KR101774676B1 - 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

각각의 코팅된 비드가 과립; 히드로모르폰, 날록손, 항산화제 화합물 및 킬레이트화 화합물을 포함하는, 과립 상에 코팅된 제1 층; 및 지속 방출제를 포함하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층을 포함하는, 다수의 코팅된 비드를 포함하는 지속 방출 제약 투여 형태가 개시된다. 투여 형태는 안정성 및 용해 특성을 개선시켰다. 또한, 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 지속 방출 투여 형태의 안정성 및/또는 용해 특성을 개선하기 위한 항산화제, 예컨대 메타중아황산나트륨, 및 킬레이트화제, 예컨대 EDTA의 조합물의 용도가 개시된다.

Description

히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING HYDROMORPHONE AND NALOXONE}
관련 출원에 대한 상호-참조
본원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2012년 11월 9일에 출원된 특허 가출원 S.N. 61/796,390을 우선권 주장하며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
발명의 분야
본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 지속 방출 제약 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 인간을 치료하는데 사용하기 위한 이러한 지속 방출 제약 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
선행 기술의 설명
지속 방출 제약 투여 형태는 질환을 치료하기 위한 의사의 수단 중 중요한 도구를 나타낸다. 일반적인 이익 중 하나는 일반적으로 지속 방출 제약 투여 형태가 즉시 방출 제약 투여 형태에 비해 투여 빈도 감소의 결과로서 환자 순응도의 상승을 포함한다는 것에 기인한다.
지속 방출 투여 형태를 수득하는데 이용가능한 다양한 기술이 존재한다. 지속 방출 특성은 소위 지속 방출 매트릭스 시스템, 지속 방출 코팅, 삼투성 투여 형태, 다층 투여 형태 등에 의해 전달될 수 있다.
지속 방출 제제를 개발하는 경우, 일반적으로 해당 제약 활성제(들)의 물리-화학적 및 생리학상 특성에 대해서 각각의 제제화 기술을 선택하는 것이 필요하다. 이는 제제화 전문가에게 상당량의 작업을 의미한다. 이는 투여 형태가 이론상으로 남용될 수 있는 - 즉, 의약 목적을 위해 사용되는 것이 아닌 이러한 오피오이드 효능제와 같은 제약 활성제를 포함하는 경우 보다 더 심해질 것이다.
따라서, 오피오이드의 남용 가능성을 해결하고 지속 방출 특성을 제공하는, 제약 활성제로서의 오피오이드 진통제를 포함하는 제약 투여 형태에 대한 지속적인 관심이 존재한다.
국제 공개 번호 WO 2011/141488 [Danagher et al. (Danagher)]은 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물을 교시한다. 대나허(Danagher)에 개시된 제제는 관련 기술분야에서 중요한 발전을 나타내지만, 개선에 대한 여지가 여전히 존재한다. 구체적으로, 대나허에 예시된 제약 조성물의 구체적 실시양태 중 일부의 안정성 및 용해 특성 중 하나 또는 둘 다에서의 개선에 대한 여지가 존재한다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 신규 지속 방출 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
따라서, 그의 측면 중 하나에서, 본 발명은 각각의 코팅된 비드가
(a) 과립;
(b) (i) 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염, (ii) 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, (iii) 항산화제 화합물, 및 (iii) 킬레이트화 화합물을 포함하는, 과립 상에 코팅된 제1 층; 및
(c) 지속 방출제를 포함하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층
을 포함하는, 다수의 코팅된 비드를 포함하는 지속 방출 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) 과립;
(b) (i) 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염, (ii) 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, (iii) 항산화제 화합물, 및 (iii) 킬레이트화 화합물을 포함하는, 과립 상에 코팅된 제1 층; 및
(c) 지속 방출제를 포함하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층
을 포함하는 코팅된 비드를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 각각의 코팅된 비드가
(a) 과립;
(b) (i) 히드로모르폰 히드로클로라이드, (ii) 날록손 히드로클로라이드, (iii) 항산화제 화합물, 및 (iii) 킬레이트화 화합물을 포함하고, 여기서 (i) 및 (ii)는 약 2:1의 중량비로 존재하는 것인, 과립 상에 코팅된 제1 층;
(c) 에틸 셀룰로스를 포함하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층; 및
(d) 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는, 제2 층 상에 코팅된 제3층
을 포함하는, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 캡슐 내에 배치된 다수의 코팅된 비드를 포함하는 지속 방출 제약 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 지속 방출 투여 형태의 안정성 및/또는 용해 특성을 개선하기 위한 항산화제 (예컨대 메타중아황산나트륨) 및 킬레이트화제 (예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물)의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 항산화제 (예컨대 메타중아황산나트륨) 및 킬레이트화제 (예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물)의 조합물의 용도가 (i) 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 지속 방출 투여 형태의 개선된 안정성 및/또는 용해 특성 (또는 용해 프로파일 - 이들 용어는 본 명세서 전반에 걸쳐 상호교환가능하게 사용됨)을 개선하기 위해 사용될 수 있음을 발견하였다. 하기 예시된 실시양태가 코팅된 비드 형태인 이러한 지속 방출 투여 형태에 집중되지만, 안정성 및/또는 용해 특성에서의 개선이 대나허에 기재된 것과 같은 다른 투여 형태에서 또한 나타날 것으로 여겨진다. 따라서, 안정성 및/또는 용해 특성에서의 개선이, 활성 성분으로서의 (i) 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 매트릭스 투여 형태 등과 같은 다른 투여 형태에서 또한 나타날 것으로 여겨진다. 투여 형태의 안정성을 개선하는 비제한적 예는 투여 형태의 24개월 보관 수명 안정성을 개선하는 것을 포함한다.
항산화제 화합물이 특히 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 항산화제 화합물은 메타중아황산나트륨, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트 (PG), 시스테인 (CYS), 알파 토코페롤, 아스코르브산, 인산, 메타중아황산칼륨, 아스코르브산을 제공하는 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 아황산나트륨 및 이들 중 2종 이상의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 항산화제 화합물은 약 0.001% 내지 1.0%, 보다 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 1.0%, 보다 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.1%, 보다 바람직하게는 약 0.01%-0.005%의 범위에서의 양으로 존재한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 항산화제 화합물은 메타중아황산나트륨 (약 0.001% 내지 약 1.0%), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) (약 0.01% 내지 약 1.0%), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) (약 0.001% 내지 약 1.0%), 프로필 갈레이트 (PG) (약 0.001%-0.1%), 시스테인 (CYS), 알파 토코페롤 (약 0.001% 내지 약 0.05%), 아스코르브산 (약 0.01% 내지 약 0.1%), 인산 (약 0.001% 내지 약 0.005%), 메타중아황산칼륨 (약 0.001% 내지 약 1.0%), 아스코르브산을 제공하는 아스코르브산나트륨 (약 0.01% 내지 약 0.1%), 중아황산나트륨 (약 0.001% 내지 약 1.0%), 아황산나트륨 (약 0.001% 내지 약 1.0%) 및 이들의 2종 이상의 임의의 혼합물로 이루어진 군 (괄호 내의 바람직한 양)으로부터 선택된다.
가장 바람직한 항산화제는 메타중아황산나트륨 (바람직하게는 약 0.001% 내지 약 1.0%의 양으로 사용됨)이다.
킬레이트화제가 특히 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 및/또는 에틸렌디아민테트라아세트산 염 (예를 들어, EDTA HCl), 푸마르산 및 이들 중 2종 이상의 임의의 혼합물이다.
킬레이트화제가 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 염 (예를 들어, EDTA HCl)일 때, 이것은 약 0.005% 내지 약 0.1%의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
킬레이트화제가 푸마르산일 때, 이것은 약 0.004% 이하의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
상기에 나타낸 항산화제 화합물 및 킬레이트화제의 양은 %로서 지칭된다. 이것은 지속 방출 투여 형태의 약물 함유부의 중량%를 의미하도록 의도된다. 본 지속 방출 투여 형태의 코팅된 비드형태인 실시양태의 경우에, 활성 성분은 전형적으로 약물 층에서 사용되고, 상기에 기재된 항산화제 화합물/킬레이트화제 양은 이 약물 층의 중량%일 수 있다. 본 지속 방출 투여 형태의 매트릭스 실시양태의 경우에, 활성 성분은 전형적으로 1종 이상의 매트릭스-형성 물질과 혼합되어 매트릭스 조성물을 형성하고, 상기에 기재된 항산화제 화합물/킬레이트화제 양은 이 매트릭스 조성물의 중량%일 수 있다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
하기에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실행될 수 있다.
본 발명은 특정한 실시양태에 대하여 및 특정 도면을 참조하여 기재될 것이지만, 본 발명은 이에 제한되지는 않고, 단지 특허청구범위에 의해서만 제한된다. 하기에 제시된 바와 같은 용어는 일반적으로, 달리 나타내지 않는 한, 그의 통상적 의미로 이해되어야 한다.
용어 "포함하는"이 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 경우에, 이는 다른 요소를 배제하지 않는다. 본 발명의 목적상, 용어 "~로 이루어진"은 용어 "~를 포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 간주된다. 하기에서 군이 적어도 특정 개수의 실시양태를 포함하도록 정의되는 경우, 이는 또한 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 군을 개시하는 것으로 이해되어야 한다.
단수형 명사가 언급될 때 부정관사 또는 정관사가 사용되는 경우 (예를 들어, "a", "an" 또는 "the"), 이는 다른 것이 구체적으로 언급되지 않는 한 그 명사의 복수형을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 통상의 기술자가 해당 특징의 기술적 효과가 여전히 보장되는 것으로 이해할 것인 정확도의 간격을 나타낸다. 용어 전형적으로는 나타낸 수치값으로부터 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.
용어 "시험관내 방출" 및 그의 문법적 변형 뿐만 아니라, 유사한 표현은 시험관내 방출 속도를 문헌 [Ph. Eur. 2.9.3 6th edition]에 기재된 바와 같이 유럽 약전(European Pharmacopeia)에 따른 패들 방법에 의해 시험할 때, 제약 활성제, 예를 들어 히드로모르폰 HCl이 제약 조성물로부터 방출되는 방출 속도를 지칭한다. 패들 속도는 전형적으로 인공 위액 (SGF) 용해 매질 (pH 1.2) 500 ml 또는 900 ml 중에서 75 또는 100rpm으로 설정된다. 용해 매질의 분취액은 각각의 시점에서 회수되고, 1.0 ml/분의 유량으로 아세토니트릴 중의 30mM 포스페이트 완충제 (70:70; pH 2.9)로 용리되고 220 nm에서 검출되는 C18 칼럼을 갖는 HPLC에 의해 분석된다. 본 발명의 문맥에서 시험관내 방출 속도가 상이한 시험 방법 (예컨대 40% (v/v)의 에탄올을 함유한 SGF)을 사용하여 결정되는 경우에는 구체적으로 지시된다.
