WO2013075669A1 - 盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法 - Google Patents

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crystal
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chloroform
dapoxetine hydrochloride
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任国宾
任秉钧
齐明辉
乐云峰
洪鸣凰
曹国斌
陈金瑶
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厦门福满药业有限公司
上海医药工业研究院
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/13—Amines
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    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention particularly relates to a crystal, an amorphous substance of dapoxetine hydrochloride and a process for the preparation thereof.
  • Dapoxetine chemical name is (+) ⁇ , ⁇ -dimethyl-1-phenyl-3-(1-naphthyloxy:) propylamine, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) With a short half-life, it can be used to treat depression and related affective disorders.
  • SSRI serotonin reuptake inhibitor
  • the preparation method of dapoxetine hydrochloride is given in the patents US Pat. No. 5,292,962 and WO 2008035358, respectively.
  • the preparation steps are basically the same, but the crystal form problem is not characterized.
  • the crystal form of dapoxetine hydrochloride obtained by repeated experiments according to this method was named as Form A, and its XRPD pattern was 2.33, 8.92, 14.42, 15.11, 16.34, 16.65, 16.95, 17.84, 18.93, 16.65, 16.95, 17.84, 18.93, 19.18, 20.70, 20.93.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a crystal, an amorphous substance and a preparation method of dapoxetine hydrochloride different from the prior art.
  • the stability of the crystal of the present invention is superior to that of the prior art, and the solubility of the amorphous substance in water is significantly higher than that of the existing dapoxetine hydrochloride.
  • the present invention provides a crystal of dapoxetine hydrochloride.
  • the radiation source is CuKai
  • the crystal of the present invention designated as dapoxetine hydrochloride crystal form, is superior in stability to the crystalline form of the prior art. Experiments have shown that under certain conditions, the crystalline form is converted to Form B.
  • the present invention further provides a method for preparing the above crystal, comprising the steps of: dissolving dapoxetine in methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroacetic acid, adding a solution of hydrogen chloride in dichloromethane, Chloroform solution or 1,2-dichloroacetic acid solution, or directly into the hydrogen chloride gas, to precipitate precipitation, filtration, to obtain a precipitate, which is the crystal of dapoxetine hydrochloride; wherein the solvent type in the solution is added
  • the solvent used to dissolve dapoxetine was the same.
  • the amount of dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroacetamidine may be The statin is completely dissolved.
  • the mass ratio of the chloroform, chloroform or 1,2-dichloroacetamidine to dapoxetine is 5 to 20 ml/g (preferably 15 ml/g).
  • the dissolved temperature can be a conventional temperature, such as 20 to 35 °C.
  • dapoxetine is dissolved in dichloromethane, chloroform or 1 prior to the dropwise addition of a solution of hydrogen chloride in dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroacetic acid, or directly to the hydrogen chloride gas.
  • the solution after 2-dichloroacetamidine was filtered to remove insoluble impurities.
  • the temperature may be lowered and filtered to obtain a precipitate, which is the crystal of the above dapoxetine hydrochloride.
  • the cooling temperature can be the cooling temperature required for conventional crystallization, such as falling to 0 ⁇ 10 °C.
  • the precipitate may be further dried (e.g., vacuum dried) to obtain a pure product of the above crystals.
  • the amount of the hydrogen chloride in the solution of dichloroformamidine, the solution of chloroform or the hydrogen chloride in the 1,2-dichloroacetamidine solution, or the amount of the hydrogen chloride gas may be such that the precipitation is no longer produced, generally Add in excess.
  • the concentration of the hydrogen chloride in the solution of dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroacetic acid is preferably a saturated concentration.
  • the present invention also provides an amorphous form of dapoxetine hydrochloride which has no distinct diffraction peaks in the XRPD pattern and no significant endothermic peak in the DSC pattern.
  • the amorphous form of dapoxetine hydrochloride in the present invention has a solubility in water (about 95 mg/ml) which is superior to that of Form A (about 85 mg/ml).
