CN114288257A - 一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法。所述马来酸氟伏沙明片剂含有微粉化的马来酸氟伏沙明、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，采用直接压片工艺压制而成。与现有技术相比，采用本发明方法制备得到的马来酸氟伏沙明片剂药物溶出速度快、工艺简单，加速试验结果表明，制备得到的马来酸氟伏沙明片剂稳定性好。

Description

一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种马来酸氟伏沙明片剂及其制备方法。

背景技术

马来酸氟伏沙明(Fluvoxamine maleate)是5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是目前临床上应用最广泛的抗抑郁药之一，其作用机制是选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙处的5-HT浓度，达到抗抑郁目的。

马来酸氟伏沙明最初于1994年在欧洲上市，1999年在日本上市，2001年在美国上市。目前，国内市场上只有马来酸氟伏沙明普通片剂销售，如荷兰苏威制药生产的“兰释”和丽珠医药集团股份有限公司生产的“瑞必乐”。

马来酸氟伏沙明的活性部位是苯环上的3个取代氟基，但是3个氟原子也使得马来酸氟伏沙明对于水和温度非常敏感。在潮湿或者温度较高的环境中，马来酸氟伏沙明容易产生异构体和加成物等杂质。

因此，在马来酸氟伏沙明制剂过程中，需要考虑温度、湿度、辅料等因素对其稳定性的影响。

CN200710069781.X公开了一种马来酸氟伏沙明药物组合物的处方及制备方法。该专利公开的工艺为：将马来酸氟伏沙明、填充剂和崩解剂的混合粉用干法制粒机进行干压后，再将所得条块通过摇摆式颗粒机制成颗粒。由于马来酸氟伏沙明原料为针状或棒状晶体，在干法制粒过程中容易聚集，难以混匀，因此该专利公开的马来酸氟伏沙明药物组合物具有含量均一度差，稳定性低的缺陷。

JP2011088858A使用环糊精作为辅料制备氟伏沙明马来酸盐片剂，证明环糊精可以减少氟伏沙明马来酸盐片剂服用时产生的口腔麻痹感觉，但是该专利中并没有公开出环糊精以外的其他辅料组分和比例，也并没有涉及如何解决氟伏沙明马来酸盐片剂的稳定性问题。

JP2011088858A采用常规湿法制粒工艺。湿法制粒(Wet granulation)是制片较传统的一种方法，其制剂工艺中的多个步骤都存在湿和热的状况，而湿、热条件对马来酸氟伏沙明的稳定很不利。

CN201610132971.0公开了一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物及其制备工艺。该专利将马来酸氟伏沙明与药学上可接受辅料混合粉碎成混合物，然后再将所述混合物与预先制备得到的空白颗粒混合。采用该方法部分地解决了在上文所述制备方法中马来酸氟伏沙明不稳定的问题，使得制备得到的马来酸伏沙明药物组合物与同类产品“兰释”、“瑞必乐”相比，具有稳定性好、杂质增长率低的特点。但是，所述制备方法涉及分别制备“含药部分”和“空白颗粒”两个部分，制备工艺仍相对复杂。

上述专利文献中所述的制备方法都以解决马来酸氟伏沙明片剂的稳定性为目标，其使用不同的制粒工艺或者制剂处方，但是都存在这样或那样的缺陷。因此，目前本领域仍存在对制备高稳定性的马来酸氟伏沙明药物制剂的简单制剂工艺的需要。

直接压片法(direct compression)是粉末不经过制粒过程直接把药物和所有辅料混合均匀后进行压片的方法。直接压片法省去了制粒的步骤，因而具有工序少、工艺简单、省时节能的优点，特别适合于对湿、热不稳定的药物。尽管该方法优点突出，但尚未获得广泛应用，其主要原因在于粉末的流动性差、片重差异大、容易裂片等。

针对现有技术的缺陷，本发明人进行了大量的实验研究，成功开发出一种采用直接压片工艺压制而成的马来酸氟伏沙明片剂。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种采用直接压片工艺压制而成的马来酸氟伏沙明片剂，采用本发明方法制备得到的马来酸氟伏沙明片剂药物溶出速度快、工艺简单且稳定性好。

具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

在第一个方面中，本发明提供了一种马来酸氟伏沙明片剂，所述马来酸氟伏沙明片剂含有微粉化的马来酸氟伏沙明、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述马来酸氟伏沙明片剂采用直接压片工艺压制而成，所述填充剂包含微晶纤维素乳糖共聚物，所述粘合剂为预胶化淀粉。

