CN110964017A - 瑞博西尼单琥珀酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I化合物单琥珀酸盐的新晶型及制备方法。具体地，本发明提供了式I化合物单琥珀酸盐的多种新晶型及其制备方法，且本发明的新晶型具有优异的溶解度、更低的吸湿性和更好的稳定性等性能。
Description
发明领域
本发明属于医药领域，具体地，涉及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的单琥珀酸盐的新晶型及其制备方法。
发明背景
瑞博西尼(Ribociclib，商品名：KISQALI)由瑞士诺华制药有限公司研制,是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制药,用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的绝经后妇女晚期或转移性乳腺癌。瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其分子结构式(I)所示：
KISQALI采用的是瑞博西尼单琥珀酸盐，但目前对瑞博西尼单琥珀酸盐的研究较少。
WO2012064805公开了式(I)化合物单琥珀酸盐的一个水合物晶型和一个无水晶型。水合物晶型溶解度较低，低于0.5mg/mL，无水物晶型虽然溶解度较好，结果在研究过程中发现该无水晶型湿度稳定性较低，在高湿度下易转化为其他晶型，不利于药物的开发与储存。
WO2016091221公开了式(I)化合物单琥珀酸盐的一个无水晶型Form I，该晶型是通过打浆得到，整个过程不经历溶清，工业化生产中容易存在转晶不完全的风险。WO2018051280公开了一种瑞博西尼单琥珀酸盐无定形的制备方法，将瑞博西尼单琥珀酸盐在二氯甲烷和甲醇溶清后，喷雾干燥得到。用该方法制得的无定形的溶剂残留容易超标。
本领域仍然需要开发瑞博西尼单琥珀酸盐的新晶型，寻找适宜工业化生产成药性能更好的瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供式(I)化合物单琥珀酸盐的多种晶型，以及它们的制备方法和用途。
本发明的第一方面，提供了式(I)化合物单琥珀酸盐的多晶型物，所述多晶型物选自下组：晶型AZT-Ⅻ、晶型AZT-ⅩⅢ、晶型AZT-ⅩⅣ、晶型AZT-ⅩⅤ、晶型AZT-ⅩⅥ、晶型AZT-ⅩⅦ、晶型AZT-ⅩⅧ、晶型AZT-ⅩⅨ、晶型AZT-ⅩⅩ、晶型AZT-ⅩⅪ、晶型AZT-ⅩⅫ。本发明还提供了这11种晶型的制备方法。本发明提供的式(I)化合物单琥珀酸盐晶型的制备方法适用于药物研究及工业化生产。
本发明提供的晶型AZT-Ⅻ为无水物，其X射线粉末衍射图在2θ值为10.1°±0.2°、17.9°±0.2°、20.9°±0.2°、25.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅻ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.3°±0.2°、6.9°±0.2°、10.1°±0.2°、10.4°±0.2°、16.6°±0.2°、17.9°±0.2°、20.3°±0.2°、20.9°±0.2°、25.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅻ，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.9°±0.2°、10.1°±0.2°、10.4°±0.2°、12.4°±0.2°、12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、15.7°±0.2°、16.6°±0.2°、17.9°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.1°±0.2°、24.5°±0.2°、24.9°±0.2°、25.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅻ，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅻ，加热至75℃时具有约0.4±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图2所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-Ⅻ，熔点为196.2±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图3所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-Ⅻ的方法，其制备方法包括：
(a)提供一式(I)化合物单琥珀酸盐在甲醇中的溶液；
(b)对所述溶液进行挥发，得到第一固体；和
(c)将步骤(b)中所述的第一固体在惰性气体保护下置于170-180℃，得到第二固体，所述第二固体即为晶型AZT-Ⅻ。
在另一优选例中，所述步骤(a)还包括：
(a1)将式(I)化合物与琥珀酸反应制备得到式(I)化合物单琥珀酸盐。
在另一优选例中，将式(I)化合物与琥珀酸在异丙醇中混合，制备得到式(I)化合物单琥珀酸盐。
在另一优选例中，所述制备方法包括：将式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅱ在惰性气体保护下加热至170-180℃，所得固体即为晶型AZT-Ⅻ。
本发明提供晶型AZT-ⅩⅢ，其X射线粉末衍射图在2θ值为13.7°±0.2°、16.6°±0.2°、19.7°±0.2°、23.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅢ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.4°±0.2°、11.5°±0.2°、13.7°±0.2°、15.5°±0.2°、16.6°±0.2°、18.9°±0.2°、19.7°±0.2°、23.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅢ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.4°±0.2°、10.8°±0.2°、11.0°±0.2°、11.5°±0.2°、12.6°±0.2°、13.4°±0.2°、13.7°±0.2°、14.