CN115463103A - 一种甲苯磺酸艾多沙班片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种甲苯磺酸艾多沙班片剂及其制备方法。其组成包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班70‑100份，低取代羟丙纤维素70份～200份，具有渗透性的糖醇类添加剂80～210份，羟丙纤维素5‑12份，交联聚维酮14～24份，羧甲淀粉钠0～8份，硬脂酸镁2‑4份，与现有技术相比，不仅能搞显著提高甲苯磺酸艾多沙班的溶出速率，显著提高片剂之间的溶出均匀性，尤其是在中性溶液中的溶出均匀性；同时，工艺控制更加简单。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种甲苯磺酸艾多沙班片剂及其制备方法。
背景技术
甲苯磺酸艾多沙班(又称依度沙班、甲苯磺酸依度沙班)，英文名：EdoxabanTosilate Hydrate，化学名称为：N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-酰胺)环己基]草酰胺对甲苯磺酸盐一水合物。美国化学文摘登记号CAS：480449-71-6，其结构式如下式所示：
甲苯磺酸艾多沙班片(商品名：里先安)是日本第一三共制药株式会社研制的小分子口服抗凝药。其活性成分艾多沙班(Edoxaban)能直接抑制凝血因子Xa，临床结果显示，对全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋骨折手术患者有良好的治疗益处。
2010年3月，第一三共递交了里先安(LIXIANA)用于静脉血栓栓塞适应症的上市申请，12月，公司公开了最新III期临床试验(StarsJ-V)的正面结果，发现艾多沙班能预防全髋关节置换术后静脉血栓栓塞事件，且有效性优于依诺肝素。
2011年04月22日，日本厚生省批准了第一三共的甲苯磺酸艾多沙班片上市，商品名为リクシアナ(LIXIANA)，规格：15mg、30mg，随后在2014年07月上市了60mg规格。并且，于2015年01月获得FDA批准在美国上市，商品名为SAVAYSA，规格：15mg、30mg、60mg。2015年06月在欧洲上市，商品名为Lixiana，规格：15mg、30mg、60mg。
艾多沙班是一种碱性化合物，其在酸性水溶液中表现良好溶解度，但在中性溶液(如中性pH6.8的缓冲液)中溶解度下降。艾多沙班在中性条件的介质中溶出度差还可能影响药物在肠道内的吸收，进而会导致生物利用度降低，不利于临床治疗。
截止至2021年02月，在我国关于甲苯磺酸艾多沙班片的专利共有6篇，其中已授权4篇(申请号分别为201180014524.0、201280038813.9、201410468293.6、201810636374.0)，另外还有处于实质审查状态的2篇(申请号分别为201611119799.1、201810104553.X)。其中，申请号为201180014524.0、201280038813.9、201410468293.6的专利专利权人均为第一三共株式会社。
对上述专利申请的技术方案分析如下：
申请号201180014524.0的专利，提到在含有艾多沙班或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的颗粒的制备中，在造粒期间保持颗粒最大含水量为10％以下，可显著改善艾多沙班或其药学上可接受的盐或其溶剂合物从含有该颗粒的药用组合物中的溶出率，还可改善片剂之间的溶出差异。
申请号201280038813.9的专利，提到艾多沙班在暴露于pH高于中性区域的水溶液后，这种制剂形成凝胶样结构，导致制剂中含有的药物延迟溶出。而向包含艾多沙班或其药理学上可接受的盐、或其溶剂合物的固体制剂添加酸组分防止形成这种凝胶样结构，由此改善艾多沙班或其药理学上可接受的盐、或其溶剂合物从该制剂中的溶出特性。
申请号201410468293.6的专利，提到在混合多种药物用添加物来制备含有艾多沙班的组合物，并对其溶出特性进行研究时，意外地发现，通过将艾多沙班与糖醇类和/或水溶胀性添加剂进行组合制成组合物；或者通过用选自纤维素衍生物、聚乙烯基化合物、丙烯酸衍生物和糖类中的1种或2种以上包衣剂对含有艾多沙班的组合物进行包衣，具有提高溶出性的特性。
