CN104758265B - 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法。该组合物包括雷诺嗪、pH依赖性粘合剂、非pH依赖性粘合剂、微晶纤维素、硬脂酸镁及氢氧化钠；各组份重量百分含量为：雷诺嗪50%～72%，pH依赖性粘合剂20%～25%，非pH依赖性粘合剂5%～8%，微晶纤维素2%～15%，硬脂酸镁0.1%～0.5%，氢氧化钠0.1%～0.5%；其制备方法包括混合、制粒、颗粒包衣、干燥、整理、压片、片芯包衣等步骤。本发明制备方法简便，易于实现工业化，制备的雷诺嗪缓释片药物组合物产品具有缓释效果好、片重轻等优点。

Description

一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明是属于药物制剂领域，具体涉及一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法。

背景技术

心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血和缺氧所引起的临床综合征。近年来，随着人们生活水平的不断提高和生活习惯的变化，心绞痛已成为较常见的心血管疾病的一种，且发病率仍在上升。心绞痛在男性人群中的发病率更高，据不完全统计，50岁以上男性的发病率为0.2%，而女性发病率仅为0.08%，其主要诱因多为劳累、情绪激动、阴雨天气、饱食受寒、急性循环衰竭等，该疾病的发生给患者的工作和生活都会带来很多的麻烦和不便。随着以经皮冠状动脉介入和冠状动脉旁路移植术为主的冠状动脉血运重建技术的不断发展，从一定程度上对冠心病的治疗起到一定的促进作用，但是不可否认的是术后复发仍是临床上不可忽视的问题，据专家预计，即使给予病人冠状动脉血运重建，并辅以药物治疗，仍有26%的患者有出现复发的可能。

治疗心绞痛的基础药物可以分为：硝酸酯类化合物、β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂三类，其作用机制主要为松弛各种平滑肌、改善心肌缺血，减低心肌耗氧量和使心率减慢心肌收缩力减弱，从而缓解心绞痛的症状，但是其发挥功能的同时，也对已经衰竭的心脏产生了进一步的损害。硝酸酯类化合物以硝酸甘油和消心痛为代表，常采用舌下含化的方式控制急性心绞痛的发作；β-受体阻滞剂以普萘洛尔为代表，常用于稳定型心绞痛的治疗；钙通道阻滞剂以硝苯地平、维拉帕米和地尔硫为代表，其应用范围包括变异性、稳定型和不稳定型心绞痛。但是心绞痛患者通常还伴有心肌梗死、心律失常、慢性肺部疾病以及糖尿病等，对于上述情况65%以上的患者通常会选择服用两种或两种以上的药物进行治疗，但是随着用药量的增加，其副作用的显现往往更加明显。以最常见的硝酸甘油合用普萘洛尔为例，普萘洛尔抑制心脏有降压作用，硝酸甘油扩张外周血管同样有降压作用，两者连用时协同降压，但会对心肌供血供氧产生不利影响。而且多数患者都会出现诸如疲乏、头痛、身体浮肿、四肢冰凉和阳萎等不良反应，严重影响了患者的生活质量。除了药物治疗以外，有些患者选择通过冠状动脉分流术或气囊血管形成术开放阻塞的冠状动脉，可是对于冠状动脉病变部位分散的患者则不适宜手术，而且即使手术，在术后仍需辅以药物治疗。因此，基于传统药物的副作用大的缺点，临床上更需要一种高效、低毒、适用于慢性稳定型心绞痛的药物，雷诺嗪的面世满足了这种要求。

雷诺嗪（Ranolazine），化学名为：(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，其分子结构式如式Ⅰ所示：

雷诺嗪属于部分脂肪酸氧化酶抑制剂。其作用机制不同于传统的抗心绞痛药物，当其血浆浓度为2-6mmol/L时具有抗心肌缺血的作用，而且不会降低心律和血压，可以抑制迟钠电流，通过Na⁺/Ca²⁺交换可以减少Ca²⁺内流，通过Na⁺和Ca²⁺负荷增加被抑制和挛缩可以解释雷诺嗪的抗心肌缺血作用，除此之外雷诺嗪可以产生与长期服用胺碘酮相似的离子通道效应。除了抗心绞痛的作用以外，其还具有抗心律失常作用，以及调节糖尿病和其他慢性心脏病患者的脂肪酸代谢平衡，提高心绞痛患者的生活质量。

雷诺嗦在低pH胃中的条件下，溶解度相对较高；同时它具有快速吸收和清除的特点，血浆t_l/2相对较短，作用维持时间短，为了适当的治疗目的需要频繁的口服给药，所以这样的药物不适合开发成普通制剂，而适合开发成缓释制剂。雷诺嗪于2006年初在美国首次上市，上市剂型即为缓释片。将缓释技术应用于本品对于提高病人的用药依从性、减少用药次数等方面具有较强的优势。

