CN105726499B - 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种利伐沙班的药物组合物及其制备方法，所述组合物由利伐沙班和支持剂、崩解剂，可溶性乙烯基类均聚物或共聚物，其中可溶性乙烯基类均聚物或共聚物重量百分比范围为1％‑20％，和润滑剂组成。本发明提供的药物组合物符合一致性评价的溶出效果，并具有良好的崩解、溶出效果和稳定性，制备工艺更为简单，制备过程中不受SDS等起泡的影响，更易于生产和产业化应用。

Description

一种利伐沙班药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班药物组合物及其制备方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，由拜耳医药研制，上市商品名为拜瑞妥，用于预防和/或治疗各种栓塞性疾病(参见WO0147919A1)，其化学名称为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，结构式如下：
Figure GDA0000967859470000011
利伐沙班在pH值1至7间的胃肠道生理pH范围内都显示非常差的水性系统溶解度(5-7mg/L)，并且在多种有机溶剂中(如乙醇、丙酮、聚乙二醇等)微溶。因此导致活性成分从药物组合物中溶出缓慢以及口服吸收差，生物利用度低的问题。
拜耳医药采用如CN1886120A的技术，首先通过湿法造粒制备含有活性物质(I)的颗粒，其中活性物质(I)用含溶剂、亲水粘合剂和任选湿润剂的造粒液体处理，其中润湿剂为月桂基硫酸钠，但是在湿法制粒中采用月桂基硫酸钠易产生气泡，给制剂过程造成了困难，且容易影响制剂均一性，此辅料对胃肠道有较大的刺激性，用药顺应性差。另如，改进技术方案CN101321517A通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班，再通过乙酸、聚乙二醇及聚维酮等辅料进行共溶，将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，其中溶解法需添加的乙酸等溶剂量大，易致胃肠不适。
其他公司改进现有技术如WO2010146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30min至少溶出70％。工艺较为复杂，溶出仍不够快速。CN103550165A，通过湿法制粒工艺制备不含利伐沙班的空白颗粒，再将空白颗粒与利伐沙班及其他药学上可接受的添加剂混合制备成固体制剂，能有效提高利伐沙班的溶出速率。但原料微粉后与空白颗粒混合，由于粒度差异大，其混合均匀度难以保证。
另外，现有技术CN104173313A，CN105078997A，CN102105138A和WO2015163689A1等尝试新的辅料如聚乙酸乙烯酯PVPVA等用于利伐沙班制剂，但其处方中仍依赖增溶剂(润湿剂)月桂基硫酸钠SDS或者假乳化剂或者熔融挤出的复杂工艺。所以，提供一种工艺简单且顺应性好的利伐沙班制剂仍需进一步研究探索。
发明内容
鉴于现有技术存在的技术问题，本发明提供了一种利伐沙班药物组合物及其制备方法。所述药物组合物不含有十二烷基磺酸钠等易致起泡的润湿剂或增溶剂，也无需通过熔融挤出或者熔化法制备。
具体的所述一种利伐沙班药物组合物包括：
一种利伐沙班药物组合物，所述组合物由利伐沙班和支持剂、崩解剂，可溶性乙烯基类均聚物或共聚物，其中可溶性乙烯基类均聚物或共聚物重量百分比范围为1％-20％，和润滑剂组成，各原辅料的重量比例之和为100％。
所述药物组合物中可溶性乙烯基类均聚物或共聚物选自聚乙酸乙烯酯，聚乙酸乙烯酯的重量百分比优选范围5％-8％，。所述聚乙酸乙烯酯的具体产品例如PVPVA64。
所述优选范围通过大量实验获得，如不在范围内，会造成溶液或混悬液中间体粘度过高，活性成分难以分散均匀，进而影响终产品含量均匀性。
所述药物组合物中利伐沙班的重量百分比范围为1％-50％，优选5-20％。
所述药物组合物中支持剂选自微晶纤维素、一水乳糖、甘露醇、无水乳糖、玉米淀粉中一种或两种以上的混合物，支持剂在药物组合物中的重量百分比范围为18％-96.5％，优选50-90％。
所述优选范围通过大量实验获得，但支持剂的选择不在所述范围内，片剂压缩成型性差，可能会出现裂片、粘冲等现象。
所述药物组合物中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或者两种的混合物，崩解剂在药物组合物中的重量百分比范围为1％-10％，优选3-6％。
所述优选范围通过大量实验获得，但崩解剂不在所述范围内，低于此范围片剂崩解迟缓，影响溶出速度，高于此范围，崩解剂引湿性较强，对环境湿度要求高，片剂生产和储存过程中易吸湿膨胀变形。
