CN108264465B - 盐酸达泊西汀一水合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸达泊西汀一水合物、其制备方法、含该水合物的组合物，以及所述组合物在制备治疗性功能障碍的药物中的用途，所述盐酸达泊西汀一水合物如式I所示。本发明的水合物克服了盐酸达泊西汀现有晶型或无定型易吸湿、稳定性差、储存条件要求高、不利于长期保存的缺点，更适于工业放大和制剂生产。
Figure DDA0001518466620000011

Description

盐酸达泊西汀一水合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀一水合物及其制备方法和用途。
背景技术
盐酸达泊西汀化学名称为S-(+)-N,N二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐，是一种选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，由美国礼来制药公司(EliLilly)研制，2009年在欧洲上市,商品名为Priligy，用于治疗男性早泄(PE)。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗PE的经口给药的处方药，结构如下式所示：
Figure BDA0001518466600000011
现有技术公开了盐酸达泊西汀的多种晶型及无定型等形式。
专利US5292962和WO2008035358分别给出了盐酸达泊西汀的制备方法，但未对其晶型问题进行表征说明。根据专利CN201110385109.8中的记载，按照WO2008035358记载的方法重复实验得到的盐酸达泊西汀晶型(晶型A)，其XRPD图谱在2θ值为6.33、8.92、14.42、15.11、16.34、16.65、16.95、17.84、18.93、19.18、20.70、20.93、21.16、22.73、23.82、25.34、26.66、27.80、29.03、29.52、31.28、31.58、33.03、33.67、34.24、36.05、37.32、38.88、41.68、43.45、44.58处有衍射峰；DSC在177±5℃有吸热峰。
专利CN201110385109.8还给出了盐酸达泊西汀晶型B及其制备方法，晶型B在衍射角度2θ值为6.29、8.84、14.33、15.06、16.28、16.38、16.61、16.89、17.78、18.87、20.62、20.76、21.10、21.82、22.69、23.78、25.30、26.66、27.75、28.46、28.97、29.48、30.19、31.22、31.54、32.11、32.96、33.57、34.91、35.25、35.92、38.88、41.64、44.54处有衍射峰。此外该专利还进一步提供了无定型盐酸达泊西汀的制备方法。
专利CN201110372715.6公开了一种盐酸达泊西汀晶型B及其制备方法，其衍射角度2θ值为9.2、12.5、13.9、14.7、15.9、16.2、16.9、18.0、19.8、20.8、21.0、21.8、22.4、23.2、24.9、25.7、27.1、27.5、29.0、29.5、29.7、30.0、30.3、34.1、36.8，并公开了盐酸达泊西汀晶型B为盐酸达泊西汀的一种水合物晶体。但按照此方法重复试验得到的盐酸达泊西汀晶型的含水量为0.32～0.74％，并不含有结晶水，该晶型为盐酸达泊西汀的无水物晶型。
专利CN201410712952.6公开了盐酸达泊西汀晶型C及其制备方法，晶型C在衍射角度2θ值为6.15、6.48、8.71、10.77、13.09、14.21、14.94、16.48、17.64、18.70、19.92、20.51、20.94、21.62、22.55、23.10、23.61、24.28、25.11、26.50、27.64、28.85、29.35处有衍射峰。
