CN113855640B - 治疗精神疾病的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗精神疾病的固体药物组合物，具体涉及一种制备马来酸氟伏沙明片剂的方法，该片剂包含：马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠，该方法包括使各物料混合、制粒、接着在压片机上压制成片剂的步骤。本发明还涉及使用该方法制得的片剂，以该类片剂为片芯制得的包衣片剂，以及这些片剂和包衣片剂在制备用于精神疾病的药物中的用途，所述精神疾病例如是抑郁症及相关症状、强迫症。本发明片剂呈现优良性能。

Description

治疗精神疾病的固体药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗精神疾病的方法，以及该治疗方法所使用的组合物。具体地说，本发明涉及一种包含5-羟色胺重摄取抑制剂氟伏沙明例如其马来酸的组合物以及使用此组合物治疗精神疾病的方法，尤其是涉及包含马来酸氟伏沙明的固体药物组合物，该固体药物组合物典型的为片剂。
背景技术
马来酸氟伏沙明(Fluvoxamine Maleate)为2-[[[(1E)-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]氧基]乙胺马来酸盐(1：1)，CAS号为61718-82-9，其化学式和分子量如下：
氟伏沙明由SOLVAY公司于1994年以商品名LUVOX在美国FDA批准上市，作为选择性5-羟色胺重摄取抑制剂用于治疗强迫性神经症的治疗。目前，马来酸氟伏沙明及其片剂已收载到多国药典，例如中国药典、美国药典、日本药典、英国药典和欧洲药典，其片剂有25mg/片、50mg/片、100mg/片的规格，通常为50mg/片的规格，并且典型的是包衣片剂例如薄膜衣片。然而目前片剂形式的氟伏沙明组合物仍存在某种/某些缺陷。
CN101332193A(申请号：200710069781.X，杭州)公开了一种抗抑郁药物马来酸氟伏沙明药物组合物的制备方法，具体涉及干法制粒，按干法制粒制得颗粒后，可依据具体剂型需要将此颗粒制成颗粒剂、胶囊剂、片剂等剂型。所述药物组合物含有重量组成为：马来酸氟伏沙明100份，填充剂231～499份，崩解剂0～72份；所述的制备方法包含干法制粒步骤：将混合粉用干法制粒机进行干压，再将所得条块通过摇摆式颗粒机制成颗粒。采用干法制粒来制备马来酸氟伏沙明药物组合物，据信能够避免了湿法制粒过程中湿热因素对马来酸氟伏沙明稳定性的影响，干压制粒前后有关物质基本无变化，即大大增加了制备工艺过程中马来酸氟伏沙明的稳定性。
CN105832713A(申请号：201610132971.0，丽珠)提供一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物，其药物组合物包括马来酸氟伏沙明与药学上可接受载体混合的含药部分、不含马来酸氟伏沙明的由药学上可接受载体混合成的空白颗粒；该发明通过对构成空白颗粒的可药用载体、含药部分的辅料的种类和用量进行筛选，在辅料组成中没有使用任何的酸化剂，据信制成的马来酸伏沙明药物组合物具有稳定性好、杂质增长率低的特点。
CN112494445A(申请号：202011444019.7，丽珠)公开了一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法，该组合物包括马来酸氟伏沙明、pH调节剂以及药学上可接受的辅料，且不含酸性物质；其中，pH调节剂在该组合物中的质量百分数为5～50％。据信该发明的马来酸氟伏沙明组合物稳定性好、杂质增长率低。据信该发明组合物通过湿法制粒工艺制成，能够有效解决现有技术生产过程中原料聚集、含量均匀度不符合规定的问题。上述pH调节剂为呈碱性的pH调节剂，例如氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、赖氨酸、Tris、精氨酸、甘氨酸和三乙胺等。
已知氟伏沙明是不稳定的，原研产品马来酸氟伏沙明片(LUVOX)是以甘露醇、预胶化淀粉、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠为辅料制得的片芯，并采用薄膜包衣以改善稳定性。
CN108828092A(申请号：201810653275.3，广东，余少文)公开了一种测定马来酸氟伏沙明中各杂质的方法，该方法可定向破坏出杂质II、杂质III(即2020年版中国药典所述丁二酸加合物的杂质II)和杂质IV，且干扰杂质小，不影响各杂质的定位，解决了USP41-NF36中杂质Ⅲ易受干扰，杂质Ⅳ缺乏准确性的问题。即在一般实验条件下，可获得含杂质II、杂质III和杂质IV用于HPLC系统中杂质的定位，同时，由于杂质V位于杂质II和主成分之间，该发明方法能够控制杂质II和主成分之间的分离度不小于4.0，确保杂质II、杂质V和马来酸氟伏沙明峰之间的分离度能符合要求。据信该发明方法针对性强、准确度高，同时又避免使用昂贵且难以购买的杂质对照品，使得方法易于普及推广，具有很好的应用价值。
叶秀金文献(叶秀金，等，马来酸氟伏沙明片中杂质定位及测定方法研究，药物分析杂志，2020，40(09)：1612)建立了一种不需杂质对照测定马来酸氟伏沙明片中杂质的测定方法，其通过马来酸氟伏沙明参与化学反应产生定位杂质，样品中杂质测定方法采用HPLC，色谱柱为Kromasil KR100-5C8(4.6mm×250mm，5μm)，以含1.25％磷酸氢二铵与0.275％庚烷磺酸钠的溶液(用磷酸调节pH至3.0)-甲醇(45∶55)为流动相，检测波长为254nm。结果显示，马来酸氟伏沙明在碱加热条件下与马来酸合成反应，生成杂质III(即2020年版中国药典所述丁二酸加合物的杂质II)。在1mol/L盐酸溶液条件下降解生成杂质II和IV；各杂质在色谱条件下分离度良好，杂质含量范围为0.6％～1.3％。结果表明，马来酸氟伏沙明经破坏及加成反应后，可用于杂质定位；可用高效液相色谱法测定马来酸氟伏沙明片中杂质的含量。由该叶秀金文献可知，在制备马来酸氟伏沙明片时，向处方中刻意加偏酸性辅料或者偏碱性辅料都是不可取的，例如在偏酸性条件下会促进杂质II(Z异构体)和IV(脱2-胺乙肟基)的生成(尽管量少)，而在偏酸性条件下与马来酸发生加合反应生成丁二酸加合物。
2020年版《中国药典》二部收载了马来酸氟伏沙明原料药和片剂，其有关物质检查中涉及称为杂质II的丁二酸加合物的下式化合物：
丁二酸加合物杂质II：
上述丁二酸加合物的化合物在本发明中若未另外说明均记为杂质II，据信该杂质II不但在原料药中含量稍高，并且已经发现该杂质II在制剂及其长期贮藏过程中会呈现增长的态势。