原研公司CV Therapeutics上市的雷诺嗪缓释片具有500mg和100mg两种规格，两规格制剂的处方组成相同，其辅料均为：巴西棕榈蜡、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物、微晶纤维素、聚乙二醇、氢氧化钠和二氧化钛。

CN1321088涉及一种雷诺嗪固体缓释制剂，其包括：主药（雷诺嗪）含量大于50%，pH依赖性粘合剂1-35%，和pH非依赖性粘合剂0.5-5%。

CN1354665涉及的雷诺嗪固体缓释制剂包括：主药含量50-95%；pH依赖性粘合剂1-20%。

CN1420766涉及的雷诺嗪固体缓释制剂包括：主药含量70-95%，微晶纤维素1-15%，异丁烯酸酯共聚物1-12.5%，氢氧化钠0.1-1.0%，羟丙基甲基纤维素0.5-5.0%，硬脂酸镁0.5-5.0%。

CN1443069涉及的雷诺嗪固体缓释制剂包括：主药含量50-95%；pH依赖性粘合剂1-20%。

CN1443069涉及的雷诺嗪缓释片的组份包括：主药含量低于50%，低粘度pH非依赖性粘合剂羟丙甲纤维素60RT51-20%，高粘度pH非依赖性粘合剂羟丙甲纤维素K4M1-20%，填充剂1-45%（选自乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉），抗粘着剂滑石粉0.5-10%，润滑剂0.5-10%（选自硬脂酸镁、硬脂酸或二氧化硅）。

CN101098682也涉及一种雷洛嗪的固体缓释剂型，其包括：约35-49％的雷诺嗪，pH依赖型粘合剂，非pH依赖型粘合剂，以及一种或多种药用赋形剂。

CN101066253涉及的雷诺嗪缓释片的组份包括：主药含量45-48%，还含pH依赖性粘合剂、pH非依赖性粘合剂及填充剂磷酸氢钙。

CN101637442涉及的雷诺嗪缓释片的组份包括雷诺嗪、缓释骨架材料、填充剂、粘合剂及润滑剂，其中雷诺嗪含量为35-85％。

雷诺嗪由于自身分子结构的原因容易吸潮，制成的制剂容易不稳定；在室温放置一定时间，会出现溶出不理想的情况；同时由于其强引湿性和较差的流动性，也给制剂带来一定的操作难度；此外，雷诺嗪具有水不溶性，但易溶于0.1mol/L的盐酸溶液，如果制剂处方不合适则可能导致其在胃中突释。因此，现有技术中制备的雷诺嗪缓释片仍然遇到缓释不稳定、波动大、辅料难以选择、制剂不稳定、易吸潮等需要解决的问题。

发明内容

针对上述现有技术中存在的技术问题，发明人进行了系统研究和反复试验、验证，在主药含量大于50%的情况下，在增大pH依赖性粘合剂含量至超过20%的同时，将非pH依赖性粘合剂含量提高至大于5%，由此找到了雷诺嗪缓释片药物组合物的一种新型配方，解决了上述缓释不稳定、波动大、制剂不稳定、易吸潮等问题。

本发明的技术方案如下：

本发明提供的雷诺嗪缓释片药物组合物包含雷诺嗪、pH依赖性粘合剂、非pH依赖性粘合剂。

该组合物具体包含雷诺嗪50%～72%（重量），pH依赖性粘合剂20%～25%（重量），非pH依赖性粘合剂5%～8%（重量）。

该组合物还包含微晶纤维素2%～15%（重量），硬脂酸镁0.1%～0.5%（重量），氢氧化钠0.1%～0.5%（重量）。

进一步地，该组合物中各组份重量百分含量为：

进一步地，上述pH依赖性粘合剂选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮邻苯二甲酸酯中的一种或者多种的组合；优选甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯（摩尔比1:1）共聚物，可以是市售的尤特奇系列中L100-55粉末或L30D-5530%水分散体。

上述非pH依赖性粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、中性聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者多种的组合；优选羟丙基甲基纤维素。

本发明还提供该雷诺嗪缓释片药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：

（1）按处方量称取雷诺嗪原料药，过60目筛处理；

（2）将经处理的雷诺嗪与微晶纤维素混合均匀后，置流化床中流化；

（3）取处方量NaOH配制成质量浓度为5%的水溶液，均匀喷洒在流化的混合物上；

（4）将非pH依赖性粘合剂配制成浓度为5%的水溶液作粘合剂喷入进行制粒；

（5）取处方量的pH依赖性粘合剂用1～1.5倍重量的水稀释或溶解后，喷入制粒后的颗粒中对颗粒进行包衣；

（6）将包衣颗粒置烘箱中50℃干燥2小时，水分控制在不高于3%；

（7）将干燥后的颗粒过24目筛整粒，加入硬脂酸镁，10rpm混合5～10min，取样检测颗粒含量，雷诺嗪颗粒装袋保存，待压片；

（8）压片：冲模规格18.5×9.5mm，片重差异控制在±3%，硬度范围110±10N；

（9）将压片制得的片芯经包衣即制得雷诺嗪缓释片。

本发明的雷诺嗪缓释片药物组合物中雷诺嗪主药的含量照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD）测定：

