DE112014005175T5

DE112014005175T5 - Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom

Info

Publication number: DE112014005175T5
Application number: DE112014005175.6T
Authority: DE
Inventors: Helen Kathleen Danagher; Hassan Mohammad; Malcolm Walden; Geoffrey Gerard Hayes; Jonathon Oliver Whitehouse; Naganathan Thinnayam Krishnamurthy; Ricardo Alberto VARGAS RINCON
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2013-11-13
Filing date: 2014-11-13
Publication date: 2016-07-21
Also published as: WO2015071380A1; US9814710B2; KR20180016651A; NZ719087A; EA030310B1; CN105916505A; US10258616B2; AU2014350135B2; PH12016500666A1; JP6232135B2; CA2929909A1; EP3068397A1; US20180064705A1; UA116405C2; IL245027A0; CN112716955A; SG11201602884WA; AU2014350135A1; KR102194174B1; EA201690974A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz.

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz.
Hintergrund der Erfindung
Nach der Schmerzleiter (pain ladder model) der Weltgesundheitsorganisation sind Opioide indiziert für die Behandlung von moderaten bis starken Schmerzen. Opioide zur Schmerzbehandlung werden üblicherweise als pharmazeutische Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung verabreicht, die kontinuierlich z. B. alle 12 Stunden genommen werden.
Eine Opioid-Behandlung kann jedoch Nebenwirkungen hervorrufen, von denen die unangenehmsten das Opioid-Darmsyndrom (opioid bowel syndrome) und insbesondere opioidinduzierte Verstopfung umfassen. Es wurde berichtet, dass bis zu einem Drittel der Patienten als Folge der Probleme mit Verstopfung die Opioid-Behandlung reduzieren oder einstellen (Bell et al., Pain Med 2009, 10, 35–42).
Es besteht somit ein fortwährender Bedarf für eine effiziente Schmerztherapie mit Opioiden. Es besteht auch Bedarf an Formulierungen, die keinen Food-Effekt zeigen, welches eines der Probleme ist, dass die vorliegende Erfindung zu lösen sucht.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioide zur Behandlung von Schmerz bereitzustellen, die Nebenwirkungen verbessern, insbesondere opioidinduzierte Verstopfung.
Es ist auch eine Aufgabe, pharmazeutische Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioide zur Behandlung von Schmerz bereitzustellen, die Nebenwirkungen verbessern, insbesondere opioidinduzierte Verstopfung und gegebenenfalls einen reduzierten oder keinen Food-Effekt zeigen.
Diese und weitere Aufgaben, wie sie aus der nachfolgenden Beschreibung hervorgehen, werden durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst. Auf einige der bevorzugten Ausführungsformen wird durch die abhängigen Ansprüche Bezug genommen.
Zu einem gewissen Grad basiert die vorliegende Erfindung auf Ergebnissen, die in den Beispielen beschrieben sind. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Formulierungen mit verlängerter Freisetzung von spezifischen Kombinationen von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet werden können, um Schmerzen effizient zu behandeln und opioidinduzierte Verstopfung zu reduzieren oder zu verhindern ohne wesentlichen Verlust von therapeutisch wirksamen Analgesie-Levels. Diese spezifischen Kombinationen umfassen in einigen Ausführungsformen Hydromorphon HCl und Naloxon HCl in einem Gewichtsverhältnis von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:2. Das Gewichtsverhältnis von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl kann etwa 1:1, etwa 1:1,5 oder etwa 1:2 sein.
Kurze Beschreibung der Figuren
veranschaulicht das Studiendesign zur Feststellung von Schmerz und Darmfunktionsindex.
Darmfunktionsindex (Bowel Function Index, BFI) (beobachtete Werte) für Hydromorphon/Naloxon-Verhältnis – FA(Full Analysis)-Population.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung, wie im Folgenden veranschaulichend beschrieben, kann bei Abwesenheit eines Elements oder von Elementen, einer Beschränkung oder von Beschränkungen, die hier nicht konkret offenbart sind, in geeigneter Weise ausgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung wird in Bezug auf bestimmte Aspekte und Ausführungsformen und mit Bezug auf bestimmte Abbildungen beschrieben, die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt. Begriffe, wie sie nachfolgend ausgeführt werden, sind generell in ihrem üblichen Sinn zu verstehen, sofern nichts anders angegeben ist.
Wird der Begriff „umfassend” in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, so schließt er andere Elemente nicht aus. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „bestehend aus” als eine bevorzugte Ausführungsform des Begriffs „umfassend” verstanden. Wenn im Folgenden beispielsweise eine Gruppe definiert ist zumindest eine bestimmte Anzahl von Elementen zu umfassen, ist dies so zu verstehen, dass auch immer eine Gruppe offenbart ist, die bevorzugt nur aus diesen Elementen besteht. Wenn ein Aspekt oder eine Ausführungsform der Erfindung definiert ist, zumindest bestimmte die Zusammensetzung betreffende, strukturelle und/oder funktionelle Merkmale zu umfassen, ist dies so zu verstehen, dass auch immer ein Aspekt oder eine Ausführungsform offenbart ist, der oder die bevorzugt nur aus diesen Merkmalen besteht.
Wird ein unbestimmter oder bestimmter Artikel verwendet, wenn auf ein Substantiv im Singular Bezug genommen wird z. B. „ein”, „eine”, „einer” oder „das”, „die”, „der”, so schließt dies den Plural dieses Substantivs mit ein, es sei denn es wird ausdrücklich etwas anderes angegeben.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnen die Begriffe „etwa” oder „ungefähr” einen Genauigkeitsbereich, den der Fachmann so verstehen wird, dass die technische Wirkung des fraglichen Merkmals immer noch gewährleistet ist. Der Begriff zeigt eine Abweichung vom angegebenen numerischen Wert um ±10%, und bevorzugt um ±5%, an.
Wenn der Begriff „etwa” oder „ungefähr” im Zusammenhang mit einem Gewichtsverhältnis verwendet wird, wie z. B. dass eine Zusammensetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 oder etwa 1:2 umfasst, schließt dies immer eine Abweichung von ±0,3, bevorzugt ±0,2 und besonders bevorzugt ±0,1 des angegebenen Verhältnisses ein. Ein Verhältnis von etwa 1:2 beinhaltet somit Verhältnisse von 1:1,7 bis 1:2,3, bevorzugt von 1:1,8 bis 1:2,2 und besonders bevorzugt von 1:1,9 bis 1:2,1.
Der Begriff „In-vitro-Freisetzung” und seine grammatikalischen Variationen sowie ähnliche Begriffe beziehen sich auf die Freisetzungsrate, mit welcher ein pharmazeutischer Wirkstoff, z. B. Hydromorphon HCl oder Naloxon HCl, aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung freigesetzt wird, wenn die In-vitro-Freisetzungsrate mit der Blattrührer-Methode gemäß dem Europäischen Arzneibuch (European Pharmacopeia), wie beschrieben in wie beschrieben in der Ph. Eur. 2.9.3 6. Auflage, getestet wird. Die Blattrührergeschwindigkeit wird typischerweise auf 100 Umdrehungen pro Minute eingestellt in 900 ml künstlichem Magensaft(simulated gastric fluid, SGF)-Lösungsmedium mit einem pH-Wert von 1,2. Aliquote des Lösungsmediums werden zu den jeweiligen Zeitpunkten entnommen und durch HPLC mit einer C18-Säule analysiert, wobei mit 30 mM Phosphatpuffer in Acetonitril (70:70, pH 2,9) mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min eluiert und bei 220 nm detektiert wird.
Der Begriff „künstlicher Magensaft, pH 1,2” bezieht sich auf 0,1 N HCl, pH 1,2.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung beziehen sich die Begriffe „mit sofortiger Freisetzung” oder „mit konventioneller Freisetzung” auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Freisetzung einer aktiven Substanz (aktiver Substanzen) aufweist, die nicht bewusst durch ein spezielles Formulierungsdesign und/oder spezielle Herstellungsmethoden modifiziert ist. Für orale Dosierungsformen bedeutet dies, dass das Freisetzungsprofil der aktiven Substanz(en) im Wesentlichen von ihrer (ihren) intrinsischen Eigenschaften abhängt. Typischerweise beziehen sich die Begriffe „mit sofortiger Freisetzung” oder „mit konventioneller Freisetzung” auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die in vitro > 75% (Gewichtsprozent) des pharmazeutischen Wirkstoffs (der pharmazeutischen Wirkstoffe) in 45 min freisetzen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die Begriffe „mit verlängerter Freisetzung” und „mit kontrollierter Freisetzung” austauschbar verwendet und beziehen sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine langsamere Freisetzung des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) als eine pharmazeutische Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung zeigen, die auf demselben Weg verabreicht wird. Verlängerte oder kontrollierte Freisetzung wird durch ein spezielles Formulierungsdesign und/oder spezielle Herstellungsmethoden erreicht. Typischerweise, beziehen sich die Begriffe „mit verlängerter Freisetzung” und „mit kontrollierte Freisetzung” auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die in vitro ≤ 75% (Gewichtsprozent) des pharmazeutischen Wirkstoffs (der pharmazeutischen Wirkstoffe) in 45 min freisetzen. Die Begriffe „mit verlängerter Freisetzung” und „mit kontrollierte Freisetzung” beziehen sich somit typischerweise auf Situationen, bei denen die Wirkstoffe aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung über längere Zeiträume freigesetzt werden, wie z. B. etwa 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 oder 24 Stunden.
Die Begriffe „Formulierung mit verlängerter Freisetzung” oder „Formulierung mit kontrollierter Freisetzung” werden austauschbar verwendet und beziehen sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindestens ein Material mit verlängerter Freisetzung oder ein Material mit kontrollierter Freisetzung und mindestens Hydromorphon und Naloxon oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die wie zuvor erläutert formuliert wurden, um eine verlängerte Freisetzung der Wirkstoffe zu erreichen. Die Begriffe „Material mit verlängerter Freisetzung” und „Material mit kontrollierter Freisetzung” können austauschbar verwendet werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die Begriffe „Formulierung mit verlängerter (oder kontrollierter) Freisetzung”, „pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter (oder kontrollierter) Freisetzung” und „Dosierungsform mit verlängerter (oder kontrollierter) Freisetzung” austauschbar verwendet und beziehen sich bevorzugt auf Zusammensetzungen, die sich als Folge der verlängerten Freisetzung der Wirkstoffe zur Verabreichung der pharmazeutischen Wirkstoffe alle 12 Stunden oder alle 24 Stunden eigen, d. h. sie stellen mindestens 12 oder mindestens 24 Stunden therapeutische Wirksamkeit zur Verfügung. Solche Zusammensetzungen werden allgemein als Zweimaltäglich- bzw. Einmal-täglich-Zusammensetzungen bezeichnet. Für die gesamte Erfindung, wie sie hier beschrieben ist, sind pharmazeutische Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung, die für eine Verabreichung alle 12 Stunden geeignet sind, besonders bevorzugt. Da die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen, wird der Fachmann verstehen, dass der Begriff „geeignet für eine Verabreichung alle 12 Stunden” bedeutet, dass eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung für eine bestimmte Dosis, die ein Patient benötigt, die Behandlung von Schmerz in einem Zeitraum von 12 Stunden ermöglicht. Der Begriff „geeignet für eine Verabreichung alle 24 Stunden” bedeutet dementsprechend, dass eine solche pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung für eine bestimmte Dosis, die ein Patient benötigt, die Behandlung von Schmerzen in einem Zeitraum von 24 Stunden ermöglicht. Der Fachmann wird ferner verstehen, dass die Schmerzbehandlung mit Opioiden wie Hydromorphon eine kontinuierliche Behandlung ist, so dass sich die Behandlungswirksamkeit von z. B. mindestens 12 Stunden auf eine Situation bezieht, in der ein Patient auf eine geeignete Dosis eingestellt worden ist und sich in einem stabilen Zustand befindet.
Verlängerte Freisetzungseigenschaften können durch verschiedene Mittel, beispielsweise durch eine Beschichtung, die dann als Beschichtung mit verlängerter Freisetzung bezeichnet wird, eine Matrix, die dann als Matrix mit verlängerter Freisetzung bezeichnet wird, eine osmotische Struktur der pharmazeutischen Zusammensetzung oder Kombinationen davon, erreicht werden.
Um Eigenschaften mit „verlängerter oder kontrollierter Freisetzung” zu erreichen, wird jemand mit Fachkenntnissen typischerweise Materialien verwenden, die dafür bekannt sind, die Freisetzung aus einer Dosierungsform zu verlängern, umfassend z. B. eine Matrix mit verlängerter Freisetzung und/oder eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung.
Typische Beispiele für solche „Materialien mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung” sind hydrophobe Polymere wie Ethylcellulose, hydrophile Polymere wie Hydroxypropylcellulose, Fettalkohole, Wachse und dergleichen und Kombinationen davon. Die Art des „Materials mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung” kann davon abhängen, ob die Freisetzungseigenschaften durch eine „Matrix mit verlängerter Freisetzung” oder eine „Beschichtung mit verlängerter Freisetzung” erlangt werden. Der Begriff „Material mit verlängerter Freisetzung” beschreibt also beide Arten von Materialien.
Der Begriff „Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung” bedeutet, dass ein Material zum Erhalt einer Matrix mit verlängerter Freisetzung verwendet wird. Ebenso bedeutet der Begriff „Beschichtungsmaterial mit verlängerter Freisetzung”, dass ein Material zum Erhalt einer Beschichtung mit verlängerter Freisetzung verwendet wird. Es versteht sich, dass abhängig vom Herstellungsverfahren ein Material mit verlängerter Freisetzung zur Herstellung einer Matrix mit verlängerter Freisetzung und einer Beschichtung mit verlängerter Freisetzung verwendet werden kann. Ferner, um als Material mit verlängerter Freisetzung nützlich zu sein, kann es sein, dass ein Material mit verlängerter Freisetzung in minimalen Mengen vorhanden sein muss. Der Fachmann ist bei Materialien mit verlängerter Freisetzung mit der Art und den Mengen vertraut, die erforderlich sind, um z. B. eine Matrix mit verlängerter Freisetzung oder Beschichtung mit verlängerter Freisetzung zu machen.
Es versteht sich, dass ein Material als Material mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung betrachtet wird, wenn das Freisetzungsprofil des pharmazeutischen Wirkstoffs (der pharmazeutischen Wirkstoffe) im Vergleich zu einer Formulierung mit sofortiger oder konventioneller Freisetzung verlangsamt wird.
In einer „Matrix mit verlängerter oder kontrollierte Freisetzung”, wird der Wirkstoff (werden die Wirkstoffe) mit dem Matrixmaterial mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung so kombiniert, dass der Wirkstoff eingebettet ist (sind) in einer dreidimensionalen Matrix-Struktur, aus der der Wirkstoff (die Wirkstoffe) in der zuvor beschriebenen Art und Weise verlängert freigegeben wird (werden), z. B. über einen Zeitraum von etwa 6, 8, 10 oder 12 Stunden. Obwohl Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon getrennt in verschiedenen Matrices mit verlängerter Freisetzung eingebettet werden können, ist bei einer Bezugnahme auf eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung immer jenes Szenario bevorzugt, wo Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der gleichen Matrix mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung eingebettet sind.
Pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, die verwendet werden um eine bereits verlängerte oder kontrollierte Freisetzung an ein bestimmtes Profil anzupassen, werden nicht notwendigerweise als Materialien mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung angesehen. Im Falle von Matrixformulierungen mit verlängerter Freisetzung oder kontrollierter Freisetzung können solche Materialien wasserlösliche, sich schnell lösende Komponenten umfassen, die in die Matrix eingebettet sind und dazu verwendet werden können, die Freisetzung von einer Matrixformulierung mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung durch Erzeugung von Kanälen in der Matrix, Förderung der Quellung der Matrix oder Beeinflussung des langsamen Zerfalls der Matrix zu beschleunigen. Beispiele für solche zusätzlichen Hilfsstoffe sind Porenbildner.
Es versteht sich, dass eine Matrix mit verlängerter Freisetzung oder eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung nur aus dem pharmazeutischen Wirkstoff (den pharmazeutischen Wirkstoffen) und dem Material mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung bestehen kann oder zusätzlich pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Fließmittel usw. umfassen kann. Allerdings werden jene Materialien, die für die Verlängerung der Freisetzung des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) verantwortlich sind und einen Teil der Matrix-Struktur bilden, als Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung betrachtet.
Ferner kann eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, unabhängig davon, ob sie nur aus den Wirkstoffen und dem Matrixmaterial (den Matrixmaterialien) mit verlängerter Freisetzung gemacht ist, oder zusätzliche Hilfsstoffe umfasst, mit solchen Hilfsstoffen kombiniert werden, um die tatsächliche Dosierungsform, die die pharmazeutische Zusammensetzung darstellt, die schließlich einem Patienten verabreicht wird, zu bilden. Die verlängerten oder kontrollierten Freisetzungseigenschaften, die durch eine verlängerte Matrix erreicht werden, werden in der Regel für die tatsächlichen Dosierungsform gemessen, z. B. für Tabletten. Wenn jedoch die Dosierungsform aus z. B. multipartikulären Matrixpartikeln mit verlängert oder kontrollierter Freisetzung bestehen, die z. B. in Kapseln gefüllt oder in sofort zerfallenden Tabletten eingebettet werden, können die verlängerten oder kontrollierten Freisetzungseigenschaften direkt für diese Partikel gemessen werden.
In einer „Formulierung mit Beschichtung mit verlängerter Freisetzung” oder „Formulierung mit Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung”, ist das „Material mit verlängerter Freisetzung” oder „Material mit kontrollierter Freisetzung” gegebenenfalls auf den pharmazeutischen Wirkstoffen angeordnet, um eine Diffusionsbarriere zu bilden. Anders als bei Matrixformulierungen mit verlängerter Freisetzung, bildet die Beschichtung mit verlängerter Freisetzung nicht eine dreidimensionale Struktur, in der die Wirkstoffe verteilt sind. In einigen Ausführungsformen, wie der Begriff schon sagt, bildet die Beschichtung mit verlängerter Freisetzung eine die Wirkstoffe umgebende Schicht, die die Wirkstoffe nicht enthält. In anderen Ausführungsformen kann etwas Wirkstoff innerhalb der Beschichtung angeordnet sein.
Wenn erwähnt wird, dass eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung auf pharmazeutischen Wirkstoffen angeordnet ist, ist dies nicht so zu verstehen, dass eine solche Beschichtung notwendigerweise direkt auf solche pharmazeutischen Wirkstoffe geschichtet wird. Wenn pharmazeutische Wirkstoffe auf Träger, wie z. B. Nu-Pareil-Beads, geschichtet werden, kann die Beschichtung natürlich direkt darauf aufgebracht werden. Die pharmazeutischen Wirkstoffe können jedoch auch zuerst in eine Polymerschicht oder zum Beispiel in eine Matrix mit verlängerter Freisetzung eingebettet werden. Nachfolgend kann die Beschichtung mit verlängerter Freisetzung beispielsweise auf Granulate, die eine Matrix mit verlängerter Freisetzung umfassen oder auf Tabletten, die aus solchen Granulaten beispielsweise durch Pressen hergestellt werden, aufgebracht werden. Eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung kann auch auf Strukturen aufgebracht werden, bei denen der Wirkstoff (die Wirkstoffe) in einer Matrixstruktur eingebettet ist (sind), die über die Größe und/oder Zusammensetzung an sich nicht wesentlich verlängerte Freisetzungseigenschaften bereitstellt, d. h. eine Matrix mit nicht-verlängerter Freisetzung.
Obwohl Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon getrennt mit unterschiedlichen Beschichtungen mit verlängerter Freisetzung beschichtet werden können, ist bei einer Bezugnahme auf eine Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung immer jenes Szenario bevorzugt, wo Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon durch die gleiche Beschichtung mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung bedeckt sind.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Beschichtung mit kontrollierter oder verlängerter Freisetzung kann erhalten werden durch Kombination der pharmazeutischen Wirkstoffe mit einem Träger, wie z. B. Non-Peril-Beads und Aufbringen einer Beschichtung mit verlängerter Freisetzung auf diesen Kombinationen. Eine solche Beschichtung kann aus Polymeren, wie z. B. Celluloseethern, wobei Ethylcellulose bevorzugt ist, Acrylharze, anderen Polymeren und Mischungen davon hergestellt werden.
Pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, die verwendet werden um eine bereits verlängerte oder kontrollierte Freisetzung an ein bestimmtes Profil anzupassen, werden nicht notwendigerweise als Materialien mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung angesehen. Im Falle von Formulierungen mit einer Beschichtung mit verlängerter Freisetzung oder kontrollierter Freisetzung können solche Materialien wasserlösliche, sich schnell lösende Komponenten umfassen, die in die Beschichtung eingebettet sind und dazu verwendet werden können, die Freisetzung von einer Matrixformulierung mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung durch Erzeugung von Kanälen und Löchern in der Beschichtung zu beschleunigen. Beispiele für solche zusätzlichen Hilfsstoffe sind Porenbildner.
Ferner versteht es sich, dass der Begriff „Matrixformulierung mit verlängerter Freisetzung” oder „Matrixformulierung mit kontrollierter Freisetzung” nicht pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Matrix mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung und einer zusätzlichen Beschichtung mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung, die auf der Matrix angeordnet ist, ausschließt. Ebenso schließ der Begriff „Formulierung mit Beschichtung mit verlängerter Freisetzung” oder „Formulierung mit Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung” pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Beschichtung mit verlängerter oder mit kontrollierter Freisetzung, die auf einer Matrix mit verlängerter Freisetzung oder eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung angeordnet ist, nicht aus.
Für einige Ausführungsformen kann der Begriff „Matrixdosierungsform mit verlängerter Freisetzung” anzeigen, dass die Dosierungsform eine Matrix mit verlängerter Freisetzung als einzige Struktur, die für die Verlängerung der Freisetzung verantwortlich ist, umfasst. Dies schließt jedoch nicht aus, dass die Dosierungsform einen Anteil mit sofortiger Freisetzung umfassen kann, wie nachfolgend beschrieben ist.