因此，本领域技术人员仍然期待能够提供一种马来酸氟伏沙明片剂组合物，期待该片剂组合物具有一个或者多个方面的优良性能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种马来酸氟伏沙明片剂药物组合物，期待该片剂组合物具有一个或者多个方面的优良性能，例如制备方法简单、物理性能良好、化学性能稳定等一个或者多个方面的优良性能。已经出人意料地发现，通过本发明方法制备得到的马来酸氟伏沙明片剂药物组合物具有如说明书所述优良性能，本发明基于此类发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种制备马来酸氟伏沙明片剂的方法，该片剂包含：马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠，该方法包括如下步骤：
(1)使各物料预先分别粉碎至可通过120目的筛；
(2)使马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素置高速混合制粒机的锅内，混合均匀；
(3)使预胶化淀粉加纯化水(例如水的量是预胶化淀粉量的10～20倍例如12～18倍例如约15倍)混合均匀，搅拌下加热至75～85℃并保温达30min以上，得到粘合剂溶液；
(4)向搅拌桨转速30～40HZ、切割刀转速30～40HZ的高速混合制粒机中缓缓加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；
(5)使湿颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，在风温50～60℃条件下使物料沸腾干燥至水分为1～3％，得到干颗粒；
(6)使干颗粒和玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合后在整粒机中经1.5mm筛网进行整粒处理，接着在混合机内混合10～15min，得到终混颗粒；
(7)在压片机上选用适宜大小的冲模对终混颗粒进行压片，得到马来酸氟伏沙明片(本领域通常可称其为素片或者片芯)。可以根据需要压制每片中包含马来酸氟伏沙明25～100mg的片剂，例如每片中包含25mg、50mg或100mg马来酸氟伏沙明的片剂。
根据本发明第一方面所述的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含甘露醇45～65重量份例如50～60重量份例如55重量份。
根据本发明第一方面所述的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含预胶化淀粉4～6重量份例如4.5～5.5重量份例如5重量份。
根据本发明第一方面所述的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含微晶纤维素25～45重量份例如30～40重量份例如35重量份。
根据本发明第一方面所述的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含玉米淀粉10～30重量份例如15～25重量份例如20重量份。
根据本发明第一方面所述的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含二氧化硅1～3重量份例如1.5～2.5重量份例如2重量份。
根据本发明第一方面所述的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含硬脂富马酸钠3～7重量份例如4～6重量份例如5重量份。
根据本发明第一方面所述的方法，其中步骤(1)中，使经粉碎的马来酸氟伏沙明预先照下述方式处理制成预混物：使5重量份麦芽糊精、5重量份山嵛酸甘油酯与50～60重量份乙醇溶液(乙醇浓度75％)混合，将混合液加热至60～70℃后，使用匀浆机对混合液高速(6000rpm)匀浆处理10～15min，得到混浊液，保温待用；将50重量份马来酸氟伏沙明加至60～70℃的流化床制粒机中，向流化状态的粉末物料中喷入上述混浊液，继续流化粉末物料使其干燥至水分小于2％后立即趁热将粉末物料挤压制成块状物；待该块状物自然冷却至20℃以下后破碎并粉碎成可通过100目筛的细粒，得到马来酸氟伏沙明预混物(其用于步骤(2)中与甘露醇和微晶纤维素混合)。已经出人意料的发现，通过上述对马来酸氟伏沙明用麦芽糊精和山嵛酸甘油酯进行预处理，制得的片剂具有优良的稳定性，因此，在本发明任一方面的任一实施方案中，所述片剂中还包含麦芽糊精和山嵛酸甘油酯；在一个实施方案中，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含5重量份麦芽糊精、5重量份山嵛酸甘油酯；在一个实施方案中，所述麦芽糊精和山嵛酸甘油酯是以上述预处理的方式添加到片剂中的。
进一步的，本发明第二方面提供了一种马来酸氟伏沙明片剂，该片剂包含：马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠。
根据本发明第二方面所述的片剂，其中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含甘露醇45～65重量份例如50～60重量份例如55重量份。
根据本发明第二方面所述的片剂，其中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含预胶化淀粉4～6重量份例如4.5～5.5重量份例如5重量份。
根据本发明第二方面所述的片剂，其中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含微晶纤维素25～45重量份例如30～40重量份例如35重量份。
根据本发明第二方面所述的片剂，其中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含玉米淀粉10～30重量份例如15～25重量份例如20重量份。
根据本发明第二方面所述的片剂，其中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含二氧化硅1～3重量份例如1.5～2.5重量份例如2重量份。
根据本发明第二方面所述的片剂，其中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含硬脂富马酸钠3～7重量份例如4～6重量份例如5重量份。
