CN103998025A - 包含阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的防篡改口服药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有至少300N的断裂强度和包含阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂和平均分子量为至少200,000g/mol的聚环氧烷的用于口服给予的药物剂型，其中依照欧洲药典，阿片样物质激动剂的体外释放概况与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况基本一致，并且其中阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂彼此充分混合并均匀地分散在聚环氧烷中。

Description

包含阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的防篡改口服药物剂型
本发明涉及具有至少300 N的断裂强度和包含阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂和平均分子量为至少200,000 g/mol的聚环氧烷的用于口服给予的药物剂型，其中依照欧洲药典，阿片样物质激动剂的体外释放概况(release profile)与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况基本一致，并且其中阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂彼此充分混合并均匀地分散在聚环氧烷中。
许多年来就已知含有阿片样物质激动剂的防篡改(Tamper-resistant)药物剂型。赋予药物剂型防篡改的某些构思依赖于阿片样物质拮抗剂的存在。
在一些实施方案中，阿片样物质激动剂以可释放的形式提供，而当药物剂型以处方方式(即完整和口服)给予时，阿片样物质拮抗剂被隔离并且无法释放。只有当药物剂型被例如通过机械破坏(例如粉碎)篡改时，阿片样物质拮抗剂才从药物剂型中释放从而发挥其拮抗作用，并避免阿片样物质激动剂被滥用。
在其它实施方案中，阿片样物质拮抗剂在处方给予(例如口服给予)时从药物剂型中释放，但由于其化学性质、药代动力学性质和药效动力学性质所致，阿片样物质拮抗剂的拮抗作用无法发挥。这可通过使用阿片样物质拮抗剂而实现，所述阿片样物质拮抗剂当通过处方途径(例如口服)给予时没有生物利用度或仅有极差生物利用度。只有当药物剂型被篡改时，例如通过液体提取组分和通过另一途径(通常为胃肠外，例如静脉内)给予液体提出物，阿片样物质拮抗剂才具有足够生物利用度使其发挥其拮抗作用，并且能避免阿片样物质激动剂被滥用。
赋予药物剂型防篡改的其它构思依赖于药物剂型的机械性质，特别是显著提高的断裂强度(抗压碎性)。这类药物剂型的主要优势是通过常规方法研碎，特别是粉碎(例如在研钵中研磨或借助锤破碎)是不可能的或至少显著受阻。因此，通过滥用者可获得的常规方法，不能将这类药物剂型转化成适于滥用的形式，例如用于鼻腔给予的粉末。
这类药物剂型还可含有令人厌恶的药剂，例如阿片样物质拮抗剂，其在药物剂型中在位置上与阿片样物质激动剂分隔，即该药物剂型包含含有阿片样物质激动剂但无阿片样物质拮抗剂的亚单位和含有阿片样物质拮抗剂但无阿片样物质激动剂的其它亚单位。当这些药物剂型以处方方式给予时，阿片样物质拮抗剂不会从药物剂型中释放，因此，不会显示任何作用。在这一方面，可提及例如WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/ 063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/082099和WO 2008/107149。
这些已知的防篡改药物剂型不是在各方面都令人满意。生产复杂又费力，因为不同的亚单位需要单独制备，并且随后在最终药物剂型形成前彼此混合。在这些情况下，难以满足含量一致性及其它要求。此外，阿片样物质激动剂的释放概况通常不同于阿片样物质拮抗剂的释放概况。这是因为由于其不同的化学性质，在药物剂型的其它赋形剂中阿片样物质激动剂的可分散性通常不同于阿片样物质拮抗剂的可分散性。这同样适用于其在释放介质中的溶解度。
WO 2010/140007 A2公开了包含基质和作为不连续相存在于所述基质中的包含药物的熔融挤出微粒的防篡改剂型。
US 2005/0245556 A1涉及用于疼痛疗法的包含羟考酮和纳洛酮的贮存稳定的药物制剂，活性化合物以持续、不变和独立的方式从中释放。
从US 2003/0069263 A1中知道包含盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮且提供至少盐酸羟考酮持续释放的剂型。
存在对含有阿片样物质激动剂和与现有技术的药物剂型相比具有优势的防篡改药物剂型的需要。
该目的通过本专利权利要求的主题实现。
本发明的一个方面涉及具有至少300 N的断裂强度和包含阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂和平均分子量为至少200,000 g/mol的聚环氧烷的用于口服给予的药物剂型，其中当药物剂型不被篡改时，依照欧洲药典，阿片样物质激动剂的体外释放概况与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况基本一致，并且其中阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂彼此充分混合并均匀地分散在聚环氧烷中。
出人意料地发现，涉及防篡改的下列目标可通过本发明的药物剂型同时实现：
(i) 当药物剂型不被篡改并且通过处方口服途径给予时，阿片样物质激动剂显示其期望的药理作用，同时释放的阿片样物质拮抗剂不对抗阿片样物质激动剂的这种作用，尤其因为当口服给予时，阿片样物质拮抗剂优选是生物利用度极差或无生物利用度。然而，在肠中，口服给予的阿片样物质拮抗剂可局部阻断阿片样物质受体，从而防止顽固性便秘，其为一种因阿片样物质激动剂引入而发生的非期望的有害事件；
(ii) 当药物剂型通过液体提取活性成分而被篡改，然后通过非处方的胃肠外途径给予时，阿片样物质拮抗剂是完全可生物利用的，因此，完全显示其拮抗作用，从而避免阿片样物质激动剂被滥用；
(iii) 当通过滥用者通常可获得的常规方法企图机械破坏药物剂型时，特别为了制备适于例如鼻腔给予的粉末时，这种企图由于药物剂型的断裂强度增强而失败。
优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂均匀分布在药物剂型中，或者当药物剂型包含薄膜包衣时，分布在药物剂型的包衣芯中。
阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂彼此充分混合，并优选以分子分散形式，均匀地分散在聚环氧烷中。
优选阿片样物质激动剂在位置上不与阿片样物质拮抗剂分隔。优选药物剂型既不含包含阿片样物质激动剂但无阿片样物质拮抗剂的任何亚单位，也不含包含阿片样物质拮抗剂但无阿片样物质激动剂的任何亚单位。
优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂包埋在包含聚环氧烷的缓释基质中。因此，缓释基质优选为亲水基质。出人意料地发现，阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂从缓释基质中的释放依赖于受释放介质蚀解和扩散到基质而调节的联合机制。
优选阿片样物质激动剂的释放概况是基质延缓的。优选阿片样物质激动剂包埋在包含聚环氧烷的基质中，所述基质控制阿片样物质激动剂从药物剂型中释放。
本领域技术人员已知的生理上可接受的材料可用作补充基质材料。聚合物，特别优选纤维素醚和/或纤维素酯优选用作亲水基质材料。乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和/或其衍生物，例如其盐非常特别优选地用作基质材料。
优选缓释基质不含大量的(即大于以缓释基质的总重量计的5%重量)、更优选不含任何甲基丙烯酸酯聚合物，例如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，例如Eudragit® NE 40 D。
优选聚环氧烷与阿片样物质激动剂的相对重量比为至少0.5:1，更优选至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1,至少9:1、至少10:1、至少20:1、至少30:1、至少40:1、至少50:1或至少60:1。在一个优选的实施方案中，聚环氧烷与阿片样物质激动剂的相对重量比在5:1-1:1的范围内，更优选4:1-2:1。
出人意料地发现，阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂两者从缓释基质中的释放基本不依赖于释放介质的pH值。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适于一日一次给予。在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适于一日两次给予。在又一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型适于一日3次、一日4次、一日5次、一日6次或甚至更频繁给予。
对于本说明书的目的，“一日两次”意指在每次给药之间相等或几乎相等的时间间隔(即约每12小时)或不同的时间间隔，例如8和16小时或10和14小时。
对于本说明书的目的，“一日3次”意指在每次给药之间相等或几乎相等的时间间隔(即约每8小时)或不同的时间间隔，例如6、6和12小时；或7、7和10小时。
按照本发明，依照欧洲药典，阿片样物质激动剂的体外释放概况与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况基本一致，即与之基本相同或至少与之类似。对于本说明书的目的，“基本一致”优选意指阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂按照相同级的动力学释放，优选两者均按照缓释概况；然而，优选“基本一致”不包括其中阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂之一立即释放而另一种以持续的方式释放的药物剂型。
出人意料地发现，可通过含有聚环氧烷(即亲水聚合物)的药物剂型，实现阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的基本相同或至少类似的体外释放概况，所述聚环氧烷是为了达到药物剂型至少300 N的显著提高的断裂强度所必需的。已知含有包埋在亲水基质中的替利定(tilidin)作为阿片样物质激动剂和纳洛酮(naloxon)作为阿片样物质拮抗剂的药物剂型不提供阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的所述基本相同或至少类似的体外释放概况(参见EP 1 492 506，第[0026]段)。相反，这些药物剂型显示与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况明显不同的阿片样物质激动剂的体外释放概况。由于期望两者具有基本相同或至少类似的体外释放概况，因此本领域已对阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂进行尝试，以通过某种方式使两者的体外释放概况接近。这可基于亲水基质材料而实现，然而，亲水基质材料通常不适于生产具有至少300 N的增加的断裂强度的药物剂型。现在出人意料地发现，甚至基于亲水基质材料(即聚环氧烷)，任选与其它基质聚合物组合，也可实现上述情况。
优选在每个时间点上，阿片样物质激动剂的体外释放概况绝对不与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况偏离达超过10%、更优选不超过9%、还更优选不超过8%、另更优选不超过7%、甚至更优选不超过6%、最优选不超过5%、特别不超过4%或不超过3%。例如，如果在给予后2小时，药物剂型在依照欧洲药典的体外条件下释放23%的阿片样物质拮抗剂，则优选在给予后2小时其释放23±10% (=13%-33%)的阿片样物质激动剂。
优选本发明的药物剂型引起阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的至少部分延迟释放或缓释。
按照本发明理解控释或缓释优选意指其中以阿片样物质激动剂的治疗作用延长为目的以低的摄取频率在相对长的时间内释放阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的释放概况。优选术语“缓释”的含义与药物剂型释放概况(CHMP)的术语的欧洲原则一致。这特别以经口给予来实现。按照本发明，表述“至少部分延迟释放或缓释”涵盖确保包含在其中的阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的释放改进的任何药物剂型。药物剂型优选包含包衣或未包衣的药物剂型，其通过特定工艺或通过以有目的地改变释放速率或释放位置的两种可能选择的组合，用特定辅助物质产生。
在本发明的药物剂型的情况下，例如可如下改进控释形式的释放概况：延长释放、重复作用释放、缓释和持续释放。
对于本说明书的目的“控释”优选意指其中活性化合物随时间的释放受制剂的类型和组成而控制的产品。对于本说明书的目的，“延长释放”优选意指其中活性化合物的释放延长达有限的延迟时间，之后释放不受阻碍的产品。对于本说明书的目的，“重复作用释放”优选意指其中第一部分的活性化合物最初释放，接着至少另一部分的活性化合物随后释放的产品。对于本说明书的目的，“缓释”优选意指其中在给药后活性化合物自制剂释放的速率随时间下降以维持治疗活性、降低毒性作用或出于某些其它治疗目的的产品。对于本说明书的目的，“持续释放”优选意指配制药物使得它在一段长的时间内稳定地释放到体内因此降低给药频率的方法。更多详情可参见例如K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 第6版, WVG Stuttgart, 1999和欧洲药典。
本发明的药物剂型可包含至少部分呈另一控释形式的一种或多种阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂，其中可借助本领域技术人员已知的常规材料和方法，例如通过将物质包埋在控释基质中或通过应用一种或多种控释包衣材料，来实现控释。然而，物质释放必须受到控制，使得延迟释放材料的添加不损害必需的断裂强度。本发明药物剂型的控释优选通过将阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂包埋在基质中来实现。优选聚环氧烷用作基质材料，其与同样起基质材料作用的辅助物质组合。起基质材料作用的辅助物质控制释放。基质材料可以为例如形成凝胶的亲水材料，从中的释放主要通过蚀解和扩散进行。
优选释放概况是基本上基质控制的，优选通过将阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂包埋在包含聚环氧烷的基质和任选其它的基质材料中。优选释放概况不是渗透驱动的。优选释放动力学不是零级。
在一个优选的实施方案中，依照欧洲药典，阿片样物质激动剂的体外释放概况以及阿片样物质拮抗剂的体外释放概况在每种情况下遵循下列释放概况R1-R50的任何一个：
合适的体外条件是本领域技术人员已知的。在这一方面，可提及例如欧洲药典。优选在下列条件下测量体外释放概况：600 ml空白FeSSIF (pH 5.0)，在37℃的温度下，用沉锤(sinker) (1型或2型)。调节桨的转速为150/分钟。通过218 nm波长的光谱测量检测药理学活性成分。
优选本发明的药物剂型的释放概况在密封容器中贮存、优选在高温(例如40℃)下贮存3个月时是稳定的。在这一方面，“稳定的”意指当将最初的释放概况与在贮存后的释放概况相比时，在任何指定时间点释放概况彼此偏离绝对不超过20%、更优选不超过15%、还更优选不超过10%、另更优选不超过7.5%、最优选不超过5.0%、特别不超过2.5%。