专利CN201310646215.6公开了盐酸达泊西汀晶型(命名为晶型D)及其制备方法，按照此方法得到的盐酸达泊西汀，在衍射角度2θ值为6.82、8.90、13.69、15.03、16.04、17.78、18.82、20.61、21.65、22.26、22.66、25.23、27.61、28.89处有衍射峰。并公开了该晶型不含结晶溶剂和结晶水。
无定型态的化合物其溶解度通常比晶体形式更好，但是具有稳定性差，容易吸潮和变质，残留溶剂高的缺点。因此，本领域的技术人员常将化合物制备为结晶形式，以改善稳定性和引湿性，同时结晶形式的化合物具有一定的粒径，流动性更好，更利于制剂的生产。根据专利文本记载或检测得出，现有的盐酸达泊西汀晶型A、B、C和D均为无水晶型，具有一定的引湿性，影响其稳定性，不利于原料药和制剂的存储，而且用这些引湿性高的晶型制备制剂，增加了制剂的难度和生产成本，溶解度也较低。因此，仍然需要对盐酸达泊西汀的性质做进一步地改善，例如提高纯度、提高水溶性、改善溶出度、提高生物利用度、提高稳定性、降低引湿性、降低药物毒副作用，改善制剂制备或合成制备的可行性和可操作性等。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种盐酸达泊西汀一水合物；另一方面，本发明提供了一种盐酸达泊西汀一水合物晶型。该水合物具有良好的稳定性和水溶性，引湿性低，便于储存，生产工艺简单，适用于制剂生产。
本发明的盐酸达泊西汀一水合物，化学式为C21H23NO·HCl·H2O，所述盐酸达泊西汀一水合物如式I所示：
Figure BDA0001518466600000021
本发明还提供了一种结晶形式的盐酸达泊西汀一水合物，用Cu-Ka辐射，所述盐酸达泊西汀一水合物的X射线衍射图谱包括在2θ值约13.9±0.2°、14.7±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、19.8±0.2°、20.9±0.2°、21.9±0.2°、22.5±0.2°、27.1±0.2°和29.1±0.2°的特征峰。
进一步地，所述盐酸达泊西汀一水合物的X射线衍射图谱还包括在2θ值约7.0±0.2°、9.2±0.2°、12.5±0.2°、16.9±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、23.2±0.2°、24.1±0.2°、25.0±0.2°、25.8±0.2°、27.8±0.2°、29.6±0.2°、30.3±0.2°、31.4±0.2°和32.0±0.2°、34.2±0.2°、36.0±0.2°的特征峰。
进一步地，所述盐酸达泊西汀一水合物的X射线衍射图谱包括以下衍射角(2θ)处的峰：
2θ(°)±0.2°
7.0
9.2
12.5
13.9
14.7
15.9
16.2
16.9
18.0
18.3
19.3
19.8
20.2
20.9
21.9
22.5
23.2
24.1
25.0
25.8
27.1
27.8
29.1
29.6
30.3
31.4
32.0
34.2
36.0
38.0
39.0
进一步地，所述盐酸达泊西汀一水合物的X射线衍射图谱包括以下衍射角(2θ)处的峰：
Figure BDA0001518466600000031
Figure BDA0001518466600000041
进一步地，所述盐酸达泊西汀一水合物的X射线衍射图谱包括以下衍射角(2θ)处的峰：
Figure BDA0001518466600000042
Figure BDA0001518466600000051
更进一步地，所述盐酸达泊西汀一水合物的X射线衍射图谱包括与图1所述基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。更进一步地，所述盐酸达泊西汀一水合物的X射线衍射峰与图1所述基本相同。进一步的，本发明盐酸达泊西汀一水合物晶型在约80℃之前已完成失水，减重百分比为4.76％，同时，通过卡尔费休数据测得其含水量为5.2％，基本与盐酸达泊西汀一水合物理论含水量5.0％相符。
更进一步地，所述盐酸达泊西汀一水合物的示差扫描量热法的吸热峰的温度分别约为80.1±2℃和184.2.0±2℃。
更进一步地，所述盐酸达泊西汀一水合物的卡尔费休法测定的含水量为4.76％～5.27％。