根据本发明第二方面所述的片剂，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使各物料预先分别粉碎至可通过120目的筛；
(2)使马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素置高速混合制粒机的锅内，混合均匀；
(3)使预胶化淀粉加纯化水(例如水的量是预胶化淀粉量的10～20倍例如12～18倍例如约15倍)混合均匀，搅拌下加热至75～85℃并保温达30min以上，得到粘合剂溶液；
(4)向搅拌桨转速30～40HZ、切割刀转速30～40HZ的高速混合制粒机中缓缓加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；
(5)使湿颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，在风温50～60℃条件下使物料沸腾干燥至水分为1～3％，得到干颗粒；
(6)使干颗粒和玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合后在整粒机中经1.5mm筛网进行整粒处理，接着在混合机内混合10～15min，得到终混颗粒；
(7)在压片机上选用适宜大小的冲模对终混颗粒进行压片，得到马来酸氟伏沙明片(本领域通常可称其为素片或者片芯)。可以根据需要压制每片中包含马来酸氟伏沙明25～100mg的片剂，例如每片中包含25mg、50mg或100mg马来酸氟伏沙明的片剂。
根据本发明第二方面所述的片剂，制备该片剂的步骤(1)中，使经粉碎的马来酸氟伏沙明预先照下述方式处理制成预混物：使5重量份麦芽糊精、5重量份山嵛酸甘油酯与50～60重量份乙醇溶液(乙醇浓度75％)混合，将混合液加热至60～70℃后，使用匀浆机对混合液高速(6000rpm)匀浆处理10～15min，得到混浊液，保温待用；将50重量份马来酸氟伏沙明加至60～70℃的流化床制粒机中，向流化状态的粉末物料中喷入上述混浊液，继续流化粉末物料使其干燥至水分小于2％后立即趁热将粉末物料挤压制成块状物；待该块状物自然冷却至20℃以下后破碎并粉碎成可通过100目筛的细粒，得到马来酸氟伏沙明预混物(其用于步骤(2)中与甘露醇和微晶纤维素混合)。
进一步的，本发明第三方面提供了一种包衣片剂，其是以本发明第一方面所述方法制得的片剂作为片芯或者第二方面所述片剂作为片芯，包裹薄膜衣层制得的，所述薄膜衣层占片芯重量的3～7％，例如占片芯重量的4～6％，例如占片芯重量的5％。
根据本发明第三方面的包衣片剂，其中所述薄膜衣层所用的包衣材料是胃溶衣材料或者肠溶衣材料，优选的是胃溶衣材料。在制剂工业领域，尽管例如中国药典等资料提供了诸多种类的包衣材料例如聚丙烯酸树脂类、聚甲丙烯酸胺酯类等，然而有许多可通过商品化途径获得的包衣材料预混剂，例如市售易得的系列包衣预混剂，例如 等等。
进一步的，本发明第四方面提供了本发明第一方面所述方法制得的片剂或者第二方面所述片剂在制备用于精神疾病的药物中的用途，例如，所述精神疾病是抑郁症及相关症状、强迫症。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective seretonin reuptakeinhibitors，SSRIs)的一种抗抑郁药，氟伏沙明问世已近30年了，该药最早在欧洲使用，90年代后期来到中国。氟伏沙明主要用于抑郁症、强迫症、惊恐障碍的治疗。已有文献(施慎逊，氟伏沙明的临床应用概况，四川精神卫生，2002，15(4):248)对这些适应症进行了综述。
在抑郁症的治疗方面，荷兰Klok(1981)报告，对36例女性抑郁症采用氟伏沙明治疗，以氯丙咪嗪对照，结果氟伏沙明的疗效为54％，氯丙咪嗪为69％，两组疗效无显著差异，但胆碱能副作用方面前者明显少于后者。以后，世界各地共发表了诸多氟伏沙明治疗抑郁症的双盲对照研究，对照药物包括安慰剂和其它各类抗抑郁药，多中心、大样本的门诊病人的研究显示氟伏沙明治疗抑郁症的最低有效剂量为50mg/d。研究还发现，氟伏沙明在治疗抑郁症期间不良反应比较少，副作用少而轻，多为一过性，病人通常易耐受。
在强迫症的治疗方面，强迫症是氟伏沙明治疗的第二个适应证，有诸多文献报道氟伏沙明对强迫症有效。且它对强迫观念的疗效优于强迫仪式、动作。起效时间为3～6周，稍晚于氯丙咪嗪，但总体疗效与氯丙咪嗪相似，没有显著差异。氟伏沙明的抗胆碱能的副作用明显低于氯丙咪嗪。研究结果还显示，氟伏沙明长期维持治疗可以减少强迫症的复发。
在其它焦虑障碍的治疗方面，氟伏沙明治疗社交焦虑障碍的文献结果显示氟伏沙明的剂量为100～200mg/d，疗程12周，疗效为43％～46％。氟伏沙明治疗惊恐障碍的研究显示氟伏沙明剂量为150mg/d，总体疗效为33％～57％。对没有人格障碍的惊恐障碍的疗效优于伴人格障碍的惊恐障碍。有关其它疾病的治疗方面，包括进食障碍、慢性紧张性头痛、病理性赌博、老年痴呆的行为和认知障碍、精神分裂症的阴性症状、酒精依赖伴随的人格障碍、Korsakoff综合征和器质性脑病。
本发明人已经出人意料地发现，通过使用本发明方法，可以制得优良性能的马来酸氟伏沙明片剂。
具体实施方式
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
检测方法例1：HPLC法测定马来酸氟伏沙明原料、制剂工艺中间体或片剂组合物中 的杂质或有关物质或含量
以下HPLC条件方法，可以用于测定马来酸氟伏沙明原料、制剂工艺中间体或片剂组合物中的杂质/有关物质或含量：
照2020年版《中国药典》四部通则0512之高效液相色谱法的规范测定，各试液临用新制，避光操作；
供试品溶液：对于原料药，取供试品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1.5mg马来酸氟伏沙明的溶液，摇匀；对于制剂工艺中间体或片剂组合物，取细粉适量(约相当于马来酸氟伏沙明0.15g)，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相适量，振摇使马来酸氟伏沙明溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液；
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含1.5μg马来酸氟伏沙明的溶液，摇匀，作为0.1％对照溶液(适合原料药使用)；另精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含7.5μg马来酸氟伏沙明的溶液，摇匀，作为0.5％对照溶液(适合组合物使用)；