作为可选的方式，在所述马来酸氟伏沙明片剂中，所述微粉化的马来酸氟伏沙明的粒径D90<25μm，所述微粉化的马来酸氟伏沙明与所述微晶纤维素乳糖共聚物的重量比为1：1-3。

优选地，所述微粉化的马来酸氟伏沙明与所述微晶纤维素乳糖共聚物的重量比为1：2。

作为可选的方式，在所述马来酸氟伏沙明片剂中，所述填充剂为玉米淀粉、甘露醇和微晶纤维素乳糖共聚物的混合物。

作为可选的方式，在所述马来酸氟伏沙明片剂中，所述崩解剂为玉米淀粉和/或预胶化淀粉，所述粘合剂为预胶化淀粉。

作为可选的方式，在所述马来酸氟伏沙明片剂中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉或二氧化硅中的一种或多种。

优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅的混合物。

作为可选的方式，在所述马来酸氟伏沙明片剂中，所述马来酸氟伏沙明片剂由微粉化的马来酸氟伏沙明、玉米淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素乳糖共聚物、二氧化硅和硬脂酸镁采用直接压片工艺压制而成，其中，所述微粉化的马来酸氟伏沙明与所述微晶纤维素乳糖共聚物的重量比为1：2，所述玉米淀粉、所述甘露醇和所述微晶纤维素乳糖共聚物的重量比为0.5：1：2。

作为可选的方式，在所述马来酸氟伏沙明片剂中，所述马来酸氟伏沙明片剂以重量份数计由微粉化的马来酸氟伏沙明40-60份、玉米淀粉20-30份、甘露醇40-60份、预胶化淀粉40-100份、微晶纤维素乳糖共聚物80-120份、二氧化硅0-5份和硬脂酸镁1-20份采用直接压片工艺压制而成。

优选地，所述马来酸氟伏沙明片剂以重量份数计由微粉化的马来酸氟伏沙明50份、玉米淀粉25份、甘露醇50份、预胶化淀粉60份、微晶纤维素乳糖共聚物100份、二氧化硅1份和硬脂酸镁4份采用直接压片工艺压制而成。

在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的马来酸氟伏沙明片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)马来酸氟伏沙明原料药微粉化，控制粒径D90<25μm，处方量称取；

(2)按照处方量称取上述第一个方面所述的填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，过40目筛；

(3)将步骤(1)和步骤(2)中所述的活性成分和辅料放入混合机中混合，得总混粉末；

(4)将总混粉末进行压片，得素片；

(5)将素片进行包衣，得包衣片；

(6)将包衣片进行铝塑包装，得内包装，随后再进行外包装。

作为可选的方式，在上述制备方法中，步骤(3)中的混合时间为5-10分钟，优选10分钟。

本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

(1)与现有技术相比，采用本发明直接压片方法制备得到的马来酸氟伏沙明片剂药物溶出速度快、工艺简单，适合于工业大规模生产。

(2)本发明在填充剂中加入微晶纤维素乳糖共聚物，这种辅料由于具有疏松多孔的结构能够吸附纳米级微粉化的马来酸氟伏沙明原料药，有效解决了直接压片法有效成分不容易混合均匀的问题。

(3)采用本发明筛选得到的辅料制备的马来酸氟伏沙明片剂吸水崩解性能好、药物溶出度高，同时具有良好的流动性可直接压片。加速试验结果表明，采用本发明方法制备得到的马来酸氟伏沙明片剂稳定性好。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1：本发明马来酸氟伏沙明片的制备方法工艺流程图。

具体实施方式

下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。

实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。

下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。

制备实施例：

实施例1：

处方：

微粉化的马来酸氟伏沙明50g

玉米淀粉25g

甘露醇50g

预胶化淀粉60g

微晶纤维素乳糖共聚物100g

二氧化硅1g

硬脂酸镁4g

制备工艺：

(1)马来酸氟伏沙明原料药微粉化，控制粒径D90<25μm，处方量称取；

(2)按照处方量称取玉米淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素乳糖共聚物、二氧化硅和硬脂酸镁，过40目筛；

