KR20190036520A - 의학적 장애를 치료하기 위한 퀴나졸린 및 인돌 화합물 - Google Patents

의학적 장애를 치료하기 위한 퀴나졸린 및 인돌 화합물 Download PDF

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KR20190036520A
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제이슨 앨런 와일즈
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아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드
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Abstract

보체 인자 B 억제제인 화합물, 이의 사용 방법 및 제조 방법이 제공된다.

Description

의학적 장애를 치료하기 위한 퀸아졸린 및 인돌 화합물
본원은, 의학적 장애를 치료하기 위한 퀸아졸린 및 인돌 화합물에 관한 것이다.
관련 출원의 상호 참조
본원은, 2016년 6월 27일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/355,273 호, 및 2017년 3월 15일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/471,799 호를 우선권으로 주장하며, 이들 가출원을 각각 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용한다.
보체(complement) 시스템은, 숙주의 삶의 과정에 걸쳐 변하도록 구성되지 않은 선천적 면역 시스템의 일부이지만, 후천적(adaptive) 면역 시스템에 의해 모집되고 사용된다. 예를 들어, 보체 시스템은 병원체를 제거하도록 항체 및 식세포의 능력을 돕거나 보완한다. 이 정교한 제어 경로는 숙주 세포를 파괴로부터 보호하면서 병원성 유기체에 대한 신속한 반응을 허용한다. 30개 이상의 단백질 및 단백질 단편이 보체 시스템을 구성한다. 이러한 단백질은 옵소닌화(opsonization)(항원의 식균 작용을 강화함), 주화성(대식세포 및 호중구를 유인함), 세포 용해(외부 세포의 막을 파열시킴) 및 응집 작용(함께 병원체를 군집시키고 결합시킴)을 통해 작용한다.
보체 시스템은 다음의 3가지 경로를 갖는다: 고전 경로, 대체 경로 및 렉틴 경로. 보체 인자 B는 보체 캐스케이드의 대체 경로의 활성화에서 초기에 중요한 역할을 한다. 대체 보체 경로의 활성화는 C3 내에서 티오에스터 결합의 자발적인 가수분해에 의해 시작되어 C3(H2O)를 생성하고, 이는 인자 B와 회합하여 C3(H2O)B 복합체를 형성한다. 보체 인자 D는 C3(H2O)B 복합체 내에서 인자 B를 분할하도록 작용하여 Ba 및 Bb를 형성한다. Bb 단편은 C3(H2O)과 회합한 채로 대체 경로 C3 전환효소 C3(H2O)Bb를 형성한다. 추가적으로, 임의의 C3 전환효소에 의해 생성된 C3b는 또한 인자 B와 회합하여 C3bB를 형성하고, 이는 인자 D를 분할하여 후속 단계의 대체 경로 C3 전환효소 C3bBb를 생성한다. 대체 경로 C3 전환효소의 후자 형태는 모든 3개의 정의된 보체 경로 내에서 중요한 하류 증폭을 제공할 수 있고, 궁극적으로 C5 내지 C5a 및 C5b의 분할을 비롯한 보체 캐스케이드 경로에서 추가적 인자의 유인 및 조립을 야기한다. C5b는, 인자 C6, C7, C8 및 C9가 막 공격 복합체로 조립될 때 작용하고, 이는 세포를 용해시켜 병원성 세포를 파괴할 수 있다.
보체의 기능 장애 또는 과도한 활성화는 특정 자가면역, 염증 및 신경변성 질환뿐만 아니라, 허혈 재관류 손상 및 암과 관련되어 있다. 예를 들면, 보체 캐스케이드의 대체 경로의 활성화는 C3a 및 C5a의 생성에 기여하며, 이들은 둘 다 강력한 아나필라톡신이며, 또한 다수의 염증 장애에서 역할을 한다. 따라서, 몇몇 경우, 대체 보체 경로를 비롯한 보체 경로의 반응을 감소시키는 것이 바람직하다. 보체 경로에 의해 매개된 장애의 몇몇 예는 연령-관련 황반 변성(AMD), 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH), 다발성 경화증, 및 류마티스성 관절염을 포함한다.
연령-관련 황반 변성(AMD)은 선진국에서 시력 손실의 주된 원인이다. 다수의 유전 연구에 기초하여, 보체 캐스케이드와 황반 변성 사이의 관계에 대한 증거가 존재한다. 보체 인자 H를 코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 개인은 5배 증가된 황반 변성의 위험을 갖고, 다른 보체 인자(예컨대, 인자 B) 유전자에 돌연변이를 갖는 개인은 또한 증가된 AMD 위험을 갖는다. 돌연변이체 인자 H를 갖는 개인은 또한, 염증의 마커인 C-반응성 단백질의 수준이 증가하였다. 적절한 작용성 인자 H가 없으면, 보체 캐스케이드의 대체 경로는 지나치게 활성화되어 세포 손상을 야기한다. 따라서, 대체 경로의 억제가 바람직하다.
발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)은, 몇몇 표면 단백질에서 결핍된 조혈 줄기 세포 및 자손 성숙 혈구의 확장을 특징으로 하는 비-악성 혈액학적 장애이다. PNH 적혈구는 이의 표면 보체 활성화를 조절할 수 없고, 이는 PNH의 전형적인 특징(보체 매개된 혈관내 빈혈의 만성 활성화)을 야기한다. 현재, 유일한 제품인, 항-C5 항체 에쿨리주맙이 PNH의 치료에 대해 미국에서 승인되었다. 그러나, 에쿨리주맙으로 치료된 많은 환자는 빈혈이 남아 있고, 많은 환자는 수혈을 계속 필요로 한다. 또한, 에쿨리주맙을 사용한 치료는 평생 정맥내 주사를 필요로 한다. 따라서, 보체 경로의 신규한 억제제를 개발하기 위한 충족되지 않은 필요성이 존재한다.
보체 케스케이드와 관련된 다른 장애는 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 용혈성 요독 증후군(HUS), 복부 대동맥류, 혈액 투석 합병증, 용혈성 빈혈, 또는 혈액 투석, 척수염(NMO), 중증 근무력증(MG), 지방간 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 간부전, 피부근염, 및 근위축성 측색 경화증을 포함한다.