优选本发明的药物剂型是单片的(monolithic)。在这一方面，药物剂型优选不包含基质和含有阿片样物质激动剂的熔融挤出微粒，其中熔融挤出微粒作为所述基质中的不连续相存在。优选药物剂型是单片。药物剂型优选通过热熔挤出制备。优选将熔融挤出束(melt extruded strand)切成单片，然后优选使单片成形为片剂。在这一方面，术语“片剂”优选不理解为通过压制粉末或颗粒(compressi)制造的药物剂型，而是理解为成形的挤出物。
本发明的药物剂型包含聚环氧烷，其重量平均分子量Mw为至少200,000 g/mol、优选至少500,000 g/mol、更优选至少750,000 g/mol、还更优选至少1,000,000 g/mol、另更优选至少1,500,000 g/mol、最优选至少2,000,000 g/mol和特别在500,000-15,000,000 g/mol范围内。
优选聚环氧烷选自聚亚甲基氧基(polymethylene oxide)、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷、其共聚物和混合物。
聚环氧烷可包含具有特定平均分子量的单一聚环氧烷或不同聚合物的混合物(共混物)，所述聚合物例如2、3、4或5种聚合物，例如相同化学性质但不同平均分子量的聚合物、不同化学性质但相同平均分子量的聚合物或不同化学性质以及不同分子量的聚合物。
对于本说明书的目的，聚亚烷基二醇的分子量至多20,000 g/mol，而聚环氧烷的分子量大于20,000 g/mol。在一个优选的实施方案中，对于包含在药物剂型中的所有聚环氧烷总分子量的重量平均为至少200,000 g/mol。因此，当测定聚环氧烷的重量平均分子量时，聚亚烷基二醇(如有的话)，优选不予以考虑。
优选聚环氧烷的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：20-99%重量、更优选25-95%重量、还更优选30-90%重量、另更优选30-85%重量、最优选30-80%重量和特别30-75%重量。在一个优选的实施方案中，聚环氧烷的含量以药物剂型的总重量计为至少10%重量、更优选至少15%重量、还更优选至少20%重量、另更优选至少25%重量和特别至少30%重量。
在一个优选的实施方案中，聚环氧烷的总体含量在以下范围内：25±20%重量、更优选25±15%重量、最优选25±10%重量和特别25±5%重量。在另一个优选的实施方案中，聚环氧烷的总体含量在以下范围内：35±20%重量、更优选35±15%重量、最优选35±10%重量和特别35±5%重量。在又一个优选的实施方案中，聚环氧烷的总体含量在以下范围内：45±20%重量、更优选45±15%重量、最优选45±10%重量和特别45±5%重量。在又一个优选的实施方案中，聚环氧烷的总体含量在以下范围内：55±20%重量、更优选55±15%重量、最优选55±10%重量和特别55±5%重量。在再一个优选的实施方案中，聚环氧烷的总体含量在以下范围内：65±20%重量、更优选65±15%重量、最优选65±10%重量和特别65±5%重量。在另外又一个优选的实施方案中，聚环氧烷的总体含量在以下范围内：75±20%重量、更优选75±15%重量、最优选75±10%重量和特别75±5%重量。在另外再一个优选的实施方案中，聚环氧烷的总体含量在以下范围内：80±15%重量、更优选80±10%重量和最优选80±5%重量。在甚至又一个优选的实施方案中，聚环氧烷的总体含量在以下范围内：90±9%重量、更优选90±5%重量和最优选90±3%重量。
在一个优选的实施方案中，聚环氧烷均匀分布在本发明的药物剂型中。优选聚环氧烷形成阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂包埋在其中的基质。在一个特别优选的实施方案中，阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂和聚环氧烷充分均匀地分布在药物剂型中，使得药物剂型不含任何这样的部分，其中在阿片样物质拮抗剂和/或聚环氧烷不存在的情况下存在阿片样物质激动剂或其中在阿片样物质激动剂和/或聚环氧烷不存在的情况下存在阿片样物质拮抗剂或其中在阿片样物质激动剂和/或阿片样物质拮抗剂不存在的情况下存在聚环氧烷。
当药物剂型被薄膜包衣时，聚环氧烷优选均匀分布在药物剂型的芯中，即薄膜包衣优选不含聚环氧烷，但是可能含有例如聚乙二醇。但是，这样的薄膜包衣当然可含有一种或多种聚合物，然而，所述聚合物优选不同于芯中所含的聚环氧烷。
聚环氧烷可与选自以下的一种或多种不同聚合物组合：聚环氧烷，优选聚环氧甲烷、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(羟基脂肪酸)、例如聚3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯共聚物(Biopol®)、聚羟基戊酸；聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙烯琥珀酸酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚缩醛(例如任选具有修饰侧链的多糖)、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二醇酯的嵌段共聚物(Polyactive®)、聚酐(Polifeprosan)、其共聚物、其嵌段共聚物和至少两种规定聚合物的混合物或具有上述特性的其它聚合物。
优选聚环氧烷的分子量分散度Mw/Mn在以下范围内：2.5±2.0、更优选2.5±1.5、还更优选2.5±1.0、另更优选2.5±0.8、最优选2.5±0.6和特别2.5±0.4。
聚环氧烷优选在25℃下具有以下粘度：30-17,600 cP、更优选55-17,600 cP、还更优选600-17,600 cP和最优选4,500-17,600 cP，使用RVF型Brookfield粘度计(锭子编号2/转动速度2 rpm)在5%重量水溶液中测量；400-4,000 cP、更优选400-800 cP或2,000-4,000 cP，使用规定粘度计(锭子编号1或3/转动速度10 rpm)在2%重量水溶液中测量；或1,650-10,000 cP、更优选1,650-5,500 cP、5,500-7,500 cP或7,500-10,000 cP，使用规定粘度计(锭子编号2/转动速度2 rpm)在1%重量水溶液中测量。
在一个优选的实施方案中，缓释基质包含另外的基质聚合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，重量平均分子量为至少200,000 g/mol的聚环氧烷与选自以下的至少一种另外的聚合物(优选但并非必需具有至少200,000 g/mol的重量平均分子量(Mw))组合：聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚(羟基脂肪酸)、聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙烯琥珀酸酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚酰胺、聚丙交酯、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二醇酯的嵌段共聚物、聚酐、聚缩醛、纤维素酯、纤维素醚及其共聚物。特别优选纤维素酯和纤维素醚，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等。
在一个优选的实施方案中，所述另外的聚合物既不是聚环氧烷也不是聚亚烷基二醇。但是，药物剂型可含有聚亚烷基二醇，例如增塑剂，但另一方面是，药物剂型优选是聚合物的三组分混合物：聚环氧烷+另外的聚合物+增塑剂。
在一个特别优选的实施方案中，所述另外的聚合物为亲水纤维素酯或纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或羟乙基纤维素(HEC)，优选平均粘度(优选通过毛细管粘度测定法或旋转粘度测定法测量)为1,000-150,000 mPas、更优选3,000-150,000。在一个优选的实施方案中，平均粘度在以下范围内：110,000±50,000 mPas、更优选110,000±40,000 mPas、还更优选110,000±30,000 mPas、最优选110,000±20,000 mPas和特别100,000±10,000 mPas。
在一个优选的实施方案中，所述聚环氧烷和所述另外的聚合物的相对重量比在以下范围内：20:1-1:20、更优选15:1-1:10、还更优选10:1-1:5、另更优选8:1-1:1、最优选8:1-2:1和特别8:1-3:1。在一个优选的实施方案中，所述聚环氧烷和所述另外的聚合物的相对重量比在以下范围内：10:1-5:1、更优选8:1-5:1、最优选7:1-5:1。在另一个优选的实施方案中，所述聚环氧烷和所述另外的聚合物的相对重量比在以下范围内：5:1-1:1、更优选4:1-1:1、最优选3:1-1:1。
优选所述另外的聚合物的含量以药物剂型的总重量计共计0.5-25%重量、更优选1.0-20%重量、还更优选2.0-22.5%重量、另更优选3.0-20%重量和最优选4.0-17.5%重量和特别5.0-15%重量。
在一个优选的实施方案中，另外的聚合物为纤维素酯或纤维素醚，优选HPMC，以药物剂型的总重量计，具有以下范围的含量：10±8%重量、更优选10±6%重量、还更优选10±5%重量、另更优选10±4%重量、最优选10±3%重量和特别10±2%重量。
在另一个优选的实施方案中，另外的聚合物为纤维素酯或纤维素醚，优选HPMC，以药物剂型的总重量计，具有以下范围的含量：15±8%重量、更优选15±6%重量、还更优选15±5%重量、另更优选15±4%重量、最优选15±3%重量和特别15±2%重量。
在又一个优选的实施方案中，另外的聚合物为纤维素酯或纤维素醚，优选HPMC，以药物剂型的总重量计，具有以下范围的含量：18±8%重量、更优选18±6%重量、还更优选18±5%重量、另更优选18±4%重量、最优选18±3%重量和特别18±2%重量。
所有聚合物优选用作粉末。它们可溶于水中。
优选本发明的药物剂型经热成形，更优选热熔挤出，但同样可采用其它热成形方法以生产本发明的药物剂型，例如在高温下将片剂压模或加热片剂，所述片剂在第一步中通过常规压制生产，然后在第二步中在高于片剂中的聚合物的软化温度下加热形成硬片剂。在这一方面，热成形意指在施加热后使团块(mass)成形或塑形。在一个优选的实施方案中，药物剂型通过热熔挤出而热成形。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型具有在以下范围内的总体密度：1.19±0.30 g/cm3、更优选1.19±0.25 g/cm3、还更优选1.19±0.20 g/cm3、另更优选1.19±0.15 g/cm3、最优选1.19±0.10 g/cm3和特别1.19±0.05 g/cm3。优选本发明的药物剂型的总体密度为1.17±0.02 g/cm3，1.19±0.02 g/cm3或1.21±0.02 g/cm3。用于测量药物剂型的密度的方法是本领域技术人员已知的。药物剂型的总体密度可通过例如欧洲药典中描述的水银孔率法或氦比重瓶法测定。
在一个优选的实施方案中，药物剂型具有以下范围的总重量：100±75 mg、更优选100±50 mg、最优选100±25 mg。在另一个优选的实施方案中，药物剂型具有以下范围的总重量：200±75 mg、更优选200±50 mg、最优选200±25 mg。在另一个优选的实施方案中，药物剂型具有以下范围的总重量：250±75 mg、更优选250±50 mg、最优选250±25 mg。在又一个优选的实施方案中，药物剂型具有以下范围的总重量：300±75 mg、更优选300±50 mg、最优选300±25 mg。在又一个优选的实施方案中，药物剂型具有以下范围的总重量：400±75 mg、更优选400±50 mg、最优选400±25 mg。
在一个优选的实施方案中，药物剂型具有以下范围的总重量：500±250 mg、更优选500±200 mg、最优选500±150 mg。在另一个优选的实施方案中，药物剂型具有以下范围的总重量：750±250 mg、更优选750±200 mg、最优选750±150 mg。在另一个优选的实施方案中，药物剂型具有以下范围的总重量：1000±250 mg、更优选1000±200 mg、最优选1000±150 mg。在又一个优选的实施方案中，药物剂型具有以下范围的总重量：1250±250 mg、更优选1250±200 mg、最优选1250±150 mg。
本发明的药物剂型含有例如阿片样物质激动剂，优选羟吗啡酮、羟考酮或氢吗啡酮。对于本说明书的目的，术语阿片样物质激动剂还包括其游离碱和生理上可接受的盐。
按照ATC索引，阿片样物质激动剂(阿片样物质类)被分为天然阿片生物碱类、苯基哌啶衍生物、二苯基丙胺衍生物、苯并吗吩烷衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物等。天然阿片生物碱类的实例为吗啡、阿片、氢吗啡酮、尼可吗啡、羟考酮、二氢可待因、二醋吗啡、阿片全碱和可待因。另外的阿片样物质激动剂为例如乙基吗啡、氢可酮、羟吗啡酮及其生理上可接受的衍生物或化合物，优选其盐和溶剂合物，优选其盐酸盐、生理上可接受的对映异构体、立体异构体、非对映体和外消旋体及其生理上可接受的衍生物，优选醚、酯或酰胺。
其它优选的阿片样物质激动剂包括N-(1-甲基-2-哌啶子基乙基)-N-(2-吡啶基)­丙酰胺、(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚(他喷他多)、(1R,2R,­4S)-2-(二甲基­氨基)­甲基-4-(对氟苄氧基)-1-(间甲氧基苯基)­环己醇、(1R,­2R)-3-(2-二甲基­­­氨基­甲基-环己基)苯酚、(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)­苯酚、(2R,3R)-1-二甲基氨基-3(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS,3RS,­6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇(优选作为外消旋体)、2-(4-异丁基-苯基)­丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)­丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、2-(4-异丁基-苯基)­丙酸3-(2-二甲基­氨基甲基-环己-1-烯基)-苯酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)­丙酸3-(2-二甲基­氨基甲基-环己-1-烯基)-苯酯、(RR-SS)-2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酯、(RR-SS)-2-羟基-4-三氟­甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酯、(RR-SS)-4-氯-2-羟基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基­甲基-1-羟基-环己基)-苯酯、(RR-SS)-2-羟基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲基­氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酯、(RR-SS)-2’,4’-二氟-3-羟基-二苯基-4-甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯酯、1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基­亚戊基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚，特别其半柠檬酸盐(hemicitrate)；1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]­吲哚，特别其柠檬酸盐；和1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)­亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟-吲哚，特别其半柠檬酸盐和相应的立体异构化合物，在每种情况下其各自的衍生物、生理上可接受的对映异构体、立体异构体、非对映体和外消旋体及其生理上可接受的衍生物，例如醚、酯或酰胺，以及在每种情况下其生理上可接受的化合物，特别其盐和溶剂合物，例如盐酸盐。