용해 액체의 양 및 패들 장치의 회전 속도는 시험된 활성제의 양에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 16 mg 이하의 히드로모르폰 HCl을 포함하는 제약 조성물은 용해 액체 500 ml 중에서 75 rpm으로 시험될 수 있고, 한편 보다 높은 투여량 강도는 용해 액체 900 ml 중에서 100 rpm으로 시험될 수 있다.
용어 "인공 위액, pH 1.2"는 0.1 N HCl, pH 1.2를 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "즉시 방출" 또는 "일반 방출"은 특수한 제제 설계 및/또는 제조 방법에 의하여 의도적으로 변형되지 않는 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제약 조성물을 지칭한다. 경구 투여 형태에 있어서, 이것은 활성 물질(들)의 용해 프로파일이 본질적으로 이것의 (이것들의) 내인성 특징에 좌우된다는 것을 의미한다. 전형적으로, 용어 "즉시 방출" 또는 "일반 방출"은 45분에 >75% (중량)의 제약 활성제(들)를 시험관내 방출하는 제약 조성물을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "지속 방출" 및 "제어 방출"은 상호교환가능하게 사용되며, 이는 동일한 경로에 의하여 투여된 일반 방출 제약 조성물보다 활성제(들)의 더 느린 방출을 나타내는 제약 조성물을 지칭한다. 지속 또는 제어 방출은 특수한 제제 설계 및/또는 제조 방법에 의해 달성된다. 전형적으로, 용어 "지속 방출" 및 "제어 방출"은 45분에 ≤75% (중량)의 제약 활성제를 시험관내 방출하는 제약 조성물을 지칭한다.
지속 방출 특성은 다양한 수단에 의해, 예를 들어 이후에 지속 방출 코팅으로 지칭되는 코팅에 의해 획득할 수 있다.
"지속 또는 제어 방출" 특성을 획득하기 위하여, 예를 들어 지속 방출 코팅을 포함하는 투여 형태로부터의 방출을 지속시키는 것으로 공지되어 있는 물질이 전형적으로 사용된다. 이러한 "지속 또는 제어 방출 물질"의 전형적인 예는 소수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 등이 있다. "지속 또는 제어 방출 물질"의 특성은, 방출 특성이 "지속 방출 코팅"에 의해 달성되는지의 여부에 의존할 수 있다. 용어 "지속 방출 코팅 물질"은 물질이 지속 방출 코팅을 획득하기 위하여 사용된다는 것을 나타낸다.
용어 "지속 방출 코팅 제제" 또는 "제어 방출 코팅 제제"는 적어도 1종의 지속 방출 물질 또는 제어 방출 물질 및 적어도 1종의 히드로모르폰 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 제약 조성물을 지칭한다. 용어 "지속 방출 물질" 및 "제어 방출 물질"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다. "지속 방출 코팅 제제" 또는 "제어 방출 코팅 제제"에서, "지속 방출 물질" 또는 "제어 방출 물질"은 제약 활성제 상에 배치되어 확산 장벽을 형성한다. 전형적으로, 매트릭스 제제와는 달리, 활성제는 지속 방출 물질과 친밀하게 혼합되지 않으며, 지속 방출 코팅은 활성제가 내부 분포되어 있는 3차원 구조를 형성하지 않는다. 상기 용어가 의미하는 바와 같이, 지속 방출 물질은 활성제 위에 층을 형성한다. 제약 활성제는 장기간, 예컨대 예를 들어 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 걸쳐 지속 방출 코팅 제제로부터 방출된다.
제약 활성제(들)의 용해 프로파일이 즉시 또는 일반 방출 제제와 비교하여 저속화되는 경우, 물질은 지속 또는 제어 방출 물질로서 작용하는 것으로 간주될 것으로 이해되어야 한다. 지속 또는 제어 방출 물질이 지속 또는 제어 방출 코팅을 제조하기 위해 사용될 수 있는 경우, 이것은 지속 또는 제어 방출 코팅 물질로서 간주될 것이다.
이미 지속 또는 제어 방출을 특정한 프로파일로 조절하기 위해 사용되는 제약상 허용되는 부형제가 반드시 지속 또는 제어 방출 물질인 것으로 간주되는 것은 아니다.
지속 방출 코팅이 제약 활성제 상에 배치되는 것으로 언급되는 경우, 이러한 코팅이 상기 제약 활성제 상에 반드시 직접적으로 층을 형성할 것이라는 의미로 해석되지는 않는다. 물론, 제약 활성제가 담체, 예컨대 논-파레일(non-pareil) 비드 상에 층을 형성하는 경우, 코팅은 그 위에 직접적으로 배치될 수 있다.
제어 또는 지속 방출 코팅을 갖는 제약 조성물은 제약 활성제를 담체, 예컨대 논-파레일 비드와 조합하고, 상기 조합물 상에 지속 방출 코팅을 배치함으로써 획득할 수 있다. 이러한 코팅은 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 에틸 셀룰로스, 아크릴 수지, 다른 중합체 및 그의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 제어 또는 지속 방출 코팅은 추가의 부형제, 예컨대 기공-형성제, 결합제 등을 포함할 수 있다.
모든 측면 및 실시양태에 대해 본원에 개시된 바와 같은 본 발명은 히드로모르폰 및 날록손의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 용도를 포함하는 것으로 의도된다. 히드로모르폰 및 날록손과 관련된 본 발명의 임의의 실시양태는 또한, 달리 나타내지 않는 한 염, 바람직하게는 그의 히드로클로라이드 염을 지칭하는 것으로 의도된다.
제약상 허용되는 염은 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등; 및 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
히드로모르폰 및 날록손의 제약상 허용되는 유도체는 그의 에스테르 뿐만 아니라 변형된 형태, 예컨대 히드로모르폰 및 날록손의 글리코실화, PEG화 또는 HES화 형태를 포함한다.
하기에서 제약 활성제, 예컨대 히드로모르폰을 언급하는 경우, 제약 활성제에 대한 언급, 예컨대 용어 "히드로모르폰"의 사용이 유리 염기만을 지칭하여야만 한다고 구체적으로 나타내지 않는 한, 이는 또한 항상 이러한 제약 활성제의 유리 염기의 제약상 허용되는 염 또는 유도체에 대한 언급을 포함한다.
히드로모르폰 및 날록손 둘 다의 히드로클로라이드 염의 사용이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 유일한 제약 활성제로서 포함한다.
제약 조성물은 약 1 내지 약 64 mg, 예컨대 약 1 mg, 약 2 mg, 3 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 40 mg, 약 48 mg 또는 약 64 mg의 히드로모르폰 히드로클로라이드, 또는 등몰량의 유리 염기의 임의의 다른 제약상 허용되는 염 또는 유도체, 예컨대 비제한적으로 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 히드로모르폰 히드로클로라이드의 양이 언급된 경우, 이것은 무수 히드로모르폰 히드로클로라이드와 관련된 것이다. 히드로모르폰 히드로클로라이드의 수화 버전이 사용되는 경우, 이것은 무수 히드로모르폰 히드로클로라이드의 상기 언급된 양과 등가의 양으로 사용될 것이다.
제약 조성물은 약 0.5 내지 약 256 mg, 예컨대 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 24 mg, 약 32 mg, 약 48 mg, 약 64 mg, 약 96 mg, 약 128 또는 약 256 mg의 날록손 히드로클로라이드 또는 등몰량의 유리 염기의 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 비제한적으로 수화물 및 용매화물을 포함하는 형태를 포함할 수 있다. 날록손 히드로클로라이드의 양이 언급된 경우, 이것은 무수 날록손 히드로클로라이드와 관련된 것이다. 날록손 히드로클로라이드의 수화 버전이 사용되는 경우, 이것은 무수 날록손 히드로클로라이드의 상기 언급된 양과 등가의 양으로 사용될 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 적어도 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 날록손 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 유도체 및 바람직하게는 이들 제약 활성제와 조합되는 적어도 1종의 지속 방출 물질을 포함하는 지속 방출 제약 코팅된 비드 조성물에 관한 것이며; 여기서 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 500 또는 900 ml의 인공 위액 (pH 1.2) 중에서 시험관내 방출된 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및/또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 양은 하기와 같다:
1시간에: 25 내지 55 중량%의 제약 활성제,
2시간에: 45 내지 75 중량%의 제약 활성제,
3시간에: 55 내지 85 중량%의 제약 활성제,
4시간에: 60 내지 90 중량%의 제약 활성제,
6시간에: 70 내지 100 중량%의 제약 활성제,
8시간에: 85 중량% 초과의 제약 활성제,
10시간에: 90 중량% 초과의 제약 활성제.
제약 활성제는 바람직하게는 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl인 것이 바람직할 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 상기 제시된 양 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위의 중량비, 예컨대 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2의 중량비로 이들 활성제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 적어도 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 적어도 1종의 지속 방출 물질을 포함하는 지속 방출 제약 코팅된 비드 조성물에 관한 것이며; 여기서 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 500 또는 900 ml의 인공 위액 (pH 1.2) 중에서 시험관내 방출된 히드로모르폰 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 양은 하기와 같다:
1시간에: 30 내지 50 중량%의 제약 활성제,
2시간에: 50 내지 70 중량%의 제약 활성제,
3시간에: 60 내지 80 중량%의 제약 활성제,
4시간에: 65 내지 85 중량%의 제약 활성제,
6시간에: 75 내지 95 중량%의 제약 활성제,
8시간에: 90 중량% 초과의 제약 활성제,
10시간에: 95 중량% 초과의 제약 활성제.
제약 활성제는 바람직하게는 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl인 것이 바람직할 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 상기 제시된 양 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위의 중량비, 예컨대 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2의 중량비로 이들 활성제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 적어도 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 바람직하게는 이들 제약 활성제와 조합되는 적어도 1종의 지속 방출 물질을 포함하는 지속 방출 제약 코팅된 비드 조성물에 관한 것이며; 여기서 37℃에서 100 rpm 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 500 또는 900 ml의 인공 위액 (pH 1.2) 중에서 시험관내 방출된 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및/또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 양은 하기와 같다:
1시간에: 10 내지 30 중량%의 제약 활성제,
2시간에: 34 내지 54 중량%의 제약 활성제,
3시간에: 53 내지 73 중량%의 제약 활성제,
4시간에: 65 내지 85 중량%의 제약 활성제,
6시간에: 75 내지 95 중량%의 제약 활성제,
8시간에: 80 내지 100 중량%의 제약 활성제,
10시간에: 90 중량% 초과의 제약 활성제.