申请号201810636374.0的专利，专利中提到该甲苯磺酸依度沙班片剂的原料包括下述质量份的物质：甲苯磺酸依度沙班20.2份、高分子载体10.1-101份、表面活性剂2.02-10.1份、填充剂30-45份、润滑剂0.4-0.8份。高分子载体优选PVPK-30与HPMCAS质量比为(2～4)：1的混合物。制备方法：将甲苯磺酸依度沙班、高分子载体、表面活性剂溶解在溶剂中；喷雾干燥，得到甲苯磺酸依度沙班固体分散体；2)将甲苯磺酸依度沙班固体分散体与其它辅料混合、压片。该片剂可以显著提高药物的溶出速率及溶解度，增加药物吸收，提高生物利用度。特别是与现有制剂相比，明显改善了在中性pH6.8的缓冲液中的溶出行为。
处于实质审查中的申请号201611119799.1的专利，，提供了一种对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物，由10～50份对甲苯磺酸依度沙班一水合物、15～35份崩解剂、2～10份5％聚乙烯吡咯烷酮95％乙醇溶液、20～45份填充剂、0.5～2份润滑剂组成，具有崩解速度快、生物利用度高、稳定性好等优点。
处于实质审查中的申请号201810104553.X的专利，提供了一种对甲苯磺酸依度沙班片剂药物组合物，由甲苯磺酸依度沙班或其一水合物、表面活性剂、pH调节剂、溶解增强剂、填充剂、崩解剂、包衣剂、润滑剂和水制备而成；这里，甲苯磺酸依度沙班或其一水合物与表面活性剂、pH调节剂以及溶解增强剂溶解在水溶液中，再进行造粒而得到的造粒产物。
综上，目前所有该产品片剂专利均在解决如何提高溶出特性的问题。除原研厂家第一三共株式会社的专利之外，申请号201611119799.1的专利忽略了甲苯磺酸艾多沙班BCS分类为Ⅳ类(即低溶解性低渗透性)，为了保证药物的快速吸收，需提高药物的渗透性。而原研品在处方中添加了甘露醇，甘露醇可增加药物的渗透性。
综合现有技术的多篇文献，尤其是原研厂家第一三公株式会社的几篇专利，关于甲苯磺酸艾多沙班片的制备，需将艾多沙班与糖醇类和/或水溶胀性添加剂进行组合制成组合物，并且在造粒期间保持颗粒最大含水量为10％以下，才可以显著改善艾多沙班或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，从含有该颗粒的药用组合物中的溶出率，并且改善片剂之间的溶出差异。然而，我们在测定原研品不同pH溶出介质中溶出曲线时，实际发现原研品同一批次内的各片剂之间溶出差异比较大，尤其是在中性溶液(如中性pH6.0的缓冲液)中，批内溶出均一性依然不理想(数据见表6)。
因此，开发一种在不同pH范围内均可迅速溶出，片剂之间差异性小，并且工艺控制简单的甲苯磺酸艾多沙班片具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种甲苯磺酸艾多沙班片剂，在保证药片渗透性的前提下，改善了甲苯磺酸艾多沙班片剂在中性水溶液中的溶出特性，并且工艺控制简单，片剂之间溶出差异性小。
本发明在尝试甲苯磺酸艾多沙班与多种药用辅料进行组合制成组合物后，意外地发现甲苯磺酸艾多沙班与低取代羟丙纤维素和具有渗透性的糖醇类添加剂进行组合制成组合物，不仅具有明显提高片剂溶出性的特性，同时，更能提高片剂批间及批内溶出均一性，并且工艺控制简单，无需控制造粒期间的颗粒含水量，从而完成了本发明。
本发明所提供的甲苯磺酸艾多沙班片剂，其组成成分包括下述质量份的物质：一种甲苯磺酸艾多沙班片剂，其特征是，组成成分包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班70-100份，低取代羟丙纤维素70份～200份，具有渗透性的糖醇类添加剂80～210份，羟丙纤维素5-12份，交联聚维酮14～24份，羧甲淀粉钠0～8份，硬脂酸镁2-4份。
优选的，所述组成成分包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班80-90份，低取代羟丙纤维素80份～170份，具有渗透性的糖醇类添加剂80～200份，羟丙纤维素8-10份，交联聚维酮14～24份，羧甲淀粉钠0～5份，硬脂酸镁2-3份。
