KF (wt%)	形式改變
富馬酸鹽A型(06-B1)	99.41	0.47	99.9	0.24	No	100.2	0.34	No
L-乳酸鹽A型 (06-B2)	99.81	0.31	100.1	0.43	No	100.1	0.68	No
乙醇酸鹽A型 (07-B3)	99.89	0.60	100.1	0.54	No	100.1	0.43	No
琥珀酸鹽A型 (06-B4)	99.63	0.42	99.9	0.46	No	100.1	0.24	No
甲磺酸鹽A型 (06-B5)	99.09	0.47	100.1	0.43	No	100.1	0.44	No

[ 實施例 27] 由原態生物鹼萃取物製備帽柱木鹼鹽

為了測試不同鹽從原態混合物中分離出帽柱木鹼之能力，原態 Mitragynina speciosa生物鹼萃取物(810080-01-B)，具61.0%重量含量帽柱木鹼(75.94 面積%)，被使用作為製備帽柱木鹼鹽之起始物。藉由負載不同量原態物質及相同量之相反離子(counter ion)設置具不同電荷比(charge ratio)之兩組實驗如下： (1) 以1:1莫耳電荷比(molar charge ratio)將原態起始物當作純帽柱木鹼游離鹼(實驗ID前綴為810080-20-A)。 (2) 根據重量純度，以1:1莫耳電荷比計算原態物質中之帽柱木鹼游離鹼實際量(實驗ID前綴為810080-20-B)。

XRPD確認由配料比(1)及(2)獲得富馬酸鹽A型及甲磺酸鹽A型，由配料比(2)獲得L-乳酸鹽A型及乙醇酸鹽A型。於室溫下漿化3天後然後於5 ºC經1天，以配料比(1)未獲得L-乳酸鹽A型或乙醇酸鹽A型，且及任一配料比未獲得琥珀酸鹽A型。該詳細結晶製程如表67所述。以 ¹H NMR及HPLC進一步特徵化所有獲得之晶狀鹽，結果總結在表68中。

所有獲得之鹽比起始物含有更多之帽柱木鹼，而乙醇酸鹽A型及L-乳酸鹽A型具有最高含量帽柱木鹼。相比之下，僅乙醇酸鹽A型及L-乳酸鹽A型能顯著清除與起始物有關之柯楠鹼(CR)雜質。 [表67] 使用原態生物鹼萃取物作為起始物之帽柱木鹼鹽結晶製程(61.0 wt%, 75.94 面積%帽柱木鹼)

帽柱木鹼鹽 ( 樣品 ID)	製程
富馬酸鹽A型 (810080-20-A1_乾燥)	1. 秤量14.9 mg富馬酸及50.1 mg原態游離鹼(810080-01-B)倒入一個3-mL玻璃小瓶中。 2. 加入1.2 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以形成懸浮液. 3. 於室溫下磁力攪拌(~1,000 rpm)3天。 4. 離心(10,000 rpm, 2 min)分離出固體。於室溫下真空乾燥固體15.5 h。
富馬酸鹽A型 (810080-20-B1_乾燥)	1. 秤量14.9 mg富馬酸及82.1 mg原態游離鹼(810080-01-B)倒入一個3-mL玻璃小瓶中。 2. 加入1.2 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以形成懸浮液。 3. 於室溫下磁力攪拌(~1,000 rpm)3天。 4. 離心(10,000 rpm, 2 min)分離出固體。於室溫下真空乾燥固體15.5 h。
L-乳酸鹽A型 (810080-20-A2)	1. 秤量12.5 mg L-乳酸倒入一個3-mL玻璃小瓶中。 2. 加入0.8 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以溶解酸。 3. 秤量50.0 mg原態游離鹼(810080-01-B)倒入該酸溶液中。 4. 於室溫下磁力攪拌(~1,000 rpm)3天。獲得清澈溶液。 5. 移置於5 ºC漿化1天。獲得清澈溶液。
L-乳酸鹽A型 (810080-20-B2_乾燥)	1. 秤量12.6 mg L-乳酸倒入一個3-mL玻璃小瓶中。 2. 加入0.8 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以溶解酸。 3. 秤量82.0 mg原態游離鹼(810080-01-B)倒入該酸溶液中。 4. 於室溫下磁力攪拌(~1,000 rpm)3天。 5. 離心(10,000 rpm, 2 min)分離出固體。於室溫下真空乾燥固體15.5 h。
乙醇酸鹽A型(810080-20-A3)	1. 秤量9.7 mg乙醇酸及50.2 mg原態游離鹼(810080-01-B)倒入一個3-mL玻璃小瓶中。 2. 加入0.8 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以形成懸浮液。 3. 於室溫下磁力攪拌(~1,000 rpm)3天。獲得清澈溶液。 4. 移置於5 ºC漿化1天。獲得清澈溶液。
乙醇酸鹽A型(810080-20-B3_乾燥)	1. 秤量9.8 mg乙醇酸及82.1 mg原態游離鹼(810080-01-B)倒入一個3-mL玻璃小瓶中。 2. 加入0.8 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以形成懸浮液。 3. 於室溫下磁力攪拌(~1,000 rpm)3天。 4. 離心(10,000 rpm, 2 min)分離出固體。於室溫下真空乾燥固體15.5 h。
琥珀酸鹽A型(810080-20-A4)	1. 秤量15.0 mg琥珀酸及50.1 mg原態游離鹼(810080-01-B)倒入一個3-mL玻璃小瓶中。 2. 加入1.2 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以形成懸浮液。 3. 於室溫下磁力攪拌(~1,000 rpm)3天。獲得清澈溶液。 4. 移置於5 ºC漿化1天。獲得清澈溶液。
琥珀酸鹽A型(810080-20-B4)	1. 秤量15.1 mg琥珀酸及81.9 mg原態游離鹼(810080-01-B)倒入一個3-mL玻璃小瓶中。 2. 加入1.2 mL IPA/H ₂O(4:1, v/v)以形成懸浮液。 3. 於室溫下磁力攪拌(~1,000 rpm)3天。獲得清澈溶液。 4. 移置於5 ºC漿化1天。獲得清澈溶液。
甲磺酸鹽A型(810080-20-A5_乾燥)	1. 秤量12.9 mg甲磺酸倒入一個3-mL玻璃小瓶中。 2. 加入1.0 mL EtOAc以溶解酸。 3. 秤量49.9 mg原態游離鹼(810080-01-B)倒入該酸溶液中。 4. 於室溫下磁力攪拌(~1,000 rpm)3天。 5. 離心(10,000 rpm, 2 min)分離出固體。於50ºC真空乾燥固體2 h。
甲磺酸鹽A型(810080-20-B5_乾燥)	1. 秤量12.9 mg甲磺酸倒入一個3-mL玻璃小瓶中。 2. 加入1.0 mL EtOAc以溶解酸。 3. 秤量82.2 mg原態游離鹼(810080-01-B)倒入該酸溶液中。 4. 於室溫下磁力攪拌(~1,000 rpm)3天。 5. 離心(10,000 rpm, 2 min)分離出固體。於室溫下真空乾燥固體15.5 h。