系统适用性溶液：取马来酸氟伏沙明对照品约15mg，置顶空瓶中，加马来酸约10mg，加甲醇-水(55：45)混合溶液2ml使溶解，再加入0.2mol/L氢氧化钠溶液1ml，密封，水浴加热1.5小时，取出，放冷，加入1mol/L盐酸溶液1ml，水浴加热2分钟，放冷，转移至10ml量瓶中，用甲醇-水(55：45)混合溶液稀释至刻度，摇匀；
灵敏度溶液：精密量取对照溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含0.3μg马来酸氟伏沙明的溶液，摇匀(0.02％)；
色谱条件：用辛基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm,5μm,ZORBAX EclipsePlus C8柱)，以磷酸盐缓冲液(含1.25％磷酸氢二铵与0.275％庚烷磺酸钠的水溶液，用磷酸调节pH值至3.0)-甲醇(45：55)为流动相，进样体积20μl；测定原料药时的检测波长为234nm，测定制剂工艺中间体或片剂组合物时的检测波长为254nm；
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，主成分峰的保留时间约为30分钟，出峰顺序集资为杂质II峰、杂质I峰、氟伏沙明峰与杂质III峰(相对保留时间分别约为0.5、0.8、1.0、1.2),主峰与杂质I峰之间的分离度应大于4.0,灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应大于10；
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍；
原料药中有关物质的限度计算及一般规定：供试品溶液色谱图中如有与杂质I、杂质II和杂质III峰保留时间一致的色谱峰，
杂质I峰面积不得大于0.1％对照溶液主峰面积的5倍(0.5％)，
杂质II峰面积不得大于0.1％对照溶液主峰面积的3倍(0.3％)，
杂质III按校正后的峰面积计算(乘以校正因子0.36)不得大于0.1％对照溶液主峰面积的1.5倍(0.15％)，
其它单个杂质峰面积不得大于0.1％对照溶液主峰面积(0.1％)，
各杂质峰面积的和不得大于0.1％对照溶液主峰面积的10倍(1.0％)，
小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计；
制剂工艺中间体或片剂组合物中有关物质的限度计算及一般规定：供试品溶液色谱图中如有与杂质I、杂质II和杂质III峰保留时间一致的色谱峰，
杂质I按校正后的峰面积计算(乘以校正因子2.0)不得大于0.5％对照溶液主峰面积的5倍(0.5％)，
杂质II峰面积不得大于0.5％对照溶液主峰面积的2.4倍(1.2％)，
杂质III按校正后的峰面积计算(乘以校正因子2.9)不得大于0.5％对照溶液主峰面积(0.5％)，
其它单个杂质峰面积不得大于0.5％对照溶液主峰面积(0.5％)，
各杂质峰面积的和不得大于0.5％对照溶液主峰面积的4倍(2.0％)，
小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计。
本检测方法例1中，
杂质I是：
杂质II是：
杂质III是：
使用上述检测方法例1的HPLC法还可以测定各种试样中的主成分含量：精密称取马来酸氟伏沙明对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1.5mg马来酸氟伏沙明的溶液，摇匀，制成含马来酸氟伏沙明浓度约为1.5mg/mL的对照品溶液，使用该对照品溶液色谱图主峰面积、供试品溶液色谱图主峰面积、对照品溶液浓度、供试品称样量四者能够计算出供试品中主成分的百分含量。
在本发明制备片剂的具体实例中，以每片含马来酸氟伏沙明50mg的量压制成片(通过更换压片机冲模可以容易地压制其它规格的片剂，例如每片25mg、75mg、100mg等)，片剂处方以重量份比例列明，在实际投料制备时每批片剂投料的物料总量不少于5kg。
在以下制备片剂的各个具体实施例中，若未另外说明，所用的马来酸氟伏沙明原料药均为Lot01批。该马来酸氟伏沙明原料药Lot01批，照2020年版《中国药典》二部68页马来酸氟伏沙明项下的各项方法检测均符合规定，照本发明检测方法例1的HPLC法测定有关物质量，结果：杂质I＝0.136％、杂质II＝0.103％、杂质III＝0.037％、其它杂质各自均小于0.02％不计。
在以下制备片剂的各个具体实施例中，若未另外说明，在用压片机进行压制含马来酸氟伏沙明50mg/片的片剂时，片剂硬度控制在6～6.5kg范围内(孟山都硬度计测定)。
实施例1：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
处方：
马来酸氟伏沙明(Lot01)：50重量份、
甘露醇：55重量份、
微晶纤维素：35重量份、
预胶化淀粉：5重量份、
玉米淀粉：20重量份、
二氧化硅：2重量份、
硬脂富马酸钠：5重量份。
制法：
(1)使各物料预先分别粉碎至可通过120目的筛；
(2)使马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素置高速混合制粒机的锅内，混合均匀；
(3)使预胶化淀粉加纯化水(水的量是预胶化淀粉量的15倍)混合均匀，搅拌下加热至75～85℃并保温达30min以上，得到粘合剂溶液；
(4)向搅拌桨转速30～40HZ、切割刀转速30～40HZ的高速混合制粒机中缓缓加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；
(5)使湿颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，在风温50～60℃条件下使物料沸腾干燥至水分为1.9％，得到干颗粒；
(6)使干颗粒和玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合后在整粒机中经1.5mm筛网进行整粒处理，接着在混合机内混合10～15min，得到终混颗粒；
(7)在压片机上选用适宜大小的冲模对终混颗粒进行压片，得到马来酸氟伏沙明片(为素片)。
实施例2：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
处方：
马来酸氟伏沙明(Lot01)：50重量份、
甘露醇：60重量份
微晶纤维素：30重量份
预胶化淀粉：5.5重量份、
玉米淀粉：15重量份、
二氧化硅：2.5重量份、
硬脂富马酸钠：4重量份。
制法：