优选的，所述甲苯磺酸艾多沙班80.8份，低取代羟丙纤维素80份～200份，具有渗透性的糖醇类添加剂80份～200份，羟丙纤维素12份，交联聚维酮14～24份，羧甲淀粉钠0～8份，硬脂酸镁3.2份。进一步地，优选包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班80.8份，低取代羟丙纤维素80份～120份，具有渗透性的糖醇类添加剂160份～200份，羟丙纤维素12份，交联聚维酮14～22份，羧甲淀粉钠2～8份，硬脂酸镁3.2份。更进一步地，优选包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班80.8份，低取代羟丙纤维素80份～100份，具有渗透性的糖醇类添加剂180份～200份，羟丙纤维素12份，交联聚维酮16～20份，羧甲淀粉钠4～8份，硬脂酸镁3.2份。
其中，所述甲苯磺酸艾多沙班的粒径D90≤70μm。
其中，所述低取代羟丙纤维素选自市面上所售所有型号，包括但不限于LH-11、LH-21、LH-22、LH-31、LH-32、LH-B1或相似分子量、纤维长度、聚合度的其他型号。进一步地，优选型号为LH-11、LH-21、LH-B1。更进一步地，优选型号为LH-11或LH-B1。
其中，所述具有渗透性的添加剂选自乳糖、果糖、甘露醇中的一种或多种。进一步地，优选糖醇类添加剂为果糖、甘露醇。更进一步地，优选甘露醇。
本发明再一个目的是提供上述甲苯磺酸艾多沙班片剂的制备方法。
本发明所提供的甲苯磺酸艾多沙班片剂的制备方法，包括下述步骤：
1)将甲苯磺酸艾多沙班粉碎至合适粒径。
2)将甲苯磺酸艾多沙班、甘露醇、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮置于流化床中，并将羟丙纤维素溶解在适量水中后得粘合剂。在流化床内物料沸腾后，喷入适量粘合剂，形成颗粒，然后进行干燥。在形成颗粒过程中，无需控制水分。
3)经整粒机整粒，与外加辅料混合后压片，包衣，得到甲苯磺酸艾多沙班片剂。
本发明所提供的甲苯磺酸艾多沙班片剂及其制备方法，具有下述优点：
1)利用了低取代羟丙纤维素具有预胶化淀粉不可比拟的特性，不仅具有明显提高溶出性的特性，同时，更能提高溶出批内均一性。低取代羟丙纤维素的吸水膨胀性能比预胶化淀粉更显著，预胶化淀粉的吸水膨胀能力大约是微晶纤维素的3倍，而低取代羟丙纤维素的吸水膨胀能力大约是微晶纤维素的5倍。并且，低取代羟丙纤维素可以促使片芯崩解成细小颗粒，促使药物更好的溶出。
2)本发明制备的片剂崩解能力不受pH值影响，在不同pH范围内均可迅速溶出，尤其是在中性溶液(如pH6.0-6.8的缓冲液)中；
3)批间和批内片剂之间差异性小，
4)制备工艺控制简单，无需过多关注含水量等参数的控制。
5)利用低取代羟丙纤维素因纤维交缠在一起，可以有效降低模壁残留力和顶出力，因此具有抗顶裂的作用，从而保证高速压片的顺利进行，与其他辅料相比，更适合工业化大规模生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术方案，均属于本发明的范围。
实施例1
本实施例为制备甲苯磺酸艾多沙班片产品1～5的具体实施例
产品1～5的处方组成请参阅表1
表1：产品1～5的处方组成(投料量5000片)
产品1～5的具体制备方法如下：
步骤一、将甲苯磺酸艾多沙班原料药进行粉碎，使得粒径D90≤70μm。
步骤二、粘合剂溶液配制：将处方量的羟丙纤维素溶解于适量水中，配制成5％～10％羟丙纤维素水溶液，备用。
步骤三、称取粉碎后的甲苯磺酸艾多沙班、甘露醇、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮置于流化床中，设置合适的风量，使得物料呈沸腾状态。设置雾化压力为1.0～1.5kg/cm2，进液速度为40～70rpm，通过顶喷方式将粘合剂溶液喷入流化床中，得到湿颗粒。然后设置进风温度为60℃，调节风量至物料微微沸腾，干燥至颗粒水分≤4％，出料。
步骤四、将干燥后颗粒用高速整粒机进行整粒。
步骤五、将颗粒与外加辅料用料斗混合机混合10min。用旋转压片机压制硬度在80～160N范围的片芯。
步骤六，将薄膜包衣预混剂(胃溶型)配制成14％溶液，将制得的片芯用高效包衣机进行包衣，增重至6％时结束包衣，得到薄膜衣片。
实施例2
本实施例为制备甲苯磺酸艾多沙班片产品6～9的具体实施例，
产品6～9的处方组成请参阅表2，
表2：产品6～9的处方组成(投料量5000片)
制备方法基本同实施例1
实施例3