  • the invention also provides a preparation method of the above-mentioned amorphous form of dapoxetine hydrochloride, which comprises the following steps: dissolving dapoxetine hydrochloride in a solvent of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and n-butanol In the mixed solvent of two or more types, insoluble matter is removed, and the solvent is quickly removed and dried.
  • the dapoxetine hydrochloride may be a crystalline form of the crystalline form of Dapoxetine hydrochloride or the crystalline form of B in the present invention.
  • the solvent or the mixed solvent of two or more kinds may be used for completely dissolving dapoxetine hydrochloride, preferably, the volume-to-mass ratio of methanol to dapoxetine hydrochloride is 5-15 ml/g. (preferably 10 ml/g).
  • the rapid removal of the solvent can be carried out by rapidly evaporating the solvent by means of a rotary evaporator.
  • the drying can be vacuum drying.
  • the insoluble matter is an impurity that cannot be dissolved.
  • the positive progress of the present invention is:
  • the present invention has discovered a new crystal of dapoxetine hydrochloride.
  • the stability of the crystal is significantly better than that of the prior art.
  • the present invention also found that the amorphous form of dapoxetine hydrochloride has a solubility in water which is significantly better than that of the prior art dapoxetine hydrochloride crystal.
  • Figure 1 is an XRPD pattern of Form B crystal form of dapoxetine hydrochloride of the present invention.
  • Fig. 2 is a view showing the single crystal structure of the B crystal form of dapoxetine hydrochloride of the present invention.
  • Figure 3 is an XRPD pattern of a crystalline form of Form A dapoxetine hydrochloride in the prior art.
  • Figure 4 is a DSC chart of the prior art Form A crystal form of dapoxetine hydrochloride.
  • Figure 5 is an XRPD pattern of the amorphous form of dapoxetine hydrochloride of the present invention.
  • Figure 6 is a DSC chart of the amorphous form of dapoxetine hydrochloride of the present invention. detailed description
  • room temperature means 20 to 35 °C.
  • the source of radiation is CuK ai , and the values at diffraction angles are 6.29, 8.84, 14.33, 15.06, 16.28, 16.38, 16.61, 16.89, 17.78, 18.87, 20.62, 20.76, 21.10, 21.82, 22.69, 23.78, 25.30.
  • dapoxetine hydrochloride (Form B obtained in Example 1) was dissolved in 20 mL of methanol, completely dissolved, and the insoluble matter was filtered off, and the solvent was quickly removed by rotary evaporation. After vacuum drying, a white solid was obtained, which was the indefiniteness of the present invention.
  • Form of dapoxetine hydrochloride The XRPD and DSC spectra are shown in Figure 5 and Figure 6, respectively.
  • the source of radiation is CuK ai
  • the diffraction angles 2 ⁇ are 6.29, 8.84, 14.33, 15.06, 16.28, 16.38, 16.61, 16.89, 17.78, 18.87, 20.62, 20.76, 21.10, 21.82, 22.69, 23.78, 25.30.
  • concentrations of 5 mg/ml, 25 g/ml, 5 ( ⁇ g/ml, 10 ( ⁇ g/ml, 150 g/ml, 200 g/ml of dapoxetine standard were determined by HPLC).
  • the chromatographic peak area of the posidin is plotted against the concentration plot.
  • the sample to be tested is made into a supersaturated aqueous solution or suspension, shaken at 25 ° C for 12 hours, placed in the ultrasound system for 30 s, filtered, diluted by appropriate multiples, HPLC analysis, the resulting dapoxetine chromatography
  • the peak area is substituted into the standard curve equation, and the concentration of the corresponding sample is calculated, and then converted to the solubility of the sample based on dapoxetine according to the molecular weight of the sample.
  • the amorphous form of dapoxetine prepared in Example 2 of the present invention was calculated to have a solubility in water of about 95 mg/ml (calculated as dapoxetine), which is superior to the crystal obtained in the reference example. Solubility of Form A (approximately 85 mg/ml) (calculated as dapoxetine).

