CN103565773B - 一种盐酸普拉格雷的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有盐酸普拉格雷的组合物及其制备方法，所述的组合物包括2份到10份的盐酸普拉格雷和药物上可接受的载体，该载体包括10份到89份的一种或多种药物上可接受的填充剂，1份到10份的一种或多种药物上可接受粘合剂，2份到10份的一种或多种药物上可接受的崩解剂，和1份到10份的一种或多种药物上可接受的润滑剂；所述的制备方法包括如下步骤：预混，干法制粒，通过粉碎机进行粉碎，总混，和可选地压片，包衣以及包装，所述的制备方法可以提供一种快速释放，稳定的盐酸普拉格雷片或其他给药形式。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸普拉格雷的组合物，特别是涉及一种快速释放，稳定的盐酸普拉格雷组合物及其制备方法，以及其在抑制血小板凝聚活性中的应用，属于药物制剂领域。
背景技术
盐酸普拉格雷是新的口服有效的噻吩并吡啶类药物，与氯吡格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。普拉格雷的疗效优于氯吡格雷，这可以从其药动学性质改善得到解释，普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件的发生率。它具有良好的血小板凝集抑制作用的氢化吡啶的衍生物，良好的口服吸收性，代谢活性和血小板凝聚抑制作用，同时毒性低，因此特别用来预防或治疗优选血栓或栓塞引起的疾病。
普拉格雷的结构式如下：
在给药时选择盐酸盐的形式，并且通过口服形式比如片剂或者胶囊剂进行给药，专利1到专利4公开了多种含有各种辅料的盐酸普拉格雷制剂，主要为了解决含量均匀性、药物溶解度、提高药物制剂稳定性等技术问题。
专利1：CN200780044795公开了盐酸普拉格雷的制剂处方中包含乳糖或甘露醇，且其粒径D90在80到300um之间，用以提高含量均匀性；
专利2：CN200780044970公开了盐酸普拉格雷的制剂处方中包含2.5%-40.0%低取代的羟丙基纤维素，用以提高药物溶解度；
专利3：CN200780044960公开了含有普拉格雷及其盐的包衣层的膜层，所述膜层选自含有聚乙烯醇、PVA，CMC-NA羧甲基纤维素钠和支链淀粉的包衣材料，用以以提高药物制剂的稳定性；
专利4：CN200780044906公开了普拉格雷及其盐的药物制剂中含有一种诸如羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素（HPMC）或者聚乙烯吡咯烷酮等水溶性的聚合物，用以提高药物制剂的稳定性。
发明内容
在研究中发现盐酸普拉格雷在碱性条件下容易转变为普拉格雷，而游离碱会降低生物利用度，而且盐酸普拉格雷在制备过程中遇水或有机试剂，或者在水分较高的情况下容易降解，因此我们选用了干法制粒的工艺避免接触有机溶剂或水，尽可能减少了组合物中水分的含量，同时在储存时保持较好的稳定性。
因此本发明旨在提供一种适合干法制粒的盐酸普拉格雷药物组合物，该组合物含有活性成分盐酸普拉格雷，通过选择合适的辅料且通过探索最佳配比来提高药物组合物的稳定性，既能避免贮存过程中盐酸盐向游离碱的转变，又能够使生产过程中避免接触有机溶剂或水，尽可能减少组合物中水分的含量，使组合物在储存时保持较好的稳定性。
本发明提供的盐酸普拉格雷组合物包含2份到10份的盐酸普拉格雷和一种或多种药物上可接受的载体，在一些实施例中所述载体包括10份到89份的一种或多种药物上可接受的填充剂，在某些实施例中所述载体还可以包括2份到10份的一种或多种药物上可接受的崩解剂，在某些实施例中所述载体还可以包括1份到10份的一种或多种药物上可接受的粘合剂，在另一些实施例中所述载体还可以包括1份到10份的一种或多种药物上可接受的润滑剂，在上下文中，组合物中的份数均以重量份数2mg/份计算。
本发明的组合物所用填充剂选自微晶纤维素、乳糖和甘露醇及其组合，在某些实施例中所用填充剂选自微晶纤维素和甘露醇及其组合，在一些实施例中填充剂选自微晶纤维素和甘露醇的组合。当填充剂选自微晶纤维素和甘露醇的组合时，我们发现当微晶纤维素含量越多，会影响溶出速率（见本发明实施例中的结果），因此我们探索了两者的配比，甘露醇与微晶纤维素的重量比例为从0.9:1到2.1:1，能够保证活性成分较快的释放。