特别优选的阿片样物质激动剂包括羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酮及其生理上可接受的盐。在一个特别优选的实施方案中，阿片样物质激动剂为羟考酮或其生理上可接受的盐。
药物剂型中阿片样物质激动剂的含量不受限制。
优选阿片样物质激动剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.01-80%重量、更优选0.1-50%重量、还更优选1-25%重量。在一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：1.0±0.9%重量、更优选1.0±0.7%重量、最优选1.0±0.5%重量和特别1.0±0.3%重量。在另一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：2.0±1.0%重量、更优选2.0±0.7%重量、最优选2.0±0.5%重量和特别2.0±0.3%重量。在又一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：7±6%重量、更优选7±5%重量、还更优选5±4%重量、7±4%重量或9±4%重量、最优选5±3%重量、7±3%重量或9±3%重量和特别5±2%重量、7±2%重量或9±2%重量。在又一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：11±10%重量、更优选11±9%重量、还更优选9±6%重量、11±6%重量、13±6%重量或15±6%重量、最优选11±4%重量、13±4%重量或15±4%重量和特别11±2%重量、13±2%重量或15±2%重量。在再一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：20±6%重量、更优选20±5%重量、还更优选20±4%重量、最优选20±3%重量和特别20±2%重量。在另外又一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：25±6%重量、更优选25±5%重量、还更优选25±4%重量、最优选25±3%重量和特别25±2%重量。在甚至又一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：30±6%重量、更优选30±5%重量、还更优选30±4%重量、最优选30±3%重量和特别30±2%重量。
优选包含在药物剂型中的阿片样物质激动剂总量在以下范围内：0.01-200 mg、更优选0.1-190 mg、还更优选1.0-180 mg、另更优选1.5-160 mg、最优选2.0-100 mg和特别2.5-80 mg。
在一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂按以下的量包含在药物剂型中：7.5±5 mg、10±5 mg、20±5 mg、30±5 mg、40±5 mg、50±5 mg、60±5 mg、70±5 mg、80±5 mg、90±5 mg、100±5 mg、110±5 mg、120±5 mg、130±5、140±5 mg、150±5 mg、160±5 mg、170±5 mg或180±5 mg。在另一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂按以下的量包含在药物剂型中：5±2.5 mg、7.5±2.5 mg、10±2.5 mg、15±2.5 mg、20±2.5 mg、25±2.5 mg、30±2.5 mg、35±2.5 mg、40±2.5 mg、45±2.5 mg、50±2.5 mg、55±2.5 mg、60±2.5 mg、65±2.5 mg、70±2.5 mg、75±2.5 mg、80±2.5 mg、85±2.5 mg、90±2.5 mg、95±2.5 mg、100±2.5 mg、105±2.5 mg、110±2.5 mg、115±2.5 mg、120±2.5 mg、125±2.5 mg、130±2.5 mg、135±2.5 mg、140±2.5 mg、145±2.5 mg、150±2.5 mg、155±2.5 mg、160±2.5 mg、165±2.5 mg、170±2.5 mg、175±2.5 mg或180±2.5 mg。
在一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂为羟吗啡酮，优选其HCl盐，且该药物剂型适于一日两次给予。在该实施方案中，阿片样物质激动剂优选以5-60 mg的量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，阿片样物质激动剂为羟吗啡酮，优选其HCl盐,且该药物剂型适于一日一次给予。在该实施方案中，阿片样物质激动剂优选以10-100 mg的量包含在药物剂型中。
在另一个优选的实施方案中，阿片样物质激动剂为羟考酮，优选其HCl盐，且该药物剂型适于一日两次给予。在该实施方案中，阿片样物质激动剂优选按以下的量包含在药物剂型中：3-180 mg、优选5-80 mg、更优选150-180 mg或80-100 mg或50-70 mg或45-25 mg或10-13 mg和最优选5 mg、7 mg、10 mg、20 mg、35 mg、40 mg、60 mg、90 mg、160 mg或177 mg。在另一个特别优选的实施方案中，阿片样物质激动剂为羟考酮，优选其HCl盐，且该药物剂型适于一日一次给予。在该实施方案中，阿片样物质激动剂优选按以3-320 mg的量包含在药物剂型中。
在另外又一个特别优选的实施方案中，阿片样物质激动剂为氢吗啡酮，优选其HCl，且该药物剂型适于一日两次给予。在该实施方案中，阿片样物质激动剂优选按以下的量包含在药物剂型中：2-52 mg、优选3-40 mg和更优选3-30 mg。在另一个特别优选的实施方案中，阿片样物质激动剂为氢吗啡酮，优选其HCl盐，且该药物剂型适于一日一次给予。在该实施方案中，阿片样物质激动剂优选按3-104 mg的量包含在药物剂型中。
本发明的药物剂型的特征在于优良的贮存稳定性。优选在40℃和75%相对湿度下贮存4周后，在每种情况下阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的含量相当于其贮存前原有含量的至少90%、更优选至少91%、还更优选至少92%、另更优选至少93%、最优选至少94%和特别至少95%。用于测量药物剂型中阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的含量的合适方法是本领域技术人员已知的。在这一方面，参考欧洲药典或USP，尤其参考反相HPLC分析。优选药物剂型保存在封闭容器中，优选保存在密封容器中，最优选配备有氧清除剂，特别配备有甚至在低的相对湿度下都有效的氧清除剂。
在一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，平均而言在tmax 3.0±2.5小时后、更优选在tmax 3.0±2.0小时后、还更优选在tmax 3.0±1.5小时后、最优选在tmax 3.0±1.0小时后和特别在tmax 3.0±0.5小时后，达到阿片样物质激动剂的体内平均峰值血浆水平(Cmax)。在一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，平均而言在tmax 4.0±2.5小时后、更优选在tmax 4.0±2.0小时后、还更优选在tmax 4.0±1.5小时后、最优选在tmax 4.0±1.0小时后和特别在tmax 4.0±0.5小时后，达到阿片样物质激动剂的体内平均峰值血浆水平(Cmax)。在另一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，平均而言在tmax 5.0±2.5小时后，更优选在tmax 5.0±2.0小时后，还更优选在tmax 5.0±1.5小时后，最优选在tmax 5.0±1.0小时后和特别在tmax 5.0±0.5小时后，达到阿片样物质激动剂的体内平均峰值血浆水平(Cmax)。在又一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，平均而言在tmax 6.0±2.5小时后，更优选在tmax 6.0±2.0小时后，还更优选在tmax 6.0±1.5小时后，最优选在tmax 6.0±1.0小时后和特别在tmax 6.0±0.5小时后，达到阿片样物质激动剂的体内平均峰值血浆水平(Cmax)。
在一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，体内阿片样物质激动剂的t1/2的平均值为3.0±2.5小时、更优选3.0±2.0小时、还更优选3.0±1.5小时、最优选3.0±1.0小时、特别为3.0±0.5小时。在一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，体内阿片样物质激动剂的t1/2的平均值为4.0±2.5小时、更优选4.0±2.0小时、还更优选4.0±1.5小时、最优选4.0±1.0小时、特别为4.0±0.5小时。在另一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，体内阿片样物质激动剂的t1/2的平均值为优选5.0±2.5小时、更优选5.0±2.0小时、还更优选5.0±1.5小时、最优选5.0±1.0小时、特别为5.0±0.5小时。在又一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，体内阿片样物质激动剂的t1/2的平均值为优选6.0±2.5小时、更优选6.0±2.0小时、还更优选6.0±1.5小时、最优选6.0±1.0小时、特别为6.0±0.5小时。
优选阿片样物质激动剂的Cmax不超过0.01 ng/ml，或0.05 ng/ml，或0.1 ng/ml，或0.5 ng/ml，或1.0 ng/ml，或2.5 ng/ml，或5 ng/ml，或10 ng/ml，或20 ng/ml，或30 ng/ml，或40 ng/ml，或50 ng/ml，或75 ng/ml，或100 ng/ml，或150 ng/ml，或200 ng/ml，或250 ng/ml，或300 ng/ml，或350 ng/ml，或400 ng/ml，或450 ng/ml，或500 ng/ml，或750 ng/ml，或1000 ng/ml。
在一个优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮及其类似物，例如naltrexol、naltrexamine和naloxol衍生物、纳美芬、环佐辛(cyclazacine)、左洛啡烷、纳美芬、nalide、纳美酮、烯丙吗啡、naluphine、其药学上可接受的盐及其混合物。
特别优选在口服给予时无生物利用度或仅有差的生物利用度而在胃肠外给予时有好得多的生物利用度的阿片样物质拮抗剂。
适于特定阿片样物质激动剂的阿片样物质拮抗剂是本领域技术人员已知的，可按原样存在或者以相应衍生物的形式、特别是酯或醚或在每种情况下以相应生理上可接受的化合物的形式、特别以其盐或溶剂合物的形式存在。本发明的药物剂型优选含有选自以下的阿片样物质拮抗剂：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、nalide、纳美酮、烯丙吗啡或naluphine，在每种情况下任选为相应生理上可接受的化合物的形式，特别为碱、盐或溶剂合物的形式。
纳洛酮和纳美酮及其生理上可接受的盐是优选的阿片样物质拮抗剂。
纳洛酮作为阿片样物质拮抗剂是特别优选的，优选其盐酸盐、更优选盐酸盐的二水合物。
药物剂型中阿片样物质拮抗剂的含量不受限制。
优选本发明的药物剂型中阿片样物质拮抗剂的含量使得至少足以在肠中局部阻断阿片样物质受体，从而抑制否则将由阿片样物质激动剂诱导的顽固性便秘。然而，优选阿片样物质拮抗剂的含量增加到足以对抗当药物剂型特别通过液体提取活性成分和胃肠外给予液体提出物而被篡改时阿片样物质激动剂的作用的量。有迹象表明，此作用所需要的量高于抑制顽固性便秘所需要的量。
优选阿片样物质拮抗剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.01-80%重量、更优选0.1-50%重量、还更优选1-25%重量。在一个优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂的含量在以下范围内：1.0±0.9%重量、更优选1.0±0.7%重量、最优选1.0±4%重量。在另一个优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂的含量在以下范围内：3.0±2.0%重量、更优选3.0±1.0%重量、最优选3.0±0.5%重量。在又一个优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：7±6%重量、更优选7±5%重量、还更优选5±4%重量、6±4%重量、7±4%重量或9±4%重量、最优选5±3%重量、7±3%重量或9±3%重量和特别5±2%重量、7±2%重量或9±2%重量。在又一个优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：11±10%重量、更优选11±9%重量、还更优选9±6%重量、11±6%重量、13±6%重量或15±6%重量、最优选11±4%重量、13±4%重量或15±4%重量和特别11±2%重量、13±2%重量或15±2%重量。在再一个优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：20±6%重量、更优选20±5%重量、还更优选20±4%重量、最优选20±3%重量和特别20±2%重量。
优选包含在药物剂型中的阿片样物质拮抗剂的总量在以下范围内：0.01-200 mg、更优选0.1-190 mg、还更优选1.0-180 mg、另更优选1.5-160 mg、最优选2.0-100 mg和特别2.5-80 mg。
在一个优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂按以下的量包含在药物剂型中：1.0±0.5 mg、2.0±1.0 mg、3.0±1.0 mg、4.0±1.0 mg、5.0±1.0 mg、7.5±5 mg、8±5 mg、10±5 mg、20±5 mg、30±5 mg、40±5 mg、50±5 mg、60±5 mg、70±5 mg、80±5 mg、90±5 mg、100±5 mg、110±5 mg、120±5 mg、130±5、140±5 mg、150±5 mg或160±5 mg。在另一个优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂按以下的量包含在药物剂型中：3±2.5 mg、5±2.5 mg、7.5±2.5 mg、10±2.5 mg、15±2.5 mg、18±2.5 mg、20±2.5 mg、25±2.5 mg、30±2.5 mg、35±2.5 mg、40±2.5 mg、45±2.5 mg、50±2.5 mg、55±2.5 mg、60±2.5 mg、65±2.5 mg、70±2.5 mg、75±2.5 mg、80±2.5 mg、85±2.5 mg、87±2.5 mg、90±2.5 mg、95±2.5 mg、100±2.5 mg、105±2.5 mg、110±2.5 mg、115±2.5 mg、120±2.5 mg、125±2.5 mg、130±2.5 mg、135±2.5 mg、140±2.5 mg、145±2.5 mg、150±2.5 mg、155±2.5 mg或160±2.5 mg。