(1)使各物料预先分别粉碎至可通过120目的筛；
(2)使马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素置高速混合制粒机的锅内，混合均匀；
(3)使预胶化淀粉加纯化水(水的量是预胶化淀粉量的12倍)混合均匀，搅拌下加热至75～85℃并保温达30min以上，得到粘合剂溶液；
(4)向搅拌桨转速30～40HZ、切割刀转速30～40HZ的高速混合制粒机中缓缓加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；
(5)使湿颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，在风温50～60℃条件下使物料沸腾干燥至水分为2.7％，得到干颗粒；
(6)使干颗粒和玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合后在整粒机中经1.5mm筛网进行整粒处理，接着在混合机内混合10～15min，得到终混颗粒；
(7)在压片机上选用适宜大小的冲模对终混颗粒进行压片，得到马来酸氟伏沙明片(为素片)。
实施例3：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
处方：
马来酸氟伏沙明(Lot01)：50重量份、
甘露醇：50重量份
微晶纤维素：40重量份、
预胶化淀粉：4.5重量份、
玉米淀粉：25重量份、
二氧化硅：1.5重量份、
硬脂富马酸钠：6重量份。
制法：
(1)使各物料预先分别粉碎至可通过120目的筛；
(2)使马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素置高速混合制粒机的锅内，混合均匀；
(3)使预胶化淀粉加纯化水(水的量是预胶化淀粉量的18倍)混合均匀，搅拌下加热至75～85℃并保温达30min以上，得到粘合剂溶液；
(4)向搅拌桨转速30～40HZ、切割刀转速30～40HZ的高速混合制粒机中缓缓加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；
(5)使湿颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，在风温50～60℃条件下使物料沸腾干燥至水分为1.4％，得到干颗粒；
(6)使干颗粒和玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合后在整粒机中经1.5mm筛网进行整粒处理，接着在混合机内混合10～15min，得到终混颗粒；
(7)在压片机上选用适宜大小的冲模对终混颗粒进行压片，得到马来酸氟伏沙明片(为素片)。
实施例4：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
处方：
马来酸氟伏沙明(Lot01)：50重量份、
甘露醇：65重量份、
微晶纤维素：25重量份
预胶化淀粉：6重量份、
玉米淀粉：10重量份、
二氧化硅：3重量份、
硬脂富马酸钠：3重量份。
制法：
(1)使各物料预先分别粉碎至可通过120目的筛；
(2)使马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素置高速混合制粒机的锅内，混合均匀；
(3)使预胶化淀粉加纯化水(水的量是预胶化淀粉量的15倍)混合均匀，搅拌下加热至75～85℃并保温达30min以上，得到粘合剂溶液；
(4)向搅拌桨转速30～40HZ、切割刀转速30～40HZ的高速混合制粒机中缓缓加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；
(5)使湿颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，在风温50～60℃条件下使物料沸腾干燥至水分为1.7％，得到干颗粒；
(6)使干颗粒和玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合后在整粒机中经1.5mm筛网进行整粒处理，接着在混合机内混合10～15min，得到终混颗粒；
(7)在压片机上选用适宜大小的冲模对终混颗粒进行压片，得到马来酸氟伏沙明片(为素片)。
实施例5：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
处方：
马来酸氟伏沙明(Lot01)：50重量份、
甘露醇：45重量份、
微晶纤维素：45重量份
预胶化淀粉：4重量份、
玉米淀粉：30重量份、
二氧化硅：1重量份、
硬脂富马酸钠：7重量份。
制法：
(1)使各物料预先分别粉碎至可通过120目的筛；
(2)使马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素置高速混合制粒机的锅内，混合均匀；
(3)使预胶化淀粉加纯化水(水的量是预胶化淀粉量的15倍)混合均匀，搅拌下加热至75～85℃并保温达30min以上，得到粘合剂溶液；
(4)向搅拌桨转速30～40HZ、切割刀转速30～40HZ的高速混合制粒机中缓缓加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；
(5)使湿颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，在风温50～60℃条件下使物料沸腾干燥至水分为2.2％，得到干颗粒；
(6)使干颗粒和玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合后在整粒机中经1.5mm筛网进行整粒处理，接着在混合机内混合10～15min，得到终混颗粒；
(7)在压片机上选用适宜大小的冲模对终混颗粒进行压片，得到马来酸氟伏沙明片(为素片)。
实施例6：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是步骤(1)中粉碎后的马来酸氟伏沙明在用于步骤(2)之前预先照下述方式处理制成预混物：使5重量份麦芽糊精、5重量份山嵛酸甘油酯与50～60重量份乙醇溶液(乙醇浓度75％)混合，将混合液加热至60～70℃后，使用匀浆机对混合液高速(6000rpm)匀浆处理10～15min，得到混浊液，保温待用；将50重量份马来酸氟伏沙明加至60～70℃的流化床制粒机中，向流化状态的粉末物料中喷入上述混浊液，继续流化粉末物料使其干燥至水分小于2％(在1.4～1.8％范围内)后立即趁热将粉末物料挤压制成块状物；待该块状物自然冷却至20℃以下后破碎并粉碎成可通过100目筛的细粒，得到马来酸氟伏沙明预混物，其用于步骤(2)中与甘露醇和微晶纤维素混合。由此方法制得5批片剂分别可称为实施例61、实施例62、实施例63、实施例64、实施例65的片剂(素片)。在本发明制备片剂的工艺中，趁热将粉末物料挤压制成块状物是使用本领域常用的双辊轮挤压机进行的，该块状物自然冷却至20℃以下所需时间通常为2～3小时。