제약 활성제는 바람직하게는 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl인 것이 바람직할 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 상기 제시된 양 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위의 중량비, 예컨대 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2의 중량비로 이들 활성제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 적어도 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 바람직하게는 이들 제약 활성제와 조합되는 적어도 1종의 지속 방출 물질을 포함하는 지속 방출 제약 코팅된 비드 조성물에 관한 것이며; 여기서 37℃에서 100 rpm 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 500 또는 900 ml의 인공 위액 (pH 1.2) 중에서 시험관내 방출된 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및/또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 양은 하기와 같다:
1시간에: 5 내지 45 중량%의 제약 활성제,
2시간에: 15 내지 55 중량%의 제약 활성제,
3시간에: 30 내지 70 중량%의 제약 활성제,
4시간에: 35 내지 75 중량%의 제약 활성제,
6시간에: 40 내지 80 중량%의 제약 활성제,
8시간에: 50 내지 90 중량%의 제약 활성제,
10시간에: 60 내지 100 중량%의 제약 활성제,
12시간에: 65 내지 100 중량%의 제약 활성제.
제약 활성제는 바람직하게는 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl인 것이 바람직할 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 상기 제시된 양 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위의 중량비, 예컨대 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2의 중량비로 이들 활성제를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 37℃에서 100rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 500 또는 900 ml의 인공 위액 (pH 1.2) 중에서 시험관내 방출된 제약 활성제의 양은 하기와 같다:
1시간에: 8 내지 42 중량%의 제약 활성제,
2시간에: 18 내지 52 중량%의 제약 활성제,
3시간에: 33 내지 67 중량%의 제약 활성제,
4시간에: 38 내지 72 중량%의 제약 활성제,
6시간에: 43 내지 77 중량%의 제약 활성제,
8시간에: 53 내지 87 중량%의 제약 활성제,
10시간에: 63 내지 97 중량%의 제약 활성제,
12시간에: 73 내지 100 중량%의 제약 활성제.
제약 활성제는 바람직하게는 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl인 것이 바람직할 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 상기 제시된 양 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위의 중량비, 예컨대 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2의 중량비로 이들 활성제를 포함할 수 있다.
보다 바람직하게는, 37℃에서 100rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 500 또는 900 ml의 인공 위액 (pH 1.2) 중에서 시험관내 방출된 제약 활성제의 양은 하기와 같다:
1시간에: 15 내지 37 중량%의 제약 활성제,
2시간에: 25 내지 47 중량%의 제약 활성제,
3시간에: 38 내지 62 중량%의 제약 활성제,
4시간에: 42 내지 66 중량%의 제약 활성제,
6시간에: 50 내지 74 중량%의 제약 활성제,
8시간에: 60 내지 84 중량%의 제약 활성제,
10시간에: 68 내지 92 중량%의 제약 활성제,
12시간에: 78 내지 100 중량%의 제약 활성제.
제약 활성제는 바람직하게는 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl인 것이 바람직할 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 상기 제시된 양 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위의 중량비, 예컨대 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2의 중량비로 이들 활성제를 포함할 수 있다.
보다 더 바람직하게는, 37℃에서 100rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 500 또는 900 ml의 인공 위액 (pH 1.2) 중에서 시험관내 방출된 제약 활성제의 양은 하기와 같다:
1시간에: 19 내지 33 중량%의 제약 활성제,
2시간에: 29 내지 43 중량%의 제약 활성제,
3시간에: 43 내지 47 중량%의 제약 활성제,
4시간에: 47 내지 61 중량%의 제약 활성제,
6시간에: 55 내지 69 중량%의 제약 활성제,
8시간에: 65 내지 79 중량%의 제약 활성제,
10시간에: 73 내지 87 중량%의 제약 활성제,
12시간에: 83 내지 100 중량%의 제약 활성제.
제약 활성제는 바람직하게는 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl인 것이 바람직할 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 상기 제시된 양 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위의 중량비, 예컨대 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2의 중량비로 이들 활성제를 포함할 수 있다.
보다 더 바람직하게는, 37℃에서 100rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 사용하여 500 또는 900 ml의 인공 위액 (pH 1.2) 중에서 시험관내 방출된 제약 활성제의 양은 하기와 같다:
1시간에: 1 내지 15 중량%의 제약 활성제,
2시간에: 6 내지 26 중량%의 제약 활성제,
3시간에: 15 내지 35 중량%의 제약 활성제,
4시간에: 25 내지 45 중량%의 제약 활성제,
6시간에: 40 내지 60 중량%의 제약 활성제,
8시간에: 55 내지 75 중량%의 제약 활성제,
10시간에: 60 내지 80 중량%의 제약 활성제,
12시간에: 70 내지 100 중량%의 제약 활성제.
제약 활성제는 바람직하게는 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl인 것이 바람직할 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 상기 제시된 양 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위의 중량비, 예컨대 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2의 중량비로 이들 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 스트레스 조건 하에서의 저장은 제약 조성물이 증가된 온도 및/또는 상대 습도 (RH)에 장기간 동안 적용된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 전형적인 스트레스 조건은 25℃ 및 60% RH에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 또는 18개월에 걸친 저장을 지칭한다. 다른 스트레스 조건은 30℃ 및 65% RH에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 12개월에 걸친 저장을 지칭한다. 다른 스트레스 조건은 40℃ 및 75% RH에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월에 걸친 저장을 지칭한다.
이러한 스트레스 저장 조건은 제약 조성물이 그의 안전성 및 효능에 대한 부정적 영향 없이 환자의 가정에서 흔한 바와 같은 조건 하에서 장시간 저장에 대하여 충분한 보관 수명을 갖는지의 여부를 결정하기 위하여 사용한다. 이러한 부정적 영향은, 시험관내 방출 속도가 시간 경과에 따라 변화하여, 투여 후에 상이한 양의 활성제가 방출됨에 따라 조성물의 효능이 영향을 받는 것을 포함할 수도 있다. 유사하게, 부정적 영향은 또한 기능성 제약 활성제의 총량을 감소시키거나 또는 독성 부산물의 형성을 유도할 수 있는 제약 활성제의 분해로부터 발생할 수 있다.
스트레스 조건 하에서의 저장 후에 제약 조성물의 활성제(들)의 시험관내 방출 프로파일에서의 변화 또는 양에 대한 변화가 관찰되는 경우, 이것은 안정성 문제의 지표일 수도 있다. 이러한 변화가 관찰되지 않는다면, 이는 반대로 제약 조성물이 저장 안정성임을 의미한다.
상기 언급된 스트레스 저장 조건은 제약 투여량이 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월 또는 적어도 약 36개월의 보관 수명을 가질 것인지의 여부를 추정하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 18개월 또는 그 초과의 보관 수명은 제조 목적상, 이것이 일반적으로, 예를 들어 부형제, 활성제 등의 공급물과 더 상용성일 때 바람직할 수 있다. 제약 조성물이 저장 안정성인 경우, 즉 25℃ 및 60% RH에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5개월 또는 그 초과에 걸친 저장 후에 본질적으로 동일한 방출 속도를 갖는 경우, 이것은 일반적으로 적어도 약 12개월의 보관 수명을 나타낼 것이다. 제약 조성물이 저장 안정성인 경우, 즉 30℃ 및 65% RH에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5개월 또는 그 초과에 걸친 저장 후에 본질적으로 동일한 방출 속도를 갖는 경우, 이것은 일반적으로 적어도 약 18개월의 보관 수명을 나타낼 것이다. 제약 조성물이 저장 안정성인 경우, 즉 40℃ 및 75% RH에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5개월 또는 그 초과에 걸친 저장 후에 본질적으로 동일한 방출 속도를 갖는 경우, 이것은 일반적으로 적어도 약 24개월, 예컨대 36개월의 보관 수명을 나타낼 것이다.
용어 "실질적으로 동일한 방출 속도"는 스트레스 조건에 적용한 제약 조성물에 대한 시험관내 방출 속도가 참조 조성물과 비교되는 상황을 지칭한다. 참조 조성물은 동일한 제약 조성물이지만, 스트레스 조건에는 적용되지 않은 것이다. 스트레스 조건에 적용된 조성물의 시험관내 방출 프로파일이 참조 조성물의 시험관내 방출 프로파일로부터 약 20% 이하, 바람직하게는 약 15% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하, 보다 더 바람직하게는 약 5% 이하만큼 벗어나지 않는다면, 시험관내 방출 속도는 실질적으로 동일한 것으로 간주된다.
용어 "히드로모르폰 및/또는 날록손 관련 물질" 등은 히드로모르폰 또는 날록손, 그의 제약상 허용되는 염 및 유도체의 화학 반응, 예컨대 예를 들어 분해로부터 발생한 물질을 지칭한다. 이들 물질은 물질의 정체성 및 그의 기원이 공지되어 있는 기지의 히드로모르폰 관련 물질, 물질의 정체성 및 그의 기원이 공지되어 있는 기지의 날록손 관련 물질, 및 미지의 물질로서 구분될 수 있다. 미지의 물질에 대하여, 이것의 정체성은 공지되지 않았다. 그러나, 이것들은 히드로모르폰 및/또는 날록손, 그의 제약상 허용되는 염 및 유도체로부터 발생하는 것으로 가정된다. 용어 "히드로모르폰 및 날록손 관련 물질"은 기지의 히드로모르폰 관련 물질, 기지의 날록손 관련 물질 및 미지의 물질의 총합을 포함하며, 따라서 용어 "전체 히드로모르폰 및 날록손 관련 물질"과 같은 것으로 이해해야 한다.
"히드로모르폰 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 물질 약 4% 미만" 또는 "히드로모르폰 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 물질 약 3% 미만" 등과 같은 용어는 상기 문단에서 기재된 바와 같은 전체 물질의 양이, 예를 들어 더 적은 양으로 존재하는 활성 물질 (즉, 히드로모르폰 또는 날록손), 또는 제약 조성물 중에 더 적은 양으로 존재하는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 총량을 기준으로 4 중량% 또는 3 중량% 미만임을 나타낸다. 따라서, 제약 조성물이 1:2 중량비로 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl을 포함하는 경우, 전체 물질의 양은 기지의 히드로모르폰 HCl 관련 물질, 기지의 날록손 HCl 관련 물질 및 미지의 물질의 총합으로부터 계산한 다음, 히드로모르폰 HCl의 양에 대해 언급된다. 제약 조성물이 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl을 2:1 중량비로 포함하는 경우, 전체 물질의 양은 기지의 히드로모르폰 HCl 관련 물질, 기지의 날록손 HCl 관련 물질 및 미지의 물질의 총합으로부터 계산한 다음, 날록손 HCl의 양에 대해 언급된다.
"기지의 히드로모르폰 관련 물질"은 히드로모르폰 n-옥시드, 노르옥시모르폰, 슈도히드로모르폰을 포함한다.
"기지의 날록손 관련 물질"은 노르옥시모르폰, 10a-히드록시날록손, 7,8-디데히드로날록손, 슈도날록손, 3-o-알릴날록손을 포함한다.