优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的相对重量比在以下范围内：20:1-1:5或10:1-1:20、更优选15:1-1:4或8:1-1:15、还更优选10:1-1:3或5:1-1:10、另更优选5:1-1:2或3:1-1:7、甚至更优选3.5:1-1:1.5或2:1-1:5、最优选3:1-1:1或1:1-1:3.5和特别为2.5:1-1.5:1或1:1.5-1:2.5。
一方面，包含在本发明的药物剂型中的阿片样物质拮抗剂的目的与药物剂型防篡改有关，尤其当药物剂型通过非处方给药途径给予时，特别是静脉内给予液体提出物。在这些情况下，阿片样物质拮抗剂优选发挥其拮抗作用，从而避免阿片样物质激动剂被滥用。另一方面，阿片样物质拮抗剂的目的优选为降低非期望的不良事件，特别是对抗否则将由阿片样物质激动剂诱导的顽固性便秘。这通过在处方口服给予药物剂型时，在肠中的阿片样物质受体处局部阻断阿片样物质激动剂的药理作用来实现。
在一个特别优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂为纳洛酮，优选其HCl盐，且该药物剂型适于一日两次给予。在该实施方案中，阿片样物质拮抗剂优选按以下的量包含在药物剂型中：1.0-100 mg、优选1.0-40 mg。
在一个特别优选的实施方案中，阿片样物质激动剂为羟考酮，优选其盐酸盐，而阿片样物质拮抗剂为纳洛酮，优选其盐酸盐。下表中概括了该实施方案的所述阿片样物质激动剂和所述阿片样物质拮抗剂的优选含量A1-A30：
在另一个特别优选的实施方案中，阿片样物质激动剂为氢吗啡酮，优选其盐酸盐，而阿片样物质拮抗剂为纳洛酮，优选其盐酸盐。按照该实施方案，所述阿片样物质激动剂的含量优选为以下范围：0.5-30 mg、更优选1-20 mg、还更优选2-15 mg、最优选2.5-10 mg和特别3-5 mg。此外，按照该实施方案，所述阿片样物质拮抗剂的含量优选为以下范围：0.5-50 mg、更优选2-40 mg、还更优选3.5-30 mg、最优选5-20 mg和特别6-10 mg。
在一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，平均而言在tmax 3.0±2.5小时后、更优选在tmax 3.0±2.0小时后、还更优选在tmax 3.0±1.5小时后、最优选在tmax 3.0±1.0小时后和特别在tmax 3.0±0.5小时后，达到阿片样物质拮抗剂的体内平均峰值血浆水平(Cmax)。在另一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，平均而言在tmax 3.4±2.5小时后、更优选在tmax 3.4±2.0小时后、还更优选在tmax 3.4±1.5小时后、最优选在tmax 3.4±1.0小时后和特别在tmax 3.4±0.5小时后，达到阿片样物质拮抗剂的体内平均峰值血浆水平(Cmax)。在又一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，平均而言在tmax 4.0±2.5小时后、更优选在tmax 4.0±2.0小时后、还更优选在tmax 4.0±1.5小时后、最优选在tmax 4.0±1.0小时后和特别在tmax 4.0±0.5小时后，达到阿片样物质拮抗剂的体内平均峰值血浆水平(Cmax)。在又一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，平均而言在tmax 5.0±2.5小时后、更优选在tmax 5.0±2.0小时后、还更优选在后 tmax 5.0±1.5小时、最优选在tmax 5.0±1.0小时后和特别在tmax 5.0±0.5小时后，达到阿片样物质拮抗剂的体内平均峰值血浆水平(Cmax)。在又一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，平均而言在tmax 6.0±2.5小时后，更优选在tmax 6.0±2.0小时后，还更优选在tmax 6.0±1.5小时后，最优选在tmax 6.0±1.0小时后和特别在tmax 6.0±0.5小时后，达到阿片样物质拮抗剂的体内平均峰值血浆水平(Cmax)。
在一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，体内阿片样物质拮抗剂的t1/2的平均值为4.0±2.5小时、更优选4.0±2.0小时、还更优选4.0±1.5小时、最优选4.0±1.0小时、特别为4.0±0.5小时。在另一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，体内阿片样物质拮抗剂的t1/2的平均值为4.3±2.5小时、更优选4.3±2.0小时、还更优选4.3±1.5小时、最优选4.3±1.0小时、特别为4.3±0.5小时。在又一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，体内阿片样物质拮抗剂的t1/2的平均值为优选5.0±2.5小时、更优选5.0±2.0小时、还更优选5.0±1.5小时、最优选5.0±1.0小时、特别为5.0±0.5小时。在又一个优选的实施方案中，在口服给予本发明的药物剂型后，体内阿片样物质拮抗剂的t1/2的平均值为优选6.0±2.5小时、更优选6.0±2.0小时、还更优选6.0±1.5小时、最优选6.0±1.0小时、特别为6.0±0.5小时。
在一个优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂的Cmax低于阿片样物质激动剂的Cmax。优选阿片样物质拮抗剂的Cmax是阿片样物质激动剂的Cmax的至多90%、更优选至多80%、还更优选至多70%、另更优选至多65%、甚至更优选至多60%、最优选至多55%和特别是至多50%。
优选阿片样物质拮抗剂的Cmax不超过0.01 ng/ml，或0.05 ng/ml，或0.1 ng/ml，或0.5 ng/ml，或1.0 ng/ml，或2.5 ng/ml，或5 ng/ml，或10 ng/ml，或20 ng/ml，或30 ng/ml，或40 ng/ml，或50 ng/ml，或75 ng/ml，或100 ng/ml，或150 ng/ml，或200 ng/ml，或250 ng/ml，或300 ng/ml，或350 ng/ml，或400 ng/ml，或450 ng/ml，或500 ng/ml，或750 ng/ml，或1000 ng/ml。
优选在口服给予药物剂型后，在8小时、更优选10小时、最优选12小时期间的任何时间点上，阿片样物质拮抗剂的血浆浓度低于阿片样物质激动剂的血浆浓度。优选在口服给予药物剂型后，在8小时、更优选10小时、最优选12小时期间的任何时间点上，阿片样物质拮抗剂的血浆浓度为相同时间点的阿片样物质激动剂的血浆浓度的至多90%、更优选至多80%、还更优选至多70%、另更优选至多65%、甚至更优选至多60%、最优选至多55%和特别是至多50%。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型不含刺激鼻道和/或咽的物质，即当通过鼻道和/或咽给予时引起物理反应的物质，所述反应对患者不适，使得他/她不希望或无法继续给药，例如烧灼感，或者生理上对抗相应活性化合物的摄取，例如由鼻分泌物增加或喷嚏所致。刺激鼻道和/或咽的物质的其它实例是引起烧灼感、搔痒、打喷嚏的冲动、分泌物形成增加或这些刺激物的至少两种的组合的物质。常规使用的相应物质及其量是本领域技术人员已知的。刺激鼻道和/或咽的某些物质因此基于辛辣物质药物(hot substance drug)的一种或多种组分或一种或多种植物部分。相应的辛辣物质药物本身是本领域技术人员已知的，描述于例如Prof. Dr. Hildebert Wagner的“Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe”, 第2次修订版, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, 第82页及之后各页。相应描述作为参考引入本文，并被视为本公开内容的一部分。
本发明的药物剂型此外优选不含催吐药。催吐药是本领域技术人员已知的，可按原样存在或以相应衍生物的形式，特别是酯或醚或在每种情况下以相应生理上可接受的化合物的形式、特别以其盐或溶剂合物的形式存在。本发明的药物剂型优选不含基于吐根(ipecac)的一种或多种组分(例如基于组分依米丁)的催吐药，如描述于例如Prof. Dr. Hildebert Wagner, “Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe”,第2次修订版, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982。相应的文献描述作为参考引入本文，并视为本公开内容的一部分。本发明的药物剂型还优选不含阿扑吗啡作为催吐药。
本发明的药物剂型优选还不含苦味物质。苦味物质和有效用量可参见US-2003/0064099 A1，其相应的公开内容应视为是本申请的公开内容，并作为参考引用到本文中。苦味物质的实例为芳香油，例如薄荷油、桉树油、苦杏仁油、薄荷脑、水果芳香物质、来自柠檬、橙、酸橙、葡萄柚的芳香物质或其混合物和/或苯甲酸地那铵。
因此，本发明的药物剂型优选既不含刺激鼻道和/或咽的物质，又不含催吐药，也不含苦味物质。
优选本发明的药物剂型不含精神安定药，例如选自以下的化合物：氟哌啶醇、异丙嗪(promethacine)、氟奋乃静、奋乃静、左美丙嗪、硫利达嗪、培拉嗪、氯丙嗪、氯普噻吨(chlorprothixine)、珠氯噻醇、氟哌噻吨、丙硫喷地、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆和溴哌利多。
然而，在其它优选的实施方案中，本发明的药物剂型的确含有至少一种上述物质。在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型还可含有使滥用复杂化或防止滥用的药剂作为辅助物质，包括令人厌恶的药剂。优选的令人厌恶的药剂包括但不限于：
(a) 刺激鼻道和/或咽的物质(在下文中亦称为“组分(a)”)，
(b) 增粘剂和/或胶凝剂(在下文中亦称为“组分(b)”)，
(c) 催吐药(在下文中亦称为“组分(c)”)，
(d) 染料(在下文中亦称为“组分(d)”)，
(e) 苦味物质(在下文中亦称为“组分(e)”)，和/或
(f) 表面活性剂(在下文中亦称为“组分(f)”)，
及上述任何的组合，包括(a)+(b)、(a)+(c)、(a)+(d)、(a)+(e)、(a)+(f)；(b)+(c)、(b)+(d)、(b)+(e)、(b)+(f)；(c)+(d)、(c)+(e)、(c)+(f)；(d)+(e)、(d)+(f)；和(e)+(f)。
在一个优选的实施方案中，本发明的剂型包含组分(a)，即刺激鼻道和/或咽的物质。
优选的组分(a)，即本发明的刺激鼻道和/或咽的物质，是当通过鼻道和/或咽滥用给予时引起物理反应的任何物质，所述物理反应使滥用者不适，使得他/她不希望或无法继续给药，例如烧灼感，或生理上对抗相应阿片样物质的摄取，例如由鼻分泌物增加或喷嚏所致。通常刺激鼻道和/或咽的这些物质当胃肠外、特别是静脉内给予时，还可引起非常讨厌的感觉或甚至无法忍受的疼痛，使得滥用者不希望或无法继续摄入该物质。刺激鼻道和/或咽的特别合适的物质是引起烧灼感、搔痒、打喷嚏的冲动、分泌物形成增加或这些刺激的至少两种的组合的物质。常规使用的合适物质及其量本身是本领域技术人员已知的，或可通过简单的初步测试确定。
组分(a)优选基于至少一种辛辣物质药物的一种或多种组分或者一种或多种植物部分。相应的辛辣物质药物本身是本领域技术人员已知的，描述于例如Prof. Dr. Hildebert Wagner, “Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe”,第2次修订版, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, 第82页及之后各页。
通过本发明的方法获得的剂型可优选含有相应辛辣物质药物的植物部分，其量为在每种情况下以剂型总重量计的0.01-30重量%，特别优选0.1-0.5重量%。如果使用相应辛辣物质药物的一种或多种组分，通过本发明方法获得的剂量单位中其量以剂型总重量计，优选相当于0.001-0.005重量%。
可优选包含选自以下的至少一种辛辣物质药物的一种或多种组分作为本发明剂型的组分(a)：蒜球(Allii sativi bulbus) (大蒜)、Asari rhizoma cum herba (细辛根与叶)、Calami rhizoma (菖蒲根)、Capsici fructus (辣椒)、Capsici fructus acer (红椒)、Curcumae longae rhizoma (姜黄根)、Curcumae xanthorrhizae rhizoma (爪哇姜黄根)、Galangae rhizoma (高良姜根)、Myristicae semen (肉豆蔻)、Piperis nigri fructus (胡椒)、Sinapis albae semen (白芥子)、Sinapis nigri semen (黑芥子)、Zedoariae rhizoma (莪术根)和Zingiberis rhizoma (姜根)，特别优选选自Capsici fructus (辣椒)、Capsici fructus acer (红椒)和Piperis nigri fructus (胡椒)。
辛辣物质药物的组分优选包含邻甲氧基(甲基)苯酚化合物、酰胺化合物、芥子油或硫化物化合物或由其衍生的化合物。特别优选辛辣物质药物的至少一种组分选自肉豆蔻醚、榄香素、异丁子香酚、α-细辛醚、黄樟脑、姜醇、xanthorrhizol、辣椒碱，优选辣椒素、辣椒素衍生物例如N-香草基-9E-十八碳烯酰胺、二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高辣椒碱、norcapsaicin和nomorcapsaicin、胡椒碱，优选反式-胡椒碱、芥子油苷，优选基于非挥发性芥子油，特别优选基于对羟基苄基芥子油、甲基巯基芥子油或甲基磺酰基芥子油和从这些组分衍生的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明的剂型包含组分(b)，即增粘剂和/或胶凝剂，其借助必要的最低量的水性液体与从剂型中获取的提取物一起形成凝胶，所述凝胶实际上不可能安全地给予，并且优选当引入到更多量的水性液体中时保持在外观上可分辨。
对于本说明书的目的，外观上可分辨的意指借助必要的最低量的水性液体形成的含有阿片样物质的凝胶，当优选借助皮下注射器针头引入到37℃下的更多量的水性液体中时，保持基本上不溶解和有粘着性，并且无法直接以可安全地经胃肠外、特别是静脉内给予的方式分散。所述材料优选保持外观上可分辨达至少1分钟，优选至少10分钟。
提取物粘度提高使之更难或甚至不可能穿过针或注射。如果凝胶保持外观上可分辨，这就意味着在引入到更多量的水性液体(例如通过注射至血液)中时所得到的凝胶，最初保持大多有粘着性的细线的形式，虽然它实际上可被机械破坏成较小的碎片，但是无法可以安全地经胃肠外、特别是静脉内给予的方式分散或甚至溶解。因此，静脉内给予这类凝胶非常可能导致对滥用者健康的严重损害。与至少一种任选存在的组分(a)或(c)-(d)组合，其另外导致令人不愉快的烧灼感、呕吐、腐败味和/或视觉威慑。
为了验证增粘剂和/或胶凝剂是否适于在本发明的剂型中用作组分(b)，优选在25℃的温度下，将阿片样物质与增粘剂混合，并悬浮于10 ml水中。如果这导致满足上述条件的凝胶形成，则相应的增粘剂适于防止或避免本发明的剂型被滥用。
