CN116621828A - 噁唑烷酮衍生物的晶型、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型、其制备方法及应用。本发明如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型以2θ角表示的X‑射线粉末衍射图，在7.2±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°、21.6±0.2°、26.4±0.2°处有衍射峰，且其粒度分布如下，d(0.1)为3.5‑4.5μm，d(0.5)为17‑20μm和d(0.9)为65‑95μm。该晶型无引湿性、粒径分布合理、具有极好的稳定性并且体内药代动力学数据优异。
Description
技术领域
本发明涉及噁唑烷酮衍生物的晶型、其制备方法及应用。
背景技术
RMX2001是一种新型噁唑烷酮衍生物，结构式已在专利CN102171207B中已披露，即化合物94。RMX2001作为新一代的抗菌药物，作用机制独特，不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，因此具备十分优异的抗菌效果，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、抗万古霉素肠球菌、肺炎链球菌、耐多药结核菌均有一定的治疗效果。同时安全性极高，没有骨髓抑制等副反应，具有极大的临床开发价值。
在先专利虽然合成了RMX2001，但并未对其晶型进行研究，而药物晶型现象的研究是制药领域的前沿课题。药物晶型对药物溶解度、溶出速率、生物利用度等都有一定的影响。此外，药物新晶型的发现可以延长药物专利的生命周期并设置技术壁垒，对于固态药物开发具有重要的意义。
鉴于此，开发具有优势性能的RMX2001晶型具有十分重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型、其制备方法及应用，该晶型无引湿性、粒径分布合理、具有极好的稳定性并且体内药代动力学数据优异。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在7.2±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°、21.6±0.2°、26.4±0.2°处有衍射峰；且其粒度分布如下，d(0.1)为3.5-4.5μm，d(0.5)为17-20μm和d(0.9)为65-95μm；
在某一方案中，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还可在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：14.5±0.2°、15.1±0.2°、29.7±0.2°和31.5±0.2°。
在某一方案中，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，可在7.2±0.2°、12.8±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°、21.6±0.2°、26.4±0.2°、29.7±0.2°和31.5±0.2°处有衍射峰。
在某一方案中，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰、面间距和相对强度还可如下表所示：
在某一方案中，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰、面间距、峰强和相对强度还可如下表所示：
在某一方案中，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还可基本上如图1所示。
在某一方案中，所述的X-射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
在某一方案中，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的差示扫描量热图(DSC)中可在182.59℃处有吸收峰，热焓值为124.8J/g。
在某一方案中，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的差示扫描量热图还可基本上如图2所示。
在某一方案中，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型可在大约150.10℃前，有0.2407％的失重。
在某一方案中，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的热重分析图(TGA)还可基本上如图3所示。
在某一方案中，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的粒度分布如下，d(0.1)为3.87μm、d(0.5)为17.6μm和d(0.9)为93.6μm，或d(0.1)为4.38μm、d(0.5)为19.0μm和d(0.9)为81.8μm，或d(0.1)为4.49μm、d(0.5)为19.2μm和d(0.9)为65.8μm；优选d(0.1)为3.87μm，d(0.5)为17.6μm和d(0.9)为93.6μm。