"히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 기지의 물질 4% 미만" 또는 "히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 기지의 물질 3% 미만" 등과 같은 용어는 기지의 히드로모르폰 관련 물질의 양이 조성물 중 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 총량을 기준으로, 예를 들어 기지의 히드로모르폰 관련 물질 4% 또는 3% 미만임을 나타낸다.
"날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 기지의 물질 4% 미만" 또는 "날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 기지의 물질 3% 미만" 등과 같은 용어는 기지의 날록손 관련 물질의 양이, 예를 들어 조성물 중의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 총량을 기준으로 하여 기지의 날록손 관련 물질 4 또는 3.0 중량% 미만임을 나타낸다.
안정성을 평가하기 위해, 제약 조성물을 상기에 언급된 바와 같이 스트레스 조건에 적용하고 전체 히드로모르폰 및/또는 날록손 관련 물질의 양을 결정할 수 있다. 이어서, 스트레스 조건에 적용되지 않은 동일한 제약 조성물에 대한 전체 히드로모르폰 및/또는 날록손 관련 물질의 양을 결정한다. 이 조성물은 참조 조성물인 것으로 간주된다. "관련된 전체 히드로모르폰 및/또는 날록손 물질"의 검출은, 예를 들어 전형적으로 CAT 칼럼을 사용하는 HPLC 분석에 의해 수행된다. 이어서, 미지의 물질의 양을 비롯한 물질의 양은 크로마토그램에서 각각의 피크하 면적을 계산함으로써 결정된다. 물질의 정체성은 순수한 기지의 참조 물질과 동일한 분석을 수행함으로써 결정될 수 있다. 추가 측면에서, 본 발명은 스트레스 조건 하의 저장 후에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 및/또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 전체 물질 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만 또는 심지어 0.1% 미만을 갖는 제약 조성물을 제공하는 것을 목표로 한다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명은 스트레스 조건 하의 저장 후에 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 기지의 물질 1% 미만, 예컨대 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만 또는 심지어 0.05% 미만, 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 관련된 기지의 물질 1% 미만, 예컨대 0.5% 미만을 갖는 제약 조성물을 제공하는 것을 목표로 한다.
스트레스 저장 조건은 상기 언급된 바와 동일한 것일 수 있다. 따라서, 전형적인 스트레스 조건은 25℃ 및 60% RH, 30℃ 및 65% RH, 또는 40℃ 및 75% RH에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월에 걸친 저장을 지칭할 수 있다.
따라서, 제약 조성물은 이것이 스트레스 조건에 적용한 후에 히드로모르폰 및/또는 날록손 관련 물질 약 4% 이하, 예컨대 약 3% 이하, 바람직하게는 약 2% 이하, 보다 바람직하게는 약 1% 이하, 보다 더 바람직하게는 약 0.5% 이하를 갖는 경우에, 제약 조성물이 안정한 것으로 간주될 것이다.
본 발명에 따른 지속 방출 조성물은 상이한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 지속 방출 조성물은 정제 또는 소형 정제의 형태를 취할 수 있다. 정제는, 예를 들어 연속 지속 방출 매트릭스를 포함하는 단일체 정제일 수 있다. 그러나, 정제 또는 소형 정제는 또한 정제로 압축되는 다중미립자로부터 제조될 수 있다. 이러한 다중미립자는, 예를 들어 임의로 즉시 방출 상을 갖는 지속 방출 매트릭스 또는 지속 방출 코팅 및 임의로 그 상에 즉시 방출 상을 갖는 로딩된 활성 비드를 포함할 수 있다. 투여 형태는, 또한 이러한 다중미립자, 예를 들어 캡슐에 채워질 수 있는 과립 또는 소형 정제의 형태를 취할 수 있다.
지속 방출 제약 조성물의 시험관내 방출 속도는 생체내 치료 효능이 바람직하게는 적어도 12시간, 및 일부 경우에 심지어 24시간 이하에 걸쳐 달성되도록 선택될 것이다. 이러한 조성물은 이러한 요법 상에서 투여될 수 있는 바와 같이 "1일 2회" 또는 "1일 1회" 제제로서 기재될 수 있다.
지속 방출 물질은 활성제에 제어 방출 특성을 부여할 수 있는 것으로 공지된 임의의 물질일 수 있다.
이러한 물질은 친수성 및/또는 소수성 물질, 예컨대 검, 셀룰로스 에테르, 아크릴 중합체, 단백질-유래 물질 등일 수 있다.
지속 물질은 또한 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 무기물 및 오일 및 왁스를 포함할 수 있다. 바람직한 지방산 및 지방 알콜은 C10 내지 C30 쇄, 바람직하게는 C12 내지 C24 쇄, 보다 바람직하게는 C14 내지 C20 쇄 또는 C16 내지 C20 쇄를 갖는 것이다. 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 미리스틸 알콜 및 폴리알킬렌 글리콜과 같은 물질이 바람직할 수 있다. 왁스는 천연 및 합성 왁스, 예컨대 밀랍, 카르나우바 왁스로부터 선택될 수 있다. 오일은 식물성 오일일 수 있고, 예를 들어 피마자 오일을 포함할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 고려될 수 있는 지속 방출 매트릭스 물질은 또한 셀룰로스 에테르로부터 선택될 수 있다.
용어 "셀룰로스 에테르"는 친수성 또는 소수성일 수 있는 적어도 알킬 및/또는 히드록시알킬 기로 유도체화된 셀룰로스-유래 중합체를 포함한다.
예를 들어, 지속 방출 매트릭스 물질은 친수성 히드록시 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시 (C1-C6) 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 특히 바람직하게는 히드록시에틸 셀룰로스일 수 있다.
소수성 셀룰로스 에테르의 예는, 예를 들어 에틸 셀룰로스를 포함한다. 에틸 셀룰로스의 사용이 바람직할 수 있다. 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스는 제약 조성물에 알콜 내성을 부여하기에 특히 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 지속 방출 매트릭스 제제에 특히 적합한 물질은 아크릴 수지의 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 아크릴 수지는 (메트)아크릴산 (공)중합체로부터 제조될 수 있다.
그의 잔기의 특성에 따라 특성화될 수 있는 이용가능한 다양한 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체, 예컨대 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체, 음이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체 또는 양이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 에스테르 공중합체가 존재한다.
중성 (메트)아크릴산 (공)중합체는 중성 잔기를 갖는 중합된 단량체를 95 내지 100 중량% 갖는 중합체를 포함한다. 중성 잔기를 갖는 단량체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1-C4 알킬 에스테르, 예컨대 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트일 수 있다. 예를 들어, 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체는 20 내지 40 중량% 에틸아크릴레이트 및 60 내지 80 중량% 메틸메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 이러한 중합체는, 예를 들어 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 70 중량% 메틸메타크릴레이트의 공중합체인 상표명 유드라짓(Eudragit)® NE 하에 입수가능하다. 상기 중합체는 일반적으로 30% 또는 40% 수성 분산액 (유드라짓® NE 30 D, 유드라짓® NE 40 D 또는 유드라짓® NM 30 D)의 형태로 제공된다.
관능성 음이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르를 25 내지 95 중량% 및 알킬 잔기에서 음이온성 기를 갖는 메타크릴레이트 단량체를 5 내지 75 중량% 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체일 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르는 다시 메틸메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트이다. 알킬 잔기에서 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산일 수 있다. 음이온성 관능기를 갖는 이러한 메타크릴산 공중합체는, 예를 들어 40 내지 60 중량% 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 메틸메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량% 에틸 아크릴레이트를 포함할 수 있다. 이들 유형의 중합체는 각각 유드라짓® L100 / 유드라짓® L 12.5 또는 유드라짓® L 100-55 / 유드라짓® L 30 D-55로서 입수가능하다.
예를 들어, 유드라짓® L 100은 50 중량% 메틸메타크릴레이트와 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 이것은 또한 12.5% 용액 (유드라짓® L 12.5)으로서 제공된다. 유드라짓® L 100-55는 50 중량% 에틸아크릴레이트와 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 이는 또한 30% 분산액 (유드라짓® L 30 D-55)으로서 제공된다.
음이온성 관능기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 또한 20 내지 40 중량% 메타크릴산 및 80 내지 60 중량% 메틸메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 이들 유형의 중합체는 일반적으로 상표명 유드라짓® S 하에 입수가능하다. 이것은 또한 12.5% 용액 (유드라짓® S 12.5)으로서 제공된다. 음이온성 관능기를 갖는 메타크릴산 공중합체의 또 다른 유형은 전형적으로 10 내지 30 중량% 메틸메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산을 포함하는 상표명 유드라짓® FS 하에 입수가능하다. 따라서, 유드라짓® FS는 25 중량% 메틸메타크릴레이트, 65 중량% 메틸아크릴레이트 및 10 중량% 메타크릴산의 중합체일 수 있다. 이것은 일반적으로 30% 분산액 (유드라짓® FS 30 D)으로서 제공된다.
관능성 양이온성 기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 3급 아미노 기를 갖는 메타크릴산 공중합체일 수 있다. 이러한 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르를 30 내지 80 중량% 및 알킬 잔기에서 3급 아미노 기를 갖는 메타크릴레이트 단량체를 70 내지 20 중량% 포함할 수 있다.
관능성 3급 아미노 기를 갖는 적합한 단량체는, 예를 들어 미국 특허 4,705,695 (칼럼 3, 64번째줄 내지 칼럼 4, 13번째줄 참조)에 개시되어 있다. 이들은, 예를 들어 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 2-디메틸아미노프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트, 디메틸아미노벤질 아크릴레이트, 디메틸아미노벤질 메타크릴레이트, (3-디메틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노-2,2-디메틸프로필메타크릴레이트, (3-디에틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트 및 디에틸아미노-2,2-디메틸프로필메타크릴레이트를 포함한다. 특히 적합한 것은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트이다. 공중합체에서 3급 아미노 기를 갖는 단량체의 양은 20 내지 70%, 40 내지 60%로 다양할 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르의 양은 70 내지 30 중량% 내일 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알콜 에스테르는 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트를 포함한다. 3급 아미노 기를 갖는 통상의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 20 내지 30 중량% 메틸메타크릴레이트, 20 내지 30 중량% 부틸메타크릴레이트 및 60 내지 40 중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 유드라짓® E 100은 25 중량% 메틸메타크릴레이트, 25 중량% 부틸메타크릴레이트 및 50 중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함한다. 또 다른 통상의 상업적으로 입수가능한 중합체 유드라짓® E PO는 25:25:50 비의 메틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함한다.