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.6°±0.2°、16.8°±0.2°、17.4°±0.2°、17.9°±0.2°、18.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°、23.0°±0.2°、23.4°±0.2°、24.3°±0.2°、26.0°±0.2°、29.5°±0.2°、30.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅢ，其X-射线衍射图基本如图4所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-ⅩⅢ的方法，其制备方法包括：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶于N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，滴加有机溶剂，直至有固体析出，过滤(如抽滤)，所得固体即为AZT-ⅩⅢ。
进一步的，有机溶剂优选自下组：乙醚、石油醚、环己烷、正庚烷、或其组合。
本发明提供的晶型AZT-ⅩⅣ，其X-射线衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、8.6°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅣ，其X-射线衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、8.6°±0.2°、13.0°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.6°±0.2°、25.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅣ，其X-射线衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、8.6°±0.2°、13.0°±0.2°、13.8°±0.2°、14.9°±0.2°、15.8°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、19.6°±0.2°、20.3°±0.2°、20.9°±0.2°、22.3°±0.2°、23.4°±0.2°、25.1°±0.2°、27.6°±0.2°、28.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅣ，其X-射线粉末衍射图基本如图5所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅣ，加热至150℃时具有约8.9±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图6所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-ⅩⅣ的方法，其制备方法包括：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶于吡啶中，搅拌，滴加有机溶剂，直至有固体析出，过滤(如抽滤)，所得固体即为AZT-ⅩⅣ。
进一步的，有机溶剂优选自下组：乙醚、石油醚、环己烷、正庚烷、或其组合。
本发明提供的晶型AZT-ⅩⅤ，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.7°±0.2°、15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、21.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅤ，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.7°±0.2°、13.2°±0.2°、13.6°±0.2°、15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、21.9°±0.2°、24.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅤ，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.7°±0.2°、7.9°±0.2°、9.7°±0.2°、13.2°±0.2°、13.6°±0.2°、15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、16.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、21.9°±0.2°、23.8°±0.2°、24.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅤ，其X-射线粉末衍射图基本如图7所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅤ，加热至100℃时具有约47.4±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图8所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-ⅩⅤ的方法，其制备方法包括步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶于二甲亚砜中，将溶液置于乙酸乙酯氛围的密闭环境中，直至有固体析出，所得固体即为AZT-ⅩⅤ。