根据专利CN201110385109.8中参考实施例方法，制备得到的盐酸达泊西汀晶型A，经专利记载的DSC扫描分析，仅在165-195℃之间有一个吸热峰，且经检测该晶型A属于无水晶型；且同时，根据专利CN201110385109.8记载，盐酸达泊西汀无定型极不稳定，室温放置会迅速液化，再固化转变为晶型A。
另一方面，本发明提供了一种盐酸达泊西汀一水合物晶型的制备方法，该方法包括但不限于将原料盐酸达泊西汀置于湿度为60％-100％的环境中，充分水合后即得。
本发明一水合物晶型的充分水合时间受环境湿度和盐酸达泊西汀量的影响，湿度越高、药物量越少所需水合时间越短，反之越长，其水合时间可以从几分钟到最高至三十天，在大多数情况中，水合时间为0.5小时至72小时。判断是否充分水合形成盐酸达泊西汀一水合物，需要通过卡尔费休数据检测，形成盐酸达泊西汀一水合物后，即达到饱和，其含水量不会继续发生变化。
另一方面，本发明中，将原料盐酸达泊西汀置于湿度为92.5％-95％的环境中充分水合，即可制得本发明的盐酸达泊西汀一水合物。
根据本发明的一些具体实施例，将粉碎后的原料盐酸达泊西汀于培养皿中铺平，厚度不超过5mm；将该培养皿放入有湿度控制的环境中，水合0.5小时至30天，所述有湿度控制的环境包括含水有机溶剂、空调控制湿度的车间、喷雾加湿设备、放有能够达到水合反应所需湿度的所有饱和盐溶液的密闭环境；优选所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、石油醚、正戊烷、正己烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；优选所述盐为钾、钠、钙、铝、锌、镁、铁或锂的氯化盐、碳酸盐、碳酸氢盐、溴化盐、碘化盐、亚硝酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、硼酸酸、硫酸盐、硫酸氢盐、或亚硫酸盐；更优选所述盐为硝酸钾、碘化钾、氯化钠或硝酸镁。
用于制备本发明水合物的原料盐酸达泊西汀包括晶体形式和/或无定型形式，均可用于本发明所述的制备方法。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物含有本发明所述的盐酸达泊西汀一水合物，以及药学上可接受的载体和/或辅料，所述盐酸达泊西汀一水合物如前所述。在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明所述的药物组合物可制备为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂，具体包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、混悬剂、酏剂、糖浆剂。
本发明所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。
本发明还进一步提供了所述的药物组合物在制备治疗性功能障碍的药物中的用途，优选所述性功能障碍为男性早泄。
本发明的组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
令人意外地，本发明人发现本发明制备的盐酸达泊西汀一水合物晶型与现有晶型或无定型相比，具有溶解度高、溶出度性质优良，可在不同PH环境下快速溶出，引湿性低、物理和/或化学稳定性稳定性好的效果，而且制备工艺简单，适于工业放大生产。
本发明的盐酸达泊西汀一水合物晶型在诸如生物利用度、脂溶性及易于制备性等性质上具有更优异的性质，更适合和便于大量制造和用于形成制剂，可减少刺激性并提高吸收，解决了代谢速度方面的问题，显著降低了毒性，提高了安全性，有效保证了药物产品的质量和效能。
由于本发明的盐酸达泊西汀一水合物晶型在环境温度下储存或运输时极少或较少降解，且本发明的优选式(I)的化合物的晶体的差示扫描量热(DSC)分析中显示在大于50℃时熔化或去溶剂化。这一性质表明本发明的优选晶体更适用于标准的制剂生产过程。
通过本发明的盐酸达泊西汀一水合物晶型进行碾磨，然后通过500和250μm筛，使其产生精细粉末，通过对上述精细粉末进行X射线粉末衍射(XRPD)检测，实验结果表明并未发生晶体改变。这表明本发明的优选晶体具有良好的稳定性，易于制备并且更适合用于制剂的制备。