관능성 양이온성 기를 갖는 또 다른 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체이다. 이러한 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 전형적으로 50 내지 70%의 라디칼 중합된 메틸메타크릴레이트, 20 내지 40 중량%의 에틸아크릴레이트 및 12 내지 2 중량%의 2-트라이메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다. 이러한 중합체는, 예를 들어 상표명 유드라짓®RS 또는 유드라짓®RL 하에 입수가능하다.
예를 들어, 유드라짓®RS는 65 중량% 메틸메타크릴레이트, 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 5 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 라디칼 중합된 단위를 포함한다. 유드라짓®RL은 60 중량% 메틸메타크릴레이트, 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 10 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 라디칼 중합된 단위를 포함한다.
지속 방출 제제 중 지속 방출 물질(들)의 양은 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 90 중량%, 약 10 내지 70 중량%, 약 20 내지 60 중량%, 약 20 내지 약 55 중량%, 약 25 내지 약 50 중량%, 약 25 내지 약 45 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 40 중량%일 수 있다. 조성물 내에 혼입된 지속 방출 물질의 양은 지속 방출 특성을 조절하는 하나의 방식일 수 있다. 예를 들어, 지속 방출 물질의 양이 증가되면, 방출은 추가로 지속될 수 있다. 상기 언급된 양은 제약 조성물 중 지속 방출 물질의 총 함량을 지칭한다. 따라서, 이들 양은 다양한 지속 방출 물질, 예컨대 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체, 소수성 셀룰로스 에테르 및/또는 지방 알콜의 혼합물을 지칭할 수 있다.
셀룰로스 에테르가 지속 방출 물질 중에 있는 경우, 이것은 전형적으로 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 5 중량%, 약 7 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 18 중량% 또는 약 20 중량%의 양으로 존재할 것이다.
지방 알콜이 지속 방출 물질 중에 있는 경우, 이것은 전형적으로 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량% 또는 약 25 중량%의 양으로 존재할 것이다.
(메트)아크릴산 (공)중합체가 지속 방출 물질 중에 있는 경우, 이것은 전형적으로 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 약 5 중량% 내지 약 35 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량% 또는 약 25 중량%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제, 결합제, 방출 속도 조절제, 점착방지제 등을 포함할 수 있다.
또한, 희석제로도 표시될 수 있는 충전제는, 예를 들어 락토스, 바람직하게는 무수 락토스, 글루코스 또는 사카로스, 전분, 그의 가수분해물, 미세결정질 셀룰로스, 셀라토스, 당 알콜, 예컨대 소르비톨 또는 만니톨, 다중가용성 칼슘 염 유사 인산수소칼슘, 인산이칼슘 또는 인산삼칼슘 및 상기 충전제의 2종 이상의 조합물을 포함할 수 있다.
히드로모르폰 및 날록손의 조합은 특히 셀룰로스 에테르가 지속 방출 물질로서 사용되는 경우 수분 민감성일 수 있음이 관찰되었다. 이 상황을 고려하여, 예를 들어 물의 형태에서 수분을 유입하지 않는 충전제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서 무수 충전제, 예컨대 무수 락토스를 사용할 수 있다.
윤활제는 고도로 분산된 실리카, 활석, 옥수수 전분, 산화마그네슘 및 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 지방 유사 수화된 피마자 오일, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 상기 윤활제의 2종 이상의 조합물을 포함할 수 있다.
스테아르산마그네슘 및 활석의 조합물을 윤활제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 윤활제의 적절한 양이 선택되는 경우, 예를 들어 압축에 사용된 과립의 유동 특성을 개선할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%, 약 0.7 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 2 중량%, 예컨대 약 1.0 중량%, 약 1.1 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.3 중량%, 약 1.4 중량%, 약 1.5 중량%, 약 1.6 중량%, 약 1.7 중량%, 약 1.8 중량%, 약 1.9 중량% 또는 약 2.0 중량%의 윤활제 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 스테아르산마그네슘 및 활석이 사용되는 경우, 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.75 중량% 내지 약 1.25 중량%의 양이 바람직할 수 있다. 상기 언급된 양은 조성물 중의 모든 윤활제 (즉, 혼합물 포함)의 양을 지칭한다.
결합제는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 및 그의 조합물을 포함할 수 있다.
HPC를 결합제로 사용하는 것이 정제의 경도에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있으므로 바람직할 수 있다.
따라서, 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 9 중량%, 약 3 중량% 내지 약 7 중량%, 약 3 중량% 내지 약 6 중량%, 약 4 중량% 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 4.0 중량%, 약 4.1 중량%, 약 4.2 중량%, 약 4.3 중량%, 약 4.4 중량%, 약 4.5 중량%, 약 4.6 중량%, 약 4.7 중량%, 약 4.8 중량%, 약 4.9 중량% 또는 약 5.0 중량%의 결합제 양을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 4.4 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양이 바람직할 수 있고, 특히 HPC가 결합제로서 사용된다. 상기 언급된 양은 조성물 중의 모든 결합제 (즉, 혼합물 포함)의 양을 지칭한다.
포비돈을 결합제로 사용하지 않는 것이 바람직할 수 있다.
방출 속도 조절제는, 예를 들어 방출을 가속화시키거나 또는 추가로 이를 저속화시키기 위해 지속 방출 물질을 사용하여 다르게 얻어질 방출을 조정하기 위해 사용될 수 있는 제약상 허용되는 부형제이다. 이러한 방출 조절제는 친수성 물질, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 등, 또는 소수성 물질, 예컨대 오일, 왁스 등일 수 있다. 다른 방출 조절제는 일부 상기 언급된 (메트)아크릴산(공)중합체, 예컨대 유드라짓® RLPO 유형의 중합체 또는 검, 예컨대 크산탄 검을 포함할 수 있다.
유드라짓/®RLPO 유형의 중합체, 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로스, 예컨대 히프로멜로스 K100M 또는 크산탄 검의 방출 속도 조절제, 예컨대 중합체가 바람직할 수 있다.
이러한 방출 속도 조절제는 제약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 2 중량% 내지 약 19 중량%, 약 3 중량% 내지 약 18 중량%, 약 4 중량% 내지 약 17 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 예컨대 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량% 또는 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 언급된 양은 조성물 중의 모든 방출 속도 조절제 (즉, 혼합물 포함)의 양을 지칭한다.
제약상 허용되는 부형제의 기능이 중복될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 구형화제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스는 또한 적절한 양이 선택되는 경우에 충전제로서 사용될 수 있다. 또한, HPMC는, 예를 들어 코팅을 갖는 지속 방출 제제에서 사용되는 경우 단지 방출 속도 조절제로서 뿐만 아니라 결합제로서도 작용할 수 있다.
지속 방출 코팅은 관련 기술분야에 일반적인 물질로부터 제조될 수 있다.
따라서, 이들은 예를 들어 (i) 알킬셀룰로스; (ii) 아크릴 중합체; (iii) 폴리비닐알콜 또는 (iv) 그의 혼합물로부터 선택된, 예를 들어 지속 방출 물질로부터 선택될 수 있다. 상기 언급된 군의 소수성 대표물질이 바람직할 수 있다. 코팅은 유기 용액 또는 유기 분산액 또는 수용액 또는 수분산액의 형태로 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제어 방출 코팅은 소수성 제어 방출 물질의 수분산액으로부터 유래된다. 이어서, 코팅된 조성물은 경화될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 제어 방출 코팅은 가소제, 예컨대 하기 본원에 기재된 것들을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약 2 내지 약 20%, 예를 들어 약 2 내지 약 15%, 바람직하게는 약 5 내지 약 10%, 예컨대 6%, 7%, 8% 또는 9%의 중량 증가 수준을 얻기에 충분한 코팅 물질의 양으로 코팅하여 제제로부터의 방출을 충분히 지속할 수 있다.
알킬 셀룰로스를 비롯한 셀룰로스 물질 및 중합체는 본 발명에 따른 코팅 기재, 예를 들어, 비드, 과립, 정제 등에 매우 적합한 지속 방출 물질이다. 간단하게 예로서, 하나의 바람직한 알킬 셀룰로스 중합체는 에틸 셀룰로스이다.
하나의 상업적으로 입수가능한 에틸 셀룰로스의 수분산액은 아쿠아코트(Aquacoat)®, 예컨대 아쿠아코트® ECD30 (FMC 코포레이션(FMC Corp.), 미국 펜실베니아주 필라델피아 소재)이다. 아쿠아코트는 에틸 셀룰로스를 수-불혼화성 유기 용매 중에 용해시키고, 이어서 계면활성제 및 안정화제의 존재 하에 물 중에서 이것을 에멀젼화시킴으로써 제조된다. 서브마이크로미터의 액적을 생성하기 위해 균질화한 후에, 유기 용매를 진공 하에 증발시켜 슈도 라텍스를 형성한다.
에틸 셀룰로스의 또 다른 수분산액은 슈릴리즈(Surelease)® (컬러콘, 인크.(Colorcon, Inc.), 미국 펜실베니아주 웨스트포인트 소재)로서 상업적으로 입수가능하다. 이 제품은 제조 공정 중에 분산액 내로 가소제를 혼입시킴으로써 제조된다. 중합체, 가소제 (디부틸 세바케이트 또는 중쇄 트리글리세리드) 및 안정화제 (올레산)의 핫 멜트는 이어서 알칼리성 용액으로 희석되어 직접적으로 기재 상에 적용될 수 있는 수분산액을 획득하는 균질 혼합물로서 제조된다.
본 발명의 다른 것에서, 지속 방출 코팅 물질은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 제약상 허용되는 아크릴 중합체이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 아크릴 중합체는 하나 이상의 암모늄 메타크릴레이트 공중합체로 구성된다. 암모늄 메타크릴레이트 공중합체는 관련 기술분야에 익히 공지되어 있고, 저함량의 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전히 중합된 공중합체로서 기재된다. 전형적인 예는 낮은 투과성 암모늄 메타크릴레이트 중합체인 유드라짓® RS30D 및 높은 투과성 암모늄 메타크릴레이트 중합체인 유드라짓®RL30D를 포함한다. 그러나, 유드라짓 RL 및 유드라짓 RS는 수팽윤성이지만, 이들 중합체에 의해 흡수된 물의 양은 유드라짓 RL로 코팅된 투여 형태의 경우 pH-의존성이고, RS의 경우는 pH-비의존성이다.
아크릴 코팅은 각각 상표명 유드라짓®RL30D 및 유드라짓®RS30D 하에 롬 파마(Rohm Pharma)로부터 상업적으로 입수가능한 2종의 아크릴 수지 래커의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 유드라짓® RL/RS 분산액은 궁극적으로 바람직한 용해 프로파일을 갖는 지속-방출 제제를 획득하기 위하여 임의의 바람직한 비로 함께 혼합될 수 있다.
그것이 충분한 양으로 적용되는 경우에 지속 방출 코팅 물질로서 사용할 수 있는 다른 중합체는, 예를 들어 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스이다.