色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾2.72g，加水溶解并稀释成1000ml，加三乙胺2ml，摇匀）（45:55）为流动相；检测波长为230nm。理论板数按雷诺嗪峰计算应不低于3000，雷诺嗪峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。

测定法取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于雷诺嗪50mg)，置50ml量瓶中，加适量流动相溶解后并稀释至刻度，摇匀，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取雷诺嗪对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

本发明的雷诺嗪缓释片药物组合物有关物质测定方法：取本品细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含雷诺嗪0.4mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法试验，精密量取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的10～20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，扣除辅料峰后，计算各杂质峰面积的和（不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)）。

本发明的雷诺嗪缓释片药物组合物释放度测定方法：取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法），采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC)第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，在2小时、6小时和12小时分别取溶液10ml滤过，并即时在操作容器中补充0.1mol/L盐酸溶液10ml，分别精密量取续滤液2ml，分别置10ml量瓶中，分别加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在271nm的波长处分别测定吸收度；另取雷诺嗪对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释成每1ml中含100μg的溶液，同法测定，分别计算出每片在不同时间点的释放量（本品每片在2小时、6小时和12小时的释放量分别为标示量的20％～40％、40％～70％和75％以上，均应符合规定）。

本发明提供的雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法具有以下优点：

（1）解决了目前雷诺嗪缓释片药物组合物缓释不稳定、波动大、制剂不稳定、易吸潮等问题，提高了雷诺嗪缓释片制剂的稳定性和临床用药的安全性。

（2）采用pH依赖性粘合剂、非pH依赖性粘合剂、微晶纤维素等组成的特定含量范围的混合骨架材料制成缓释片，使缓释制剂最终释药更加平稳和完善，更利于人体吸收，有利于提高生物利用度。

（3）优化了辅料种类，制备方法简便，易于实现工业化。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1雷诺嗪缓释片药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

（1）按处方量称取雷诺嗪原料药，过60目筛处理；

（2）将经处理的雷诺嗪与微晶纤维素混合均匀后，置流化床中流化；

（3）取处方量NaOH配制成质量浓度为5%的水溶液，均匀喷洒在流化的混合物上；

（4）将羟丙基甲基纤维素配制成浓度为5%的水溶液作粘合剂喷入进行制粒；

（5）取处方量的尤特奇L30D-5530%水分散体用等重量的水稀释后，喷入制粒后的颗粒中对颗粒进行包衣；

（6）将包衣颗粒置烘箱中50℃干燥2小时，水分控制在不高于3%；

（7）将干燥后的颗粒过24目筛整粒，加入硬脂酸镁，10rpm混合5～10min，取样检测颗粒含量，雷诺嗪颗粒装袋保存，待压片；

（8）压片：冲模规格18.5×9.5mm，片重差异控制在±3%，硬度范围110±10N；

（9）将压片制得的片芯经包衣即制得雷诺嗪缓释片。

实施例2雷诺嗪缓释片药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

（1）按处方量称取雷诺嗪原料药，过60目筛处理；

（2）将经处理的雷诺嗪与微晶纤维素混合均匀后，置流化床中流化；

（3）取处方量NaOH配制成质量浓度为5%的水溶液，均匀喷洒在流化的混合物上；

（4）将聚乙烯吡咯烷酮配制成浓度为5%的水溶液作粘合剂喷入进行制粒；

（5）取处方量的尤特奇L100-55粉末用1.5倍重量的水溶解后，喷入制粒后的颗粒中对颗粒进行包衣；

（6）将包衣颗粒置烘箱中50℃干燥2小时，水分控制在不高于3%；

（7）将干燥后的颗粒过24目筛整粒，加入硬脂酸镁，10rpm混合5～10min，取样检测颗粒含量，雷诺嗪颗粒装袋保存，待压片；

（8）压片：冲模规格18.5×9.5mm，片重差异控制在±3%，硬度范围110±10N；

（9）将压片制得的片芯经包衣即制得雷诺嗪缓释片。

实施例3雷诺嗪缓释片药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

（1）按处方量称取雷诺嗪原料药，过60目筛处理；

（2）将经处理的雷诺嗪与微晶纤维素混合均匀后，置流化床中流化；

（3）取处方量NaOH配制成质量浓度为5%的水溶液，均匀喷洒在流化的混合物上；

（4）将中性聚丙烯酸酯配制成浓度为5%的水溶液作粘合剂喷入进行制粒；

（5）取处方量的聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯用1.5倍重量的水稀释均匀后，喷入制粒后的颗粒中对颗粒进行包衣；