实施例7：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是步骤(1)中粉碎后的马来酸氟伏沙明在用于步骤(2)之前预先照下述方式处理制成预混物：使5重量份麦芽糊精与50～60重量份乙醇溶液(乙醇浓度75％)混合，将混合液加热至60～70℃后，使用匀浆机对混合液高速(6000rpm)匀浆处理10～15min，得到混浊液，保温待用；将50重量份马来酸氟伏沙明加至60～70℃的流化床制粒机中，向流化状态的粉末物料中喷入上述混浊液，继续流化粉末物料使其干燥至水分小于2％(在1.4～1.8％范围内)后立即趁热将粉末物料挤压制成块状物；待该块状物自然冷却至20℃以下后破碎并粉碎成可通过100目筛的细粒，得到马来酸氟伏沙明预混物，其用于步骤(2)中与甘露醇和微晶纤维素混合。由此方法制得5批片剂分别可称为实施例71、实施例72、实施例73、实施例74、实施例75的片剂(素片)。
实施例8：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是步骤(1)中粉碎后的马来酸氟伏沙明在用于步骤(2)之前预先照下述方式处理制成预混物：使5重量份山嵛酸甘油酯与50～60重量份乙醇溶液(乙醇浓度75％)混合，将混合液加热至60～70℃后，使用匀浆机对混合液高速(6000rpm)匀浆处理10～15min，得到混浊液，保温待用；将50重量份马来酸氟伏沙明加至60～70℃的流化床制粒机中，向流化状态的粉末物料中喷入上述混浊液，继续流化粉末物料使其干燥至水分小于2％(在1.4～1.8％范围内)后立即趁热将粉末物料挤压制成块状物；待该块状物自然冷却至20℃以下后破碎并粉碎成可通过100目筛的细粒，得到马来酸氟伏沙明预混物，其用于步骤(2)中与甘露醇和微晶纤维素混合。由此方法制得5批片剂分别可称为实施例81、实施例82、实施例83、实施例84、实施例85的片剂(素片)。
实施例9：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
分别参照实施例1～3的配方和制法，不同的仅是步骤(1)中粉碎后的马来酸氟伏沙明在用于步骤(2)之前预先照下述方式处理制成预混物：使5重量份麦芽糖、5重量份山嵛酸甘油酯与50～60重量份乙醇溶液(乙醇浓度75％)混合，将混合液加热至60～70℃后，使用匀浆机对混合液高速(6000rpm)匀浆处理10～15min，得到混浊液，保温待用；将50重量份马来酸氟伏沙明加至60～70℃的流化床制粒机中，向流化状态的粉末物料中喷入上述混浊液，继续流化粉末物料使其干燥至水分小于2％(在1.4～1.8％范围内)后立即趁热将粉末物料挤压制成块状物；待该块状物自然冷却至20℃以下后破碎并粉碎成可通过100目筛的细粒，得到马来酸氟伏沙明预混物，其用于步骤(2)中与甘露醇和微晶纤维素混合。由此方法制得3批片剂分别可称为实施例91、实施例92、实施例93的片剂(素片)。
实施例10：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
分别参照实施例1～3的配方和制法，不同的仅是步骤(1)中粉碎后的马来酸氟伏沙明在用于步骤(2)之前预先照下述方式处理制成预混物：使5重量份麦芽糊精、5重量份山嵛酸甘油酯与50～60重量份乙醇溶液(乙醇浓度75％)混合，将混合液加热至60～70℃后，使用匀浆机对混合液高速(6000rpm)匀浆处理10～15min，得到混浊液，保温待用；将50重量份马来酸氟伏沙明加至60～70℃的流化床制粒机中，向流化状态的粉末物料中喷入上述混浊液，继续流化粉末物料使其干燥至水分小于2％(在1.4～1.8％范围内)，筛取可通过100目筛的细粒(不能过筛的部分适当粉碎至可通过100目筛后合并)，得到马来酸氟伏沙明预混物，其用于步骤(2)中与甘露醇和微晶纤维素混合。由此方法制得3批片剂分别可称为实施例101、实施例102、实施例103的片剂(素片)。
实施例11：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
本实施例参照CN101332193B(200710069781.X)之实施例11的处方和干法制粒工艺法制备不包衣的素片，压片时选用适宜冲模压制成每片包含马来酸氟伏沙明50mg的片剂。
实施例12：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
CN105832713B(201610132971.0)之实施例6提供了一种素片，接着参照该素片处方/制法的实施例11提供了一种包衣片。本实施例参照CN105832713B(201610132971.0)之实施例6的处方和干法制粒工艺法制备不包衣的素片，压片时选用适宜冲模压制成每片包含马来酸氟伏沙明50mg的片剂。
实施例13：制备马来酸氟伏沙明片(素片)
CN112494445A(202011444019.7)之实施例1-6提供了以碳酸钙或磷酸氢钙作为碱性的pH调节剂制备的素片和包衣片，CN112494445A(202011444019.7)之实施例7-12提供了以磷酸氢二钠、碳酸氢钠或磷酸钠作为碱性的pH调节剂制备的素片和包衣片。由于磷酸氢钙是片剂常用的填充剂/稀释剂(例如参见2020年版中国药典四部)，因此，本实施例参照CN112494445A(202011444019.7)之实施例4和实施例5的配方和湿法制粒工艺法制备不包衣的素片，压片时选用适宜冲模压制成每片包含马来酸氟伏沙明50mg的片剂，得到两批片剂分别称为实施例13a和实施例13b的片剂。
试验例1：片剂制备工艺中的有关物质变化
对以上实施例1～实施例13使用同一批原料药制备的确片剂，照本发明检测方法例1的方法测定原料与所得素片中的杂质I、杂质II、杂质III，以下式计算某批片剂中各杂质的工艺变化率：
某杂质工艺变化率(％)＝
[(素片产品中该杂质含量-原料药中该杂质含量)÷原料药中该杂质含量]×100％
结果，
(1)杂质I工艺变化率：实施例1～13片剂均在11～23％范围内且结果无规律性分布，例如实施例61片剂之杂质I工艺变化率为12.73％，表明这些片剂在经历制片过程时杂质I均无明显变化；