优选的增粘剂和/或胶凝剂包括但不限于例如具有11%重量羧甲基纤维素钠的微晶纤维素(Avicel® RC 591)、羧甲基纤维素钠(Blanose®、CMC-Na C300P®、Frimulsion® BLC-5、Tylose® C300 P)、槐豆粉(Cesagum® LA-200、Cesagum® LID/150、Cesagum® LN-1)、果胶例如柑桔果胶(Cesagum® HM Medium Rapid Set)、苹果果胶、来自柠檬皮的果胶、糯玉米淀粉(C*Gel® 04201)、藻酸钠(Frimulsion® ALG (E401))、瓜尔豆粉(Frimulsion® BM、Polygum® 26/1-75)、ι角叉菜胶(Frimulsion® D021)、刺梧桐树胶、吉兰糖胶(Kelcogel® F、Kelcogel® LT100)、半乳甘露聚糖(Meyprogat® 150)、tara stone粉(Polygum® 43/1)、丙二醇藻酸酯(Protanal®-Ester SD-LB)、透明质酸钠、西黄蓍胶、他拉胶(Vidogum® SP 200)、发酵多糖welan胶(K1A96)、黄原胶(Xantural® 180)。括号中所述名称是商业上已知的示例性材料的商品名。一般而言，增粘剂0.1-5%重量的量足以满足上述条件。组分(b)，如有提供，则优选以≥ 5 mg/剂型的量存在于本发明的剂型中。
在一个特别优选的实施方案中，作为组分(b)存在的增粘剂和/或胶凝剂是用必要的最低量的水性液体从剂型中提取时，形成将气泡封闭在其中的凝胶的那些增粘剂和/或胶凝剂。所得凝胶通过混浊的外观分辨，其为潜在滥用者提供额外的视觉上的警告，劝阻他/她胃肠外给予该凝胶。
还可能在本发明的剂型中以空间上相互分隔的布置配制增粘剂和其它组分。
在又一个优选的实施方案中，本发明的剂型包含组分(c)，即催吐药，其优选以在空间上与本发明剂型的其它组分分隔的布置存在，当正确使用时，在体内不会发挥其作用。
用于防止阿片样物质滥用的合适催吐药是本领域技术人员已知的，可原样或以相应衍生物的形式，特别是酯或醚或在每种情况下以相应生理上可接受的化合物的形式，特别以其盐或溶剂合物的形式，存在于本发明的剂型中。在本发明的剂型中可优选考虑基于吐根(ipecac)、优选基于组分依米丁的一种或多种组分的催吐药，如描述于例如Prof. Dr. Hildebert Wagner, “Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe”，第2次修订版，Gustav Fischer Verlag，Stuttgart，New York，1982。
本发明的剂型可优选以≥ 10 mg、特别优选≥ 20 mg的量、极特别优选以≥ 40 mg/剂型的量，包含催吐药依米丁作为组分(c)。阿扑吗啡可同样优选地用作额外防滥用的催吐药，优选每给药单位的量为优选≥ 3 mg、特别优选≥ 5 mg、极特别优选≥ 7 mg。
在又一个优选的实施方案中，本发明的剂型包含组分(d)，即染料，其引起相应水溶液强着色，特别当试图提取阿片样物质用于胃肠外、优选静脉内给予时，该着色可对潜在滥用者起威慑作用。用于必要威慑的合适的染料和所需要的量可参见例如WO 03/015531。
在另一个优选的实施方案中，本发明的剂型包含组分(e)，即苦味剂。剂型气味随后的损害还防止了口服和/或经鼻滥用。合适的苦味物质和有效用量可参见US-2003/0064099 A1。合适的苦味物质优选芳香油，优选薄荷油、桉树油、苦杏仁油、薄荷脑、水果芳香物质，优选来自柠檬、橙、酸橙、葡萄柚的芳香物质或其混合物，和/或苯甲酸地那铵。
本发明的优选组分(f)，即表面活性剂，为非离子、阴离子或阳离子表面活性剂。特别优选离子表面活性剂。已发现，当阿片样物质激动剂通过粘膜(例如经鼻)滥用时，表面活性剂可起令人厌恶的药剂的作用，导致使人不愉快的烧灼感。
在一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值(亲水-亲脂-平衡)的范围为10±9，更优选10±6，最优选10±3；或15±9，更优选15±6，最优选15±3；或20±9，更优选20±6，最优选20±3；或25±9，更优选25±6，最优选25±3；或30±9，更优选30±6，最优选30±3；或35±9，更优选35±6，最优选35±3。
阴离子表面活性剂的优选实例为十二烷基硫酸钠。
特别当本发明的剂型中包含组分(c)和/或(e)时，要小心确保它们以这样的方式或以如此低的剂量存在，使得当正确给予时，该剂型实际上不能够引起损害患者或阿片样物质功效的令人厌恶的作用。如果本发明的剂型含有组分(c)和/或(e)，则必须选择剂量，使得当正确口服给予时，不引起负作用。然而，如果无意超过剂型的预定剂量，特别就儿童而言或万一滥用，则产生恶心或呕吐倾向或腐败味。可由本领域技术人员通过简单的初步测试，确定倘若正确口服给予，患者仍可耐受的组分(c)和/或(e)的特定量。
然而，如果不考虑本发明的剂型几乎不能够粉碎，提供具有保护的含有组分(c)和/或(e)的剂型的事实，则这些组分应优选以足够高的剂量使用，使得当被滥用给予时，它们对滥用者引起强烈的令人厌恶的作用。
这优选通过将至少阿片样物质与组分(c)和/或(e)在空间分隔而实现，其中阿片样物质存在于至少一个亚单位(X)中，而组分(c)和/或(e)存在于至少一个亚单位(Y)中，且其中，当剂型正确给予时，组分(c)和(e)对摄取和/或在体内不发挥其作用，制剂的其余组分是相同的。
如果本发明的剂型包含组分(c)或(e)的至少2种，则这些可各存在于相同或不同的亚单位(Y)中。优选当存在时，所有组分(c)和(e)存在于一个相同的亚单位(Y)中。对于本说明书的目的，亚单位为固体制剂，其在各种情况下，除了本领域技术人员已知的常规辅助物质外，还含有阿片样物质，优选此外至少聚环氧烷和任选存在的组分(a)和/或(b)和/或(c)和/或(d)和/或(e)和/或(f)的任选至少一种。
本发明剂型亚单位(X)和(Y)中的阿片样物质与组分(c)或(e)分开配制的一个主要优势是，当正确给予时，组分(c)和/或(e)几乎不在机体中释放或以如此少的量释放使得它们不发挥损害患者或治疗成功的作用，或者在穿过患者身体时，它们仅在不足以有效吸收的部位释放。当剂型正确给予时，优选几乎没有任何组分(c)和/或(e)释放到患者身体内或它们不被患者察觉。本领域技术人员应了解，上述规定条件可随具体组分(c)和/或(e)以及随亚单位的制剂或剂型的变化而变化。特定剂型的最佳制剂可通过简单的初步测试确定。
与预期相反，如果滥用者成功研碎在亚单位(Y)中包含组分(c)和/或(d)和/或(e)和/或(f)的这类本发明剂型用于滥用阿片样物质目的，并且获得用合适的提取剂提取的粉末，则不仅仅阿片样物质而且还有特定的组分(c)和/或(d)和/或(e)和/或(f)将以这样的形式获得，其中不易与阿片样物质分离，使得当给予被篡改的剂型，特别是通过口服和/或胃肠外给予时，它将联合相当于组分(c)和/或(e)对滥用者的其它令人厌恶的作用而对摄取和/或在体内发挥其作用，或者当试图提取阿片样物质时，由组分(d)引起的染色将起威慑作用，因此防止剂型被滥用。
其中优选通过在不同亚单位中配制而使阿片样物质与组分(c)和/或(d)在空间上分开的剂型可按照本发明以许多不同的方式配制，其中这类剂型相应的亚单位可相对于彼此以任何所需的空间布置存在，条件是满足组分(c)和/或(d)释放的上述规定条件。
本领域技术人员应了解，还任选存在的组分(a)和/或(b)和/或(f)可优选以特定的亚单位(X)和(Y)和以对应于亚单位(X)和(Y)的独立亚单位的形式两者配制在本发明的剂型中，条件是倘若正常给予，则防滥用或阿片样物质释放均不受制剂性质的损害。
在本发明剂型一个优选的实施方案中，亚单位(X)和(Y)以多微粒形式存在，其中优选颗粒、球形体、珠粒或丸粒，且选择相同形式，即形状，用于亚单位(X)和亚单位(Y)两者，使得不可能通过机械选择将亚单位(X)与(Y)分离。多微粒形式优选具有范围为0.1-3 mm、优选0.5-2 mm的大小。多微粒形式中的亚单位(X)和(Y)还可将优选被压模成片剂，其中在每种情况下最终配制以这样的方式进行，使得亚单位(X)和(Y)也保留在所得剂型中。相同形状的多微粒亚单位(X)和(Y)彼此不应是外观上可分辨的，使得滥用者不能通过简单分选使之彼此区分。这可通过例如应用相同的包衣材料来实现，除这种伪装功能以外，还可包括其它功能，例如延缓释放一种或多种阿片样物质或对特定亚单位提供抗胃液加工(finish resistant to gastric juice)。
在本发明的再一个优选的实施方案中，亚单位(X)和(Y)在每种情况下以彼此相对的层布置。分层的亚单位(X)和(Y)在本发明的剂型中优选彼此垂直或水平布置用于此目的，其中在每种情况下一个或多个分层的亚单位(X)和一个或多个分层的亚单位(Y)可存在于剂型中，使得除优选的层顺序(X)-(Y)或(X)-(Y)-(X)以外，还可考虑任何所需的其它层顺序，任选与含有组分(a)和/或(b)的层组合。
本发明的另一个优选剂型是其中亚单位(Y)形成完全被亚单位(X)包围的芯的剂型，其中分隔层(Z)可存在于所述层之间。这类结构优选也适于上述多微粒形式，然后采用本发明的方法，将其中应优选满足本发明的硬度要求的两个亚单位(X)和(Y)和任选存在的分隔层(Z)配制成一个相同的多微粒形式。
在本发明剂型的再一个优选实施方案中，亚单位(X)形成被亚单位(Y)包围的芯，其中所述亚单位(Y)包含从芯引导至剂型表面的至少一个通道。
在每种情况下，本发明的剂型在一层亚单位(X)和一层亚单位(Y)之间可包含一个或多个、优选一个任选可膨胀的分隔层(Z)，所述分隔层起在空间上将亚单位(X)与(Y)分隔的作用。
如果本发明的剂型包含按至少部分垂直或水平布置的分层亚单位(X)和(Y)和任选存在的分隔层(Z)，则该剂型优选呈片剂、共压出片或层压片的形式，其采用本发明的方法产生。
在一个特别优选的实施方案中，亚单位(Y)的自由表面的整体和任选至少部分的亚单位(X)的自由表面和任选至少部分的任选存在分隔层(Z)的自由表面可用至少一个屏障层(Z')包覆，所述屏障层(Z')防止组分(c)和/或(d)和/或(c)和/或(e)和/或(f)释放。屏障层(Z')还应优选满足本发明的硬度条件。
本发明剂型的另一个特别优选的实施方案包含垂直或水平布置的亚单位(X)和(Y)层和布置在其间的至少一个推动层(push layer) (p)和任选分隔层(Z)，在该剂型中，提供具有半透性涂层(E)的由亚单位(X)和(Y)、推动层和任选存在的分隔层(Z)组成的层结构的自由表面的整体，所述半透性涂层(E)对释放介质(即常规的生理液体)是可渗透的，但对阿片样物质和组分(c)和/或(e)基本上不渗透，且其中这种涂层(E)在亚单位(X)的区域中包含至少一个开口用于释放阿片样物质。
在再一个优选的实施方案中，本发明剂型的亚单位(X)呈片剂的形式，其边缘面和任选两个主面之一被含有组分(c)和/或(e)的屏障层(Z')覆盖。
本领域技术人员应了解，用于按照本发明生产相应剂型的亚单位(X)或(Y)和任选存在分隔层(Z)和/或屏障层(Z')的辅助物质将随其在剂型中的布置、给药方式的变化而变化，并且将随任选存在的组分(a)和/或(b)和/或(d)和组分(c)和/或(e)的特定阿片样物质的变化而变化。具有必需性质的材料在每种情况下本身是本领域技术人员已知的。
如果借助覆盖物(cover)、优选屏障层防止组分(c)和/或(e)从本发明剂型的亚单位(Y)中释放，则亚单位可由本领域技术人员已知的常规材料组成，优选含有聚环氧烷，并且优选按照本发明产生。
如果不提供防止组分(c)和/或(e)释放的相应的屏障层(Z')，则应选择亚单位的材料，使得实际上排除特定组分(c)从亚单位(Y)中释放的可能性。
下文陈述的适于屏障层生产的材料可优选用于此目的，并且应优选含有聚环氧烷用于满足硬度条件。
优选的材料是选自以下的材料：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、葡聚糖、小核菌聚糖、甘露聚糖、黄原胶、优选20:80的摩尔比率的聚[双(对羧基苯氧基)丙烷:癸二酸]共聚物(以Polifeprosan 20®名称销售)、羧甲基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、基于甲基丙烯酸及其酯的聚合物、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚对苯二甲酸亚烷基酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、卤化聚乙烯、聚乙交酯、聚硅氧烷和聚氨酯及其共聚物。特别合适的材料可选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基­纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量的)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基纤维素、三乙酸纤维素、硫酸纤维素钠、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸异癸酯、聚甲基丙烯酸十二酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯、聚丙烯酸十八酯、聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯异丁基醚、聚乙酸乙烯酯和聚氯乙烯。
特别合适的共聚物可选自甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸异丁酯的共聚物、高分子量的甲基乙烯基醚和马来酸共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸一乙基酯的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酐的共聚物和乙烯醇和乙酸乙烯酯的共聚物。特别适于配制屏障层的其它材料为充满淀粉的聚己内酯、脂族聚酯酰胺、脂族和芳族聚酯氨基甲酸酯、聚羟基链烷酸酯、特别是聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、酪蛋白、聚丙交酯和丙交酯共聚物。
上述材料可任选与本领域技术人员已知的优选选自以下的其它常规辅助物质共混：单硬脂酸甘油酯、半合成甘油三酯衍生物、半合成甘油酯、氢化蓖麻油、棕榈酰硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、滑石粉、苯甲酸钠、硼酸和胶态二氧化硅、脂肪酸、取代的甘油三酯、甘油酯、聚亚氧烷基乙二醇及其衍生物。
如果本发明的剂型包含分隔层(Z')，则所述层，像未覆盖的亚单位(Y)一样，可优选由对于屏障层所描述的上述材料组成。本领域技术人员应了解，阿片样物质或令人厌恶的药剂从特定亚单位中的释放可受分隔层厚度的控制。
除阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂和聚环氧烷以外，本发明的药物剂型还可含有其它组分，例如常规药用赋形剂。
优选本发明的药物剂型含有增塑剂。
增塑剂改进聚环氧烷的可加工性。优选的增塑剂为聚亚烷基二醇像聚乙二醇、三醋精、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡和/或微晶蜡。特别优选的增塑剂为聚乙二醇，例如PEG 6000。
优选增塑剂的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.1-30%重量或0.1-25%重量、更优选0.5-22.5%重量、还更优选1.0-20%重量、另更优选2.5-17.5%重量、最优选5.0-15%重量和特别7.5-12.5%重量。
在一个优选的实施方案中，增塑剂为以药物剂型的总重量计具有以下含量范围的聚亚烷基二醇：1.0±0.7%重量、更优选1.0±0.6%重量、还更优选1.0±0.5%重量、另更优选1.0±0.4%重量、最优选1.0±0.3%重量和特别1.0±0.2%重量。
在另一个优选的实施方案中，增塑剂为以药物剂型的总重量计具有以下含量范围的聚亚烷基二醇：5±4%重量、更优选5±3.5%重量、还更优选5±3%重量、另更优选5±2.5%重量、最优选5±2%重量和特别5±1.5%重量。
在又一个优选的实施方案中，增塑剂为以药物剂型的总重量计具有以下含量范围的聚亚烷基二醇：10±8%重量、更优选10±6%重量、还更优选10±5%重量、另更优选10±4%重量、最优选10±3%重量和特别10±2%重量。
在又一个优选的实施方案中，增塑剂为以药物剂型的总重量计具有以下含量范围的聚亚烷基二醇：15±8%重量、更优选15±6%重量、还更优选15±5%重量、另更优选15±4%重量、最优选15±3%重量和特别15±2%重量。
在再一个优选的实施方案中，增塑剂为以药物剂型的总重量计具有以下含量范围的聚亚烷基二醇：20±8%重量、更优选20±6%重量、还更优选20±5%重量、另更优选20±4%重量、最优选20±3%重量和特别20±2%重量。
