CN112961107A - 罗沙司他的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种罗沙司他的晶型及其制备方法。本发明的罗沙司他一水合物晶型IV，其以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图在6.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、19.9±0.2°和23.0±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在96±5℃和138±5℃处具有吸热峰。该晶型有较好的稳定性，具有较好的成药前景。

Description

罗沙司他的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种罗沙司他的晶型及其制备方法。
背景技术
罗沙司他，英文名Roxadustat，商品名为：可博美，分子式为：C19H16N2O5，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，结构式为：
Figure BDA0002317876290000011
该药由FibroGen公司开发，用于治疗肾性贫血，于2017年11月在国内申请上市，美国和欧洲正在III期临床中，2018年下半年在美国提交NDA申请。
原研晶型专利WO2014014835报道了罗沙司他晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、无定形、钠盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、氨丁三醇盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、双三乙胺盐、半钙盐、半镁盐。
该专利说明书中描述，晶型A为无水合物，该晶型虽然稳定性好，但是存在溶解度差的问题。该专利说明书中描述，晶型B为半水合物，晶型B稳定性差，在25℃条件下储存1个月后完全转为晶型A。该专利说明书中描述，晶型C为六氟丙二醇溶剂合物，该晶型在环境条件下为亚稳定的溶剂合物并转化为晶型A。该专利说明书中描述，晶型D为DMSO和水的共溶剂合物，该晶型在环境温度下干燥时极易转化为晶型A。该专利说明书中描述的无定形，通过旋蒸或者冷冻干燥制备，在环境条件下放置容易转为晶型A。
现有技术WO2013013609公开了罗沙司他的晶型Form I、Form II、FormIII、FormIV、Form V、Form VI、Form VII。其中实施例1公开了该化合物的合成路径，从中间体4到中间体5的转化反应存在基本的技术错误，因而公开的晶型非罗沙司他的晶型。
现有技术CN109369525A公开了晶型ARZ-A、晶型ARZ-B、晶型ARZ-C、晶型ARZ-D、晶型ARZ-E、晶型ARZ-F、晶型ARZ-G、晶型ARZ-H、晶型ARZ-J、晶型ARZ-K。晶型ARZ-A为一水合物，晶型ARZ-B为半水合物。其中晶型ARZ-B通过苯甲醚混合溶剂挥发制备，TGA图显示在30-90℃容易脱水，该晶型不稳定。其余公开的晶型大部分为溶剂化物，不适合作为药用晶型。
WO2019030711A专利公开了晶型γ、晶型δ、共晶L-脯氨酸、烟酰胺、尿素。其中晶型γ为甲酸-水共溶剂合物，TGA显示含水3.7％，含甲酸1.7％，晶型δ为水合物晶型，TGA显示含3.8％水，含甲酸0.33％，该专利未公开两个晶型的DSC图谱。晶型γ和晶型δ具有相同的XPRD，但TGA不同。
CN109369525A中的晶型ARZ-A为水合物晶型，且XPRD与WO2019030711A专利公开了晶型γ、晶型δ一致。但TGA显示含有4.8％，与理论一水合物相符，推测为一水合物晶型。同时DSC显示在81℃有吸热峰，119℃有吸热峰，133℃有放热峰，222℃有吸热峰。
根据上述两篇专利的固态表征数据，罗沙司他具有数个含水量不同的水合物晶型。不同水合物晶型的XRPD图谱相同，TGA与DSC存在差异。根据吕杨编写的《晶型药物》一书中的描述，药物晶型的水合物存在多种结合方式，包括空穴型水合物、隧道型水合物、离子型水合物等不同的水合物晶型。且举例说明了磷酸氯喹的一水晶型和二水晶型具有相同的XRPD，XRPD并非区分水合物的单一表征手段。因此对于具有相同的XRPD的水合物晶型，可通过TGA和DSC来证明其为不同的水合物晶型。
综上所述，罗沙司他的不同水合物晶型可以具有相同的XRPD，水合物间的差异需要通过TGA、DSC加以区分。
本领域急需一种具有优异的稳定性的罗沙司他的新晶型，以适于制剂的工业化制备及满足制剂的各种性能要求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中罗沙司他的晶型种类较少的缺陷，而提供了一种罗沙司他的晶型及其制备方法。本发明的罗沙司他的晶型具有较好的稳定性，具有较好的成药前景。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种罗沙司他一水合物晶型IV，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、19.9±0.2°和23.0±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图(DSC)在96±5℃和138±5℃处具有吸热峰；
Figure BDA0002317876290000031