(2)杂质III工艺变化率：实施例1～13片剂均在28～52％范围内且结果无规律性分布，例如实施例61片剂之杂质I工艺变化率为34.16％，表明这些片剂在经历制片过程时杂质III均无明显变化；
(3)杂质II工艺变化率：
实施例1～5片剂和实施例7～9片剂均在125～142％范围内，例如实施例1片剂之杂质II工艺变化率为136.31％(增加明显，可能与湿法制粒压片工艺有关)；
实施例13a片剂和实施例13b片剂分别为156.53％和174.76％(增加明显，可能与碱性辅料和湿法制粒压片工艺有关，与叶秀金文献(药物分析杂志，2020，40(9)：1612)之图5所述途径相符，叶秀金文献与CN112494445A关于加成物杂质变化的教导是不同的)；
实施例10片剂均在73～88％范围内，例如实施例101片剂之杂质II工艺变化率为78.62％(稍有增加)；
实施例11片剂和实施例12片剂分别为34.31％和29.14％(增加不明显，可能与干法制粒压片工艺有关)；
实施例6片剂均在26～31％范围内，例如实施例61片剂之杂质II工艺变化率为28.46％，表明这些同时添加了麦芽糊精和山嵛酸甘油酯及热压片粉碎的特定处方特定工艺的片剂即使经历湿法制片过程时杂质II均无明显变化，这是本发明人完全出人意料的发现。
全部片剂在制片前后均未见有其它杂质(均小于灵敏度溶液主峰面积)。
试验例2：片剂的稳定性考察
对以上实施例1～13所制得的全部片剂以及市售马来酸氟伏沙明片(兰释637893)进行稳定性考察。
将实施例1～13所制得的全部片剂(素片)和兰释(剥除包衣层)分别用铝塑复合膜袋(模拟上市密封包装)暴露于避光、相对湿度60％、温度40℃的密闭环境中放置3个月，考察各片剂0月和3月时的杂质I、杂质II、杂质III变化，以下式计算某批片剂中各杂质增长率：
某杂质增长率(％)＝
[(3月该杂质含量-0月该杂质含量)÷0月该杂质含量]×100％
结果，
(1)杂质I增长率：实施例1～13片剂和兰释均在17～33％范围内且结果无规律性分布，例如实施例61片剂之杂质I增长率为19.26％，表明这些无包衣的片剂在经历长时间高温、高湿处理后杂质I均无明显变化；
(2)杂质III增长率：实施例1～13片剂和兰释均在29～52％范围内且结果无规律性分布，例如实施例61片剂之杂质III增长率为42.47％，表明这些无包衣的片剂在经历长时间高温、高湿处理后杂质III均无明显变化；
(3)杂质II增长率：
实施例6片剂均在71～94％范围内，例如实施例61片剂之杂质II增长率为83.24％，表明这些无包衣的片剂在经历长时间高温、高湿处理后杂质II无明显变化；
实施例9片剂均在184～217％范围内，例如实施例91片剂之杂质II增长率为192.14％；
实施例10片剂均在168～194％范围内，例如实施例101片剂之杂质II增长率为183.47％；
实施例1～5片剂、实施例7～8片剂、实施例11～13片剂和兰释均在364～853％范围内，例如实施例1片剂之杂质II增长率为576.52％；CN105832713B(201610132971.0)之[0116]段表格记载的090504-1片40℃1个月按本发明“某杂质增长率(％)”公式计算的结果应为2400％。
依据上述结果，本发明人完全出人意料的发现，同时添加了麦芽糊精和山嵛酸甘油酯及热压片粉碎的特定处方特定工艺的片剂在经历长时间高温处理后杂质II均无明显变化。
全部片剂在经历上述稳定性处置前后均未见有其它杂质的显著增长。
试验例3：片剂的脆碎度考察
对以上实施例1～13所制得的全部片剂(素片)进行脆碎度考察，这对于需要包衣的片剂是非常有必要的，因为脆碎度不理想的片剂在包衣过程中容易发生磨损。
使用2020年版中国药典四部附录之“0923片剂脆碎度检查法”进行测定，结果如下：
全部片剂均未检出断裂、龟裂、粉碎现象；实施例1～5和实施例7～10全部片剂的减失重量均在0.46～0.71％范围内、实施例6全部片剂的减失重量均在0.26～0.42％范围内、实施例11和12片剂的减失重量分别为1.76％和1.43％、实施例13两种片剂的减失重量分别为0.84％和0.96％。
从上述结果可见，实施例11和12两种干法制粒压片所得片剂的脆碎度明显差于其它片剂，这对于后续的片剂包衣显然是不利的，其它片剂虽然均符合药典关于减失重量小于1％的规定，但是实施例6片剂明显优于其它片剂。
由于实施例1～13所制得的全部片剂(素片)具有基本相同的硬度，因此上述脆碎度结果完全具有优良的可比性。
实施例14：制备包衣片剂
使用市面上经典的胃溶型薄膜包衣材料欧巴代II预混剂，对实施例6所制得的全部片剂(素片)进行包衣，包衣增重均控制在片芯重量的4.8～5.2％范围内。包衣工艺如下：
a、预热：将素片放入包衣锅内，设置预热参数，进风温度50-60℃，出风温度35-55℃，包衣锅转速为3-10转/分钟，预热10min。
b、喷液：设置喷液参数，喷枪雾化压力≥0.4MPa，控制包衣锅进风温度70-80℃，出风温度35-55℃。按设定的参数对素片进行薄膜包衣，控制包衣增重。
c、干燥冷却：喷雾结束后，继续吹热风干燥5-15分钟，关闭加热，逐渐冷却至室温，即得包衣片，密封包装。制得6批包衣片剂分别记为实施例141、实施例142、实施例143、实施例144、实施例145、实施例146片。
试验例4：片剂的质量检测
对实施例6的6批素片以及实施例14的6批包衣片于0月和模拟上市包装中40℃放置6个月后，照《中国药典》2020年版二部70页马来酸氟伏沙明片项下的各项方法进行检查、测定，结果如下：
(1)含量测定：6批素片和6批包衣片的0月含量均在其各自标示量(即理论量)的97.2～101.4％范围内，例如实施例61和实施例141片剂的0月含量分别为98.8％和99.1％；6批素片和6批包衣片的6月含量均在其各自标示量(即理论量)的96.6～102.1％范围内，例如实施例61和实施例141片剂的6月含量分别为98.2％和98.8％；
(2)鉴别：6批素片和6批包衣片的0月和6月供试品溶液主峰的保留时间均与对照品溶液主峰的保留时间一致；
(3)有关物质：6批素片和6批包衣片0月和6月的杂质I均小于0.5％、杂质II均小于1.2％、杂质III均小于0.5％、其它单个杂质均小于0.5％、各杂质峰面积的和均小于2.0％；
(4)溶出度：6批素片和6批包衣片0月和6月经20分钟后溶出度均在标示量的94～98％范围内，例如实施例61和实施例141片剂的6月溶出度分别为标示量的96.6％和97.4％；
以上结果表明，照本发明方法制得的素片和包衣片具有优良的性能。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (17)