本发明提供的晶型AZT-ⅩⅥ为水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.0°±0.2°、16.3°±0.2°、21.6°±0.2°、23.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅥ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.6°±0.2°、14.0°±0.2°、16.3°±0.2°、18.8±0.2°、21.6°±0.2°、22.1±0.2°、23.6°±0.2°、27.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅥ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.6°±0.2°、8.1°±0.2°、14.0°±0.2°、16.3°±0.2°、18.8±0.2°、19.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、23.6°±0.2°、24.2°±0.2°、25.2°±0.2°、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°、29.0°±0.2°、31.3°±0.2°、33.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅥ，其X-射线粉末衍射图基本如图9所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅥ，加热至150℃时具有约11.4±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图10所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅥ，在79.9±0.2℃有第一个吸热峰，在166.9±0.2℃有第二个吸热峰，在171.8±0.2℃有一个放热峰，熔点为192.5±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图11所示。
本发明提供了一种制备所述晶型AZT-ⅩⅥ的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶于甲醇中，将溶液置于乙酸乙酯氛围的密闭环境中，直至有固体析出，所得固体即为AZT-ⅩⅥ。
本发明提供的晶型AZT-ⅩⅦ，其X射线粉末衍射图在2θ值为10.4°±0.2°、17.1°±0.2°、18.3°±0.2°、22.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅦ，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.5°±0.2°、12.8°±0.2°、13.6°±0.2°、17.1°±0.2°、18.3°±0.2°、20.2°±0.2°、20.5°±0.2°、22.0°±0.2°、25.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅦ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.4°±0.2°、8.5°±0.2°、9.0°±0.2°、10.4°±0.2°、12.8°±0.2°、13.0°±0.2°、13.6°±0.2°、15.1°±0.2°、16.4°±0.2°、17.1°±0.2°、18.3°±0.2°、20.2°±0.2°、20.5°±0.2°、21.1°±0.2°、22.0°±0.2°、25.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅦ，其X-射线粉末衍射图基本如图12所示。
本发明提供了一种制备所述晶型AZT-ⅩⅦ的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶于吡啶中，将溶液置于乙醚氛围的密闭环境中，直至有固体析出，所得固体即为AZT-ⅩⅦ。
本发明提供的晶型AZT-ⅩⅧ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.9°±0.2°、18.7°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅧ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.9°±0.2°、10.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、26.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅧ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.9°±0.2°、8.7°±0.2°、10.0°±0.2°、17.1°±0.2°、17.8°±0.2°、18.7°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、21.5°±0.2°、22.1°±0.2°、23.7°±0.2°、24.2°±0.2°、26.7°±0.2°、28.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅧ，其X-射线粉末衍射图基本如图13所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-ⅩⅧ的方法，其制备方法包括：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶于吡啶中，将溶液置于乙酸乙酯氛围的密闭环境中，直至有固体析出，所得固体即为AZT-ⅩⅧ。
本发明提供的晶型AZT-ⅩⅨ，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.1°±0.2°、12.7°±0.2°、19.2°±0.2°、20.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅨ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.1°±0.2°、5.1°±0.2°、6.2°±0.2°、7.1°±0.2°、9.1°±0.2°、12.7°±0.2°、18.5°±0.2°、19.2°±0.2°、20.4°±0.2°、25.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅨ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.1°±0.2°、5.1°±0.2°、6.2°±0.2°、7.1°±0.2°、9.1°±0.2°、10.6°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、12.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.2°±0.2°、20.4°±0.2°、21.5°±0.2°、25.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅨ，其X-射线粉末衍射图基本如图14所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-ⅩⅨ的方法，其制备方法包括：使式(I)化合物单琥珀酸盐溶于吡啶中，再在溶液中加入有机溶剂(较佳地石油醚，更佳地等体积的石油醚)，密封，静置，直至有固体析出，所得固体即为AZT-ⅩⅨ。