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型IV，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：8.0±0.2°、11.3±0.2°、14.0±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、21.1±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、28.0±0.2°、29.8±0.2°、30.9±0.2°、32.6±0.2°、33.3±0.2°、34.1±0.2°、36.6±0.2°、37.8±0.2°和39.4±0.2°。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型IV，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰宽和峰高相对强度如表1所示：
表1
Figure BDA0002317876290000032
Figure BDA0002317876290000041
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型IV，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型IV，其差示扫描热图还在221±5℃处具有吸热峰。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型IV，其差示扫描热图还在144±5℃处具有放热峰。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型IV，其差示扫描热图基本如图2所示。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型IV，其热重分析图(TGA)在132±3℃处失重为4.8％。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型IV，其热重分析图基本如图3所示。
在本发明中，所述的罗沙司他一水合物晶型IV，卡尔费休水分仪测定该晶型含水量为4.9％，与理论一水合物水含量4.86％相符。
本发明还提供了一种含罗沙司他的晶型的制备方法，其包括以下步骤：将罗沙司他、甲酸与水进行混合并浓缩，得到固体即可。
其中，所述的甲酸与水的体积比可以为1:1～15:1，还可以为10:1～15:1，例如10:1、15:1。
其中，所述的罗沙司他与甲酸的质量体积比可以为25mg/mL～133mg/mL，还可以为25mg/mL～50mg/mL，例如25mg/mL、40mg/mL。
其中，所述的浓缩步骤之前，优选经过过滤处理，进一步优选为滤膜过滤。
本发明还提供了一种含罗沙司他的晶型，其按照上述的含罗沙司他的晶型的制备方法制得。
其中，所述的含罗沙司他的晶型的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图均同前上述的罗沙司他一水合物晶型IV以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图。
其中，所述的含罗沙司他的晶型的晶型的差示扫描热图均同前上述的罗沙司他一水合物晶型IV的差示扫描热图。
其中，所述的含罗沙司他的晶型的热重分析图均同前上述的罗沙司他一水合物晶型IV的热重分析图。
本发明还提供了一种罗沙司他一水合物晶型V，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.6±0.2°、13.4±0.2°、18.2±0.2°和20.2±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在76±5℃处具有吸热峰，在143±5℃处具有放热峰。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型V，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：7.9±0.2°、9.3±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.8±0.2°、21.1±0.2°、23.0±0.2°、24.5±0.2°、25.3±0.2°，26.1±0.2°、27.8±0.2°、29.7±0.2°、30.9±0.2°、32.0±0.2°、32.3±0.2°、33.2±0.2°、34.0±0.2°、35.5±0.2°、37.7±0.2°和39.3±0.2°。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物V，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰宽和峰高相对强度如表2所示：
表2
Figure BDA0002317876290000061
Figure BDA0002317876290000071
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型V，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图4所示。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型V，其差示扫描热图还在223±5℃处具有吸热峰。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型V，其差示扫描热图基本如图5所示。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型V，其热重分析图(TGA)在150±5℃处失重为4.8％。
在本发明一优选实施方案中，所述的罗沙司他一水合物晶型V，其TGA图谱基本如图6所示。
在本发明中，所述的罗沙司他一水合物晶型V，卡尔费休水分仪测定该晶型含水量为4.9％，与理论一水合物水含量4.86％相符。
本发明还提供了一种罗沙司他的晶型的制备方法，其包括以下步骤：除去上述的罗沙司他一水合物晶型IV、或、上述的含罗沙司他的晶型的水分子，得到固体；将所述的固体置于湿度≥50％RH环境中，得到晶型V。