1.制备马来酸氟伏沙明片剂的方法，该片剂包含：马来酸氟伏沙明50重量份、甘露醇45~65重量份、微晶纤维素25~45重量份、预胶化淀粉4~6重量份、玉米淀粉10~30重量份、二氧化硅1~3重量份、硬脂富马酸钠3~7重量份、麦芽糊精5重量份、山嵛酸甘油酯5重量份，该方法包括如下步骤：
(1)使各物料预先分别粉碎至可通过120目的筛；使经粉碎的马来酸氟伏沙明预先照下述方式处理制成预混物：使5重量份麦芽糊精、5重量份山嵛酸甘油酯与50~60重量份乙醇溶液混合，将混合液加热至60~70℃后，使用匀浆机对混合液高速匀浆处理10~15min，得到混浊液，保温待用；将50重量份马来酸氟伏沙明加至60~70℃的流化床制粒机中，向流化状态的粉末物料中喷入上述混浊液，继续流化粉末物料使其干燥至水分小于2%后立即趁热将粉末物料挤压制成块状物；待该块状物自然冷却至20℃以下后破碎并粉碎成可通过100目筛的细粒，得到马来酸氟伏沙明预混物；
(2)使马来酸氟伏沙明预混物、甘露醇、微晶纤维素置高速混合制粒机的锅内，混合均匀；
(3)使预胶化淀粉加纯化水混合均匀，搅拌下加热至75~85℃并保温达30min以上，得到粘合剂溶液；
(4)向搅拌桨转速30~40HZ、切割刀转速30~40HZ的高速混合制粒机中缓缓加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；
(5)使湿颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，在风温50~60℃条件下使物料沸腾干燥至水分为1~3%，得到干颗粒；
(6)使干颗粒和玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合后在整粒机中经1.5mm筛网进行整粒处理，接着在混合机内混合10~15min，得到终混颗粒；
(7)在压片机上选用适宜大小的冲模对终混颗粒进行压片，得到马来酸氟伏沙明片。
2.根据权利要求1的方法，其所制得的片剂每片中包含马来酸氟伏沙明25~100mg。
3.根据权利要求1的方法，其所制得的片剂每片中包含马来酸氟伏沙明25mg、50mg或100mg。
4.根据权利要求1的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含甘露醇50~60重量份。
5.根据权利要求1的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含预胶化淀粉4.5~5.5重量份。
6.根据权利要求1的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含微晶纤维素 30~40重量份。
7.根据权利要求1的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含玉米淀粉 15~25重量份。
8.根据权利要求1的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含二氧化硅1.5~2.5重量份。
9.根据权利要求1的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含硬脂富马酸钠4~6重量份。
10.根据权利要求1的方法，步骤(1)中，所述乙醇溶液的乙醇浓度为75%。
11.根据权利要求1的方法，步骤(1)中，使用匀浆机对混合液以6000rpm高速匀浆处理10~15min。
12.一种马来酸氟伏沙明片剂，该片剂包含：马来酸氟伏沙明50重量份、甘露醇45~65重量份、微晶纤维素25~45重量份、预胶化淀粉4~6重量份、玉米淀粉10~30重量份、二氧化硅1~3重量份、硬脂富马酸钠3~7重量份、麦芽糊精5重量份、山嵛酸甘油酯5重量份；该片剂是按照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使各物料预先分别粉碎至可通过120目的筛；使经粉碎的马来酸氟伏沙明预先照下述方式处理制成预混物：使5重量份麦芽糊精、5重量份山嵛酸甘油酯与50~60重量份乙醇溶液混合，将混合液加热至60~70℃后，使用匀浆机对混合液高速匀浆处理10~15min，得到混浊液，保温待用；将50重量份马来酸氟伏沙明加至60~70℃的流化床制粒机中，向流化状态的粉末物料中喷入上述混浊液，继续流化粉末物料使其干燥至水分小于2%后立即趁热将粉末物料挤压制成块状物；待该块状物自然冷却至20℃以下后破碎并粉碎成可通过100目筛的细粒，得到马来酸氟伏沙明预混物；
(2)使马来酸氟伏沙明预混物、甘露醇、微晶纤维素置高速混合制粒机的锅内，混合均匀；
(3)使预胶化淀粉加纯化水混合均匀，搅拌下加热至75~85℃并保温达30min以上，得到粘合剂溶液；
(4)向搅拌桨转速30~40HZ、切割刀转速30~40HZ的高速混合制粒机中缓缓加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；
(5)使湿颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，在风温50~60℃条件下使物料沸腾干燥至水分为1~3%，得到干颗粒；
(6)使干颗粒和玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合后在整粒机中经1.5mm筛网进行整粒处理，接着在混合机内混合10~15min，得到终混颗粒；
(7)在压片机上选用适宜大小的冲模对终混颗粒进行压片，得到马来酸氟伏沙明片。
13.根据权利要求12所述的片剂，以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含甘露醇50~60重量份、预胶化淀粉4.5~5.5重量份、微晶纤维素30~40重量份、玉米淀粉15~25重量份、二氧化硅1.5~2.5重量份、硬脂富马酸钠4~6重量份、麦芽糊精5重量份、山嵛酸甘油酯5重量份。
14.一种包衣片剂，其是以权利要求1~11任一项所述方法制得的片剂作为片芯或者权利要求12~13所述片剂作为片芯，包裹薄膜衣层制得的，所述薄膜衣层占片芯重量的3~7%。
15.根据权利要求14的包衣片剂，所述薄膜衣层所用的包衣材料是胃溶衣材料或者肠溶衣材料。
16.根据权利要求15的包衣片剂，所述包衣材料选自聚丙烯酸树脂类、聚甲丙烯酸胺酯类。
17.权利要求1~11任一项所述方法制得的片剂或者权利要求12~13所述片剂在制备用于精神疾病的药物中的用途。
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