編號之具體實施例： 1 一種式I之3-氘帽柱木鹼之鹽

式I 其中該陰離子為乙醇酸根離子、L-乳酸根離子、琥珀酸根離子、富馬酸根離子或甲磺酸根離子。 2 具體實施例1之鹽，其中該陰離子為乙醇酸根離子。 3 具體實施例1或具體實施例2之鹽，其中該陰離子為乙醇酸根離子且該3-氘帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰在約7.06、10.12、11.25、15.97、17.99、18.11、19.49、19.69、20.34、20.88、22.58、25.16及27.60 ±0.2 °2θ。 4 具體實施例1之鹽，其中該陰離子為L-乳酸根離子。 5 具體實施例1或具體實施例4之鹽，其中該陰離子為L-乳酸根離子且該3-氘帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰在約6.86、9.96、10.73、11.05、15.74、19.77、20.63、22.26及24.75 ±0.2 °2θ。 6 具體實施例1之鹽，其中該陰離子為琥珀酸根離子。 7 具體實施例1或具體實施例6之鹽，其中該陰離子為琥珀酸根離子且該3-氘帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰在約8.46、10.06、17.56、19.27、21.71、23.13、25.53、25.94及31.27 ±0.2 °2θ。 8 具體實施例1之鹽，其中該陰離子為富馬酸根離子。 9 具體實施例1或具體實施例8之鹽，其中該陰離子為富馬酸根離子且該3-氘帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰在約8.41, 9.58, 17.46, 19.20, 23.03, 25.36, 25.77及31.11 ±0.2 °2θ。 10 具體實施例1之鹽，其中該陰離子為甲磺酸根離子。 11 具體實施例1或具體實施例10之鹽，其中該陰離子為甲磺酸根離子且該3-氘帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰在約6.67、11.56、13.34、14.93、16.69、17.34、18.60、18.89、20.03、22.21、22.71及25.97 ±0.2 °2θ。 12 一種式II之帽柱木鹼之鹽，

式II 其中該陰離子為乙醇酸根離子、L-乳酸根離子、琥珀酸根離子、富馬酸根離子或甲磺酸根離子。 13 具體實施例12之鹽，其中該陰離子為乙醇酸根離子。 14 具體實施例12 或具體實施例13之鹽，其中該陰離子為乙醇酸根離子且該帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰在約7.09、10.16、11.29、13.23、14.14、15.74、16.01、18.03、19.54、19.72、20.36、20.93、22.62、25.20及27.63 ±0.2 °2θ。 15 具體實施例12之鹽，其中該陰離子為L-乳酸根離子。 16 具體實施例12或具體實施例15之鹽，其中該陰離子為L-乳酸根離子且該帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰在約7.01、10.12、11.20、15.57、15.90、17.88、19.44、19.91、20.80、22.42及24.90 ±0.2 °2θ。 17 具體實施例12之鹽，其中該陰離子為琥珀酸根離子。 18 具體實施例12或具體實施例17之鹽，其中該陰離子為琥珀酸根離子且該帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰在約8.47、9.62、14.36、19.27、21.71、23.13、25.52、25.93及31.27 ±0.2 °2θ。 19 具體實施例12之鹽，其中該陰離子為富馬酸根離子。 20 具體實施例12或具體實施例19之鹽，其中該陰離子為富馬酸根離子且該帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰在約8.30、14.29. 16.03、16.73、17.33、18.55、19.06、19.22、21.19. 21.44、22.89、23.61、25.20、25.62及28.80 ±0.2 °2θ。 21 具體實施例12之鹽，其中該陰離子為甲磺酸根離子。 22 具體實施例12或具體實施例21之鹽，其中該陰離子為甲磺酸根離子且該帽柱木鹼鹽表現出具有銅輻射之XRPD光譜，其具有2個θ峰在約6.71、11.59、13.38、14.94、16.71、17.37、18.62、18.93、20.07及25.99 ±0.2 °2θ。 23 一種結晶之3-氘帽柱木鹼 (3-DM)乙醇酸鹽，其中該鹽為乙醇酸鹽A型、乙醇酸鹽B型、乙醇酸鹽C型、乙醇酸鹽D型、乙醇酸鹽E型、乙醇酸鹽F型或其組合。 24 具體實施例23之3-DM乙醇酸鹽A型，其表現出帶銅輻射之XRPD光譜具有2個θ峰，在約7.06、10.11、11.24、15.96、18.01、19.49、19.70、20.34、20.88、22.57、25.15及27.62 ±0.2 °2θ。 25 具體實施例23之3-DM乙醇酸鹽Ｂ型，其表現出帶銅輻射之XRPD光譜具有2個θ峰，在約5.29、5.68、7.45、10.78、13.65、19.86、21.22、22.72及24.05 ±0.2 °2θ。 26 具體實施例23之3-DM乙醇酸鹽C型，其表現出帶銅輻射之XRPD光譜具有2個θ峰，在約6.03、7.43、10.99、11.39、13.65、14.22、16.30、18.07、18.84、20.08、21.54、22.87、24.16及26.22 ±0.2 °2θ。 27 具體實施例23之3-DM乙醇酸鹽D型，其表現出帶銅輻射之XRPD光譜具有2個θ峰，在約5.33、6.82、9.04、11.02、11.33、13.53、13.85、17.28、19.50、20.08、21.28及23.71 ±0.2 °2θ。 28 具體實施例23之3-DM乙醇酸鹽E型，其表現出帶銅輻射之XRPD光譜具有2個θ峰，在約5.10、7.81、8.82、10.97、12.02、16.79、18.40、19.08、20.91及22.25 ±0.2 °2θ。 29 具體實施例23之3-DM乙醇酸鹽F型，其表現出帶銅輻射之XRPD光譜具有2個θ峰，在約5.86、6.39、7.21、10.83、11.22、13.41、14.05、16.13、17.7618.42、19.81、21.36、22.07、23.68、23.87及24.38 ±0.2 °2θ。 30 一種結晶之帽柱木鹼乙醇酸鹽。 31 具體實施例30之結晶帽柱木鹼乙醇酸鹽，其表現出帶銅輻射之XRPD光譜具有2個θ峰，在約7.09、10.16、11.29、13.23、14.14、15.74、16.01、18.03、19.54、19.72、20.36、20.93、22.62、25.20及27.63 ±0.2 °2θ且其中該晶狀帽柱木鹼乙醇酸鹽為A型。 32 一種藥學組成物，其包括一數量之一或多式1之3-氘帽柱木鹼鹽

式I。 33 具體實施例32之藥學組成物，其中該陰離子為乙醇酸根離子、L-乳酸根離子、琥珀酸根離子、富馬酸根離子或甲磺酸根離子。 34 具體實施例32或具體實施例33之藥學組成物，其中該陰離子為乙醇酸根離子。 35 具體實施例32或具體實施例33之藥學組成物，其中該陰離子為L-乳酸根離子。 36 具體實施例32 或具體實施例33之藥學組成物，其中該陰離子為琥珀酸根離子。 37 具體實施例32或具體實施例33之藥學組成物，其中該陰離子為富馬酸根離子。 38 具體實施例32或具體實施例33之藥學組成物，其中該陰離子為甲磺酸根離子。 39 具體實施例32至38中任一之藥學組成物，其中該組成物進一步包括一藥學上可接受之載體。 40 一種藥學組成物，其包括一數量之一或多式II帽柱木鹼鹽

