ES2210321T3 - Preparacion granular de liberacion prolongada y procedimiento de produccion. - Google Patents
Preparacion granular de liberacion prolongada y procedimiento de produccion.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A PREPARACIONES GRANULARES DE LIBERACION SOSTENIDA OBTENIDAS MEDIANTE GRANULACION HUMEDA DE UNA SUSPENSION ACUOSA QUE CONTIENEN EN EL INTERIOR DE LOS GRANULOS UN PRINCIPIO MEDICINAL, UN POLIMERO DE PARTICULAS FINAS CON UN TAMAÑO MEDIO DE PARTICULA NO SUPERIOR A 50 {MI}M Y UN PLASTIFICANTE. ESTOS GRANULOS SE TRATAN A UNA TEMPERATURA NO INFERIOR A LA MAS BAJA DE LA MINIMA TEMPERATURA PARA FORMAR UNA PELICULA Y LA TEMPERATURA DE TRANSICION VITREA DE UNA MEZCLA DE DICHO POLIMERO Y DICHO PLASTIFICANTE. ESTA INVENCION TAMBIEN ESTA RELACIONADA CON UN PROCESO DE PRODUCCION DE LAS PREPARACIONES GRANULARES DE LIBERACION SOSTENIDA. SEGUN LA PRESENTE INVENCION, LAS PREPARACIONES GRANULARES PRESENTAN EXCELENTES PROPIEDADES DE LIBERACION SOSTENIDA Y UN ALTO GRADO DE SEGURIDAD PARA EL ORGANISMO HUMANO Y SU METODO DE PRODUCCION ES SENCILLO.
Description
Preparación granular de liberación prolongada y
procedimiento de producción.
Esta invención se relaciona con un procedimiento
de producción de preparaciones granulares de liberación sostenida de
tipo matriz que permiten el control de las velocidades de
liberación de sus ingredientes medicinales.
Las preparaciones de liberación sostenida tienen
la función de controlar la velocidad de liberación de su
ingrediente medicinal y pueden mantener el nivel efectivo en sangre
del ingrediente medicinal durante un largo tiempo tras su
administración a los pacientes. Además, también pueden reducir la
frecuencia de administración, de tal forma que puede mejorar la
aceptación y la CDV (calidad de vida) del paciente. Más aún, el
control del nivel en sangre del ingrediente medicinal en el rango
de su nivel efectivo mínimo a su nivel tóxico mínimo puede asegurar
su efectividad y seguridad para el cuerpo humano.
Dichas preparaciones de liberación sostenida
incluyen preparaciones en las cuales se reviste un ingrediente
medicinal con una película y preparaciones de tipo matriz, donde se
dispersa un ingrediente medicinal en una matriz. Como formas
ilustrativas de preparación se incluyen preparaciones de múltiples
unidades y preparaciones de una sola unidad. Estas preparaciones de
múltiples unidades incluyen a su vez gránulos y gránulos finos, que
están compuestos por una serie de subunidades, y cápsulas y
tabletas que contienen gránulos o pellas que se desintegran
rápidamente en subunidades en el tracto digestivo después de su
administración oral. Por otra parte, dichas preparaciones de una
sola unidad incluyen tabletas de matriz no desintegrable y tabletas
revestidas con una película controladora de la liberación.
Las preparaciones de múltiples unidades son
ventajosas con respecto a las preparaciones de una sola unidad en el
sentido de que tienen una alta reproductibilidad de movimiento en el
tracto digestivo, tienen menos problemas de riesgo de irritación
local debido a su movimiento de un modo extendido a través del
tracto digestivo y permiten la administración en porciones [Isao
Sugimoto y col., "(Seizai Kaihatsu No Jis-sai To
Kadai (Practice and Problems in The Development of Dosable
Preparations"), Capítulo 3, 215-228, 1986, R
& D Planning]. Como método de producción de preparaciones de
múltiples unidades, se emplea comúnmente un método en el cual se
revisten gránulos que contienen en su interior un ingrediente
medicinal con una película controladora de la liberación. También
se ha propuesto un método en el cual se revisten perlas de resina
de intercambio iónico con un ingrediente medicinal unido a las
mismas con un polímero, un método en el cual se preparan gránulos
con un ingrediente medicinal disperso en un sólido entérico por
dispersión sólida, un método en el cual se forman gránulos o
gránulos finos de tipo matriz con un ingrediente medicinal disperso
en un éster de poliglicerina y ácido graso mediante enfriamiento
por pulverización [Patente Japonesa Abierta al Público Nº
223533/1990] y, como método de producción de preparaciones
granulares de liberación sostenida de un bloqueante de los canales
de Ca de tipo dihidropiridina, un método en el cual se producen las
preparaciones granulares de liberación sostenida mediante
granulación por extrusión al tiempo que se usa un polímero
entérico, especialmente una dispersión de látex de base acuosa de un
copolímero de ácido metacrílico LD como ligante (Solicitud de
Patente Europea Nº 87118948.6, presentada el 21 de Diciembre de
1987).
Sin embargo, el método de revestimiento provoca
un problema de seguridad para el cuerpo humano, ya que se disuelve
un polímero usando un solvente orgánico. Además, existe otro
problema, y es que se requiere un control molesto, ya que la
velocidad de disolución de un ingrediente medicinal varía mediante
un cambio en el espesor de la película de revestimiento o en el
tamaño de los poros presentes en la película de revestimiento. Más
aún, el método de revestimiento va acompañado de otro problema,
consistente en que, si se forma una grieta en la película de
revestimiento, el ingrediente medicinal se libera rápidamente. Por
otra parte, en el método en el que se producen gránulos o gránulos
finos de tipo matriz, los procedimientos de producción y el control
de calidad son relativamente fáciles. Éste va, sin embargo,
acompañado del problema de que se ha de usar un aparato especial,
tal como un desecador de enfriamiento por pulverización, para
obtener preparaciones granulares.
En Americ. Pharm. Assoc./Pharm. Society of Great
Britain: Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharm.