Abstract

本发明公开了一种盐酸达泊西汀的晶体，以及一种无定形态盐酸达泊西汀。本发明还公开了它们的制备方法。本发明的晶体的稳定性优于现有技术中的晶型，无定形物在水中的溶解度明显高于现有的盐酸达泊西汀。

Description

盐酸达泊西汀的晶体、 无定形物及其制备方法 技术领域
本发明具体的涉及一种盐酸达泊西汀的晶体、 无定形物及其制备方法。 背景技术
达泊西汀化学名称为 (+) Ν,Ν-二甲基 -1-苯基 -3-(1-萘氧基:)丙胺， 是一种 选择性 5-羟色胺再吸收抑制剂 (SSRI), 半衰期短， 可用于治疗抑郁和相关的 情感障碍。 2009年 2月作为治疗男性早泄的药物 (Prilig™)在欧洲批准上市， 这是世界上第一种用于此适应症的口服治疗药物， 被 Thomson Reuters 2009 年第一季度全球药物研发重大进展季度报告列为五个已经上市或正在审批 的最具前景药物之一。
达泊西汀原研厂家为美国伊莱利利公司， 其原始专利 EP 0288188描述 了达泊西汀的制备方法。
专利 US 5292962和 WO 2008035358分别给出了盐酸达泊西汀的制备方 法， 制备步骤基本相同， 但未对其晶型问题进行表征说明。 按照此方法重复 实验得到的盐酸达泊西汀晶型命名为晶型 A,其 XRPD图谱在 2Θ值为 6.33、 8.92, 14.42、 15.11、 16.34、 16.65、 16.95、 17.84、 18.93、 19.18、 20.70、 20.93、 21.16、 22.73、 23.82、 25.34、 26.66、 27.80、 29.03、 29.52、 31.28、 31.58、 33.03、 33.67、 34.24、 36.05、 37.32、 38.88、 41.68、 43.45、 44.58 处有衍射 峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2; DSC 图谱在 177±5°C有吸热峰。 专利 CN 1709859中也描述了达泊西汀的盐酸盐的制备， 但未对其做任何表征说明， 并且按照此方法重复实验， 并未得到产物盐酸达泊西汀。
同一种药物， 晶型不同， 其生物利用度也可能会存在差别， 另外其稳定 性、 流动性、 可压缩性也可能会不同， 这些理化性质对药物的应用产生一定 的影响。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术不同的盐酸达泊 西汀的晶体、 无定形物及其制备方法。 本发明的晶体的稳定性优于现有技术 中的晶型， 无定形物在水中的溶解度明显高于现有的盐酸达泊西汀。
本发明提供了一种盐酸达泊西汀的晶体， 其 XRPD 图谱中， 辐射源为 CuKai , 在衍射角度 2Θ值为 6.29、 8.84、 14.33、 15.06、 16.28、 16.38、 16.61、 16.89、 17.78、 18.87、 20.62、 20.76、 21.10、 21.82、 22.69、 23.78、 25.30、 26.66、 27.75、 28.46、 28.97、 29.48、 30.19、 31.22、 31.54、 32.11、 32.96、 33.57、 34.91、 35.25、 35.92、 38.88、 41.64、 44.54处有衍射峰， 其中 2Θ值 误差范围为 ±0.2; 其属于正交晶系， 晶胞参数为 a = 6.314(2) A, b = 10.658(2) A, c = 28.150(6) Α, α =β = γ = 90·00°， 晶胞体积 V = 1894.3(7) A3 , 晶胞内 不对称单位数 Ζ = 4。
本发明的晶体， 命名为盐酸达泊西汀晶型 Β, 其稳定性优于现有技术中 的晶型 Α。 实验表明在某些条件下晶型 Α会转化为晶型 B。
本发明进一步提供了上述晶体的制备方法， 其包含下列步骤： 将达泊西 汀溶于二氯甲垸、 氯仿或 1,2-二氯乙垸中， 滴加氯化氢的二氯甲垸溶液、 氯 仿溶液或 1,2-二氯乙垸溶液， 或者直接通入氯化氢气体， 至有沉淀析出， 过 滤， 得沉淀， 即为上述盐酸达泊西汀的晶体； 其中滴加溶液中的溶剂种类与 之前溶解达泊西汀的溶剂种类相同。