在另外又一个优选的实施方案中，增塑剂为以药物剂型的总重量计具有以下含量范围的聚亚烷基二醇：25±8%重量、更优选25±6%重量、还更优选25±5%重量、另更优选25±4%重量、最优选25±3%重量和特别25±2%重量。
优选本发明的药物剂型含有抗氧化剂。
合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、α-生育酚(维生素E)、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、抗坏血酸(维生素C)的盐、抗坏血酸棕榈酸酯、一硫代甘油(monothioglycerine)、苯甲酸松柏酯、去甲二氢愈创木酸、没食子酸酯(gallus acid ester)、磷酸及其衍生物，例如维生素E-琥珀酸酯或维生素E-棕榈酸酯和/或亚硫酸氢钠，更优选丁基羟基甲苯(BHT)或丁基羟基茴香醚(BHA)和/或α-生育酚。
优选以药物剂型的总重量计，抗氧化剂的含量在以下范围内：0.001-5.0%重量、更优选0.002-2.5%重量、更优选0.003-1.5%重量、还更优选0.005-1.0%重量、另更优选0.01-0.5%重量、最优选0.05-0.4%重量和特别0.05-0.15%重量或0.1-0.3%重量。
特别优选的抗氧化剂为α-生育酚。
在一个优选的实施方案中，α-生育酚的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.1±0.08%重量、更优选0.1±0.07%重量、还更优选0.1±0.06%重量、另更优选0.1±0.05%重量、最优选0.1±0.04%重量和特别0.1±0.03%重量。
在另一个优选的实施方案中，α-生育酚的含量以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.2±0.18%重量、更优选0.2±0.15%重量、还更优选0.2±0.12%重量、另更优选0.2±0.09%重量、最优选0.2±0.06%重量和特别0.2±0.03%重量。
在一个优选的实施方案中，当药物剂型另外包含酸时，酸(优选柠檬酸)和抗氧化剂(优选α-生育酚)的相对重量比在以下范围内：10:1-1:10，更优选8:1-1:8或9:1-1:5、还更优选6:1-1:6或8:1-1:3、另更优选5:1-1:4或7:1-1:1、最优选4:1-1:3或6:1-3:1和特别3:1-1:2、2:1-1:2或6:1-4:1。
本发明的药物剂型优选含有游离的生理上可接受的酸，其量为以药物剂型的总重量计的0.001-5.0%重量。酸可以是有机的或无机的液体或固体。优选固体酸，特别是结晶有机酸或无机酸。
优选酸是游离的。这意味着酸的酸性官能团分别不是与阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的盐一起的组分。如果阿片样物质激动剂和/或阿片样物质拮抗剂作为酸的盐(例如作为盐酸盐)存在，则本发明的药物剂型优选含有作为酸的另一个化学上不同的酸，其分别不作为阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的盐的组分存在。换句话说，与阿片样物质激动剂或阿片样物质拮抗剂形成盐的一元酸在本发明的含义中不被视为游离酸。当酸具有多于单个酸性官能团(例如磷酸)时，则酸可作为阿片样物质激动剂或阿片样物质拮抗剂的盐的组分存在，条件是该酸的至少一个酸性官能团不参与盐的形成，即是游离的。然而，优选酸的每个酸性官能团不参与与阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂形成盐。然而，也有可能，游离酸和与阿片样物质激动剂或阿片样物质拮抗剂形成盐的酸是相同的。在这些情况下，酸优选以分别与阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂相比的摩尔浓度过量存在。
在一个优选的实施方案中，酸含有至少一个pKA值为以下范围的酸性官能团(例如-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OH等)：2.00±1.50、更优选2.00±1.25、还更优选2.00±1.00、另更优选2.00±0.75、最优选2.00±0.50和特别2.00±0.25。在另一个优选的实施方案中，酸含有至少一个pKA值为以下范围的酸性官能团：2.25±1.50、更优选2.25±1.25、还更优选2.25±1.00、另更优选2.25±0.75、最优选2.25±0.50和特别2.25±0.25。在另一个优选的实施方案中，酸含有至少一个pKA值为以下范围的酸性官能团：2.50±1.50、更优选2.50±1.25、还更优选2.50±1.00、另更优选2.50±0.75、最优选2.50±0.50和特别2.50±0.25。在另一个优选的实施方案中，酸含有至少一个pKA值为以下范围的酸性官能团：2.75±1.50、更优选2.75±1.25、还更优选2.75±1.00、另更优选2.75±0.75、最优选2.75±0.50和特别2.75±0.25。在另一个优选的实施方案中，酸含有至少一个pKA值为以下范围的酸性官能团：3.00±1.50、更优选3.00±1.25、还更优选3.00±1.00、另更优选3.00±0.75、最优选3.00±0.50和特别3.00±0.25。在又一个优选的实施方案中，酸含有至少一个pKA值为以下范围的酸性官能团：3.25±1.50、更优选3.25±1.25、还更优选3.25±1.00、另更优选3.25±0.75、最优选3.25±0.50和特别3.25±0.25。
在又一个优选的实施方案中，酸含有至少一个pKA值为以下范围的酸性官能团：4.50±1.50、更优选4.50±1.25、还更优选4.50±1.00、另更优选4.50±0.75、最优选4.50±0.50和特别4.50±0.25。在又一个优选的实施方案中，酸含有至少一个pKA值为以下范围的酸性官能团：4.75±1.50、更优选4.75±1.25、还更优选4.75±1.00、另更优选4.75±0.75、最优选4.75±0.50和特别4.75±0.25。在又一个优选的实施方案中，酸含有至少一个pKA值为以下范围的酸性官能团：5.00±1.50、更优选5.00±1.25、还更优选5.00±1.00、另更优选5.00±0.75、最优选5.00±0.50和特别5.00±0.25。
优选酸为有机羧酸或磺酸，特别是羧酸。尤其优选多羧酸和/或羟基甲酸。
在多羧酸的情况下，其偏盐也被视为多羧酸，例如偏钠、钾或铵盐。例如，柠檬酸是具有3个羧基的多羧酸。只要保持至少一个羧基质子化(例如柠檬酸二氢钠或柠檬酸氢二钠)，该盐就被视为多羧酸。然而，优选多羧酸的所有羧基是质子化的。
优选酸具有低分子量，即不是聚合的。通常，酸的分子量低于500 g/mol。
酸的实例包括饱和及不饱和的一元羧酸、饱和及不饱和的二羧酸、三羧酸、一元羧酸的α-羟酸和β-羟酸、二羧酸的α-羟酸和β-羟酸、三羧酸的α-羟酸和β-羟酸、聚羧酸、多羟基一元羧酸、多羟基二羧酸、多羟基三羧酸的酮酸、α-酮酸、β-酮酸。
优选酸选自苯磺酸、柠檬酸、α-葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸(d、l或dl)、tosic acid (甲苯磺酸)、戊酸、棕榈酸、双羟萘酸、癸二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、戊二酸、4-氯­苯磺酸、乙二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、D-葡糖醛酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸(乙醇磺酸)、乳糖酸、马来酸、maleinic酸、1,5-萘-二磺酸、2-萘-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸(n-dodecyl sulfate)、3-羟基-2-萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、(+)-樟脑酸、d-樟脑磺酸、二氯­乙酸、乙磺酸、甲酸、甲磺酸、烟酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精、水杨酸、龙胆酸和/或4-乙酰氨基苯甲酸。
酸的含量以药物剂型的总重量计优选在以下范围内：0.001-5.0%重量、优选0.005-2.5%重量、更优选0.01-2.0%重量、还更优选0.05-1.5%重量、最优选0.1-1.0%重量和特别0.2-0.9%重量。
优选酸为多羧酸。更优选多羧酸选自柠檬酸、马来酸和富马酸。
特别优选柠檬酸。
多羧酸，优选柠檬酸，可以其无水形式或分别作为其溶剂合物和水合物(例如作为一水合物)存在。
在一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.1±0.08%重量、更优选0.1±0.07%重量、还更优选0.1±0.06%重量、另更优选0.1±0.05%重量、最优选0.1±0.04%重量和特别0.1±0.03%重量。
在另一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.2±0.18%重量、更优选0.2±0.15%重量、还更优选0.2±0.12%重量、另更优选0.2±0.09%重量、最优选0.2±0.06%重量和特别0.2±0.03%重量。
在又一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.3±0.18%重量、更优选0.3±0.15%重量、还更优选0.3±0.12%重量、另更优选0.3±0.09%重量、最优选0.3±0.06%重量和特别0.3±0.03%重量。
在又一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.4±0.18%重量、更优选0.4±0.15%重量、还更优选0.4±0.12%重量、另更优选0.4±0.09%重量、最优选0.4±0.06%重量和特别0.4±0.03%重量。
在再一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.5±0.18%重量、更优选0.5±0.15%重量、还更优选0.5±0.12%重量、另更优选0.5±0.09%重量、最优选0.5±0.06%重量和特别0.5±0.03%重量。
在另外又一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.6±0.18%重量、更优选0.6±0.15%重量、还更优选0.6±0.12%重量、另更优选0.6±0.09%重量、最优选0.6±0.06%重量和特别0.6±0.03%重量。
在甚至又一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.7±0.18%重量、更优选0.7±0.15%重量、还更优选0.7±0.12%重量、另更优选0.7±0.09%重量、最优选0.7±0.06%重量和特别0.7±0.03%重量。
在又一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.8±0.18%重量、更优选0.8±0.15%重量、还更优选0.8±0.12%重量、另更优选0.8±0.09%重量、最优选0.8±0.06%重量和特别0.8±0.03%重量。
在又一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.85±0.18%重量、更优选0.85±0.15%重量、还更优选0.85±0.12%重量、另更优选0.85±0.09%重量、最优选0.85±0.06%重量和特别0.85±0.03%重量。
在再一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：0.9±0.18%重量、更优选0.9±0.15%重量、还更优选0.9±0.12%重量、另更优选0.9±0.09%重量、最优选0.9±0.06%重量和特别0.9±0.03%重量。
在另外又一个优选的实施方案中，酸、优选柠檬酸的含量，以药物剂型的总重量计在以下范围内：1.0±0.18%重量、更优选1.0±0.15%重量、还更优选1.0±0.12%重量、另更优选1.0±0.09%重量、最优选1.0±0.06%重量和特别1.0±0.03%重量。
本发明的药物剂型还可含有天然的、半合成的或合成的蜡。优选具有至少50℃、更优选60℃的软化点的蜡。特别优选巴西棕榈蜡和蜂蜡，尤其巴西棕榈蜡。
优选本发明的药物剂型含有包衣，优选薄膜包衣。合适的包衣材料是技术人员已知的。合适的包衣材料是市售可获得的，例如以商标Opadry®和Eudragit®。
合适材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚，例如甲基­纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、乙基纤维素(EC)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；聚甲基丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯；和天然的成膜材料，例如紫胶(shellack)。
在一个特别优选的实施方案中，包衣是水溶性的。在一个优选的实施方案中，包衣基于聚乙烯醇(例如水解的聚乙烯醇部分)，并且还可含有聚乙二醇(例如聚乙二醇3350)和/或色素。在另一个优选的实施方案中，包衣基于羟丙基甲基纤维素，优选粘度为3-15 mPas的羟丙甲纤维素型2910。
药物剂型的包衣可提高其贮存稳定性。
包衣可抵抗胃液并随释放环境的pH值变化而溶解。借助该包衣，可能确保本发明的药物剂型穿过胃而不溶解，只在肠中释放出活性化合物。抵抗胃液的包衣优选在介于5和7.5之间的pH值下溶解。用于活性化合物延缓释放和用于施用抵抗胃液的包衣的相应材料和方法是本领域技术人员已知的，例如根据Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, “Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials (包衣药物剂型 – 原理，生产技术，生物制药学方面，试验方法和原材料)”, 第1版, 1998, Medpharm Scientific Publishers。
本发明的药物剂型优选是防篡改的。优选防篡改基于药物剂型的机械性质来实现，使得粉碎被避免或至少基本上受阻。按照本发明，术语粉碎意指使用滥用者通常可获得的常规手段，例如研杵和研钵、锤、槌或在力的作用下粉碎的其它常规手段来粉碎药物剂型。因此，防篡改优选意指使用常规手段粉碎药物剂型被避免或至少基本上受阻。
优选本发明的药物剂型的机械性质，特别是其断裂强度，基本上依赖于聚环氧烷的存在和空间分布，虽然仅仅其存在通常不足以获得所述性质。本发明药物剂型的有利的机械性质可能不能通过制备药物剂型的常规方法，通过简单加工阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂、聚环氧烷和任选其它赋形剂自动获得。实际上，通常必须选择用于制备的合适仪器，并且必须调节关键的加工参数，特别是压力/力、温度和时间。因此，即使使用常规仪器，通常必须适应性改变加工方案，从而满足所需标准。
此外，防篡改基于药物剂型在醇(尤其乙醇)中的溶解性差来获得，从而有效地防止醇剂量倾卸(dose dumping)。
本发明的药物剂型具有以下断裂强度：至少300 N、优选至少400 N、更优选至少500 N或至少510 N或至少520 N或至少550 N、还更优选至少750 N、另更优选至少1000 N、最优选至少1250 N和特别至少1500 N。
药物剂型的“断裂强度” (抗压碎性)是技术人员已知的。在这一方面，可参见例如W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auf­lage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002；H Liebermann等, Pharmaceutical dosage forms: Tablets, 第2卷, Informa Healthcare；第2版, 1990；和Encyclopedia of Pharma­ceutical Technology, Informa Healthcare；第1版。