其中，所述的将除去上述的罗沙司他一水合物晶型IV或上述的含罗沙司他的晶型的水分子的温度可以为130～139℃。
其中，所述的固体置于湿度≥50％RH环境的时间可以为≥10min，例如15min。
本发明还提供了一种罗沙司他一水合物的晶型，其按照上述罗沙司他的晶型的制备方法制得。
其中，所述的含罗沙司他的晶型的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图均同前上述的罗沙司他一水合物晶型V以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图。
其中，所述的含罗沙司他的晶型的晶型的差示扫描热图均同前上述的罗沙司他一水合物晶型V的差示扫描热图。
其中，所述的含罗沙司他的晶型的热重分析图均同前上述的罗沙司他一水合物晶型V的热重分析图。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括罗沙司他的晶型和药用辅料；其中，所述的罗沙司他的晶型为上述的罗沙司他一水合物晶型IV、上述的罗沙司他一水合物晶型V、和、按照上述含有罗沙司他的晶型的制备方法制得的含有罗沙司他的晶型中的一种或多种。
本发明还提供了一种罗沙司他的晶型或上述的药物组合物在制备治疗贫血的药物中的应用；其中，所述的罗沙司他的晶型为上述的罗沙司他一水合物晶型IV、上述的罗沙司他一水合物晶型V、和、按照上述含有罗沙司他的晶型的制备方法制得的含有罗沙司他的晶型中的一种或多种。
在本发明中，所述的X-射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明制备得到的晶型IV和晶型V的稳定性好，方便保存，能够避免药物开发或是生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，具有较好的成药前景。
附图说明
图1为实施例1制得的罗沙司他晶型IV的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1制得的罗沙司他晶型IV的差示扫描量热曲线；标记1峰中，起始温度：52.35℃，峰尖温度：96.23℃，归一化焓值：113.66J/kg；标记2峰中，起始温度：130.50℃，峰尖温度：137.81℃，归一化焓值：24.865J/kg；标记3峰中，起始温度：140.80℃，峰尖温度：144.26℃，归一化焓值：35.454J/kg；标记4峰中，起始温度：216.97℃，峰尖温度：221.12℃，归一化焓值：95.880J/kg。
图3为实施例1制得的罗沙司他晶型IV的热重分析曲线。
图4为实施例3制得的罗沙司他晶型V的X-射线粉末衍射图谱。
图5为实施例3制得的罗沙司他晶型V的差示扫描量热曲线；标记1峰中，起始温度：37.75℃，峰尖温度：76.34℃，归一化焓值：95.880J/kg；标记2峰中，起始温度：132.26℃，峰尖温度：142.97℃，归一化焓值：20.004J/kg；标记3峰中，起始温度：219.82℃，峰尖温度：222.80℃，归一化焓值：109.65J/kg。
图6为实施例3制得的罗沙司他晶型V的热重分析曲线。
图7为对比例1制得的罗沙司他晶型VI的X-射线粉末衍射图谱。
图8为对比例1制得的罗沙司他晶型VI的差示扫描量热曲线；标记1峰中，起始温度：54.31℃，峰尖温度：90.14℃，归一化焓值：91.094J/kg；标记2峰中，起始温度：119.38℃，峰尖温度：130.94℃，归一化焓值：19.092J/kg；标记3峰中，起始温度：222.93℃，峰尖温度：224.25℃，归一化焓值：124.72J/kg。
图9为对比例1制得的罗沙司他晶型VI的热重分析曲线。
图10为对比例2制得的罗沙司他晶型VII的X射线粉末衍射图谱。
图11为对比例2制得的罗沙司他晶型VII的差示扫描量热曲线；标记1峰中，起始温度：59.34℃，峰尖温度：102.61℃，归一化焓值：70.443J/kg；标记2峰中，起始温度：122.04℃，峰尖温度：122.38℃，归一化焓值：4.4029J/kg；标记3峰中，起始温度：223.78℃，峰尖温度：225.56℃，归一化焓值：128.82J/kg。
图12为对比例2制得的罗沙司他晶型VII的热重分析曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃。
实验方法
1.X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)
晶型的XRPD数据由布鲁克公司(d8 advance)测定，衍射参数如下：
X射线：Cu，kα，
Figure BDA0002317876290000101
：1.54060
X射线光管设定：40kV，25mA
发散狭缝：自动
单色器：无
扫描模式：连续
扫描范围(°2Theta)：4°-40°
扫描速度(秒/步)：0.5
2.差示扫描量热分析(Differential scanning calorimeter，DSC)
晶型的DSC数据由TA(DSC 25)型差示扫描量热仪测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-250
升温速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
3.热重分析(Thermogravimetric analysis，TGA)
晶型的TGA数据由TA(TGA 550)仪器测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-350℃
升温速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
实施例1罗沙司他晶型IV的制备
在室温条件下，将100mg罗沙司他溶解于4mL甲酸和0.4mL水的混合溶剂中，过滤膜，减压浓缩至甲酸含量＜0.5％，得固体粉末为晶型IV。