초기 시도는 인자 B 억제제를 개발하기 위해 수행되었으나, 현재 임상 시험에서 소분자 인자 B 억제제는 없다. 인자 B 억제제의 예는 하기 문헌에 기술되어 있다: 어드밴스드 비젼 테라피스 인코포레이티드(Advanced Vision Therapies Inc.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2008/106644 호(제목: "염증을 특징으로 하는 질환의 치료"); 웰스테이트 이뮤노테라픽스 엘엘씨(Wellstate Immunotherapeutics llc)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2012/151468 호(제목: "보체 인자 B 유사체 및 이의 용도"); 윌리엄 마쉬 라이스 유니버서티(William Marsh Rice University)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2014/035876 호(제목: "열-불활성화된 보체 인자 B 조성물 및 방법"); 무스크 파운데이션 포 리서치 디벨롭먼트(Musc. Foundation for Research Development)의 미국 특허 출원 공개 제 1999/023485 호(제목: "보체-매개된 면역 질환을 치료하기 위한 차단 인자 b"); 및 노바티스(Novartis)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/192345 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2015/126592 호(제목: "보체 경로 조절제 및 이의 용도"). 추가적인 인자 B 억제제는, 노바티스의 국제 특허 출원 공개 제 WO2015/066241 호, 미국 특허 출원 공개 제 2016/311779 호, 국제 특허 출원 공개 제 WO2015/009616 호, 미국 특허 출원 공개 제 2016/152605 호, 국제 특허 출원 공개 제 WO2014/143638 호, 및 미국 특허 특허 출원 공개 제 2016/024079 호에 기술되어 있다. 인자 B 억제제의 또다른 예는, 이오니스 파마슈티칼스 인코포레이티드(IONIS Pharmaceuticals Inc.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2015/038939 호(제목: "보체 인자 B의 조절제"). 인자 B 억제제를 포함하는 등록 특허의 예는 미국 특허 제 9,452,990 호; 미국 특허 제 9,676,728 호; 미국 특허 제 9,682,968 호 및 미국 특허 제 9,475,806 호를 포함한다.
유해한 면역 또는 염증 반응에 의해 유발되는 각종 다양한 의학적 장애를 고려하면, 신규 용도 및 화합물이 의학적 치료에 필요하다.
본 발명의 목적은, 보체 케스케이드의 오조절과 관련되거나 정상적인 기능을 수행하는 보체 캐스케이드의 바람직하지 않은 결과와 관련된 대상(예컨대, 인간)에서의 장애를 치료하기 위해, 보체 인자 B 억제제로서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 포함하며, 이때 화학식 I 및 화학식 II는 치환된 퀸아졸린을 함유하고, 화학식 III 및 화학식 IV는 치환된 인돌을 함유한다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 염증 또는 면역 증상인 장애, 보체 케스케이드에 의해 매개된 장애(기능장애 케스케이드 포함), 정상적인 보체 활성에 관련되거나 이에 반응하는 세포의 능력에 부정적인 영향을 주는 세포의 장애 또는 이상, 또는 의학적 치료(예컨대, 수술 또는 다른 의학적 절차 또는 약학적 또는 생물-약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여)에 대한 바람직하지 않은 보체-매개된 반응인 의학적 장애를 치료하는데 사용된다.
상기 화합물은, 이를 필요로 하는 대상(전형적으로, 인간)에서 상기 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 활성 화합물은 보체 인자 B 캐스케이드의 억제제로서 작용한다. 또다른 실시양태에서, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(하기에 더 자세히 기술됨)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 제공된다.
임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 유사체, 전구약물, 또는 단리된 이성질체는 하기와 같다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 A1 및 A2로부터 선택되고;
B는 B1 및 B2로부터 선택되고;
C는 C1 및 C2로부터 선택되고;
L은 L1 또는 L2로부터 선택되고;
A, B, C, 또는 L 중 적어도 하나는 각각 A2, B2, C2, 또는 L2로부터 선택되고;
A1은
Figure pct00002
이고;
R1 및 R2는 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, 및 -OC(O)R1으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, 및 수소를 제외하고는 각각, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환될 수 있고;
A1의 비제한적인 예는
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
를 포함하고;
A2는
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로부터 선택되고;
R5는
Figure pct00009
및
Figure pct00010
로부터 선택되거나;
R5는
Figure pct00011
및 로부터 선택되고;
R50은 독립적으로 할로겐 및 알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R6, R7, 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, -OC(O)R1, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, -SF5 및 수소를 제외하고는 각각, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11, R12, 및 R13은 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, -OC(O)R1, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, -SF5 및 수소를 제외하고는 각각, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환될 수 있고;
R11, R12, 및 R13 중 적어도 하나는 -SF5이거나;
R11, R12, 및 R13 중 적어도 하나는
Figure pct00013
, P(O)R65R65, 및 SF5로부터 선택되고;
R63 및 R64는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬, (페닐)C0-C4알킬, -C1-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C1-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C1-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R65는, 각각의 경우 독립적으로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴알킬, -O-아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, O-헤테로아릴, O-헤테로사이클, 및 -N(R25)2로부터 선택되고;
A2의 비제한적인 예는
Figure pct00014
를 포함하고;
C1은
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이고;
R14는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
C1의 비제한적인 예는
Figure pct00017
Figure pct00018
를 포함하고;
C2는
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
로부터 선택되거나;
C2는
Figure pct00022
로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
o는 독립적으로 1 또는 2이고;
k는 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R15는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 적어도 하나의 R15는 헤테로아릴이고;
R16, R17, R18, R19, 및 R20은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어, 3원 내지 6원 카보사이클릭 스파이로 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 스파이로 고리를 형성할 수 있거나;
R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어, 3원 내지 6원 카보사이클릭 융합된 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 융합된 고리를 형성할 수 있거나;
R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어 카보닐을 형성할 수 있거나;
R17과 R19 또는 R18과 R20은 함께 조합되어, 가교된 고리를 형성할 수 있고, 이때 상기 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가질 수 있고;
C2의 비제한적인 예는
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
를 포함하고;
L1은
Figure pct00026
및
Figure pct00027
로부터 선택되고;
L2는
Figure pct00028
및
Figure pct00029
로부터 선택되고;
B1은
Figure pct00030
및
Figure pct00031
로부터 선택되고;
R21은 (CH2)pNR25R26 또는 C(O)N(R27)2이고;
p는 0 또는 1이고;
R22는, 임의적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R28 기로 치환된, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
R23은, 독립적으로 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로알콕시, 할로C1-C4알킬, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된, C3-C6사이클로알킬 또는 아릴이고;
R24는 R29 및 R30으로부터 선택되고;
R25는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R26은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 및 임의적으로 치환된 C1-C6할로알킬로부터 선택되고, 이때 임의적 치환기들은 C1-C4알콕시, C3-C6사이클로알킬, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
NR25R26은 조합되어, 임의적으로 0, 1, 또는 2개의 C1-C4 알킬 기로 치환된 4원 내지 7원 포화된 아자사이클을 형성할 수 있고;
R27은, 각각의 경우 독립적으로, 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나;
N(R27)2는 조합되어, 4원 내지 6원 아자사이클을 형성할 수 있고;
R28은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 시아노, 하이드록실, 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4할로알킬, 할로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
R29는, 4 내지 6개의 고리 원자 및 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2헤테로사이클이고, 이는, 독립적으로 페닐, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 2개의 치환기가 조합되어, 임의적으로 할로겐- 또는 시아노-치환된 벤조 고리를 형성하고;
R30은, 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴 기, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클이고, 이들은 각각, 독립적으로 아미노, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C4알킬, 할로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
B1의 비제한적인 예는
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
를 포함하고;
이때 X는 할로겐이고;
B2는, 7 내지 12개의 고리 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2-연결된 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이는, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된다.