本发明提供的晶型AZT-ⅩⅩ为水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.2°±0.2°、9.1°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅩ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.2°±0.2°、9.1°±0.2°、12.1°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、19.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅩ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.2°±0.2°、5.1°±0.2°、9.1°±0.2°、10.5°±0.2°、12.1°±0.2°、12.9°±0.2°、15.5°±0.2°、15.8°±0.2°、18.1°±0.2°、19.1°±0.2°、22.9°±0.2°、24.4°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅩ，其X-射线粉末衍射图基本如图15所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅩ，加热至150℃时具有约7.1±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图16所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-ⅩⅩ的方法，其制备方法包括：式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在吡啶中，再在溶液中滴加(较佳地3-5倍体积，更佳地4倍体积的)乙醚，密封，静置，直至有固体析出，即为AZT-ⅩⅩ。
本发明提供的晶型AZT-ⅩⅪ，其X-射线衍射图在2θ值为13.5°±0.2°、19.0°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅪ，其X-射线衍射图在2θ值为5.1°±0.2°、13.5°±0.2°、16.8°±0.2°、19.0°±0.2°、20.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅪ，其X-射线衍射图在2θ值为5.1°±0.2°、9.4±0.2°、10.5°±0.2°、11.1°±0.2°、12.9±0.2°、13.5°±0.2°、14.6±0.2°、14.9°±0.2°、15.6°±0.2°、15.9°±0.2°、16.8°±0.2°、18.3°±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、24.6±0.2°、26.7±0.2°、27.1±0.2°、29.3±0.2°、30.7±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅪ为二甲亚砜溶剂合物，其X-射线衍射图基本如图17所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅪ，加热至150℃时具有约19.6±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图18所示。
本发明提供一种制备所述晶型AZT-ⅩⅪ的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物的单琥珀酸盐溶于二甲亚砜中，搅拌，滴加丙酮，直至有固体析出，过滤(如抽滤)，所得固体即为AZT-ⅩⅪ。
本发明提供的晶型AZT-ⅩⅫ为水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.4°±0.2°、13.2°±0.2°、19.5°±0.2°、21.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅫ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.4°±0.2°、6.5°±0.2°、13.2°±0.2°、19.5°±0.2°、21.9°±0.2°、22.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅫ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.4°±0.2°、6.5°±0.2°、9.4°±0.2°、10.7°±0.2°、11.9°±0.2°、13.2°±0.2°、14.3°±0.2°、14.9°±0.2°、15.7°±0.2°、17.4°±0.2°、19.5°±0.2°、20.6°±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.1°±0.2°、25.7°±0.2°、28.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅫ，其X-射线粉末衍射图基本如图19所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅫ，加热至70℃时具有约39.1±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图20所示。
更进一步的，本发明提供的晶型AZT-ⅩⅫ，在72.5±2℃有第一个吸热峰，在167.2±2℃有第二个吸热峰，在172.0±2℃有一个放热峰，熔点为196.5±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图21所示。