其中， 在将达泊西汀溶于二氯甲垸、 氯仿或 1,2-二氯乙垸中时， 二氯甲 垸、 氯仿或 1,2-二氯乙垸的用量可为将达泊西汀完全溶解即可， 较佳的， 二 氯甲垸、 氯仿或 1,2-二氯乙垸与达泊西汀的体积质量比为 5~20ml/g (优选 15ml/g)。 溶解的温度可为常规温度， 如 20~35 °C。
在滴加氯化氢的二氯甲垸溶液、 氯仿溶液或 1,2-二氯乙垸溶液， 或者直 接通入氯化氢气体之前， 较佳的将达泊西汀溶于二氯甲垸、 氯仿或 1,2-二氯 乙垸后的溶液进行过滤， 以滤去不溶的杂质。 较佳的， 在所述的沉淀析出之后， 还可降温， 再进行过滤， 得沉淀， 即 为上述盐酸达泊西汀的晶体。 其中， 所述的降温可为常规结晶时需要的降温 幅度， 如降至 0~10°C。
较佳的， 在将沉淀过滤后， 也可进一步干燥 （如真空干燥）， 从而制得 上述晶体的纯品。
所述的氯化氢的二氯甲垸溶液、 氯仿溶液或 1,2-二氯乙垸溶液中的氯化 氢， 或者所述的氯化氢气体的量可为至沉淀不再产生为止， 即可， 一般来说 为过量添加。 所述的氯化氢的二氯甲垸溶液、 氯仿溶液或 1,2-二氯乙垸溶液 中的浓度较佳的为饱和浓度。
本发明还提供了一种无定形态盐酸达泊西汀，其于 XRPD图谱中没有明 显的衍射峰， 于 DSC图谱中没有明显的吸热峰。
本发明中的无定形态盐酸达泊西汀，其在水中的溶解度（约为 95 mg/ml) 优于晶型 A (约为 85 mg/ml)。
本发明还提供了上述无定形态盐酸达泊西汀的制备方法， 其包含下列步 骤： 将盐酸达泊西汀溶于甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇和正丁醇中的一种溶 剂或两种以上的混合溶剂中， 除去不溶物， 迅速除去溶剂， 干燥， 即可。
其中，所述的盐酸达泊西汀可为本领域现有的 A晶型盐酸达泊西汀或者 本发明中的 B晶型。
所述的一种溶剂或两种以上的混合溶剂的用量可为将盐酸达泊西汀完 全溶解， 即可， 较佳的， 甲醇与盐酸达泊西汀的体积质量比为 5~ 15ml/g (优 选 10ml/g)。所述的迅速除去溶剂的方式可为通过旋转蒸发仪迅速蒸除溶剂。 所述的干燥可为真空干燥。 所述的不溶物为不能溶解的杂质。
在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本 发明各较佳实例。
除特殊说明外， 本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于： 本发明发现了一种盐酸达泊西汀全新晶 体， 该晶体的稳定性明显优于现有技术中的晶型。 并且本发明还发现了无定 形态盐酸达泊西汀， 其在水中的溶解度明显优于现有技术中的盐酸达泊西汀 晶体。 附图说明
图 1为本发明的 B晶型盐酸达泊西汀的 XRPD图谱。
图 2为本发明的 B晶型盐酸达泊西汀的单晶结构图。
图 3为现有技术中的 A晶型盐酸达泊西汀的 XRPD图谱。
图 4为现有技术中的 A晶型盐酸达泊西汀的 DSC图谱。
图 5为本发明的无定形态盐酸达泊西汀的 XRPD图谱。
图 6为本发明的无定形态盐酸达泊西汀的 DSC图谱。 具体实施方式
下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按 照商品说明书选择。
下述各实施例中， "室温"是指 20~35°C。
以下实施例得到的晶体的各种测试方法所用的实验条件：
单晶测试方法： 仪器型号： Bruker SMART ΑΡΕΧ-Π, 衍射线： CuKa (40 kV, 30 mA), 扫描方式： Φ/ω扫描； XRPD测试方法： 仪器型号： Bruker D 8 advance XRD, 衍射线： CuKa (40 kV, 40 mA), 扫描速率： 8 ηώι (2θ值)， 扫描范围： 3°~45° (2Θ值)。）
参考实施例 Α晶型盐酸达泊西汀的制备
称取 916 mg达泊西汀于容器中， 于室温下加入 15 ml乙酸乙酯， 搅拌 至固体完全溶解， 滤去不溶的杂质， 再向其中通入干燥的氯化氢气体， 室温 下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 过滤得白色粉末 620 mg， 即为 A晶型盐酸达泊西 汀。其 XRPD图谱和 DSC图谱见图 3和图 4。其 XRPD图谱在 2Θ值为 6.33、 8.92, 14.42、 15.11、 16.34、 16.65、 16.95、 17.84、 18.93、 19.18、 20.70、 20.93、 21.16、 22.73、 23.82、 25.34、 26.66、 27.80、 29.03、 29.52、 31.28、 31.58、 33.03、 33.67、 34.24、 36.05、 37.32、 38.88、 41.68、 43.45、 44.58 处有衍射 峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2; DSC图谱在 177±5°C有吸热峰。
