CN112603900A - 含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种有[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑异喹啉‑3‑羰基)‑氨基]‑乙酸的固体制剂,所述固体制剂中[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑异喹啉‑3‑羰基)‑氨基]‑乙酸为粒径范围为3μm~65μm的单一晶型,所述固体制剂还包括一种或几种亲水性高分子材料作黏合剂。本发明所述的固体制剂溶出度和生物利用度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及以经口给药为目的含有[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的固体制剂。
背景技术
如CN201310302481.7号说明书所述,罗沙司他是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-酸碱度)抑制剂,它具有增加刺激红细胞生成(红细胞生成)的促红细胞生成素的内源性生成的作用。该化合物用于治疗和预防与HIF相关的失调等,包括贫血、局部缺血和缺氧。作为治疗贫血的药物倍受期待。
另外,CN201310302481.7号说明书中记载了[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的罗沙司他游离酸(A-D型)的晶型及其非晶形形式的制备方法和表征。包括以下4种多晶型:A晶型、B晶型、C晶型、D晶型。及一种非晶形(有时称为“E晶”)。粉末X线衍射图用反射角2θ来表示时,A晶为8.5°±0.2°、16.2°±0.2°、27.4°±0.2°、12.8°±0.2°、21.6°±0.2°和22.9°±0.2°处具有特征峰的物质。
另外,CN201310302481.7号说明书中提供了罗沙司他的4种晶型(A晶,B晶,C晶,D晶)和1种非晶型以及多种罗沙司他盐的晶型。
另外,该说明书表明A晶、B晶、C晶、D晶4种晶型中A晶为最稳定的晶体形态,为有利于长期保存时的保持晶型。罗沙司他A晶的结晶形式是优选的。
计算机模拟结果显示,罗沙司他体内主要吸收部位为十二指肠和空肠。体内生物利用度随着体内1小时溶出度的增加而增加,当体内1小时溶出度达到85%以上时体内生物利用度无显著性差异。
本发明的发明者们经过研究,发现在[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的制剂化过程中,直接使用物理稳定性试验中被认为最稳定的A晶型无法保证获得使药物体外溶出稳定的制剂,而这可能意味着无法保证体内生物利用度稳定。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定且体内生物利用度高的含有[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的固体制剂。
本发明提供的含有[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的固体制剂,所述固体制剂中[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸为粒径范围为3μm~65μm的单一晶型,所述固体制剂还包括粘合剂;在一种优选的实施方式中,所述固体制剂还进一步包括赋形剂、崩解剂和润滑剂。
本发明的粒径范围优选为3μm~60μm,更优选为3μm~50μm。
本发明的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(下面称作“本发明的活性药物”)的单一结晶是指,通过粉末X线衍射法解析时含有特定的粉末X线衍射峰的物质。或者用差示扫描量热(DSC)法时,差示扫描量热(DSC)曲线在特定温度处的吸热。
本发明的单一晶型,优选为A晶型,所述A晶型的X-射线粉末衍射图中包括以下2θ的特征峰:8.5°±0.2°、16.2°±0.2°、27.4°±0.2°、12.8°±0.2°、21.6°±0.2°和22.9°±0.2°。
进一步的,所述A晶型用差示扫描量热(DSC)法时,差示扫描量热(DSC)曲线在包括于约223℃处的吸热。
本发明的A晶型可利用如CN201310302481号说明书记载的方法来制造。
本发明的固体制剂中所含的活性药物的含量优选相对于100重量份的固体制剂,为在1重量份至45重量份的范围内,优选为5重量份至35重量份的范围内,最优选为10重量份至18重量份的范围内。
作为本发明的固体制剂的赋形剂可列举的实例包括但不限于乳糖、无水乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、D-甘露醇、磷酸氢钙、一水乳糖、微晶纤维素中的一种或几种;优选的为一水乳糖、微晶纤维素、D-甘露醇中的一种或几种。