Für einige Ausführungsformen kann der Begriff „Dosierungsform mit Beschichtung mit verlängerter Freisetzung” anzeigen, dass die Dosierungsform eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung als einzige Struktur, die für die Verlängerung der Freisetzung verantwortlich ist, umfasst. Dies schließt jedoch nicht aus, dass die Dosierungsform einen Anteil mit sofortiger Freisetzung umfassen kann, wie nachfolgend beschrieben ist.
Die im folgenden angegebenen Freisetzungsraten beziehen sich auf die orale feste Dosierungsformen, wie zum Beispiel eine monolithische Tablette, eine Kapsel oder Multipartikel, wie sie für die Verabreichung verwendet werden, sofern nichts anderes angegeben ist.
Orale feste Dosierungsformen können die Form von Tabletten, Multipartikel, und dergleichen annehmen.
Multipartikel beziehen sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus einer Vielzahl von Partikeln, wie beispielsweise Granulaten und Minitabletten hergestellt werden und wo eine Einheitsdosis, d. h. die Menge an Wirkstoff (Wirkstoffen) in einer Dosierungsform, die einem Patienten verabreicht wird, über die Multipartikel verteilt ist. Im Gegensatz dazu wird bei monolithischen Tabletten die Einheitsdosis in einer einzigen Tablette enthalten sein.
Gemäß der vorliegenden Erfindung, sind Mini-Tabletten multipartikuläre Dosierungsformen, die Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Matrix umfassen, die eine Matrix mit verlängerter oder kontrollierter Freisetzung oder eine Träger-Matrixstruktur, die nicht verlängerte Freisetzungseigenschaften vermittelt, sein kann. Beide Matrizen und insbesondere die Matrix, die nicht verlängerte Freisetzungseigenschaften vermittelt, können mit einer darauf angeordneten Beschichtung mit verlängerter Freisetzung beschichtet werden. Sie nehmen in der Regel eine runde bis elliptische Form ein mit einer Dicke von etwa 1 bis etwa 5 mm und einem Durchmesser von etwa 1 bis 5 mm. Eine Dicke und ein Durchmesser von etwa 1 bis etwa 4 mm, von etwa 1 bis etwa 3 mm und von etwa 2 mm ist ebenfalls als geeignet anzusehen.
Multipartikel, wie beispielsweise Granulate oder Minitabletten, können entweder direkt verwendet werden oder sie können in z. B. Kapseln gefüllt werden. Eine Kapsel wird als eine multipartikuläre Dosierungsform enthaltend angesehen, als die Kapselhülle nicht wesentlich, wenn überhaupt, zu den verlängerten Freisetzungseigenschaften beitragen wird. Granulate oder Minitabletten können auch in anderen Hilfsstoffen eingebettet werden um z. B. Tabletten zu bilden. Es ist wichtig zu beachten, dass Tabletten nur dann als multipartikuläre Dosierungsform angesehen werden, wenn die Tablette sofort, z. B. in weniger als 3 bis 5 Minuten in die jeweiligen Granulate oder Minitabletten zerfällt, so dass die in vitro verlängerten Freisetzungseigenschaften tatsächlich von den Granulaten oder Minitabletten im Zeitverlauf gemessen werden. Wenn eine monolithische Tablette durch Pressen von beispielsweise Granulaten mit Hilfsstoffen hergestellt wird und wenn eine solche Tablette intakt bleibt, d. h. im Wesentlichen nicht zerfällt im Zeitverlauf, wo die In-vitro-Freisetzungsraten gemessen werden, wird eine solche monolithische Tablette nicht als multipartikuläre Dosierungsform angesehen.
Somit bezieht sich der Begriff „Multipartikel” auf Zusammensetzungen, die aus einer Vielzahl von Partikeln hergestellt sind, umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie beispielsweise Granulate oder Minitabletten. Wenn solche Multipartikel in Kapseln gefüllt sind oder in Tabletten eingebettet sind, die schnell in die jeweiligen Multipartikel zerfallen, werden diese Träger-Kapseln oder Träger-Tabletten auch als Multipartikel angesehen. Im Gegensatz dazu wird der Ausdruck „monolithische Tablette” verwendet um Dosierungsformen zu beschreiben, die nicht multipartikuläre Dosierungsformen sind.
Die Partikel von Multipartikel können alle eine Kombination von Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen und eine verlängerte Freisetzung der Wirkstoffe bereitstellen. In einer Alternative, können die Partikel Formulierungen mit verlängerter Freisetzung von entweder Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon oder Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon umfassen und anschließend in beispielsweise Kapseln kombiniert werden um eine Mischung von Partikeln bereitzustellen. Die Partikel können alle eine verlängerte Matrix und/oder verlängerte Beschichtung umfassen. In einer Alternative, können einige Partikel Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Matrix mit verlängerter Freisetzung umfassen und andere Partikel können umfassen Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umgeben von einer Beschichtung mit verlängerter Freisetzung. Die Partikel können dann in beispielsweise Kapseln kombiniert werden, um die multipartikuläre Zusammensetzung zu erhalten. Die Partikel der multipartikulären Zusammensetzungen können auch entweder jeweils eine zusätzliche Phase mit sofortiger Freisetzung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, z. B. in Form von einer Deckschicht mit sofortiger Freisetzung umfassen oder eine Phase mit sofortiger Freisetzung kann in Form von zusätzlichen Partikeln mit sofortiger Freisetzung bereitgestellt werden.
In einer Ausführungsform, die bevorzugt sein kann, umfassen die Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung in Übereinstimmung mit der Erfindung Multipartikel in Form von Minitabletten, in denen beide, Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in denselben Matrixpartikeln mit darauf angeordneter Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung eingebettet sind. Die Matrixstruktur, obwohl sie aus Materialien mit verlängerter oder kontrollierte Freisetzung hergestellt ist, wird nicht oder zumindest nicht wesentlich zur verlängerten Freisetzung der Wirkstoffe beitragen. Der Grund dafür ist, dass wegen der geringen Größe der Matrixpartikel dieser Multipartikel und/oder Minitabletten, die Wirkstoffe zu einem erheblichen Teil an der Oberfläche angeordnet sein werden und somit grundsätzlich sofort freigegeben werden. Die Matrixstruktur dient vor allem dazu, um Lagerstabilität für Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu bieten und die verlängerten Freisetzungseigenschaften werden weitgehend, wenn nicht vollständig, durch eine Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung auf jeder dieser Minitabletten vermittelt.
Der Begriff „Wärmebehandlung” wird im Rahmen der Wärmebehandlung einer Matrixformulierung mit verlängerter Freisetzung verwendet. Der Ausdruck „Härtung” wird im Rahmen der Wärmebehandlung einer Beschichtungsformulierung mit verlängerter Freisetzung verwendet und bezieht sich auf die Auswirkungen von Wärme auf die Koaleszenz der Beschichtung. Wenn eine Zusammensetzung eine Matrix mit verlängerte Freisetzung und eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung umfasst, so bedeutet der Begriff „Wärmebehandlung” oder „wärmebehandelt”, dass die Matrix mit verlängerter Freisetzung wärmebehandelt worden ist, bevor die Beschichtung mit verlängerte Freisetzung aufgebracht wurde.
Die vorliegende Erfindung wie hier offenbart mit Bezug auf alle Aspekte und Ausführungsformen soll die Verwendung jedes pharmazeutisch verträglichen Salzes von Hydromorphon und Naloxon umfassen. Jede Ausführungsform der Erfindung, die sich auf Hydromorphon und Naloxon bezieht, soll sich auch auf Salze und bevorzugt die Hydrochloridsalze davon beziehen, sofern nichts anderes angegeben ist.
Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Salze anorganischer Säuren, wie z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen; Salze organischer Säuren, wie z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat und dergleichen; Sulfonate, wie z. B. Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und dergleichen; Salze von Aminosäuren, wie z. B. Arginat, Asparginat, Glutamat und dergleichen, und Metallsalze, wie z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen; Erdalkalimetalle, wie Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen; Salze organischer Amine wie Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz und dergleichen, sowie jede Kombination davon.
Wenn im Folgenden auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, wie z. B. Hydromorphon, Bezug genommen wird, so umfasst dies immer auch die Bezugnahme auf ein pharmazeutisch verträgliches Salz der freien Base dieses pharmazeutischen Wirkstoffs, sofern nicht ausdrücklich angegeben ist, dass die Bezugnahme auf den pharmazeutischen Wirkstoff, wie z. B. die Verwendung des Begriffs „Hydromorphon” sich nur auf die freie Base beziehen soll.
Die Verwendung der Hydrochloridsalze von beiden, Hydromorphon und Naloxon, ist für alle Aspekte und Ausführungsformen, wie sie im Folgenden diskutiert werden, bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die pharmazeutischen Dosierungsformen Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einzige pharmazeutische Wirkstoffe.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können etwa 1 bis etwa 64 mg, wie beispielsweise etwa 1 mg, etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 40 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid umfassen oder äquimolare Mengen eines beliebigen anderen pharmazeutisch verträglichen Salzes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Hydrate und Solvate, oder der freien Base. Wird auf Mengen von Hydromorphonhydrochlorid, eines anderen Hydromorphon Salzes oder Hydromorphon als freie Base Bezug genommen, so bezieht sich dies auf die wasserfreie Form von Hydromorphonhydrochlorid, des anderen Salzes bzw. der freien Base. Wenn eine hydratisierte Version von Hydromorphonhydrochlorid, eines anderen Salzes oder der freien Base verwendet wird, wird diese in einer Mengen verwendet, die äquivalent zu den zuvor erwähnten Mengen wasserfreier Form von Hydromorphonhydrochlorid, des anderen Salzes bzw. der freien Base ist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können etwa 1 bis etwa 128 mg, beispielsweise etwa 1 mg, etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg, etwa 64 mg, etwa 96 mg oder etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid umfassen oder äquimolare Mengen eines beliebigen anderen pharmazeutisch verträglichen Salzes, Derivats oder Form davon, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Hydrate und Solvate, oder der freien Base. Wird auf Mengen von Naloxonhydrochlorid oder eines anderen Naloxon Salzes Bezug genommen, so bezieht sich dies auf die wasserfreie Form von Naloxonhydrochlorid bzw. des anderen Salzes. Wenn eine hydratisierte Version von Naloxonhydrochlorid oder eines anderen Salzes verwendet wird, wird diese in einer Menge verwendet, die äquivalent zu den zuvor erwähnten Mengen wasserfreier Form von Naloxonhydrochlorid bzw. des anderen Salzes ist.
Wie aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich ist, wurden ein Verhältnisbereich von etwa 2:1 bis etwa 1:3 und insbesondere Verhältnisse von etwa 2:1, etwa 1:1, etwa 1:2 und etwa 1:3 von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon für die spezifische Kombination von Hydromorphon HCl und Naloxon HCl getestet, zum Beispiel für Kombinationen von 8 mg Hydromorphon HCl und 4 mg Naloxon HCl, 8 mg Hydromorphon HCl und 8 mg Naloxon HCl, 8 mg Hydromorphon HCl und 16 mg Naloxon HCl und 8 mg Hydromorphon HCl und 24 mg Naloxon HCl. Andere spezifische Kombinationen können aus Tabelle 5 entnommen werden. Es versteht sich, dass, wo immer auf eine Kombination, eine pharmazeutische Zusammensetzung, eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung, usw. umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem bestimmten Gewichtsverhältnis, wie z. B. etwa 1:2, Bezug genommen wird, bezieht sich dieses Gewichtsverhältnis auf ein Gewichtsverhältnis wie es für Hydromorphon HCl und Naloxon HCl bestimmt ist. Wenn andere pharmazeutisch verträgliche Salze oder die freie Base von Hydromorphon und Naloxon verwendet werden, müssen die hier erwähnten Gewichtsverhältnisse entsprechend angepasst werden. Somit wandelt sich ein etwa 1:2-Verhältnis von 4 mg Hydromorphon HCl und 8 mg Naloxon HCl in ein Gewichtsverhältnis von etwa 1:2,03 um, wenn entsprechende Mengen der freien Base von Hydromorphon, d. h. 3,55 mg, und Naloxon, d. h. 7,2 mg, verwendet werden. Ein etwa 1:2-Verhältnis von 4 mg Hydromorphon HCl und 8 mg Naloxon HCl wandelt sich dementsprechend in ein Gewichtsverhältnis von etwa 1:2,47 um, wenn entsprechende Mengen der freien Base von Hydromorphon, d. h. 3,55 mg, und Naloxon HCl Dihydrat, d. h. 8,79 mg Naloxon, verwendet werden.
Die Angabe eines Gewichtsverhältnisbereichs von etwa 1:1 bis etwa 1:2 umfasst Gewichtsverhältnisse von etwa 1:1, etwa 1:1,1, etwa 1:1,2, etwa 1:1,3, etwa 1:1,4, etwa 1:1,5, etwa 1:1,6, etwa 1:1,7, etwa 1:1,8, etwa 1:1,9 oder etwa 1:2,0.
In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl, Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 48 mg Naloxonhydrochlorid, wobei die Formulierung zur Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist.
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl, Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 24 mg Naloxonhydrochlorid, wobei die Formulierung zur Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist.
In einem dritten Aspekt sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie für den ersten und zweiten Aspekt beschrieben sind, zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen bestimmt.
In einem vierten Aspekt sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie für den ersten und zweiten Aspekt beschrieben sind, zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung bestimmt.
In einem fünften Aspekt sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie für den ersten und zweiten Aspekt beschrieben sind, zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen von Patienten bestimmt, die opioidinduzierte Verstopfung erleben als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.
In einem sechsten Aspekt betrifft die Erfindung eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten.
In einem siebten Aspekt betrifft die Erfindung eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten.
In einem achten Aspekt betrifft die Erfindung eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten, wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform dieses sechsten, siebten und achten Aspekts umfasst die verabreichte pharmazeutischen Zusammensetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 32 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Naloxonhydrochlorid, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist. Beispielsweise kann eine solche feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg oder etwa 32 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid umfassen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform dieses sechsten, siebten und achten Aspekts umfasst die verabreichte pharmazeutischen Zusammensetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Naloxonhydrochlorid, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 oder etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl umfasst, und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist. Beispielsweise kann eine solche feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, oder etwa 24 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, oder etwa 48 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid umfassen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist.
In einem neunten Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Naloxonhydrochlorid. Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid.
In einem 10. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Naloxonhydrochlorid. Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid.
In einem 11. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Naloxonhydrochlorid, und wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten. Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform dieses neunten, 10. und 11. Aspekts, wird Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid verabreicht, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Naloxonhydrochlorid verabreicht. Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend von etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, oder etwa 24 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, oder etwa 24 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid. Hierzu kann die Kombination umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt werden, die für eine Verabreichung alle 12 oder 24 Stunden geeignet ist.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform dieses neunten, 10. und 11. Aspekts, wird Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon alle 12 Stunden verabreicht in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 12 mg Hydromorphonhydrochlorid, wie z. B. etwa 4 mg, etwa 8 mg, oder etwa 12 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird gleichzeitig alle 12 Stunden verabreicht in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 12 mg Naloxonhydrochlorid, wie z. B. etwa 4 mg, etwa 8 mg, oder etwa 12 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid. Hierzu kann die Kombination umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt werden, die für eine Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist. Eine solche feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung würde z. B. 12 mg Hydromorphon HCl und 12 mg Naloxon HCl umfassen.
In einem 12. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid. Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg, etwa 64 mg oder etwa 128 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid.
In einem 13. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid. Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg, etwa 64 mg oder etwa 128 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid.
In einem 14. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid und wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten. Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg, etwa 64 mg oder etwa 128 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform dieses 12., 13. und 14. Aspekts, wird Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid verabreicht, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 16 mg bis zu und einschließlich etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid verabreicht.
Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend von etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, oder 48 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, oder etwa 96 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid. Hierzu kann die Kombination umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt werden, die für eine Verabreichung alle 12 oder 24 Stunden geeignet ist.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform dieses 12., 13. und 14. Aspekts, wird Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon alle 12 Stunden verabreicht in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid, wie z. B. etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, oder etwa 24 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird gleichzeitig alle 12 Stunden verabreicht in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Naloxonhydrochlorid, wie z. B. etwa 8 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, oder etwa 48 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid. Hierzu kann die Kombination umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:2 in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt werden, die für eine Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist. Eine solche feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung würde z. B. 24 mg Hydromorphon HCl und 48 mg Naloxon HCl umfassen.
In einem 15. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid.
In einem 16. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid.
In einem 17. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid, wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform dieses 15., 16. und 17. Aspekts kann die Kombination umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt werden, die für eine Verabreichung alle 24 Stunden geeignet ist.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform dieses 15., 16. und 17. Aspekts kann die Kombination umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt werden, die für eine Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist. Eine solche feste, orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung würde z. B. 24 mg Hydromorphon HCl und 48 mg Naloxon HCl umfassen.
In einem 18. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon einem pharmazeutisch verträglichen verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid. Die maximale tägliche Menge von Hydromorphon HCl übersteigt vorzugsweise 64 mg nicht. Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg, etwa 64 mg oder etwa 128 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid.
In einem 19. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid. Die maximale tägliche Menge von Hydromorphon HCl übersteigt vorzugsweise 64 mg nicht. Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg, etwa 64 mg oder etwa 128 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid.
In einem 20. Aspekt betrifft die Erfindung eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid, und wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten. Die maximale tägliche Menge von Hydromorphon HCl übersteigt vorzugsweise 64 mg nicht.
Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg oder etwa 64 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 2 mg, 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, etwa 48 mg, etwa 64 mg oder etwa 128 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform dieses 18., 19. und 20. Aspekts, wird Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid verabreicht, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid verabreicht. Beispielsweise umfasst eine solche Verabreichung die tägliche Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend von etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, oder 48 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und die tägliche Verabreichung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, etwa 32 mg, oder etwa 96 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid. Hierzu kann die Kombination umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt werden, die für eine Verabreichung alle 12 oder 24 Stunden geeignet ist.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform dieses 12., 13. und 14. Aspekts, wird Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon alle 12 Stunden verabreicht in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid, wie z. B. etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 12 mg, etwa 16 mg oder etwa 24 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Hydromorphonhydrochlorid und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird gleichzeitig alle 12 Stunden verabreicht in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Naloxonhydrochlorid, wie z. B. etwa 4 mg, etwa 8 mg, etwa 16 mg, etwa 24 mg, oder etwa 48 mg (einschließlich der Mengenbereiche zwischen jeder dieser Mengen) Naloxonhydrochlorid. Hierzu kann die Kombination umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt werden, die für eine Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist.