B2의 비제한적인 예는
Figure pct00036
를 포함하고;
상기 예시에서, X는 F, Cl, Br, 또는 I를 나타낸다.
당업자는, 키랄 중심을 포함하는 A, B, 및 C의 화학종이 존재하며, 달리 도시되거나 문맥에 의해 배제되는 경우를 제외하고는, 모든 이성질체가 본 발명에 포함됨을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 비제한적인 예는
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
를 포함한다.
임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 유사체, 전구약물, 또는 단리된 이성질체는 하기와 같다:
Figure pct00040
상기 식에서,
A'는 A1, A2, 및 A3으로부터 선택되고;
B'는 B1, B2, 및 B3으로부터 선택되고;
C'는 C1, C2 및 C3으로부터 선택되고;
L은 L1 또는 L2로부터 선택되고;
A', B', 또는 C' 중 적어도 하나는 각각 A3, B3, 또는 C3으로부터 선택되고;
A1은
Figure pct00041
이고;
R1 및 R2는 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, 및 -OC(O)R1으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, 및 수소를 제외하고는 각각, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환될 수 있고;
A2는
Figure pct00042
로부터 선택되고;
R5는
Figure pct00043
로부터 선택되거나;
R5는
Figure pct00044
로부터 선택되고;
R50은 독립적으로 할로겐 및 알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R6, R7, 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, -OC(O)R1, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, -SF5 및 수소를 제외하고는 각각, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11, R12, 및 R13은 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, -OC(O)R1, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, -SF5 및 수소를 제외하고는 각각, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환될 수 있고;
R11, R12, 및 R13 중 적어도 하나는 -SF5이거나;
R11, R12, 및 R13 중 적어도 하나는
Figure pct00045
, P(O)R65R65, 및 SF5로부터 선택되고;
R63 및 R64는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬, (페닐)C0-C4알킬, -C1-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C1-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C1-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R65는, 각각의 경우 독립적으로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴알킬, -O-아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, O-헤테로아릴, O-헤테로사이클, 및 -N(R25)2로부터 선택되고;
A3은
Figure pct00046
이고;
R101 및 R102는, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, R150, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10, 또는 R102 중 적어도 하나는 R150이고;
R150은,
i. 지방산의 잔기(그 예는, 3, 4, 또는 5개의 지방족 탄소를 갖는 단쇄 지방산, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소의 지방족 테일을 갖는 중쇄 지방산, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개의 탄소의 지방족 테일을 갖는 장쇄 지방산, 또는 22, 23, 24, 25, 26 27, 또는 28개, 또는 그 이상의 지방족 탄소를 갖는 매우 장쇄 지방산이다. 상기 지방족 쇄는 포화되거나, 단일-불포화되거나, 이불포화되거나, 삼불포화되거나, 다중-불포화되거나, 또는 알킨일일 수 있다. 불포화된 지방산은 시스 또는 트랜스 형태로 사용될 수 있으며, 비제한적으로, 올레산, ω6 지방산, 예컨대 리놀레산, ω3 지방산, 예컨대 α-리놀렌산, 도코사헥사엔산, 스테아리돈산, 아이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산, 아이코사테트라엔산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 사피엔산, 엘라이딘산, 박센산, 가돌레산, 아이코센산, 네르본산, 아이코사다이엔산, 도카사다이엔산, 리놀렌산, 3급-리놀렌산, 피놀렌산, 엘레오스테아린산, β-엘레오스테아린산, 미드산(mead acid), 아이코사트라이엔산, 리놀레산, 리노엘라이딘산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에루크산 및 도코사헥사엔산을 포함한다. 본 발명의 전구약물을 제공하는데 사용될 수 있는 포화된 지방산의 비제한적인 예는 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 및 세로트산이다),
ii. 아미노산 잔기(이는 자연 발생적이거나 합성이며, 예를 들어, α, β, γ, 또는 δ 아미노산을 포함한다. 자연 발생 아미노산은, 단백질에서 발견되는 것, 예컨대, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타메이트, 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 아미노산은 L-형태이다. 다르게는, 상기 아미노산은 D-형태, 또는 L-형태와 D-형태의 혼합물로 사용될 수 있다. 다르게는, 상기 아미노산은, 알라닐, 발린일, 류신일, 이소류신일, 프롤린일, 페닐알라닌일, 트립토판일, 메티오닌일, 글리신일, 세린일, 트레오닌일, 시스테인닐, 티로신일, 아스파라긴일, 글루타민일, 아스파토일, 글루타로일, 리신일, 아르기닌일, 히스티딘일, β-알라닐, β-발린일, β-류신일, β-이소류신일, β-프롤린일, β-페닐알라닌일, β-트립토판일, β-메티오닌일, β-글리신일, β-세린일, β-트레오닌일, β-시스테인닐, β-티로신일, β아스파라긴일, β-글루타민일, β-아스파토일, β-글루타로일, β-리신일, β-아르기닌, 또는 β-히스티딘일의 유도체일 수 있다. 추가적인 아미노산은 셀레노시스테인, 피롤리신, N-폼일메티오닌, γ-아미노부티르산(GABA), δ-아미노레불린산, 아미노벤조산(예컨대, 4-아미노벤조산), 아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 시스타티오닌, 란티오닌, 젠콜산, 다이아미노피멜산, 노르발린, 알로이소류신, 3급-류신, α-아미노-헵탄산, 피펠코산, α,β-다이아미노프로피온산, α,γ-다이아미노부티르산, 오르니틴, 글루탐산, 알로트레오닌, 호모시스테인, β-아미노부티르산, α-아미노이소부티르산, 이소발린, 사르코신, N-에틸글리신, N-프로필글리신, N-이소프로필 글리신, N-메틸 알라닌, N-에틸 알라닌, N-메틸-β-알라닌, 이소세린, 노르류신, 호모세린, O-메틸-호모세린, O-에틸-호모세린, 호모노르류신, 카복시글루탐산, 하이드록시프롤린, 하이푸신(hypusine), 파이로글루탐산, 및 α-하이드록시-γ-아미노부티르산을 포함한다),
iii. 아미노 기 내지 카복실산 사이의 연장된 길이를 갖는 비-자연 발생 아미노산 잔기(이는 단독으로 또는 또다른 전구약물 잔기에 대한 연결기로서 사용될 수 있다. 그 예는 아미노산을 포함하며, 이때 상기 아미노산 및 카복실산은, 필요한 경우, 목적하는 특성을 제공하기 위해, 지방족 또는 헤테로지방족 잔기(이의 비제한적인 예는 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산임), 예를 들면, 알킬, 알켄일, 알킨일, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 알킬렌 글리콜 등; 또는 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 이상의 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 원자 또는 잔기(예컨대, 알킬렌 글리콜 잔기)를 갖는 잔기에 의해 분리된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 아미노산은 헤테로지방족 쇄 내에 하나 이상의 내부 아민, 카보닐, 카복시, 옥소, 티오, 포스페이트 또는 포스포네이트 잔기를 가진다), 및