本发明还提供了一种如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：将如式A所示的噁唑烷酮衍生物和溶剂加热后冷却，即可；所述溶剂为有机溶剂和水，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或多种，所述有机溶剂与水的体积比为(2-8)：1。
在某一方案中，所述有机溶剂优选为乙醇、异丙醇或正丙醇，更优选异丙醇。
在某一方案中，所述有机溶剂与水的体积比为(4-6)：1，优选4:1、5:1或6:1。
在某一方案中，所述溶剂与所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的体积重量比为10～14L/kg，例如10L/kg、11L/kg、12L/kg或14L/kg。
在某一方案中，所述加热可为两次升温，进一步地，所述两次升温中，第一次升温的目标温度可为70～80℃。所述第一次升温的维持时间可为1～5小时。第二次升温的目标温度可为70～80℃。所述第二次升温的维持时间可为1～5小时。
在某一方案中，所述冷却可为三次冷却，进一步地，所述三次冷却中，第一次冷却的目标温度可为50～80℃(例如70℃、55℃或50℃)。第二次冷却的目标温度可为20～25℃。所述第二次冷却的维持时间可为1～3小时。第三次冷却的目标温度可为0～15℃。所述第三次冷却的维持时间可为1～3小时。
在某一方案中，升温至所述第一次升温的目标温度后先进行过滤步骤，例如使用微孔过滤器过滤。
在某一方案中，如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的制备方法还可包括以下后处理步骤：离心、洗涤和干燥。
在某一方案中，所述洗涤可为使用洗涤溶剂洗涤，优选使用醇类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂(例如四氢呋喃)中的一种或多种洗涤。所述洗涤溶剂与所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的体积重量比可为2～6L/kg。
在某一方案中，所述干燥可为真空干燥。所述真空干燥可为在30-50℃下干燥至少6～20小时。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型和药学上可接受的辅料。
本发明还提供了如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型、药物组合物在制备抗感染药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的噁唑烷酮衍生物的晶型无引湿性、粒径分布合理、具有极好的稳定性并且体内药代动力学数据优异。
附图说明
图1为如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的X-射线粉末衍射图。
图2为如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的差示扫描量热图。
图3为如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的热重分析图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
检测方法
仪器
粉末X-射线衍射分析(XRPD)：测试条件为Cu，工作电压为40KV，工作电流为40mA，开始角度为3°(2-theta)，终止角度为40°(2-theta)，间隔为0.02°/步。
差示扫描量热分析(DSC)：升温速度为10℃/min，温度范围为25～300℃。
热失重分析(TGA)：升温速度为10℃/min，温度范围为25～300℃。
实施例1
如式A所示的噁唑烷酮衍生物的制备
将化合物93(150mg，0.51mmol)溶于甲醇(5mL)、甲醛(37％水溶液，0.21mL，2.55mmol)，加入乙酸(0.03mL，0.51mmol)和NaBH3CN(48mg，0.77mmol)后于室温搅拌1小时。将该溶液减压蒸馏，溶于二氯甲烷(100mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再通过柱层析分离而得到化合物94(即化合物A)(71mg，0.23mmol，45％)。
实施例2
向反应釜中加入异丙醇34L，纯化水8.5L和化合物94 4.250kg，升温至70～80℃，保温搅拌至少1～5小时至固体溶解，趁热通过微孔过滤器过滤至反应釜。滤液再次升温至70～80℃，搅拌至少1～5小时。体系开始降温，降至55℃，反应釜中有产品析出，体系继续降温至20～25℃，搅拌1～3小时，再降温至0～15℃，搅拌至少1～3小时；离心分离，滤饼异丙醇8.5L洗涤一次。将滤饼转移至真空干燥箱，控水箱温度40±10℃。真空干燥至少6～20小时后取样检测干燥失重直至LOD≤1.0％，烘干得产品3.757kg，收率88.4％，纯度99.93％，杂质A含量0.05％。