所述药物组合物中润滑剂选自硬脂酸镁或者硬脂酸，所述润滑剂在药物组合物中的重量百分比为0.5％-2％。
所述优选范围通过大量实验获得，但润滑剂不在所述范围，低于此范围会造成压片粘冲，生产工艺困难，高于此范围，疏水性硬脂酸镁会在颗粒表面形成疏水膜，减慢溶出速度。
其中支持剂微晶纤维素和乳糖按质量比2：1至1：2优选配比，药物组合物的各种性质效果如崩解，溶出及稳定性等均效果更好。
通过上述原辅料的组成和比例组合，不仅避免了增溶剂或者助溶剂如SDS的使用，同时，提高了本发明药物组合物的崩解速度，更利于固体药物组合物在人体内的分解和药物的吸收。
本发明的另一目的在于提供一种利伐沙班药物组合物的制备方法，包括：
(1)、按前述比例，提供包含利伐沙班和可溶性乙烯基均聚物或共聚物的溶液或混悬液，溶剂选自纯化水或者纯化水和乙醇任意比例的混合；
(2)、与前述比例的支持剂、崩解剂进行湿法造粒
(3)、添加润滑剂制备固体制剂。
所述利伐沙班为微粉化的，是指利伐沙班的粒径以D90计，小于15μm。
该工艺通过大量的优选实验获得，采用此工艺可以将活性成分分散成溶液或混悬液，可改善小规格的制剂含量均匀性问题；利伐沙班为难溶性化合物，分散在亲水性极佳的可溶性乙烯基类均聚物溶液中，难溶性活性成分颗粒可以被亲水性成分包裹，水分能够迅速渗入片芯，使片剂崩散，显著提高其溶解速度；该工艺未引入表面活性剂，活性成分分散过程不会出现发泡现象，工艺简单易操作；利伐沙班溶解性差，通过降低粒径，控制D90在15μm以内，可实现快速溶出。
本发明所述D90指的是一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。
本发明相对于现有技术所起到的有益效果包括：
1、本发明提供的药物组合物符合一致性评价的溶出效果，并具有良好的崩解、溶出效果、均匀性和稳定性。
2、所述药物组合物不含有十二烷基磺酸钠SDS等易致起泡的润湿剂或增溶剂。制备过程中不受等起泡的影响。
3、所述药物组合物在高湿条件(75％RH)下相对于含有增溶剂SDS的拜瑞妥具有更好的稳定性。
4、本发明制备工艺更为简单，无需通过熔融挤出或者熔化法制备，更易于生产和产业化应用。
附图说明
图1，本发明实施例2利伐沙班药物组合物与上市产品在pH4.5+0.1％SDS条件下的溶出对比曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
以下实施例中微粉化的利伐沙班指的是控制D90在15μm以内。
实施例1 利伐沙班药物组合物及其制备方法
Figure GDA0000967859470000051
(1)、制粒溶液的配制：取上述用量的PVPVA64加入纯化水中，溶液澄清后，再向该溶液中加入微粉化的利伐沙班原料并分散均匀，备用；
(2)、预混：称取上述用量的微晶纤维素、一水乳糖以及低取代羟丙基纤维素，过筛，混匀，置于流化床中；
(3)、流化制粒：开启流化床，将步骤(1)获得的制粒溶液加到流化床中的步骤(2)预混的辅料上，开始流化制粒；
(4)、干燥，整粒，与硬脂酸镁混合，压片。
实施例2 利伐沙班药物组合物及其制备方法
Figure GDA0000967859470000061
(1)、制粒溶液的配制：取上述用量的PVPVA64加入纯化水中，溶液澄清后，再向该溶液中加入微粉化的利伐沙班原料并分散均匀，备用；
(2)、预混：称取上述用量的微晶纤维素、甘露醇以及交联羧甲基纤维素钠，过筛，混匀，置于流化床中；
(3)、流化制粒：开启流化床，将步骤(1)获得的制粒溶液加到流化床中的步骤(2)预混的辅料上，开始流化制粒；
(4)、干燥，整粒，与硬脂酸镁混合，压片。
实施例3 利伐沙班药物组合物及其制备方法
Figure GDA0000967859470000062
Figure GDA0000967859470000071
(1)、制粒溶液的配制：取上述用量的PVPVA64加入纯化水中，溶液澄清后，再向该溶液中加入微粉化的利伐沙班原料并分散均匀，备用；
(2)、预混：称取上述用量的玉米淀粉、无水乳糖以及交联聚维酮，过筛，混匀，置于湿法制粒机中；
(3)、高剪切制粒：将步骤(1)获得的制粒溶液加到湿法制粒机中的步骤(2)预混的辅料上，开始搅拌制粒；
(4)、干燥，整粒，与硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例1
利伐沙班药物组合物及其制备方法
Figure GDA0000967859470000072
(1)、制粒溶液的配制：取上述用量的PVPVA64加入纯化水中，溶液澄清后，再向该溶液中加入微粉化的利伐沙班原料并分散均匀，备用；
(2)、预混：称取上述用量的微晶纤维素、一水乳糖以及交联羧甲基纤维素钠，过筛，混匀，置于流化床中；
(3)、流化制粒：开启流化床，将步骤(1)获得的制粒溶液加到流化床中的步骤(2)预混的辅料上，开始流化制粒；