实施例 1 B晶型盐酸达泊西汀的制备
称取 916 mg达泊西汀于容器中， 加入 15 ml二氯甲垸， 室温搅拌至固 体完全溶解， 滤去不溶物， 再缓慢滴入 1.5 ml氯化氢的二氯甲垸饱和溶液， 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降温至 5°C， 过滤、 真空干燥后得白色粉末 800 mg, 即为本发明的 B晶型盐酸达泊西汀。 其 XRPD图谱和单晶结构图 分别见图 1和图 2。 其 XRPD图谱中， 辐射源为 CuKai， 在衍射角度 2Θ值 为 6.29、 8.84, 14.33、 15.06、 16.28、 16.38、 16.61、 16.89、 17.78、 18.87、 20.62、 20.76、 21.10、 21.82、 22.69、 23.78、 25.30、 26.66、 27.75、 28.46、 28.97、 29.48、 30.19、 31.22、 31.54、 32.11、 32.96、 33.57、 34.91、 35.25、 35.92、 38.88、 41.64、 44.54处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2; 其属 于正交晶系， 晶胞参数为 a = 6.314(2) A， b = 10.658(2) A, c = 28.150(6) A, α =β = γ = 90.00°, 晶胞体积 V = 1894.3(7) A3 , 晶胞内不对称单位数 Z = 4。
实施例 2无定形态盐酸达泊西汀的制备
将 500mg盐酸达泊西汀 （实施例 1得到的 B晶型） 溶解于 20mL甲醇， 完全溶解后滤去不溶物， 旋蒸快速除去溶剂， 真空干燥后得白色固体， 即为 本发明的无定形态盐酸达泊西汀。 其 XRPD图谱和 DSC图谱分别见图 5和 图 6。
实施例 3 B晶型盐酸达泊西汀的制备
称取 916 mg达泊西汀于容器中， 加入 15 mll,2-二氯乙垸， 室温搅拌至 固体完全溶解， 滤去不溶物， 再缓慢滴入 1.5 ml氯化氢的 1,2-二氯乙垸饱和 溶液， 室温下搅拌 2 h， 有沉淀析出， 降温至 5°C， 过滤、 真空干燥后得白色 粉末 665 mg, 即为本发明的 B晶型盐酸达泊西汀。 其 XRPD图谱和单晶结 构图分别见图 1和图 2。 其 XRPD图谱中， 辐射源为 CuKai， 在衍射角度 2Θ 值为 6.29、 8.84, 14.33、 15.06、 16.28、 16.38、 16.61、 16.89、 17.78、 18.87、 20.62、 20.76、 21.10、 21.82、 22.69、 23.78、 25.30、 26.66、 27.75、 28.46、 28.97、 29.48、 30.19、 31.22、 31.54、 32.11、 32.96、 33.57、 34.91、 35.25、 35.92、 38.88、 41.64、 44.54处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ±0.2; 其属 于正交晶系， 晶胞参数为 a = 6.314(2) A， b = 10.658(2) A, c = 28.150(6) A, α =β = γ = 90.00°, 晶胞体积 V = 1894.3(7) A3 , 晶胞内不对称单位数 Z = 4。
实施例 4无定形态盐酸达泊西汀的制备
将 500mg盐酸达泊西汀 （实施例 1得到的 B晶型） 溶解于 20mL异丙 醇， 完全溶解后滤去不溶物， 旋蒸快速除去溶剂， 真空干燥后得白色固体， 即为本发明的无定形态盐酸达泊西汀。 其 XRPD图谱和 DSC图谱分别见图 5和图 6。
实施例 5无定形态盐酸达泊西汀的制备