iv. 말단 지방산 또는 말단캡(endcap)(예컨대, 수소 또는 알킬)에 연결된 하나 또는 일련의 아미노산의 잔기(하나의 비제한적인 예에서, 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산(서열 내 1개, 또는 몇 개)는, 작용기(예컨대, 카복실산, 설폰일, 하이드록시 또는 아미노 기)를 통해, 선택된 보체 D 억제제에 공유 결합된다. 일반적으로, 문헌[Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380]을 참조한다. 상기 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산은 지방족 산(예컨대, 비제한적으로, C16, C18, C20 지방족산), 또는 다이카복실산(예컨대, 비제한적으로, C8, C10, C12, C14, C16, C18, 또는 C20 이산)에 공유 결합된다. 길이 또는 작용기를 추가하기 위해, 하나 이상의 아미노산이 또한 선택된 배열로 사용될 수 있다)
로부터 선택되고;
A3의 비제한적인 예는
Figure pct00047
Figure pct00048
를 포함하고;
C1은
Figure pct00049
이고;
R14는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
C2는
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
로부터 선택되거나;
C2는
Figure pct00053
로부터 선택되고;
o는 독립적으로 1 또는 2이고;
k는 1, 2, 3, 또는 4이고;
R15는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 적어도 하나의 R15는 헤테로아릴이고;
R16, R17, R18, R19, 및 R20은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어, 3원 내지 6원 카보사이클릭 스파이로 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 스파이로 고리를 형성할 수 있거나;
R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어, 3원 내지 6원 카보사이클릭 융합된 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 융합된 고리를 형성할 수 있거나;
R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어 카보닐을 형성할 수 있거나;
R17과 R19 또는 R18과 R20은 함께 조합되어, 가교된 고리를 형성할 수 있고, 이때 상기 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가질 수 있고;
C3은
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
R114는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, C(O)R1, NR1R2, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 적어도 하나의 R114는 C(O)R1 또는 NR1R2이고;
R115는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, R152, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 적어도 하나의 R115는 R152이고;
R152는 -C(O)R150, -NR1R150, -OR150, 또는 R150이고;
R116, R117, R118, R119, 및 R120은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, R152, C1-C6알킬, C(O)R1, NR1R2, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R117과 R118 또는 R119와 R120은 함께 조합되어, 3원 내지 6원 카보사이클릭 스파이로 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 스파이로 고리를 형성할 수 있거나;
R117과 R118 또는 R119와 R120은 함께 조합되어, 3원 내지 6원 카보사이클릭 융합된 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 융합된 고리를 형성할 수 있거나;
R117과 R118 또는 R119와 R120은 함께 조합되어 카보닐을 형성할 수 있거나;
R117과 R119 또는 R118과 R120은 함께 조합되어, 가교된 고리를 형성할 수 있고, 이때 상기 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가질 수 있고;
R116, R117, R118, R119, 및 R120 중 적어도 하나는 C(O)R1, NR1R2, 또는 R152이고;
C3의 비제한적인 예는
Figure pct00058
를 포함하고;
L1은
Figure pct00059
및
Figure pct00060
로부터 선택되고;
L2는
Figure pct00061
및
Figure pct00062
로부터 선택되고;
B1은
Figure pct00063
및
Figure pct00064
로부터 선택되고;
R21은 (CH2)pNR25R26 또는 C(O)N(R27)2이고;
p는 0 또는 1이고;
R22는, 임의적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R28 기로 치환된, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
R23은, 독립적으로 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로알콕시, 할로C1-C4알킬, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된, C3-C6사이클로알킬 또는 아릴이고;
R24 는 R29 및 R30으로부터 선택되고;
R25는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R26은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되고, 이때 임의적 치환기들은 C1-C4알콕시, C3-C6사이클로알킬, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
NR25R26은 조합되어, 임의적으로 0, 1, 또는 2개의 C1-C4 알킬 기로 치환된 4원 내지 7원 포화된 아자사이클을 형성할 수 있고;
R27은, 각각의 경우 독립적으로, 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나;
N(R27)2는 조합되어, 4원 내지 6원 아자사이클을 형성할 수 있고;
R28은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 시아노, 하이드록실, 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4할로알킬, 할로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
R29는, 4 내지 6개의 고리 원자 및 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2헤테로사이클이고, 이는, 독립적으로 페닐, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 2개의 치환기가 조합되어, 임의적으로 할로겐- 또는 시아노-치환된 벤조 고리를 형성하고;
R30은 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴 기, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클이고, 이들은 각각, 독립적으로 아미노, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C4알킬, 할로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
B2는, 7 내지 12개의 고리 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2-연결된 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이는, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고;
B3은, 7 내지 12개의 고리 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2-연결된 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이는, 독립적으로 R150, NR150R1, OR150, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 각각의 B3은 적어도 하나의 R150, NR150R1, 또는 OR150으로 치환된다.
B3의 비제한적인 예는
Figure pct00065
Figure pct00066
, 또는
Figure pct00067
를 포함하고;
이때 X는 할로겐이다.