式II。 41 具體實施例39-40之藥學組成物，其中該陰離子為乙醇酸根離子、L-乳酸根離子、琥珀酸根離子、富馬酸根離子或甲磺酸根離子。 42 具體實施例40或具體實施例41之藥學組成物，其中該陰離子為乙醇酸根離子。 43 具體實施例40或具體實施例41之藥學組成物，其中該陰離子為L-乳酸根離子。 44 具體實施例40或具體實施例41之藥學組成物，其中該陰離子為琥珀酸根離子。 45 具體實施例40或具體實施例41之藥學組成物，其中該陰離子為富馬酸根離子。 46 具體實施例40或具體實施例41之藥學組成物，其中該陰離子為甲磺酸根離子。 47 具體實施例40至 46中任一之藥學組成物，其中該組成物進一步包括一藥學上可接受之載體。 48 一種治療患有急性疼痛、慢性疼痛、抑鬱症、情緒障礙、焦慮症、邊緣型人格障礙、物質使用障礙、鴉片類藥物使用障礙、鴉片類藥物戒斷症狀、酒精使用障礙或酒精戒斷障礙之患者之方法，其包括對患者施用有效量之如具體實施例1-47中任一種之鹽或組成物，從而治療患有急性疼痛、慢性疼痛、抑鬱症、情緒障礙、焦慮症、邊緣型人格障礙、物質使用障礙、鴉片類藥物使用障礙、鴉片類藥物戒斷症狀、酒精使用障礙或酒精戒斷障礙之患者。 49 一種用於製造3-氘帽柱木鹼之乙醇酸鹽之製程，該製程包括從異丙醇溶液結晶出3-氘帽柱木鹼之乙醇酸鹽之步驟。 50 具體實施例49之製程，其中該異丙醇溶液包括水。 51 一種用於製造一帽柱木鹼乙醇酸鹽之製程，該製程包括從異丙醇溶液結晶出帽柱木鹼乙醇酸鹽之步驟。 52 具體實施例51之製程，其中該異丙醇溶液包括水. 53 具體實施例51或具體實施例52之製程，其中該帽柱木鹼乙醇酸鹽係源自 Mitragyna speciosa原態生物鹼萃取物。 54 一種純化3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼之製程，該純化方法包括結晶出如上述具體實施例1至22任一者所定義之3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼鹽任一者之步驟。 55 具體實施例54之製程，其中該所得經純化之3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼鹽至少90%不含其他化合物或雜質。 56 具體實施例55之製程，其中該經純化之3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼鹽至少95%不含其他化合物或雜質。 57 具體實施例55或具體實施例56之製程，其中該經純化之3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼鹽至少98%不含其他化合物或雜質。 58 具體實施例55至57中任一之製程，其中該經純化之3-氘帽柱木鹼或帽柱木鹼鹽至少99%不含其他化合物或雜質。 59 具體實施例54之製程，其中該經純化之3-氘帽柱木鹼鹽有少於約3%之雜質 3-氘柯楠鹼 (3-DCR)。 60 具體實施例59之製程，其中該經純化之3-氘帽柱木鹼鹽有少於約2%之雜質 3-DCR。 61 具體實施例59或具體實施例60之製程，其中該經純化之3-氘帽柱木鹼鹽有少於約1%之雜質 3-DCR。 62 具體實施例59至61中任一之製程，其中該經純化之3-氘帽柱木鹼鹽有少於約0.5%之雜質3-DCR。 63 具體實施例54之製程，其中該經純化之帽柱木鹼鹽有少於約3%之雜質CR。 64 具體實施例63之製程，其中該經純化之帽柱木鹼鹽有少於約2%之雜質CR。 65 具體實施例63或具體實施例64之製程，其中該經純化之帽柱木鹼鹽有少於約1%之雜質CR。 66 具體實施例63 to 65中任一之製程，其中該經純化之帽柱木鹼鹽有少於約0.5%之雜質 CR。 67 具體實施例54至58或具體實施例63至66中任一之製程，其中該經純化之帽柱木鹼係源自 Mitragyna speciosa原態生物鹼萃取物。 68 具體實施例54至67中任一之製程，其中該純化包括結晶乙醇酸鹽、L-乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或甲磺酸鹽。 69 具體實施例54至68中任一之製程，其中該純化包括結晶出其乙醇酸鹽。