将 500mg盐酸达泊西汀 （实施例 1得到的 B晶型） 溶解于 20mL正丁 醇， 完全溶解后滤去不溶物， 旋蒸快速除去溶剂， 真空干燥后得白色固体， 即为本发明的无定形态盐酸达泊西汀。 其 XRPD图谱和 DSC图谱分别见图 5和图 6。）
对比实施例 1 A、 B晶型盐酸达泊西汀稳定性比较
分别将 A、 B晶型盐酸达泊西汀样品置于 80 °C烘箱内，一周后将样品取 出进行 DSC、 XRPD测试， 以考察样品对温度的晶型稳定性。 结果表明， 此 条件下 A晶型样品转化为 B晶型， 而 B晶型样品无变化。
对比实施例 2本发明的无定形态盐酸达泊西汀与现有技术的 A晶型盐 酸达泊西汀的溶解度对比实验
配制浓度分别为 5 g/ml、 25 g/ml、 5(^g/ml、 10(^g/ml、 150 g/ml、 200 g/ml的达泊西汀标准品通过 HPLC检测， 以达泊西汀色谱峰面积对浓度作 图绘制标准曲线， 所得标准曲线方程为： A = 8.43 X 104 C + 5.97 X 104 (A为 色谱峰面积， c为浓度。
将待测样品制成过饱和水溶液或悬浮液， 置 25°C摇床震荡 12小时后， 置超声仪中超声 30 s， 过滤， 稀释适当的倍数， 进行 HPLC分析， 所得的达 泊西汀色谱峰面积代入标准曲线方程， 计算得到对应样品的浓度， 再根据样 品的分子量换算为以达泊西汀计的该样品的溶解度。
经计算， 本发明实施例 2制得的无定形态盐酸达泊西汀， 其在水中的溶 解度约为 95 mg/ml (以达泊西汀计）， 明显优于参考实施例制得的晶型 A的 溶解度 （约为 85 mg/ml) (以达泊西汀计）。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理 解， 这些仅是举例说明， 在不背离本发明的原理和实质的前提下， 可以对这 些实施方式做出多种变更或修改。 因此， 本发明的保护范围由所附权利要求 书限定。

Claims

权利要求
1、 一种盐酸达泊西汀的晶体， 其特征在于： 其 XRPD图谱中， 辐射源 为 CuKa 在衍射角度 2Θ值为 6.29、 8.84、 14.33、 15.06、 16.28、 16.38、 16.61、 16.89、 17.78、 18.87、 20.62、 20.76、 21.10、 21.82、 22.69、 23.78、 25.30、 26.66、 27.75、 28.46、 28.97、 29.48、 30.19、 31.22、 31.54、 32.11、 32.96、 33.57、 34.91、 35.25、 35.92、 38.88、 41.64、 44.54处有衍射峰， 其中 2Θ值 误差范围为 ±0.2; 其属于正交晶系， 晶胞参数为 a = 6.314(2) A, b = 10.658(2) A, c = 28.150(6) Α, α =β = γ = 90·00°， 晶胞体积 V = 1894.3(7) A3 , 晶胞内 不对称单位数 Ζ = 4。
2、 如权利要求 1所述的晶体的制备方法， 其包含下列步骤： 将达泊西 汀溶于二氯甲垸、 氯仿或 1,2-二氯乙垸中， 滴加氯化氢的二氯甲垸溶液、 氯 仿溶液或 1,2-二氯乙垸溶液， 或者直接通入氯化氢气体， 至有沉淀析出， 过 滤， 得沉淀， 即为所述盐酸达泊西汀的晶体； 其中滴加溶液中的溶剂种类与 之前溶解达泊西汀的溶剂种类相同。
3、 如权利要求 2所述的晶体的制备方法， 其特征在于： 将达泊西汀溶 于二氯甲垸、 氯仿或 1,2-二氯乙垸中时， 所述的二氯甲垸、 氯仿或 1,2-二氯 乙垸与达泊西汀的体积质量比为 5~20ml/g。
4、 如权利要求 3所述的晶体的制备方法， 其特征在于： 所述的二氯甲 垸、 氯仿或 1,2-二氯乙垸与达泊西汀的体积质量比为 15ml/g。
5、 如权利要求 2所述的晶体的制备方法， 其特征在于： 在滴加氯化氢 的二氯甲垸溶液、 氯仿溶液或 1,2-二氯乙垸溶液， 或者直接通入氯化氢气体 之前， 将达泊西汀溶于二氯甲垸、 氯仿或 1,2-二氯乙垸后的溶液进行过滤， 以滤去不溶的杂质。
6、 如权利要求 2所述的晶体的制备方法， 其特征在于： 在所述的沉淀 析出之后， 还进行降温， 再过滤， 得沉淀， 即为所述的盐酸达泊西汀的晶体。
7、 如权利要求 6所述的晶体的制备方法， 其特征在于： 所述的降温为 降至 0~10°C。