추가적인 실시양태에서, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 유사체, 전구약물, 또는 단리된 이성질체가 제공된다:
Figure pct00068
상기 식에서,
D는 D1 및 D2로부터 선택되고;
E는 E1 및 E2로부터 선택되고;
F는 F1 및 F2로부터 선택되고;
이때 D, E, 또는 F는 각각 D2, E2, 또는 F2로부터 선택되고;
D1은
Figure pct00069
이고;
D2는
Figure pct00070
로부터 선택되고;
이때 D2의 각각의 수소는 임의적으로, R55 및 R62로부터 선택되는 치환기로 대체되고;
R51은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로알콕시, -S알킬, -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -CH2NHC(O)알킬, 및 -OCH2C(O)R57로부터 선택되고;
R52는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되고;
R53은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, -CH2C(O)R57, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의적으로 알킬 기로 치환되고, 상기 알킬 및 할로알킬 기는 임의적으로 하이드록시로 치환되고;
E1은
Figure pct00071
이고;
E2는
Figure pct00072
이고;
F1은 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고, 이때 F1은 임의적으로 R55로 치환되고, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시 및 시아노메틸로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 추가로 치환되고;
F2는
Figure pct00073
Figure pct00074
, 및 R62 치환기를 갖는 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
이때 각각의 F2는, 독립적으로 R55 및 R62로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R54는 수소, 알킬, 또는 하이드록시알킬이고;
R55는 -C(O)R58, -CH2C(O)R58, R59, -C(O)NHSO2알킬, -SO2NR25C(O)알킬, -SO2N(R25)2, -SO2알킬, 시아노, 할로겐, 하이드록시알킬, 또는 헤테로아릴이고;
m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R25는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R56은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 하이드록시, -N(R25)2, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 및 알킬옥시로부터 선택되거나;
C(R56)2가 조합되어, 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 원자를 갖는 스파이로사이클릭 카보사이클을 형성하고;
R57은 하이드록시, 알콕시, 또는 -N(R25)2이고;
R58은 하이드록시, 알콕시, -N(R25)2, 또는 헤테로사이클이고, 이때 하이드록시 이외의 각각의 R58은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 또는 알킬로 치환되고;
R59는, 임의적으로 하나 이상의 알킬 기로 치환된 헤테로아릴이고;
R60은 할로겐이고;
R61은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, -N(R25)2, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 및 알킬옥시로부터 선택되고;
R62는
Figure pct00075
, P(O)R65R65, 및 SF5로부터 선택되고;
대안적 실시양태에서, R62는 -C(O)NR25OR25이고;
R63 및 R64는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬, (페닐)C0-C4알킬, -C1-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C1-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C1-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R65는, 각각의 경우 독립적으로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴알킬, -O-아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, O-헤테로아릴, O-헤테로사이클, 및 -N(R25)2로부터 선택된다.
추가적 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 R150 치환기로 치환된다.
추가적 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00076
.
추가적 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00077
.
추가적 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00078
.
추가적 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은
Figure pct00079
로부터 선택된다.
추가적 실시양태에서, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 유사체, 전구약물, 또는 단리된 이성질체가 제공된다:
Figure pct00080
상기 식에서,
D는 D1 및 D2로부터 선택되고;
E는 E1 및 E2로부터 선택되고;
D1은
Figure pct00081
이고;
D2는
Figure pct00082
로부터 선택되고;
이때 D2의 각각의 수소는 임의적으로, R55 및 R62로부터 선택되는 치환기로 대체되고;
R51은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로알콕시, -S알킬, -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -CH2NHC(O)알킬, 및 -OCH2C(O)R57로부터 선택되고;
R52는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
R53은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, -CH2C(O)R57, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의적으로 알킬 기로 치환되고, 상기 알킬 및 할로알킬 기는 임의적으로 하이드록시로 치환되고;
E1은
Figure pct00083
이고;
E2는
Figure pct00084
이고;
F3은
Figure pct00085
, R66 치환기를 갖는 헤테로아릴 기, 및 R66 치환기를 갖는 아릴 기로부터 선택되고;
이때 각각의 F2는, 독립적으로 R66, R62, 및 R55로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R54는 수소, 알킬, 또는 하이드록시알킬이고;
R55는 -C(O)R58, -CH2C(O)R58, R59, -C(O)NHSO2알킬, -SO2NR25C(O)알킬, -SO2N(R25)2, -SO2알킬, 시아노, 할로겐, 하이드록시알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R56은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 하이드록시, -N(R25)2, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 및 알킬옥시로부터 선택되거나;
C(R56)2가 조합되어, 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 원자를 갖는 스파이로사이클릭 카보사이클을 형성하고;
R66은 -PO(OR69)2, -P(O)OR69R69, -SO2OR69, C(O)CR70SO2R69, -SO2NHSO2R69, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 불소 원자로 치환된 -SO2NHSO2C1-C3알킬, C(O)NHOR69, C(O)N(OR69)R69, C(O)NHCN, C(O)NHR71, -SR71, -S(O)R71, -SO2R71, -N(OR69)C(O)알킬, -NHC(O)NHSO2R69, 1 내지 3개의 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자를 갖고 독립적으로 R68로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클, 또는 독립적으로 R68로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 4원 또는 5원 사이클로알킬이고;
m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R25는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R57은 하이드록시, 알콕시, 또는 -N(R25)2이고;
R60은 할로겐이고;
R61은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, -N(R25)2, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 및 알킬옥시로부터 선택되고;
R62는
Figure pct00086
, P(O)R65R65, 및 SF5로부터 선택되고;
R63 및 R64은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬, (페닐)C0-C4알킬, -C1-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C1-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C1-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R65는, 각각의 경우 독립적으로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴알킬, -O-아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, O-헤테로아릴, O-헤테로사이클, 및 -N(R25)2로부터 선택되고;
R68은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, -N(R25)2, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 및 알킬옥시로부터 선택되고;
R69는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R70은 수소, 시아노, 알킬, 및 C(O)OR25로부터 선택되고;
R71은 사이클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
R66의 비제한적인 예는
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 R150 치환기로 치환된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 또한 개시된다.
하나의 실시양태에서, 상기 장애는 대체 보체 캐스케이드 경로와 관련된다. 또다른 실시양태에서, 상기 장애는 전통 보체 경로와 관련된다. 또다른 실시양태에서, 상기 장애는 보체 렉틴 경로와 관련된다. 다르게는, 상기 활성 화합물 또는 이의 염 또는 전구약물은, 보체 캐스케이드와 상이한 매커니즘 작용을 통해 또는 특히 보체 인자 B 억제제로서 작용하여, 본원에 기술된 장애를 치료할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)의 치료 방법이 제공된다. 또다른 실시양태에서, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 습성 또는 건성 연령-관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법이 제공된다. 또다른 실시양태에서, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 류마티스성 관절염의 치료 방법이 제공된다. 또다른 실시양태에서, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 효과량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 다발성 경화증의 치료 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 전구약물은, 지방간 질환 및 지방간 질환으로부터 기인된 증상(비-알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 및 간부전), 피부근염 또는 근위축성 측색 경화증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 약학 조성물은 또한, 제 2 약학 제제와 조합으로 또는 이와 교대로 투여되는 경우, 제 2 약학 제제의 부작용을 완화시키거나 감소시키는데 사용하기에 유용하다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 상기 활성 화합물은, 상기 요법과 관련된 염증성 반응(예를 들어, 사이코카인 매개된 반응, 예컨대 사이토카인 반응 증후군)을 감소시키기 위해 입양 세포 이식 요법(adoptive cell transfer therapy)과 조합으로 사용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 입양 세포 이식 요법은, 혈액 종양 또는 고형 종양(예컨대, B-세포 관련된 혈액암)의 치료에 사용되는 키메라 항원 수용체 T-세포(CAR T) 또는 수지상 세포이다. 또다른 실시양태에서, 상기 혈액 종양 또는 고형 종양은 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 비-호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병(CLL), 췌장암, 교모세포종, 또는 CD19를 발현시키는 암이다. 또다른 실시양태에서, 상기 관련된 염증성 반응은 사이토카인 매개된 반응이다.