另一方面，崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现颗粒的崩解。除了缓控释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂、胶囊、颗粒剂等都应加有崩解剂，常用的崩解剂主要包括干淀粉，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素（L-HPC），交联聚维酮以及泡腾崩解剂。其中，L-HPC是一种较新型的崩解剂，L-HPC有在水和有机溶剂中不溶，但是在水中可溶胀，由于它的粉末有很大的表面积和孔隙度，故加速了吸湿速度，增加了溶胀性，同时，它的粗糙结构与药粉和颗粒之间有较大的镶嵌作用，使粘结强度增加，从而提高片剂的硬度和光泽度。L-HPC在作为崩解剂的同时，其崩解后的颗粒也较细，因此有利于药物的溶出，其崩解性与胃液或肠液中的酸碱度没有多大关系。L-HPC的溶胀性随羟丙基取代基的增加而提高，取代百分率为1%时，溶胀度为500%，取代百分比为15%时，溶胀度为720%。不同型号的L-HPC，羟丙基含量不同，由于制备工艺的不同，休止角以及平均粒径，松密度等不同，不同的型号，崩解的效果也有所不同。本研究分别对不同型号的低取代羟丙基纤维素对溶出速率的影响进行了筛选，选择出适合处方的型号，其中优选的羟丙基含量大于或等于低取代羟丙基纤维素的重量的11%，和优选的平均粒径大于或等于40微米，在一些实施例中，所述的低取代羟丙基纤维素为LH-21，在某些实施例中，所述的低取代羟丙基纤维素为LH-11；在一些实施例中，所述崩解剂还可以加入适量的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或其组合。
又另一方面，申请人发现很多成盐的药物容易与碱性的润滑剂发生反应，从而使药物转化成游离碱，因此我们旨在筛选合适的润滑剂尽可能避免与成盐的药物反应。在一些实施例中，本发明所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、富马酸、硬脂酸、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯或其组合，在某些实施例中所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯或其组合。这些润滑剂由于呈中性，很有利于提高处方的稳定性。
在一些实施例中，本发明的组合物所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮或其组合，在某些实施例中所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素。
在一些实施例中，盐酸普拉格雷药物组合物含有由2份到10份的盐酸普拉格雷，在某些实施例中盐酸普拉格雷5份到7份，在另一些实施例中盐酸普拉格雷为5.84份，以单一剂量为基础折算成重量，每个剂量含4mg到20mg,在某些实施例中含有4mg到10mg，在另一些实施例中含有10mg。
在一些实施例中，本发明提供的盐酸普拉格雷组合物组成（重量份数）为：盐酸普拉格雷2份到10份，在一些实施例中盐酸普拉格雷为5份到7份，在一些实施例中盐酸普拉格雷为5.84份；甘露醇36份到52份；HPMC2.5份到3份；L-HPC7份到9.8份，在一些实施例中L-HPC为8份到9.8份；微晶纤维素24份到40份，在一些实施例中微晶纤维素为24.42份或者27份或者36.63份；山嵛酸甘油酯2份到4份；蔗糖脂肪酸酯4份到6份。其中L-HPC的型号选自LH-21、LH-11或其组合。甘露醇与微晶纤维素的重量比例为0.9:1到2.1:1，在一些实施例中为1:1到2:1，在一些实施例中为1.7:1到2:1，在一些实施例中为1:1，在一些实施例中为1.71:1,在一些实施例中为1.78:1,在一些实施例中为1.95:1,在一些实施例中为2:1。
在某些实施例中，本发明提供的盐酸普拉格雷组合物组成如下（重量份数）：盐酸普拉格雷5.84份，甘露醇46.26份，HPMC2.70份，L-HPC（LH-21）9.80份，微晶纤维素27.00份，山嵛酸甘油酯2.70份，蔗糖脂肪酸酯5.70份。
在某些实施例中，本发明提供的盐酸普拉格雷组合物组成如下（重量份数）：盐酸普拉格雷5.84份，甘露醇54.06份，HPMC2.70份，L-HPC2.00份，微晶纤维素27.00份，山嵛酸甘油酯2.70份，蔗糖脂肪酸酯5.70份。
在某些实施例中，本发明提供的盐酸普拉格雷组合物组成如下（重量份数）：盐酸普拉格雷5.84份，甘露醇48.06份，HPMC2.70份，L-HPC（LH-21）8.00份，微晶纤维素27.00份，山嵛酸甘油酯2.70份，蔗糖脂肪酸酯5.70份。
在某些实施例中，本发明提供的盐酸普拉格雷组合物组成如下（重量份数）：盐酸普拉格雷5.84份，甘露醇200SD46.26份，HPMC2.70份，L-HPC9.80份，微晶纤维素27.00份，山嵛酸甘油酯2.70份，蔗糖脂肪酸酯5.70份。
在某些实施例中，本发明提供的盐酸普拉格雷组合物组成如下（重量份数）：盐酸普拉格雷5.84份，甘露醇36.63份，HPMC2.70份，L-HPC（LH-21）9.80份，微晶纤维素36.63份，山嵛酸甘油酯2.70份，蔗糖脂肪酸酯5.70份。
在某些实施例中，本发明提供的盐酸普拉格雷组合物组成如下（重量份数）：盐酸普拉格雷5.84份，甘露醇48.84份，HPMC2.70份，L-HPC（LH-21）9.80份，微晶纤维素24.42份，山嵛酸甘油酯2.70份，蔗糖脂肪酸酯5.70份，总量100.00份。本发明所述的盐酸普拉格雷组合物可以制成普通片剂、分散片、口腔崩解片、肠溶片剂、普通胶囊、肠溶胶囊、颗粒剂等口服给药形式。在一些实施例中，盐酸普拉格雷组合物可以制成片剂。