Wenn in den zuvor genannten dritten bis 20. Aspekt Bezug auf eine Zusammensetzung, Kombination usw. zur Verwendung z. B. bei der Behandlung von Schmerz genommen wird, ist dies anzusehen als auch die Verwendung einer solchen Zusammensetzung, Kombination usw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz oder ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz eines Patienten durch Verabreichung einer solchen Zusammensetzung, Kombination, usw. zu offenbaren.
Beispielsweise bezieht sich der Gegenstand des obigen 15. Aspekts auch auf die Verwendung von einer Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von Schmerz eines Patienten durch Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid. Er bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz eines Patienten, der dessen bedarf, durch Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid, wobei die Kombination Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl umfasst.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, Kombination usw. wie sie hier genannt sind, können nicht nur zur Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung verwendet werden, sondern können es auch ermöglichen einen Food-Effekt zu reduzieren oder zu vermeiden.
Der Begriff „Food-Effekt” bezieht sich allgemein auf die Situation, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung unterschiedliche Bioverfügbarkeit zeigt, wenn sie von Probanden im nüchternen oder nicht-nüchternen Zustand eingenommen wird. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, Kombination, usw., wie sie hier genannt ist, wird erachtet keinen, oder zumindest keinen wesentlichen Food-Effekt zu zeigen, wenn die pharmakokinetischen Parameter, d. h. AUC (Area Under the Curve, Fläche unter der Kurve), C_max (maximale Plasmakonzentration) und/oder T_max (Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration), die mit der pharmazeutischen Zusammensetzung, Kombination usw. im nicht-nüchternen Zustand erhalten werden, die Bioäquivalenzkriterien erfüllt gegenüber den pharmakokinetischen Parameter, d. h. AUC (Area Under the Curve, Fläche unter der Kurve), C_max (maximale Plasmakonzentration) und/oder T_max (Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration), die mit der pharmazeutischen Zusammensetzung, Kombination usw. im nüchternen Zustand erhalten werden (siehe hierzu „Guideline an the Investigation of Bioequivalence” der EMA, CPMP/EWP/QWP/1401/98 vom 20. Januar 2010). Um einen möglichen Effekt von Nahrung zu bestimmen, können Probanden die pharmazeutische Zusammensetzung, Kombination usw. entweder mit oder ohne eine standardisierte Mahlzeit einnehmen und die gleichen Bedingungen des Fastens einhalten, bevor sie die Mahlzeit und pharmazeutische Zusammensetzung, Kombination, usw. einnehmen. Probanden im nicht-nüchternen Zustand können also beispielsweise eine fettreiche Mahlzeit zu sich nehmen, die eine sehr fetthaltige (etwa 50 Prozent des gesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit) und sehr kalorienhaltige (etwa 800 bis 1000 kcal) Mahlzeit, wie z. B. ein fettreiches Frühstück, sein kann. Probanden im nüchternen und nicht-nüchternen Zustand können z. B. mindestens 8 Stunden vor der Dosierung fasten. Probanden, die randomisiert sind für eine Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, Kombination, usw. in einem nicht-nüchternen Zustand, können in den 30 Minuten vor der Dosierung ein fettreiches Frühstück konsumieren.
Es ist vorgesehen, dass bestimmte Gewichtsverhältnisse von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in dem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl, wie z. B. dem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl einen Food-Effekt vermeiden oder zumindest reduzieren können.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, Kombinationen usw. umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in dem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl, wie z. B. dem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl können somit Behandlung von Schmerz und Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung von Patienten ermöglichen, die die pharmazeutischen Zusammensetzungen, Kombinationen usw. gleichzeitig mit Nahrungsmitteln einnehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, Kombinationen usw. mit Nahrungsmitteln bezieht sich z. B. auf die Situation, dass Nahrungsmittel innerhalb von etwa 1 Stunde oder innerhalb von etwa 30 min vor oder innerhalb von etwa 30 min, innerhalb von etwa 1 Stunde, innerhalb von etwa 2 Stunden oder innerhalb von etwa 3 Stunden nach der Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, Kombinationen, usw. gegessen werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, Kombinationen usw. umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in dem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl, wie z. B. dem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl, die keinen oder zumindest keinen wesentlichen Food-Effekt haben, können auch verwendet werden zur Behandlung von Schmerz und Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung von Patienten, unabhängig davon, ob diese Nahrungsmittel gegessen haben oder nicht.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, Kombinationen usw. umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in dem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl, wie z. B. dem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl, die keinen oder zumindest keinen wesentlichen Food-Effekt haben, können ferner verwendet werden zur Behandlung von Schmerz und Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung von Patienten, die der gleichzeitigen Aufnahme von Nahrungsmitteln bedürfen können.
Wenn in den zuvor genannten neunten bis 20. Aspekt Bezug auf eine Kombination umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon genommen wird, bezieht sich dies auf die Situation, in der Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in derselben Dosierungsform, z. B. Tablette, Kapsel, usw., bereitgestellt werden, oder in der Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in getrennten Dosierungsformen z. B. Tabletten, Kapseln usw., bereitgestellt werden. In beiden Fällen ist es bevorzugt, dass die Dosierungsformen, Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung sind. Es kann besonders bevorzugt sein, dass eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in derselben Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt werden, da dies sicherstellen kann, dass die ausgewählten Gewichtsverhältnisse, z. B. ein 1:1- oder 1:2-Verhältnis, während der Passage der Wirkstoffe durch das Magen-Darm-System hindurch aufrechterhalten werden.
Unabhängig davon, ob Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der gleichen Dosierungsform oder in getrennten Dosierungsformen bereitgestellt werden, kann es bevorzugt sein, dass beide, Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit im Wesentlichen den gleichen In-vitro-Freisetzungsraten freigesetzt werden. Der Begriff „im Wesentlichen die gleichen In-vitro-Freisetzungsrate” bezieht sich auf die Situation, dass die In-vitro-Freisetzungsrate von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon um nicht mehr als etwa 20% abweicht, bevorzugt um nicht mehr als etwa 15%, besonders bevorzugt um nicht mehr als 10% von dem In-vitro-Freisetzungsprofil von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wenn mit dem gleichen Verfahren getestet wird. Eine Abweichung von nicht mehr als 20%, 15% oder 10% bezieht sich auf eine absolute Abweichung für die In-vitro-Freisetzung von Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zu einem gegebenen Zeitpunkt von der In-vitro-Freisetzung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zum gleichen gegebenen Zeitpunkt. Wenn z. B. bei 2 h 30% Hydromorphon HCl aus einer Dosierungsform freigesetzt sind, so wird die Freisetzung von z. B. Naloxon HCl von der gleichen Dosierungsform als im Wesentlichen gleich angesehen, wenn die In-vitro-Freisetzung von Naloxon HCl bei 2 h im Bereich von 10% bis 50% ist. Dementsprechend, wenn z. B. 40% Hydromorphon HCl aus einer Dosierungsform bei 4 h freigesetzt sind, wird die Freisetzung von z. B. Naloxon HCl von der gleichen Dosierungsform als im Wesentlichen gleich angesehen, wenn die In-vitro-Freisetzung von Naloxon HCl bei 4 h im Bereich von 20% bis 60% liegt. Das Bereitstellen von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in derselben Dosierungsform oder in getrennten Dosierungsformen, die im Wesentlichen die gleiche In-vitro-Freisetzung beider Wirkstoffe bereitstellen, kann eine bevorzugte Ausführungsform sein, da dies sicherstellen kann, dass die ausgewählten Gewichtsverhältnisse, z. B. ein 1:1- oder 1:2-Verhältnis, während des In-vitro-Freisetzungszeitraums beibehalten werden. Das Bereitstellen von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in derselben Dosierungsform, die beide, Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit im Wesentlichen den gleichen In-vitro-Freisetzungsraten freisetzt, kann eine besonders bevorzugte Ausführungsform sein.
Überall dort, wo zuvor auf die Behandlung von Schmerz Bezug genommen wird, schließt dies die Behandlung von moderaten bis schweren Schmerzen und sogar von schwersten Schmerzen ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen finden somit in einigen Ausführungsformen Verwendung bei der Behandlung von Schmerz, der nur mit Opioid-Analgetika ausreichend gehandhabt werden kann. Schmerz kann akuten und/oder chronischen Schmerz und bevorzugt chronischen nicht-malignen oder chronischen malignen Schmerz umfassen. Bestimmte Arten von chronischem nicht-malignen Schmerz umfassen chronischen nicht-malignen viszeralen, neuropathischen oder Knochenschmerz. Bestimmte Arten von chronischem malignen Schmerz umfassen chronischen malignen Krebs-, viszeralen, neuropathischen oder Knochenschmerz.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die bei der Behandlung von Schmerz Verwendung finden, werden bevorzugt in Patienten verwendet, die zusätzlich zu Schmerz an opioidinduzierten Darm-Dysfunktions-Syndrom leiden. Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom kann bevorzugt opioidinduzierte Verstopfung sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz kann somit verwendet werden, um gleichzeitig die opioidinduzierte Verstopfung eines Patienten, der sich einer Behandlung von Schmerzen unterzieht, zu verbessern. Alternativ können sie verwendet werden, um gleichzeitig die opioidinduzierte Verstopfung eines Patienten, der sich einer Behandlung von Schmerzen unterzieht, zu verhindern.
In allen der zuvor genannten Aspekte und bevorzugten Ausführungsformen werden die pharmazeutischen Wirkstoffe am meisten bevorzugt Hydromorphon HCl und Naloxon HCl sein. Diese festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung umfassen bevorzugt etwa 4 mg Hydromorphon HCl und etwa 8 mg Naloxon HCl, etwa 8 mg Hydromorphon HCl und etwa 16 mg Naloxon HCl, etwa 12 mg Hydromorphon HCl und etwa 24 mg von Naloxon HCl, etwa 16 mg Hydromorphon HCl und etwa 32 mg Naloxon HCl und etwa 24 mg Hydromorphon HCl und etwa 48 mg Naloxon HCl und sind geeignet für eine Verabreichung alle 12 Stunden oder alle 24 Stunden, wobei eine 12 stündliche Zusammensetzung bevorzugt ist. Die festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung umfassen alternativ bevorzugt etwa 4 mg Hydromorphon HCl und etwa 4 mg Naloxon HCl, etwa 8 mg Hydromorphon HCl und etwa 8 mg Naloxon HCl, etwa 12 mg Hydromorphon HCl und etwa 12 mg Naloxon HCl, etwa 16 mg Hydromorphon HCl und etwa 16 mg Naloxon HCl und etwa 24 mg Hydromorphon HCl und etwa 24 mg Naloxon HCl und sind geeignet für eine Verabreichung alle 12 Stunden oder alle 24 Stunden, wobei eine 12 stündliche Zusammensetzung bevorzugt ist.
Andere feste orale pharmazeutische Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung können etwa 5 mg Hydromorphon HCl und etwa 10 mg Naloxon HCl, etwa 6 mg Hydromorphon HCl und 12 mg von Naloxon HCl, etwa 7 mg Hydromorphon HCl und etwa 14 mg Naloxon HCl enthalten etwa 9 mg Hydromorphon HCl und etwa 18 mg Naloxon HCl, etwa 10 mg Hydromorphon HCl und etwa 20 mg Naloxon HCl, ungefähr 11 mg Hydromorphon HCl und etwa 22 mg Naloxon HCl, etwa 13 mg Hydromorphon HCl und etwa 26 mg Naloxon HCl, etwa 14 mg Hydromorphon HCl und etwa 28 mg Naloxon HCl, etwa 15 mg Hydromorphon HCl und etwa 30 mg Naloxon HCl, etwa 17 mg Hydromorphon HCl und etwa 34 mg Naloxon HCl, etwa 18 mg Hydromorphon HCl und etwa 36 mg von Naloxon HCl, etwa 19 mg Hydromorphon HCl und etwa 38 mg Naloxon HCl, etwa 20 mg Hydromorphon HCl und etwa 40 mg Naloxon HCl, etwa 21 mg Hydromorphon HCl und etwa 42 mg Naloxon HCl, etwa 22 mg Hydromorphon HCl und etwa 44 mg Naloxon HCl und etwa 23 mg Hydromorphon HCl und etwa 46 mg Naloxon HCl umfassen. Diese Zusammensetzungen können für eine Verabreichung alle 12 Stunden oder alle 24 Stunden geeignet sein, wobei eine 12 stündliche Zusammensetzung bevorzugt ist. Andere feste orale pharmazeutische Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung können etwa 5 mg Hydromorphon HCl und etwa 5 mg Naloxon HCl, etwa 6 mg Hydromorphon HCl und etwa 6 mg Naloxon HCl, etwa 7 mg Hydromorphon HCl und etwa 7 mg Naloxon HCl, etwa 9 mg Hydromorphon HCl und etwa 9 mg Naloxon HCl, etwa 10 mg Hydromorphon HCl und etwa 10 mg Naloxon HCl, etwa 11 mg Hydromorphon HCl und etwa 11 mg von Naloxon HCl, etwa 13 mg Hydromorphon HCl und etwa 13 mg Naloxon HCl, etwa 14 mg Hydromorphon HCl und etwa 14 mg Naloxon HCl, etwa 15 mg Hydromorphon HCl und etwa 15 mg Naloxon HCl, etwa 17 mg Hydromorphon HCl und etwa 17 mg Naloxon HCl, etwa 18 mg Hydromorphon HCl und etwa 18 mg Naloxon HCl, etwa 19 mg Hydromorphon HCl und etwa 19 mg Naloxon HCl, etwa 20 mg Hydromorphon HCl und etwa 20 mg Naloxon HCl, etwa 21 mg Hydromorphon HCl und etwa 21 mg Naloxon HCl, etwa 22 mg Hydromorphon HCl und etwa 22 mg Naloxon HCl und etwa 23 mg Hydromorphon HCl und etwa 23 mg Naloxon HCl umfassen. Diese Zusammensetzungen können für eine Verabreichung alle 12 Stunden oder alle 24 Stunden geeignet sein, wobei eine 12 stündliche Zusammensetzung bevorzugt ist.
Wie zuvor erwähnt, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung in Übereinstimmung mit der Erfindung eine Matrix mit verlängerter Freisetzung, eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung oder Kombinationen davon umfassen.
Im Hinblick auf die Herstellung und spezifische Komponenten solcher pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung, können Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon also mit einem Material mit verlängerter Freisetzung kombiniert werden, so dass eine Matrix mit verlängerter Freisetzung und/oder eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung gebildet wird.
Das Material mit verlängerter Freisetzung kann ein beliebiges Material sein, das dafür bekannt ist, dass es dazu fähig ist, dem Wirkstoff kontrolliert freisetzende Eigenschaften zu verleihen, wenn er z. B. in eine Matrix mit verlängerter Freisetzung formuliert wird. Solche Materialien können hydrophile und/oder hydrophobe Materialien sein, wie z. B. Gummis, Celluloseether, acrylische Polymere, Protein-abgeleitete Materialien, Polyethylenoxide, Polycaprilactone, usw.
Matrixmaterialien mit verlängerter Freisetzung können auch Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Polyethylenglykole, mineralische und Öle und Wachse umfassen. Bevorzugte Fettsäuren und Fettalkohole sind solche mit einer C₁₀ bis C₃₀-Kette, bevorzugt mit einer C₁₂ bis C₂₄-Kette und noch bevorzugter mit einer C₁₄ bis C₂₀-Kette oder einer C₁₆ bis C₂₀-Kette. Materialien, wie z. B. Stearylalkohol, Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Myristylalkohol und Polyalkylenglykole können bevorzugt sein. Wachse können aus natürlichen und synthetischen Wachsen ausgewählt sein, wie z. B. Bienenwachs, Carnaubawachs. Öle können Pflanzenöle sein und beispielsweise Rizinusöl umfassen.
Die Matrixmaterialien mit verlängerter Freisetzung, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung zu berücksichtigen sind, können auch aus Celluloseether ausgewählt sein.
Der Begriff „Celluloseether” umfasst Cellulose-abgeleitete Polymere derivatisiert mit mindestens Alkyl und/oder Hydroxyalkyl-Gruppen, die hydrophil oder hydrophob sein können.
Beispielsweise kann das Matrixmaterial mit verlängerter Freisetzung eine hydrophile Hydroxyalkylcellulose sein, wie z. B. eine Hydroxy (C₁-C₆) Alkylcellulose, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und insbesondere bevorzugt Hydroxyethylcellulose sein.
Beispiele für hydrophobe Celluloseether umfassen beispielsweise Ethylcellulose. Die Verwendung von Ethylcellulose kann bevorzugt sein. Hydrophobe Celluloseether, wie z. B. Ethylcellulose, können besonders geeignet sein, um den pharmazeutischen Zusammensetzungen Alkoholbeständigkeit zu verleihen.
Ein geeignetes Material für Matrixformulierungen mit verlängerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann aus der Gruppe von acrylischen Harzen ausgewählt sein. Solche acrylische Harze können aus (Meth)Acrylsäure (Co)Polymeren hergestellt werden.
Es stehen verschiedene Typen von (Meth)Acrylsäure (Co)Polymeren zur Verfügung, die gemäß der Natur ihrer Reste charakterisiert werden können, beispielsweise neutrale (Meth)Acrylsäure (Co)Polymere, (Meth)Acrylsäure (Co)Polymere mit anionischen Resten oder (Meth)Acrylsäureester Copolymere mit kationischen Resten.
Neutrale (Meth)Acrylsäure (Co)Polymere umfassen Polymere, die 95 bis 100 Gewichts-% polymerisierte Monomere mit neutralen Resten haben. Monomere mit neutralen Resten können C₁-C₄-Alkylester von Acryl- oder Methacrylsäure sein, beispielsweise Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat. Beispielsweise können neutrale (Meth)Acrylsäure (Co)Polymere 20 bis 40 Gewichts-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gewichts-% Methylmethacrylat umfassen. Solche Polymere sind beispielsweise verfügbar unter dem Handelsnamen Eudragit^®NE, das ein Copolymer aus 30 Gewichts-% Ethylacrylat und 70 Gewichts-% Methylmethacrylat ist. Das Polymer wird typischerweise in Form einer 30%igen oder 40%igen wässrigen Dispersion bereitgestellt (Eudragit^®NE 30 D, Eudragit^®NE 40 D oder Eudragit^®NM 30 D).
(Meth)Acrylsäure (Co)Polymere mit funktionalen anionischen Resten können (Meth)Acrylsäure (Co)Polymere mit 25 bis 95 Gewichts-% radikalisch polymerisierten C₁ bis C₄-Alkylestern von Acryl- oder Methacrylsäure und 5 bis 75 Gewichts-% von Methacrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkyl-Rest sein. C₁ bis C₄-Alkylester von Acryl- oder Methacrylsäure sind wiederum Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat. Ein (Meth)Acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe im Alkyl-Rest kann beispielsweise Acrylsäure sein und bevorzugt Methacrylsäure. Solche Methacrylsäure-Copolymere mit einer anionischen funktionellen Gruppe können beispielsweise 40 bis 60 Gewichts-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gewichts-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gewichts-% Ethylacrylat umfassen. Diese Arten von Polymeren sind verfügbar als Eudragit^®L100/Eudragit^®L 12,5 oder Eudragit^®L 100-55/Eudragit^® L 30 D-55.
(Meth)Acrylsäure (Co)Polymere mit funktionellen kationischen Gruppen können Methacrylsäure-Copolymere mit tertiären Aminogruppen sein. Solche Polymere können 30 bis 80 Gewichts-% von radikal polymerisierten C₁-C₄-Alkylestern von Acrylsäure oder Methacrylsäure und 70 bis 20 Gewichts-% Methacrylat-Monomere mit einer tertiären Aminogruppe im Alkyl-Rest umfassen. Ein übliches (Meth)Acrylsäure (Co)Polymer mit einer tertiären Aminogruppe kann 20 bis 30 Gewichts-% Methylmethacrylat, 20 bis 30 Gewichts-% Butylmethacrylat und 60 bis 40 Gewichts-% Dimethylaminoethylmethacrylat umfassen. Beispielsweise umfasst das kommerziell erhältliche Eudragit^®E 100 25 Gewichts-% Methylmethacrylat, 25 Gewichts-% Butylmethacrylat und 50 Gewichts-% Dimethylaminoethylmethacrylat. Ein anderes übliches kommerziell erhältliches Polymer Eudragit^®E PO umfasst Copolymere von Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat in einem Verhältnis von 25:25:50.
Eine andere Sorte von (Meth)Acrylsäure (Co)Polymeren mit funktionellen kationischen Gruppen sind (Meth)Acrylsäure (Co)Polymere mit einer quaternären Aminogruppe. Diese Sorte von (Meth)Acrylsäure (Co)Polymeren umfasst typischerweise 50 bis 70% radikal polymerisiertes Methylmethacrylat, 20 bis 40 Gewichts-% Ethylacrylat und 12 bis 2 Gewichts-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid. Solche Polymere sind beispielsweise erhältlich unter den Handelsnamen Eudragit^®RS oder Eudragit^®RL.
Beispielsweise umfasst Eudragit^®RS radikal polymerisierte Einheiten von 65 Gewichts-% Methylmethacrylat, 30 Gewichts-% Ethylacrylat und 5 Gewichts-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid. Eudragit^®RL umfasst radikal polymerisierte Einheiten von 60 Gewichts-% Methylmethacrylat, 30 Gewichts-% Ethylacrylat und 10 Gewichts-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid.
Die Menge an Matrixmaterial(ien) mit verlängerter Freisetzung in der Formulierung mit verlängerter Freisetzung kann etwa 5 bis 90 Gewichts-%, etwa 10 bis 70 Gewichts-%, etwa 20 bis 60 Gewichts-%, etwa 20 bis etwa 55 Gewichts-%, etwa 25 bis etwa 50 Gewichts-%, etwa 25 bis etwa 45 Gewichts-% und bevorzugt etwa 30 bis etwa 40 Gewichts-% sein basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. Die Menge des Materials mit verlängerter Freisetzung, das in der Zusammensetzung eingeführt ist, kann ein Weg sein, um die verlängerten Freisetzungseigenschaften anzupassen. Wenn beispielsweise die Menge des Materials mit verlängerter Freisetzung erhöht wird, kann die Freisetzung weiter verlängert werden. Die zuvor erwähnten Mengen beziehen sich auf die Gesamtmenge des Materials mit verlängerter Freisetzung in der pharmazeutischen Zusammensetzung. Diese Mengen können sich daher auf eine Mischung von verschiedenen Materialien mit verlängerter Freisetzung beziehen, wie z. B einem neutralen (Meth)Acrylsäure (Co)Polymer, einem hydrophoben Celluloseether und/oder einem Fettalkohol.
Wenn ein Celluloseether unter den Matrixmaterialien mit verlängerter Freisetzung ist, wird er typischerweise in einer Menge von etwa 5 Gewichts-% bis etwa 50 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 45 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 40 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 35 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 30 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 25 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 20 Gewichts-%, wie z. B. von etwa 5 Gewichts-%, von etwa 7 Gewichts-%, von etwa 10 Gewichts-%, von etwa 15 Gewichts-%, von etwa 18 Gewichts-% oder von etwa 20 Gewichts-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.