Assoc., Washington, 1986, se describen datos de
hidroxipropilcelulosa y almidón. En
EP-A-0.366.101 se describe un
procedimiento para enmascarar el sabor de un producto farmacéutico
que tiene un sabor muy desagradable, cuyo procedimiento consiste en
una etapa de granulación. En
US-A-4.533.562 y
US-A-4.832.958 se describen
preparaciones farmacéuticas revestidas. En
DE-A-42 44 466,
US-A-4.702.918 y
EP-A-0.580.860 se describen
composiciones de liberación sostenida de tipo matriz.
Incidentalmente, la Publicación Abierta al
Público (PCT) en Lengua Japonesa Nº 503315/1990 describe un
procedimiento para producir preparaciones dosificables de liberación
sostenida mezclando un ingrediente medicinal y un polímero que
tiene una temperatura de transición del vidrio (Tv) de 30 a 150ºC
en una composición de materia prima y dando a la composición de
materia prima una forma predeterminada, donde la composición de
materia prima se mantiene a la temperatura de transición del vidrio
o a una temperatura superior a la temperatura de transición del
vidrio durante un tiempo suficiente como para impartir una forma de
preparación que tiene propiedades de liberación sostenida. Este
procedimiento, sin embargo, requiere la adición del polímero después
de su disolución en un solvente orgánico o la adición del polímero
como dispersión de látex disolviéndolo en un solvente orgánico y
emulsionando después la solución resultante en agua. En cuanto a
las formas de preparación, sus Ejemplos también describen sólo
tabletas. La aplicación de este procedimiento para la producción de
preparaciones granulares no consiguió dotar a las preparaciones
resultantes de propiedades de liberación sostenida totalmente
satisfactorias.
En consecuencia, se ha deseado desarrollar un
procedimiento que haga posible producir fácilmente preparaciones
granulares de liberación sostenida de tipo matriz sin usar ningún
aparato especial.
En las circunstancias antes descritas, los
presentes inventores han procedido a realizar una extensa
investigación. Como resultado de ella, se ha visto que se puede
producir fácilmente una preparación granular que tiene excelentes
propiedades de liberación sostenida por un método de granulación en
húmedo, que consiste en granular en húmedo una suspensión acuosa,
que consta de un ingrediente medicinal, un polímero particulado
fino que tiene un tamaño medio de partícula no mayor de 50 \mum y
un plastificante, en gránulos y en tratar dichos gránulos a una
temperatura no inferior a la más baja entre la temperatura mínima
de formación de película y la temperatura de transición del vidrio
de una mezcla de dicho polímero y dicho plastificante,
consiguiéndose así completar la presente invención.
A saber, la presente invención proporciona un
procedimiento para la producción de preparaciones granulares de
liberación sostenida, que consiste en granular en húmedo una
suspensión acuosa, que consta de un ingrediente medicinal, un
polímero particulado fino que tiene un tamaño medio de partícula no
mayor de 50 \mum y un plastificante, en gránulos y en tratar
dichos gránulos a una temperatura no inferior a la más baja entre
la temperatura mínima de formación de película y la temperatura de
transición del vidrio de una mezcla de dicho polímero y dicho
plastificante según la reivindicación 1.
No se impone ninguna limitación particular sobre
el ingrediente medicinal disponible en las preparaciones de
liberación sostenida según la presente invención. En la medida en
que los ingredientes medicinales sean dosificables por vía oral y
sean sólidos a temperatura ambiente, como el ácido tranexámico, el
clorhidrato de cetraxato, el clorhidrato de ticlopidina, la
ofloxacina, la levofloxacina, los antibióticos cefem, la teofilina y
el clorhidrato de procainamida, todos ellos son disponibles. Dichos
ingredientes medicinales son normalmente empleados en forma de
polvos y sus tamaños de partícula son preferiblemente de 250 \mum
o inferiores, en general.
El término "polímero", tal como se utiliza
aquí, no significa un polímero de látex o polímero de pseudolátex de
tipo emulsión, sino que significa un compuesto sólido de alto peso
molecular, específicamente pulverulento, obtenido realizando una
reacción de polimerización o similar en la forma habitual, o un
compuesto pulverulento de alto peso molecular producido por
desecación de un polímero de látex o de un polímero de pseudolátex.
Como ejemplos ilustrativos se incluyen etilcelulosa, acetato de
celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetilcelulosa,
copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de
metilo (copolímero de ácido metacrílico L, copolímero de ácido
metacrílico S, etc.), copolímeros de acrilato de
etilo-metacrilato de metilo-cloruro
de metacrilato de trimetilamonioetilo (copolímeros de metacrilato
de aminoalquilo RS), ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa (ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa 200731, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa 200824, etc.), acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de
etileno-acetato de vinilo, acetato de polivinilo,
goma laca y similares. Estos polímeros pueden ser usados solos o en
combinación. En la presente invención, se prefiere, desde el punto
de vista del control de la temperatura, emplear un polímero que, al
mezclarse con el plastificante que se describirá más adelante, de
una temperatura mínima de formación de película o una temperatura de
transición del vidrio de aproximadamente 100ºC o inferior,
deseablemente de 90ºC o inferior. Desde este punto de vista, se
prefiere emplear como polímero etilcelulosa, copolímero de ácido
metacrílico-metacrilato de metilo, copolímero de
acrilato de etilo-metacrilato de
metilo-cloruro de metacrilato de
trimetilamonioetilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato
succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa,
acetato ftalato de celulosa o similares.
El término "temperatura mínima de formación de
película" (en adelante abreviado como "TMP") significa la
temperatura mínima de secado a la que las partículas de látex
sufren deformación y fusión en una película continua bajo una
atracción capilar producida en los capilares entre las partículas.
La TMP viene determinada por las propiedades del polímero, la
propiedad coloidal del látex, las condiciones ambientales, etc.
