JPH03232814A

JPH03232814A - 徐放性錠剤の製造方法

Info

Publication number: JPH03232814A
Application number: JP2923790A
Authority: JP
Inventors: Hiroyasu Kokubo; 小久保　宏泰; Naoaki Maruyama; 直亮丸山; Kiyoshi Araume; 荒梅　清; Yasuaki Muto; 泰明武藤
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1990-02-08
Filing date: 1990-02-08
Publication date: 1991-10-16
Also published as: EP0441245A1; EP0441245B1; DE69103922D1; DE69103922T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、薬物の錠剤からの放出を一定の割合で行う徐
放性錠剤の製造方法、とくにはマトリックス型徐放性錠
剤の製造方法に関するものである。

（従来の技術）徐放性錠剤は薬物を持続的に放出することにより薬効を
長時間維持し患者の服用回数を減少させたり、また血中
濃度が一定値以上になると毒性や副作用を伴う薬物にお
いて、その血中濃度を一定値以下に制御したりすること
を目的に、研究されてきた有用な製剤である。

従来の徐放性錠剤には、薬物を水溶性高分子やワックス
と混合して打錠したマトリックス型や、即溶性部分と徐
放性部分とを混合して打錠したスパスタブ型などがある
。

７１〜リックス型徐放錠は水の浸透に伴って生ずる薬物
の濃度勾配を駆動力として溶出するもので、拡散律速型
ともいわれている。水溶性高分子を使ったゲルマトリッ
クス型のものは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（以下ＨＰ　Ｍ　Ｃとする）単独、またはＨＰＭＣとメ
チルセルロース（以下ＭＯとする）、カルボキシメチル
セルロースのＮａ塩（以下Ｎａ−ＣＭＣとする）などと
の混合基剤を主薬と共に打錠するもので、特開昭５８−
１７４３１１号公報に開示されている。また、ワックス
マトリックス型徐放錠は主薬をワックス処理して得られ
た打錠束を製錠化するもので、特開昭５６−１４０９１
号公報に示されている。

これらの技術に共通する問題は、ＨＰ　Ｍ　Ｃやワック
スなどの添加量が多いと、溶出の後半で濃度勾配の減少
、拡散距離の増大により溶出速度が減少することであり
、この現象をできるだけ少なくするためにこの添加量を
減らすと、溶出の初期に錠剤の崩壊が起きて一度に大量
の薬物が放出され、薬物の血中濃度を一定値以下に制御
できなくなって徐放錠としての役割が果たせなくなる。

また水溶解性の高い薬物を使用する場合、添加物量を可
成多くしなくてはならず、さらに薬用景の多い薬物でも
錠剤が大型化してしまうなどの問題もある。

一方、ワラフスマ１〜ワツクス型のものが加熱虐待され
ると、錠剤の溶出特性に変化が生じたり、極端な場合に
は錠剤形が残ったまま排せつされるなどの欠点がある。

また、ゲルマトリックス型とワラフスマ１〜リツクス型
とを組合せたものも特開昭６２−１００１２号公報に開
示されているが、これは主薬をＩｉ　Ｐ　Ｍ　Ｃなどの
水溶性高分子溶液に分散させ、乾燥後溶解ワックスで処
理した顆粒に賦型剤や滑沢剤を混合して打錠するという
もので、非常に操作が煩雑であるという欠点があった。

（発明が解決しようとする課題）したがって、本発明の目的は溶出初期における崩壊と加
熱による溶出特性の変化を防止して、薬物の血中濃度を
常に一定値以下に制御することのできる徐放性錠剤の製
造方法を提供するにある。

（課題を解決するための手段）本発明者らは上記課題の解決のため鋭意検討した結果、
ゲルマトリックス型とワックスマトリックス型とを組合
せた錠剤を熱処理することにより、比較的少ない添加物
量であっても初期の崩壊を起こさない錠剤の得られるこ
とを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明による徐放性錠剤の製造方法は、非イ
オン性水溶性セルロースエーテルとワックス類と主薬と
を混合した後、直接打錠し、ワックス類の融点付近の温
度で熱処理することを要旨とするものである。

以下、本発明の詳細について説明すると、本発明で用い
られる非イオン性水溶性セルロースエーテルとしては、
ＨＰＭＣ，ＭＣまたはヒドロキシプロピルセルロース（
以下ＲＰＣとする）が好ましく、これらは単独または２
種以上の組合せとして使用される。