对于片剂，我们需要对得到的素片进行薄膜包衣，薄膜包衣具有防潮，避光，隔绝空气以增加药物稳定性；掩盖不良口味，气味，减少刺激；改善外观，便于识别，薄膜包衣的片剂坚固耐磨，不易开裂；薄膜包衣材料有优异的物理性能，大多数材料均能抗湿抗热，可提高产品质量，延长药品的有效期。对于片剂，我们选用欧巴代Opadry32K14834（配方中含有乳糖，羟丙基纤维素，二氧化钛，三醋酸盐以及色素）对得到的素片进行包衣，用于进一步增加药物的稳定性。
本发明还提供了盐酸普拉格雷组合物的制备方法。
本发明采用干法制粒，从而避免处方工艺过程中引入对稳定性不利的水或有机试剂。
本发明采用干法制粒技术，制备盐酸普拉格雷组合物的方法，包含：
1)预混：混合盐酸普拉格雷，粘合剂，第一部分填充剂和第一部分崩解剂得到预混合物。
2)再加入第一部分润滑剂到所述的预混合物，混合均匀成混合物。
3)干法制粒：将所述的混合物用干法制粒机制成颗粒，将所述的颗粒通过粉碎机进行粉碎成粉料。
4)总混：将第二部分崩解剂，第二部分填充剂加入到所述的粉料中，然后混合均匀成粉料混合物。
5)将第二部分润滑剂加入到所述的粉料混合物，然后混合均匀成所述的颗粒。
6)制备成各种口服形式。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种盐酸普拉格雷组合物。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进制剂处方实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的处方或工艺进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
| 物料 | 处方比例（%） | 处方量（mg） |
| 盐酸普拉格雷 | 5.84 | 10.98 |
| 甘露醇200SD | 46.26 | 86.97 |
| HPMC E5-LV | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（内加） | 7.35 | 13.82 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 9.00 | 16.92 |
| 山嵛酸甘油酯（内加） | 2.70 | 5.08 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（内加） | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（外加） | 2.45 | 4.61 |
| 微晶纤维素PH102（外加） | 18.00 | 33.84 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（外加） | 3.00 | 5.64 |
| 总量 | 100.00 | 188.00 |
制备方法如下：
1）先将盐酸普拉格雷、甘露醇、羟丙甲纤维素以及第一部分的低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素102，山嵛酸甘油酯，第一部分蔗糖脂肪酸酯一起于高速混合制粒机中混合均匀；
2）将混合物加入至干法制粒机料斗中，设置压辊压力、转速、间距。
3）将块状物过筛整粒，设置好粉碎速度、筛网孔径；
4）将第二部分低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素102加入到干压后物料中，混合桶混合均匀。将第二部分蔗糖脂肪酸酯到混合桶中，继续混合均匀。
5）压片：测定总混颗粒含量，按照目标片重压片，目标片重=标示量/总混颗粒含量；
6）包衣：包衣材料为欧巴代Opadry32K14834，包衣前先分散搅拌1小时，包衣增重为4-6%；
7）包装：双铝，充氮包装。
实施例2
| 物料 | 处方比例（%） | 处方量（mg） |
| 盐酸普拉格雷 | 5.84 | 10.98 |
| 甘露醇200SD | 54.06 | 101.62 |
| HPMC E5-LV | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（内加） | 2.00 | 3.76 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 9.00 | 16.92 |
| 山嵛酸甘油酯（内加） | 2.70 | 5.08 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（内加） | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（外加） | 0 | 0 |
| 微晶纤维素PH102（外加） | 18.00 | 33.84 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（外加） | 3.00 | 5.64 |
| 总量 | 100.00 | 188.00 |
制备方法如下：