Entre éstas, la TMP depende especialmente de la temperatura de
transición del vidrio (Tv) del polímero e indica una temperatura
alrededor de la Tv [véase Soichi Murai, "Latex No Kagaku
(Chemistry of Latex)", Kobunshi Kankokai, Tokyo, Japón]. No es
sólo un polímero de látex o polímero de pseudolátex, sino también
una mezcla de un polímero particulado fino y un plastificante, que
tienen una TMP, cuya mezcla es útil en la práctica de la presente
invención. En cualquiera de los casos, la TMP varía dependiendo de
la cantidad a añadir de plastificante. En general, la TMP desciende
aumentando la cantidad de plastificante añadido. La medición de
dicha TMP puede ser realizada por un método conocido per se
en la técnica, por ejemplo según el método de placa de gradiente de
temperatura concebido por Protzman y col., en J. Appl. Polymer
Sci., 4, 81, 1960, o el método descrito en la publicación
periódica Chem. Pharm. Bull., 42(3), 656-662,
1994.
Además, la "temperatura de transición del
vidrio" (en adelante abreviada como "Tv") es uno de los
parámetros importantes para especificar las propiedades físicas de
un polímero. Cuando un polímero que está en forma líquida es
enfriado en determinadas condiciones, el polímero se congela a un
estado vítreo por medio de un líquido superenfriado. Un fenómeno en
el cual, como se acaba de mencionar, un polímero cambia a un estado
vítreo sin cristalización se llama "transición del vidrio". La
temperatura en ese fenómeno de transición del polímero se llama
"Tv". En esencia, este fenómeno de transición es un fenómeno de
congelación y es un tipo de fenómeno de relajación. Específicamente
descrito, el estado líquido no puede seguir a la temperatura de
enfriamiento, dando lugar a un estado vítreo que se puede
considerar que se ha congelado durante el período de observación
(movimiento de segmentos \rightarrow movimiento
micro-Browniano \rightarrow congelación). En
consecuencia, una temperatura inferior o igual a la Tv no causa
movimiento micro-Browniano de las moléculas, dando
lugar a cambios substanciales en las propiedades físicas,
especialmente a cambios significativos en el coeficiente de
expansión, la transmisión, la capacidad térmica, el índice de
refracción y la dureza [véase "Iyakuhin No Kaihatsu (Development
of Pharmaceuticals), Vol. 12: Seizai Sozai (Pharmaceutical
Necessities"), Hirokawa Publishing Co., Tokyo, Japón; "Kobunshi
Kagaku No Kiso (Fundamental of High Molecular Chemistry)", Tokyo
Kagaku Dojin, Tokyo, Japón]. Dicha Tv varía también por adición de
un plastificante. De forma similar a la TMP, la Tv tiende
generalmente a disminuir al aumentar la cantidad de plastificante
añadido.
El tamaño medio de partícula del polímero es de
50 \mum o menor. Un tamaño medio de partícula no mayor de 20
\mum, pero no menor de 1 \mum, es particularmente preferido
desde el punto de vista de la obtención de propiedades marcadas de
liberación sostenida. Un tamaño medio de partícula del polímero
mayor de 50 \mum hace difícil la obtención de una preparación
granular con propiedades preferidas de liberación sostenida. El
término "tamaño medio de partícula", tal como se utiliza aquí,
significa un tamaño medio de partícula en volumen medido mediante
un instrumento de medición de la distribución del tamaño de
partícula por difracción de láser.
No se impone ninguna limitación en particular
sobre el método del que se dispone para triturar finalmente el
polímero. Como métodos aplicables se incluyen, por ejemplo, un
método que utiliza una máquina trituradora, tal como un molino de
chorro o un molino de bolas y para secar por pulverización una
dispersión de látex del polímero.
Aunque no se impone ninguna limitación en
particular sobre la cantidad a añadir del polímero, el polímero
puede ser generalmente añadido en una cantidad 0,001 a 10.000 veces
en peso mayor que el ingrediente medicinal. Sin embargo, desde el
punto de vista de la obtención de una mejor propiedad de liberación
sostenida como efecto ventajoso, se prefiere añadir el polímero en
una cantidad 0,001 a 50 veces en peso mayor que el ingrediente
medicinal.
Como ejemplos ilustrativos del plastificante
empleado en la presente invención se incluyen citratos de alquilo,
tales como citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato
de tributilo y citrato de acetiltributilo; ésteres de sacarosa y
ácidos grasos; ésteres de glicerina y ácidos mono-, di- y
trigrasos, tales como triacetina, ésteres de glicerina y ácidos
mono-grasos, monoestearato de glicerina y
monoglicérido acetilado; ésteres de poliglicerina y ácidos grasos;
polietilenglicoles, tales como macrogol 400, macrogol 600, macrogol
1500, macrogol 4000 y macrogol 6000; sebacato de tributilo;
propilenglicol; aceite de sésamo; aceite de ricino; glicerina;
resinas de silicona; D-sorbitol; fitoesterol;
ftalatos de alquilo, tales como ftalato de dietilo, ftalato de
dibutilo y ftalato de dioctilo; poliésteres de adipato; miristato
de isopropilo; triglicéridos de cadena media; glicolato de
butilftalilbutilo, y polioxietilenpolioxipropilenglicol. Se puede
usar solos o en combinación. De éstos, son preferidos para uso en
la presente invención desde el punto de vista de la aplicabilidad
de propósito general y de la simplicidad los citratos de alquilo,
tales como citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato
de tributilo y citrato de acetiltributilo; los ésteres de glicerina
y ácidos mono-, di- y trigrasos, tales como triacetina; los
polietilenglicoles, tales como macrogol 400, macrogol 1500 y
macrogol 6000; los ftalatos de alquilo, tales como ftalato de
dietilo y ftalato de dibutilo, y el propilenglicol.
Se puede añadir el plastificante en una cantidad
tal que la mezcla resultante del plastificante y el polímero antes
descrito tenga una TMP o una Tv preferiblemente no mayor de
aproximadamente 100ºC, más preferiblemente no mayor de 90ºC. Se
prefiere, por lo tanto, añadir el plastificante en una cantidad
0,001 a 5 veces, notablemente 0,01 a 1 vez, en partes en peso mayor
que la del polímero.