これらの水溶性高分子は水に接するとゲルを形成し、そ
のゲル層から主薬を拡散によって放出する特性を持つも
のである。とくにＨＰＭＣとＨＰＣとはゲルの形成性に
優れているため本発明に適している。さらに、これらに
おいて重合度（水溶液粘度）の高いものは、水との接触
によって形成されるゲル層が重合度の低いものに比べて
強く、主薬の溶出速度を抑制する性質が大きいため、こ
れらを変えることにより目的に応じた溶出特性の錠剤を
得ることができる。

この非イオン性水溶性セルロースエーテルの添加量は、
目的とする徐放性能によって異なるが、通常は錠剤に対
し１０〜４０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の割
合である。これが１０重量％未満では目的とする初期の
崩壊を抑制することができなくなり、またこれが４０重
量％を超えると溶出後半の溶出速度の低下が著しくなる
。

なお、Ｎ　ａ−ＣＭ　Ｃなどのイオン性セルロースエテ
ル類は主薬と反応する恐れがあるので、本発明に適用す
ることができない。

本発明に適用されるワックス類は、水に不溶性もしくは
難溶性で、融点が５０〜９０℃、好ましくは５５〜７０
℃のものが適当である。融点が５０℃未満のワックス類
では保存温度が高いときに錠剤の表面が溶融して溶出特
性が変化する恐れがあり、また９０°Ｃより高いもので
はワックスを溶融させるのに高温を要するため、主薬の
分解の恐れがあって使用できない。

このようなワックスとしては、牛脂硬化油（融点二以下
同じ、６０℃）、硬化菜種油（８６°Ｃ）、硬化ひまし
油（８６〜９０℃）などの各種硬化油類；パラフィンワ
ックス（５０〜７５℃）、マイクロワックス（７０〜９
０℃）などのパラフィン類；カルナウバワックス（７８
〜８４°Ｃ）、みつろう（６２〜６６°Ｃ）、晒しみつ
ろう（５０〜６０℃）などの天然ワックス類；さらには
セチルアルコール（５０℃）、ステアリルアルコール（
５２〜６０°Ｃ）などの高級アルコール類；ステアリン
酸（７０，１℃）などの高級脂肪酸類が例示され、その
１種または２種以上を組合せて使用されるが、これらの
内では扱い易さ、耐水性の高さ、疎水性の強さなどの点
から、とりわけ牛脂硬化油、硬化菜種油などの各種硬化
油類が本発明に好適である。

− このワックス類の添加量は錠剤に対して５〜３０重量％
、好ましくは１０〜２５重量％である。この範囲外では
非イオン性水溶性セルロースエーテルの添加量が範囲を
外れた場合と同様の欠点を生ずる。

熱処理温度は使用したワックス類の融点付近の温度、詳
しくは融点の±１０℃以内ととすればよく、これにより
ワックスが溶融して主薬を包んだり、展延して主薬粒子
を包むなどの作用が行われる。

熱処理の所要時間は３分以上、通常は５〜３０分である
。

本徐放性錠剤の製造を、実際の処方に即して説明すると
、非イオン性水溶性セルロースエーテルとワックス類と
主薬とを、Ｖ型混合機などを使用してよく混合後、常法
により直接打錠し、ついで送風オーブン、高周波加熱器
などによりワックス類の融点付近の温度で熱処理して目
的の錠剤とすることができる。例えば、送風オーブンを
使用する場合、ワックス類の融点付近の温度で５分間錠
剤を加熱後、室温になるまで放置するという方法で行わ
れる。

８− なお、この打錠末には、必要に応じてデンプン、乳糖な
どの賦型剤またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢
剤を適量添加してもよい。

（実施例）以下、本発明の具体的態様を実施例および比較例により
説明するが、本発明はこの実施例の記載のみに限定され
るものではない。

実施例　１〜３および比較例１〜２アセトアミノフエンを７０．２重量％、ＨＰＭＣを２１
．３重量％、牛脂硬化油（融点６０℃）を８．５重量％
の割合で、Ｖ型混合器により２０分間混合後、常法によ
り錠剤径８ｍで打錠した。ここで得られた錠剤を比較例
１とし、これを更に４０．５０．６０．７０℃の各温度
で３０分、送風オーブンで加熱した後、室温まで冷却し
て、それぞれ比較例２、実施例１〜３の各徐放性錠剤と
した。得られた錠剤の１錠当りの組成は下記の通りであ
った。