1）先将盐酸普拉格雷、甘露醇、羟丙甲纤维素以及第一部分的低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素102，山嵛酸甘油酯，第一部分蔗糖脂肪酸酯一起于高速混合制粒机中混合均匀；
2）将混合物加入至干法制粒机料斗中，设置压辊压力、转速、间距。
3）将块状物过筛整粒，设置好粉碎速度、筛网孔径；
4）将第二部分低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素102加入到干压后物料中，混合桶混合均匀。将第二部分蔗糖脂肪酸酯到混合桶中，继续混合均匀。
5）压片：测定总混颗粒含量，按照目标片重压片，目标片重=标示量/总混颗粒含量；
6）包衣：包衣材料为欧巴代Opadry32K14834，包衣前先分散搅拌1小时，包衣增重为4-6%；
7）包装：双铝，充氮包装；
8）检验。
实施例3(对比实施例)
| 物料 | 处方比例（%） | 处方量（mg） |
| 盐酸普拉格雷 | 5.84 | 10.98 |
| 甘露醇200SD | 52.66 | 98.99 |
| HPMC E5-LV | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（内加） | 7.35 | 13.82 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 9.00 | 16.92 |
| 硬脂酸镁（内加） | 1.00 | 1.88 |
| L-HPC LH-21（外加） | 2.45 | 4.61 |
| 微晶纤维素PH102（外加） | 18.00 | 33.84 |
| 硬脂酸镁（外加） | 1.00 | 1.88 |
| 总量 | 100.00 | 188.00 |
制备方法如下：
1）先将盐酸普拉格雷、甘露醇、羟丙甲纤维素以及第一部分的低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素102，第一部分硬脂酸镁一起于高速混合制粒机中混合均匀；
2）将混合物加入至干法制粒机料斗中，设置压辊压力、转速、间距。
3）将块状物过筛整粒，设置好粉碎速度、筛网孔径；
4）将第二部分低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素102加入到干压后物料中，混合桶混合均匀。将第二部分硬脂酸镁到混合桶中，继续混合均匀。
5）压片：测定总混颗粒含量，按照目标片重压片，目标片重=标示量/总混颗粒含量；
6）包衣：包衣材料为欧巴代Opadry32K14834，包衣前先分散搅拌1小时，包衣增重为4-6%；
7）包装：双铝，充氮包装；
8）检验。
实施例4（对比实施例）
| 物料 | 处方比例（%） | 处方量（mg） |
| 盐酸普拉格雷 | 5.84 | 10.98 |
| 甘露醇200SD | 46.26 | 86.97 |
| HPMC E5-LV | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-22（内加） | 7.35 | 13.82 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 9.00 | 16.92 |
| 山嵛酸甘油酯（内加） | 2.70 | 5.08 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（内加） | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-22（外加） | 2.45 | 4.61 |
| 微晶纤维素PH102（外加） | 18.00 | 33.84 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（外加） | 3.00 | 5.64 |
| 总量 | 100.00 | 188.00 |
制备方法同实施例1。
实施例5（对比实施例）
| 物料 | 处方比例（%） | 处方量（mg） |
| 盐酸普拉格雷 | 5.84 | 10.98 |
| 甘露醇200SD | 46.26 | 86.97 |
| HPMC E5-LV | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-32（内加） | 7.35 | 13.82 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 9.00 | 16.92 |
| 山嵛酸甘油酯（内加） | 2.70 | 5.08 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（内加） | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-32（外加） | 2.45 | 4.61 |
| 微晶纤维素PH102（外加） | 18.00 | 33.84 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（外加） | 3.00 | 5.64 |