本发明的盐酸达泊西汀一水合物晶型还具有良好的光稳定性，可保证所述晶体在储存和运输时的可靠性，从而保证药品的安全性，并且所述晶体不需要为防止受光照影响而采取的特殊包装处理，从而降低成本。所述晶体不会因光照影响产生降解，提高了药品的安全性和长期贮藏后的有效性。服用所述晶体的患者不会因暴露于日光而产生光敏反应。
本发明的盐酸达泊西汀一水合物晶型具有的良好的流动性和微粒形状，以及明显改善的粘黏性，在制剂过程中可明显降低过滤时间，缩短生产周期，节约成本。
本发明的制备方法无需使用有机溶剂，成本低，产品无有机溶剂残留风险，并且不会对环境造成污染。直接水合得到产品，工艺简单，无需析晶、过滤、干燥等工序，更利于放大生产。在制备过程中无原料损失，转化率为100％。
附图说明
图1是本发明盐酸达泊西汀一水合物晶型的XRPD图；
图2是本发明盐酸达泊西汀一水合物晶型的DSC图；
图3是本发明盐酸达泊西汀一水合物晶型的红外光谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明的发明内容所实现的技术均属于本发明保护的范围。
本实验所用的测试仪器信息和方法
方法1、XRPD
XRPD图谱在PANalyticalEmpyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD测试的X射线为Cu-kα(
Figure BDA0001518466600000081
1.540598；
Figure BDA0001518466600000082
1.544426 Kα2/Kα1强度比例：0.50)。
方法2、热重分析(TGA)分析
TGA分别在TA Q500/5000热重分析仪上采集。
方法3、离子色谱(IC)
使用离子色谱(IC)来测量反荷离子含量，并将其与HPLC联用以确定所得的达泊西汀的化合物与成盐离子的摩尔比。
方法4、差示扫描量热法(DSC)
DSC使用TA Q2000差示扫描量热仪采集，温度范围为25～280℃，扫描速率为10℃/min，保护气体为氮气。
方法5、卡尔费休法水分含量测定
卡尔费休分水含量测定采用水分滴定仪915KF Ti-Touch测定。
本发明下列实施例中所需的盐酸达泊西汀可以商业购买，也可以通过已知文献制备得到；本发明下列实施例中所需盐酸达泊西汀原料的晶体形式无要求，可以为无定型，也可为上文所述的任一无水晶型。
实施例1
将30.0g粉碎后的盐酸达泊西汀于培养皿中铺平，厚度不超过5mm；将该培养皿放入装有饱和硝酸钾水溶液的干燥器中(相当于92.5％的相对空气湿度)，密封后水合七天，即得盐酸达泊西汀一水合物晶型。取样采用卡尔费休法测定水分，水分含量为5.12％。
采用元素分析检测结果可知，产品中碳、氢、氮各元素实测值与理论值的差值均小于0.3％，表明样品分子式与盐酸达泊西汀一水合物的分子式C21H26ClNO2含有相同数量的碳、氢、氮元素。
Figure BDA0001518466600000091
注：“％”表示元素分子量占盐酸达泊西汀一水合物分子量的百分比。
ESI-MS(m/z):306.2[M+H]+
所得盐酸达泊西汀一水合物晶型其DSC如图2所示，测得其在80.1℃和184.2℃处有吸热峰。
所得盐酸达泊西汀一水合物晶型其红外光谱如图3所示。
所得盐酸达泊西汀一水合物晶型其XRPD如图1所示。相关数据如下表：
Figure BDA0001518466600000092
Figure BDA0001518466600000101
实施例2
将5.0g粉碎后的盐酸达泊西汀于培养皿中铺平，厚度不超过1mm；将该培养皿放入装有饱和硝酸钾水溶液的干燥器中(相当于92.5％的相对空气湿度)，密封后水合一天，即得盐酸达泊西汀一水合物晶型。取样采用卡尔费休法测定水分，水分含量为5.27％。
所得晶体表征的检测图谱和检测数值与实施例1中的检测图谱和检测数值基本上相同，表明得到了盐酸达泊西汀一水合物晶型。
实施例3
将5.0g粉碎后的盐酸达泊西汀于培养皿中铺平，厚度不超过1mm；将该培养皿放入装有饱和碘化钾水溶液的干燥器中(相当于67.8％的相对空气湿度)，密封后水合三天，即得盐酸达泊西汀一水合物晶型。取样采用卡尔费休法测定水分，水分含量为5.03％。