アセトアミノフェン　　　　　　　　　　１６５■ＨＰ
ＭＣ５０１１（６０Ｓ１（−４０００：信越化学工業■製、商品名）
牛脂硬化油　　　　　　　　　　　　　　２０Ｉ！合　
　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
３５１１比較例　３アセトアミノフェンを７０．２重量％、ＨＰＭＣを２８
．８重量％の割合で、■型混合器により２０分間混合後
、常法により錠剤径８＋ｎｍで打錠した。ここで得られ
た錠剤を比較例３とし、その１錠当りの組成を調べたと
ころ、下記の結果が得られた。

アセトアミノフェン　　　　　　　　１６５．０■ＨＰ
ＭＣ：（前出）　　　　　　　　　　　　　７０．０＃
合　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
３５．Ｑ＋＋上記の実施例１〜３および比較例１〜３で
得られた各錠剤の溶出試験を下記の条件で行い、表−１
に示す結果が得られた。

方　法：日本薬局方１１のパドル法試験液：日局第１液（ｐＨ＝　１．２）、９００ｍＱ、
パドル回転数：　１００ｒｐｍ表−１− 各時間における溶出率（％）この結果より実施例１〜３ては比較例１〜３と比較して
初期（０，５時間）における溶出を非常によく抑制して
いることが判った。

つぎに、実施例２および比較例１で得られた各錠剤につ
いて、温度５０°Ｃで１週間放置する加熱放置試験を行
い、これを前記と同様に溶出試験により評価し、その結
果を表−２に示した。

これより、実施例２の錠剤は比較例１のものと比べて加
熱放置後のものでも、その溶出の経時変化が非常に小さ
いことが判った。

表各時間における溶出率（％）実施例　４サリチルアミドを７０．０重量％、ＲＰＣ−ＭＦを２０
．０重量％、硬化菜種油（融点８６℃）を９．５重量％
の割合で、Ｖ型混合器により２０分間混合した後、ステ
アリン酸マグネシウムを０．５重量％加えて更に５分間
混合し、常法により錠剤径８ｍで打錠した。この錠剤を
９０℃で５分間送風オーブンで加熱して目的の徐放性錠
剤とした。得られた錠剤の１錠当りの組成は下記の通り
であった。

１１サリチルアミド　　　　　　　　　　２１０．０■ＨＰ
Ｃ−ＭＦ　　　　　　　　　　　　　６０．０＃（信越
化学工業■製、商品名）硬化菜種油　　　　　　　　　　　　　２８．５＃ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　１．５ｎ合　　　
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００．
Ｑ＋＋得られた錠剤について、前例と同様の条件で溶出
試験を行ったところ、表−３に示す結果が得られた。

（発明の効果）本発明による徐放性錠剤の製造方法によれば、■　従来
、有効量の高い薬物や溶解性の高い薬物を主薬とする系
で有効な放出特性を得るには、錠剤の重量や径を大きく
するか、小型錠剤として服用回数を増やすようにするし
かなかったのを解決し、常に有効な放出特性が得られる
。

■　また単にゲルマトリックス型とワックスマトリック
ス型とを組合せた錠剤では溶出の初期に起きる崩壊を抑
制できなかったが、本発明では熱処理により、この崩壊
を抑制することができる。

■　この熱処理により錠剤のエイジングが進み、加熱虐
待を加えても、その溶出特性に影響することがなく、ま
た経時変化を伴わない錠剤とすることができる。

■　これらの結果、さらに主薬含量を増やすことができ
る。

以上のことから、広範囲の医薬品への応用、とくには薬
物の絶対量が必要なものへの応用が期待される。

Claims

【特許請求の範囲】１、非イオン性水溶性セルロースエーテルとワックス類
と主薬とを混合した後、直接打錠し、ワックス類の融点
付近の温度で熱処理することを特徴とする徐放性錠剤の
製造方法。２、非イオン性水溶性セルロースエーテルが
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースまたはメチルセルロースから選択され
る１種または２種以上の組合せである請求項１記載の徐
放性錠剤の製造方法。３、ワックス類が、融点５０〜９０℃の、各種硬化油、
パラフィン類、天然ワックス類、高級アルコール類また
は高級脂肪酸類から選択される１種または２種以上の組
合せである請求項１記載の徐放性錠剤の製造方法。４、非イオン性水溶性セルロースエーテルが、錠剤に対
し１０〜４０重量％の割合で添加される請求項１または
２記載の徐放性錠剤の製造方法。５、ワックス類が、錠剤に対し５〜３０重量％の割合で
添加される請求項１または３記載の徐放性錠剤の製造方
法。