| 总量 | 100.00 | 188.00 |
制备方法同实施例1。
实施例6
| 物料 | 处方比例（%） | 处方量（mg） |
| 盐酸普拉格雷 | 5.84 | 10.98 |
| 甘露醇200SD | 46.26 | 86.97 |
| HPMC E5-LV | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-11（内加） | 7.35 | 13.82 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 9.00 | 16.92 |
| 山嵛酸甘油酯（内加） | 2.70 | 5.08 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（内加） | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-11（外加） | 2.45 | 4.61 |
| 微晶纤维素PH102（外加） | 18.00 | 33.84 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（外加） | 3.00 | 5.64 |
| 总量 | 100.00 | 188.00 |
制备方法同实施例1。
实施例7
| 物料 | 处方比例（%） | 处方量（mg） |
| 盐酸普拉格雷 | 5.84 | 10.98 |
| 甘露醇200SD | 48.06 | 90.34 |
| HPMC E5-LV | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（内加） | 6.00 | 11.28 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 9.00 | 16.92 |
| 山嵛酸甘油酯（内加） | 2.70 | 5.08 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（内加） | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（外加） | 2.00 | 3.76 |
| 微晶纤维素PH102（外加） | 18.00 | 33.84 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（外加） | 3.00 | 5.64 |
| 总量 | 100.00 | 188.00 |
制备方法同实施例1。
实施例8
| 物料 | 处方比例（%） | 处方量（mg） |
| 盐酸普拉格雷 | 5.84 | 10.98 |
| 甘露醇200SD | 36.63 | 68.87 |
| HPMC E5-LV | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（内加） | 7.35 | 13.82 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 12.21 | 22.95 |
| 山嵛酸甘油酯（内加） | 2.70 | 5.08 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（内加） | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（外加） | 2.45 | 4.61 |
| 微晶纤维素PH102（外加） | 24.42 | 45.91 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（外加） | 3.00 | 5.64 |
| 总量 | 100.00 | 188.00 |
制备方法同实施例1。
实施例9
| 物料 | 处方比例（%） | 处方量（mg） |
| 盐酸普拉格雷 | 5.84 | 10.98 |
| 甘露醇200SD | 48.84 | 91.82 |
| HPMC E5-LV | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（内加） | 7.35 | 13.82 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 8.14 | 15.30 |
| 山嵛酸甘油酯（内加） | 2.70 | 5.08 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（内加） | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（外加） | 2.45 | 4.61 |
| 微晶纤维素PH102（外加） | 16.28 | 30.61 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（外加） | 3.00 | 5.64 |