所得晶体表征的检测图谱和检测数值与实施例1中的检测图谱和检测数值基本上相同，表明得到了盐酸达泊西汀一水合物晶型。
实施例4
将5.0g粉碎后的盐酸达泊西汀于培养皿中铺平，厚度不超过1mm；将该培养皿放入装有饱和氯化钠水溶液的干燥器中(相当于75.1％的相对空气湿度)，密封后水合二天，即得盐酸达泊西汀一水合物晶型。取样采用卡尔费休法测定水分，水分含量为4.98％。
所得晶体表征的检测图谱和检测数值与实施例1中的检测图谱和检测数值基本上相同，表明得到了盐酸达泊西汀一水合物晶型。
实施例5
将5.0g粉碎后的盐酸达泊西汀于培养皿中铺平，厚度不超过1mm；将该培养皿放入装有饱和硝酸镁水溶液的干燥器中(相当于97.1％的相对空气湿度)，密封后水合12小时，即得盐酸达泊西汀一水合物晶型。取样采用卡尔费休法测定水分，水分含量为4.88％。
所得晶体表征的检测图谱和检测数值与实施例1中的检测图谱和检测数值基本上相同，表明得到了盐酸达泊西汀一水合物晶型。
实施例6
将1.0g粉碎后的盐酸达泊西汀于培养皿中铺平，厚度不超过1mm；将该培养皿放入装有饱和硝酸镁水溶液的干燥器中(相当于97.1％的相对空气湿度)，密封后水合4小时，即得盐酸达泊西汀一水合物晶型。取样采用卡尔费休法测定水分，水分含量为4.78％。
所得晶体表征的检测图谱和检测数值与实施例1中的检测图谱和检测数值基本上相同，表明得到了盐酸达泊西汀一水合物晶型。
实施例7
将1.0g粉碎后的盐酸达泊西汀投入装有50mL含水10％的乙酸乙酯溶液中，搅拌1h后抽滤，滤饼于30℃下鼓风烘去溶剂，即得盐酸达泊西汀一水合物晶型。取样采用卡尔费休法测定水分，水分含量为4.85％。
所得晶体表征的检测图谱和检测数值与实施例1中的检测图谱和检测数值基本上相同，表明得到了盐酸达泊西汀一水合物晶型。
实施例8湿度稳定性试验
在高湿度条件下存放一段时间，用卡尔费休法测试专利CN201110385109.8中盐酸达泊西汀晶型A、B和本发明盐酸达泊西汀一水合物晶型的水含量变化数据，结果如下表：
Figure BDA0001518466600000111
实验结果数据表明，原含水量0.1％的无水晶型在高湿环境中放置一段时间后水分含量增加到4.8％，且经XRPD测试，所述无水晶型已经转变为本发明的一水合物晶型，而本发明的一水合物在相同条件下，放置前后其含水量并不发生明显变化，具有更好的稳定性。与现有晶型相比，本发明的一水合物晶型可以避免高引湿性造成的重量变化，更利于保证制剂生产、分装过程中药品含量的准确性。
实施例9溶解度实验
测试CN201110385109.8中盐酸达泊西汀晶型B和本发明的一水合物晶型在37℃下，不同pH溶液中的溶解度。
配置pH1.0～8.0的不同pH值溶液，各取10ml，向其中加入适量样品，溶解，直至形成饱和溶液(底部存在不溶物)，将各样品溶液放入37℃恒温水浴中振摇，期间若溶液澄清，则继续加入对应样品，直至底部出现不溶物质，24h后，取各样品滤液，通过HPLC测定样品浓度。结果如下表所示。
饱和溶解度(mg/ml)(37℃)
Figure BDA0001518466600000121
溶解度实验结果说明，在上述pH条件下，本发明的盐酸达泊西汀一水合物晶型的溶解度明显优于盐酸达泊西汀晶型B。特别的，本发明的盐酸达泊西汀在酸性条件下溶解度相比于现有晶型有着显著的提高，更利于达泊西汀药物在体内酸性环境下的溶解吸收，也更利于制剂。
实施例10溶出度实验
将本发明盐酸达泊西汀一水合物晶型制备成为片剂，检测其在体外的溶出度。
片剂处方，例如下表所示：
名称 重量百分数(％) 150片量(g)
盐酸达泊西汀一水合物晶型原料 33.6 10.08
纤维素-乳糖 58.9 17.67
交联羧甲基纤维素钠 4.0 1.20
二氧化硅 2.5 0.75
硬脂酸镁 1.0 0.30
总量 100.0 30
包衣粉(理论值) 6.0 1.8
溶出度实验方法：依照溶出度第二法桨法检测(《中国药典》2015版四部通则0931)，转速：每分钟50转；温度：37℃；取样时间点：5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，45分钟。
溶出度样品检测方法：采用紫外可见分光光度法(《中国药典》2015版四部通则0401)进行检测。
溶出度结果如下表所示：