編號之具體實施例： 1. 一種式I之3-氘帽柱木鹼之鹽：

式I 其中該陰離子為乙醇酸根離子、L-乳酸根離子、琥珀酸根離子、富馬酸根離子或甲磺酸根離子。 2. 具體實施例1之鹽，其中該陰離子為乙醇酸根離子。 3. 具體實施例2之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽A型、乙醇酸鹽B型、乙醇酸鹽C型、乙醇酸鹽D型、乙醇酸鹽E型、乙醇酸鹽F型或其組合。 4. 具體實施例3之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽A型。 5. 具體實施例4之鹽，其中該乙醇酸鹽A型之特徵在於X光繞射(XRPD)譜之峰值在7.1±0.2、10.1±0.2及11.2±0.2 °2θ。 6. 具體實施例5之鹽，其中該乙醇酸鹽A型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2及25.2±0.2 °2θ。 7. 具體實施例4-6中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽A型之特徵在於XRPD譜峰值在7.1±0.2、10.1±0.2、13.2±0.2、16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2及25.2±0.2 °2θ。 8. 具體實施例5-7中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽A型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於13.2±0.2、14.1±0.2、15.0±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、23.7±0.2、240±0.2、27.6±0.2、29.5±0.2、30.1±0.2、31.6±0.2及34.1±0.2 °2θ。 9. 具體實施例4之鹽，其中該乙醇酸鹽A型之特徵在於XRPD譜峰值在7.1±0.2、10.1±0.2及11.2±0.2 °2θ and 至少一XRPD峰值選自於16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2、25.2±0.2 and 27.6±0.2 °2θ。 10. 具體實施例4-9中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽A型之特徵在於XRPD譜峰值在7.1±0.2、10.1±0.2、11.2±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、15.1±0.2、16.0±0.2、18.0±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2、23.7±0.2、24.0±0.2、25.2±0.2、27.6±0.2、29.5±0.2、30.2±0.2、31.6±0.2及34.1±0.2 °2θ。 11. 具體實施例4-10中任一之鹽，其中藉由熱重(TGA)分析測定該乙醇酸鹽A型在高達約150 °C之溫度下表現出約1%重量損失。 12. 具體實施例4-11中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽A型表現出微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖，其包括在約222±2.5 °C之吸熱峰。 13. 具體實施例3之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽B型。 14. 具體實施例13之鹽，其中該乙醇酸鹽B型之特徵在於XRPD譜峰值在5.3±0.2、5.7±0.2及7.5±0.2 °2θ。 15. 具體實施例14之鹽，其中該乙醇酸鹽B型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於6.8±0.2、10.8±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、22.7±0.2及27.4±0.2 °2θ。 16. 具體實施例13-15中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽B型之特徵在於XRPD譜峰值在5.3±0.2、5.7±0.2、6.8±0.2、7.5±0.2、10.8±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、22.7±0.2及27.4±0.2 °2θ。 17. 具體實施例14-16中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽B型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於9.0±0.2、14.7±0.2、17.4±0.2、21.2±0.2、24.1±0.2及25.4±0.2 °2θ。 18. 具體實施例13之鹽，其中該乙醇酸鹽B型之特徵在於XRPD譜峰值在5.3±0.2、5.7±0.2及7.5±0.2 °2θ and 至少一XRPD峰值選自於10.8±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、22.7±0.2及24.0±0.2 °2θ。 19. 具體實施例13-18中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽B型之特徵在於XRPD譜峰值在5.3±0.2、5.7±0.2、6.8±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、10.8±0.2、13.7±0.2、14.7±0.2、17.4±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、25.4±0.2及27.4±0.2 °2θ. 20. 具體實施例13-19中任一之鹽，其中藉由TGA分析測定該乙醇酸鹽B型在高達約120 °C之溫度下表現出約4%重量損失。 21. 具體實施例20之鹽，其中藉由TGA分析測定該乙醇酸鹽B型在約120 °C至約160 °C溫度範圍之間進一步表現出約8%重量損失。 22. 具體實施例12-21中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽B型顯示DSC熱分析圖，其包括在約147±2.5 °C及223±2.5 °C之吸熱峰。 23. 具體實施例3之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽C型。 24. 具體實施例23之鹽，其中該乙醇酸鹽C型之特徵在於XRPD譜峰值在6.0±0.2、7.4±0.2及24.2±0.2 °2θ。 25. 具體實施例24之鹽，其中該乙醇酸鹽C型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於14.2±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、20.1±0.2、26.2±0.2及27.6±0.2 °2θ。 26. 具體實施例23-25中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽C型之特徵在於XRPD譜峰值在6.0±0.2、7.4±0.2、14.2±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、20.1±0.2、24.2±0.2、26.2±0.2及27.6±0.2 °2θ。 27. 具體實施例24-26中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽C型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於10.6±0.2、11.0±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、13.7±0.2、15.7±0.2、18.8±0.2、21.2±0.2、21.5±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、25.1±0.2、28.6±0.2、29.4±0.2、31.6±0.2、33.7±0.2、35.2±0.2及38.3±0.2 °2θ。 28. 具體實施例23之鹽，其中該乙醇酸鹽C型之特徵在於XRPD譜峰值在6.0±0.2、7.4±0.2及24.2±0.2 °2θ且至少一XRPD峰值在11.0±0.2、11.4±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、20.1±0.2、21.5±0.2、22.9±0.2及26.2±0.2 °2θ。 29. 具體實施例23-28中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽C型之特徵在於XRPD譜峰值在6.0±0.2、7.4±0.2、10.6±0.2、11.0±0.2、11.4±0.2、12.8±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、15.7±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、20.1±0.2、21.2±0.2、21.5±0.2、22.6±0.2、22.9±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.2±0.2、27.6±0.2、28.6±0.2、29.4±0.2、31.6±0.2、33.7±0.2、35.3±0.2及38.3±0.2 °2θ。 30. 具體實施例23-29中任一之鹽，其中藉由TGA測定該乙醇酸鹽C型在高達約150 °C之溫度下表現出約6%重量減少(weight less)。 31. 具體實施例23-30中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽C型顯示DSC熱分析圖，其包括在約61±2.5 °C、141±2.5 °C及約222±2.5 °C之吸熱峰。 32. 具體實施例3之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽D型。 33. 具體實施例32之鹽，其中該乙醇酸鹽D型之特徵在於XRPD譜峰值在5.3±0.2、6.8±0.2及9.0±0.2 °2θ。 34. 具體實施例33之鹽，其中該乙醇酸鹽D型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於11.0±0.2、13.5±0.2、17.3±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2及21.3±0.2 °2θ。 35. 具體實施例32-34中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽D型之特徵在於XRPD譜峰值在5.3±0.2、6.8±0.2、9.0±0.2、11.0±0.2、13.5±0.2、17.3±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2及21.3±0.2 °2θ。 36. 具體實施例33-35中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽D型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於10.1±0.2、11.3±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、17.0±0.2、18.0±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2、25.5±0.2及27.3±0.2 °2θ。 37. 具體實施例32之鹽，其中該乙醇酸鹽D型之特徵在於XRPD譜峰值在5.3±0.2、6.8±0.2及9.0±0.2 °2θ且至少一XRPD峰值選自於11.0±0.2、11.3±0.2、13.5±0.2、13.9±0.2、17.3±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2、21.3±0.2及23.7±0.2 °2θ。 38. 具體實施例32-37中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽D型之特徵在於XRPD譜峰值在5.3±0.2、6.8±0.2、9.0±0.2、10.1±0.2、11.0±0.2、11.3±0.2、13.5±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、17.0±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2、25.5±0.2及27.3±0.2 °2θ。 39. 具體實施例32-38中任一之鹽，其中藉TGA測定該乙醇酸鹽D型在高達約100 °C之溫度下表現出約3%重量減少。 40. 具體實施例32-39中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽D型顯示DSC熱分析圖，其包括之在約63±2.5 °C、約210±2.5 °C及約123±2.5 °C吸熱峰。 41. 具體實施例3之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽E型。 42. 具體實施例41之鹽，其中該乙醇酸鹽E型之特徵在於XRPD譜峰值在5.1±0.2、7.8±0.2及8.8±0.2 °2θ。 43. 具體實施例42之鹽，其中該乙醇酸鹽E型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於11.0±0.2、12.0±0.2、15.1±0.2、16.8±0.2、19.1±0.2及21.0±0.2 °2θ。 44. 具體實施例41-43中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽E型之特徵在於XRPD譜峰值在5.1±0.2、7.8±0.2、8.8±0.2、11.0±0.2、12.0±0.2、15.1±0.2、16.8±0.2、19.1±0.2及21.0±0.2 °2θ。 45. 具體實施例42-44中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽E型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於18.4±0.2及22.3±0.2 °2θ。 46. 