| 总量 | 100.00 | 188.00 |
制备方法同实施例1。
实施例10
| 物料 | 处方比例（%） | 处方量（mg） |
| 盐酸普拉格雷 | 5.84 | 10.98 |
| 甘露醇200SD | 24.42 | 45.91 |
| HPMC E5-LV | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（内加） | 7.35 | 13.82 |
| 微晶纤维素PH102（内加） | 16.28 | 30.61 |
| 山嵛酸甘油酯（内加） | 2.70 | 5.08 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（内加） | 2.70 | 5.08 |
| L-HPC LH-21（外加） | 2.45 | 4.61 |
| 微晶纤维素PH102（外加） | 32.56 | 61.21 |
| 蔗糖脂肪酸酯S-370F（外加） | 3.00 | 5.64 |
| 总量 | 100.00 | 188.00 |
制备方法同实施例1。
实施例11
1.崩解时限与溶出检测
（1）崩解时限检测方法：取每个实施例中的盐酸普拉格雷片6片，分别置崩解仪中，加入37℃的纯化水900ml，启动崩解仪进行检查，记录实际崩解时间见表1。
表1.盐酸普拉格雷片样品崩解时限检测结果
| 样品 | 编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均 |
| 实施例1 | 崩解时间 | 301秒 | 307秒 | 304秒 | 305秒 | 305秒 | 308秒 | 305秒 |
| 实施例2 | 崩解时间 | 320秒 | 323秒 | 317秒 | 326秒 | 330秒 | 325秒 | 323.5秒 |
| 实施例3 | 崩解时间 | 338秒 | 345秒 | 338秒 | 345秒 | 345秒 | 347秒 | 343秒 |
| 实施例4 | 崩解时间 | 334秒 | 326秒 | 345秒 | 327秒 | 324秒 | 317秒 | 328秒 |
| 实施例5 | 崩解时间 | 336秒 | 342秒 | 342秒 | 340秒 | 340秒 | 342秒 | 337秒 |
| 实施例6 | 崩解时间 | 303秒 | 305秒 | 304秒 | 306秒 | 304秒 | 307秒 | 305秒 |
| 实施例7 | 崩解时间 | 310秒 | 312秒 | 313秒 | 315秒 | 315秒 | 313秒 | 312秒 |
| 实施例8 | 崩解时间 | 304秒 | 306秒 | 305秒 | 307秒 | 307秒 | 307秒 | 306秒 |
| 实施例9 | 崩解时间 | 301秒 | 302秒 | 302秒 | 296秒 | 297秒 | 301秒 | 300秒 |
| 实施例10 | 崩解时间 | 341秒 | 347秒 | 345秒 | 351秒 | 349秒 | 350秒 | 347秒 |
结论：由以上结果可以看到，实施例1，2，7崩解均较快，崩解剂比例越高，崩解越快，处方中使用硬脂酸镁的实施例3崩解相对较慢；使用与实施例1不同型号的低取代羟丙基纤维素的实施例4崩解差异较大，实施例5崩解时限较慢，而实施例6与实施例1无区别；实施例8，9与实施例1相比，崩解均较快，但仍可看到，随着甘露醇所占比例的增加，崩解时限有所加快，实施例10可以看到，随着微晶纤维素的比例增加，崩解时限明显减慢。
（2）溶出度检测
取盐酸盐酸普拉格雷片6片，采用溶出度测定法Ⅱ法：桨法进行溶出速率检测，介质为900ml pH4.5缓冲盐溶液，记录实际溶出速率结果见表2。
表2.盐酸普拉格雷片样品溶出度结果(mean±SD，n=6)
| 时间（min） | 5 | 10 | 15 | 30 | 60 |
| 实施例1样品溶出度（%） | 75.2±1.3 | 82.0±1.0 | 87.6±0.8 | 90.3±1.1 | 98.2±1.3 |
| 实施例2样品溶出度（%） | 65.3±1.5 | 80.4±1.1 | 85.4±0.4 | 89.7±0.7 | 97.4±1.0 |
| 实施例3样品溶出度（%） | 68±1.7 | 78.4±0.7 | 82.1±1.0 | 88.4±1.3 | 95.3±1.8 |
| 实施例4样品溶出度（%） | 74.2±2.7 | 81.0±2.1 | 85.6±1.9 | 90.7±1.0 | 98.1±0.9 |
| 实施例5样品溶出度（%） | 69.3±1.5 | 82.4±1.3 | 84.4±0.6 | 90.7±0.8 | 95.0±0.8 |
| 实施例6样品溶出度（%） | 74.3±1.5 | 82.7±1.3 | 86.4±0.6 | 90.7±0.7 | 97.9±0.8 |
| 实施例7样品溶出度（%） | 73±1.4 | 78.9±0.6 | 85.1±1.0 | 89.4±1.4 | 97.3±1.6 |