本发明提供了一种制备上述晶型AZT-ⅩⅫ的方法，包括：式(I)化合物单琥珀酸盐溶解在吡啶中，将溶液置于乙醚氛围的密闭环境中，直至有固体析出，所得固体即为AZT-ⅩⅫ。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包括(a)本发明第一方面所述的多晶型物，所述多晶型物包括：晶型AZT-Ⅻ、AZT-ⅩⅢ、AZT-ⅩⅣ、AZT-ⅩⅤ、AZT-ⅩⅥ、AZT-ⅩⅦ、AZT-ⅩⅧ、AZT-ⅩⅨ、AZT-ⅩⅩ、AZT-ⅩⅪ、AZT-ⅩⅫ、或其组合；以及(b)药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供了所述晶型AZT-Ⅻ、AZT-ⅩⅢ、AZT-ⅩⅣ、AZT-ⅩⅤ、AZT-ⅩⅥ、AZT-ⅩⅦ、AZT-ⅩⅧ、AZT-ⅩⅨ、AZT-ⅩⅩ、AZT-ⅩⅪ、AZT-ⅩⅫ、或其组合在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的第四方面，提供了所述的晶型AZT-Ⅻ、AZT-ⅩⅢ、AZT-ⅩⅣ、AZT-ⅩⅤ、AZT-ⅩⅥ、AZT-ⅩⅦ、AZT-ⅩⅧ、AZT-ⅩⅨ、AZT-ⅩⅩ、AZT-ⅩⅪ、AZT-ⅩⅫ、或其组合在制备式(I)化合物或其它盐的用途。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了晶型AZT-Ⅻ的XRPD图谱。
图2显示了晶型AZT-Ⅻ的TGA图谱。
图3显示了晶型AZT-Ⅻ的DSC图谱。
图4显示了晶型AZT-ⅩⅢ的XRPD图谱。
图5显示了晶型AZT-ⅩⅣ的XRPD图谱。
图6显示了晶型AZT-ⅩⅣ的TGA图谱。
图7显示了晶型AZT-ⅩⅤ的XRPD图谱。
图8显示了晶型AZT-ⅩⅤ的TGA图谱。
图9显示了晶型AZT-ⅩⅥ的XRPD图谱。
图10显示了晶型AZT-ⅩⅥ的TGA图谱。
图11显示了晶型AZT-ⅩⅥ的DSC图谱。
图12显示了晶型AZT-ⅩⅦ的XRPD图谱。
图13显示了晶型AZT-ⅩⅧ的XRPD图谱。
图14显示了晶型AZT-ⅩⅨ的XRPD图谱。
图15显示了晶型AZT-ⅩⅩ的XRPD图谱。
图16显示了晶型AZT-ⅩⅩ的TGA图谱。
图17显示了晶型AZT-ⅩⅪ的XRPD图谱。
图18显示了晶型AZT-ⅩⅪ的TGA图谱。
图19显示了晶型AZT-ⅩⅫ的XRPD图谱。
图20显示了晶型AZT-ⅩⅫ的TGA图谱。
图21显示了晶型AZT-ⅩⅫ的DSC图谱。
图22显示了晶型AZT-Ⅳ的XRPD图谱。
图23显示了晶型AZT-Ⅳ的TGA图谱。
图24显示了晶型AZT-Ⅳ的DSC图谱。
图25显示了晶型AZT-Ⅳ的1H-NMR图谱。
图26显示了晶型AZT-Ⅱ的XRPD图谱。
图27显示了晶型AZT-Ⅱ的TGA图谱。
图28显示了晶型AZT-Ⅱ的DSC图谱。
图29显示了晶型AZT-ⅩⅡ水分吸附/解吸附等温曲线(25℃)。
图30显示了晶型AZT-ⅩⅡ经DVS试验前后XPRD图谱。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，意外地发现了瑞博西尼单琥珀酸盐的11种新晶型，本发明的新晶型具有更加优异的溶解性、稳定性和更低的吸湿性。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
化合物的多晶型形式可以表现出不同的熔点、吸湿性、稳定性、溶解度、生物利用度、生物活性和流动性等，而这些是影响成药性的重要因素。
如本文所用，“晶体”、“本发明晶体”或“多晶型物”可互换使用，指本发明第一方面所述的多晶型物，即晶型AZT-Ⅻ、AZT-ⅩⅢ、AZT-ⅩⅣ、AZT-ⅩⅤ、AZT-ⅩⅥ、AZT-ⅩⅦ、AZT-ⅩⅧ、AZT-ⅩⅨ、AZT-ⅩⅩ、AZT-ⅩⅪ和/或AZT-ⅩⅫ。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入反溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization，第三版，J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的反溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
溶剂合物
化合物或药物分子与溶剂分子接触过程中，外部条件与内部条件因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况难以避免。化合物与溶剂结晶后形成的物质称作溶剂合物(solvate)。容易与有机化合物形成溶剂合物的溶剂种类为水、甲醇、苯、乙醇、醚、芳烃、杂环芳烃等。
水合物是一种特殊的溶剂合物。在制药工业中，无论在原料药的合成、药物制剂、药物贮存和药物活性评价中，水合物都因为其特殊性而具有单独讨论的价值。
本发明中，式(I)所示化合物的多晶型物可以为非溶剂合物，也可以为溶剂合物(如水合物、二甲亚枫溶剂合物等)。
与现有技术相比，本发明的技术方案主要具有以下优点：
(1)提供了瑞博西尼单琥珀酸盐的11种新晶型，分别命名为AZT-Ⅻ、AZT-ⅩⅢ、AZT-ⅩⅣ、AZT-ⅩⅤ、AZT-ⅩⅥ、AZT-ⅩⅦ、AZT-ⅩⅧ、AZT-ⅩⅨ、AZT-ⅩⅩ、AZT-ⅩⅪ及AZT-ⅩⅫ，这些晶型均具有更好的溶解性，可大大提高生物利用度；且均具有更低的吸湿性和更好的稳定性，非常适合成药。
(2)提供了上述晶型的制备方法，这11种晶型的制备方法操作简便易行，成本低，制备的晶体纯度高，溶剂残留少，适宜应用于药物研发和大规模工业化生产。
(3)晶型AZT-Ⅻ具有更小的吸湿性；更好的高湿稳定性，在80％的湿度条件下，晶型不变；更好的热稳定性，该晶型通过170-180℃的高温转晶制得，表明该晶型具有更好的热稳定性；该晶型由二水合物(晶型AZT-Ⅱ)高温转晶得到，制备过程未使用有机溶剂，所以不存在有机溶剂残留的风险；综上晶型AZT-Ⅻ更适宜成药。
(4)晶型AZT-Ⅻ由晶型AZT-Ⅱ高温(170-180℃)转晶得到，反应的温度高于晶型AZT-Ⅱ的转晶温度159.22℃(由晶型AZT-Ⅱ的DSC图得知)，确保了充分转晶，所以不存在转晶不充分的风险，该方法制备的晶体纯度高，杂质少。
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。常温或室温指4℃-25℃，较佳地15-25℃。本专利中晶型的结晶水来自空气或溶剂。本专利中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。若无特殊说明，本专利晶型的制备过程中的相对空气湿度为75％-85％。本专利所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
1.XRPD图谱测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～50.000°。
2.TGA图谱测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，20～400℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