具體實施例41之鹽，其中該乙醇酸鹽E型之特徵在於XRPD譜峰值在5.1±0.2、7.8±0.2及8.8±0.2 °2θ且至少一峰值選自於11.0±0.2、12.0±0.2、16.8±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、20.9±0.2及22.3±0.2 °2θ。 47. 具體實施例41-46中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽E型之特徵在於XRPD譜峰值在5.1±0.2、7.8±0.2、8.8±0.2、11.0±0.2、12.0±0.2、15.1±0.2、16.8±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、20.9±0.2及22.3±0.2 °2θ。 48. 具體實施例3之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽F型。 49. 具體實施例48之鹽，其中該乙醇酸鹽F型之特徵在於XRPD譜峰值在5.9±0.2、6.4±0.2及7.2±0.2 °2θ。 50. 具體實施例49之鹽，其中該乙醇酸鹽F型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於13.4±0.2、14.1±0.2、18.4±0.2、19.8±0.2、24.7±0.2及23.9 ±0.2 °2θ。 51. 具體實施例48-50中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽F型之特徵在於XRPD譜峰值在5.9±0.2、6.4±0.2、7.2±0.2、13.4±0.2、14.1±0.2、18.4±0.2、19.8±0.2、24.7±0.2及23.9±0.2 °2θ。 52. 具體實施例49-51中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽F型進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於10.3±0.2、10.8±0.2、11.2±0.2、12.3±0.2、16.1±0.2、16.8±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、20.6±0.2、21.4±0.2、22.1±0.2、24.4±0.2、26.0±0.2、26.4±0.2及27.2±0.2 °2θ。 53. 具體實施例48之鹽，其中該乙醇酸鹽F型之特徵在於XRPD譜峰值在5.9±0.2、6.4±0.2及7.2±0.2 °2θ且至少一XRPD峰值選自於10.8±0.2、11.2±0.2、13.4±0.2、14.1±0.2、16.11±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.8±0.2、21.4±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、23.9±0.2 and 24.4±0.2 °2θ。 54. 具體實施例48-53中任一之鹽，其中該乙醇酸鹽F型之特徵在於XRPD譜峰值在5.9±0.2、6.4±0.2、7.2±0.2、10.3±0.2、10.8±0.2、11.2±0.2、12.3±0.2、13.4±0.2、14.1±0.2、16.1±0.2、16.8±0.2、17.2±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.8±0.2、20.6±0.2、21.4±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、23.9±0.2、24.4±0.2、26.0±0.2、26.4±0.2及27.2±0.2 °2θ。 55. 具體實施例1之鹽，其中該陰離子為L-乳酸根離子。 56. 具體實施例55之鹽，其中該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.9±0.2、10.0±0.2及11.0±0.2 °2θ。 57. 具體實施例56之鹽，其中該L-乳酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於15.7±0.2、20.6±0.2、22.3±0.2及24.8±0.2 °2θ。 58. 具體實施例55-57中任一之鹽，其中該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.9±0.2、10.0±0.2、11.0±0.2、15.7±0.2、20.6±0.2、22.3±0.2及24.8±0.2 °2θ。 59. 具體實施例56-58中任一之鹽，其中該L-乳酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於10.7±0.2、13.0±0.2、13.8±0.2、17.7±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、19.8±0.2、23.6±0.2、24.4±0.2、27.0±0.2、28.0±0.2、29.3±0.2、31.2±0.2、33.8±0.2、35.6±0.2°2θ。 60. 具體實施例55-59中任一之鹽，其中該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.9±0.2、10.0±0.2、1.07±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.8±0.2、15.8±0.2、17.7±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、19.8±0.2、20.6±0.2、22.3±0.2、23.6±0.2、24.4±0.2、24.8±0.2、27.0±0.2、27.1±0.2及35.6±0.2 °2θ。 61. 具體實施例55-60中任一之鹽，其中該L-乳酸鹽之特徵在於實質上與圖5所示相似之XRPD譜。 62. 具體實施例55-61、其中藉TGA測定該L-乳酸鹽在高達約150 °C之溫度下表現出約1%重量減少。 63. 具體實施例55-62中任一之鹽，其中該L-乳酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約218±2.5 °C之吸熱峰。 64. 具體實施例1之鹽，其中該陰離子為琥珀酸根離子。 65. 具體實施例64之鹽，其中該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.5±0.2、17.6±0.2及19.3±0.2 °2θ。 66. 具體實施例65之鹽，其中該琥珀酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於9.6±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、25.5±0.2及25.9±0.2 °2θ。 67. 具體實施例64-66中任一之鹽，其中該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.5±0.2、9.6±0.2、17.6±0.2、19.3±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、25.5±0.2及25.9±0.2 °2θ。 68. 具體實施例65-67中任一之鹽，其中該琥珀酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於6.2±0.2、10.1±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、18.7±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、23.7±0.2、24.5±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、27.0±0.2、29.1±0.2、30.5±0.2、33.0±0.2及34.3±0.2 °2θ。 69. 具體實施例64-68中任一之鹽，其中該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.2±0.2、8.5±0.2、9.6±0.2、10.0±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2、16.1±0.2、16.9±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.7±0.2、24.5±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.5±0.2、25.9±0.2、27.0±0.2、29.1±0.2、30.5±0.2、31.3±0.2、33.0±0.2及34.0±0.2 °2θ。 70. 具體實施例64-70中任一之鹽，其中該琥珀酸鹽之特徵在於實質上與圖7所示相似之XRPD譜。 71. 具體實施例64-69中任一之鹽，其中藉TGA測定該琥珀酸鹽在高達約150 °C之溫度下表現出約2 %重量減少。 72. 具體實施例64-70中任一之鹽，其中該琥珀酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約198±2.5 °C及約202±2.5 °C之吸熱峰。 73. 具體實施例1之鹽，其中該陰離子為富馬酸根離子。 74. 具體實施例73之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.4±0.2、17.5±0.2及19.2±0.2 °2θ。 75. 具體實施例74之鹽，其中該富馬酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於9.6±0.2、21.6±0.2、25.4±0.2、25.8±0.2及31.1±0.2 °2θ。 76. 具體實施例73-75中任一之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.4±0.2、9.6±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、25.4±0.2、25.8±0.2及31.1±0.2 °2θ。 77. 具體實施例74-76中任一之鹽，其中該富馬酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於13.4±0.2、14.4±0.2、15.6±0.2、16.2±0.2、16.9±0.2、18.7±0.2、22.4±0.2、23.0±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、27.0±0.2、28.9±0.2、32.8±0.2、34.0±0.2及38.0±0.2 °2θ。 78. 具體實施例73-77中任一之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.4±0.2、9.6±0.2、13.4±0.2、14.4±0.2、15.6±0.2、16.2±0.2、16.9±0.2、17.5±0.2、18.7±0.2、19.2±0.2、21.6±0.2、23.4±0.2、23.0±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、25.4±0.2、25.8±0.2、27.0±0.2、28.9±0.2、31.1±0.2、32.8±0.2、34.0±0.2及38.0±0.2 °2θ。 79. 具體實施例73-78中任一之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於實質上與圖4所示相似之XRPD譜。 80. 具體實施例73-79中任一之鹽，其中藉TGA測定該富馬酸鹽在高達約150 °C之溫度下表現出約1%重量減少。 81. 具體實施例73-80中任一之鹽，其中該富馬酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約255±2.5 °C之吸熱峰。 82. 具體實施例1之鹽，其中該陰離子為甲磺酸根離子。 83. 具體實施例82之鹽，其中該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.7±0.2、16.7±0.2及17.3±0.2 °2θ。 84. 具體實施例83之鹽，其中該甲磺酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於11.6±0.2、13.3±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2及20.0±0.2 °2θ。 85. 具體實施例82-84中任一之鹽，其中該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.7±0.2、11.6±0.2、13.3±0.2、16.7±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2及20.0±0.2 °2θ。 86. 具體實施例82-85中任一之鹽，其中該甲磺酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於8.2±0.2、10.0±0.2、14.9±0.2、15.3±0.2、19.8±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.7±0.2、24.4±0.2、25.1±0.2、26.0±0.2、26.9±0.2、28.5±0.2及32.8±0.2 °2θ。 87. 具體實施例82-86中任一之鹽，其中該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.7±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、11.6±0.2、13.3±0.2、14.9±0.2、15.3±0.2、16.7±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.7±0.2、24.4±0.2、25.1±0.2、26.0±0.2、26.9±0.2、28.5±0.2及32.8±0.2 °2θ。 88. 具體實施例82-87中任一之鹽，其中該甲磺酸鹽之特徵在於實質上與圖8所示相似之XRPD譜。 89. 具體實施例82-88中任一之鹽，其中藉TGA測定該甲磺酸鹽在高達約150 °C之溫度下表現出約1%重量減少。 90. 具體實施例82-89中任一之鹽，其中該甲磺酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約266±2.5 °C之吸熱峰。 91. 一種式II之帽柱木鹼之鹽：