| 实施例8样品溶出度（%） | 74.2±1.3 | 81.0±1.1 | 85.6±0.9 | 90.7±1.0 | 98.1±0.9 |
| 实施例9样品溶出度（%） | 78.3±1.5 | 84.5±1.3 | 88.4±0.6 | 92.7±0.8 | 98.0±0.8 |
| 实施例10样品溶出度（%） | 65.3±1.5 | 80.1±1.3 | 82.4±0.6 | 86.7±0.8 | 92.0±0.6 |
结论：由以上结果可以看到，实施例1，2，7溶出均较快，15分钟溶出大于85%，从而保证体内较快地被吸收；对比实施例3溶出相对较慢；实施例4的溶出差异较大，实施例5的溶出与实施例1相比有所下降，且15min小于85%；实施例6与实施例1无明显区别；实施例8，9的溶出均较快，但仍可看到，实施例9比实施例8的溶出稍快；实施例10的溶出较慢。
2.稳定性试验
试验是按《中国药典》2010版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则设计。
检测项目：外观、干燥失重、溶出度（15min）、有关物质、含量。
检测方法：稳定性中有关物质检测方法为HPLC法，该法用于检查有关物质（最大单杂与总杂）。
加速试验：取本发明的盐酸普拉格雷片样品，放入相对湿度75%，温度为40oC恒温恒湿箱内放置6个月，于1、2、3、6个月取样检测各项指标，其结果见表3。
表3.盐酸普拉格雷片40oC、75%RH加速试验结果
结论：由以上结果可以看到，不同实施例放置稳定性过程中外观，干燥失重均无明显变化，但是实施例1，2与7溶出在放置稳定性后释放均无明显变化，15分钟溶出大于85%，从而保证体内较快地被吸收；对比实施例3在放置稳定性溶出相对较慢，与处方中使用硬脂酸镁有关，使放置稳定性过程后释放变慢；从单杂与总杂的变化趋势可以看出，3个实施例中的0天最大单杂无明显差别，可能与最大单杂是工艺杂质有关；而总杂随着放置时间的变长而增加，且实施例3中的变化趋势明显大于实施例1与实施例2，推测与处方中润滑剂为硬脂酸镁有关。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (6)
1.一种含有盐酸普拉格雷的药物组合物，包括2份到10份的盐酸普拉格雷和10份到89份的填充剂,所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和甘露醇及其组合，所述甘露醇与微晶纤维素的重量比例为从0.9:1到2.1:1；所述药物组合物还含有崩解剂和润滑剂，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述低取代羟丙基纤维素中羟丙基含量大于或等于低取代羟丙基纤维素的重量的11％，所述低取代羟丙基纤维素的平均粒径大于或等于40微米；所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、富马酸、硬脂酸、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯或其组合。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，包括：盐酸普拉格雷2份到10份，甘露醇36份到52份，羟丙甲纤维素2.5份到3份，低取代羟丙基纤维素7份到9.8份，微晶纤维素24份到40份，山嵛酸甘油酯2份到4份，蔗糖脂肪酸酯4份到6份，其中甘露醇与微晶纤维素的重量比例为0.9:1到2.1:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，包括：盐酸普拉格雷4.5份到6.5份，甘露醇36份到52份，羟丙甲纤维素2.5份到3份，低取代羟丙基纤维素7份到9.8份，微晶纤维素24份到40份，山嵛酸甘油酯2份到4份，蔗糖脂肪酸酯4份到6份，其中甘露醇与微晶纤维素的重量比例为1:1到2:1，或者为1.7:1到2:1。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中低取代羟丙基纤维素的型号选自LH-21、LH-11或其组合。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，制成普通片剂、分散片、口腔崩解片、肠溶片剂、缓释片剂、普通胶囊、肠溶胶囊或颗粒剂口服给药形式。
6.一种制备权利要求1-5任一所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：
1)预混：混合盐酸普拉格雷，粘合剂，一部分填充剂和一部分崩解剂得到预混合物；
2)再加入一部分润滑剂到所述的预混合物中，混合均匀成混合物；
3)干法制粒：将所述的混合物用干法制粒机制成颗粒，将所述的颗粒通过粉碎机进行粉碎成粉料；
4)总混：将剩余部分的崩解剂和填充剂加入到所述的粉料中，然后混合均匀成粉料混合物；
5)将剩余部分润滑剂加入到所述的粉料混合物，然后混合均匀；
6)制备成各种口服形式。
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