3.DSC图谱测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型，25～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50mL/min。
4.1H-NMR图谱的测定方法：
核磁共振氢谱(1H-NMR)仪器：频率：400MHz；溶剂：DMSO。
实施例1：晶型AZT-Ⅳ的制备
称取式5.0mg琥珀酸溶于1.0mL异丙醇中，称取(I)化合物20.0mg悬浮于1.0mL异丙醇中，滴加琥珀酸的异丙醇溶液，过滤，滤饼40℃真空干燥，得到固体。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图22所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图23所示，加热至100℃时具有约2.8％的失重，为一水合物；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图24所示，熔点为182.7℃；对所得固体进行1H-NMR测试，其谱图基本如图25所示，为单琥珀酸盐。故所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅳ。
实施例2：晶型AZT-Ⅱ的制备
称取式(I)化合物单琥珀酸盐或实施例1中的晶型AZT-Ⅳ5.0mg溶于1.5mL甲醇中，室温挥干甲醇，得到固体。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图26所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图27所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图28所示，在159.2℃时具有放热峰，熔点为199.6℃。故所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅱ。
实施例3：晶型AZT-Ⅻ的制备
将上述实施例2中的AZT-Ⅱ在氮气保护下加热至175℃。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-Ⅻ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示，加热至75℃时具有约0.4±0.2％的失重，为无水物；对所得固体进行DSC测试，其图如图3所示，熔点为196.2±2℃。
实施例4：晶型AZT-ⅩⅢ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ90.1mg溶于4.5mL N-甲基吡咯烷酮中，溶液在24℃下搅拌，并缓慢滴加乙醚，直至有固体析出。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-ⅩⅢ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图4所示。
实施例5：晶型AZT-ⅩⅣ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ72.0mg溶于4.5mL吡啶中，溶液在32℃下搅拌，并缓慢滴加石油醚，直至有固体析出。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-ⅩⅣ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图5所示；对所得固体进行TGA测试，其图如图6所示，加热至150℃时具有约8.9±0.2％的失重。
实施例6：晶型AZT-ⅩⅤ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ32.0mg溶于0.9mL二甲基亚砜中，将溶液置于乙酸乙酯氛围的密闭环境中，溶液在25℃下搅拌，直至有固体析出，所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-ⅩⅤ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图基本如图7所示；对所得固体进行TGA测试，其图基本如图8所示，加热至100℃时具有约47.4±0.2％的失重。
实施例7：晶型AZT-ⅩⅥ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ10.0mg溶于0.3mL甲醇中，过滤，在25℃将滤液置于乙酸乙酯氛围的密闭环境中，直至有固体析出。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-ⅩⅥ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图9所示；对所得固体进行TGA测试，其图如图10所示，加热至150℃时具有约11.4±0.2％的失重。对所得固体进行DSC测试，其图如图11所示，在79.9℃有第一个吸热峰，在166.9℃有第二个吸热峰，在171.8℃有一个放热峰，熔点为192.5±2℃。
实施例8：晶型AZT-ⅩⅦ的制备
在相对空气湿度为55％-65％的条件下，称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ10.0mg溶于0.9mL吡啶中，过滤。在25℃下，将滤液置于乙醚氛围的密闭环境中，直至有固体析出。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-ⅩⅦ。
对所得固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图12所示。
实施例9：晶型AZT-ⅩⅧ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ10.0mg溶于0.9mL吡啶中，过滤。在25℃下，将滤液置于乙酸乙酯氛围的密闭环境中，直至有固体析出。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-ⅩⅧ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图13所示。