经检测，其X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ角度表示的XRPD图在6.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、19.9±0.2°和23.0±0.2°处有特征峰；
其差示扫描热图如图2所示，其在在96±5℃、138±5℃、221±5℃处具有吸热峰，在144±5℃处具有放热峰；
其热重分析图如图3所示，在132±3℃处失重约为4.8％；
卡尔费休水分仪测定其含水量为4.9％。
实施例2罗沙司他晶型IV的制备
将200mg罗沙司他溶解于1.5mL甲酸和0.1mL水的混合溶剂中，过滤膜，浓缩至甲酸含量＜0.5％，得固体粉末为晶型IV。其鉴定数据同实施例1。
实施例3罗沙司他晶型V的制备
将80mg罗沙司他晶型IV加热至139℃，得固体粉末，将固体粉末敞口放置10min，湿度大于50％RH的环境中，得到晶型V。
经检测，其X-射线粉末衍射图如图4所示，其以2θ角度表示的XRPD图在6.6±0.2°、13.4±0.2°、18.2±0.2°和20.2±0.2°处有特征峰；
其差示扫描热图如图5所示，其在在76±5℃处具有吸热峰，在143±5℃处具有放热峰，在223±5℃处具有吸热峰；
其热重分析图如图6所示，其在在150±5℃处失重为约4.8％；卡尔费休水分仪测定其含水量为4.9％。
实施例4罗沙司他晶型V的制备
将10mg罗沙司他晶型IV加热至130℃，得固体粉末，将固体粉末敞口放置15min，湿度大于50％RH的环境中，得到晶型V。其鉴定数据同实施例3。
对比例1罗沙司他晶型VI的制备
参考专利WO2019030711A1专利中实施例16，将罗沙司他的200mg溶于0.9mL甲酸中，过滤膜，0～5℃滴加8mL水搅拌1h，25～30℃搅拌3h，得固体，40℃真空干燥，得固体，命名为罗沙司他晶型VI。
通过上文所述方法测定该晶型的X射线粉末衍射图谱(图7)、差示扫描量热曲线(图8)和热重分析曲线(图9)。
对比例2罗沙司他晶型VII的制备
将晶型VI的50mg加至4mL水中打浆3～8h，过滤得罗沙司他晶型VII。
通过上文所述方法测定该晶型的X射线粉末衍射图谱(图10)、差示扫描量热曲线(图11)和热重分析曲线(图12)。
对比例3罗沙司他晶型A的制备
参照WO2014014835中实施例1制备得到的晶型A。
对比例4罗沙司他晶型晶型ARZ-A的制备
参照CN109369525A中实施例1制备得到的晶型ARZ-A。
效果实施例1稳定性实验
采用晶型IV、V、VI、VII以及WO2014014835中的罗沙司他晶型A(简称原研晶型A)、CN109369525A公开的晶型ARZ-A进行了稳定性试验，实验结果如表3所示：
表3
Figure BDA0002317876290000121
Figure BDA0002317876290000131
Figure BDA0002317876290000141
稳定性实验结果显示，4个水合物晶型中，罗沙司他晶型VI和VII出现了转晶的现象，只有罗沙司他晶型IV和V晶型保持稳定，出现了意想不到的效果，这是无法预期的。且罗沙司他晶型IV、V在高湿条件下相对于CN109369525A公开的晶型ARZ-A表现出更高的稳定性。
效果实施例2考察水合物晶型结合水的强弱
罗沙司他晶型IV、V、VI、VII，通过加热至105℃，室温(温度25℃，湿度60％)敞口1h后检查XPRD、水分，其结果见表4：
表4
晶型 方法 放置时间 晶型 水分(％)
晶型IV 晶型IV加热至105℃ 敞口放置1h 晶型IV 4.8
晶型V 晶型V加热至105℃ 敞口放置1h 晶型V 4.9
晶型VI 晶型VI加热至105℃ 敞口放置1h 晶型VI 4.8
晶型VII 晶型VII加热至105℃ 敞口放置1h 晶型A 0.5
根据本领域一般常识，水合物晶型在加热失水后很难复原到原来的水合物晶型，本发明的罗沙司他晶型IV、V、VI、VII根据DSC和TGA结果显示加热至105℃后会失去水，水合物晶型IV、V、VI失水后在60％的正常(非高湿)湿度下又迅速按相同比例吸回一分子水，且XPRD不变，实验结果显示出现意料不到的效果。证明水合物晶型IV、V、VI的晶体结构结合水能力强，水合物稳定性好，具有作为药用晶型的优势。晶型VII出现失水后转为晶型A，晶型VII的晶体结构结合水能力弱，水合物稳定性差，不适用于作为药物晶型。
应理解，以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，而非对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (16)

1.一种罗沙司他一水合物晶型IV，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.6±0.2°、9.3±0.2°、13.2±0.2°、19.9±0.2°和23.0±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在96±5℃和138±5℃处具有吸热峰。
2.如权利要求1所述的罗沙司他一水合物晶型IV，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：8.0±0.2°、11.3±0.2°、14.0±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、21.1±0.2°、24.5±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、28.0±0.2°、29.8±0.2°、30.9±0.2°、32.6±0.2°、33.3±0.2°、34.1±0.2°、36.6±0.2°、37.8±0.2°和39.4±0.2°；
和/或，其差示扫描热图还在221±5℃处具有吸热峰；
和/或，其差示扫描热图还在144±5℃处具有放热峰；
和/或，其热重分析图在132±3℃处失重为4.8％。