Wenn ein Fettalkohol unter den Matrixmaterialien mit verlängerter Freisetzung ist, wird er typischerweise in einer Menge von etwa 5 bis etwa 50 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 45 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 40 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 35 Gewichts-%, von etwa 10 bis etwa 30 Gewichts-%, von etwa 10 bis etwa 25 Gewichts-%, wie z. B. von etwa 10 Gewichts-%, von etwa 15 Gewichts-%, von etwa 20 Gewichts-% oder etwa 25 Gewichts-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.
Wenn ein (Meth)Acrylsäure (Co)Polymer unter den Matrixmaterialien mit verlängerter Freisetzung ist, wird es typischerweise in einer Menge von etwa 5 bis etwa 50 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 45 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 40 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 35 Gewichts-%, von etwa 10 bis etwa 30 Gewichts-%, von etwa 10 bis etwa 25 Gewichts-%, wie z. B. von etwa 10 Gewichts-%, von etwa 15 Gewichts-%, von etwa 20 Gewichts-% oder etwa 25 Gewichts-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe umfassen, wie Füllstoffe, Schmiermittel, Bindemittel, Freisetzungsraten-Modifizierungsmittel, Antihaftmittel, usw.
Füllstoffe, die auch als Verdünnungsmittel bezeichnet werden können, umfassen zum Beispiel Laktose, bevorzugt wasserfreie Laktose, Glukose oder Saccharose, Stärken, ihre Hydrolysate, mikrokristalline Cellulose, Cellatose, Zuckeralkohole, wie z. B. Sorbitol oder Mannitol, mehrfach lösliche Kalziumsalze wie Kalziumhydrogenphosphat, Dikalzium- oder Trikalziumphosphat und Kombinationen von zwei oder mehr der zuvor genannten Füllstoffe.
Es wurde beobachtet, dass die Kombination von Hydromorphon und Naloxon feuchtigkeitsempfindlich sein kann, insbesondere wenn Celluloseether als Material mit verlängerter Freisetzung verwendet werden. In Anbetracht dieser Situation kann es bevorzugt sein, Füllstoffe zu verwenden, die keine Feuchtigkeit beispielsweise in Form von Wasser einführen. In bevorzugten Ausführungsformen kann man daher wasserfreie Füllstoffe, wie zum Beispiel wasserfreie Laktose, verwenden.
Schmiermittel können umfassen fein verteiltes Silika, Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid und Magnesium- oder Kalziumstearat, Fette wie hydratisiertes Rizinusöl, Natriumstearylfumarat und Kombinationen von zwei oder mehr der zuvor genannten Schmiermittel.
Es kann bevorzugt sein, eine Kombination von Magnesiumstearat und Talkum als Schmiermittel zu verwenden. Es wurde festgestellt, dass man beispielsweise die Fließeigenschaften von Granulaten, die zum Zusammenpressen verwendet werden, verbessern kann, wenn geeignete Mengen dieser Schmiermittel ausgewählt werden,
Es kann also bevorzugt sein, eine Schmiermittelmenge von etwa 0,5 bis etwa 4 Gewichts-%, von 0,7 bis etwa 3 Gewichts-%, von etwa 1 bis etwa 2 Gewichts-%, wie z. B. von etwa 1,0 Gewichts-%, von etwa 1,1 Gewichts-%, von etwa 1,2 Gewichts-%, von etwa 1,3 Gewichts-%, von etwa 1,4 Gewichts-%, von etwa 1,5 Gewichts-%, von etwa 1,6 Gewichts-%, von etwa 1,7 Gewichts-%, von etwa 1,8 Gewichts-%, von etwa 1,9 Gewichts-% oder von etwa 2,0 Gewichts-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung zu verwenden. Eine Menge von etwa 0,75 bis etwa 1,25 Gewichts-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung kann bevorzugt sein, insbesondere wenn Magnesiumstearat und Talk verwendet werden. Die zuvor genannten Mengen beziehen sich auf die Menge von allen Schmiermitteln (d. h. einschließlich Mischungen) in der Zusammensetzung.
Bindemittel können umfassen Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Carbopol und Kombinationen davon. Es kann bevorzugt sein, HPC als Bindemittel zu verwenden, weil dies die Härte der Tabletten positiv beeinflussen kann.
Es kann daher bevorzugt sein, Bindemittelmengen von etwa 1 bis etwa 10 Gewichts-%, von etwa 2 bis etwa 9 Gewichts-%, von etwa 3 bis etwa 7 Gewichts-%, von etwa 3 bis etwa 6 Gewichts-%, von etwa 4 bis etwa 5 Gewichts-%, wie z. B. von etwa 4,0 Gewichts-%, von etwa 4,1 Gewichts-%, von etwa 4,2 Gewichts-%, von etwa 4,3 Gewichts-%, von etwa 4,4 Gewichts-%, von etwa 4,5 Gewichts-%, von etwa 4,6 Gewichts-%, von etwa 4,7 Gewichts-%, von etwa 4,8 Gewichts-%, von etwa 4,9 Gewichts-% oder von etwa 5,0 Gewichts-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung zu verwenden. Eine Menge von etwa 4,4 bis etwa 5,0 Gewichts-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung kann bevorzugt sein, insbesondere wenn HPC als Bindemittel verwendet wird. Die zuvor genannten Mengen beziehen sich auf die Menge von allen Bindemitteln (d. h. einschließlich Mischungen) in der Zusammensetzung.
Es kann bevorzugt sein, Povidon als Bindemittel nicht zu verwenden.
Freisetzungsraten-Modifizierungsmittel sind pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, die verwendet werden, um die Freisetzung, die ansonsten unter Verwendung der Matrixmaterialien mit verlängerter Freisetzung erhalten werden würde, einzustellen, beispielsweise die Freisetzung zu beschleunigen oder die Freisetzung weiter zu verlangsamen. Solche Freisetzungsraten-Modifizierungsmittel können hydrophile Substanzen, wie z. B. Polyethylenglykole, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und dergleichen sein, oder hydrophobe Substanzen, wie z. B. Öle, Wachse und dergleichen. Andere Freisetzungsraten-Modifizierungsmittel können einige der zuvor genannten (Meth)Acrylsäure (Co)Polymere umfassen, wie z. B. Polymere des Eudragit^®RLPO-Typs oder Gummis, wie z. B. Xanthan-Gummi.
Freisetzungsraten-Modifizierungsmittel, wie z. B. Polymere des Eudragit/^®RLPO-Typs, Hydroxypropylmethylcellulose mit geringem Molekulargewicht, wie z. B. Hypromellose K100M oder Xanthan-Gummi können bevorzugt sein.
Solche Freisetzungsraten-Modifizierungsmittel können in einer Menge von etwa 1 bis etwa 20 Gewichts-%, von etwa 2 bis etwa 19 Gewichts-%, von etwa 3 bis etwa 18 Gewichts-%, von etwa 4 bis etwa 17 Gewichts-%, von etwa 5 bis etwa 15 Gewichts-%, wie z. B. von etwa 5 Gewichts-%, von etwa 6 Gewichts-%, von etwa 7 Gewichts-%, von etwa 8 Gewichts-%, von etwa 9 Gewichts-%, von etwa 10 Gewichts-%, von etwa 11 Gewichts-%, von etwa 12 Gewichts-%, von etwa 13 Gewichts-%, von etwa 14 Gewichts-% oder von etwa 15 Gewichts-% basierend auf dem Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen. Die zuvor genannten Mengen beziehen sich auf die Menge von allen Freisetzungsraten-Modifizierungsmitteln (d. h. einschließlich Mischungen) in der Zusammensetzung.
Es versteht sich, dass die Funktionen der pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe überlappen können. Beispielsweise kann ein Sphäronisierungsmittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, auch als Füllstoff verwendet werden, wenn geeignete Mengen gewählt werden. Ferner kann HPMC nicht nur als Freisetzungsraten modifizierendes Mittel, sondern auch als Bindemittel wirken, wenn es beispielsweise in einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung mit einer Beschichtung verwendet wird.
Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung mit einer Beschichtung mit verlängerter Freisetzung können aus Materialien gemacht sein, die in der Fachwelt üblich sind.
Die Beschichtungsmaterialien mit verlängerter Freisetzung können somit ausgewählt sein aus z. B. (i) einer Alkylcellulose; (ii) einem acrylischen Polymer; (iii) Polyvinylalkohol oder (iv) Mischungen davon. Hydrophobe Vertreter dieser zuvor genannten Gruppen können bevorzugt sein. Die Beschichtung kann in Form einer organischen oder wässrigen Lösung oder Dispersion aufgebracht werden.
In einigen Ausführungsformen ist die Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung abgeleitet von einer wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials mit kontrollierter Freisetzung. Die beschichtete Zusammensetzung kann dann gehärtet werden.
In bevorzugten Ausführungsformen umfassen die Beschichtungen mit kontrollierter Freisetzung einen Weichmacher, wie z. B. solche wie sie nachfolgend beschrieben sind.
In bestimmten Ausführungsformen kann man mit einer Menge des Beschichtungsmaterials beschichten, die ausreichend ist, um einen Gewichtszunahmelevel von etwa 2 bis etwa 20%, wie z. B. von etwa 2 bis 15% und bevorzugt von etwa 5 bis etwa 10%, wie z. B. von 6%, 7%, 8% oder 9% zu erhalten, um eine ausreichende Verlängerung der Freisetzung aus der Formulierung zu erhalten.
Cellulosische Materialien und Polymere, einschließlich von Alkylcellulosen, sind Materialien mit verlängerter Freisetzung, die gut geeignet sind, um Substrate, wie z. B. Kügelchen, Granulate, Tabletten, usw. gemäß der Erfindung zu beschichten. Nur um ein Beispiel zu nennen, ist ein bevorzugtes alkylcellulosisches Polymer Ethylcellulose.
Eine kommerziell erhältliche wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist Aquacoat^®, wie z. B. Aquacoat^®ECD30 (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat wird hergestellt durch Auflösen von Ethylcellulose in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und dann Emulgieren derselben in Wasser in Gegenwart eines Tensides und eines Stabilisators. Nach einer Homogenisierung, um Submikron-Tröpfchen zu generieren, wird das organische Lösungsmittel im Vakuum evaporiert, um ein Pseudolatex zu bilden.
Eine andere wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist kommerziell erhältlich als Surelease^® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Dieses Produkt wird hergestellt durch Hinzufügen eines Weichmachers in die Dispersion während des Herstellungsprozesses. Eine heiße Schmelze des Polymers, des Weichmachers (Dibutylsebacat), und des Stabilisators (Ölsäure) wird hergestellt als homogene Mischung, die dann mit einer alkalischen Lösung verdünnt wird, um eine wässrige Dispersion zu erhalten, die direkt auf die Substrate aufgebracht werden kann.
Das Beschichtungsmaterial mit verlängerter Freisetzung kann auch ein pharmazeutisch verträgliches acrylisches Polymer sein, einschließlich von, aber nicht beschränkt auf, Acrylsäure und Methacrylsäure Copolymere, Methylmethacrylat Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylat, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat) Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat Copolymere.
Das acrylische Polymer kann ein oder mehrere Ammoniummethacrylat Copolymere umfassend sein. Ammoniummethacrylat Copolymere sind in der Fachwelt gut bekannt und sind beschrieben als vollständig polymerisierte Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammonium-Gruppen. Typische Beispiele umfassen Eudragit^®RS30D, das ein Ammoniummethacrylat-Polymer mit geringer Permeabilität ist, und Eudragit^®RL30D, das ein Ammoniummethacrylat-Polymer mit hoher Permeabilität ist. Eudragit RL und Eudragit RS sind in Wasser quellfähig und die Menge des von diesen Polymeren absorbierten Wassers ist pH-abhängig, jedoch sind Dosierungsformen beschichtet mit Eudragit RL und RS pH-unabhängig.
Die acrylischen Beschichtungen können umfassen eine Mischung von zwei acrylischen Harzlacken, kommerziell erhältlich von Rohm Pharma unter den Handelsnamen Eudragit^®RL30D bzw. Eudragit^®RS30D. Die Eudragit^®RL/RS-Dispersionen der vorliegenden Erfindung können in einem beliebigen Verhältnis zusammengemischt werden, um letztendlich eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung mit einem gewünschten Freisetzungsprofil zu erhalten.
Andere Polymere, die als ein Beschichtungsmaterial mit verlängerter Freisetzung verwendet werden können, wenn sie in ausreichenden Mengen angewendet werden, sind z. B. hydrophile Polymere, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose.
Die zuvor genannten Beschichtungen können auch in Kombination angewendet werden. Darüber hinaus ist es möglich, die Freisetzungseigenschaften einer Dosierungsform zu beeinflussen, indem die Menge des Beschichtungsmaterials und dadurch die Dicke der Beschichtung erhöht wird.
In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, wo die Beschichtung eine wässrige Dispersion eines hydrophoben Materials mit kontrollierter Freisetzung umfasst, kann die Hinzufügung einer effektiven Menge eines Weichmachers in die wässrige Dispersion des hydrophoben Materials die physikalischen Eigenschaften der Beschichtung mit verlängerter Freisetzung verbessern. Da Ethylcellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur hat und unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen Filme bilden kann, kann es beispielsweise bevorzugt sein, einen Weichmacher zu der Ethylcellulose-Beschichtung, beinhaltend eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung, hinzuzufügen, bevor diese als Beschichtungsmaterial verwendet wird. Im Allgemeinen basiert die Menge des Weichmachers, die zu der Beschichtungslösung hinzugefügt wird, auf der Konzentration des Filmbildners, zum Beispiel sehr oft auf etwa 1 bis etwa 50 Gewichts-% des Filmbildners.
Beispiele von geeigneten Weichmachern für Ethylcellulose umfassen wasserunlösliche Weichmacher, wie z. B. Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, und Triacetin, obwohl es möglich ist, dass andere wasserunlösliche Weichmacher verwendet werden können (wie z. B. acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Rizinusöl, usw.). Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen Dispersionen von Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.
Beispiele von geeigneten Weichmachern für die acrylischen Polymere der vorliegenden Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Zitronensäureester, wie z. B. Triethylcitrat NF XVI, Tributylcitrat, Dibutylphthalat, und möglicherweise 1,2-Propylenglykol. Andere Weichmacher, die bewiesen haben, dass sie geeignet sind, um die Elastizität von Filmen gebildet aus acrylischen Filmen, wie z. B. Eudragit^®RL/RS Lacklösungen zu steigern, umfassen Polyethylenglykole, Propylenglykol, Diethylphthalat, Rizinusöl und Triacetin.
Wenn man versucht, spezifische In-vitro-Freisetzungsraten zu realisieren, kann man Kombinationen der zuvor genannten Maßnahmen verwenden. Wenn beispielsweise die Freisetzung aus einer Matrix mit verlängerter Freisetzung als zu schnell angesehen wird, da die Matrixpartikel so klein sind, dass eine wesentliche Menge des Wirkstoffs auf der Oberfläche der Partikel angeordnet ist, und somit sofort freigegeben wird, kann man zusätzlich eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung anwenden um die Rate der Freisetzung zu verringern. Eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung kann auch geeignet sein, wenn man während der ersten 1 bis 2 Stunden der In-vitro-Freisetzung eine Anlaufphase (lag Phase) erreichen will. Da kein Wirkstoff direkt auf der Oberfläche einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Beschichtung mit verlängerter Freisetzung angeordnet ist, kann kein Anteil des Wirkstoffs sofort freigesetzt werden, wie im Fall einer Matrixzusammensetzung mit verlängerten Freisetzung. Dies führt zu einer anfänglichen Anlaufphase (lag Phase). Für eine Feinabstimmung der Freisetzung eines Wirkstoffs aus einer Beschichtung mit verlängerter Freisetzung können Porenbildner in der Beschichtung umfasst sein, z. B. Komponenten, die in Wasser löslicher sind als die Beschichtung mit verlängerte Freisetzung. Solche Porenbildner werden sich schneller als andere Komponenten lösen und eine verstärkte Penetration von Wasser in die Beschichtung und somit die Freisetzung der Wirkstoffe ermöglichen.
Die Beschichtung mit verlängerter Freisetzung kann auf einzelne Matrixformulierungen mit verlängerter Freisetzung aufgebracht werden, z. B. Beads mit einer Matrix mit verlängerter Freisetzung oder auf einzelne Matrixformulierungen, die aufgrund ihrer Größe trotz der Verwendung von Matrixmaterialien mit verlängerter Freisetzung keine verlängerte Freisetzung bieten, z. B. Beads mit einer Matrix mit nicht-verlängerter Freisetzung, so dass eine multipartikuläre Formulierung erhalten wird. Diese Multipartikel können direkt verwendet werden, in Kapseln abgefüllt werden oder mit anderen Hilfsstoffen gemischt werden um eine Dosierungsform wie eine Tablette zu erhalten, die bei Kontakt mit Wasser sofort zerfällt.
Wie zuvor erwähnt, umfassen einige bevorzugte Aspekte und Ausführungsformen der Erfindung multipartikuläre pharmazeutische Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung, wobei die einzelnen Partikel die Wirkstoffe Hydromorphon und Naloxon umfassen in einer Matrixstruktur hergestellt aus Matrixmaterialien mit verlängerter Freisetzung, wie z. B. Alkylcellulosen und Fettalkohole. Bevorzugte Beispiele sind Kombinationen von Ethylcellulose mit einem Fettalkohol. Aufgrund ihrer geringen Größe bieten diese Partikel in bestimmten Ausführungsformen keine verlängerten Freisetzungseigenschaften. Diese Partikel werden daher mit einer Beschichtung mit verlängerter Freisetzung wie z. B. eine Alkylcellulose, wobei Ethylcellulose bevorzugt ist, beschichtet. Die Herstellung solcher multipartikulären pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung wird in den Beispielen gezeigt.
Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können die Wirkstoffe gemischt werden mit Matrixmaterialien mit verlängerter Freisetzung, extrudiert, wärmebehandelt und gemahlen werden, um eine definierte Größe zu erhalten. Die Partikel werden dann beschichtet und gehärtet.
Vor der Beschichtung, können die Partikel gegebenenfalls gescreent werden, um Granulate von im Wesentlichen gleicher Größe auszuwählen. Das Auswählen von Granulaten von im Wesentlichen gleicher Größe kann die verlängerten Freisetzungseigenschaften der endgültigen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung verbessern. Partikel, von denen mindestens etwa 70%, bevorzugt mindestens etwa 80%, noch bevorzugter mindestens etwa 90% die gleiche mittlere Größe haben, werden typischerweise als im Wesentlichen die gleiche Größe habend angesehen.
Bevorzugt werden Partikel ausgewählt mit einer mittleren Größe im Bereich von etwa 100 μm bis etwa 5 mm, bevorzugt in einem Bereich von etwa 100 μm bis etwa 4 mm, und noch bevorzugter in einem Bereich von etwa 100 μm bis etwa 3 mm. Das Auswählen kann unter Verwendung eines Siebs mit einer geeigneten Maschenweite durchgeführt werden.
Obwohl die Partikel durch Feuchtgranulierung hergestellt werden können, können wasserfreie Herstellungsschritte und Methoden, wie zum Beispiel die wasserfreie Extrusion, bevorzugt sein. Die Präferenz von wasserfreien Herstellungsschritten und Methoden, wenn Matrixpartikel gemacht werden, besteht darin, dass dies einen vorteilhaften Einfluss auf die chemische Stabilität von Hydromorphon oder Naloxon oder ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen hat. Sobald die Wirkstoffe in einer solche Matrix enthalten sind, muss die zusätzliche Anwendung von beispielsweise einer Beschichtung mit verlängerter Freisetzung nicht in wasserfreier Weise erfolgen. Es versteht sich, dass der Begriff „wasserfreie Herstellung” angibt, dass der Prozess, der zu der Matrix mit verlängerter Freisetzung führt, in Abwesenheit von wesentlichen Mengen von Wasser durchgeführt werden kann. Dies bedeutet nicht, dass die Komponenten, die verwendet werden, nicht molekular gebundenes Wasser umfassen. Auch wenn der Prozess in einer wasserfreien Weise, wie zum Beispiel mittels Extrusion, durchgeführt wird, kann daher Naloxonhydrochlorid beispielsweise als Dihydrat bereitgestellt werden und können Füllstoffe, wie zum Beispiel Laktose, als Laktosemonohydrat bereitgestellt werden, auch wenn wasserfreie Laktose bevorzugt sein kann.
Die Erfindung wird nun in Bezug auf spezifische Beispiele dargestellt. Diese Beispiele sind jedoch nicht als einschränkend anzusehen.
Experimente
I. HMX-Verhältnisse für die Behandlung von Schmerzen und die Verbesserung der opioidinduzierten Verstopfung
1. Studiendesign
Methodik und Aufgabe
Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, single-dummy, multizentrische, 14-wöchige Studie in parallelen Gruppen durchgeführt um ein Verhältnis von Hydromorphon mit verlängerter Freisetzung (prolonged release, PR) und Naloxon mit verlängerter Freisetzung (prolonged release, PR) in Probanden zu bestimmen, die Hydromorphon PR mit 8, 24 oder 48 mg/Tag einnahmen und Nicht-Krebs- oder Krebsschmerzen hatten, die eine Rund-um-die-Uhr-Opioid-Therapie erforderten. Die Studie hatte zwei Phasen: eine Prärandomisierungs(Pre-randomization)-Phase (die aus einem Screening-Zeitraum und einem Einstellungs(Run-In)-Zeitraum bestand) und einer Erhaltungs-(Maintenance)-Phase (die aus einer Doppelblind-Phase, und gegebenenfalls aus einer Rückumstellungs(Switch-back)-Phase und einem Nachbeobachtungs(Follow-up)-Zeitraum bestand).
Die Prärandomisierungs(Pre-randomization)-Phase war darauf ausgelegt, Probanden für die Teilnahme an dem Einstellungs(Run-In)-Zeitraum zu qualifizieren. Der Einstellungs(Run-In)-Zeitraum war darauf ausgelegt, Hydromorphon PR für analgetische Wirkung zu titrieren (8, 24 or 48 mg/Tag Hydromorphon PR) zur Verwendung nach der Randomisierung, auf das Abführmittel der Studie umzustellen und Probanden für die Teilnahme an der Doppelblind-Phase zu qualifizieren.
Die Doppelblind-Phase war darauf ausgelegt, ein optimales Hydromorphon PR zu Naloxon PR Dosisverhältnis zu bestimmen. Für diejenigen Probanden, die die 5-wöchige Doppelblind-Phase abgeschlossen haben, war die optionale Rückumstellungs(Switch-back)-Phase darauf ausgelegt, die Darmfunktion und analgetische Wirksamkeit bei Probanden, die Hydromorphon PR allein erhielten, festzustellen.
Während der Nachbeobachtungs-Visite für unerwünschte Ereignisse (adverse events (AE) Follow-up Visit (AE FU)) wurde nur eine Sicherheitsbewertung (AE) und eine Bewertung der Begleitmedikamenteneinnahme durchgeführt. Für Probanden, die nicht in die Rückumstellungs(Switch-back)-Phase eingetreten waren, erfolgte diese AE-FU-Visite 7 Tage nach der V10, Probanden, die in die Rückumstellungs(Switch-back)-Phase eingetreten waren, wurden 7 Tage nach der V11 nachbeobachtet.
zeigt das Diagramm zur Studie. Der Einstellungs(Run-In)-Zeitraum war darauf ausgelegt, Hydromorphon PR (8, 24 or 48 mg/Tag) für analgetische Wirkung zu titrieren zur Verwendung nach der Randomisierung, auf das Abführmittel der Studie umzustellen und Probanden für die Teilnahme an der Doppelblind-Phase zu qualifizieren. Zu Beginn der Doppelblind-Phase (Visite 3) wurden die Probanden in eine der 4 unterschiedlichen Verhältnis-Gruppen von HM PR + Naloxon PR (2:1, 1:1, 1:2, 1:3) oder HM PR + Naloxon PR Placebo (1: 0) randomisiert. Für diejenigen Probanden, die die 5-wöchige Doppelblindphase abgeschlossen haben, war eine optionale Rückumstellungs(Switch-back)-Phase mit HM PR alleine vorgesehen um die Darmfunktion und analgetische Wirksamkeit zu untersuchen.
Die primären Aufgaben waren:

• Zu untersuchen, ob eine Hydromorphon/Naloxon-Kombination mit verlängerter Freisetzung zu einer vergleichbaren Analgesie (unter Verwendung der numerischen Rating-Skala (NRS) Schmerz) mit einer Abnahme der Verstopfung (Darmfunktionsindex (Bowel Function Index (BFI)) bei Patienten mit moderaten bis schweren chronischen Nicht-Krebs- oder Krebsschmerzen führen wird, die unter Verstopfung verursacht oder verschärft durch Opioide leiden, im Vergleich zu Hydromorphon allein.
• Das optimale Dosis-Verhältnis von Hydromorphon und Naloxon basierend auf Erkenntnissen aus den Schmerz- und Darm-Bewertungen und den Sicherheitsdaten zu ermitteln.

Sekundäre Aufgaben umfassten:

• Die Häufigkeit der Einnahme von Notfallmedikamenten festzustellen.
• Das Auftreten/die Häufigkeit der Einnahme von Abführmitteln festzustellen.

Exploratorische Aufgaben umfassten:

• Die Darmfunktion, Schmerzparameter und Sicherheitsparameter während der Rückumstellungs(Switch-back)-Phase festzustellen.

Beurteilungskriterien
Wirksamkeitsbewertungen wurden in täglichen Tagebüchern und während der regelmäßigen Visiten gesammelt. Die primären Wirksamkeitsvariablen waren der Darmfuntionsindex (Bowel Function Index (BFI)) und der mittlere, durchschnittliche Schmerz über die letzten 24 Stunden. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen waren die Einnahme von Notfallmedikamenten, die Einnahme von Abführmitteln und komplette spontane Darmentleerungen (CSBMs).
Der BFI ist in Rentz et al., Journal of Medical Economics, 2009, 12(0): 371–383 beschrieben. Er ist ein Maß für opioidinduzierte Verstopfung und wurde in klinischen Studien validiert. Der Darmfuntktionsindex (Bowel Function Index, (BFI)) ist der Mittelwert der folgenden Elemente (bei jeder Visite festgestellt): Leichtigkeit des Stuhlgangs (numerische Analogskala [NAS], 0 = einfach/keine Schwierigkeiten, 100 = starke Schwierigkeiten), Gefühl der unvollständigen Darmentleerung (NAS, 0 = keins, 100 = sehr stark), persönliche Beurteilung der Verstopfung (NAS, 0 = keine, 100 = sehr stark).
Die 24-Stunden-Schmerz-NRS-Skala wird allgemein verwendet, um Schmerzen bei Patienten mit chronischen, nicht-malignen Schmerzen zu bewerten (CPMP/EWP/612/00).
Die Einnahme von Notfallabführmitteln könnte möglicherweise Behandlungsunterschiede bei der Linderung der Verstopfung maskieren. Um den Effekt einer solchen Maskierung zu reduzieren, war ein restriktiver, standardisierter Abführmittelplan und Abführmittel als Notfallmedikation erforderlich, um die Störung der Darmfunktions-Endpunkte zu minimieren. Um einen Maskierungseffekt der Abführmitteleinnahme zu vermeiden, wurde daher nach einem standardisierten Schema nur ein Abführmittel (Bisacodyl) zur Verfügung gestellt, das nicht früher als 72 Stunden nach dem letzten Stuhlgang (Bowel Movement, BM) des Probanden oder nach der Randomisierung verwendet werden durfte. Wenn jedoch die Probanden während der beschriebenen Zeiträume von Beschwerden berichteten, durften sie Bisacodyl früher einnehmen. Auf der anderen Seite gab es wegen der zuvor beschriebenen Auswirkungen auf die Validität der Darmanalyse eine Grenze der wöchentlichen Einnahme von Abführmittel. Die maximal zulässige Menge an Bisacodyl durfte daher 5 Dosen Bisacodyl innerhalb von 7 aufeinanderfolgenden Tagen während der Doppelblindphase nicht überschreiten.
Das Vergleichspräparat, Hydromorphon mit verlängerter Freisetzung (HM PR), ist ein Opioid, das dafür bekannt ist, Verstopfung zu verursachen. In der Studie diente die offene Kombination von HM PR und Naloxon abgestimmter Placebo-Behandlung (in der Doppelblind-Phase) als Placebo-Vergleichspräparat in Bezug auf die Wirkung von Naloxon auf die Darmfunktion.
Die Sicherheitsparameter, die in dieser Studie verwendet wurden, umfassten eine Evaluierung der modifizierten Subjetive-Opiat-Entzugs-Skala (Subjective Opiate Withdrawal Scale, SOWS). Die SOWS besteht aus 16 Elementen, die die allgemeinen motorischen, autonomen, gastrointestinalen, muskuloskelettalen und psychischen Symptome von Opiat-Entzug widerspiegeln. Die modifizierte SOWS schloss die SOWS-Elementnummer 16: „Ich fühle mich, als würde ich heute spritzen” aus, da dies für die Probandenzielgruppe nicht zutraf.
Die Sicherheit wurde anhand von unerwünschten Ereignissen (adverse events, AEs, erfahren durch spontane Berichte, Probanden-Interview), klinischen Laborergebnissen, Vitalfunktionen, körperlichen Untersuchungen, Elektrokardiogramme (EKGs) und der modifizierten Subjetive-Opiat-Entzugs-Skala (Subjective Opiate Withdrawal Scale, SOWS) beurteilt.
Dauer der Behandlung
Screening-Zeitraum: Das Screening konnte bis zu 14 Tage in Anspruch nehmen. Zu Visite 1, nachdem eine schriftliche Einwilligung erteilt wurde, wurden die Probanden einer vollständigen Evaluation der Studienberechtigung (das heißt, aller Ein-/Ausschlusskriterien) unterzogen. Probanden, die die prospektiven Bewertungskriterien erfüllten, setzten die Studie fort.
Einstellungs(Run-In)-Zeitraum: Der Einstellungs-Zeitraum konnte bis zu 28 Tage dauern. Bei Visite 2 hatten die Probanden ihre Opioid-Therapie von vor der Studie auf open-label Hydromorphon (HM) PR, das am Ende des Einstellungs-Zeitraums auf eine wirksame analgetische Dosis von 8, 24 oder 48 mg/Tag HM PR titriert war, umgestellt. Andere Tagesdosen als 8, 24 oder 48 mg HM PR wurden nur für die Titration erlaubt.
Hydromorphon mit sofortiger Freisetzung (HM IR) stand als Notfallmedikation zur Verfügung. Die Personen hatten auch ihre Abführmittel-Therapie von vor der Studie auf das Abführmittel der Studie, das für den Studienablauf in diesem Zeitraum für Verstopfung verwendet wird, umgestellt. Die 7-Tage-Beurteilung der Ausgangslage im Einstellungszeitraum begann frühestens am Tag der initialen Dosisumstellung auf HM PR.
Die Probanden wurden in regelmäßigen Abständen kontaktiert (alle 2–3 Tage), um die Schmerzkontrolle zu bewerten und zu entscheiden, ob Hochtitrierung der HM PR Dosis notwendig war.
Erhaltungs(Maintenance)-Phase: Die Erhaltungs-Phase umfasste die Doppelblind- und die Rückumstellungs(Switch-back)-Phase.