式II 其中該陰離子為乙醇酸根離子、L-乳酸根離子、琥珀酸根離子、富馬酸根離子或甲磺酸根離子。 92. 具體實施例91之鹽，其中該陰離子為乙醇酸根離子。 93. 具體實施例92之鹽，其中該乙醇酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在7.1±0.2、10.2±0.2及11.3±0.2 °2θ。 94. 具體實施例93之鹽，其中該乙醇酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2及25.2±0.2 °2θ。 95. 具體實施例92-94中任一者之鹽，其中該乙醇酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在7.1±0.2、10.2±0.2、11.3±0.2、16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2及25.2±0.2 °2θ。 96. 具體實施例93-95中任一者之鹽，其中該乙醇酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於13.2±0.2、14.1±0.2、15.1±0.2、15.7±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、23.3±0.2、23.5±0.2、23.4±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2、25.9±0.2、27.6±0.2、28.3±0.2、29.1±0.2、29.6±0.2、30.2±0.2、30.6±0.2、32.7±0.2、32.2±0.2、34.3±0.2、35.2±0.2、36.0±0.2及36.6±0.2 °2θ。 97. 具體實施例93-96中任一者之鹽，其中該乙醇酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在7.1±0.2、10.2±0.2、11.3±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、15.1±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.0±0.2、18.5±0.2、18.9±0.2 19.2±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、23.3±0.2、23.5±0.2、23.8±0.2、24.1±0.2、24.9±0.2、25.9±0.2、27.6±0.2、28.3±0.2、29.1±0.2、29.6±0.2、30.2±0.2、30.6±0.2、31.7±0.2、32.2±0.2、34.2±0.2、35.2±0.2、36.0±0.2及36.6±0.2 °2θ。 98. 具體實施例92-97中任一者之鹽，其中該乙醇酸鹽之特徵在於實質上與圖41所示相似之XRPD譜。 99. 具體實施例92-98中任一者之鹽，其中藉TGA測定該乙醇酸鹽在高達約150 °C之溫度下表現出約2%重量減少。 100. 具體實施例91-99中任一者之鹽，其中該乙醇酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約220±2.5 °C之吸熱峰。 101. 具體實施例91之鹽，其中該陰離子為L-乳酸根離子。 102. 具體實施例101之鹽，其中該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在7.0±0.2、10.1±0.2及11.2±0.2 °2θ。 103. 具體實施例102之鹽，其中該L-乳酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於15.9±0.2、17.9±0.2、20.8±0.2、22.4±0.2及24.9±0.2 °2θ。 104. 具體實施例101-103中任一者之鹽，其中該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在7.0±0.2、10.1±0.2、11.2±0.2、15.9±0.2、17.9±0.2、20.8±0.2、22.4±0.2及24.9 ±0.2 °2θ。 105. 具體實施例102-104中任一者之鹽，其中該L-乳酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於10.9±0.2、13.2±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、21.8±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、25.8±0.2、27.1±0.2、27.3±0.2、28.2±0.2、29.5±0.2、30.7±0.2、31.4±0.2、34.0±0.2、35.7±0.2、37.4±0.2及38.1±0.2 °2θ。 106. 具體實施例101-105中任一者之鹽，其中該L-乳酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在7.0±0.2、10.1±0.2、10.9±0.2、11.2±0.2、13.2±0.2、13.9±0.2、15.1±0.2、15.6±0.2、15.9±0.2、17.9±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、21.8±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.4±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、24.9±0.2、25.8±0.2、27.1±0.2、27.3±0.2、28.2±0.2、29.5±0.2、30.7±0.2、31.4±0.2、34.0±0.2、35.7±0.2、37.4±0.2及38.1±0.2 °2θ。 107. 具體實施例101-106中任一者之鹽，其中該L-乳酸鹽之特徵在於實質上與圖40所示相似之XRPD譜。 108. 具體實施例101-107中任一者之鹽，其中藉TGA測定該L-乳酸鹽在高達約150 °C之溫度下表現出約3%重量減少。 109. 具體實施例101-108中任一者之鹽，其中該L-乳酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約226±2.5 °C之吸熱峰。 110. 具體實施例91之鹽，其中該陰離子為琥珀酸根離子。 111. 具體實施例110之鹽，其中該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.5±0.2、17.6±0.2及19.3±0.2 °2θ。 112. 具體實施例111之鹽，其中該琥珀酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於9.6±0.2、14.4±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、25.5±0.2及25.9±0.2 °2θ。 113. 具體實施例110-112中任一者之鹽，其中該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.5±0.2、9.6±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、25.5±0.2及25.9±0.2 °2θ。 114. 具體實施例110-113中任一者之鹽，其中該琥珀酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於6.2±0.2、9.1±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、16.1±0.2、17.0±0.2、18.7±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、23.7±0.2、24.5±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、27.0±0.2、28.6±0.2、29.1±0.2、30.5±0.2、31.6±0.2、33.0±0.2、34.3±0.2、34.6±0.2、37.0±0.2及39.1±0.2 °2θ。 115. 具體實施例110-114中任一者之鹽，其中該琥珀酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.2±0.2、8.5±0.2、9.1±0.2、9.6±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2、16.1±0.2、17.0±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.7±0.2、24.5±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.5±0.2、25.9±0.2、27.0±0.2、28.6±0.2、29.1±0.2、30.5±0.2、31.6±0.2、33.0±0.2、34.3±0.2、34.6±0.2、37.0±0.2及39.1±0.2 °2θ。 116. 具體實施例110-115中任一者之鹽，其中該琥珀酸鹽之特徵在於實質上與圖42所示相似之XRPD譜。 117. 具體實施例110-116中任一者之鹽，其中藉TGA測定該琥珀酸鹽在高達約150 °C之溫度下表現出約4%重量減少。 118. 具體實施例110-117中任一者之鹽，其中該琥珀酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約198±2.5 °C及約202±2.5 °C之吸熱峰。 119. 具體實施例91之鹽，其中該陰離子為富馬酸根離子。 120. 具體實施例119之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.3±0.2、19.1±0.2及19.2±0.2 °2θ。 121. 具體實施例120之鹽，其中該富馬酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於14.3±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、25.2±0.2及25.6±0.2 °2θ。 122. 具體實施例119-121中任一者之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.3±0.2、14.3±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2及19.2±0.2、25.2±0.2及25.6±0.2 °2θ。 123. 具體實施例120-122中任一者之鹽，其中該富馬酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於9.5±0.2、15.1±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、16.7±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.9±0.2、23.2±0.2、23.6±0.2、24.5±0.2、26.8±0.2、28.8±0.2、31.0±0.2及34.1±0.2 °2θ。 124. 具體實施例119-123中任一者之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.3±0.2、9.5±0.2、14.3±0.2、15.1±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、16.7±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.9±0.2、23.2±0.2、23.6±0.2、24.5±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.8±0.2、28.8±0.2、31.0±0.2及34.1±0.2 °2θ。 125. 具體實施例119-124中任一者之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於實質上與圖39所示相似之XRPD譜。 126. 具體實施例119-125中任一者之鹽，其中藉TGA測定該富馬酸鹽在高達約150 °C之溫度下表現出約3%重量減少。 127. 具體實施例119-126中任一者之鹽，其中該富馬酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約226±2.5 °C之吸熱峰。 128. 具體實施例91之鹽，其中該陰離子為甲磺酸根離子。 129. 具體實施例128之鹽，其中該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.7±0.2、16.7±0.2及17.4±0.2 °2θ。 130. 具體實施例129之鹽，其中該甲磺酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於11.6±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、20.1±0.2及26.0±0.2 °2θ。 131. 具體實施例128-130中任一者之鹽，其中該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.7±0.2、11.6±0.2、16.7±0.2、17.4±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、20.1±0.2及26.0±0.2 °2θ。 132. 具體實施例129-131中任一者之鹽，其中該甲磺酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD峰值選自於8.2±0.2、10.0±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.4±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.7±0.2、24.2±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2、25.1±0.2、26.8±0.2、27.1±0.2、28.5±0.2、30.1±0.2、32.9±0.2、33.7±0.2及37.1±0.2 °2θ。 133. 具體實施例128-132中任一者之鹽，其中該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.7±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、11.6±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、15.3±0.2、16.4±0.2、16.7±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、20.1±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.7±0.2、24.2±0.2、24.4±0.2、24.6±0.2、25.1±0.2、26.0±0.2、26.8±0.2、27.1±0.2、28.5±0.2、30.1±0.2、32.9±0.2、33.7±0.2及37.1±0.2 °2θ。 134. 具體實施例128-133中任一者之鹽，其中該甲磺酸鹽之特徵在於實質上與圖43所示相似之XRPD譜。 135. 具體實施例128-134中任一者之鹽，其中藉TGA測定該甲磺酸鹽在高達約150 °C之溫度下表現出約2%重量減少。 136. 具體實施例128-135中任一者之鹽，其中該甲磺酸鹽顯示DSC熱分析圖，其包括在約275±2.5 °C之吸熱峰。 137. 一種包括具體實施例1-136中任一者之鹽之藥學組成物。 138. 具體實施例137之藥學組成物進一步包括一藥學上可接受之賦形劑。 139. 一種治療患有急性疼痛、慢性疼痛、抑鬱症、情緒障礙、焦慮症、邊緣型人格障礙、物質使用障礙、鴉片類藥物使用障礙、鴉片類藥物戒斷症狀、酒精使用障礙或酒精戒斷障礙之患者之方法，其包括對該患者施用有效量之具體實施例1-136中任一者之鹽或具體實施例137-138之藥學組成物。 140. 具體實施例139之方法，其中該患者有鴉片類藥物使用障礙。 141. 具體實施例139之方法，其中該患者有鴉片類藥物戒斷症。 142. 具體實施例139-142中任一者之方法，其中該該患者被施予約10 mg至約90 mg具體實施例1-136中任一者之鹽。 143. 具體實施例142之方法，其中該患者被施予具體實施例2-54中任一者之3-氘帽柱木鹼之乙醇酸鹽。