对于本说明书的目的，断裂强度优选定义为为了破碎药物剂型所需要的力的量(= 断裂力)。因此，对于本说明书的目的，药物剂型当其破裂，即断裂成至少两个彼此分离的独立部分时，优选不显示所需的断裂强度。然而，在另一个优选的实施方案中，如果力降低达在测量期间(见下文)所测量的最大力的25% (阈值)，药物剂型被视为破裂。
本发明的药物剂型与常规药物剂型不同之处在于：由于其断裂强度，通过用常规手段施加力，例如研杵和研钵、锤、槌或用于粉碎的其它常用手段，特别是针对该目的所开发的装置(片剂粉碎机)，不能将其粉碎。在这一方面“粉碎”优选意指碎成小颗粒，使得可将药理学活性化合物(A)立即释放到合适的介质中。避免粉碎实际上排除了口服或胃肠外、特别是静脉内或经鼻滥用的可能性。
常规片剂通常在任何延伸方向都具有远低于200 N的断裂强度。常规圆形片剂的断裂强度可按下列经验式估算：断裂强度[单位N] = 10 x 片剂的直径[单位mm]。因此，根据所述经验式，具有至少300 N断裂强度的圆形片剂将需要至少30 mm的直径)。然而，这类片剂无法吞咽。上述经验式优选不适用于本发明的药物剂型，其不是常规的，而相反是特殊的。
此外，实际平均咀嚼力约为220 N (参见例如P.A. Proeschel等, J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468)。这是指具有远低于200 N的断裂强度的常规片剂可在自发性咀嚼时压碎，而本发明的药物剂型则不能。
更进一步地，当施加约9.81 m/s2的重力加速度时，300 N相当于大于30 kg的重力，即本发明的药物剂型可优选承受大于30 kg的重量而不被粉碎。
用于测量药物剂型断裂强度的方法是技术人员已知的。合适的装置是市售可获得的。
例如，断裂强度(抗压碎性)可按照欧洲药典5.0，2.9.8或6.0，2.09.08 “片剂抗压碎性”测量。该试验欲测定规定条件下片剂的抗压碎性，通过经破碎将其破坏所需要的力来测量。该仪器由彼此面对的2个齿板(jaw)组成，齿板之一向另一个移动。齿板的平面垂直于移动方向。齿板的破碎表面是平的，并大于与片剂接触的区域。仪器使用具有1牛顿精度的系统校准。将片剂置于齿板之间，当适用时，考虑形状、断裂标记(break-mark)和刻痕(inscription)；对于每次测量，将片剂按与相对于施加力的方向(和其中要测量断裂强度的延伸方向)相同的方式取向。对10片片剂进行测量，注意在每次测定前，取出片剂的所有碎片。结果表示为所测量力的均值、最小值和最大值，均以牛顿表示。
断裂强度(断裂力)的类似描述可参见USP。可备选地按照其中描述的方法(其中陈述了断裂强度是引起片剂在特定平面上中断(即断裂)所需要的力)，测量断裂强度。通常将片剂置于2个平板之间，平板之一移动以向片剂施加足够的力引起断裂。对于常规的圆形(圆形横截面)片剂，负荷穿过其直径产生(有时称为径向负荷)，且破碎发生在平面上。片剂的断裂力在药学文献中通常称为硬度；然而，该术语的使用是误导性的。在材料科学中，术语硬度是指表面对小探针穿透或印压的抵抗力。术语破碎强度也常用来描述片剂对施加的压力荷载的抵抗力。虽然该术语比硬度更准确地描述了该试验的本质，但隐含了片剂在试验中实际上被粉碎，情况通常并非如此。
或者，断裂强度(抗压碎性)可按照WO 2005/016313、WO 2005/016314和WO 2006/082099测量，其被视为欧洲药典中所述方法的改进方法。用于测量的仪器优选为“Zwick Z 2.5”材料试验装置，Fmax = 2.5 kN，最大牵引1150 mm，其应设置为一个柱子和一个锭子，100 mm后的间隙(a clearance behind of 100 mm)，介于0.1和800 mm/分钟之间的可调节试验速度以及testControl软件。如下进行测量：使用具有拧入嵌件(screw-in insert)的压力活塞和圆筒(直径10 mm)，力传感器，Fmax. 1 kN，直径= 8 mm，ISO 7500-1的10 N的0.5类别，2 N的1类别，带有DIN 55350-18 (Zwick总力Fmax = 1.45 kN)的生产商试验证书M (所有仪器来自Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany)，订单编号为BTC-FR 2.5 TH。D09对于试验装置，订单编号BTC-LC 0050N。P01对于力传感器，订单编号BO 70000 S06用于定心装置。
在本发明的一个优选的实施方案中，断裂强度用断裂强度试验装置例如Sotax®，HT100型或HT1型(Allschwil，Switzerland)测量。Sotax® HT100和Sotax® HT1两者可按照两种不同的测量原理测量断裂强度：恒速(其中试验齿板以可自5-200 mm/分钟调节的恒速移动)或恒力(其中试验齿板以可自5-100 N/秒线性调节地增加力)。基本上，两种测量原理适用于测量本发明的药物剂型的断裂强度。优选断裂强度以恒速测量，优选以120 mm/分钟的恒速测量。
在一个优选的实施方案中，如果断裂成至少单独的两块，则它被视为破裂。
本发明的药物剂型优选显示在宽的温度范围内的机械强度，除断裂强度(抗压碎性)以外，任选还有足够的硬度，冲击阻力，冲击弹性，拉伸强度和/或弹性模量，任选还在低温下(例如低于-24℃，低于-40℃或在液氮中)，对其几乎不可能通过自发性咀嚼、在研钵中研磨、重击等粉碎。因此，优选甚至在低温或极低温度下，例如当将药物剂型最初冷却以增加其脆度，例如至低于-25℃、低于-40℃的温度或甚至在液氮中，都保持本发明药物剂型相对高的断裂强度。
本发明的药物剂型的特征在于某种程度的断裂强度。这并不意味着药物剂型也必须显示某种程度的硬度。硬度和断裂强度是不同的物理性质。因此，药物剂型的防篡改不一定取决于药物剂型的硬度。例如，由于其断裂强度、冲击强度、弹性模量和拉伸强度各自所致，当施加外力(例如使用锤)时，药物剂型可优选变形(例如塑性地)，但无法粉碎，即弄碎成许多碎片。换句话说，本发明的药物剂型的特征在于某种程度的断裂强度，但不一定也在于某种程度的形状稳定性。
因此，在本说明书的含义中，当暴露于特定延伸方向上的力时变形但不断裂(塑性变形或塑性流动)的药物剂型优选被视为在所述延伸方向具有所需的断裂强度。
优选用于口服给药的药物剂型
- 具有以下断裂强度：至少400 N、更优选至少500 N、还更优选至少750 N、另更优选至少1000 N、最优选至少1500 N；和/或
- 包含选自羟考酮和其生理上可接受的盐的阿片样物质激动剂；和/或
- 包含选自纳洛酮和其生理上可接受的盐的阿片样物质拮抗剂；和/或
- 设置成一日两次口服给药；和/或
- 以药物剂型的总重量计，含有至少30%重量、更优选至少35%重量、还更优选至少40%重量的聚环氧烷，其平均分子量为至少500,000 g/mol，更优选至少1,000,000 g/mol；和/或
- 含有增塑剂，优选聚乙二醇；和/或
- 含有抗氧化剂，优选α-生育酚；和/或
- 任选含有游离酸，优选柠檬酸；和/或
- 任选含有其它基质聚合物，优选纤维素醚，更优选HPMC。
本发明的药物剂型可通过不同的方法产生，特别优选下文更详细阐明的方法。若干合适的方法已描述于现有技术中。在这一方面可参考例如WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097和WO 2006/082099。
本发明还涉及通过下文描述的任何方法获得的药物剂型。
一般而言，用于生产本发明的药物剂型的方法优选包括下列步骤：
(a) 将所有成分混合；
(b) 任选使获自步骤(a)的混合物预成形，优选通过向获自步骤(a)的混合物施加热和/或力，所提供热的量优选不足以加热聚环氧烷直到其软化点；
(c) 通过施加热和力使混合物硬化，可能在施加力的期间和/或之前提供热，且所提供热的量足以加热聚环氧烷至少直到其软化点；
(d) 任选将变硬的混合物分割(singulated)；
(e) 任选使药物剂型成形；和
(f) 任选提供薄膜包衣。
可直接提供热，例如通过接触或借助热气(例如热空气)或借助超声。可施加力和/或可通过例如直接压片或借助合适的挤压机，特别是借助配备两个螺杆的螺旋挤压机(双螺旋挤压机)或借助行星齿轮挤压机，使药物剂型成形。
可在通过施加热和力(步骤(c))使混合物硬化期间或在随后的步骤(步骤(e))中，提供药物剂型的最终形状。在两种情况下，所有组分的混合物优选呈塑化状态，即优选成形在至少高出聚环氧烷的软化点的温度下进行。然而，在较低温度(例如环境温度)下挤出，也是可能的，并且可能是优选的。
成形可例如借助包括适当形状的冲模和冲孔的压片机进行。
用于生产本发明的药物剂型的特别优选的方法包括热熔挤出。在该方法中，本发明的药物剂型借助挤压机通过热成形产生，优选压出物没有任何可观察到的由此引起的变色。出人意料地发现，酸能够抑制变色。在酸不存在时，压出物趋于呈现米色到微黄色，而在酸存在时，压出物基本上无色，即白色。
该方法的特征在于
a) 将所有组分混合，
b) 将所得混合物在挤压机中加热至少高达聚环氧烷的软化点并通过施加力通过挤压机的出口挤出，
c) 将仍具有塑性的压出物分割，并成形为药物剂型或
d) 将冷却和任选再加热分割的压出物成形为药物剂型。
过程步骤a)的各组分混合也可在挤压机中进行。
各组分也可在本领域技术人员已知的混合器中混合。混合器可为例如滚筒混合器、摇动混合器、剪切混合器或桨式混合器(compulsory mixer)。
在与其余组分共混前，优选按照本发明提供具有抗氧化剂(优选α-生育酚)的聚环氧烷。这可通过混合两个组分聚环氧烷和抗氧化剂进行，优选通过将抗氧化剂溶于或分散于高挥发溶剂中，将该溶液或悬浮液与聚环氧烷均匀混合，通过干燥，优选在惰性气体气氛下，除去溶剂。
已在挤压机加热至少高达聚环氧烷的软化点的混合物(优选熔化)通过具有至少一个孔的冲模从挤压机中挤出。
本发明的方法需要使用合适的挤压机，优选螺旋挤压机。特别优选配备两个螺杆的螺旋挤压机(双螺旋挤压机)。
优选进行挤出，使得挤出所致的束的膨胀不大于30%，即当使用具有直径为例如6 mm的孔的冲模时，挤出束的直径应不大于8 mm。更优选束的膨胀不大于25%，还更优选不大于20%，最优选不大于15%，特别不大于10%。
优选在缺水时进行挤出，即不加入水。然而，可存在痕量的水(例如由大气湿度引起)。
挤压机优选包含至少2个温度区，将混合物加热至少高达聚环氧烷的软化点在第一区中进行，第一区在供料区和任选混合区的下游。混合物的生产量优选为1.0 kg-15 kg/小时。在一个优选的实施方案中，生产量为1-3.5 kg/小时。在另一个优选的实施方案中，生产量为4-15 kg/小时。
在一个优选的实施方案中，模头压力在25-100巴的范围内。模头压力尤其可通过冲模几何结构、温度概况和挤出速度调节。
冲模几何结构或孔的几何结构是任意选择的。因此冲模或孔可显示圆形、长方形或椭圆形横截面，其中圆形横截面优选直径为0.1 mm-15 mm，长方形横截面优选最大纵向延伸为21 mm，横向延伸为10 mm。优选冲模或孔具有圆形横截面。按照本发明使用的挤压机外壳(casing)可加热或冷却。相应的温度控制即加热或冷却，以这样的方式安排使得待挤出的混合物至少显示相当于聚环氧烷的软化温度的平均温度(产品温度)，并且不会升高超过可能损害待加工的阿片样物质激动剂的温度。优选调节待挤出的混合物的温度低于180℃，优选低于150℃，但至少达到聚环氧烷的软化温度。典型的挤出温度为120℃、130℃和135℃。
在一个优选的实施方案中，挤压机转矩在30-95%的范围内。挤压机转矩尤其可通过冲模几何结构、温度概况和挤出速度调节。
在熔化的混合物挤出后和任选在一条或多条挤出束冷却后，优选将压出物分割。该分割可优选借助旋转切刀或旋转刀、喷水切刀、金属丝、刀片或借助激光切断机通过切割压出物来进行。
优选地，任选经分割的压出物的中间或最终保存或者本发明药物剂型的最终成形在无氧气氛下进行，无氧气氛可借助例如氧清除剂实现。
可将经分割的压出物压制成形为片剂，以赋予药物剂型最终的形状。
通过控制挤压机中传送装置的转动速度及其几何结构，并且通过使得在挤压机中积累挤出塑化混合物所必需的压力的方式确定出口尺寸(优选恰在挤出之前)，来调节在挤压机中给至少塑化的混合物施加的力。可通过简单的初步测试确定挤出参数，对于每种具体的组成，挤出参数对产生具有所需机械性质的药物剂型是必需的。
例如但不限于挤出可借助螺杆直径为18或27 mm的双螺旋挤压机ZSE 18或ZSE27型(Leistritz，Nürnberg，Germany)进行。可采用具有偏心端部的螺杆。可使用具有直径为4、5、6、7、8或9 mm的圆形孔的可加热冲模。可调节挤出参数至例如下列值：螺杆旋转速度：120 Upm；给料速率对于ZSE 18为2 kg/小时或对于ZSE27为8 kg/小时；产品温度：冲模前125℃，冲模后135℃；套管温度：110℃。
优选挤出借助双螺旋挤压机或行星齿轮挤压机进行，双螺旋挤压机(同步旋转或反转)是特别优选的。
本发明的药物剂型优选借助挤压机通过热成形产生，且压出物没有任何可观察到的由此引起的变色。
用于制备本发明的药物剂型的方法优选连续进行。优选该方法包括所有组分的均匀混合物的挤出。如果由此获得的中间产物(例如通过挤出获得的束)显示均匀的性质是特别有利的。特别合乎需要的是活性化合物的均匀密度、均匀分布，表面的均匀机械性质、均匀孔隙率、均匀外表等。只有在这些情况下，才可确保药理学性质的一致性(例如释放概况的稳定性)，才能保持低的不合格品(rejects)的量。
本发明的又一个方面涉及与阿片样物质拮抗剂组合的阿片样物质激动剂在制备用于治疗疼痛(优选中度到重度疼痛例如中度到重度腰痛)的上述药物剂型中的用途。
本发明的又一个方面涉及上述药物剂型用于避免或阻止包含在其中阿片样物质激动剂被滥用的用途。
本发明的又一个方面涉及上述药物剂型用于避免或阻止无意过量给予包含在其中的阿片样物质激动剂的用途。
在这一方面，本发明还涉及上述阿片样物质激动剂和/或上述阿片样物质拮抗剂和/或上述聚环氧烷在制备用于预防和/或治疗病症(从而防止过量给予阿片样物质激动剂，特别是由于通过机械作用粉碎药物剂型所致)的本发明药物剂型中的用途。
此外，本发明涉及预防和/或治疗病症的方法，所述方法包括给予本发明的药物剂型，从而防止过量给予阿片样物质激动剂，特别是由于通过机械作用粉碎药物剂型所致。优选机械作用选自咀嚼、在研钵中研磨、重击和使用粉碎常规药物剂型的仪器。
下列实施例进一步说明了本发明，但不得解释为限制其范围。
一般程序：
将聚环氧乙烷、α-生育酚、盐酸羟考酮、盐酸纳洛酮和所有其它赋形剂称重，并且各自过筛。
将粉末混合，并凭重力供给挤压机。借助配备了直径为5、7、8或9 mm的可加热圆形冲模的ZSE18 PH 40D型双螺旋挤压机(Leistritz，Nürnberg，Germany)进行热熔挤出。
热的压出物通过环境空气冷却，将冷却的挤出束分割成切片。借助配备了各种大小和形状的冲头的偏心压机(excenter press)，使切片成形。
借助Sotax® HT100测量药物剂型的断裂强度。在以下情况时将片剂视为未通过断裂强度试验：在测量期间，力下降到在测量期间观察到的最大力的25%的阈值以下时，不论剂型是否断裂成单独的片。所有值以10个测量的均值给予。
在600 ml或900 mL空白FeSSIF (pH 5.0)中，在37℃的温度下，用沉锤(1型或2型)测量了药理学活性成分(HCl羟考酮和HCl纳洛酮)的体外释放概况。调节桨的转速为150/分钟。借助218 nm波长的光谱测量，检测药理学活性成分。
另外，在500 ml模拟胃液(SGFsp，sp (sine pancreatine)= 无胰酶，即没有酶)中，在37℃的温度下，用沉锤(1型或2型)，测量药理学活性成分(HCl羟考酮和HCl纳洛酮或HCl氢吗啡酮和HCl纳洛酮)的体外释放概况。调节桨的转速为75/分钟。借助218 nm波长的光谱测量，检测药理学活性成分。
此外，在500 ml乙醇(40%)中，在37℃的温度下，用沉锤(1型或2型)测量了药理学活性成分(HCl羟考酮和HCl纳洛酮或HCl氢吗啡酮和HCl纳洛酮)的体外释放概况。调节桨的转速为75/分钟。借助218 nm波长的光谱测量，检测药理学活性成分。
实施例 I ：
制备具有下列组成的片剂：
HCl羟考酮 14.39%
HCl纳洛酮 7.19%
聚环氧乙烷 Mw 7.000.000 56.30%
聚乙二醇6000 13.44%
HPMC 7.64%
α生育酚 0.20%
柠檬酸，无水 0.84%