Doppelblind-Phase: Die Dauer der Doppelblind-Phase betrug 5 Wochen. Bei Visite 3, wurden Probanden, die für den Eintritt in die Doppelblind-Phase der Studie qualifiziert wurden, in eines der 4 unterschiedlichen Verhältnisse der offenen Kombination (nicht fixiert) von HM PR + Naloxon PR oder HM PR + Naloxon PR Placebo im Patientenzahlenverhältnis von 1:1:1:1:1 randomisiert und erhielten für bis zu 5 Wochen die Studienmedikation (jede Gruppe besteht aus 30 Probanden). Die HM PR Dosis des Probanden war die Dosis, auf die die Probanden am Ende des Einstellungs(Run-In)-Zeitraums stabilisiert wurden (8, 24 oder 48 mg HM PR pro Tag). Probanden, die am Ende des Einstellungs(Run-In)-Zeitraums auf 8 mg HM PR pro Tag stabilisiert waren, wurden zu Beginn der Doppelblind-Phase auf direktem Weg auf die jeweilige Dosis Naloxon umgestellt. Probanden, die auf 24 mg oder 48 mg HM PR pro Tag stabilisiert waren, wurden innerhalb der ersten Woche der Doppelblind-Phase schrittweise auf die jeweilige Dosis Naloxon umgestellt. Tabelle 1

	Hydromorphon/Naloxon Verhältnisse
	1:0 (Placebo)	2:1	1:1	1:2	1:3
Hydromorphon Dosis [pro Tag]	Absolute Naloxon Dosis [mg] pro Tag
8 mg	0	4	8	16	24
24 mg	0	12	24	48	72
48 mg	0	24	48	96	144

Hydromorphon mit sofortiger Freisetzung (HM IR) wurde als Notfallmedikation für die Behandlung von Durchbruchschmerzen zugelassen. Den Probanden war nur erlaubt eine Dosis der Notfallmedikation zu nehmen, wenn ihre Schmerzen nicht zu kontrollieren waren. Probanden, die konsequent (d. h. ≥ 3 Tage pro Woche) > 2 Notfall-Dosen pro Tag bedurften, wurden aus der Studie genommen. Hochtitrierung der HM-PR-Dosis wurde während der Doppelblind-Phase nicht erlaubt. Probanden, die einer Hochtitrierung bedurften, wurden aus der Studie genommen.
Wenn Probanden während der Doppelblind-Behandlungsphase Verstopfung spürten, wurde den Probanden Bisacodyl-Tabletten als Abführmittel gegeben. Bisacodyl-Tabletten durften nicht früher als 72 Stunden nach dem letzten Stuhlgang (Bowel Movement, BM) verwendet werden. Insgesamt durfte die maximal zulässige Menge an Bisacodyl 5 Dosen Bisacodyl 10 mg/Tag innerhalb von 7 aufeinanderfolgenden Tagen nicht überschreiten. Nach der Randomisierung, nahmen die Probanden während der ersten Woche der Doppelblinden-Phase an 3 Telefon-Visiten (V4, V5 und V6) teil. Es gab 4 Klinik-Visiten (V7, V8, V9 und V10) nach 1 Woche, 2 Wochen, 4 Wochen bzw. 5 Wochen der Doppelblind-Phase.
Rückumstellungs(Switch-back)-Phase: Bei Visite 10, hatten Probanden, die die 5-wöchige Doppelblind-Phase abgeschlossen hatten, die Möglichkeit, in eine 2-wöchige Rückumstellungs-Phase einzutreten, in der sie auf direkte Weise auf open-label HM PR allein umgestellt wurden. Probanden, die in die Rückumstellungs-Phase eintraten, begannen mit der HM PR Dosis, die ihnen während der Doppelblind-Phase zugewiesen wurde. Während der Rückumstellungs-Phase war keine Dosistitrierung erlaubt.
Die Probanden wurden 7 Tage nach dem Ende der Rückumstellungs(Switch-back)-Phase zur Nachbeobachtung (AE FU) aller andauernden unerwünschten Ereignisse (AEs) und zur Aufzeichnung aller neuen AEs, die aufgetreten sein könnten, kontaktiert.
Anzahl der Probanden
852 Probanden wurden gescreent und 417 Probanden wurden in die Studie randomisiert, von denen 346 die Studie abgeschlossen haben. Insgesamt waren die Ausgangscharakteristika in allen Verhältnis-Gruppen ähnlich. Insgesamt wurden etwa 133 Probanden für jede Dosisstärke von HM PR (8, 24 oder 48 mg HM PR/Tag) rekrutiert.
Insgesamt wurden 80 Probanden pro HM PR:Naloxon-Verhältnis randomisiert. Innerhalb jeder Dosisstärke von HM PR, wurden fünf HM PR:Naloxon Verhältnisse verwendet (1:0 (Placebo), 2:1, 1:1, 1:2 und 1:3), so dass etwa 27 Probanden zu jedem dieser Verhältnisse pro HM PR-Dosis randomisiert wurden.
Einschluss- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien: Es wurden diejenigen Patienten in die Studie eingeschlossen, die alle der folgenden Kriterien erfüllten:

1. Männliche oder weibliche Probanden mit mindestens 18 Jahren (Frauen mit weniger als einem Jahr nach der Menopause mussten einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben vor der ersten Dosis der Studienmedikation, nicht-stillend sein und bereit, eine adäquate hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung während der gesamten Studie zu verwenden. Eine sehr effektive Methode der Geburtenkontrolle ist definiert als eine, die, wenn konsequent und richtig angewendet, zu einer geringen Ausfallsrate führt (d. h. weniger als 1% pro Jahr), wie Sterilisation, Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige IUP (Intrauterinpessare, hormonelle), sexuelle Abstinenz oder vasektomierte Partner.
2. Probanden, die schmerzlindernde Medikation der WHO Stufe II oder Stufe III für die Behandlung von Nicht-Krebs- oder Krebsschmerzen erhielten.
3. Probanden mit durch Opioide verursachter oder verschlimmerter Verstopfung: • Die medizinische Notwendigkeit der regelmäßigen Einnahme von Abführmitteln der Probanden um pro Woche mindestens 3 Darmentleerungen zu haben, bzw. bei weniger als 3 Darmentleerungen, wenn kein Abführmittel genommen wird. • Nach Meinung des Probanden und des Untersuchenden wurde bestätigt, dass die Verstopfung des Probanden durch die Opioid-Medikation vor der Studie induziert oder verschlechtert wird (vorhanden beim Screening).
4. Die Probanden müssen dazu bereit gewesen sein, ihren aktuelles Opioid-Analgetikum-Programm zu beenden.
5. Die Probanden müssen dazu bereit gewesen sein, ihren aktuelles Abführmittel-Schema zu beenden und die Verwendung von oralen Bisacodyl als Abführmittel-Notfallmedikation einzuhalten.
6. Probanden, die täglich Ballaststoffergänzung oder Füllstoffe einnahmen, kamen in Betracht, wenn sie während der gesamten Studie auf einer stabilen Dosis und Therapie gehalten werden konnten und nach Meinung des Untersuchenden, bereit und in der Lage waren, eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu halten.
7. Probanden mussten bereit und in der Lage (z. B. geistiger und körperlicher Zustand) sein, an allen Aspekten der Studie teilzunehmen, einschließlich der Verwendung von Medikamenten, der Fertigstellung der subjektiven Evaluation, Teilnahme an geplanten Klinikbesuche, der Fertigstellung von Telefonkontakten und der Einhaltung der Protokollanforderungen, wie sie durch die Bereitstellung der schriftlichen, informierten Zustimmung belegt war.
8. Nach Meinung des Untersuchenden wurde angenommen, dass die nicht analgetische Begleitmedikation des Probanden, einschließlich jener Medikamente für die Behandlung von Depressionen, stabil ist und in der gesamten Doppelblind-Phase der Studie stabil bleibt.
9. Nach Meinung des Untersuchenden würde die Nichtopioid-Schmerzmittel-Dosis während der Doppelblind-Phase stabil bleiben.

Ausschlusskriterien: Probanden, die von der Studie ausgeschlossen wurden, waren solche, die eines der folgenden Kriterien erfüllten:

1. Jede bekannte Überempfindlichkeit gegen Hydromorphon, Naloxon, Bisacodyl, verwandte Produkte oder andere Bestandteile der Studienmedikation.
2. Jede Kontraindikation zu Hydromorphon, Naloxon, Bisacodyl und anderen Bestandteilen der Studienmedikation.
3. Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch und/oder Opioid-Missbrauchsvergangenheit.
4. Der Hinweis auf klinisch signifikante Herz-Kreislauf-, Nieren-, Leber-, Magen-Darm-(z. B. paralytischer Darmverschluss) oder psychiatrische Erkrankungen, wie durch Anamnese, klinische Labortests, EKG-Ergebnisse, und eine körperliche Untersuchung bestimmt, die den Probanden nach Belastung mit der Studienmedikation einem Risiko ausgesetzt hätten und/oder möglicherweise die Analyse und/oder Interpretation der Studienergebnisse vereiteln würden.
5. Chronische oder intermittierende Schmerzen, die aus Fibromyalgie oder rheumatoider Arthritis resultieren.
6. Probanden, die Schlafmittel oder andere Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem (ZNS) erhalten, die nach Meinung des Untersuchenden mit der Opioid-Studienmedikation die Gefahr einer zusätzlichen ZNS-Depression darstellen.
7. Probanden mit unkontrollierten Anfällen oder Anfallsleiden.
8. Eine Operation innerhalb von 2 Monaten vor Beginn des Screening-Zeitraums, oder eine geplante Operation während der 8-wöchigen Erhaltungs(Maintenance)-Phase, die die GI-Motilität oder Schmerzen beeinflusst haben könnte.
9. Probanden, die Naloxon ≤ 30 Tage vor dem Beginn des Screening-Zeitraums einnehmen oder eingenommen hatten.
10. Probanden, die an Durchfall leiden.
11. Probanden in jedem Zustand, in welchem Opioide kontraindiziert sind (z. B. schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, paralytischer Darmverschluss).
12. Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion, Addison-Krankheit, Erhöhung des intrakraniellen Drucks.
13. Abnormale Aspartat-Aminotransferase-(AST; SGOT), Alanin-Aminotransferase(ALT; SGPT) oder Alkalische-Phosphatase-Werte (> 3-fache der Obergrenze des Normalbereichs).
14. Abnormale Gesamt-Bilirubin und/oder Kreatinin-Wert(e) (größer als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalbereichs), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT oder GGTP) ≥ 5-fache der Obergrenze des Normalbereichs.

Weitere Kriterien
Kriterien für die Aufnahme in die Doppelblind-Phase:

1. Probanden erfüllten weiterhin das Screening der Einschluss-/Ausschlusskriterien.
2. HM PR-Dosis des Probanden betrug 8, 24 oder 48 mg/Tag.
3. Die Probanden müssen ihre Schmerzen („durchschnittlicher Schmerz” über die letzten 24 Stunden) mit ≤ 4 bewertet haben auf einer Skala von 0–10 mit weniger als oder gleich zwei Dosen Notfallmedikation pro Tag von Hydromorphon mit sofortiger Freisetzung (HM IR) (Anhang, Abschnitt 12.2 für Dosen von HM IR) für entweder die letzten drei aufeinander folgenden Tage oder vier der letzten sieben Tage.
4. Probanden müssen opioidbezogene Verstopfung, die als solche durch weniger als 3 komplette spontane Darmentleerungen (CSBMs) in den letzten 7 Tagen nach dem Einstellungs-(Run-in)-Zeitraum definiert wurde, bestätigt haben.
5. Die Probanden zeigten die Einhaltung der Verwendung von Abführmittel (orales Bisacodyl), Einnahme von open-label HM PR und Fertigstellung von täglichen Tagebüchern.

Testbehandlung, Dosierung und Art der Anwendung
Durchgeführte Behandlungen: Die Studienmedikation enthält jede(s) in der Studie zu evaluierende(n) Medikament(e), einschließlich Referenzmedikament(e) und Placebo, aber nicht einschließlich der Notfallmedikation.
Die in der Studie durchgeführten Behandlungen werden im Folgenden dargestellt:

• Hydromorphon PR Kapseln, 4, 8 oder 24 mg zweimal täglich
• Naloxon PR Tabletten 2, 8 oder 32 mg zweimal täglich
• angepasstes Placebo für Naloxon PR

Zusammensetzung der Medikamente

Hydromorphon PR Kapseln wurden in Form von Palladone^®SR Kapseln in Dosierungsstärken von 4, 8 und 24 mg bereitgestellt.:
Formulierung von Naloxon PR Tabletten: Tabelle 2

	Menge (mg/Tablette)			Funktion
aktiver Bestandteil
Naloxon HCl Dihydrat²	(2,18)	(8,72)	(34,88)	Wirkstoff
Entspricht Naloxon HCl (wasserfrei)¹	2	8,00	32,00
Weitere Bestandteile
Hydroxypropylcellulose¹	5,00	5,00	5,00	Bindemittel
Ethylcellulose N45¹	20,00	20,00	20,00	Verzögerun gsmittel
Stearylalkohol¹	25,00	25,00	25,00	Verzögerun gsmittel
Lactose (wasserfrei)¹	77,25	71,25	47,25	Verdünnun gsmittel
Gereinigter Talk¹	2,50	2,50	2,50	Fließmittel
Magnesiumstearat¹	1,25	1,25	1,25	Schmiermitt el
Tablettengesamtgewicht	133,18	133,72	135,88

¹ Siehe als Referenz: Europäisches Arzneibuch (European Pharmacopeia), 6. Auflage
² Berechnet basierend auf Test- und Feuchtigkeitsgehalt

Die Tabletten wurden durch Mischen von Naloxon HCl mit Lactose (wasserfrei), Stearylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Ethylcellulose N45 als Polymer mit verlängerter Freisetzung hergestellt. Anschließend wurde die Mischung mittels eines beheizten Doppelschneckenextruders schmelzextrudiert. Die extrudierten Stränge wurden gemahlen und das gemahlene Granulat wurde mit Magnesiumstearat und Talk in einem Trommelmischer gemischt, um monolithische Tabletten herzustellen.

Formulierung der angepassten Placebo Naloxon PR Tabletten Tabelle 3

	Menge (mg/Tablette)
Hydroxypropylcellulose¹	5,00
Ethylcellulose N45¹	20,00
Stearylalkohol¹	25,00
Lactose (wasserfrei)¹	79,25
Gereinigter Talk¹	2,50
Magnesiumstearat¹	1,25
Tablettengesamtgewicht	133,00

¹ Siehe als Referenz: Europäisches Arzneibuch (European Pharmacopeia), 6. Auflage

Die Tabletten wurden wie zuvor für die Naloxon Tabletten beschrieben, hergestellt.
Einstellungs(Run-In)-Zeitraum: Bei Visite 2 hatten die Probanden ihre Opioid-Therapie von vor der Studie auf open-label Hydromorphon (HM) PR, das am Ende des Einstellungs-Zeitraums auf eine wirksame analgetische Dosis von 8, 24 oder 48 mg/Tag HM PR titriert war, umgestellt. Die Probanden hatten auch ihre Abführmittel-Therapie von vor der Studie auf das Abführmittel der Studie, das für den Studienablauf in diesem Zeitraum für Verstopfung verwendet wird, umgestellt (nicht früher als 72 Stunden nach dem letzten Stuhlgang (Bowel Movement, BM) als Notfallmedikation für Verstopfung). Tabelle 4

Prüfmedikation Dosierungsform Einheitsstärke Dosierungsfrequenz Verabreichungsform

Hydromorphon PR Kapseln 4, 8, 24 mg Hydromorphon alle 12 Stunden Oral

Doppelblind-Phase: Die Probanden begannen die Doppelblind-Phase mit der gleichen Dosis (in mg Hydromorphon PR/Tag), die sie am Ende des Einstellungs(Run-In)-Zeitraums (8, 24 oder 48 mg/Tag) erhalten hatten. Probanden, die am Ende des Einstellungs(Run-In)-Zeitraums auf 4 mg HM PR zweimal täglich stabilisiert waren, wurden zu Beginn der Doppelblind-Phase auf direktem Weg auf die jeweilige Dosis Naloxon umgestellt. Probanden, die auf 12 mg oder 24 mg HM PR zweimal täglich stabilisiert waren, wurden innerhalb der ersten Woche der Doppelblind-Phase schrittweise auf die jeweilige Dosis Naloxon umgestellt. Die erste Dosis der Doppelblind-Studienmedikation war die Abenddosis von Visite 3. Die Probanden erhielten die Doppelblind-Studienmedikation für bis zu 5 Wochen. Die HM PR Dosis und die jeweiligen Naloxon Dosen sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Tagesmenge Naloxon in Abhängigkeit des HM PR:Naloxon-Verhältnisses

	Hydromorphon/Naloxon Verhältnisse
	1:0 (Placebo)	2:1	1:1	1:2	1:3
Hydromorphon-Dosis [pro Tag]	Absolute Naloxon-Dosis [mg] pro Tag
8 mg	0	4	8	16	24
24 mg	0	12	24	48	72
48 mg	0	24	48	96	144

Referenz-Behandlung, Dosis und Art der Verabreichung

Die Probanden, die in die offene Kombination von HM PR und angepasstes Placebo für Naloxon PR Tabletten randomisiert worden waren, begannen die Doppelblind-Phase mit einer Dosis von HM PR, die während des Einstellungs(Run-In)-Zeitraums (8, 24 oder 48 mg HM PR pro Tag) festgesetzt worden war, und der jeweiligen Naloxon-Placebo-Dosis, zu der der Proband randomisiert wurde. Tabelle 6

Prüfmedikation	Dosierungsform	Einheitsstärke	Dosierungsfrequenz	Verabreichungsform
Hydromorphon PR	Kapseln	4, 8, 24 mg Hydromorphon	Alle 12 Stunden	Oral
Angepasstes Placebo für Naloxon PR	Tabletten	2, 8, 32 mg Naloxon Placebo	Alle 12 Stunden	Oral

Statistische Methoden
Statistische Programmierung und Analysen wurden mit SAS^®Version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC 27513) durchgeführt.
Populationen:
Aufgenommene Population: Die aufgenommene Population wurde als alle Probanden, die die informierte Zustimmung unterzeichnet hatten, definiert. Randomisierte Population: Die randomisierte Population wurde als alle randomisierten Probanden definiert. FA-Population (Full Analysis Population): Die FA-Population wurde als alle randomisierten Probanden definiert, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten und mindestens einen primären Wirksamkeitsendpunkt nach dem Ausgangszustand, den BFI, hatten. Per-Protokoll-Population: Die Per-Protokoll-Population wurde als alle Probanden der FA-Population ohne wesentliche Verletzungen des Protokolls definiert. Einstellungs(Run-in)-Sicherheits-Population: Die Sicherheits-Population wurde als alle aufgenommenen Probanden, die mindestens eine Dosis von open-label HM PR im Einstellungs(Run-in)-Zeitraum erhielten, definiert. Doppelblind-Sicherheits-Population: Die Sicherheits-Population wurde als alle randomisierten Probanden, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation in der Doppelblind-Periode erhielten, definiert. Rückumstellung(Switch-Back)-Sicherheit: Probanden, die mindestens eine Dosis von open-label HM PR während der Rückumstellung(Switch-Back)-Phase erhielten.
Wirksamkeitsanalysen:
Ein geeignetes HMX-Verhältnis wurde wie folgt definiert:

• keine schlechtere analgetische Wirksamkeit im Vergleich zur HM-plus-Placebo-Gruppe und
• bessere Darmfunktion auf Basis des BFI-Werts im Vergleich zur HM-plus-Placebo-Gruppe