本发明所述的赋形剂的含量,优选的,相对于100重量份的固体制剂为50~95重量份,优选60~90重量份,进一步优选为70~85重量份。
本发明所述的崩解剂可列举的实例包括但不限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种;优选的为交联羧甲基纤维素钠。
本发明所述的崩解剂的含量,优选的,相对于100重量份的固体制剂为1~25重量份,优选1.5~20重量份,进一步优选为2~3重量份。
本发明所述的粘合剂为一种或多种高分子亲水性高分子材料,可以列举的实例包括但不限于羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮或共聚维酮中的一种或几种;优选为聚维酮。
本发明所述的粘合剂的含量,优选的,相对于100重量份的固体制剂为1~10重量份,优选2~8重量份。
本发明所述的润滑剂,可以列举的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠或滑石粉中的中的一种或几种。
本发明所述的润滑剂的含量,优选的,相对于100重量份的固体制剂为0.1~3重量份,进一步优选为0.5~1.5重量份。
为了改良制剂的物理性质、外观或气味等,可根据需要在本发明的固体制剂中添加本领域公知的遮光剂、稀释剂、着色剂、防腐剂等。
本发明所述的固体制剂,可以为胶囊剂、片剂、珠剂、颗粒剂、球剂、锭剂、丸剂或胶。
在一种优选的实施方式中,本发明的固体制剂为胶囊剂或片剂。
本发明进一步提供含有[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的单一结晶及赋形剂的固体制剂的制造方法。
本发明的固体制剂可以通过常规的湿法制粒,利用水、乙醇或应需要使用粘合剂的溶液,对本发明利用适当的混合机粉碎混合后的药物结晶与制剂辅料的混合物来进行湿法造粒,制造胶囊剂或片剂用的颗粒。
在一种实施例中,本发明的固体制剂为胶囊剂或片剂,该胶囊剂可以经过例如原料药粉碎、造粒、筛分、混合、及灌装各工序来制造。该片剂可以经过例如原料药粉碎、造粒、筛分、混合、及压片各工序来制造。
在一种实施例中,本发明的固体制剂为胶囊剂时,其制备方法包括如下步骤:
(1)活性药物粉碎工序
对单一晶型的活性药物进行粉碎,粉碎后的粒径范围为3μm~65μm,得到活性药物的粉碎物;
(2)造粒工序
向造粒机中投入步骤(1)制备的活性药物的粉碎物、赋形剂及粘合剂,向其喷水进行造粒,得到造粒物;
或者,造粒机中投入步骤(1)制备的活性药物的粉碎物和赋形剂,向其喷粘合剂水溶液或粘合剂醇溶液进行造粒,得到含水率为0.5%~5%的造粒物;
(3)筛分工序
用850μm以下的筛子对造粒物进行筛分,除去粗大粒子;
(4)混合工序
步骤(3)筛分后的造粒物中加入崩解剂、润滑剂,混合,得到灌装胶囊用的粉体;
(5)灌装工序
将步骤(4)得到的灌装胶囊用的粉体灌装胶囊。
上述胶囊剂的制备方法中,活性药物、赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂同前所述。
上述胶囊剂的制备方法中,粉碎、造粒、筛分、灌装等可以按照本领域常规的方法,在常规的粉碎机、造粒机、灌装机等中进行。例如粉碎可以采用常规的粉碎机进行粉碎,筛分可以根据期望进行常规筛选,例如选用200~800μm的筛子进行筛分;对于步骤(3)造粒工序中含水率为0.5%~5%的造粒物,可以利用常规的干燥减重法测量造粒物的含水率,所谓的干燥减重法是指利用红外线照射加加热粉体使其干燥,通过所含水分的蒸发引起的重量变化求出粉体中含水量(%)的方法。
在胶囊灌装工序中,灌装条件可以设定为以往公知的条件。
在一种实施例中,本发明的固体制剂为片剂时,其制备方法,包括如下步骤:
(1)原料药粉碎工序
对单一晶型的活性药物进行粉碎,粉碎后的粒径范围为3μm~65μm,得到活性药物的粉碎物;
(2)造粒工序
向造粒机中投入步骤(1)制备的活性药物的粉碎物、赋形剂及粘合剂,向其喷水进行造粒,得到造粒物;
或者,造粒机中投入步骤(1)制备的活性药物的粉碎物和赋形剂,向其喷粘合剂水溶液或粘合剂醇溶液进行造粒,得到含水率为0.5%~5%的造粒物;
(3)筛分工序
用850μm以下的筛子对造粒物进行筛分,除去粗大粒子;
(4)混合工序
步骤(3)筛分后的造粒物中加入崩解剂、润滑剂,混合,得到压片用的粉体;
(5)压片工序
将步骤(4)得到的压片用粉体压片,得到素片;
(6)包衣工序
将步骤(5)得到的素片进行包衣,得到包衣片剂。
上述胶囊剂的制备方法中,活性药物、赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂同前所述。
上述胶囊剂的制备方法中,粉碎、造粒、筛分、压片、包衣等可以按照本领域常规的方法,在常规的粉碎机、造粒机、压片机等中进行。例如粉碎可以采用常规的粉碎机进行粉碎,筛分可以根据期望进行常规筛选,例如选用200~800μm的筛子进行筛分;对于步骤(3)造粒工序中含水率为0.5%~5%的造粒物,可以利用常规的干燥减重法测量造粒物的含水率,所谓的干燥减重法是指利用红外线照射加加热粉体使其干燥,通过所含水分的蒸发引起的重量变化求出粉体中含水量(%)的方法。