(3)将步骤(1)和步骤(2)中所述的活性成分和辅料放入混合机中混合，得总混粉末，混合时间为10分钟；

(4)将总混粉末进行压片，得素片(1000片)；

(5)将素片进行包衣，得包衣片；

(6)将包衣片进行铝塑包装，得内包装，随后再进行外包装。

实施例2：

处方：

微粉化的马来酸氟伏沙明40g

玉米淀粉20g

甘露醇40g

预胶化淀粉90g

微晶纤维素乳糖共聚物80g

二氧化硅4g

硬脂酸镁16g

制备工艺：

同实施例1。

对比例1：

处方：

马来酸氟伏沙明50g

玉米淀粉25g

甘露醇50g

预胶化淀粉60g

微晶纤维素乳糖共聚物100g

二氧化硅1g

硬脂酸镁4g

制备工艺：

(1)未经微粉化的普通马来酸氟伏沙明原料药，处方量称取；

(2)按照处方量称取玉米淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素乳糖共聚物、二氧化硅和硬脂酸镁，过40目筛；

(3)将步骤(1)和步骤(2)中所述的活性成分和辅料放入混合机中混合，得总混粉末，混合时间为10分钟；

(4)将总混粉末进行压片，得素片(1000片)；

(5)将素片进行包衣，得包衣片；

(6)将包衣片进行铝塑包装，得内包装，随后再进行外包装。

对比例2：

处方：

微粉化的马来酸氟伏沙明50g

玉米淀粉25g

甘露醇150g

预胶化淀粉60g

二氧化硅1g

硬脂酸镁4g

制备工艺：

(1)马来酸氟伏沙明原料药微粉化，控制粒径D90<25μm，处方量称取；

(2)按照处方量称取玉米淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、二氧化硅和硬脂酸镁，过40目筛；

(3)将步骤(1)和步骤(2)中所述的活性成分和辅料放入混合机中混合，得总混粉末，混合时间为10分钟；

(4)将总混粉末进行压片，得素片(1000片)；

(5)将素片进行包衣，得包衣片；

(6)将包衣片进行铝塑包装，得内包装，随后再进行外包装。

对比例3：

处方：

微粉化的马来酸氟伏沙明50g

玉米淀粉25g

甘露醇50g

预胶化淀粉40g

羟丙甲纤维素20g

微晶纤维素乳糖共聚物100g

二氧化硅1g

硬脂酸镁4g

制备工艺：

(1)马来酸氟伏沙明原料药微粉化，控制粒径D90<25μm，处方量称取；

(2)按照处方量称取玉米淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、微晶纤维素乳糖共聚物、二氧化硅和硬脂酸镁，过40目筛；

(3)将步骤(1)和步骤(2)中所述的活性成分和辅料放入混合机中混合，得总混粉末，混合时间为10分钟；

(4)将总混粉末进行压片，得素片(1000片)；

(5)将素片进行包衣，得包衣片；

(6)将包衣片进行铝塑包装，得内包装，随后再进行外包装。

检测实施例：

1.溶出度检测：

按照中国药典二部附录X C第二法溶出度测定法，取样品(实施例1-2、对比例1-3以及市售药品兰释)以900mL水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，20分钟时，取溶液适量，过滤，精密量取续滤液5mL，加水稀释定容至10mL，作为供试品溶液，另外精密称取马来酸氟伏沙明对照品适量，用水溶解并稀释成每1mL约含25μg的溶液，作为对照品溶液。取出供试品和对照品两种溶液，在紫外吸收波长244nm处测定样品吸光度，计算出每个测试样品的溶出度。

实验结果如表1所示。

表1：本发明马来酸氟伏沙明片剂的溶出度

表1中的结果表明，本发明实施例1-2的释放速度显著优于市售制剂兰释，本发明实施例1-2在10分钟时间点已接近100％释放。从对比例1-2的结果可以看出，原料药马来酸氟伏沙明的粒径以及在片剂中是否包含填充剂微晶纤维素乳糖共聚物对本发明片剂的溶出度和释放速度具有较大影响。此外，从对比例3的结果可以看出，粘合剂的选择对于本发明马来酸氟伏沙明片的药剂学性质具有较大影响，例如，在粘合剂中加入药物制剂领域常用的粘合剂羟丙甲纤维素对本发明片剂的溶出度和释放速度产生明显的不利影响。