상기 언급된 코팅은 또한 조합하여 적용될 수 있다. 추가로 코팅 물질의 양 및 이에 따른 코팅의 두께를 증가시킴으로써 투여 형태의 방출 특성에 영향을 미치는 것이 가능하다.
코팅이 소수성 제어 방출 물질의 수분산액을 포함하는 본 발명의 실시양태에서, 소수성 물질의 수분산액 중 유효량의 가소제를 포함하는 것은 지속 방출 코팅의 물리적 특성을 추가로 개선할 수 있다. 예를 들어, 에틸 셀룰로스가 상대적으로 높은 유리 전이 온도를 갖고 일반 코팅 조건 하에 가요성 필름을 형성하지 않을 수 있기 때문에, 지속 방출 코팅을 함유하는 에틸 셀룰로스 코팅 내로 가소제를 혼입시킨 후에 이것을 코팅 물질로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 일반적으로, 코팅 용액에 포함된 가소제의 양은 필름-형성제의 농도, 예를 들어 가장 흔히 약 1 내지 약 50 중량%의 필름-형성제를 기준으로 한다.
다른 수불용성 가소제 (예컨대 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자 오일 등)를 사용할 수 있는 것이 가능할지라도, 에틸 셀룰로스에 적합한 가소제의 예는 수불용성 가소제, 예컨대 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 포함한다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로스의 수분산액을 위해 특히 바람직한 가소제이다.
본 발명의 아크릴 중합체에 적합한 가소제의 예는 시트르산 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트 NF XVI, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트 및 가능하게는 1,2-프로필렌 글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 아크릴 필름, 예컨대 유드라짓®RL/RS 래커 용액으로부터 형성된 필름의 탄성을 증진시키는데 적합한 것으로 입증된 다른 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 피마자 오일 및 트리아세틴을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 히드로모르폰의 투여량 1 mg 당 약 1162 h*pg/ml 내지 약 2241 h*pg/ml, 바람직하게는 약 1328 내지 약 2075 h*pg/ml의 평균 AUCt, 및 히드로모르폰의 투여량 1 mg 당 약 122 pg/ml 내지 약 234 pg/ml, 바람직하게는 약 139 내지 약 218 pg/ml의 평균 Cmax, 및 약 1시간 내지 약 4.5시간, 바람직하게는 약 1.5시간 내지 약 4시간, 보다 바람직하게는 약 1.5시간 내지 약 3시간의 평균 tmax를 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들 값은 바람직하게는 건강한 대상체에 대한 단일 용량 투여를 지칭한다. 바람직하게는, 투여는 공복 상태에서 이루어진다. Cmax, AUCt 및 tmax의 평균 값은 기하 평균을 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 히드로모르폰의 투여량 1 mg 당 약 5.900 ng*h/mL 내지 약 8.400 ng*h/mL, 바람직하게는 약 6.500 내지 약 8.400 ng*hg/mL의 평균 AUCt, 및 히드로모르폰의 투여량 1 mg 당 약 0.390 ng/ml 내지 약 0.726 ng/mL, 바람직하게는 약 0.590 내지 약 0.726 ng/mL의 평균 Cmax, 및 약 1시간 내지 약 4.5시간, 바람직하게는 약 1.5시간 내지 약 4시간, 보다 바람직하게는 약 4.0시간 내지 약 6.5시간의 평균 tmax를 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들 값은 바람직하게는 건강한 대상체에 대한 단일 용량 투여를 지칭한다. 바람직하게는, 투여는 공복 상태에서 이루어진다. Cmax, AUCt 및 tmax의 평균 값은 기하 평균을 지칭한다.
"Cmax 값"은 활성제 히드로모르폰의 최대 혈장 농도를 나타낸다.
"tmax 값"은 Cmax 값에 도달하는 시점을 나타낸다. 즉, tmax는 최대 관측 혈장 농도의 시점이다.
"AUC (곡선하 면적)" 값은 농도 곡선의 면적에 해당한다. AUC 값은 혈액 순환 내로 흡수된 총 활성제의 양에 비례하며, 따라서 생체이용률에 대한 척도이다.
"AUCt 값"은 투여 시간으로부터 마지막으로 측정가능한 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적에 대한 값이다. AUCt 값은 일반적으로 선형 사다리꼴 방법을 이용하여 계산된다.
약동학적 파라미터, 예컨대 평균 tmax, cmax 및 AUCt를 건강한 인간일 수 있는 건강한 대상체에 대해 측정하는 경우, 이것은 전형적으로 대략 16 내지 24명의 건강한 인간 대상체의 시험 집단에서 시간 경과에 따른 혈액 혈장 값의 진행을 측정함으로써 얻어진다. 일반적으로, 유럽 의약품 평가청 (EMEA) 또는 미국 식품 의약품국 (FDA)과 같은 규제 기관은, 예를 들어 16 또는 24명의 피시험자로부터 얻어진 데이터를 수용할 것이다. 그러나, 더 적은 참여자, 예컨대 8 내지 16명의 참여자를 포함하는 초기 시험이 또한 허용될 수 있다.
상기 문맥에서 용어 "건강한" 대상체는 신장, 체중 및 생리학적 파라미터, 예컨대 혈압 등과 관련하여 평균 값을 갖는 일반적인 백인 인종의 전형적인 남성 또는 여성을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 건강한 인간 대상체는 국제 임상 시험 조화 협회 (ICH)의 권고에 기초하고 일치하는 포함 기준 및 제외 기준에 따라 선택된다.
본 발명의 목적에 대해, 건강한 대상체는 통상의 포함 및 제외 기준에 따라 식별될 수 있다.
따라서, 포함 기준은, 예를 들어 ≥18 내지 ≤45세의 연령; 19 - 29 kg/m2의 범위 내이고 남성에 대해 60 - 100 kg 및 여성에 대해 55 - 90 kg 체중 범위 내의 BMI; 여성은 수유 중이 아니며, 임신 중이 아니어야 하고, 연구 약제를 받기 전 24시간 내에 음성 소변 β-hCG 임신 시험을 제공해야 하며; 일반적으로 병력, 신체 검사, 임상 실험실 시험, 활력 징후 및 ECG 등에 대해서 유의하게 비정상적인 발견이 없음으로써 증명되는 우수한 건강상태를 포함한다.
제외 기준은, 예를 들어 연구 의약의 제1 투여의 3개월 내에 임의의 연구 약물 또는 위약에 대한 노출, 연구 의약의 제1 투여 전 30일 내에 임의의 유의한 질병, 병력, 신체 검사 또는 실험실 분석을 위한 예비연구 스크리닝에서 확인된 임상적으로 유의한 임의의 비정상성, 연구 의약의 제1 투여 전, 21일 동안 임의의 처방 의약 (폐경후 여성을 위한 HRT 및 피임제 의약 제외)의 사용 또는 연구 의약의 제1 투여 전 7일 동안 산 조절제, 비타민, 허브 제품 및/또는 미네랄 보충제를 비롯한 처방전 없이 살 수 있는 의약의 사용, 위장 약물 흡수를 방해하는 것으로 공지된 동반 의학적 상태 (예를 들어, 위 배출 지연, 흡수장애 증후군), 분포를 방해하는 것으로 공지된 동반 의학적 상태 (예를 들어, 비만), 대사 또는 배설을 방해하는 것으로 공지된 동반 의학적 상태 (예를 들어, 간염, 사구체신염), 연구자의 의견으로서 대상체가 연구를 안전하게 완수할 수 있는 능력을 악화시킬 병력 또는 동반 의학적 상태, 약리학적 치료가 필요한 대상체의 발작 장애의 병력, 5개비/일 초과 흡연의 현재 병력, DSM-IV 기준에 따른 물질 또는 알콜 남용의 현재 또는 과거 병력의 증거가 있는 대상체, 하루에 2가지 이상의 알콜 음료를 규칙적으로 소비하는 것으로 보고되었거나 스크리닝시 혈중 알콜 수준이 ≥0.5%인 대상체, 연구 의약의 제1 투여 전 3개월 내에 500mL 초과의 혈액 또는 혈액 생성물의 기증 또는 다른 중대한 혈액 손실, 스크리닝시 수집한 요 시편에서 에탄올, 오피에이트, 바르비투레이트, 암페타민, 코카인 대사물, 메타돈, 프로폭시펜, 펜시클리딘, 벤조디아제핀, 및 칸나비노이드에 대한 예비연구 스크리닝에서의 임의의 양성 결과, 히드로모르폰, 날록손 또는 관련 화합물에 대한 공지된 민감성 등을 포함한다.
제약상 허용되는 부형제는 상기 언급된 바와 같이 충전제, 결합제, 윤활제, 방출 속도 조절제, 구형화제, 점착방지제 등을 포함할 수 있다. 그러나, 이들 부형제 중 일부, 예컨대 예를 들어 윤활제는 이후의 단계에서 첨가될 수 있다.
다양한 기술이 이러한 과립을 획득하는데 이용가능하다. 예를 들어, 드럼 과립화 또는 유동층 과립화가 사용될 수 있다.
습식 과립화 압출에 의해 생산될 수 있는 과립은 건조된 후, 적어도 하나의 제약 활성제와 혼합될 수 있다.
전형적으로, 건조는 약 0.5% 내지 약 5.0% 범위의 습도에서, 약 20℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서, 및 약 10분 내지 약 3시간 범위의 시간 동안 수행된다. 주위 습도에서, 약 40℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서, 및 약 15분 내지 약 2시간 범위의 시간 동안의 건조가 바람직할 수 있다.
이어서, 과립을 임의로 스크리닝하여 실질적으로 균일한 크기의 과립을 선택할 수 있다. 실질적으로 균일한 크기의 과립을 선택한 후에 이를 압축하는 것은 활성제로서의 최종 지속 방출 제약 조성물의 지속 방출 특성을 개선할 수 있고, 이어서 과립은 방출 프로파일에서의 불규칙성을 방지할 수 있도록 더 균일하게 분포될 것으로 추정된다. 적어도 약 70%, 바람직하게는 적어도 약 80%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90%가 대략 동일한 평균 크기인 과립이 전형적으로 실질적으로 균일한 크기인 것으로 간주될 것이다.
바람직하게는, 과립은 약 100μm 내지 약 2mm 범위, 보다 바람직하게는 약 100μm 내지 약 1mm 범위, 보다 더 바람직하게는 약 100μm 내지 약 600μm 범위의 평균 크기로 선택된다. 선택은 적절한 메쉬 크기를 갖는 체를 사용하여 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 과립은 이것의 크기로 이를 선택하기 전에 밀링될 수 있다. 밀링은 선택 단계의 수율을 증가시키고 연속적인 압축 단계를 위한 과립의 적합성을 개선할 수 있다. 밀링을 위해, 예를 들어 회전식 해머 밀 또는 상단/하단 구동 원추형 밀을 사용할 수 있다.