8、 如权利要求 2或 6所述的晶体的制备方法， 其特征在于： 在将沉淀 过滤后， 干燥， 从而制得晶体的纯品。
9、一种无定形态盐酸达泊西汀， 其于 XRPD图谱中没有明显的衍射峰， 于 DSC图谱中没有明显的吸热峰。
10、 如权利要求 9所述的无定形态盐酸达泊西汀的制备方法， 其包含下 列步骤： 将盐酸达泊西汀溶于甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇和正丁醇中的一 种溶剂或两种以上的混合溶剂中， 除去不溶物， 迅速除去溶剂， 干燥， 即可。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104496829A (zh) * 2014-11-28 2015-04-08 重庆华邦制药有限公司 一种盐酸达泊西汀的新晶型及其制备方法与应用
CN108264465B (zh) * 2016-12-30 2020-08-11 苏州科伦药物研究有限公司 盐酸达泊西汀一水合物及其制备方法和用途
CN110903203B (zh) * 2018-09-14 2022-11-18 天津药物研究院有限公司 一种盐酸达泊西汀晶体及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008035358A2 (en) * 2006-06-05 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Process for preparing dapoxetine
CN100402488C (zh) * 2006-03-15 2008-07-16 上海玛耀化学技术有限公司 一种达泊西汀的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292962A (en) * 1992-12-11 1994-03-08 Eli Lilly And Company Intermediates to 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines
DE102009015702A1 (de) * 2009-03-31 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Dapoxetin und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100402488C (zh) * 2006-03-15 2008-07-16 上海玛耀化学技术有限公司 一种达泊西汀的合成方法
WO2008035358A2 (en) * 2006-06-05 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Process for preparing dapoxetine

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAI, RONG ET AL.: "Synthesis of Dapoxetine Hydrochloride", CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS, vol. 17, no. 24, 2008, pages 2119 - 2121 *
XUE, DA-QUANLA ET AL.: "Synthesis of Dapoxetine Hydrochloride", CHINESE JOURNAL OF SYNTHETIC CHEMISTRY, vol. 18, no. 5, 2010, pages 647 - 649 *
YIN, LINGLI ET AL.: "Improved Synthesis of Dapoxetine Hydrochloride", CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 21, no. 1, February 2011 (2011-02-01), pages 37 - 39 *

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