时间/分钟 PH1.0盐酸溶液 pH4.5醋酸缓冲液 pH6.8磷酸缓冲液 水
5 97％ 92％ 79％ 85％
10 98％ 96％ 85％ 87％
15 99％ 96％ 85％ 91％
20 99％ 97％ 86％ 91％
30 100％ 97％ 86％ 90％
45 100％ 97％ 87％ 90％
我们通过上述实验，使用盐酸、醋酸、磷酸作为酸性介质，分别模拟药物在体内胃或肠道的消化吸收环境，并检测达泊西汀药物的溶出度。实验数据表明本发明盐酸达泊西汀一水合物晶型于体内酸性环境的条件下，可在短时间内快速释放。

Claims (13)

1.一种盐酸达泊西汀一水合物，化学式为C21H23NO·HCl·H2O，所述盐酸达泊西汀一水合物如式I所示：
Figure FDA0002394562560000011
所述盐酸达泊西汀一水合物为结晶形式，所述盐酸达泊西汀一水合物的X射线衍射图谱包括在2θ值约7.0±0.2°、9.2±0.2°、12.5±0.2°、16.9±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、23.2±0.2°、24.1±0.2°、25.0±0.2°、25.8±0.2°、27.8±0.2°、29.6±0.2°、30.3±0.2°、31.4±0.2°和32.0±0.2°、34.2±0.2°、36.0±0.2°的特征峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀一水合物，其特征在于，所述盐酸达泊西汀一水合物的X射线衍射峰与图1所述基本相同。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀一水合物，其特征在于，所述盐酸达泊西汀一水合物的示差扫描量热法的吸热峰的温度分别约为80.1±2℃和184.2.0±2℃。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀一水合物，其特征在于，所述盐酸达泊西汀一水合物的卡尔费休法测定的含水量为4.76％～5.27％。
5.如权利要求1-4任意一项所述的盐酸达泊西汀一水合物的制备方法，包括将原料盐酸达泊西汀置于相对湿度为60％-100％的环境中水合，得盐酸达泊西汀一水合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将原料盐酸达泊西汀置于相对湿度为92.5％-95％的环境中水合，得盐酸达泊西汀一水合物。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，将粉碎后的原料盐酸达泊西汀于培养皿中铺平，厚度不超过5mm，将该培养皿放入有湿度控制的环境中，水合0.5小时至30天，所述有湿度控制的环境包括含水有机溶剂、空调控制湿度的车间、喷雾加湿设备、放有能够达到水合反应所需湿度的所有饱和盐溶液的密闭环境。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、石油醚、正戊烷、正己烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述盐为钾、钠、钙、铝、锌、镁、铁或锂的氯化盐、碳酸盐、碳酸氢盐、溴化盐、碘化盐、亚硝酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、硼酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、或亚硫酸盐。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述盐为硝酸钾、碘化钾、氯化钠或硝酸镁。
11.一种药物组合物，含有如权利要求1-4任意一项所述的盐酸达泊西汀一水合物，以及药学上可接受的载体和/或辅料。
12.如权利要求11所述的药物组合物在制备治疗性功能障碍的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述性功能障碍为男性早泄。
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