Las preparaciones granulares según la presente
invención pueden también contener, según sea necesario, uno o más
aditivos generalmente empleados para la producción de preparaciones
granulares y de preparaciones granulares finas, por ejemplo
excipientes tales como lactosa, almidón y celulosa cristalina;
ligantes tales como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona e
hidroxipropilmetilcelulosa; desintegrantes, tales como
carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa de baja
substitución y croscarmelosa sódica; surfactantes, tales como
polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y "Pluronic" (marca
registrada); lubricantes, tales como estearato de magnesio;
deslizantes; agentes humectantes; materias colorantes, y polímeros
bioadhesivos, tales como polímero de carboxivinilo, alginato de
sodio y carboximetilcelulosa sódica. Se puede añadir el excipiente
en una cantidad habitual y, teniendo en cuenta su tamaño de
partícula, es generalmente suficiente ajustarlo a 600 \mum o menos
en el caso de la lactosa, a 100 \mum o menos en el caso del
almidón y a 250 \mum o menos en el caso de la celulosa cristalina.
Además, la cantidad de ligante añadida puede ser habitualmente de
un 1 a un 5% en peso, en base al peso total de las preparaciones
granulares según la presente invención. En cuanto al tamaño de
partícula del ligante, es generalmente suficiente ajustarlo a 500
\mum o menos en el caso de la hidroxipropilcelulosa, a 250 \mum
o menos en el caso de la polivinilpirrolidona y a 180 \mum o
menos en el caso de la hidroxipropilmetilcelulosa. La cantidad de
desintegrante añadida puede ser normalmente de un 1 a un 20% en
peso, en base al peso total de las preparaciones granulares según
la presente invención. Con respecto al tamaño de partícula del
desintegrante, es generalmente suficiente ajustarlo a 75 \mum o
menos en el caso de la carboximetilcelulosa cálcica, a 180 \mum o
menos en el caso de la hidroxipropilcelulosa de baja substitución y
a 75 \mum o menos en el caso de la croscarmelosa sódica. Además,
en cuanto a las cantidades y tamaños de partícula del deslizante,
del agente humectante, de la materia colorante, del surfactante y
del lubricante, se pueden usar los que tienen tamaños de partícula
comerciales en los rangos de cantidades habituales, específicamente
en cantidades del 1% en base al peso total de las preparaciones
granulares según la presente invención. Con respecto al tamaño de
partícula de los polímeros bioadhesivos, se puede seleccionar el
tamaño de partícula de los polímeros comerciales según la
disponibilidad y esos polímeros pueden ser usados en una cantidad
normalmente de un 1 a un 20%, en base al peso total de las
preparaciones granulares según la presente invención.
Las preparaciones granulares según la presente
invención son obtenidas por granulación en húmedo de una suspensión
acuosa de los ingredientes antes descritos. Al realizar la
granulación en húmedo, el plastificante es homogéneamente
suspendido en agua con antelación. Generalmente, es suficiente el
agua cuando se usa en una cantidad de 0,1 a 1 vez en partes en peso
el peso total de los ingredientes sólidos empleados. En la
presente invención, se granula una suspensión acuosa consistente en
los ingredientes y una solución ligante o agua por un método de
granulación en húmedo. Como ejemplos utilizables del método de
granulación en húmedo se incluyen (1) el método de granulación por
extrusión, en el que se añade agua o similar a materias primas en
polvo, se amasa la mezcla resultante y se presiona la masa así
amasada contra un troquel o un tamiz para su extrusión a su través,
mediante lo cual se da forma a la masa amasada, es decir, se
granula; (2) el método de granulación por mezcla y agitación, en el
que se mezclan materias primas en polvo con una solución ligante o
agua y, bajo mezcla y agitación, se granula la mezcla resultante;
(3) el método de granulación por mezcla a alta velocidad y
agitación, que consiste en llevar a cabo el método de granulación
por mezcla y agitación bajo una elevada fuerza de corte, a saber,
donde se añade a las materias primas en polvo una solución ligante
o agua y se granulan mientras se mezclan, agitan y fluidifican las
materias primas en polvo a elevada velocidad; (4) el método de
granulación en lecho fluidizado, en donde se forma un lecho
fluidizado de materias primas en polvo por una corriente de aire y
se pulveriza una solución ligante o agua en el lecho fluidizado en
condiciones de desecación, de tal forma que se hace que las
partículas se adhieran en granos por unión líquida, y (5) el método
de granulación por rodadura, en donde se pulverizan o revisten las
materias primas rodantes con un ligante o agua para formar
partículas esféricas [véase "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of
Pharmaceuticals)", Volumen 11: "Seizai No
Tan-i Sousa to Kikai (Unit Operations and Machines
for The Production of Dosable Preparations)", Hirokawa
Publishing Co., Tokyo, Japón]. Estos métodos son todos utilizables
en la presente invención.
Las preparaciones granulares de liberación
sostenida en cuestión pueden ser obtenidas tratando los gránulos,
que han sido obtenidos por la granulación en húmedo antes descrita,
a una temperatura no inferior a la más baja entre la TMP y la Tv de
la mezcla del polímero y el plastificante, concretamente dejando
que los gránulos reposen cuando la temperatura de tratamiento está
en el rango de la temperatura ambiente o calentando los gránulos
cuando la temperatura de tratamiento es superior a la temperatura
ambiente. En general, sin embargo, el tratamiento a una temperatura
igual o superior a la Tv del polímero puede dar preparaciones
granulares que tengan suficiente efecto de liberación sostenida. En
general, la temperatura del tratamiento puede ser ajustada
preferiblemente a una temperatura 10 a 50ºC mayor que la más baja
entre la TMP y la Tv del polímero utilizado. Es suficiente un
tiempo de tratamiento de 1 a 24 horas.
