CN113456606A - 一种盐酸达泊西汀片制备方法 - Google Patents

一种盐酸达泊西汀片制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种盐酸达泊西汀片制备方法。具体制备方法如下：将粉碎至D90在50μm以下的盐酸达泊西汀与稀释剂、交联羧甲纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合，混合后干法制粒，制粒后颗粒粉末比例控制在1：1‑3：1之间，将硬脂酸镁加入到干法制粒后中间体中进行总混，总混后压片包衣即得。本品发生的制备方法能有效解决盐酸达泊西汀片生产中流动性、填充性及可压性问题，制备样品的溶出效果与已上市产品一致，预期具有生物等效性。

Description

一种盐酸达泊西汀片制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀片的制备方法。
背景技术
盐酸达泊西汀化学名为(S)-N，N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基盐酸盐。结构式如下：
Figure BDA0002430693190000011
其为白色至类白色粉末，在甲醇、乙醇中易溶，在二氯乙烷中微溶，在水中几乎不溶。
目前已上市的盐酸达泊西汀(商品名Priligy)是由强生制药等公司开发，在欧洲少数国家上市，专用于治疗男性早泄(PE)。其是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，该药吸收快，能快速达有效的血药浓度，达峰时间1.4一2.0h，单剂量达泊西汀30和60mg的血峰浓度分别为297和498ng/mL，呈剂量相关性。在2005年FDA拒绝了强生制药、ALZA等公司的申请，不批准达泊西汀上市，此药肯定有比较显著的副作用，但是药厂出于商业利益并未将其公开，这个药品功能上属于抗抑郁药，也有抑制血压的作用，除了常见的不良反应，比如服药初期会出现口干、食欲减退、恶心、失眠、乏力之外，还有报道发生过中风和心脏病发作、低血压，另外就是可能会影响凝血功能，所以对于活动性消化性溃疡和出血症病人是禁用的。
鉴于原料药水中几乎不溶特性及临床用途，开发达泊西汀片剂，应该达到快速释放的目的，起效要快，消除也要快，尽可能减少副作用。目前，制备盐酸达泊西汀片剂的现有技术主要有：
CN201410049016.1公开了一种达泊西汀片剂及制备方法，将盐酸达泊西汀及其盐、填充剂微粉化，控制粒径至0.5-20μm，将微粉化的细分和崩解剂用乙醇水溶液制软材，干燥整粒后加入剩余崩解剂、娇味剂及润滑剂混合，压片。其中崩解剂中含能促进体内吸收的表面活性剂十二烷基硫酸钠，与已上市产品不一致。
CN201510827956.3公布一种达泊西汀片剂制备方法，其先将盐酸达泊西汀溶于有机溶剂，加入糊精中制成固体分散体，后与填充剂及润滑剂混合压片。其中固体分散体的制备工艺复杂。
CN201910058548.4公布一种达泊西汀药物组合物，其包括盐酸达泊西汀、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、乳糖纤维素复合物CellactoseK80、硬脂酸镁。其采用乳糖纤维素复合物CellactoseK80，确保制粒过程具有良好的流动性及可压性。
前述现有技术不仅处方组成与已上市品不一致，采用特殊辅料复合物，且生产工艺复杂。由于原研公司为了商业秘密，故没有公开原研药物的工艺，和具体处方。故目前难以做到与原研药一致性，即质量和疗效一致的结果。
本发明人研究过程中发现，采用与已上市品相同处方，通过将原料药粉碎以达到快速释放目的，在粉末直压混合过程中会带来物料的流动性差，无法填充压片问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种盐酸达泊西汀片制备方法，所述处方组成以重量百分比记为盐酸达泊西汀30-40％、填充剂50-62％、交联羧甲纤维素钠5％、二氧化硅2％、硬脂酸镁1％、包衣增重3-5％。其具体制备步骤如下：
1、原料药粉碎：将盐酸达泊西汀粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下；
2、混合：将上述粉碎后原料药与稀释剂、交联羧甲纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合，混合后混合均匀度RSD值<5％；
3、干法制粒：将上述混合后物料进行干法制粒，制粒后颗粒与粉末质量比例控制在1:1-3:1之间；
4、总混：将上述干法制粒后物料加入处方量1％的硬脂酸镁进行总混5min；
5、压片、包衣：将总混后物料进行压片、包衣，包衣增重控制在3-5％。
本发明的一种优选技术方案，优选稀释剂为乳糖及微晶纤维素，其中乳糖与微晶纤维素质量比例优选控制在3:1-1:3。
本发明所述的包衣过程，优选包衣材料为薄膜包衣预混剂欧巴代33K。
本发明所述的原料药粉碎工艺，优选采用万能粉碎机或筛板式粉碎机粉碎。
本发明所述的混合参数，优选在220L高效湿法制粒机内，搅拌桨参数控制在120-300rpm，剪切桨参数600-1500rpm。
本发明所述的干法制粒参数，优选饲料器转速控制在40-80rpm、制粒压力控制在40-70bar、压力辊转速控制在10-15rpm、压辊间隙控制在0.6-2.0mm、整粒转速控制在80-120rpm、筛网直径在0.8-1.2mm。
本发明所述干法制粒后物料，优选通过多次制粒，将颗粒粉末比例控制在1：1-3:1之间。
本发明所述的压片过程，优选控制片芯硬度在60mg规格7-10kg，30mg规格5-7kg，与已上市品一致。
创新点：