在压片工序中,压片条件可以设定为以往公知的条件。
包衣剂可以采用本领域常用的包衣剂,可列举的实例包括但不限于聚乙烯醇类、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙二醇4000或邻苯二甲酸乙酸纤维素中的一种或几种。可以将包衣剂溶解于水中,配置包衣液,然后,利用以往公知的包衣装置使用包衣液给素片包衣。
本发明制备方法中的粒径范围优选平均粒径3μm~60μm。
本发明的固体制剂及其制造方法可用作低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-酸碱度)抑制剂、贫血治疗剂、局部缺血和缺氧治疗剂,及它们的制造方法。
通过给予本发明的固体制剂可以治疗和预防与HIF相关的失调症。即,本发明提供了治疗和预防与HIF相关的失调症的治疗方法及其制造方法。
进一步,本发明还提供了[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的单一结晶(A晶)的固体制剂的给药方法。
发明人发现,罗沙司他体内主要吸收部位为十二指肠和空肠。体内生物利用度随着体内1小时溶出度的增加而增加,当体内1小时溶出度达到85%以上时体内生物利用度无显著性差异。人体十二指肠pH值约为6(5.8~6.2)、空肠pH值约为6.5(6.0~7.0)。罗沙司他为弱酸性药物,溶解度随pH值升高而增加,为避免人体肠道pH值差异导致体内吸收差异,以pH6.0磷酸盐缓冲液作为体外研究的溶出介质,溶出度限度值为60min溶出度不低于85%。当本发明的药物的平均粒径大于65μm时,制成固体制剂时体外的溶出速率会显著变慢;而当药物的平均粒径小于3μm时,活性成分静电吸附严重,制成固体制剂时含量偏低、含量均匀度难以满足要求。发明者们进而研究发现使用A晶型时,通过控制原料药结晶的粒径在3μm~60μm并且使用一种或多种亲水性高分子材料作粘合剂可以有效控制制剂药物体外溶出、含量及含量均匀度的稳定性,从而完成了本发明。
本发明使用单一的结晶可提供体内外生物利用度稳定的固体制剂及其制造方法。通过将本发明的药物的结晶的粒径控制在一定范围内,可提供具有明显提高体外溶出度(即体内生物利用度)的固体制剂及其制造方法。
本发明通过使用单一的结晶可提供具有符合含量均一性要求的固体制剂及其制造方法。通过将本发明的药物的结晶的粒径控制在一定范围内,可提供具有含量更加均一(即CV值小)的固体制剂及其制造方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明,凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法,通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料,如无特殊说明,均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1~实施例4
在湿法制粒机中,投入[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(罗沙司他)的A晶体,赋形剂,在搅拌转速400rpm,剪切转速500rpm下使之混匀。然后,在搅拌速度300rpm,剪切700rpm下以匀速缓慢加入20%(W/W)粘合剂聚维酮水溶液制软材,在60℃下干燥,得到了含有约13重量%的主药的颗粒。将制得的颗粒通过震动筛机,除去710μm以上的粒子得到筛分颗粒。将崩解剂和润滑剂混合至143g筛分颗粒中,得到总混颗粒。将该灌装胶囊用粉体用胶囊填充机灌装胶囊,具体原料配比如表1所示。
表1实施例1~实施例4处方配比
实施例1~实施例4所使用罗沙司他原料药的粒径见表2,制成制剂药物的含量及含量均匀度见表4,使用桨法75rpm溶出装置,0.05M磷酸盐pH6.0缓冲液作为溶出介质进行体外溶出研究,溶出结果详见表5。
表2实施例1~实施例4中罗沙司他平均粒径
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
处理方式 | 气流粉碎机 | 气流粉碎机 | 高速剪切粉碎机 | 高速剪切粉碎机 |
参数 | 粉碎压力5bar | 粉碎压力3bar | 粉碎时间60s | 粉碎时间30s |
平均粒径μm | 5 | 21 | 46 | 62 |
比较例1~比较例4
使用与实施例1相同的制备工艺制备比较例,所使用罗沙司他原料药的粒径见表3,制成制剂药物的含量及含量均匀度见表4,使用桨法75rpm溶出装置,0.05M磷酸盐pH6.0缓冲液作为溶出介质进行体外溶出研究,溶出结果详见表5。
表3比较粒1~比较例4中罗沙司他平均粒径
表4实施例1~4与比较例1~4含量及含量均匀度研究结果
备注:因比较例4含量均匀度不符合要求,故未进行体外溶出研究。
表5实施例1~4与比较例1~3体外溶出研究结果