BFI und Schmerzintensität wurden getrennt getestet. Die primäre Analyse des BFI beruhte auf einem Vergleich der Veränderung des BFI-Werts des Ausgangszustands (Visite 3) mit dem am Ende der Doppelblind-Phase (Woche 5) zwischen der HM-plus-Placebo-Gruppe und den verschiedenen HMX-Verhältnis-Gruppen. Das Ziel der Analyse des BFI war es, mit einem einseitigen Test zu zeigen, dass ein HMX-Verhältnis einem HM-plus-Placebo überlegen ist. Die Veränderung des BFI-Werts vom Ausgangszustand (Visite 3) zum Endpunkt der Doppelblindphase (Woche 5) wurde analysiert mittels eines Kovarianzanalyse(Analysis of Covariance, ANCOVA)-Modells mit Behandlung als ein fester Effekt, BFI-Wert des Ausgangszustands (Visite 3) als eine stetige Kovariate des festen Effekts (fixed-effect continuous covariate) und Zentrum als zufälliger Effekt. Der Behandlungsunterschied, der p-Wert, das zugehörige 90%-Konfidenzintervall und das 95%-Konfidenzintervall wurden aus den Mittelwerten der kleinsten Quadrate (Least Squares means, LS-Mittelwerte) berechnet. Das Ergebnis dieser Analyse wurde als eine konfirmatorische Analyse verwendet, da es der Zweck der Analyse war, Wirksamkeit zu bestimmen.
Die primäre Analyse des Durchschnittsschmerzes über die letzten 24 Stunden beruht auf einem Vergleich der Veränderung des Werts des Ausgangszustands (Visite 3) mit dem am Ende der Doppelblind-Phase (Woche 5) zwischen der Placebo- und den HMX-Behandlungs-Gruppen. Die Veränderung des Durchschnittsschmerzes über die letzten 24 Stunden vom Ausgangszustand wurde analysiert mittels eines ANCOVA-Modells mit log-transformierten Daten mit Behandlung als ein fester Effekt, Durchschnittsschmerz über die letzten 24 Stunden des Ausgangszustands (Visite 3) als eine stetige Kovariate des festen Effekts (fixed-effect continuous covariate) und Zentrum als zufälliger Effekt. Der Durchschnittsschmerz über die letzten 24 Stunden in der Placebo-Gruppe wurde mit 0,8 multipliziert und log-transformiert. Das Behandlungsverhältnis, der p-Wert, das zugehörige 90%-Konfidenzintervall und das 95%-Konfidenzintervall wurden dann aus dem Antilog der Mittelwerte der kleinsten Quadrate (Least Squares means, LS-Mittelwerte) für den Behandlungsunterschied berechnet.
Sekundäre Wirksamkeitsanalysen umfassten Notfallmedikamenteneinnahme und Verwendung von Abführmitteln.
Unerwünschte Ereignisse (adverse events, AEs) wurden aus der wörtlichen Beschreibung (Begriff des Untersuchenden) in standardisierte medizinische Terminologie klassifiziert mit MedDRA (Version 14.1).
Opioid-Entzugs-AEs wurden als AEs mit einem bevorzugten Term „Arzneimittel-Entzugssyndrom” („Drug Withdrawal Syndrome”) definiert. Opioid-Entzugs-AEs wurden für jede Behandlungsgruppe (Verhältnis, Hydromorphon-Dosis und Naloxon-Dosis) und insgesamt für den Doppelblind-Zeitraum zusammengefasst. Probanden mit Opioid-Entzugs-AEs wurden aufgeführt. Ergebnisse
1. Demographische Charakteristika und Charakteristika des Ausgangszustands

Die allgemeinen Charakteristika des Ausgangszustands waren in allen Verhältnis-Gruppen ähnlich. Die Verteilung von Alter, Geschlecht, Rasse und Gewicht über die Verhältnis-Gruppen ist in Tabelle 7 gezeigt Insgesamt wurden 255 (61,3%) weiblich und 161 (38,7%) männlichen Probanden einbezogen, eine typische Geschlechterverteilung bei chronischen Schmerzstudien. Tabelle 7 Demographische Charakteristika und Charakteristika des Ausgangszustands – Doppelblind-Sicherheits-Population)

Charakterteristikum	1:0 (N = 85)	2:1 (N = 89)	1:1 (N = 90)	1:2 (N = 78)	1:3 (N = 74)	Total (N = 416)
Alter (Jahre), Mittelwert (SD)	56,3 (11,70)	59,6 (11,27)	57,9 (10,96)	59,3 (13,30)	55,2 (11,74)	57,7 (11,84)
Geschlecht
Weiblich, n (%)	49 (57,6)	54 (60,7)	49 (54,4)	53 (67,9)	50 (67,6)	255 (61,3)
Männlich, n (%)	36 (42,4)	35 (39,3)	41 (45,6)	25 (32,1)	24 (32,4)	161 (38,7)
Rasse
Kaukasisch, n (%)	81 (95,3)	86 (96,6)	83 (92,2)	76 (97,4)	72 (97,3)	398 (95,7)
Schwarz, n (%)	4 (4,7)	3 (3,4)	7 (7,8)	1 (1,3)	2 (2,7)	17 (4,1)
Andere, n (%)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,3)	0 (0,0)	1 (0,2)
Gewicht (kg), Mittelwert (SD)	86,7 (22,01)	88,1 (21,87)	88,4 (23,61)	85,2 (19,19)	87,6 (20,82)	87,3 (21,57)

2. Aufteilung (disposition)/Exposition (exposure)
Insgesamt wurden 417 Patienten randomisiert. Ein Proband hat vor der ersten Dosis abgebrochen, was zu einer Doppelblind-Sicherheits-Population von 416 Probanden führte. 406 Probanden wurden in der FA-Population einbezogen und 319 Probanden in die Per-Protokoll-Population.
Insgesamt beendeten ca. 80% der Probanden die Studie. Die Abschlussrate war zwischen den verschiedenen Behandlungsgruppen vergleichbar mit der höchsten Anzahl beim 1:0 Verhältnis (75 Probanden (88,2%)) und der niedrigsten Anzahl beim 2:1 Verhältnis (70 Patienten (78,7%)). Die Anzahl der Probanden, die die Studie vorzeitig abbrachen, war allgemein gering. Der häufigste Grund für vorzeitigen Abbruch in allen Behandlungsgruppen war das Auftreten von AEs (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8 Zusammenfassung der Aufteilung (disposition) – Doppelblind-Sicherheits-Population
3. Wirksamkeitsparameter
3.1 Analgetische Wirksamkeitsparameter
3.1.1 24-Stunden-Durchschnittsschmerz
Zu Beginn der Studie (Randomisierung) waren die mittleren Schmerzwerte (24-Stunden-Durchschnittsschmerz) in allen Behandlungsgruppen vergleichbar. In der primären Analyse-Population (Per-Protokoll) wurden in den 5 Wochen der Doppelblind-Phase keine offensichtlichen Unterschiede in der Intensität der mittleren Schmerz zwischen den Behandlungsgruppen (siehe Tabelle 9) beobachtet. Die mittleren Schmerzwerte blieben während der gesamten Doppelblind-Phase niedrig und stabil, was darauf hinweist, dass die Kombination von Hydromorphon und Naloxon im Vergleich zur Einzelkomponente Hydromorphon eine ähnliche analgetische Wirksamkeit haben und dass die Naloxon-Komponente keinen Einfluss auf die analgetische Wirksamkeit hat.
Die Nicht-Unterlegenheit aller Hydromorphon/Naloxon-Behandlungsgruppen zur Hydromorphon/Placebo-Behandlung wurde durch die primäre statistische Analyse der Veränderung vom Ausgangszustand zu Woche 5 gezeigt, wie es durch statistisch signifikante p-Werte (Test für Nicht-Unterlegenheit) für alle Naloxon Gruppen bestätigt wurde (2:1-Verhältnis: p = 0,005, 1:1-Verhältnis: p < 0,001, 1:2-Verhältnis: p = 0,002 und 1:3-Verhältnis: p < 0,001). Die Ergebnisse der statistischen Analyse sind in Tabelle 10 gezeigt.
Vom Ende der Doppelblind-Phase bis zum Ende der Rückumstellungs(Swich-back)-Phase gab es keine große Veränderung der mittleren Schmerzintensität in den Behandlungsgruppen, wenn die Patienten Hydromorphon allein erhielten.
3.1.2 Analgetische Notfallmedikation
Insgesamt war die Einnahme von analgetischen Notfallmedikamenten gering und in allen Behandlungsgruppen vergleichbar, was zeigt, dass die Naloxon Komponente keine Auswirkungen auf die analgetische Wirksamkeit von Hydromorphon hatte (siehe Tabelle 11).
Tabelle 11 Zusammenfassung der Verwendung von Notfallmedikation – FA-Population
3.2. Darmfunktionsparameter
3.2.1 Darmfunktionsindex (Bowel Function Index, BFI)
Die Ergebnisse des BFI sind als deskriptive Statistiken (descriptive statistics) sowie als konfirmatorische Statistiken (confirmatory statistics) dargestellt. Der BFI-Wert wird aus den Antworten auf drei Fragen über Leichtigkeit des Stuhlgangs, Gefühl der unvollständigen Darmentleerung und persönlicher Beurteilung der Verstopfung des Probanden zusammengesetzt.
Zu Beginn der Studie (Randomisierung) waren die BFI-Durchschnittswerte hoch und vergleichbar in allen Behandlungsgruppen. Bis zum Ende der Doppelblind-Phase zeigten alle Behandlungsgruppen, die Naloxon erhielten, eine klinisch relevante Verbesserung der BFI-Durchschnittswerte, während in der Hydromorphon/Naloxon-Placebo-Behandlungsgruppe keine klinisch relevante Verbesserung der BFI-Durchschnittswerte beobachtet wurde. Die beobachteten BFI-Werte für die FA(Full-Analysis)-Population sind in beschrieben.
Die Entfernung von Naloxon aus dem Behandlungsprogramm während der Rückumstellungs(Switch-back)-Phase führte zu einem Anstieg der BFI-Durchschnittswerte, was eine verschlechterte Darmfunktion anzeigt. Am Ende der Rückumstellungs(Switch-back)-Phase, waren die BFI-Durchschnittswerte fast auf die Ausgangswerte zurückgekehrt (siehe ).
Eine klinisch relevante Verbesserung der BFI-Werte zeigte sich in allen Hydromorphon/Naloxon-Behandlungsgruppen (2:1-Verhältnis: –20,33; 1:1-Verhältnis: –26,71; 1:2-Verhältnis: –28,94 und 1:3-Verhältnis: –23,61, verglichen zu –14,15 mit dem 1:0-Verhältnis der Placebo-Behandlungsgruppe) (Tabelle 12). Wenn das Placebo-Ergebnis berücksichtigt wird, zeigt sich, dass die klinische Relevanz der BFI-Verbesserung mit den 1:1- und 1:2-Verhältnissen bleibt, aber für das 1:3-Verhältnis grenzwertig ist (–15,02, 17,25 bzw. –11,92).
Die Ergebnisse, wie sie in Tabelle 13 gezeigt sind, bestätigen, dass die Veränderung des BFI-Werts vom Ausgangszustand zu Woche 5 für alle Hydromorphon/Naloxon-Verhältnisse statistisch relevant und für die 1:1- und 1:2-Verhältnisse klinisch relevant war.
Die der LS-Mittelwertunterschiede (SE) in der Tabelle 12 und Tabelle 13 basieren auf dem ANCOVA-Modell, angepasst durch die Veränderung des BFI-Durchschnittswerts in der Naloxon-Placebo-Behandlungsgruppe (1:0-Verhältnis-Gruppe) Tabelle 12 Primäre statistische Analyse der Veränderung des BFI – LOCF vom Ausgangszustand zu Woche 5 von Hdromorhon/Naloxon-Verhältnis: FA-Population
N: Anzahl der Probanden in der Population, n: Anzahl der Probanden mit verfügbaren Daten. Die Veränderung des BFI-Werts unter Verwendung von LOCF wurde analysiert mittels eines ANCOVA-Modells mit Behandlung (fest) und Zentrum (zufällig) als Faktoren und BFI-Wert des Ausgangszustands (fest) als eine Kovariate. Tabelle 13 Statistische Analyse der Veränderung des BFI vom Ausgangszustand zu Woche 5 von Hydromorphon/Naloxon-Verhältnis: FA-Population
N: Anzahl der Probanden in der Population, n: Anzahl der Probanden mit verfügbaren Daten. Die Veränderung des Darmfunktionsindex(BFI)-Werts wurde analysiert mittels eines Kovarianzanalyse(Analysis of Covariance, ANCOVA)-Modells mit Behandlung (fest) und Zentrum (zufällig) als Faktoren und BFI-Wert des Ausgangszustands (fest) als eine Kovariate
3.2.2 Notfallabführmittel
Aufgrund der möglichen Verkomplizierung der primären Analyse durch Abführmittel, wurde ein restriktiver Abführmittelplan, wie er im Studienprotokoll definiert war, angewendet.
Insgesamt war die durchschnittliche Anzahl der Notfallabführmitteleinnahmen gering mit einer etwas höheren Einnahme pro Tag in der 1:0-Verhältnis-Behandlungsgruppe (Naloxon-Placebo-Gruppe) im Vergleich zu allen anderen Behandlungsgruppen, die Naloxon erhielten. Dieses Ergebnis stimmt mit den Ergebnissen des BFI überein und zeigt, dass eine Verbesserung der Darmfunktion nicht durch die Abführmitteleinnahme beeinflusst wurde und der Nutzen ausschließlich auf die Kombination von Hydromorphon und Naloxon (siehe Tabelle 14) zurückzuführen ist. Tabelle 14 Zusammenfassung der Abführmittelverwendung – Gemittelte Anzahl der Einnahmen pro Tag von Hydromorphon/Naloxon-Verhältnis – FA(Full Analysis)-Population
3.3 Untergruppen-Evaluation des mittleren BFI und der mittleren Schmerzen während der Doppelblind- und der Rückumstellungs(Switch back)-Zeiträume
Um eindeutige Nachweise für ein optimales Verhältnis zu bekommen, wurde eine detailliertere Analyse des 1:1- und 1:2-Verhältnisses durchgeführt von absoluter Tages-Hydromorphon-Dosis in Bezug auf Verbesserung der Darmfunktion, unterstützt durch eine entsprechende Analyse auf analgetische Wirksamkeit.

Es wurde eine Untergruppen-Evaluation durchgeführt, in der die mittleren BFI-Werte (siehe Tabelle 15) und die mittleren Schmerzwerte (siehe Tabelle 16) während der Doppelblind- und der Rückumstellungs(Switch back)-Phase analysiert wurden unter Anwendung der deskriptiven Statistiken, welche für die Primäranalyse verwendet wurden. Tabelle 15 Darmfunktionsindex (BFI) – LOCF von Hydromorphon/Naloxon-Verhältnis und Hydromorphon-Dosis – FA-Population

Verhältnis-Gruppe	Ausgangswert Mittelwert (SD)	Ende Doppelblind (Woche 5) Mittelwert (SD)	Δ BFI Mittelwert (SD)	Ende Rückumstellung (Switch back) Mittelwert (SD)
Hydromorphon 8 mg/Tag
1:0 (N = 27)	57,53 (17,06)	48,84 (26,83)	–8,69 (23,55)	49,29 (27,57)
1:1 (N = 24)	64,24 (19,61 )	38,31 (28,28)	–25,93 (25,27)	53,47 (28,29)
1:2 (N = 24)	64,58 (14,18)	36,67 (22,52)	–27,92 (23,64)	52,89 (23,31)
Hydromorphon 24 mg/Tag
1:0 (N = 38)	65,48 (18,43)	57,06 (23,76)	–8,42 (25,55)	59,09 (21,74)
1:1 (N = 38)	67,28 (21,69)	38,93 (27,98)	–28,35 (23,46)	54,84 (25,82)
1:2 (N = 38)	72,72 (19,38)	39,47 (27,22)	–33,25 (27,22)	55,67 (26,32)
Hydromorphon 48 mg/Tag
1:0 (N = 20)	63,78 (26,04)	49,17 (28,12)	–14,62 (28, 75)	51,38 (29,20)
1:1 (N = 18)	63,70 (21,52)	39,04 (30,47)	–24,67 (35,67)	49,58 (26,49)
1:2 (N = 19)	75,63 (17,63)	39,70 (30,69)	–35,93 (35,67)	72,12 (19,79)

Tabelle 16 Mittlerer Schmerzwert – LOCF von Hydromorphon/Naloxon-Verhältnis und Hydromorphon-Dosis – PP-Population

Verhältnis-Gruppe	Ausgangswert Mittelwert (SD)	Ende Doppelblind (Woche 5) Mittelwert (SD)	Ende Rückumstellung (Switch back) Mittelwert (SD)
Hydromorphon 8 mg/Tag
1:0 (N = 22)	3,3 (0,83)	3,3 (1,52)	3,3 (1,19)
1:1 (N = 20)	3,0 (0,94)	2,9 (1,33)	2,9 (1,37)
1:2 (N = 20)	2,8 (1,29)	2,6 (1,39)	3,0 (1,77)
Hydromorphon 24 mg/Tag
1:0 (N = 33)	3,2 (0,88)	3,7 (1,38)	3,8 (1,18)
1:1 (N = 31)	3,1 (1,08)	3,3 (1,34)	3,2 (1,37)
1:2 (N = 27)	3,4 (1,08)	3,4 (1,31)	3,2 (1,33)
Hydromorphon 48 mg/Tag
1:0 (N = 18)	3,3 (1,02)	3,9 (1,81)	3,7 (1,40)
1:1 (N = 15)	3,5 (1,13)	4,3 (1,71)	3,7 (1,25)
1:2 (N = 13)	3,2 (1,41)	3,6 (1,12)	4,8 (1,48)