Aunque no se impone ninguna limitación en
particular sobre el tamaño de partícula de las preparaciones
granulares de liberación sostenida, el tamaño de partícula puede
variar, en general, entre 10 \mum y 170 \mum. En el caso de los
gránulos finos, sin embargo, se prefiere controlar el contenido de
los gránulos menores de 75 \mum en un 10% en peso o menos, el
contenido de los gránulos iguales o mayores de 75 \mum, pero
menores de 500 \mum, en un 85% en peso o más y el contenido de
los gránulos iguales o mayores de 500 \mum, pero menores de 850
\mum, en un 5% en peso o menos. En el caso de una preparación
granular, por otra parte, se prefiere controlar el contenido de los
gránulos menores de 355 \mum en un 15% en peso o menos, el
contenido de los gránulos iguales o mayores de 355 \mum, pero
menores de 1.400 \mum, en un 80% en peso o más y el contenido de
los gránulos iguales o mayores de 1.400 \mum, pero menores de
1.700 \mum, en un 5% en peso o menos.
Se puede dar forma a las preparaciones granulares
producidas según la presente invención de cápsulas introduciéndolas
en cápsulas de una forma conocida per se en la técnica.
También se pueden comprimir en tabletas junto con un excipiente, un
desintegrante y un lubricante, según sea necesario.
La presente invención será descrita a partir de
ahora con mayor detalle mediante los Ejemplos siguientes. Hay que
tener en cuenta, sin embargo, que la presente invención no se
limita a los siguientes Ejemplos.
Ejemplo comparativo
1
Según las fórmulas que se muestran en la Tabla 1,
se produjeron preparaciones granulares como se describirá a
continuación. Realizando la siguiente prueba de disolución, se
llevó a cabo una investigación sobre cualquier diferencia en las
propiedades de liberación sostenida dependiendo de si se incluía un
plastificante o no.
Se llevó a cabo la prueba de disolución siguiendo
el Método 2 (el método de paletas) descrito en las Pruebas,
Procesos y Aparatos Generales en la Farmacopea de Japón, Duodécima
Edición (JPXII). Específicamente descrito, se sumergió la
preparación en una cantidad equivalente a 100 mg en términos de
teofilina en 900 ml de agua, seguido de rotación de un ala agitadora
a 100 rpm para provocar la disolución del ingrediente medicinal de
la preparación. Se tomaron muestras periódicas de la solución
disuelta y se filtraron. Se midió la absorción de cada filtrado así
obtenido y se calculó la velocidad de disolución a partir de la
absorción.
| Fórmula (g) | Ejemplo 1 | Ejemplo Comp. 1 |
| Teofilina (TEO) | 15 | 15 |
| Etilcelulosa (EC)*^{1} | 110 | 110 |
| Citrato de trietilo (CTE) | 25 | - |
| Polisorbato 80 (Tween 80) | Trazas | Trazas |
| Total | 150 | 125 |
| Tv (ºC) | 36\text{*}^{2} | \approx130\text{*}^{3} |
| TMP (ºC) | 65\text{*}^{2} | - |
| *^{1} Grado de partícula fina (tamaño medio de partícula en volumen: 10,0 \mum); N-10-F, Shin-Etsu Chemical Co., | ||
| \hskip0.4cm Ltd. | ||
| *^{2} Calculado por los datos mostrados en Chem. Pharm. Bull., 42(3), 656-662 (1994). | ||
| *^{3} Int. J. Pharm., 27, 267-277 (1985). | ||
| \hskip0.4cm Int. J. Pharm., 34, 93-103 (1986). | ||
| \hskip0.4cm J. Pharm. Pharmacol., 31, 269-277 (1979). |
Primeramente, se disolvió polisorbato 80 en 75 ml
de agua en la que se había suspendido homogéneamente citrato de
trietilo para obtener una suspensión ligante. Después de mezclar
teofilina y etilcelulosa en una máquina de granulación por
agitación a alta velocidad, se granuló la mezcla resultante dejando
caer lentamente sobre la misma la suspensión ligante antes descrita.
Se secó una porción de los gránulos así obtenida a 80ºC durante 4
horas, mediante lo cual se obtuvo una preparación granular. Se
dispuso de preparaciones obtenidas secando otra porción de los
gránulos a temperatura ambiente como control. Se realizó una prueba
de disolución usando gránulos de 500 a 1.400 \mum de tamaño de
partícula en cada una de las preparaciones así obtenidas. En la
Tabla 2 se presentan los resultados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se ha confirmado por la Tabla 2 que los gránulos
a los que se añade un plastificante (Ejemplo 1) pueden ser llevados
a una preparación que tiene marcadas propiedades de liberación
sostenida cuando se calientan, pero que una preparación libre de
plastificante (Ejemplo comparativo 1) no tiene ninguna propiedad de
liberación sostenida.
Ejemplos
2-3
En cada ejemplo, se formaron gránulos como en el
Ejemplo 1. Se secaron porciones de los gránulos a 40, 60 y 80ºC
durante 4 horas ó 12 horas para obtener preparaciones,
respectivamente. Además, se secó una porción de los gránulos a
temperatura ambiente durante un día para obtener una preparación
como control. Usando gránulos de 500 a 1.400 \mum de tamaño de
partícula en cada una de las preparaciones así obtenidas, se
realizó una prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Se llevó a
cabo una investigación para comprobar cualquier influencia de la
temperatura de secado. En la Tabla 3 se presentan los
resultados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se ha confirmado por la Tabla 3 que se puede
obtener una preparación que tiene propiedades más prominentes de
liberación sostenida al aumentar la temperatura de secado para los
gránulos. Por otra parte, se ha observado también gracias a la tabla
que no hay diferencias en las propiedades de liberación sostenida
entre el secado durante 4 horas y el secado durante 12 horas.