국소 또는 국부 전달로부터 유용할 수 있는 안구, 폐, 위장관 또는 다른 장애를 치료하기 위해, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 효과량의 상기 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 또다른 실시양태가 제공된다.
본원에 기술된 임의의 화합물(화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV)은 임의의 목적하는 형태의 투여로(예컨대, 유리체내, 기질내, 전안방내, 테논하(sub-tenon), 망막하, 안구뒤, 안구주위, 맥락막상, 결막, 결막하, 공막위, 공막주변 후방(posterior juxtascleral), 각막주위, 및 누관 주입을 통해, 또는 점액, 무신 또는 점막 장벽을 통해), 즉시 또는 제어 방출 방식으로 눈에 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 활성 화합물은, 보체 인자 B에 의해 또는 보체 경로 내 과량 또는 유해량의 C3(H2O)B 복합체에 의해 매개되는, 대상 내 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예로서, 본 발명은, 항체-항원 상호작용(면역 또는 자가면역 장애의 요소)에 의해 또는 허혈 손상에 의해 유발되는 보체 관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 보체 인자 B에 의해 매개되거나 영향을 받는 염증 또는 면역 반응(예컨대, 자가면역 반응)의 감소 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 적어도 하기 특징을 포함한다:
(i) 상기 치료 방법에 열거된 장애(예컨대, 비제한적으로, 지방간 질환 및 지방간 질환으로부터 야기된 증상, 예컨대 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 또는 간부전; 피부근염; 근위축성 측색 경화증 생체치료법(biotherapeutics)(예컨대, CAR T-세포 요법)에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응; 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH), 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 다른 안구 질환(예컨대, 지도모양 위축), 호흡기 질환 또는 심혈관 질환의 발달)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;
(ii) 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 조성물;
(iii) 보체 경로, 및 예를 들어, 캐스케이드 인자 B에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;
(iv) 상기 치료 방법에 열거된 장애(예를 들면, 비제한적으로, 지방간 질환 및 지방간 질환으로부터 야기된 증상, 예컨대 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변, 또는 간부전; 피부근염; 근위축성 측색 경화증 생체치료법(예컨대, CAR T-세포 요법)에 대한 반응에서의 사이토카인 또는 염증 반응; 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH), 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 다른 안구 질환(예컨대, 지도모양 위축), 호흡기 질환, 또는 심혈관 질환의 발달)의 치료 또는 예방에서의, 본원에 기술된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도;
(v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV로부터 선택되는 화합물 또는 상기 활성 화합물의 실시양태가 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 치료 방법에 열거된 장애의 치료 또는 예방, 또는 일반적으로 보체 캐스케이드 인자 B에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 치료제로 의도되는 약제의 제조 방법;
(vi) 실질적으로 순수한(예컨대, 적어도 90 또는 95%) 형태의 본원에 기술된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염; 및
(vii) 보체 캐스케이드(기능장애 캐스케이드 포함)에 의해 매개되는 염증 또는 면역 증상 또는 장애, 정상적인 보체 활성에 관련되거나 이에 반응하는 세포의 능력에 부정적인 영향을 미치는 세포의 장애 또는 비정상성, 또는 의학적 치료(예컨대, 수술 또는 다른 의학적 절차, 또는 약학적 또는 생물-약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여)에 대한 바람직하지 않은 보체-매개된 반응인 의학적 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
I. 용어
표준 명명법을 이용하여 화합물이 기술된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에 기술된 임의의 화학식의 화합물은, 명시적으로 각각 기술된 것처럼, 라세미체, 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 호변 이성질체, N-옥사이드, 이성질체(예컨대, 회전 이성질체)를 포함한다.
단수형 표현은 양의 제한을 나타내지 않고, 오히려 언급된 항목의 하나 이상의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위의 인용은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단지, 값의 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값에 대하여 개별적으로 언급하는 속기법으로서 제공되는 것으로 의도되고, 각각의 개별적인 값은, 이것이 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 혼입된다. 모든 범위의 끝점은 상기 범위 내에 포함되고 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기술된 모든 방법은, 본원에 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예시 또는 예시 언어(예를 들면, "예컨대")의 사용은, 단지 본 발명을 더욱 예시하는 것으로 의도되고, 달리 주장하지 않는 한, 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물을, 동위원소의 천연 존재비를 초과하는 양(즉, 풍부)으로 포함한다. 동위원소는, 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량 수를 갖는(즉, 양성자의 개수는 동일하지만 중성자의 개수가 상이한) 원자들이다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI, 및 125I를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 운동 연구(예를 들면, 2H, 또는 3H 사용), 검출 또는 이미지화 기법, 예를 들면 양전자 방출 단층촬영술(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터화된 단층촬영술(SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분산 분석, 또는 환자의 방사선 치료시 사용될 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 비표지된 시약을, 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 반응식 또는 하기 기술되는 실시예 및 제조예에 개시된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적인 예로서, 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들면 중수소(2H) 및 삼중수소(3H)는, 목적한 결과를 달성하는 기술된 구조의 어디든지 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 탄소의 동위원소, 예를 들면 13C 및 14C가 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 약물의 성능(예를 들면, 약력학, 약물 동태학, 생체분포, 반감기, 안정성, AUC, Tmax, Cmax 등)을 개선하기 위해 분자의 하나 이상의 위치에서 수소를 중수소로 동위원소 치환한다. 예를 들면, 중수소는 대사작용 동안 결합 파손 위치에서(α-중수소 동적 동위원소 효과), 또는 결합 파손 부위에 바로, 또는 근처에서(β-중수소 동적 동위원소 효과) 탄소에 결합될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들면 중수소 치환은 부분적이거나 전체적일 수 있다. 부분 중수소 치환은 하나 이상의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치의 동위원소에서 90, 95 또는 99% 이상 풍부하다. 하나의 실시양태에서, 중수소는 목적 위치에서 90, 95 또는 99% 이상 풍부하다. 달리 나타내지 않는 한, 임의의 지점에서 풍부는 천연 존재비를 초과하고 인간에서 약물의 검출가능한 특성을 바꾸기에 충분하다.