实施例3
向反应釜中加入异丙醇60L，纯化水12L和化合物94 6.000kg，升温至70～80℃，保温搅拌至少1～5小时至固体溶解，趁热通过微孔过滤器过滤至反应釜。滤液再次升温至70～80℃，搅拌至少1～5小时。体系开始降温，降至50℃，反应釜中有产品析出，体系继续降温至20～25℃，搅拌1～3小时，再降温至0～15℃，搅拌至少1～3小时；离心分离，滤饼异丙醇12L洗涤一次。将滤饼转移至真空干燥箱，控水箱温度40±10℃。真空干燥至少6～20小时后取样检测干燥失重直至LOD≤1.0％，烘干得产品5.334kg，收率88.9％，纯度99.97％，杂质A含量0.03％。
实施例4
向反应釜中加入异丙醇64.8L，纯化水10.8L和化合物94 5.400kg，升温至70～80℃，保温搅拌至少1～5小时至固体溶解，趁热通过微孔过滤器过滤至反应釜。滤液再次升温至70～80℃，搅拌至少1～5小时。体系开始降温，降至50℃，反应釜中有产品析出，体系继续降温至20～25℃，搅拌1～3小时，再降温至0～15℃，搅拌至少1～3小时；离心分离，滤饼异丙醇16.2L洗涤一次。将滤饼转移至真空干燥箱，控水箱温度40±10℃。真空干燥至少6～20小时后取样检测干燥失重直至LOD≤1.0％，烘干得产品4.768kg，收率88.3％，纯度99.92％，杂质A含量0.07％。
重结晶溶剂中，当有机溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、四氢呋喃等溶剂中的一种，无机溶剂为水时，只有醇(乙醇、异丙醇、正丙醇)和水的混合溶剂对粗品进行重结晶后，纯度能够满足要求：纯度应≥99.0％，特定杂质A应≤0.2％，其他未知杂质应≤0.1％。而丙酮/THF重结晶后，收率较低，不利于工业化生产。当异丙醇和水的比例在4:1-6:1时，不仅可以满足纯度的要求，也能保持较高的重结晶收率，且后处理更为简单。所述特定杂质A为
经测定，批号1-3得到的为同一种晶型，均为类白色至淡黄色固体。如图1所示，本品为结晶性产物，具有清晰的衍射峰，具有良好的结晶性。如图2所示，本品在182.59℃处有一吸热峰，热焓值为124.8J/g，起始温度为181.03℃，说明本品熔点为181℃。如图3所示，本品存在较低量的残留溶剂和水分，谱图中显示该样品在大约150.10℃前，有0.2407％的失重，这个阶段的质量损失为易挥发溶剂和吸附水，在230℃产品开始降解，从图中可以看出本品不含结晶水。
实施例3熔点测定
按照《中国药典》2015年版，<0612>熔点测定法第一法对各批次样品进行熔点测定，结果见下表。
效果实施例1粒度分布
采用激光粒度分析仪(干法)对RMX2001的粒径分布进行测定，方法如下：
仪器Malvern Mastersizer 3000激光粒度分析仪
分散器AERO S 3000
模型：通用
遮光度下限/上限：0.5％/6％
背景测量时间：12秒
样品测量时间：15秒
振动进样速度：40％
分散气压：4Bar
狭缝宽度：2mm。
粒径分布：d(0.1)：3.5-4.5μm；d(0.5)：17-20μm；d(0.9)：65-95μm
效果实施例2引湿性
按照《中国药典》2015年版，<9103>药物引湿性试验指导原则进行试验，结果见下表。
效果实施例3稳定性
将适量批号2的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型置于培养皿上，按下表所示的条件、时间取样试验，
批号2的噁唑烷酮衍生物的晶型在上述试验中均敞置放置，试验中质量未发现明显变化；在高温、高湿、强光照射条件下，噁唑烷酮衍生物的晶型的样品的性状、水分、有关物质、晶型、对映异构体、含量均未发生明显变化，有关物质中主峰的峰纯度均满足要求。
噁唑烷酮衍生物的晶型的批号2在加速(40℃/75％RH)条件下放置1个月，性状、水分、含量、晶型和有关物质均无明显变化，说明噁唑烷酮衍生物的晶型的批号2在加速1个月内质量稳定。
噁唑烷酮衍生物的晶型的批号2的长期稳定性试验结果如下表所示，各项指标均无显著变化，表明噁唑烷酮衍生物的晶型的批号2稳定性良好。
效果实施例4药代动力学差异
批号2片剂的组成成分：RMX2001(56.7％)、微晶纤维素(19.9％)、一水乳糖(8.5％)、聚维酮(5.7％)、交联羧甲基纤维素纳(7.5％)、硬脂酸镁(1.7％)；
批号2片剂的制备方法：将噁唑烷酮衍生物的相应晶型、微晶纤维素、一水乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、硬脂酸镁过30目筛，加入到制粒锅中，经过混合、制粒、整粒、干燥、干颗粒整粒、总混、压片、包衣、包装工序，最后得到相应的片剂。
血样样本采集：受试者在进药后0min、10min、20min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、16h、24h、36h、48h时间点进行采血。
血样样本处理：受试者在每个时间点采集约4mL静脉血，轻柔颠倒混匀3-4次，于2h内离心分离出血浆，分装于2支存管中，1mL分装于测定管中，用于检测，剩余血浆分装于备份管中，放置于冰箱保存。
后续为评价批号2片剂在中国健康受试者中单剂及多剂空腹口服给药的药代动力学特征，开展了相关的临床研究.