Se formaron gránulos como en el Ejemplo 1. Se
secaron porciones de los gránulos a 80ºC durante 1, 2 ó 3 horas
para obtener preparaciones, respectivamente. Además, se secó una
porción de los gránulos a temperatura ambiente para obtener una
preparación como control. Usando gránulos de 500 a 1.400 \mum de
tamaño de partícula en cada una de las preparaciones así obtenidas,
se realizó una prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Se llevó a
cabo una investigación para comprobar cualquier influencia de la
temperatura de secado. En la Tabla 4 se presentan los
resultados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Por la Tabla 4, se observa que se conseguían
substancialmente las propiedades deseadas de liberación sostenida
secando durante 1 hora y que, al secar durante 1 a 4 horas, las
propiedades de liberación sostenida aumentaban ligeramente con el
tiempo de secado.
Según la fórmula que se muestra en la Tabla 5, se
produjeron preparaciones granulares como en el Ejemplo 1. Usando
gránulos de un tamaño de partícula de 500 a 1.400 \mum en la
preparación así obtenida, se realizó una prueba de disolución como
en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo una investigación para comprobar
cualquier diferencia en las propiedades de liberación sostenida de
las preparaciones en las que se había aumentado el plastificante
(CTE) en relación al polímero (EC). En la Tabla 6 se presentan los
resultados.
| Fórmula (g) | Ejemplo 5 |
| Teofilina (TEO) | 15 |
| Etilcelulosa (EC)*^{1} | 100 |
| Citrato de trietilo (CTE) | 35 |
| Polisorbato 80 (Tween 80) | Trazas |
| Total | 150 |
| Tv (ºC) | 34*^{2} |
| TMP (ºC) | 55*^{2} |
| *^{1} Grado de partícula fina (tamaño medio de partícula en volumen: 10,0 \mum). | |
| *^{2} Calculado por los datos mostrados en Chem. Pharm. Bull., 42(3), 656-662 (1994). |
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se ha confirmado por la Tabla 6 que las
propiedades de liberación sostenida se hacen más prominentes por un
aumento en la cantidad de plastificante. Esto parece ser atribuible
a la liberación retardada del ingrediente medicinal debido a la
formación del polímero en una matriz homogénea bajo la influencia
del plastificante.
Ejemplos
6-8
En cada ejemplo, se produjeron preparaciones
granulares según la fórmula mostrada en la Tabla 7 siguiendo los
procedimientos del Ejemplo 1. Usando gránulos de 500 a 1.400 \mum
de tamaño de partícula en la preparación así obtenida, se realizó
una prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo una
investigación para comprobar cualquier influencia de la razón del
polímero con respecto al ingrediente medicinal. En la Tabla 8 se
presentan los resultados.
| Fórmula (g) | Ej. 6 | Ej. 7 | Ej. 8 |
| Teofilina (TEO) | 15 | 15 | 15 |
| Etilcelulosa (EC)*^{1} | 55 | 30 | 15 |
| Citrato de trietilo (CTE) | 12,5 | 6,8 | 3,4 |
| Polisorbato 80 (Tween 80) | Trazas | Trazas | Trazas |
| Total | 82,5 | 51,8 | 33,4 |
| Tv (ºC) | 36*^{2} | 36*^{2} | 36*^{2} |
| TMP (ºC) | 65*^{2} | 65*^{2} | 65*^{2} |
| *^{1} Grado de partícula fina (tamaño medio de partícula en volumen: 10,0 \mum). | |||
| *^{2} Calculado por los datos mostrados en Chem. Pharm. Bull., 42(3), 656-662 (1994). |
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se ha confirmado por la Tabla 8 que las
propiedades de liberación sostenida se exhiben más prominentemente
al aumentar la razón del polímero (EC) con respecto al ingrediente
medicinal (teofilina).
Ejemplos
9-10
Ejemplo comparativo
2
En cada ejemplo, se produjeron preparaciones
granulares como en el Ejemplo 1, excepto por el hecho de que se
mezclaron los ingredientes de la fórmula mostrada en la Tabla 1
cambiando el tamaño de partícula del polímero. Usando gránulos de
500 a 1.400 \mum de tamaño de partícula en la preparación así
obtenida, se realizó una prueba de disolución como en el Ejemplo 1.
Se llevó a cabo una investigación para comprobar cualquier
influencia del tamaño de partícula del polímero. En la Tabla 9 se
presentan los resultados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se observa por la Tabla 9 que las propiedades de
liberación sostenida de una preparación granular se hacen más
prominentes al reducirse el tamaño medio de partícula del polímero
añadido y que la adición del polímero de 59,7 \mum de tamaño
medio de partícula no consiguió dar ninguna preparación granular que
tuviera propiedades de liberación sostenida.
Ejemplos
11-12
En cada ejemplo, se produjeron preparaciones
granulares de la formulación mostrada en la Tabla 10 de un modo
similar al del Ejemplo 1. Usando gránulos de 500 a 1.400 \mum de
tamaño de partícula en la preparación así obtenida, se realizó una
prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo una
investigación para comprobar sus propiedades de liberación
sostenida. En la Tabla 11 se presentan los resultados.
| Fórmula (g) | Ejemplo 11 | Ejemplo 12 |
| Teofilina (TEO) | 15 | 15 |
| Etilcelulosa (EC)*^{1} | 110 | - |
| Acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS)*^{2} | - | 110 |
| Citrato de trietilo (CTE) | - | 25 |
| Triacetona | 25 | - |
| Polisorbato 80 (Tween 80) | Trazas | Trazas |
| Total | 150 | 150 |
| Tv (ºC) | - | - |
| TMP (ºC) | 34-40*^{3} | 15-20*^{3} |
| *^{1} Grado de partícula fina (tamaño medio de partícula en volumen: 10,0 \mum). | ||
| *^{2} Grado fino de partícula (tamaño medio de partícula en volumen: 8,1 \mum); AS-HF, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | ||
| *^{3} Se añadieron porciones de una suspensión del polímero en una solución acuosa del plastificante a placas de Petri | ||
| y se guardaron a diferentes temperaturas, respectivamente. Aproximadamente 48 horas después, se recogieron las | ||
| placas de Petri y se observaron para determinar si se había formado o no una película. Se consideró que existía una | ||
| TMP entre la temperatura más baja a la que se formaba una película transparente y la temperatura más alta a la que | ||
| no se formaba una película transparente. |
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se ha confirmado por la Tabla 11 que el uso de
triacetina como plastificante para la etilcelulosa (Ejemplo 11) y el
uso de HPMCAS como polímero (Ejemplo 12) daba en ambos casos
preparaciones con propiedades de liberación sostenida,
respectivamente.