对比实施例1~4和比较例1~4,当罗沙司他原料药粒径小于3μm时制成制剂药物的含量偏低,含量均匀度不满足要求,而当罗沙司他原料药粒径大于3μm时制成制剂药物的含量及含量均匀度均满足要求;当罗沙司他原料药平均粒径≤62μm时,在pH6.0缓冲液中60min溶出度≥85%,能够提高罗沙司他体内生物利用度,并且根据计算机模拟结果当体内1小时溶出度达到85%以上时体内生物利用度无显著性差异,即生物等效。当罗沙司他原料药平均粒径≥71μm时,溶出度随着原料药粒径的增加而降低,可能导致体内生物利用度降低。
比较例5
使用与实施例1相同粒径的罗沙司他原料药及制备工艺,除黏合剂由聚维酮水溶液变成纯化水,制备比较例5,制成制剂药物的含量及含量均匀度见表6,使用桨法75rpm溶出装置,0.05M磷酸盐pH6.0缓冲液作为溶出介质进行体外溶出研究,溶出结果详见表7。
表6实施例1与比较例5含量及含量均匀度研究结果
溶出时间(min) | 实施例1 | 比较例5 |
含量%(95.0%~105.0%) | 98.6 | 99.8 |
含量均匀度≤15.0 | 6 | 5 |
表7实施例1与比较例5体外溶出研究结果
溶出时间(min) | 实施例1 | 比较例5 |
10 | 62 | 57 |
15 | 70 | 66 |
20 | 81 | 77 |
30 | 94 | 80 |
45 | 99 | 81 |
60 | 101 | 82 |
对比实施例1和比较例5,使用相同平均粒径为5μm的罗沙司他原料药,当处方中不含有亲水性高分子材料作为粘合剂时,比较例5在60min时体外溶出度仅为82%并且在30min以后基本无增长,未满足85%限度要求。
实施例5
对实施例1~实施例4所制备的制剂,在40℃/RH75%的条件下保存6个月,使用桨法75rpm溶出装置,0.05M磷酸盐pH6.0缓冲液作为溶出介质进行体外溶出研究,溶出结果详见表8,确认了刚刚制造后与保存后的制剂60min溶出度无显著变化。
表8实施例1~4保存前后溶出研究结果
Claims (10)
1.含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的固体制剂,其特征在于,所述固体制剂中[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸为粒径范围为3μm~65μm的单一晶型,所述固体制剂还包括粘合剂,优选的所述固体制剂还包括赋形剂、崩解剂和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的固体制剂,其特征在于,所述粒径范围为3μm~60μm,优选为3μm~50μm。
3.根据权利要求1所述的固体制剂,其特征在于,所述的单一晶型为A晶型,其X-射线粉末衍射图中包括以下2θ的特征峰:8.5°±0.2°、16.2°±0.2°、27.4°±0.2°、12.8°±0.2°、21.6°±0.2°和22.9°±0.2°。
4.根据权利要求1所述的固体制剂,其特征在于,所述的固体制剂中所含的活性药物的含量相对于100重量份的固体制剂,为在1重量份至45重量份的范围内,优选为5重量份至35重量份的范围内。
5.根据权利要求1所述的固体制剂,其特征在于,赋形剂选自乳糖、无水乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、D-甘露醇、磷酸氢钙、一水乳糖或微晶纤维素中的一种或几种;优选的为一水乳糖、微晶纤维素或D-甘露醇中的一种或几种;赋形剂的含量相对于100重量份的固体制剂为50~95重量份,优选60~90重量份。
6.根据权利要求1所述的固体制剂,其特征在于,崩解剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠中的一种或几种;优选的为交联羧甲基纤维素钠;崩解剂的含量相对于100重量份的固体制剂为1~25重量份,优选1.5~20重量份。
7.根据权利要求1所述的固体制剂,其特征在于,粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮或共聚维酮中的一种或几种;优选为聚维酮;粘合剂的含量相对于100重量份的固体制剂为1~10重量份,优选2~8重量份。
8.根据权利要求1所述的固体制剂,其特征在于,润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠或滑石粉中的中的一种或几种;润滑剂的含量相对于100重量份的固体制剂为0.1~3重量份。
9.根据权利要求1所述的固体制剂,其特征在于,所述的固体制剂为胶囊剂、片剂、珠剂、颗粒剂、球剂、锭剂、丸剂或胶;优选为胶囊剂或片剂。
10.权利要求1~9所述的固体制剂在制备低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂、贫血治疗剂、局部缺血、缺氧治疗剂、治疗和预防与HIF相关的失调症的药物中的应用。
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