(4)、干燥，整粒，与硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例2
粉末直接压片
Figure GDA0000967859470000081
(1)、预混：将处方量利伐沙班、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、PVPVA64在多向运动混合机中混匀，得混粉A；
(2)、总混：向混粉A中加入处方量硬脂酸镁，继续用多向运动混合机混匀，得混粉中间体；
(3)、压片：将混粉中间体采用高速旋转压片机压片。
对比实施例3 利伐沙班D90大于15μm
选用利伐沙班D90＝21μm粒径的原料，按照实施例2的处方工艺制备片剂。
溶出测试例
采用以下条件对根据下表将对比例1、对比例3、实施例2和拜瑞妥(10mg规格)进行溶出度比较。
测试条件：中国药典2010版二部附录XC第二法(桨法)，900ml醋酸盐缓冲液pH4.5+0.1％十二烷基硫酸钠，75转/分，HPLC法(色谱柱为Ultimate LP-C18(250mm×4.6mm，5μm)，乙腈-0.01mol·L-1磷酸溶液为流动相梯度洗脱，流速1.0m L·min-1，柱温30℃,检测波长250nm)检测利伐沙班的含量，结果如下。
Figure GDA0000967859470000091
由上述对比可知，粒径过大和PVPVA用量过少，或者粉末直压(对比实施例2)的方法制片均会降低利伐沙班从片剂中的溶出速度，其中，实施例2的技术方案，与上市产品pH4.5+0.1％SDS条件下的溶出对比曲线如图1所示，说明本发明提供的药物组合物符合一致性评价的溶出效果。
实施例1和3与实施例2有基本一致的溶出效果，且实施例1和3较实施例2崩解更为迅速。
影响因素试验对比
将拜瑞妥和实施例2除去包装放置于75％RH高湿条件下，30后，拜瑞妥出现片芯膨胀变形，衣膜破裂现象，而实施例2片衣膜完整，外观变化不大。说明实施例2处方对高湿稳定，生产、使用和储存过程中对环境的湿度要求更低。
实施例1和3与实施例2有基本一致的稳定效果。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所做的进一步详细的说明，但是不表示本发明的具体实施是局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或是替换，都应视为属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种利伐沙班的药物组合物，其特征在于：
物料名称 每片用量/mg 利伐沙班 5.0 微晶纤维素 40.0 一水乳糖 32.0 低取代羟丙基纤维素 5.0 PVPVA64 4.0 硬脂酸镁 1.0
（1）、制粒溶液的配制：取上述用量的PVPVA64加入纯化水中，溶液澄清后，再向该溶液中加入微粉化的利伐沙班原料并分散均匀，备用，所述微粉化的利伐沙班指的是控制D90在15μm以内；
（2）、预混：称取上述用量的微晶纤维素、一水乳糖以及低取代羟丙基纤维素，过筛，混匀，置于流化床中；
（3）、流化制粒：开启流化床，将步骤（1）获得的制粒溶液加到流化床中的步骤（2）预混的辅料上，开始流化制粒；
（4）、干燥，整粒，与硬脂酸镁混合，压片。
2.一种利伐沙班的药物组合物，其特征在于：
物料名称 每片用量/mg 利伐沙班 10.0 微晶纤维素 41.4 甘露醇 26.5 交联羧甲基纤维素钠 3.0 PVPVA64 8.0 硬脂酸镁 0.6
（1）、制粒溶液的配制：取上述用量的PVPVA64加入纯化水中，溶液澄清后，再向该溶液中加入微粉化的利伐沙班原料并分散均匀，备用，所述微粉化的利伐沙班指的是控制D90在15μm以内；
（2）、预混：称取上述用量的微晶纤维素、甘露醇以及交联羧甲基纤维素钠，过筛，混匀，置于流化床中；
（3）、流化制粒：开启流化床，将步骤（1）获得的制粒溶液加到流化床中的步骤（2）预混的辅料上，开始流化制粒；
（4）、干燥，整粒，与硬脂酸镁混合，压片。
3.一种利伐沙班的药物组合物，其特征在于：
物料名称 每片用量/mg 利伐沙班 5.0 玉米淀粉 41.4 无水乳糖 26.5 交联聚维酮 3.0 PVPVA64 5.0 硬脂酸镁 1.0
（1）、制粒溶液的配制：取上述用量的PVPVA64加入纯化水中，溶液澄清后，再向该溶液中加入微粉化的利伐沙班原料并分散均匀，备用，所述微粉化的利伐沙班指的是控制D90在15μm以内；
（2）、预混：称取上述用量的玉米淀粉、无水乳糖以及交联聚维酮，过筛，混匀，置于湿法制粒机中；
（3）、高剪切制粒：将步骤（1）获得的制粒溶液加到湿法制粒机中的步骤（2）预混的辅料上，开始搅拌制粒；
（4）、干燥，整粒，与硬脂酸镁混合，压片。
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