Zu Beginn der Studie (Randomisierung) waren die mittleren BFI-Werte hoch und in allen Hydromorphon-Dosis-Gruppen und in allen Verhältnissen (1:0, 1:1, 1:2) vergleichbar. In der 8 mg Hydromorphon-Dosis-Gruppe sowie in der 24 mg und 48 mg Dosis-Gruppe, zeigten beide, die 1:1- und die 1:2-Verhältnisse, eine klinisch relevante Verbesserung der mittleren BFI-Werte bis zum Ende der Doppelblind-Phase (siehe Tabelle 15). Die Evaluation des BFI, angepasst durch die Veränderung des mittleren BFI-Werts in der Naloxon-Placebo-Behandlungsgruppe, zeigte eine klinisch relevante Verbesserung der Darmfunktion in den 8 mg und 24 mg Hydromorphon-Dosis-Gruppen bei beiden 1:1 und 1:2-Verhältnissen.
In der 48 mg Hydromorphon-Dosis-Gruppe jedoch zeigte das 1:2-Verhältnis eine deutliche klinisch relevante Verbesserung der Darmfunktion. Die Ergebnisse des 1:1-Verhältnisses wiesen auf eine grenzwertige klinisch relevante Verbesserung hin. Alle Hydromorphon-Dosen der beiden Verhältnisse zeigten eine hohe und kontinuierliche analgetische Wirksamkeit, die der Einzelkomponente Hydromorphon entsprach.
3.4 Darmfunktion und Schmerzparameter in der Rückumstellungs(Switch back)-Phase
Während der Rückumstellungs(Switch back)-Phase begann sich die Darmfunktion auf das frühere Niveau zu verschlechtern und das Niveau der analgetischen Kontrolle blieb gleich. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Zusatz von Naloxon die nachteilige Wirkung von Hydromorphon auf die Darmfunktion vermindert und auch, dass der Zusatz von Naloxon keine Wirkung auf die zentrale analgetische Wirkung von Hydromorphon hat
3.5 Wirksamkeitsdiskussion und Schlussfolgerungen
Unabhängig von dem Verhältnis zwischen Hydromorphon und Naloxon, haben sich die Schmerzwerte während der Behandlungszeit nicht signifikant verschlechtert, sondern blieben in allen Behandlungsgruppen unverändert. Die Nicht-Unterlegenheit aller Hydromorphon/Naloxon-Verhältnisse im Vergleich zur Hydromorphon/Placebo-Behandlung wurden durch die statistische Analyse gezeigt, und die Schmerzwerte blieben bis zum Ende der Rückumstellungs(Switch back)-Phase stabil. Dies wurde in allen Behandlungsgruppen mit einer sehr geringen Menge von Notfallmedikamenteneinnahme erreicht. Basierend auf diesen Ergebnissen, zeigten alle Hydromorphon/Naloxon-Verhältnisse eine hohe und kontinuierliche analgetische Wirksamkeit, die der Einzelkomponente Hydromorphon gleichwertig ist.
Deskriptive Statistiken zeigten, dass alle Hydromorphon/Naloxon-Verhältnisse mit Ausnahme der Hydromorphon/Placebo-Gruppe im Vergleich zum Ausgangszustand eine klinisch relevante Verbesserung der Darmfunktion hatten, wie sie durch die BFI-Werte bestimmt wurde. Dies wurde ferner durch die statistische Analyse des LS-Mittelwerts unter Verwendung des ANCOVA-Modells bestätigt. Unter Berücksichtigung der Analyse der LS-Mittelwertunterschiede, angepasst durch die Hydromorphon/Placebo-Ergebnisse, zeigten alle Hydromorphon/Naloxon-Verhältnis-Gruppen eine statistisch signifikante Verbesserung der Darmfunktion, während eine deutliche und klinisch relevante Verbesserung in den 1:1- und 1:2-Verhältnis-Gruppen gezeigt wurde, mit der höchsten Verbesserung in der 1:2-Verhältnis-Gruppe. Eine weniger dramatische Verbesserung wurde in der 1:3-Verhältnis-Gruppe beobachtet, wobei die Verbesserung statistisch signifikant im Vergleich zu der Placebo-Gruppe war, aber der Mittelwertunterschied war 11,92 und damit knapp unter dem vorgegebenen klinischen Ziel von 12 Punkten, das durch die 1:1- und 1:2-Verhältnis-Gruppen erreicht wurde.
Eine Untergruppen-Evaluation wurde durchgeführt, in der die mittleren BFI-Werte und die mittleren Schmerzwerte während der Doppelblind- und der Rückumstellungs(Switch back)-Phase analysiert wurden unter Anwendung der deskriptiven Statistiken, welche für die Primäranalyse verwendet wurden. Dies ergab, dass das 1:2-Verhältnis aufgrund seines BFI und der analgetischen Wirksamkeit über den gesamten Hydromorphon-Dosisbereich gut geeignet wäre (Tabelle 15; Tabelle 16).
Insgesamt und aufgrund des restriktiven Abführmittelplans, wie er im Studienprotokoll definiert war, war die durchschnittliche Anzahl der Notfallabführmitteleinnahmen gering, was zeigt, dass eine Verbesserung der Darmfunktion nicht durch die Abführmitteleinnahme beeinflusst wurde und der Naloxon-Komponente zugeschrieben werden konnte. Dies wird auch durch die Zunahme der mittleren BFI-Werte während der Rückumstellungs(Switch back)-Phase belegt, in welcher die Probanden kein Naloxon erhielten.
6. Sicherheitsanalyse
6.1 Unerwünschte Ereignisse (AEs)
Im Allgemeinen war das Auftreten von AEs und zugehörigen (related) AEs in allen Behandlungsgruppen vergleichbar. In der Doppelblind-Sicherheits-Population erlebten 170 (40,9%) Probanden zugehörige AEs, wie dies für diese Klasse von Medikamenten zu erwarten ist und damit vergleichbar ist, was in anderen Opioid-Studien beobachtet wurde. Der Anteil der Probanden mit mindestens einer zugehörigen AE war zwischen den Gruppen auch recht vergleichbar. Die Zahl der Probanden mit schwerwiegenden zugehörigen AEs (severe related AEs) war gering (5,5% insgesamt), wie auch die Anzahl der Probanden mit zugehörigen SAEs (0,5%) und SAEs insgesamt (1,0%).
Übelkeit (32 Probanden insgesamt (7,7%)), Durchfall (22 Probanden insgesamt (5,3%)) und Bauchschmerzen (20 Probanden insgesamt (4,8%)) waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse und stehen im Einklang mit dem erwarteten AE-Profil der Klasse von Medikamenten, die in dieser Studie verwendet wurden (siehe Tabelle 17). Tabelle 17 Häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) ≥ 5% der Probanden in allen Behandlungsgruppen: Doppelblind-Sicherheits-Population
6.2 Sonstige Beobachtungen im Zusammenhang mit der Sicherheit-Subjetive-Opiat-Entzugs-Skala (Subjective Opiate Withdrawal Scale, SOWS)
Im Ausgangszustand betrug der mittlere SOWS-Wert 7,7 (SD 7,19) in der Doppelblind-Sicherheits-Population und war in allen Behandlungsgruppen vergleichsweise niedrig. Diese Werte waren in der ersten Woche der Doppelblind-Phase, in der die Probanden auf die komplette Naloxon-Dosis umgestellt wurden, stabil und blieben bis zum Ende der Doppelblind-Phase unverändert. Dies bestätigte, dass der Zusatz von Naloxon keine unerwünschten Opioid-Entzugserscheinungen verursachte. Tabelle 18 Gesamt-SOWS-Wert von Hydromorphon/Naloxon Verhältnis: Doppelblind-Sicherheits-Population
N: Anzahl der Probanden in der Population, n: Anzahl der Probanden mit verfügbaren Daten. Visite des Ausgangszustandes ist definiert als Visite 3.
6.3 Sicherheitsdiskussion und Schlussfolgerungen

• Insgesamt erlebten 277 Probanden (66,6%) mindestens eine AE während der Doppelblind-Phase. Es gab 623 individuelle AEs. 170 Probanden (40,9%) erlebten 324 AEs, die durch den Untersuchenden als mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehend betrachtet wurden.
• Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren: Übelkeit (32 Probanden insgesamt (7,7%), Durchfall (22 Probanden insgesamt (5,3%), Bauchschmerzen (20 Probanden insgesamt (4,8%) und Erbrechen (15 Probanden (3,6%). Diese stehen im Einklang mit dem erwarteten AE-Profil der Klasse von Medikamenten, die in dieser Studie verwendet wurden. Das Auftreten von zugehörigen GI(Gastrointestinal)-AEs war zwischen den Gruppen gleichmäßig verteilt.
• Das Auftreten von Durchfall wurde nicht durch das Verhältnis von Naloxon in der Kombination beeinflusst.
• 17 Probanden (4,1%) berichteten über eine AE des „Arzneimittel-Entzugssyndroms” mit einem kausalen Zusammenhang zur Studienmedikation. Die Inzidenzraten variiert innerhalb der Verhältnis- und Dosis-Gruppen zwischen 0 und 11,8%, mit einer Gesamtrate von 4,1%. Es gab keinen Trend für höhere Raten an Arzneimittel-Entzugssyndrom in den Untergruppen mit höherer Naloxon-Dosis oder höherem Naloxon-Verhältnis.
• Die Mehrheit der AEs waren leicht oder moderat.
• Das Auftreten von AEs, die durch den Untersuchenden als mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehend betrachtet wurden, war zwischen den Dosis-Verhältnissen ähnlich.
• Hämatologie, Blutchemie, Urinanalyse und Laborwerte zeigten keine nennenswerten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

7. Schlussfolgerungen
Dies war eine konfirmatorische Studie, die durchgeführt wurde um ein optimales Hydromorphon/Naloxon-Verhältnis zu bestimmen mit einer vergleichbaren analgetischen Wirksamkeit und einer verbesserten Darmfunktion im Vergleich zu Hydromorphon basierend auf Schmerz- und Darmfunktions-Bewertungen sowie Sicherheitsparameter. Gemäß der Schmerzbewertung des Patienten und der Analgetikum-Notfallmedikamenteneinnahme, zeigten alle Behandlungsgruppen die gleiche analgetische Wirksamkeit. Daher können in Bezug auf die analgetische Wirksamkeit von Hydromorphon/Naloxon, alle Verhältnisse als geeignet angesehen werden für ein Produkt mit fixer Kombination. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren konsistent mit dem erwarteten AE-Profil für die Opioid-Analgetikum-Medikamentenklasse.
Es wurden keine neuen oder unerwarteten AEs beobachtet, die auf die Verabreichung von Hydromorphon/Placebo oder Hydromorphon/Naloxon Behandlungsgruppen zurückzuführen waren. Daher war das Sicherheitsprofil mit jenen anderer starker Opioide übereinstimmend. SOWS Summenwerte waren niedrig und stabil, was darauf hinweist, dass, während gelegentlich einzelne anfällige Patienten nach der Zugabe von Naloxon vom Entzugssyndrom betroffen sein können, es kein allgemeines Auftreten zu sein scheint. Aufgrund der geringen Anzahl von Probanden, die SAEs mit einem kausalen Zusammenhang erlebten und der Art, Häufigkeit und Intensität der beobachteten AEs, zeigten die Hydromorphon/Naloxon-Gruppen kein zusätzliches oder unerwartetes Risiko im Vergleich zur Hydromorphon/Placebo-Behandlung. Daher gab keine der Hydromorphon/Naloxon-Verhältnis-Gruppen Anlass zu besonderen Sicherheitsbedenken.
Alle Verhältnisse (2:1-, 1:1-, 1:2- und 1:3-Verhältnisse) zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der Darmfunktion (BFI-Wert). Hinsichtlich der vorgegebenen klinisch relevanten Verbesserung der Darmfunktion wurde in den 1:2- und 1:1-Verhältnis-Gruppen eine wesentliche Verbesserung beobachtet und durch die 1:3-Verhältnis-Gruppe wurde eine geringere Verbesserung gezeigt. Daher, im Hinblick auf die Darmfunktionsparameter, können die 1:1- und 1:2-Verhältnisse als besonders geeignet für ein Produkt mit fixer Kombination angesehen werden.
Um weitere Nachweise für optimierte Verhältnisse hinsichtlich des BFI zu erhalten, wurde eine detailliertere Analyse des 1:1- und 1:2-Verhältnisses durchgeführt durch absolute tägliche Hydromorphon-Dosis gegenüber der Verbesserung der Darmfunktion, unterstützt durch eine entsprechende Analyse auf analgetische Wirksamkeit. Zu diesem Zweck wurde eine Untergruppen-Evaluation durchgeführt, in der die mittleren BFI- und mittleren Schmerz-Werte während der Doppelblind- und Rückumstellungs(Switch back)-Phase analysiert wurden und auch die deskriptiven Statistiken, die für die primäre Analyse verwendet wurden, angewandt wurden.
Die Ergebnisse, die während der primären Analyse der Darmfunktion, analgetischen Wirksamkeit und Sicherheitsparameter gesammelt wurden, bestätigten eindeutig, dass die Zugabe von Naloxon zum Opioid-Agonisten Hydromorphon zu einer klinisch relevanten Verbesserung der opioidinduzierten Verstopfung führt ohne die analgetische Wirksamkeit von Hydromorphon zu beeinträchtigen oder ein verringertes Sicherheitsrisiko, und daher einen klinischen Vorteil für die Schmerzpatienten zeigt. Wenn für den Naloxon-Placebo-Effekt angepasst wurde, wurde die am stärksten ausgeprägte klinisch relevante Verbesserung für das 1:2-Verhältnis beobachtet. Eine klinisch relevante Verbesserung der Darmfunktion wurde ebenfalls in dem 1:1-Verhältnis gezeigt. Das 1:3-Verhältnis führte zu einer niedrigeren klinisch relevanten Verbesserung der Darmfunktion. Dies weist auf einen Plateau-Effekt hin, wo die Zugabe einer höheren Menge von Naloxon nicht zu einer deutlicheren Verbesserung der opioidinduzierten Verstopfung führt.
Eine weitere Analyse hinsichtlich der BFI-Werte umfasste eine zusätzliche Evaluation, die auf den Vergleich der 1:1- und 1:2-Verhältnisse fokussiert war und die Hydromorphon-Dosis berücksichtigte. In den 8 mg sowie 24 mg und 48 mg Hydromorphon-Gruppen zeigte das 1:2 eine deutliche klinisch relevante Verbesserung im BFI ohne die analgetische Wirksamkeit zu opfern.
Die Erfindung bezieht sich unter anderem auf:

1. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten.
2. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten.
3. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten, wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.
4. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verwendung nach einer der 1, 2 oder 3, wobei die verabreichte pharmazeutische Zusammensetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 32 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Naloxonhydrochlorid umfasst, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist
5. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verwendung nach einer der 1, 2, 3 oder 4, wobei die verabreichte pharmazeutische Zusammensetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 12 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 12 mg Naloxonhydrochlorid umfasst, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl umfasst, und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist.
6. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verwendung nach einer der 1, 2, 3 oder 4, wobei die verabreichte pharmazeutische Zusammensetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Naloxonhydrochlorid umfasst, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl umfasst, und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist.
7. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verwendung nach einer der 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Multipartikel bereitgestellt wird.
8. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verwendung nach einer der 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Multipartikel bereitgestellt wird, die Minitabletten sind.
9. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verwendung nach einer der 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Multipartikel bereitgestellt wird, die Minitabletten sind, und wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, beide in denselben Matrixpartikeln, auf denen eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung angeordnet ist, eingebettet sind.
10. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung zur Verwendung nach 9, wobei die genannten Matrixpartikel umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen für eine sofortige Freisetzung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sorgen in Abwesenheit der genannten Beschichtung mit verlängerter Freisetzung.
11. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Naloxonhydrochlorid.
12. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Naloxonhydrochlorid.
13. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Naloxonhydrochlorid, und wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.
14. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 11, 12 oder 13, wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid verabreicht wird, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Naloxonhydrochlorid verabreicht wird.
15. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 11, 12, 13 oder 14, wobei die Kombination in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt wird, die für eine Verabreichung alle 12 oder 24 Stunden geeignet ist.
16. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 11, 12, 13 oder 14, wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon alle 12 Stunden verabreicht wird in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 12 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gleichzeitig alle 12 Stunden verabreicht wird in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 12 mg Naloxonhydrochlorid.
17. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid.
18. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid.
19. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid und wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.
20. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 17, 18 oder 19, wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid verabreicht wird, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 16 mg bis zu und einschließlich etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid verabreicht wird.
21. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 17, 18, 19 oder 20, wobei die Kombination in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt wird, die für eine Verabreichung alle 12 oder 24 Stunden geeignet ist.
22. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 17, 18, 19 oder 20, wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon alle 12 Stunden verabreicht wird in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gleichzeitig alle 12 Stunden verabreicht wird in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Naloxonhydrochlorid.
23. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid.
24. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid.
25. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid, wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.
26. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 23, 24 oder 25, wobei die Kombination in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt wird, die für eine Verabreichung alle 24 Stunden geeignet ist.
27. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 23, 24 oder 25, wobei die Kombination in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt wird, die für eine Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist, und die 24 mg Hydromorphon HCl und 48 mg Naloxon HCl umfasst.
28. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon einem pharmazeutisch verträglichen verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid.
29. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid.
30. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid, und wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.
31. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 28, 29 oder 30, wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid verabreicht wird, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid verabreicht wird.
32. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 28, 29, 30 oder 31, wobei die Kombination in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt wird, die für eine Verabreichung alle 12 oder 24 Stunden geeignet ist.
33. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnisbereich entsprechend von etwa 1:1 bis etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einer der 28, 29, 30 oder 31, wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon alle 12 Stunden verabreicht wird in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gleichzeitig alle 12 Stunden verabreicht wird in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Naloxonhydrochlorid.
34. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Verwendung nach einer der 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 oder 33, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Multipartikel bereitgestellt wird.
35. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Verwendung nach einer der 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 oder 34, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Multipartikel bereitgestellt wird, die Minitabletten sind.
36. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Verwendung nach einer der 11, 12, 13, 14, 15, 16, 27, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 oder 34, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Multipartikel bereitgestellt wird, die Minitabletten sind, und wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, beide in denselben Matrixpartikeln, auf denen eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung angeordnet ist, eingebettet sind.
37. Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Verwendung nach 36, wobei die genannten Matrixpartikel umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen für eine sofortige Freisetzung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sorgen in Abwesenheit der genannten Beschichtung mit verlängerter Freisetzung.
38. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:1 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl, Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 12 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 12 mg Naloxonhydrochlorid.
39. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl, Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge entsprechend etwa 48 mg Naloxonhydrochlorid.
40. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach einer der 38 oder 39, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Multipartikel bereitgestellt wird.
41. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach einer der 38, 39 oder 40, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Multipartikel bereitgestellt wird, die Minitabletten sind.
42. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach einer der 38, 39, 40 oder 41, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Multipartikel bereitgestellt wird, die Minitabletten sind, und wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, beide in denselben Matrixpartikeln, auf denen eine Beschichtung mit verlängerter Freisetzung angeordnet ist, eingebettet sind.
43. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach 42, wobei die genannten Matrixpartikel umfassend Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen für eine sofortige Freisetzung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sorgen in Abwesenheit der genannten Beschichtung mit verlängerter Freisetzung.
44. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach einer der 38, 39, 40, 41, 42 oder 43, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist.
45. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach einer der 38, 39, 40, 41, 42, 43 oder 44 zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen.
46. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach einer der 38, 39, 40, 41, 42, 43 oder 44 zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung.
47. Eine feste orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung nach einer der 38, 39, 40, 41, 42, 43 oder 44 zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen von Patienten, die opioidinduzierte Verstopfung erleben als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.

Claims

Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid.
Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid.
Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 2 mg bis zu und einschließlich etwa 64 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 128 mg Naloxonhydrochlorid und wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.
Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid verabreicht wird, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend von und einschließlich etwa 16 mg bis zu und einschließlich etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid verabreicht wird.
Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei die Kombination in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt wird, die für eine Verabreichung alle 12 oder 24 Stunden geeignet ist.
Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei Hydromorphon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon alle 12 Stunden verabreicht wird in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 4 mg bis zu und einschließlich etwa 24 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gleichzeitig alle 12 Stunden verabreicht wird in einer Menge entsprechend von und einschließlich etwa 8 mg bis zu und einschließlich etwa 48 mg Naloxonhydrochlorid.
Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid.
Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz und der Prävention und/oder Reduktion opioidinduzierter Verstopfung eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid.
Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz eines Patienten durch orale Verabreichung von Hydromorphon einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 48 mg Hydromorphonhydrochlorid, und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer täglichen Menge entsprechend etwa 96 mg Naloxonhydrochlorid, wobei der Patient opioidinduzierte Verstopfung erlebt als Folge der Behandlung mit einem Opioid in Abwesenheit eines Opioidantagonisten.
Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einem der Ansprüche 8, 9 oder 10, wobei die Kombination in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt wird, die für eine Verabreichung alle 24 Stunden geeignet ist.
Eine Kombination von Hydromorphon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Gewichtsverhältnis entsprechend etwa 1:2 von Hydromorphon HCl:Naloxon HCl zur Verwendung nach einem der Ansprüche 8, 9 oder 10, wobei die Kombination in Form einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bereitgestellt wird, die für eine Verabreichung alle 12 Stunden geeignet ist, und die 24 mg Hydromorphon HCl und 48 mg Naloxon HCl umfasst.