하나의 실시양태에서, 수소 원자를 중수소 원자로 치환하는 것은 임의의 A, C, L 또는 B에서 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 수소 원자를 중수소 원자로 치환하는 것은, 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R101, R102, R114, R115, R116, R117, R118, R119, R120, R150, 및 R152로부터 선택되는 R 기 내에서 일어난다. 예를 들어, 임의의 R 기가, 예를 들어 치환을 통해, 메틸, 에틸, 또는 메톡시가 되거나 이들을 함유하는 경우, 상기 알킬 잔기는 임의적으로 중수소화될 수 있다(비제한적인 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 특정 다른 실시양태에서, 2개의 치환기가 조합되어 사이클을 형성하는 경우, 비치환된 탄소는 임의적으로 중수소화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매(예컨대, 물)를 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 활성 화합물의 용매화된 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물(이의 염을 포함함)의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 다이메틸 설폭사이드, 아세톤 및 다른 통상적 유기 용매이다. 용어 "수화물"은, 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
2개의 글자 또는 기호 사이가 아닌 대시("-")는 치환기의 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면, -(C=O)NH2는 케토(C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
본원에서 용어 "치환된"은, 지정된 원자 또는 기에서 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택되는 잔기로 대체되는 것을 의미하되, 단, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 생성된 화합물은 안정하다. 예를 들면, 치환기가 옥소(즉, =O)일 때, 원자에서 2개의 수소가 대체된다. 예를 들면, 옥소에 의해 치환된 피리딜 기는 피리돈이다. 치환기 및/또는 변수의 조합은, 상기 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 야기하는 경우에만 허용된다.
안정한 활성 화합물은, 단리될 수 있고 한달 이상의 유통 기한을 갖는 투여 형태로 제형화될 수 있는 화합물을 지칭한다. 활성 화합물에 대한 안정한 제조 중간체 또는 전구약물은, 반응 또는 다른 용도용에 요구되는 기간 동안에 분해되지 않으면 안정한 것이다. 안정한 잔기 또는 치환기는 사용에 필요한 기간 동안 분해, 반응 또는 분리되지 않는 것이다. 불안정한 잔기의 비제한적 예는, 당업자에게 전형적으로 공지되고 확인가능한 바와 같이, 헤테로원자들을 불안정한 배열 내에 조합시킨 것들이다.
하나의 기가 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이는 치환되지 않는다. 임의적 치환기는, 비제한적으로, 예컨대, 할로겐(이는 독립적으로 F, Cl, B, 또는 I일 수 있음); 아미노; 시아노; 하이드록실; 나이트로; 아자이도; 알카노일(예컨대, C2-C6 알카노일 기); 카복스아마이드; 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴옥시, 예컨대 페녹시; 알킬티오, 예컨대 하나 이상의 티오에터 연결부를 갖는 기; 알킬설핀일; 알킬설폰일 기, 예컨대 하나 이상의 설폰일 연결부를 갖는 기; 설폰아마이드 기, 예컨대 하나 이상의 설폰일 연결부를 갖는 기; 설판일아마이드; 포스페이트; 포스포네이트; 아미노알킬 기, 예컨대 하나 이상의 N 원자를 갖는 기; 아릴(예컨대, 페닐, 바이페닐, 나프틸 등; 이때 각각의 고리는 치환되거나 비치환된 방향족임); 예를 들어, 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리 및 6 내지 약 14 또는 18개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴알킬(이때, 벤질이 예시적인 아릴알킬 기임); 예를 들어, 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리를 갖는 아릴알콕시(이때, 벤질옥시가 예시적 아릴알콕시 기임), 또는 하나 이상의 질소, 황, 또는 산소 원자를 갖는 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리를 갖는 포화된 또는 불포화된 방향족 헤테로사이클릭 기, 예컨대, 쿠마린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀸아졸린일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 퓨란일, 피롤릴, 티엔일, 티아졸릴, 트라이아진일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 및 피롤리딘일을 포함한다. 상기 헤테로사이클릭 기는, 예를 들어 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐 및 아미노로 추가로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, "임의적으로 치환된"은, 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, -CHO, -COOH, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, -C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, C1-C6알킬에스터, (모노- 및 다이-C1-C6알킬아미노)C0-C2알킬, C1-C2할로알킬, 하이드록시C1-C6알킬, 카복스아마이드, 에스터, 카바메이트, 우레아, 설폰아마이드, -C1-C6알킬(헤테로사이클릴), -C1-C6알킬(헤테로아릴), -C1-C6알킬(C3-C7사이클로알킬), -OC1-C6알킬(C3-C7사이클로알킬), -B(OH)2, 포스페이트, 포스포네이트 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
"알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 포화된 지방족 탄화수소 기이다. 하나의 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 또는 C1-C6이다. 본원에서 명시된 범위는, 독립적 화학종으로서 기술되는 범위의 각각의 일원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 용어 "C1-C6 알킬"은, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 이들 각각이 독립적 화학종으로서 기술됨을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에서 용어 "C1-C4알킬"은, 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 이들 각각이 독립적 화학종으로서 기술됨을 의미하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-다이메틸부탄, 및 2,3-다이메틸부탄을 포함한다. 대안적 실시양태에서, 알킬 기는 임의적으로, 전술된 바와 같이 치환된다. 대안적 실시양태에서, 3급-부틸 대신 트라이메틸실릴이 사용될 수 있다.
대안적 실시양태에서, "알크"를 포함하는 용어가 사용되는 경우, 문맥상 분명하게 배제되지 않는 한, "사이클로알킬" 또는 "카보사이클릭"은, 이 정의의 일부로 간주될 수 있다. 예를 들어, 및 비제한적으로, 용어 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알카노일, 할로알킬, 아미노알킬 등은 모두, 문맥상 분명하게 배제되지 않는 한, 알킬의 사이클릭 형태를 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
"알켄일"은, 쇄를 따라 안정한 지점에서 존재할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 이의 비제한적인 예는 C2-C8알켄일, C2-C6알켄일 및 C2-C4알켄일이다. 본원에서 명시된 범위는, 알킬 잔기에 대해 전술된 바와 같이, 독립적인 화학종으로서 기술된 범위의 각각의 일원을 갖는 알켄일 기를 나타낸다. 알켄일의 예는, 비제한적으로, 에텐일 및 프로펜일을 포함한다. 대안적 실시양태에서, 알켄일 기는, 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알킨일"은, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 존재할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기, 예를 들어, C2-C8알킨일 또는 C2-C6알킨일이다. 본원에 명시된 범위는, 알킬 잔기에 대해 전술된 바와 같이, 독립적인 화학종으로서 기술된 범위의 각각의 일원을 갖는 알킨일 기를 나타낸다. 알킨일의 예는, 비제한적으로, 에틴일, 프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일 및 5-헥신일을 포함한다. 대안적 실시양태에서, 알킨일 기는, 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알콕시"는, 산소 가교(-O-)를 통해 공유 결합된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)이다. 알콕시의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시를 포함한다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알킬" 기는, 황 가교(-S-)를 통해 공유 결합된 제시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)이다. 대안적 실시양태에서, 알콕시 기는, 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 대안적 실시양태에서, 티오알킬 기는, 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알카노일"은, 카보닐(C=O) 가교를 통해 공유 결합된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)이다. 카보닐 탄소는 탄소 개수 내에 포함된다(즉, C2알카노일은 CH3(C=O)- 기임). 대안적 실시양태에서, 알카노일 기는, 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"알킬에스터"는, 에스터 연결부를 통해 공유 결합된 알킬 기(본원에 정의된 바와 같음)이다. 에스터 연결부는 어느 하나의 배향일 수 있다(예컨대, 구조식 -O(C=O)알킬의 기 또는 구조식 -(C=O)O알킬의 기).