Se produjeron preparaciones de la fórmula
mostrada en la Tabla 1 por un método de granulación diferente del
empleado en el Ejemplo 1 y se investigaron sus propiedades de
liberación sostenida. En primer lugar, se disolvió polisorbato 80
en 75 ml de agua, en la que se había suspendido homogéneamente
citrato de trietilo, para obtener una suspensión. Después de mezclar
teofilina y etilcelulosa en una máquina de granulación con agitación
a alta velocidad, se amasó la mezcla resultante mientras se dejaba
caer lentamente sobre la misma la suspensión antes descrita. Se
granuló una porción de la masa así amasada a través de una máquina
de granulación por extrusión (equipada con un tamiz de 0,5 mm de
abertura) y se procesó luego en un "Marumizer" (marca
registrada; fabricado por Fuji Pandal Co., Ltd.), mediante lo cual
se obtuvieron gránulos. Se secó una porción de los gránulos a 80ºC
durante 4 horas, de tal forma que se obtuvo una preparación
granular. Se secó otra porción de los gránulos a temperatura
ambiente para disponer de un control. Se realizó una prueba de
disolución usando gránulos de 355 a 500 \mum de tamaño de
partícula en cada una de las preparaciones así obtenidas. En la
Tabla 12 se presentan los resultados.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se observa por la Tabla 12 que se puede obtener
una preparación que tiene propiedades de liberación sostenida
incluso cuando se lleva a cabo la granulación de un modo diferente
al empleado en el Ejemplo 1 y se tratan los gránulos resultantes con
calor como en el Ejemplo 1.
Se produjeron preparaciones de la fórmula
mostrada en el Ejemplo 12 (Tabla 10) por un método de granulación
diferente del empleado en el Ejemplo 12 y se investigaron sus
propiedades de liberación sostenida. En primer lugar, se disolvió
polisorbato 80 en 50 ml de agua, en la que se había suspendido
homogéneamente citrato de trietilo, para obtener una suspensión.
Después de mezclar teofilina y acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa en una máquina de granulación con
agitación a alta velocidad, se amasó la mezcla resultante mientras
se dejaba caer lentamente sobre la misma la suspensión antes
descrita. A continuación, se pusieron la masa así amasada y 10 ml de
agua en una amasadora y se amasaron en ella. Se granuló la masa
amasada así obtenida a través de una máquina de granulación por
extrusión (equipada con un tamiz de 0,5 mm de abertura) y se
procesó luego en un "Marumizer" (marca registrada; fabricado
por Fuji Pandal Co., Ltd.), mediante lo cual se obtuvieron gránulos.
Se secó una porción de los gránulos a 80ºC durante 4 horas, de tal
forma que se obtuvo una preparación granular. Se secó otra porción
de los gránulos a temperatura ambiente para disponer de un control.
Se realizó una prueba de disolución similar a la realizada en el
Ejemplo 1 sobre los gránulos de todo el rango de tamaño de
partícula en la preparación así obtenida. En las Tablas 13 y 14 se
presentan los resultados.
| Tamaño de partícula | (%) | |
| 850 \mum y superior | 6,20 | |
| 850-500 \mum | 73,70 | |
| 500-355 \mum | 14,30 | |
| 355-250 \mum | 4,60 | |
| 250 \mum e inferior | 1,20 | |
| 100,00 |
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Al igual que los gránulos producidos por el
método de granulación con agitación del Ejemplo 12, se observaron
propiedades de liberación sostenida similares tanto en los gránulos
de una preparación secada con calor como en los de una preparación
secada a temperatura ambiente. La prueba de disolución en este
Ejemplo mostró propiedades de disolución algo más rápida que en el
Ejemplo 12, probablemente porque la prueba de disolución en este
Ejemplo fue realizada usando los gránulos de todo el rango de
tamaño de partícula obtenido.
Siguiendo la fórmula mostrada en la Tabla 1, se
produjeron preparaciones cambiando ligeramente el procedimiento de
producción del Ejemplo 13. Se investigaron las propiedades de
liberación sostenida de la preparación. Además, se disolvió
polisorbato 80 en 50 ml de agua, en la que se había suspendido
homogéneamente citrato de trietilo para obtener una suspensión.
Después de mezclar teofilina y etilcelulosa en una máquina de
granulación con agitación a alta velocidad, se amasó la mezcla
resultante mientras se dejaba caer lentamente la suspensión antes
descrita sobre ésta. A continuación, se pusieron la masa así
amasada y 30 ml de agua en una amasadora y se amasaron en ella. Se
granuló la masa amasada así obtenida a través de una máquina de
granulación por extrusión (equipada con un tamiz de 0,8 mm de
abertura) y se procesó luego en un "Marumizer" (marca
registrada; fabricado por Fuji Pandal Co., Ltd.), mediante lo cual
se obtuvieron gránulos. Se secó una porción de los gránulos a 80ºC
durante 4 horas, de tal forma que se obtuvo una preparación
granular. Se secó otra porción de los gránulos a temperatura
ambiente para disponer de un control. Se realizó una prueba de
disolución similar a la realizada en el Ejemplo 1 sobre gránulos de
500 a 800 \mum de tamaño partícula en cada una de las
preparaciones así obtenida. En la Tabla 15 se presentan los
resultados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como los gránulos obtenidos realizando la
extrusión a través del tamiz de 0,8 mm eran de un tamaño de
partícula mayor que los obtenidos a través del tamiz de 0,5 mm del
Ejemplo 13, se exhibían propiedades de liberación sostenida
marcadas.