本发明先将粉碎后原料药与稀释剂、交联羧甲纤维素钠及二氧化硅干法制粒后压片，能解决物料流动性差问题，顺利完成生产压片，片芯的硬度可达到与已上品一致，体外溶出10min可达到90％以上，与已上市品一致，预期与上市品体内生物等效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
原辅料组成 60mg规格(％)
盐酸达泊西汀 33.6
乳糖 43.8
微晶纤维素 14.6
交联羧甲纤维素钠 5
二氧化硅 2
硬脂酸镁 1
总计 /
薄膜包衣预混剂欧巴代33K 5％
制备过程：
1、原料药处理：将盐酸达泊西汀通过万能粉碎机粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下。
2、预混：将处方量原料药、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合8min，混合参数为搅拌桨120rpm，剪切桨1500rpm。
3、干法制粒：桨预混后物料加入到干法制粒机进行制粒，制粒参数饲料器转速控制在50rpm、制粒压力控制在40-70bar、压力辊转速控制在12rpm、压辊间隙控制在1.0mm、整粒转速控制在100rpm、筛网直径在0.8mm，制粒后颗粒粉末比例控制在3:1-1:1之间。
4、总混：桨干法制粒后物料加入处方量硬脂酸镁，混合5min.
5、压片：将总混后物料压片，控制片芯硬度在7-10kg。
6、包衣：采用薄膜包衣预混剂欧巴代33K将素片包衣，包衣增重控制在5％。
实施例2
处方组成同实施例1
制备过程：
1、原料药处理：将盐酸达泊西汀通过万能粉碎机粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下。
2、预混：将处方量原料药、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合8min，混合参数为搅拌桨300rpm，剪切桨1000rpm。
3、干法制粒：桨预混后物料加入到干法制粒机进行制粒，制粒参数饲料器转速控制在80rpm、制粒压力控制在40-70bar、压力辊转速控制在10rpm、压辊间隙控制在1.5mm、整粒转速控制在120rpm、筛网直径在1.0mm，制粒后颗粒粉末比例控制在3:1-1:1之间。
4、总混：桨干法制粒后物料加入处方量硬脂酸镁，混合5min.
5、压片：将总混后物料压片，控制片芯硬度在7-10kg。
6、包衣：采用薄膜包衣预混剂欧巴代33K将素片包衣，包衣增重控制在5％。
实施例3
Figure BDA0002430693190000041
Figure BDA0002430693190000051
制备过程同实施例1，片芯硬度控制在5-7kg。
实施例4
原辅料组成 60mg规格(％)
盐酸达泊西汀 33.6
乳糖 29.2
微晶纤维素 29.2
交联羧甲纤维素钠 5
二氧化硅 2
硬脂酸镁 1
总计 /
薄膜包衣预混剂欧巴代33K 5％
制备过程：
1、原料药处理：将盐酸达泊西汀通过万能粉碎机粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下。
2、预混：将处方量原料药、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合8min，混合参数为搅拌桨120rpm，剪切桨1000rpm。
3、干法制粒：桨预混后物料加入到干法制粒机进行制粒，制粒参数饲料器转速控制在80rpm、制粒压力控制在40-70bar、压力辊转速控制在15rpm、压辊间隙控制在2.0mm、整粒转速控制在120rpm、筛网直径在0.8mm，制粒后颗粒粉末比例控制在3:1-1:1之间。
4、总混：桨干法制粒后物料加入处方量硬脂酸镁，混合5min.
5、压片：将总混后物料压片，控制片芯硬度在7-10kg。
6、包衣：采用薄膜包衣预混剂欧巴代33K将素片包衣，包衣增重控制在5％。
实施例5流动性和溶出度测定
采用前述实施例1-4制备样品，参照中国药典的规定，对流动性(休止角符合GB-T11986-98表面活性剂粉体和颗粒休止角测定技术规范)、溶出度《中国药典》2015年版四部通则0923及脆碎度进行测定、测定结果如下：
Figure BDA0002430693190000052
Figure BDA0002430693190000061
参比制剂已经包衣，无法测定物料流动性及片芯脆碎度。
由上表可知，按照上述实施例制备样品的流动性符合生产要求，能顺利完成压片操作，制备素片的脆碎度符合要求，且包衣后样品溶出与市售参比制剂一致，均为10min溶出≥90％，预期具有相同的生物等效性。
其中，溶出测定方法如下：
按照《中国药典》2015年版四部通则0931第二法，以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5分钟、10分钟、15分钟30分钟时，取溶液适量，过滤，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液(30mg规格)；或精密量取续滤液5ml置10ml的量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，作为供试品溶液(60mg规格)；另精密称取盐酸达泊西汀对照品18.65mg，置50ml的量瓶中，加入溶出介质使溶解并稀释至刻度，精密量取10ml置100ml的量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015年版四部通则0401)，在292nm波长处测定吸光度，计算每片在不同时间点的溶出量。
以上所述，本发明的上述方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明，权利要求书指出了本发明的范围，而上述的说明并未指出本发明的范围，因此，在于本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书的范围内。