实施例10：晶型AZT-ⅩⅨ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ96.0mg溶于6.0mL吡啶中，过滤。在滤液中加入等体积的石油醚，在26℃下，密封，静置，直至有固体析出。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-ⅩⅨ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图14所示。
实施例11：晶型AZT-ⅩⅩ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ65.0mg溶于4.0mL吡啶中，过滤。在滤液中加入4倍体积的乙醚，在24℃下，密封，静置，直至有固体析出。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-ⅩⅩ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图15所示；对所得固体进行TGA测试，其图如图16所示，加热至150℃时具有约7.1±0.2％的失重。
实施例12：晶型AZT-ⅩⅪ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ745.5mg溶于4.0mL二甲亚砜中，过滤，取0.5mL滤液在28℃下搅拌，并缓慢滴加丙酮，直至有固体析出。所得固体为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-ⅩⅪ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图17所示；对所得固体进行TGA测试，其图如图18所示，加热至150℃时具有约19.6±0.2％的失重，为二甲亚砜溶剂合物。
实施例13：晶型AZT-ⅩⅫ的制备
称取上述实施例1中的AZT-Ⅳ20.0mg，溶解在0.9mL吡啶中，过滤。在22℃下，将滤液置于乙醚氛围的密闭环境中，直至有固体析出。所得固体即为式(I)化合物单琥珀酸盐晶型AZT-ⅩⅫ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图19所示；对所得固体进行TGA测试，其图如图20所示，加热至70℃时具有约39.1±0.2％的失重；对所得固体进行DSC测试，其图如图21所示，在72.5℃有第一个吸热峰，在167.2℃有第二个吸热峰，在172.0℃有一个放热峰，熔点为196.5±2℃。
实施例14：晶型AZT-Ⅻ的DVS测试实验
称取一定量实施例3制备的晶型AZT-Ⅻ，在25℃，0％RH下平衡2h，以10％湿度梯度进行0-90％-0湿度循环，每个湿度下平衡1h。
由AZT-Ⅻ水分吸附/解吸附等温曲线(图29)可知，随着湿度的增加重量在增加，在80％RH时增重量最大，约为1.7％，吸附/解吸附曲线基本闭合，吸附/解吸附过程中晶型基本不变，DVS试验后对样品进行XRPD测试，其XRPD图如图30所示，晶型不变，仍为AZT-Ⅻ。
WO2012064805公开的瑞博西尼单琥珀酸盐无水物经过0-90％-0湿度循环，在0-80％RH下约有2％的增重(Cycle2Sorp)，且其在80％RH下有0.52％无水物转为水合物，而AZT-Ⅻ在0-80％RH下约有1.7％的增重且晶型不变。
可见与WO2012064805公开的无水物晶型相比，晶型AZT-Ⅻ具有更低的吸湿性，更好的稳定性。
本发明新晶型可以用来制备瑞博西尼游离碱或瑞博西尼其他盐，游离或成盐的方法可按常规方法制得。
本发明新晶型可以用于制备治疗癌症如乳腺癌的药物，该药物可以通过本领域常用方法制得。
本发明新晶型可以用于制备包含式I化合物的药物组合物，该组合包括本发明的新晶型以及药学上可接受的载体。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种式(I)化合物单琥珀酸盐的多晶型物，
其特征在于，所述多晶型物为晶型AZT-Ⅻ，为式(I)化合物单琥珀酸盐无水物，所述晶型AZT-Ⅻ的X-射线粉末衍射图在2θ角(±0.2°)为10.1°、17.9°、20.9°、25.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型AZT-Ⅻ的X-射线粉末衍射图基本如图1所表征。
3.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型AZT-Ⅻ加热至75℃时具有0.4±0.2％的失重，其热重分析图(TGA)基本如图2所表征。
4.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述晶型AZT-Ⅻ熔点为196.2±2℃，其差示扫描量热分析图(DSC)基本如图3所表征。
5.一种制备如权利要求1所述的多晶型物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)提供一式(I)化合物单琥珀酸盐在甲醇中的溶液；
(b)对所述溶液进行挥发，得到第一固体；和
(c)将步骤(b)中所述的第一固体置于170-180℃，得到第二固体，所述第二固体即为晶型AZT-Ⅻ。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)还包括：
(a1)将式(I)化合物与琥珀酸反应制备得到式(I)化合物单琥珀酸盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1-4中任一所述的多晶型物，以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1-4中任一所述的多晶型物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
9.权利要求1-4中任一所述的多晶型物在制备式(I)化合物或其它盐的用途。
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|---|---|---|---|---|
| EP3231805B1 (en) | 2014-12-12 | 2020-03-04 | Crystal Pharmatech Co. Ltd. | Salt of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and novel polymorph of salt |
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2018
- 2018-09-30 CN CN201811160188.0A patent/CN110964017A/zh active Pending
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20200407 |