無

圖1顯示非晶形 3-DM游離鹼起始物(810397-01-A)之XRPD譜。圖2顯示非晶形 3-DM游離鹼起始物(810397-01-A)之TGA/mDSC曲線圖。圖3顯示非晶形 3-DM游離鹼起始物(810397-01-A)之 ¹H NMR譜。圖4顯示富馬酸根A型 3-DM鹽之XRPD譜。圖5顯示L-乳酸A根型 3-DM鹽之XRPD譜。圖6顯示乙醇酸根A型 3-DM鹽之XRPD譜。圖7顯示琥珀酸根A型 3-DM鹽之XRPD譜。圖8顯示甲磺酸根A型 3-DM鹽之XRPD譜。圖9顯示HCl A型 3-DM鹽(810397-04-B1)之XRPD譜。圖10顯示HCl B型 3-DM鹽(810397-04-D1)之XRPD譜。圖11顯示磷酸根A型 3-DM鹽(810397-04-D3)之XRPD譜。圖12顯示馬來酸根A型 3-DM鹽(810397-04-C4)之XRPD譜。圖13顯示L-酒石酸根A型 3-DM鹽(810397-04-B5)之XRPD譜。圖14顯示乙醇酸根B型 3-DM鹽(810397-04-C8)之XRPD譜。圖15顯示己二酸根A型 3-DM鹽(810397-04-A12)之XRPD譜。圖16顯示己二酸根B型 3-DM鹽(810397-04-C12)之XRPD譜。圖17顯示乙酸根A型 3-DM鹽(810397-04-D13)之XRPD譜。圖18顯示丙二酸根A型 3-DM鹽(810397-04-B17)之XRPD譜。圖19顯示丙二酸根B型 3-DM鹽(810397-04-D17)之XRPD譜。圖20顯示龍膽酸根A型 3-DM鹽(810397-04-B18)之XRPD譜。圖21顯示龍膽酸根B型 3-DM鹽(810397-04-C18)之XRPD譜。圖22顯示乙二磺酸根A型 3-DM鹽(810397-04-A19)之XRPD譜。圖23顯示乙二磺酸根B型 3-DM鹽(810397-04-C19)之XRPD譜。圖24顯示苯甲酸根A型 3-DM鹽(810397-04-D20)之XRPD譜。圖25顯示乙磺酸根A型 3-DM鹽(810397-04-C21)之XRPD譜。圖26顯示苯磺酸根A型 3-DM鹽(810397-04-D23)之XRPD譜。圖27顯示甲苯磺酸根A型 3-DM鹽(810397-04-B24)之XRPD譜。圖28顯示草酸根A型 3-DM鹽(810397-04-A25)之XRPD譜。圖29顯示草酸根B型 3-DM鹽(810397-04-B25)之XRPD譜。圖30顯示3-DM乙醇酸鹽晶形之XRPD疊加圖。圖31顯示在結晶過程開發實驗中所使用之3-DM乙醇酸根A型起始物(實施例18-21)之偏光顯微鏡(PLM)影像。圖32顯示3-DM游離鹼A型 (810081-04-C1_乾燥)之XRPD譜。圖33顯示於5-g規模製備之3-DM乙醇酸根A型(810082-25-B)之偏光顯微鏡(PLM)影像。圖34顯示非晶形帽柱木鹼游離鹼起始物(810080-01-A)之XRPD譜。圖35顯示非晶形帽柱木鹼游離鹼起始物(810080-01-A)之TGA/mDSC曲線圖。圖36顯示非晶形帽柱木鹼游離鹼起始物(810080-01-A)之 ¹H NMR光譜。圖37顯示原態生物鹼萃取物起始物(810080-01-B)之XRPD譜。圖38顯示原態生物鹼萃取物起始物(810080-01-B)之TGA曲線圖。圖39顯示富馬酸根A型帽柱木鹼鹽之XRPD譜。圖40顯示L-乳酸根A型帽柱木鹼鹽之XRPD譜。圖41顯示乙醇酸根A型帽柱木鹼鹽之XRPD譜。圖42顯示琥珀酸根A型帽柱木鹼鹽之XRPD譜。圖43顯示甲磺酸根A型帽柱木鹼鹽之XRPD譜。