本实施例为制备甲苯磺酸艾多沙班片产品10～15的具体实施例
产品10～15的处方组成请参阅表3
表3：产品10～15的处方组成(5000片)
制备方法基本同实施例1
实施例4
本实施例为制备甲苯磺酸艾多沙班片产品16～18的具体实施例
产品16～18的处方组成请参阅表4
表4：产品16～18的处方组成(投料量5000片)
制备方法基本同实施例1
实施例5
本实施例为制备甲苯磺酸艾多沙班片产品19～21的具体实施例
产品19～21的处方组成请参阅表5
表5：产品19～21的处方组成(投料量5000片)
制备方法基本同实施例1
实施例5
甲苯磺酸艾多沙班片在pH6.0磷酸盐缓冲液中体外累积溶出度测定
溶出度试验方法如下：
甲苯磺酸艾多沙班在酸性介质中溶解度非常好，随着介质pH升高，溶解度逐渐下降。以900ml pH6.0磷酸盐缓冲液为溶出介质。采用中国药典2020年版四部通则0931第二法桨法，转速为50rpm，在37℃下进行溶出测试，分别于5、10、15、30、45、60min取样，并通过HPLC法进行测定。体外累积溶出度见下表5。测试溶出数据结果均来自12个片剂的平均值。
表5、甲苯磺酸艾多沙班片(规格60mg)在pH6.0枸橼酸-磷酸盐缓冲液中的溶出度
注1：依据PMDA仿制药生物等效性试验指导原则2012版，参比制剂在15分钟以内平均溶出度达85％以上，试验制剂在15分钟以内平均溶出度也达到85％以上；或15分钟时，试验制剂与参比制剂平均溶出度的差在±15％范围内，可以认为二者相似。
对比产品1～5，发现低取代羟丙纤维素用量对产品溶出度有显著影响，低取代羟丙纤维素用量维持在合理范围内产品溶出效果越好，并且片剂之间溶出均匀性越好(RSD值越小)。
对比产品6～9，发现采用乳糖、果糖、果糖与甘露醇配比制备的处方也可以保证产品快速溶出。
对比产品10～15，发现不同型号的低取代羟丙纤维素均可以保证产品快速溶出。
对比产品2、产品16～18，发现羧甲淀粉钠的加入量对提高溶出速度、提高片剂之间溶出均匀性有一定的影响。表现为在交联聚维酮和羧甲淀粉钠二者质量之和总量不变的前提下，羧甲淀粉钠用量越大，溶出越迅速，片剂之间溶出均匀性越好。
实施例6
甲苯磺酸艾多沙班片在不同pH介质中体外累积溶出度测定
溶出度试验方法如下：
甲苯磺酸艾多沙班在酸性介质中溶解度非常好，随着介质pH升高，溶解度逐渐下降。分别以900ml pH6.0磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH1.2盐酸盐缓冲液、pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质，采用中国药典2020年版四部通则0931第二法桨法，转速为50rpm，在37℃下进行溶出测试，分别于5、10、15、30、45、60、90、120min取样，并通过HPLC法进行测定。体外累积溶出度见下表6。测试溶出数据结果均来自12个片剂的平均值。
表6、甲苯磺酸艾多沙班片(规格60mg)在不同pH溶出介质中的溶出度
由表6结果可知，本发明制备的甲苯磺酸艾多沙班片在不同pH溶出介质中均能迅速溶出，并且片剂之间均匀性好，显著优于原研品。
实施例7
甲苯磺酸艾多沙班片的稳定性考察
将本发明制备的甲苯磺酸艾多沙班片产品4、产品6、产品10、产品17、产品18与原研品(里先安)在40℃/75％RH(加速试验)条件下储存6个月，及30℃/65％RH(长期试验)条件下储存12个月，与0天制备的产品进行比较。
表7、甲苯磺酸艾多沙班片(规格60mg)经加速试验、长期试验后在pH6.8磷酸盐缓冲液中的累积溶出度。
由表7结果可知，本发明制备的甲苯磺酸艾多沙班片经加速试验条件放置6个月，长期试验条件放置12个月后，其在pH6.8磷酸盐缓冲液中的累积溶出度与初始时相比无显著差异。
由上述结果可知，本发明提出的含有甲苯磺酸艾多沙班与低取代羟丙纤维素和具有渗透性的糖醇类添加剂进行组合制成的药物组合物，利用低取代羟丙纤维素的吸水膨胀性能，不仅能够显著提高甲苯磺酸艾多沙班的溶出速率，而且显著提高片剂之间的溶出均匀性，尤其是在中性溶液(如pH6.0-6.8的缓冲液)中。同时，与原研制备工艺相比，工艺控制更加简单。
Claims (9)