2.稳定性检测：

将实施例1-2、对比例1-3以及市售药品兰释在常温、30℃和40℃放置1个月后测定马来酸氟伏沙明的含量。

取样品(实施例1-2、对比例1-3以及市售药品兰释)各25片，精密称量，研磨成细粉。静脉称取适量(约相当于马来酸氟伏沙明100mg)，置于100mL容量瓶中，加入流动相50mL振荡10分钟使其溶解，再加入流动相稀释定容至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液5mL，置50mL容量瓶中，用流动相稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液，另外取马来酸氟伏沙明对照品适量，精密称量，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。按照外标法以峰面积计算得出马来酸氟伏沙明的含量。

实验结果如表2所示。

表2：马来酸氟伏沙明含量测定结果

表2中的结果表明，在制剂后第0天进行检测时，本发明实施例1-2中马来酸氟伏沙明的含量显著高于市售药品兰释以及对比例1-3，这提示本发明采用的直接压片法能够显著降低在制剂过程中产生的杂质。此外，在常温、30℃和40℃下放置1个月后，本发明实施例1-2中马来酸氟伏沙明的含量显著高于市售药品兰释以及对比例1-3，这表明采用本发明方法制备得到的马来酸氟伏沙明片剂具有较高的稳定性。

从对比例1-2的结果可以看出，原料药马来酸氟伏沙明的粒径以及在片剂中是否包含填充剂微晶纤维素乳糖共聚物对本发明片剂的稳定性具有较大影响。此外，从对比例3的结果可以看出，粘合剂的选择对于本发明马来酸氟伏沙明片的药剂学性质具有较大影响，例如，在粘合剂中加入药物制剂领域常用的羟丙甲纤维素会显著影响本发明片剂的稳定性。

综上所述，采用本发明直接压片方法制备得到的马来酸氟伏沙明片剂药物溶出速度快、工艺简单，制备得到的马来酸氟伏沙明片剂稳定性好。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于：所述马来酸氟伏沙明片剂含有微粉化的马来酸氟伏沙明、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述马来酸氟伏沙明片剂采用直接压片工艺压制而成，所述填充剂包含微晶纤维素乳糖共聚物，所述粘合剂为预胶化淀粉。

2.根据权利要求1所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于：所述微粉化的马来酸氟伏沙明的粒径D90<25μm，所述微粉化的马来酸氟伏沙明与所述微晶纤维素乳糖共聚物的重量比为1：1-3，优选地，所述微粉化的马来酸氟伏沙明与所述微晶纤维素乳糖共聚物的重量比为1：2。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于：所述填充剂为玉米淀粉、甘露醇和微晶纤维素乳糖共聚物的混合物。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于：所述崩解剂为玉米淀粉和/或预胶化淀粉，所述粘合剂为预胶化淀粉。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉或二氧化硅中的一种或多种，优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅的混合物。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于：所述马来酸氟伏沙明片剂由微粉化的马来酸氟伏沙明、玉米淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素乳糖共聚物、二氧化硅和硬脂酸镁采用直接压片工艺压制而成，其中，所述微粉化的马来酸氟伏沙明与所述微晶纤维素乳糖共聚物的重量比为1：2，所述玉米淀粉、所述甘露醇和所述微晶纤维素乳糖共聚物的重量比为0.5：1：2。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于：所述马来酸氟伏沙明片剂以重量份数计由微粉化的马来酸氟伏沙明40-60份、玉米淀粉20-30份、甘露醇40-60份、预胶化淀粉40-100份、微晶纤维素乳糖共聚物80-120份、二氧化硅0-5份和硬脂酸镁1-20份采用直接压片工艺压制而成。

8.根据权利要求7所述的马来酸氟伏沙明片剂，其特征在于：所述马来酸氟伏沙明片剂以重量份数计由微粉化的马来酸氟伏沙明50份、玉米淀粉25份、甘露醇50份、预胶化淀粉60份、微晶纤维素乳糖共聚物100份、二氧化硅1份和硬脂酸镁4份采用直接压片工艺压制而成。

9.权利要求1至8中任一项所述的马来酸氟伏沙明片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)马来酸氟伏沙明原料药微粉化，控制粒径D90<25μm，处方量称取；

(2)按照处方量称取权利要求1至8中任一项所述的填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，过40目筛；

(3)将步骤(1)和步骤(2)中所述的活性成分和辅料放入混合机中混合，得总混粉末；

(4)将总混粉末进行压片，得素片；

(5)将素片进行包衣，得包衣片；

(6)将包衣片进行铝塑包装，得内包装，随后再进行外包装。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的混合时间为5-10分钟，优选10分钟。

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