Claims (7)

1.一种盐酸达泊西汀片剂制备方法，其特征在于：盐酸达泊西汀片剂的处方组成以重量百分比计：盐酸达泊西汀30-40%、稀释剂50-62%、交联羧甲纤维素钠5%、二氧化硅2%、硬脂酸镁1%、包衣增重3-5%；
所述的盐酸达泊西汀片剂按如下步骤制备获得：
1）原料药粉碎：将盐酸达泊西汀原料药粉碎，粉碎后原料药粒径控制在D90为50μm以下；
2）混合：将上述粉碎后原料药与稀释剂、交联羧甲纤维素钠及二氧化硅在湿法制粒机内混合，混合后混合均匀度RSD值<5%；
3）干法制粒：将上述混合后物料进行干法制粒，制粒后颗粒与粉末的质量比为1:1-3:1之间；
4）总混：将上述干法制粒后物料加入处方量质量百分比为1%的硬脂酸镁进行总混5min；
5）压片、包衣：将总混后物料进行压片、包衣，其中包衣增重控制在3-5%。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀片制备方法，其特征在于步骤1）中粉碎采用万能粉碎机或筛板式粉碎机粉碎。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀片制备方法，其特征在于：步骤2）中所述的湿法制粒机内混合时的技术参数为搅拌桨120-300rpm，剪切桨600-1500rpm。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀片制备方法，特征在于：步骤2）中所述的稀释剂是乳糖与微晶纤维素的混合物，其中乳糖与微晶纤维素质量比为3:1-1:3。
5.根据权利1所述的一种盐酸达泊西汀片制备方法，其特征在于：步骤3）中干法制粒的技术参数为饲料器转速控制在40-80rpm、制粒压力控制在40-70bar、压力辊转速控制在10-15rpm、压辊间隙控制在0.6-2.0mm、整粒转速控制在80-120rpm、筛网直径在0.8-1.2mm，细粉多次制粒至颗粒与粉末质量为1:1-3:1。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀片制备方法，其特征在：步骤5）中所述的压片控制片芯硬度为60mg规格7-10kg，30mg规格5-7kg。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀片制备方法，其特征在于：所述的所述包衣材料为薄膜包衣预混剂欧巴代33K。
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