可知批号2片剂在Cmax和AUC0-t方面效果较好，生物利用度高，可以更好地发挥药效。
Claims (13)
1.一种如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在7.2±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°、21.6±0.2°、26.4±0.2°处有衍射峰；且其粒度分布如下，d(0.1)为3.5-4.5μm，d(0.5)为17-20μm和d(0.9)为65-95μm；
2.如权利要求1所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：14.5±0.2°、15.1±0.2°、29.7±0.2°和31.5±0.2°；
和/或，所述的X-射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得；
和/或，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的差示扫描量热图中在182.59℃处有吸收峰，热焓值为124.8J/g；
和/或，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型在大约150.10℃前，有0.2407％的失重。
3.如权利要求1所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，在7.2±0.2°、12.8±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°、21.6±0.2°、26.4±0.2°、29.7±0.2°和31.5±0.2°处有衍射峰。
4.如权利要求1所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰、面间距和相对强度还如下表所示：
5.如权利要求1所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图，其衍射峰、面间距、峰强和相对强度还如下表所示：
6.如权利要求1所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还基本上如图1所示；
和/或，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的差示扫描量热图还基本上如图2所示；
和/或，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的热重分析图还基本上如图3所示。
7.如权利要求1所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其特征在于，其粒度分布如下，d(0.1)为3.87μm、d(0.5)为17.6μm和d(0.9)为93.6μm，或d(0.1)为4.38μm、d(0.5)为19.0μm和d(0.9)为81.8μm，或d(0.1)为4.49μm、d(0.5)为19.2μm和d(0.9)为65.8μm。
8.如权利要求7所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型，其特征在于，其粒度分布如下，d(0.1)为3.87μm，d(0.5)为17.6μm和d(0.9)为93.6μm。
9.一种如权利要求1-8中任一项所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：将如式A所示的噁唑烷酮衍生物和溶剂加热后冷却，即可；所述溶剂为有机溶剂和水，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或多种；所述有机溶剂与所述水的体积比为(2-8)：1。
10.如权利要求9所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、异丙醇或正丙醇；
和/或，所述有机溶剂与水的体积比为(4-6)：1；
和/或，所述溶剂与所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的体积重量比为10～14L/kg；
和/或，所述加热为两次升温；
和/或，所述冷却为三次冷却；
和/或，所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的制备方法还包括以下后处理步骤：离心、洗涤和干燥。
11.如权利要求10所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为异丙醇；
和/或，所述有机溶剂与水的体积比为4:1、5:1或6:1；
和/或，所述溶剂与所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的体积重量比为10L/kg、11L/kg、12L/kg或14L/kg；
和/或，所述两次升温中，第一次升温的目标温度为70～80℃；所述第一次升温的维持时间为1～5小时；
和/或，所述两次升温中，第二次升温的目标温度为70～80℃；所述第二次升温的维持时间为1～5小时；
和/或，所述三次冷却中，第一次冷却的目标温度为50～80℃，例如70℃、55℃或50℃；
和/或，所述三次冷却中，第二次冷却的目标温度为20～25℃；所述第二次冷却的维持时间为1～3小时；
和/或，所述三次冷却中，第三次冷却的目标温度为0～15℃；所述第三次冷却的维持时间为1～3小时；
和/或，升温至所述第一次升温的目标温度后先进行过滤步骤，例如使用微孔过滤器过滤；
和/或，所述洗涤为使用洗涤溶剂洗涤，优选使用醇类溶剂、酮类溶剂和醚类溶剂(例如四氢呋喃)中的一种或多种洗涤；
和/或，所述洗涤溶剂与所述如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型的体积重量比为2～6L/kg；
和/或，所述干燥为真空干燥，例如在30-50℃下干燥至少6～20小时。
12.一种药物组合物，其包括如权利要求1-8中任一项所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型和药学上可接受的辅料。
13.如权利要求1-8中任一项所述的如式A所示的噁唑烷酮衍生物的晶型、药物组合物在制备抗感染药物中的应用。
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