Claims

一種式I之3-氘帽柱木鹼之鹽，其包含：
（式I）其中該陰離子為乙醇酸根離子、L-乳酸根離子、琥珀酸根離子、富馬酸根離子或甲磺酸根離子。
如請求項1所述之鹽，其中該陰離子係乙醇酸根離子。
如請求項2所述之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽A型、乙醇酸鹽B型、乙醇酸鹽C型、乙醇酸鹽D型、乙醇酸鹽E型、乙醇酸鹽F型，或其組合。
如請求項3所述之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽A型。
如請求項4所述之鹽，其中該乙醇酸鹽A型之特徵在於X光繞射(XRPD)譜峰值在7.1±0.2、10.1±0.2及11.2±0.2 °2θ。
如請求項5所述之鹽，其中該乙醇酸鹽A型進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2及25.2±0.2 °2θ。
如請求項3所述之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽B型。
如請求項7所述之鹽，其中該乙醇酸鹽B型之特徵在於XRPD譜峰值在5.3±0.2、5.7±0.2及7.5±0.2 °2θ。
如請求項8所述之鹽，其中該乙醇酸鹽B型進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於6.8±0.2、10.8±0.2、13.7±0.2、19.9±0.2、22.7±0.2及27.4±0.2 °2θ。
如請求項3所述之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽C型。
如請求項10所述之鹽，其中該乙醇酸鹽C型之特徵在於 XRPD譜峰值在6.0±0.2、7.4±0.2及24.2±0.2 °2θ。
如請求項11所述之鹽，其中該乙醇酸鹽C型進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於14.2±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、20.1±0.2、26.2±0.2及27.6±0.2 °2θ。
如請求項3所述之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽D型。
如請求項13所述之鹽，其中該乙醇酸鹽D型之特徵在於 XRPD譜峰值在 5.3±0.2、6.8±0.2及9.0±0.2 °2θ。
如請求項14所述之鹽，其中該乙醇酸鹽D型進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於11.0±0.2、13.5±0.2、17.3±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2及21.3±0.2 °2θ。
如請求項3所述之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽E型。
如請求項16所述之鹽，其中該乙醇酸鹽E型之特徵在於 XRPD譜峰值在5.1±0.2、7.8±0.2及8.8±0.2 °2θ。
如請求項17所述之鹽，其中該乙醇酸鹽E型進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於11.0±0.2、12.0±0.2、15.1±0.2、16.8±0.2、19.1±0.2及21.0±0.2 °2θ。
如請求項3所述之鹽，其中該式I之3-氘帽柱木鹼之鹽為乙醇酸鹽F型。
如請求項19所述之鹽，其中該乙醇酸鹽F型之特徵在於XRPD譜峰值在 5.9±0.2、6.4±0.2及7.2±0.2 °2θ。
如請求項20所述之鹽，其中該乙醇酸鹽F型進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於13.4±0.2、14.1±0.2、18.4±0.2、19.8±0.2、24.7±0.2及23.9 ±0.2 °2θ。
如請求項1所述之鹽，其中該陰離子為L-乳酸根離子。
如請求項22所述之鹽，其中該L-乳酸鹽之特徵在於 XRPD譜峰值在 6.9±0.2、10.0±0.2及11.0±0.2 °2θ。
如請求項23所述之鹽，其中該L-乳酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於15.7±0.2、20.6±0.2、22.3±0.2及24.8±0.2 °2θ。
如請求項1所述之鹽，其中該陰離子為琥珀酸根離子。
如請求項25所述之鹽，其中該琥珀酸鹽之特徵在於 XRPD譜峰值在8.5±0.2、17.6±0.2及19.3±0.2 °2θ。
如請求項26所述之鹽，其中該琥珀酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於9.6±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、25.5±0.2及25.9±0.2 °2θ。
如請求項1所述之鹽，其中該陰離子為富馬酸根離子。
如請求項28所述之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於 XRPD譜峰值在 8.4±0.2、17.5±0.2及19.2±0.2 °2θ。
如請求項29所述之鹽，其中該富馬酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於9.6±0.2、21.6±0.2、25.4±0.2、25.8±0.2及31.1±0.2 °2θ。
如請求項1所述之鹽，其中該陰離子為甲磺酸根離子。
如請求項31所述之鹽，其中該甲磺酸鹽之特徵在於 XRPD譜峰值在6.7±0.2、16.7±0.2及17.3±0.2 °2θ。
如請求項32所述之鹽，其中該甲磺酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於11.6±0.2、13.3±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2及20.0±0.2 °2θ。
一種式II之帽柱木鹼之鹽，其包含：
（式II）其中該陰離子為乙醇酸根離子、L-乳酸根離子、琥珀酸根離子、富馬酸根離子或甲磺酸根離子。
如請求項34所述之鹽，其中該陰離子為乙醇酸根離子。
如請求項35所述之鹽，其中該乙醇酸鹽之特徵在於 XRPD譜峰值在 7.1±0.2、10.2±0.2及11.3±0.2 °2θ。
如請求項36所述之鹽，其中該乙醇酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於16.0±0.2、18.0±0.2、19.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2及25.2±0.2 °2θ。
如請求項34所述之鹽，其中該陰離子為L-乳酸根離子。
如請求項38所述之鹽，其中該L-乳酸鹽之特徵在於 XRPD譜峰值在7.0±0.2、10.1±0.2及11.2±0.2 °2θ。
如請求項39所述之鹽，其中該L-乳酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於15.9±0.2、17.9±0.2、20.8±0.2、22.4±0.2及24.9±0.2 °2θ。
如請求項34所述之鹽，其中該陰離子為琥珀酸根離子。
如請求項41所述之鹽，其中該琥珀酸鹽之特徵在於 XRPD譜峰值在8.5±0.2、17.6±0.2及19.3±0.2 °2θ。
如請求項42所述之鹽，其中該琥珀酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於9.6±0.2、14.4±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、25.5±0.2及25.9±0.2 °2θ。
如請求項34所述之鹽，其中該陰離子為富馬酸根離子。
如請求項44所述之鹽，其中該富馬酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在8.3±0.2、19.1±0.2及19.2±0.2 °2θ。
如請求項45所述之鹽，其中該富馬酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於14.3±0.2、17.3±0.2、18.6±0.2、25.2±0.2及25.6±0.2 °2θ。
如請求項34所述之鹽，其中該陰離子為甲磺酸根離子。
如請求項47所述之鹽，其中該甲磺酸鹽之特徵在於XRPD譜峰值在6.7±0.2、16.7±0.2及17.4±0.2 °2θ。
如請求項48所述之鹽，其中該甲磺酸鹽進一步之特徵在於至少一XRPD譜峰值選自於11.6±0.2、18.6±0.2、18.9±0.2、20.1±0.2及26.0±0.2 °2θ。
一種包括如請求項1-49中任一項所述之鹽之藥學組成物。
如請求項50所述之藥學組成物，其進一步包括一藥學上可接受之賦形劑。
一種治療患有急性疼痛、慢性疼痛、抑鬱症、情緒障礙、焦慮症、邊緣型人格障礙、物質使用障礙、鴉片類藥物使用障礙、鴉片類藥物戒斷症狀、酒精使用障礙或酒精戒斷障礙之患者之方法，其包括對患者施用有效量之請求項1-49中任一項之鹽或請求項50-51之藥學組成物。
如請求項52所述之方法，其中該患者有鴉片類藥物使用障礙。
如請求項52所述之方法，其中該患者有鴉片類藥物戒斷症。