제약 활성제(들)를 과립과 함께 압축하기 위해, 전형적인 정제화 장비, 예컨대 예를 들어 페테(Fette) 또는 킬리안(Kilian) 프레스를 사용할 수 있다.
과립 및 활성제(들)를 압축하는 경우, 또한 이것이 통상적으로 관련 기술분야에서 사용되는 바와 같이 제약상 허용되는 부형제를 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 윤활제, 점착방지제, 결합제 등을 첨가할 수 있다. 윤활제의 경우, 상기 언급된 양의 스테아르산마그네슘 및/또는 활석의 사용이 유리할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 지속 방출 제약 투여 형태는 상기 기재된 바와 같이 열처리 단계에 추가로 적용될 수 있다.
지속 방출 코팅은 관련 기술분야에 일반적인 방법, 예컨대 유동층 분무에 의해 제조될 수 있다.
본원의 다양한 실시양태는 본 발명의 범위로 해석되는 것으로 사용되어서는 안되는 하기 비제한적 실시예와 관련되어 예시될 것이다.
실시예
하기 예시된 실시양태가 코팅된 비드 형태인 이러한 지속 방출 투여 형태로 집중되지만, 안정성 및/또는 용해 특성의 개선이 또한 다른 투여 형태, 예컨대 대나허에 기재된 형태에서도 나타날 것으로 여겨진다. 따라서, 안정성 및/또는 용해 특성의 개선이 활성 성분으로서의 (i) 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 다른 투여 형태, 예컨대 매트릭스 투여 형태 등에서도 나타날 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 이들 추가의 지속 방출 투여 형태를 포함하도록 의도된다.
대나허의 실시예 18에서의 제제 A 및 제제 B로부터의 제어 방출 비드 투여 형태가 제품 보관 수명 내의 관련된 물질의 안정성 요건 및 용해 방출 속도를 충족시키기 위해 추가로 개선되었다. 산화제 (예컨대 메타중아황산나트륨) 및 킬레이트화제 (예컨대 소듐 EDTA)의 조합을 대나허의 실시예 18에서의 제제 A 및 제제 B에 포함시키는 것은 24개월의 제안된 보관 수명에서 총 불순물에서의 개선, 즉 제제의 안정성에서의 개선을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
다수의 변수를 연구하였고, 연구에 기초하여 부형제를 확인하고 조절하여 생성물 보관 수명 내에 안정한 최종 생성물을 획득하였다. 제조의 일반적 방법에 이어서 다양한 연구 및 발견을 하기에 기재하였다.
히드로모르폰 및 날록손의 제어-방출 다중미립자 비드 제제는 용이하게 3 단계로 제조될 수 있다: (i) 즉시-방출 코팅 (약물 층형성), (ii) 제어-방출 코팅, 및 (iii) 탑 코팅. 하기 실시예에서, 3 단계 모두를 부르스터(Wurster) 칼럼을 갖춘 유동층 건조기에서 수행하였다.
실시예 1
본 실시예는 항산화제 (예컨대 메타중아황산나트륨) 및 킬레이트화제 (예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물) 중 하나 또는 둘 다의 첨가를 포함하였다. 활성 제약 성분의 임의의 분해를 방지하기 위해 약물 층형성 단계에서 이것을 첨가하였다. 제약 제제를 표 1에 나타낸 세부사항에 따라 제조하였다. 제제 A 및 B는 대나허의 실시예 18과 동일하며 - 이들 제제는 항산화제 및/또는 킬레이트화제를 함유하지 않음에 주의해야 한다.
표 1 - 총 불순물에 대한 항산화제 및 킬레이트화제의 효과
Figure 112015053932530-pct00001
메타중아황산나트륨 및 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물의 첨가가 최종 생성물에서 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl의 안정성을 개선시킴을 안정성 데이터로부터 결론내릴 수 있다. 이들 결과에 기초하여, 항산화제, 예컨대 메타중아황산나트륨 및 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물의 사용이 제제의 안정성을 개선시키는 것으로 여겨진다.
실시예 2
본 실시예는 코어 기재에 집중하였다. 구체적으로, 약물 층형성 과정 동안, 히드로모르폰 HCl/날록손 HCl과 결합제 (예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 필름 코팅 농축물 또는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체)를 메타중아황산나트륨 및 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물과 함께 혼합함으로써 수용액을 제조하였다. 이 용액을 코어 기재 상에 분무하였다.
코어 기재 유형을 최종 생성물의 분해 안정성 프로파일에 대한 영향을 이해하기 위해 다양하게 하였다. 초기 평가는 당 구체가 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl과의 비상용성을 나타낼 수 있음을 시사하였다. 따라서, 표 2에 나타낸 세부사항을 기준으로 하여 제제를 제조하기 위해 기재의 4개의 유형을 이어서 선택하였다:
(1) 미세결정질 셀룰로스 구체 (MCC 구체, 셀렛츠(Cellets)® 700),
(2) KPM 구체로서 기재된 약 20% 폴리비닐알콜-폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 (콜리코트 프로텍트-수분 장벽 부형제)로 미리 코팅한 미세결정질 셀룰로스 구체 (MCC 구체, 셀렛츠® 700),
(3) 실리카 구체, 및
(4) 만니톨-폴리비닐피롤리돈 구체 (18/20 메쉬).
표 2. 총 불순물에 대한 코어 기재의 효과
Figure 112015053932530-pct00002
* 콜리코트 프로텍트에 첨가함
안정성 데이터는 출발 코어 기재 물질이 최종 생성물에서의 총 불순물의 양에 대해 주목할 만한 효과를 갖는 것을 나타냈다. 가속화된 안정성 데이터에 기초하여, 만니톨-폴리비닐피롤리돈 구체 및 KPM 구체가 분해 산물의 형성을 제어한다는 관점에서 더 안정한 최종 생성물을 제공하는데 더 효과적이라는 것이 분명하다. 또한, 만니톨-폴리비닐피롤리돈 구체가 미지의 분해 산물을 제어하는데 더 효과적인 반면, KPM 구체는 MCC 구체보다 기지의 분해 산물을 제어하는데 더 효과적이라는 것 또한 확립되었다. 그러나, 만니톨-폴리비닐피롤리돈 및 미세결정질 셀룰로스 비코팅 구체는 최종 생성물 내의 미지의 분해 산물의 형성을 제어하는데 더 효과적이다. 따라서, 만니톨-폴리비닐피롤리돈 및 미세결정질 셀룰로스 비코팅 구체는 본 지속 방출 투여 형태에 사용하는데 전체적으로 우수한 것으로 여겨진다.
그 결과, 약물 층형성 과정 동안, 물 중에서 히드로모르폰 HCl, 날록손 HCl, 메타중아황산나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 필름 코팅 농축물 또는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 중합체를 혼합함으로써 수용액을 제조하였다. 이어서, 투명한 용액을 미세결정질 셀룰로스 구체 (MCC 구체) 또는 만니톨-폴리비닐피롤리돈 구체 상에 분무하여 즉시 방출 (IR) 비드를 제조하였다.
제어-방출 (CR) 비드 (본 명세서 전반에 걸쳐 지속 방출로도 언급됨)는 코팅에 의해 수성 에틸셀룰로스 분산액 및 기공 형성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 필름 코팅 농축물의 분산액으로 IR 비드를 코팅함으로써 제조하였다. 여러 다양한 비의 수성 에틸셀룰로스 분산액 대 폴리에틸렌 글리콜 필름 코팅 농축물을 적용함으로써 상기 제어 방출 현탁액의 양을 장비 및 제조 배치 크기에 따라 최적화하였고; 80:20 내지 97:3의 범위였다. 또한, 방출 속도를 효과적으로 제어하고, 대나허의 실시예 18에서의 제제 A 및 B에 따라 표적화된 용해 프로파일을 획득하기 위해 중량 증가 백분율 (8% 내지 17%)을 다양하게 하였다.
실시예 3
본 실시예는 목적한 용해 및 총 불순물 양을 달성하기 위한 제어 방출 비드 상의 탑 코트의 사용, 및 필요한 경우 생성물의 안정성 및 용해 속도에 대한 탑 코팅 과정 단계에서 사용된 중합체의 효과를 예시하는 것에 집중하였다. 표 3은 본 실시예에서 제조한 제제의 세부사항을 나타낸다.
표 3 - 시간에 따른 용해 방출 속도에 대한 탑 코트의 효과
Figure 112015053932530-pct00003
* 콜리코트 프로텍트에 첨가함
표 3 - 계속. 시간에 따른 용해 방출 속도에 대한 탑 코트의 효과
Figure 112015053932530-pct00004
Figure 112015053932530-pct00005
Figure 112015053932530-pct00006
Figure 112015053932530-pct00007
Figure 112015053932530-pct00008
Figure 112015053932530-pct00009
본 실시예의 상기 결과는 제어 방출 비드에 대한 탑 코트의 첨가의 유익한 효과를 명백하게 설명한다. 중합체의 첨가가 최종 생성물의 안정성에 대한 개선된 효과를 갖는다고 결론내릴 수 있다. 탑 코트의 첨가는 제어 방출 단계에서 비드의 용해 속도를 증가시켰다. 상기 증가는, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체가 제어 방출 비드의 2% 내지 3% 중량 증가로 첨가되었을 때 5% 미만이었다. 또 다른 중합체가 첨가되든 아니든 탑 코트가 제어 방출 비드 상에 첨가된 다른 모든 경우에서는, 방출 속도가 5% 초과였고, 시간에 따라 계속 증가하였다. 또한, 전형적으로 수분 제어 장벽 중합체로서 사용된 다른 중합체, 예컨대 오파드라이 클리어, 오파드라이 AMB, 오파드라이 200 및 콜리코트 프로텍트는 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체가 제공했던 것과 같은 유의한 수분 보호를 제공하지는 않았다. 배치 HN1207의 용해 시험은 안정성 데이터가 96시간 동안 60℃/95%RH에서 총 불순물 4.99%를 나타내었기 때문에 수행하지 않았다.
배치 PT120027 및 그의 탑 코트 배치 PT120028은 다양한 시점에서의 용해 방출 프로파일의 가변성이 5% 미만이라는 것을 명백히 나타내었다.
탑 코팅된 비드의 제조 동안 2% 내지 3% 중량 증가로 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 첨가한 배치 PT120028 및 HN1216KU는 또한 시간에 따라 10% 미만의 용해 속도 가변성을 나타내었다.
본 실시예의 결과에 기반하여, 제조 방법의 제3 단계에서, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체의 수용액으로 코팅될 경우에 제어 방출 비드는 보다 안정하다.