片剂重量 278 mg
通过使用下列冲头制备片剂：
实施例 冲头的形式
实施例1-1 双凹面，圆形，直径9mm，曲率半径7.2mm
实施例1-2 双凸面，圆形，直径9mm，曲率半径9/1mm
实施例1-3 双凸面，圆形，直径9mm，曲率半径15/1mm
实施例1-4 双凹面，五边形，直径9mm，曲率半径7.2mm
所有片剂在测试装置的测量上限1000 N的力下不断裂。
图1-4中显示了实施例1-1至1-4的药物剂型的体外释放概况：
图1：实施例1-1 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图2：实施例1-2 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图3：实施例1-3：▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图4：实施例1-4 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
可见，阿片样物质激动剂的体外释放概况与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况基本一致。
实施例 II ：
制备具有下列组成的片剂：
HCl羟考酮 14.39%
HCl纳洛酮 7.19%
聚环氧乙烷 Mw 7.000.000 53.82%
聚乙二醇6000 13.56%
HPMC 10.00%
α生育酚 0.20%
柠檬酸，无水 0.84%
片剂重量 278 mg
通过使用下列冲头制备片剂：
实施例 冲头的形式
实施例2-1 双凹面，圆形，直径9mm，曲率半径7.2mm
实施例2-2 双凸面，圆形，直径9mm，曲率半径9/1mm
实施例2-3 双凸面，圆形，直径9mm，曲率半径15/1mm
实施例2-4 双凹面，五边形，直径9mm，曲率半径7.2mm
实施例2-5 双凸面，长方形，6mm x 15mm
实施例2-6 双凸面，长方形，6.4mm x 13.6mm
所有片剂在测试装置的测量上限1000 N的力下不断裂。
图5-10中显示了实施例2-1至2-6的药物剂型的体外释放概况：
图5：实施例2-1 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图6：实施例2-2 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图7：实施例2-3 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图8：实施例2-4 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图9：实施例2-5：▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图10：实施例2-6 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
可见，阿片样物质激动剂的体外释放概况与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况基本一致。
实施例 III ：
制备具有下列组成的片剂：
HCl羟考酮 16.00%
HCl纳洛酮 8.00%
聚环氧乙烷 Mw 7.000.000 62.60%
聚乙二醇6000 3.75%
HPMC 8.50%
α生育酚 0.22%
柠檬酸，无水 0.93%
片剂重量 250 mg
通过使用下列冲头制备片剂：
实施例 冲头的形式
实施例3-1 双凹面，圆形，直径9mm，曲率半径7.2mm
实施例3-2 双凸面，圆形，直径9mm，曲率半径15/1mm
实施例3-3 双凸面，长方形，6mm x 15mm
所有片剂在测试装置的测量上限1000 N的力下不断裂。
图11-13中显示了实施例3-1至3-3的药物剂型的体外释放概况：
图11：实施例3-1 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图12：实施例3-2 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图13：实施例3-3 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
可见，阿片样物质激动剂的体外释放概况与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况基本一致。
实施例 IV ：
制备具有下列组成的片剂：
HCl羟考酮 16.00%
HCl纳洛酮 8.00%
聚环氧乙烷 Mw 7.000.000 45.00%
聚乙二醇6000 15.00%
HPMC 15.00%
α生育酚 0.20%
柠檬酸，无水 0.80%
片剂重量 250mg
通过使用下列冲头制备片剂：
实施例 冲头的形式
实施例4-1 双凹面，圆形，直径9mm，曲率半径7.2mm
实施例4-2 双凸面，圆形，直径9mm，曲率半径15/1mm
实施例4-3 双凸面，长方形，6mm x 15mm
所有片剂在测试装置的测量上限1000 N的力下不断裂。
图14-16中显示了实施例4-1至4-3的药物剂型的体外释放概况：
图14：实施例4-1 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图15：实施例4-2 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图16：实施例4-3 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
可见，阿片样物质激动剂的体外释放概况与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况基本一致。
实施例 V ：
就其在不同介质中溶出稳健性而言，对实施例3-3和4-3的片剂以及市售的Targin® 40/20片剂的那些进行了研究。采用上述分析方法，但溶出介质为磷酸缓冲液pH 6.8、盐酸0.1N pH 1.2或乙醇40% (v/v)。
在图17-19B中，描述了所得溶出概况。
对于市售的Targin片剂(图17A和17B)，在任何溶出介质中，拮抗剂纳洛酮的溶出慢于激动剂羟考酮的溶出。与磷酸缓冲液相比，在酸性和乙醇介质中的溶出速率是恒定的。
对于本发明制剂3-3 (图18A和18B)和4-3 (图19A和19B)，可实现一个重大改进。拮抗剂和激动剂的溶出速率是相同的。在酸性介质中的溶出具有与在磷酸缓冲液中相同的速率。在乙醇介质中，拮抗剂和激动剂两者的溶出慢于其它介质。
因此，本发明制剂优于市售商品，因为通过拮抗剂在所有介质中较高的溶出速率和通过其在乙醇介质中降低的溶出，使滥用受阻。
在提取跟踪(trails)中，对在乙醇40% (v/v)中的提取进行了进一步测试。将片剂放入30 mL乙醇40% (v/v)，在室温下振荡30分钟。使用HPLC，测定上清液中羟考酮和纳洛酮两者的量。结果如下：
自Targin可提取13.9%的羟考酮和13.8%的纳洛酮。对于本发明的制剂3-3，仅可提取7.9%的羟考酮和7.2%的纳洛酮，对于本发明的制剂4-3，测量提取的量为7.6%羟考酮和6.7%纳洛酮。
由于提取的药物的量较低，因此本发明制剂优于市售商品。
实施例 VI ：
制备具有下列组成的片剂：
* 按聚乙二醇6000/14% α生育酚混合物称重
** 已包含在聚乙二醇6000/14% α生育酚混合物中
使用直径9 mm的喷嘴和下列冲头制备片剂：
冲头的形式
双凸面，圆形，直径11 mm，曲率半径8.8 mm
所有片剂在测试装置的测量上限1000 N的力下不断裂。
图20-25中显示了实施例6-1至6-6的药物剂型在pH 5下的体外释放概况(归一化值)：
图20：实施例6-1 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图21：实施例6-2 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图22：实施例6-3 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图23：实施例6-4 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图24：实施例6-5 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
图25：实施例6-6 ▪ 药物释放羟考酮；♦ 药物释放纳洛酮
可见，阿片样物质激动剂的体外释放概况与阿片样物质拮抗剂的体外释放概况基本一致。
实施例 VII ：
制备具有下列组成的WO 2010/14007 (实施例5和4)的片剂：
比较实施例7-1 比较实施例7-2
HCl氢吗啡酮 1.4% 1.4%
HCl纳洛酮 2.8% 2.8%
聚丙烯酸酯分散体40% 14.0% 14.0%
乙基纤维素N10 9.0% 9.0%
HPMC 5 mPa·s 0.1% 0.1%
单硬脂酸甘油酯 0.7% 0.7%
滑石粉 7.0% 7.0%
硬脂醇 1.8% 1.8%
甘油二山嵛酸酯 1.1% 1.1%
无水乳糖 21.4% 21.4%
聚环氧乙烷 Mw 4.000.000 39.6% -
HPMC 100,000 mPa·s - 39.6%
硬脂酸镁 1.1% 1.1%
片剂重量 285.13 mg 285.13 mg
此外，制备具有下列组成的片剂：
实施例7-3
HCl氢吗啡酮 1.4%
HCl纳洛酮 2.8%
聚环氧乙烷 Mw 7.000.000 56.7%
聚乙二醇(Macrogol) 6000 6000 18.9%
HPMC 100,000 mPa·s 18.9%
α生育酚* 0.2%
柠檬酸，无水 1.0%
片剂重量 285 mg
* 按聚乙二醇6000/14% α生育酚混合物称重
自与氢吗啡酮/纳洛酮丸粒/颗粒混合的粉末混合物制备比较实施例7-1和7-2的片剂。自使用直径为8 mm的冲模挤出的粉末混合物制备实施例7-3的片剂。
对于所有片剂的制备，使用下列冲头：
冲头的形式
双凸面，圆形，直径9 mm，曲率半径7.2 mm
比较实施例7-1和7-2的片剂分别具有23 N (比较实施例7-1)和34 N (比较实施例7-2)的断裂强度，并且可用匙压碎。
实施例7-3的片剂在测试装置的测量上限1000 N的力下不会断裂，并且不能用匙操作。
分别在模拟胃液(SGFsp)和乙醇(40%)中测定经操作和完整的片剂的体外释放概况。
图26-29中显示了实施例7-1至7-3的药物剂型的体外释放概况(归一化值)：
图26：模拟胃液中完整片剂的HCl氢吗啡酮和HCl纳洛酮的药物释放
图27：40%乙醇中完整片剂的氢吗啡酮和纳洛酮的药物释放
图28：模拟胃液中经操作片剂的氢吗啡酮和纳洛酮的药物释放
图29：40%乙醇中经操作片剂的氢吗啡酮和纳洛酮的药物释放
可见，比较实施例7-1和7-2的经操作的片剂分别丧失其控释性质。
对实施例7-3的片剂进行操作既不对片剂的形状也不对其释放性质产生作用。
实施例 VIII ：
制备具有下列组成的WO 2010/14007的片剂(类似于实施例5和4)：
比较实施例8-1 比较实施例8-2
HCl羟考酮 1.8% 1.8%
HCl纳洛酮 0.9% 0.9%
聚丙烯酸酯分散体40% 14.6% 14.6%
乙基纤维素N10 9.4% 9.4%
HPMC 5 mPa·s 0.1% 0.1%
单硬脂酸甘油酯 0.7% 0.7%
滑石粉 7.3% 7.3%
硬脂醇 1.8% 1.8%
甘油二山嵛酸酯 1.1% 1.1%
无水乳糖 21.4% 21.4%
聚环氧乙烷 Mw 4.000.000 39.6% -
HPMC 100,000 mPa·s - 39.6%
硬脂酸镁 1.2% 1.2%
片剂重量 273.77 mg 273.77 mg
此外，制备具有下列组成的片剂：
实施例8-3
HCl羟考酮 1.8%
HCl纳洛酮 0.9%
聚环氧乙烷 Mw 7.000.000 57.6%
聚乙二醇(Macrogol) 6000 6000 19.2%
HPMC 100,000 mPa·s 19.2%
α生育酚* 0.2%
柠檬酸，无水 1.0%
片剂重量 285 mg
* 按聚乙二醇6000/14% α生育酚混合物称重
自与氢吗啡酮/纳洛酮丸粒/颗粒混合的粉末混合物制备比较实施例8-1和8-2的片剂。自使用直径为8 mm的冲模挤出的粉末混合物制备实施例8-3的片剂。
对于所有片剂的制备，使用下列冲头：
冲头的形式
双凸面，圆形，直径9 mm，曲率半径7.2 mm
比较实施例8-1和8-2的片剂分别具有16 N (比较实施例8-1)和32 N (比较实施例8-2)的断裂强度，并且可用匙压碎。
实施例8-3的片剂在测试装置的测量上限1000 N的力下不会断裂，并且不能用匙操作。
分别在模拟胃液(SGFsp)和乙醇(40%)中测定经操作和完整的片剂的体外释放概况。
图26-29中显示了实施例8-1至8-3的药物剂型的体外释放概况(归一化值)：
图30：模拟胃液(HCl)中完整片剂的羟考酮和纳洛酮的药物释放
图31：40%乙醇中完整片剂的羟考酮和纳洛酮的药物释放
图32：模拟胃液中经操作片剂的羟考酮和纳洛酮的药物释放
图33：40%乙醇中经操作片剂的羟考酮和纳洛酮的药物释放
可见，比较实施例8-1和8-2的经操作的片剂分别丧失其控释性质。
对实施例8-3的片剂进行操作既不对片剂的形状也不对其释放性质产生作用。

Claims (15)

1. 一种具有至少300 N的断裂强度和包含阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂和平均分子量为至少200,000 g/mol的聚环氧烷的用于口服给予的药物剂型，其中依照欧洲药典，所述阿片样物质激动剂的体外释放概况与所述阿片样物质拮抗剂的体外释放概况基本一致，并且其中所述阿片样物质激动剂和所述阿片样物质拮抗剂彼此充分混合并均匀地分散在聚环氧烷中。
2. 权利要求1的药物剂型，其中在每个时间点上，所述阿片样物质激动剂的体外释放概况不偏离所述阿片样物质拮抗剂的体外释放概况超过10%。
3. 权利要求1或2的药物剂型，其中所述阿片样物质激动剂和所述阿片样物质拮抗剂均匀分布在药物剂型中，或者当所述药物剂型包含薄膜包衣时，分布在药物剂型的包衣芯中。
4. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中所述阿片样物质激动剂和所述阿片样物质拮抗剂包埋在包含聚环氧烷的缓释基质中。
5. 权利要求4的药物剂型，其中所述缓释基质包含其它基质聚合物。
6. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其被配置成用于一日一次或一日两次给予。
7. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其是单片的。
8. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中所述聚环氧烷的含量为以药物剂型的总重量计的至少30%重量。
9. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其经热成形。
10. 权利要求9的药物剂型，其被热熔挤出。
11. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其是防篡改的。
12. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中所述阿片样物质激动剂为羟考酮或其生理上可接受的盐。
13. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中所述阿片样物质拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛、左洛啡烷、其药学上可接受的盐及其混合物。
14. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其含有增塑剂。
15. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其含有抗氧化剂。
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