Ejemplos 16 y
17
En cada ejemplo, se produjeron preparaciones
granulares de la fórmula mostrada en la Tabla 16 según se describe
a continuación y se investigaron sus propiedades de liberación
sostenida. En primer lugar, se disolvió polisorbato 80 en 50 ml de
agua, en la que se había suspendido homogéneamente citrato de
trietilo para obtener una suspensión. Además, se disolvió
hidroxipropilcelulosa en 30 ml de agua y se mezcló la solución así
preparada con la suspensión. Después de mezclar teofilina y
etilcelulosa en una máquina de granulación con agitación a alta
velocidad, se amasó la mezcla resultante mientras se dejaba caer
lentamente la suspensión antes descrita sobre ésta. A continuación,
se puso la masa así amasada en una amasadora y se amasó en ella. Se
granuló la masa amasada así obtenida a través de una máquina de
granulación por extrusión (equipada con un tamiz de 0,5 mm de
abertura) y se procesó luego en un "Marumizer" (marca
registrada; fabricado por Fuji Pandal Co., Ltd.), mediante lo cual
se obtuvieron gránulos. Se secó una porción de los gránulos a 80ºC
durante 4 horas, de tal forma que se obtuvo una preparación
granular. Se secó otra porción de los gránulos a temperatura
ambiente para disponer de un control. Se realizó una prueba de
disolución similar a la realizada en el Ejemplo 1 sobre gránulos de
335 a 500 \mum de tamaño partícula en cada una de las
preparaciones así obtenidas. En la Tabla 17 se presentan los
resultados.
| Fórmula (g) | Ejemplo 16 | Ejemplo 17 |
| Teofilina (TEO) | 15 | 15 |
| Etilcelulosa (EC) | 110 | 110 |
| Citrato de trietilo (CTE) | 25 | 25 |
| Hidroxipropilcelulosa (HPC-L) | 3 | 8 |
| Polisorbato 80 (Tween 80) | Trazas | Trazas |
| Total | 153 | 158 |
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se ha confirmado que la adición de
hidroxipropilcelulosa, una substancia hidrosoluble, a los gránulos
hace posible el control de la velocidad de liberación.
Siguiendo la fórmula mostrada en la Tabla 18, se
produjeron preparaciones granulares como se describe a continuación
y se investigaron sus propiedades de liberación sostenida. En
primer lugar, se disolvió citrato de trietilo en 60 ml de agua para
obtener una suspensión. Después de mezclar teofilina y etilcelulosa
en una máquina de granulación con agitación a alta velocidad, se
amasó la mezcla resultante mientras se dejaba caer lentamente la
suspensión antes descrita sobre ésta. A continuación, se pusieron
la masa así amasada y 40 ml de agua en una amasadora y se amasaron
en ella. Se granuló la masa amasada así obtenida a través de una
máquina de granulación por extrusión (equipada con un tamiz de 0,5
mm de abertura) y se procesó luego en un "Marumizer" (marca
registrada; fabricado por Fuji Pandal Co., Ltd.), mediante lo cual
se obtuvieron gránulos. Se secó una porción de los gránulos a 80ºC
durante 4 horas, de tal forma que se obtuvo una preparación
granular. Se secó otra porción de los gránulos a temperatura
ambiente para disponer de un control. Se realizó una prueba de
disolución similar a la realizada en el Ejemplo 1 sobre gránulos de
335 a 500 \mum de tamaño partícula en cada una de las
preparaciones así obtenidas. En la Tabla 19 se presentan los
resultados.
| Fórmula (g) | Ejemplo 18 | |
| Teofilina (TEO) | 15 | |
| Etilcelulosa (EC) | 110 | |
| Citrato de trietilo (CTE) | 25 | |
| Total | 150 |
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se exhibían también propiedades de liberación
sostenida similares a las mostradas en el Ejemplo 13 sin adición de
polisorbato 80.
Según la presente invención, se pueden obtener
fácilmente y de un modo simple preparaciones granulares con
excelentes propiedades de liberación sostenida y alta seguridad para
el organismo humano.
Claims (11)
1. Un procedimiento para la producción de
preparaciones medicinales granulares de liberación sostenida de
tipo matriz consistentes en un ingrediente medicinal sólido a
temperatura ambiente, un polímero y un plastificante para el
polímero, cuyo procedimiento consiste en las siguientes etapas:
- (i)
- preparar una suspensión del plastificante en agua,
- (ii)
- preparar una mezcla consistente en el ingrediente medicinal y un polímero en polvo que tiene un tamaño medio de partícula no mayor de 50 \mum,
- (iii)
- granular en húmedo la mezcla de la etapa (ii) añadiendo la suspensión de la etapa (i) a la mezcla para obtener gránulos en los que la mezcla del polímero y el plastificante tiene una temperatura mínima de formación de película o una temperatura de transición del vidrio no mayor de 100ºC y
- (iv)
- tratar los gránulos de la etapa (iii) a una temperatura no inferior a la más baja entre la temperatura mínima de formación de película y la temperatura de transición del vidrio de la mezcla del polímero y el plastificante para obtener una preparación medicinal granular de liberación sostenida de tipo matriz.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde
dicho tamaño medio de partícula de dicho polímero en polvo es de 1
\mum a 20 \mum.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, donde
dicho plastificante es un citrato de alquilo.
4. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde dicho plastificante es un polietilenglicol.
5. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde dicho plastificante es propilenglicol.
6. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde dicho plastificante es un éster de glicerina y ácido mono-,
di- o trigraso.
7. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde dicho plastificante es un ftalato de alquilo.
8. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde, en la etapa (iv), los gránulos son tratados a una
temperatura no inferior a la temperatura de transición del
vidrio.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, donde
se fija la temperatura de tratamiento en la etapa (iv) 10 a 50ºC
por encima de la temperatura más baja entre la temperatura mínima
de formación de película y la temperatura de transición del vidrio
de la mezcla del polímero y el plastificante.
10. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde dicho polímero es etilcelulosa.
11. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde el polímero es acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa.
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