용해 속도는 최종 생성물의 중요한 품질 특성이고, 본 실시예의 결과에서 나타난 것처럼, 이것은 탑 코팅 시스템으로서 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체의 첨가에 의해 제어될 수 있다. 주의할 것은, 대나허의 실시예 18에서의 제제 A 및 B는 탑 코팅 층에서 상기 중합체를 함유하지 않았다는 것이다.
하기 장비 공정 조건을 본 실시예에서 사용하였다:
장비 : GPCG1 부르스터 코팅기
노즐 직경: 1.0 mm
분무화 압력: 2 bar
공기 속도: 6-7 m/s
다양한 단계에 사용된 코팅 온도 및 분무 속도는 표 4에 제공된다.
표 4 - 제조 공정 동안의 공정 파라미터
Figure 112015053932530-pct00010
실시예 4
본 실시예에서, 다수의 제약 제제를 표 5에 나타낸 상세내용에 기초하여 제조하였다.
벌크 비드를 경질 쉘 캡슐 내에 캡슐화하였다. 이는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (히프로멜로스로도 언급됨) 또는 경질 젤라틴 캡슐을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 연구의 초점은 생성물의 안정성에 대한 캡슐 쉘 유형의 효과를 결정하는 것이었다.
표 5 - 총 불순물에 대한 캡슐 쉘 유형의 효과
Figure 112015053932530-pct00011
경질 젤라틴 캡슐 및 히프로멜로스 캡슐 둘 다를 사용하여 최종 벌크 생성물 (탑 코팅된 비드)을 캡슐화하였고, 안정성 연구를 병행하여 수행하였다. 안정성 데이터는 히프로멜로스 캡슐에서의 분해 산물의 수준에서 주목할 만한 감소를 나타내었다. 상기 연구에서의 결과는 생성물의 보관 수명 내에 총 불순물 사양을 충족시킬 최종 생성물을 생산하기 위해 경질 젤라틴 캡슐 대신 히프로멜로스 캡슐을 사용하는 것이 유익하다는 것을 입증하였다. 주의할 것은, 대나허의 실시예 18에서의 제제 A 및 B는 히프로멜로스 캡슐 대신에 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화되었다는 것이다.
시험 방법론
상기 실시예에서, 다수의 시험 결과를 보고하였다. 시험 결과를 전개하는데 하기 방법론을 사용하였다.
다양한 제제의 용해를 37℃에서 100 rpm으로 900 ml의 인공 위액 (효소 없음)에서 USP 바스켓 방법을 사용하여 수행하였다. 샘플을 각각의 시점에서 회수하였고, UV 검출기를 사용하여 HPLC 상에서 분석하였다. 시험관내 방출 데이터는 시험된 활성제의 표지 함량을 기준으로 용해된 백분율로서 표시하였다.
다양한 제제의 불순물을 구배 HPLC 방법을 사용하여 결정하였다. 샘플을 메탄올 및 물로 추출하였고, 일염기성 인산칼륨 완충제 및 메탄올로 이루어진 이동상을 사용하여 역상 칼럼 상에서 분리하였다. 활성제 및 불순물을 UV 검출기로 검출하였다. 결과를 기지의 분해 산물 및 개별적인 미지의 분해 산물 및 총 불순물에 대해 %로 보고하였다.
본 발명은 예시적인 실시양태 및 실시예에 관하여 기재되지만, 본 설명을 제한적인 의미로 해석되도록 의도하는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 예시적 실시양태 뿐만 아니라 다른 실시양태의 다양한 변형은 상기 설명을 참조시 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 첨부된 특허청구범위가 임의의 이러한 변형 또는 실시양태를 포함하는 것으로 고려된다.
본원에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원 전문이 개별적이고 구체적으로 참조로 포함되도록 나타낸 경우와 동일한 정도로 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims (51)

  1. 각각의 코팅된 비드가
    (a) 과립;
    (b) (i) 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염, (ii) 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, (iii) 항산화제 화합물, 및 (iv) 킬레이트화 화합물을 포함하는, 과립 상에 코팅된 제1 층; 및
    (c) 지속 방출 화합물을 포함하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층
    을 포함하며,
    상기 항산화제 화합물이 메타중아황산나트륨이고,
    상기 킬레이트화 화합물이 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산 염, 또는 이들의 혼합물이고,
    상기 지속 방출 화합물이 셀룰로스 에테르, 아크릴 기재 중합체, 아크릴 기재 공중합체, 메타크릴산 기재 중합체, 메타크릴산 기재 공중합체, 지방 알콜 및 이들 중 2종 이상의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인,
    다수의 코팅된 비드를 포함하는 지속 방출 투여 형태인 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, (i) 및 (ii)가 2:1 내지 1:2의 중량비로 존재하는 것인 제약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (i)이 히드로모르폰의 제약상 허용되는 염인 제약 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, (i)이 히드로모르폰 히드로클로라이드인 제약 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, (ii)가 날록손의 제약상 허용되는 염인 제약 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, (i)이 날록손 히드로클로라이드인 제약 제제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 킬레이트화 화합물이 에틸렌디아민테트라아세트산을 포함하는 것인 제약 제제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 킬레이트화 화합물이 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염을 포함하는 것인 제약 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 지속 방출 화합물이 중성 아크릴 기재 중합체, 중성 아크릴 기재 공중합체, 중성 메타크릴산 기재 중합체, 중성 메타크릴산 기재 공중합체, 소수성 셀룰로스 에테르, 지방 알콜 및 이들 중 2종 이상의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 제제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 지속 방출 화합물이 에틸 셀룰로스인 제약 제제.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 과립이 비코팅 미세결정질 셀룰로스 과립 및 만니톨-폴리비닐피롤리돈 과립으로부터 선택된 것인 제약 제제.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (d) 수분 장벽 작용제를 포함하는, 제2 층 상에 코팅된 제3 층
    을 추가로 포함하며,
    상기 수분 장벽 작용제가 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는 것인, 제약 제제.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캡슐 형태인 제약 제제.
  14. 제13항에 있어서, 다수의 코팅된 비드를 함유하는 캡슐인 제약 제제.
  15. 제13항에 있어서, 캡슐이 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 캡슐인 제약 제제.
  16. (a) 과립;
    (b) (i) 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염, (ii) 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, (iii) 항산화제 화합물, 및 (iv) 킬레이트화 화합물을 포함하는, 과립 상에 코팅된 제1 층; 및
    (c) 지속 방출 화합물을 포함하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층
    을 포함하며,
    상기 항산화제 화합물이 메타중아황산나트륨이고,
    상기 킬레이트화 화합물이 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산 염, 또는 이들의 혼합물이고,
    상기 지속 방출 화합물이 셀룰로스 에테르, 아크릴 기재 중합체, 아크릴 기재 공중합체, 메타크릴산 기재 중합체, 메타크릴산 기재 공중합체, 지방 알콜 및 이들 중 2종 이상의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 코팅된 비드.
  17. 제16항에 있어서, (i) 및 (ii)가 2:1 내지 1:2의 중량비로 존재하는 것인 코팅된 비드.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, (i)이 히드로모르폰의 제약상 허용되는 염인 코팅된 비드.
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, (i)이 히드로모르폰 히드로클로라이드인 코팅된 비드.
  20. 제16항 또는 제17항에 있어서, (ii)가 날록손의 제약상 허용되는 염인 코팅된 비드.
  21. 제16항 또는 제17항에 있어서, (i)이 날록손 히드로클로라이드인 코팅된 비드.
  22. 제16항 또는 제17항에 있어서, 킬레이트화 화합물이 에틸렌디아민테트라아세트산을 포함하는 것인 코팅된 비드.
  23. 제16항 또는 제17항에 있어서, 킬레이트화 화합물이 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염을 포함하는 것인 코팅된 비드.
  24. 제16항 또는 제17항에 있어서, 지속 방출 화합물이 중성 아크릴 기재 중합체, 중성 아크릴 기재 공중합체, 중성 메타크릴산 기재 중합체, 중성 메타크릴산 기재 공중합체, 소수성 셀룰로스 에테르, 지방 알콜 및 이들 중 2종 이상의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
  25. 제16항 또는 제17항에 있어서, 지속 방출 화합물이 에틸 셀룰로스인 코팅된 비드.
  26. 제16항 또는 제17항에 있어서, 과립이 비코팅 미세결정질 셀룰로스 과립 및 만니톨-폴리비닐피롤리돈 과립으로부터 선택된 것인 코팅된 비드.
  27. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    (d) 수분 장벽 작용제를 포함하는, 제2 층 상에 코팅된 제3 층
    을 추가로 포함하며,
    상기 수분 장벽 작용제가 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는 것인, 코팅된 비드.
  28. 각각의 코팅된 비드가
    (a) 과립;
    (b) (i) 히드로모르폰 히드로클로라이드, (ii) 날록손 히드로클로라이드, (iii) 항산화제 화합물, 및 (iv) 킬레이트화 화합물을 포함하고, 여기서 (i) 및 (ii)는 2:1의 중량비로 존재하는 것인, 과립 상에 코팅된 제1 층;
    (c) 에틸 셀룰로스를 포함하는, 제1 층 상에 코팅된 제2 층; 및
    (d) 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는, 제2 층 상에 코팅된 제3층
    을 포함하며,
    상기 항산화제 화합물이 메타중아황산나트륨이고,
    상기 킬레이트화 화합물이 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산 염, 또는 이들의 혼합물인 것인,
    히드록시프로필 메틸 셀룰로스 캡슐 내에 배치된 다수의 코팅된 비드를 포함하는 지속 방출 투여 형태인 제약 제제.
  29. 제28항에 있어서, 과립이 비코팅 미세결정질 셀룰로스 과립인 제약 제제.
  30. 제28항에 있어서, 과립이 만니톨-폴리비닐피롤리돈 과립인 제약 제제.
  31. 항산화제 화합물 및 킬레이트화 화합물의 조합을 사용하며,
    상기 항산화제 화합물이 메타중아황산나트륨이고,
    상기 킬레이트화 화합물이 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산 염, 또는 이들의 혼합물인 것인,
    (i) 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 지속 방출 투여 형태인 제약 제제의 안정성을 개선하기 위한 방법.
  32. 제31항에 있어서, 투여 형태가 매트릭스 투여 형태인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 투여 형태가 코팅된 비드 투여 형태인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 투여 형태가 코팅된 과립 투여 형태인 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 및 (ii)가 2:1 내지 1:2의 중량비로 존재하는 것인 방법.
  36. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, (i)이 히드로모르폰의 제약상 허용되는 염인 방법.
  37. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, (i)이 히드로모르폰 히드로클로라이드인 방법.
  38. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, (ii)가 날록손의 제약상 허용되는 염인 방법.
  39. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, (ii)가 날록손 히드로클로라이드인 방법.
  40. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트화 화합물이 에틸렌디아민테트라아세트산을 포함하는 것인 방법.
  41. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트화 화합물이 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염을 포함하는 것인 방법.
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