3.如权利要求2所述的罗沙司他一水合物晶型IV，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰宽和峰高相对强度如下所示：
Figure FDA0002317876280000011
Figure FDA0002317876280000021
，
优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图1所示；
和/或，其差示扫描热图基本如图2所示；
和/或，其热重分析图基本如图3所示。
4.一种含罗沙司他的晶型的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：将罗沙司他、甲酸与水进行混合并浓缩，得到固体即可。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的甲酸与水的体积比为1:1～15:1，可为10:1～15:1；
和/或，所述的罗沙司他与甲酸的质量体积比为25mg/mL～133mg/mL，可为25mg/mL～50mg/mL。
6.一种含罗沙司他的晶型，其特征在于，其按照权利要求4或5所述的含罗沙司他的晶型的制备方法制得。
7.如权利要要求6中所述的含罗沙司他的晶型，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图如权利要求1～3任一项所述的罗沙司他一水合物晶型IV以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图；
和/或，所述的含罗沙司他的晶型的晶型的差示扫描热图如权利要求1～3任一项所述的罗沙司他一水合物晶型IV的差示扫描热图；
和/或，所述的含罗沙司他的晶型的热重分析图如权利要求2或所述的罗沙司他一水合物晶型IV的热重分析图。
8.一种罗沙司他一水合物晶型V，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.6±0.2°、13.4±0.2°、18.2±0.2°和20.2±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在76±5℃处具有吸热峰，在143±5℃处具有放热峰。
9.如权利要求8所述的罗沙司他一水合物晶型V，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：7.9±0.2°、9.3±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、16.2±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.8±0.2°、21.1±0.2°、23.0±0.2°、24.5±0.2°、25.3±0.2°，26.1±0.2°、27.8±0.2°、29.7±0.2°、30.9±0.2°、32.0±0.2°、32.3±0.2°、33.2±0.2°、34.0±0.2°、35.5±0.2°、37.7±0.2°和39.3±0.2°；
和/或，其差示扫描热图还在223±5℃处具有吸热峰；
和/或，其热重分析图在150±5℃处失重为4.8％。
10.如权利要求9所述的罗沙司他一水合物晶型V，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰宽和峰高相对强度如下所示：
Figure FDA0002317876280000031
Figure FDA0002317876280000041
，
优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图4所示；
和/或，其差示扫描热图基本如图5所示；
和/或，其热重分析图谱基本如图6所示。
11.一种含罗沙司他的晶型的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：除去如权利要求1～3任一项所述的罗沙司他一水合物晶型IV、或、如权利要求6或7所述的含罗沙司他的晶型的水分子，得到固体；将所述的固体置于湿度≥50％RH环境中，得到晶型V。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述将除去所述的罗沙司他一水合物晶型IV或所述的含罗沙司他的晶型的水分子的温度为130～139℃；
和/或，所述的固体置于湿度≥50％RH环境中的时间为≥10min。
13.一种含罗沙司他的晶型，其特征在于，其按照权利要求11或12所述的含罗沙司他的晶型的制备方法制得。
14.如权利要要求13中所述的含罗沙司他的晶型，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图如权利要求8～10任一项所述的罗沙司他一水合物晶型V以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图；
和/或，所述的含罗沙司他的晶型的晶型的差示扫描热图如权利要求8～10任一项所述的罗沙司他一水合物晶型V的差示扫描热图；
和/或，所述的含罗沙司他的晶型的热重分析图如权利要求9或10任一项所述的罗沙司他一水合物晶型V的热重分析图。
15.一种药物组合物，其包括罗沙司他的晶型和药用辅料；其中，所述的罗沙司他的晶型为如权利要求1～3任一项所述的罗沙司他一水合物晶型IV、如权利要求6或7所述的含罗沙司他的晶型、如权利要求8～10任一项所述的罗沙司他一水合物晶型V、和、如权利要求13或14所述的含罗沙司的晶型中的一种或多种。
16.一种罗沙司他的晶型或如权利要求15所述的药物组合物在制备治疗贫血的药物中的应用；其中，所述的罗沙司他的晶型为如权利要求1～3任一项所述的罗沙司他一水合物晶型IV、如权利要求6或7所述的含罗沙司他的晶型、如权利要求8～10任一项所述的罗沙司他一水合物晶型V、和、如权利要求13或14所述的含罗沙司的晶型中的一种或多种。
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