1.一种甲苯磺酸艾多沙班片剂，其特征是，其组成成分包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班70-100份，低取代羟丙纤维素70份～200份，具有渗透性的糖醇类添加剂80～210份，羟丙纤维素5-12份，交联聚维酮14～24份，羧甲淀粉钠0～8份，硬脂酸镁2-4份。
2.如权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班片剂，其特征在于，所述组成成分包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班80-90份，低取代羟丙纤维素80份～170份，具有渗透性的糖醇类添加剂80～200份，羟丙纤维素8-10份，交联聚维酮14～24份，羧甲淀粉钠0～5份，硬脂酸镁2-3份。
3.如权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班片剂，其特征在于，所述组成成分包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班80.8份，低取代羟丙纤维素80份～200份，具有渗透性的糖醇类添加剂80～200份，羟丙纤维素12份，交联聚维酮14～24份，羧甲淀粉钠0～8份，硬脂酸镁3.2份。
4.如权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班片剂，其特征是，所述组成成分包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班80.8份，低取代羟丙纤维素80份～120份，具有渗透性的糖醇类添加剂160份～200份，羟丙纤维素12份，交联聚维酮14～22份，羧甲淀粉钠2～8份，硬脂酸镁3.2份。
5.如权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班片剂，其特征是，所述组成成分包括下述质量份的物质：甲苯磺酸艾多沙班80.8份，低取代羟丙纤维素80份～100份，具有渗透性的糖醇类添加剂180份～200份，羟丙纤维素12份，交联聚维酮16～20份，羧甲淀粉钠4～8份，硬脂酸镁3.2份。
6.如权利要求1-3任一项所述的甲苯磺酸艾多沙班片剂，其特征是，所述甲苯磺酸艾多沙班的粒径D90≤70μm。
7.如权利要求1-4任一项所述的甲苯磺酸艾多沙班片剂，其特征是，所述低取代羟丙纤维素选自市面上所售所有型号，优选的是，包括但不限于LH-11、LH-21、LH-22、LH-31、LH-32、LH-B1或相似分子量、纤维长度、聚合度的其他型号；优选型号为LH-11、LH-21、LH-B1；更进一步地，优选型号为LH-11或LH-B1。
8.如权利要求1-4任一项所述的甲苯磺酸艾多沙班片剂，其特征是，所述具有渗透性的糖醇类添加剂选自乳糖、果糖、甘露醇中的一种或多种；进一步地，优选添加剂为果糖、甘露醇；更进一步地，优选甘露醇。
9.如权利要求1-4任一项所述的甲苯磺酸艾多沙班片剂的制备方法，其特征是，包括下述步骤：
1)将甲苯磺酸艾多沙班粉碎至合适粒径；
2)按照质量份称取甲苯磺酸艾多沙班、甘露醇、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮置于流化床中，并将质量份的羟丙纤维素溶解在适量水中后得粘合剂。在流化床内物料沸腾后，喷入适量粘合剂，形成颗粒，在形成颗粒过程中，不控制水分，然后进行干燥；
3)经整粒机整粒，与外加辅料混合后压片，包衣，得到甲苯磺酸艾多沙班片剂。
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| CN202110645934.0A CN115463103A (zh) | 2021-06-10 | 2021-06-10 | 一种甲苯磺酸艾多沙班片剂及其制备方法 |
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| CN202110645934.0A CN115463103A (zh) | 2021-06-10 | 2021-06-10 | 一种甲苯磺酸艾多沙班片剂及其制备方法 |
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2021
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