（6）将包衣颗粒置烘箱中50℃干燥2小时，水分控制在不高于3%；

（7）将干燥后的颗粒过24目筛整粒，加入硬脂酸镁，10rpm混合5～10min，取样检测颗粒含量，雷诺嗪颗粒装袋保存，待压片；

（8）压片：冲模规格18.5×9.5mm，片重差异控制在±3%，硬度范围110±10N；

（9）将压片制得的片芯经包衣即制得雷诺嗪缓释片。

试验例1—释放度对比试验

按CN1443069实施例2制备雷诺嗪缓释片，与本发明实施例1～3制备的雷诺嗪缓释片一起，按前述雷诺嗪缓释片药物组合物释放度测定方法，分别测定4个样品在1、2、3、6、10、12h的累积释放度，结果见下表1。

表1实施例1～3与CN1443069实施例2雷诺嗪缓释片的体外累计释放度

由上表1可以看出，与CN1443069实施例2制备的雷诺嗪缓释片比较，本发明实施例1-3制备的雷诺嗪缓释片的释放速度更平稳，波动较小，且前者的释放度明显偏快，不利于药效作用的持续发挥。

试验例2（稳定性考察）—高温试验

取实施例1样品，置于密封洁净的称量瓶中，然后再置于恒温干燥箱内，调节温度为60℃，放置10天，于第5天和第10天分别取样检测。结果见下表2。

表2高温试验测定结果

由表2可知，本品经高温试验，各项检测指标均无明显变化，稳定性良好。

试验例3—强光照射试验

取实施例3样品，铝塑包装后置开口的称量瓶中，于照度为4500lx的可调光照箱中光照10天，于第5天和第10天分别取样检测。结果见下表3。

表3强光试验测定结果

由表3可知，本品经强光照射试验，各项检测指标无明显变化，稳定性良好。

试验例4—高湿度试验

取实施例2样品2份，分别置于开口的称量瓶中，精密称定后，分别在温度为25℃、相对湿度为75％，以及温度为25℃、相对湿度为92.5％的恒湿密闭干燥器中放置10天，于第5天和第10天分别取样检测。结果见下表4。

表4实施例2样品的高湿度试验测定结果

由表4可知，本品经高湿试验，吸湿性达到2.1%—6.0%（易吸湿，产品需密封保存），其他各项检测指标均无明显变化，稳定性良好。

试验例5—加速试验

取实施例1、2、3样品，按上市包装，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，按稳定性重点考察项目进行测定。结果见下表5。

表5加速试验测定结果

加速试验考察结果表明：本发明雷诺嗪缓释片药物组合物经加速试验后，各项检测指标无明显变化，均符合质量标准要求，表明组合物稳定性良好。

Claims (6)

1.一种雷诺嗪缓释片药物组合物，其特征在于它由以下重量百分含量的组分组成：雷诺嗪50％～72％，pH依赖性粘合剂20％～25％，非pH依赖性粘合剂5％～8％，微晶纤维素2％～15％，硬脂酸镁0.1％～0.5％，氢氧化钠0.1％～0.5％；

所述pH依赖性粘合剂选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯中的一种或者多种的组合；

所述非pH依赖性粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、中性聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者多种的组合。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于各组份重量百分含量为：

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述pH依赖性粘合剂选自摩尔比为1:1的甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述pH依赖性粘合剂选自摩尔比为1:1的甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物30％水分散体。

5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述非pH依赖性粘合剂选自羟丙基甲基纤维素。

6.权利要求1～5中任一项所述的雷诺嗪缓释片药物组合物的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

(1)按处方量称取雷诺嗪原料药，过60目筛处理；

(2)将经处理的雷诺嗪与微晶纤维素混合均匀后，置流化床中流化；

(3)取处方量NaOH配制成质量浓度为5％的水溶液，均匀喷洒在流化的混合物上；

(4)将非pH依赖性粘合剂配制成浓度为5％的水溶液作粘合剂喷入进行制粒；

(5)取处方量的pH依赖性粘合剂用1～1.5倍重量的水稀释或溶解后，喷入制粒后的颗粒中对颗粒进行包衣；

(6)将包衣颗粒置烘箱中50℃干燥2小时，水分控制在不高于3％；

(7)将干燥后的颗粒过24目筛整粒，加入硬脂酸镁，10rpm混合5～10min，取样检测颗粒含量，雷诺嗪颗粒装袋保存，待压片；

(8)压片：冲模规格18.5×9.5mm，片重差异控制在±3％，硬度范围110±10N；

(9)将压片制得的片芯经包衣即制得雷诺嗪缓释片。