"아미노"는 -NH2이다.
"아마이드" 또는 "카복스아마이드"는 -C(O)NRaRb이고, 이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 예를 들면 C1-C6알킬, 알켄일, 예를 들면 C2-C6알켄일, 알킨일, 예를 들면 C2-C6알킨일, -C0-C4알킬(C3-C7사이클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로사이클로알킬), -C0-C4알킬(아릴) 및 -C0-C4알킬(헤테로아릴)로부터 선택되거나, 이들이 결합된 질소와 함께, Ra 및 Rb는 C3-C7헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 하나의 실시양태에서, Ra 및 Rb 기는 각각 독립적으로 상기 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
본원에서 "카보사이클릴", "카보사이클릭", "카보사이클" 또는 "사이클로알킬"은, 모든 탄소 고리 원자 및 3 내지 14개의 고리 탄소 원자("C3-14 카보사이클릴") 및 비-방향족 고리 시스템 내에 0개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된(즉, 방향족이 아닌) 기이다. 몇몇 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 가진다("C3-10 카보사이클릴"). 몇몇 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 가진다("C3-9 카보사이클릴"). 몇몇 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 가진다("C3-8 카보사이클릴"). 몇몇 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 가진다("C3-7 카보사이클릴"). 몇몇 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다("C3-6 카보사이클릴"). 몇몇 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다("C4-6 카보사이클릴"). 몇몇 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 가진다("C5-6 카보사이클릴"). 몇몇 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 가진다("C5-10 카보사이클릴"). 예시적인 C3-6 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필(C3), 사이클로프로펜일(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부텐일(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜텐일(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥센일(C6), 사이클로헥사다이엔일(C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 전술된 C3-6 카보사이클릴 기뿐만 아니라, 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵텐일C7), 사이클로헵타다이엔일(C7), 사이클로헵타트라이엔일(C7), 사이클로옥틸(C8), 사이클로옥텐일(C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 전술된 C3-8 카보사이클릴 기뿐만 아니라, 사이클로노닐(C9), 사이클로노넨일(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데센일(C10) 등을 포함한다. 전술된 예가 예시하는 것처럼, 특정 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 포화될 수 있거나, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, "카보사이클릴"은 또한, 카보사이클릴 고리(상기 정의된 바와 같음)가 하나 이상의 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하고, 이때 부착 지점은 카보사이클릴 고리 상에 있고, 이 경우, 탄소의 개수는, 카보사이클릭 고리 시스템 내의 탄소의 개수를 계속 지정한다. 대안적 실시양태에서, 각각의 경우, 카보사이클은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 카보사이클릴 기는, 비치환된 C3-14 카보사이클릴이다. 특정 실시양태에서, 카보사이클릴 기는, 치환된 C3-14 카보사이클릴이다.
"사이클로알킬알킬"은, 알킬 기를 통해 부착된 사이클로알킬(본원에 정의된 바와 같음)이다. 사이클로알킬알킬 기의 비제한적인 예는
Figure pct00090
Figure pct00091
를 포함한다.
"할로알킬"은, 하나 이상의 할로겐 원자 내지 최대 허용가능한 개수의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 알킬 기를 둘 다 나타낸다. 할로알킬의 예는, 비제한적으로, 트라이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
"할로알콕시"는, 산소 가교(알코올 라디칼의 산소)를 통해 부착된 할로알킬 기(본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
"알콕시알킬"은, 하나 이상의 하이드록실 치환기로 치환된 알킬 기(전술된 바와 같음)를 나타낸다.
"아미노알킬"은, 하나 이상의 아미노 치환기로 치환된 알킬 기(전술된 바와 같음)이다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 독립적으로 임의의 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
본원에서 "아릴"은, 방향족 고리 시스템 내에 6 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예컨대, 사이클릭 배열 내에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다("C6-14 아릴"). 몇몇 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 가진다("C6 아릴", 예컨대, 페닐). 몇몇 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 가진다("C10 아릴", 예를 들어, 나프틸 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 몇몇 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 가진다("C14 아릴", 예컨대, 안트라실). "아릴"은 또한, 아릴 고리(상기 정의된 바와 같음)가 하나 이상의 카보사이클 또는 헤테로사이클릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 이때 부착 라디칼 또는 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이 경우, 탄소 원자의 개수는 아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자의 개수를 계속 지정한다. 하나 이상의 융합된 카보사이클를 또는 헤테로사이클릴 기는 4원 내지 7, 또는 5원 내지 7원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기일 수 있으며, 이는 임의적으로, 독립적으로 질소, 산소, 인, 황, 규소 및 붕소로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하여, 예를 들어, 3,4-메틸렌다이옥시페닐 기를 형성한다. 하나의 실시양태에서, 아릴 기는 펜던트이다. 펜던트 고리의 예는, 페닐 기로 치환된 페닐 기이다. 대안적 실시양태에서, 상기 아릴 기는, 전술된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 특정 실시양태에서, 상기 아릴 기는, 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 상기 아릴 기는, 치환된 C6-14 아릴이다.
"아릴알킬"은, 알킬 기를 통해 부착된 아릴 기(본원에 정의된 바와 같음)이다. 아릴알킬 기의 비제한적인 예는
Figure pct00092
Figure pct00093
를 포함한다.
"아릴옥시"는, -O- 연결체를 통해 부착된 아릴 기(본원에 정의된 바와 같음)이다. 아릴옥시 기의 비제한적인 예는
Figure pct00094
Figure pct00095
를 포함한다.
본원에서 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는, 3 내지 약 12개, 더욱 전형적으로는 3, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리 원자(이때 적어도 하나의 고리 원자는, 질소, 산소, 인, 황, 규소 및 붕소로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소임)의 포화되거나 부분적으로 불포화된(즉, 방향족성이 없는 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 사이클릭 잔기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리 원자는, 독립적으로, 전술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 헤테로사이클은, 3 내지 7개의 고리 일원(2 내지 6개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 인, 황, 규소 및 붕소로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클, 또는 6 내지 10개의 고리 일원(4 내지 9개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 인, 황, 규소 및 붕소로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자)을 갖는 바이사이클, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 질소이다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 산소이다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 황, 붕소 또는 규소이다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; 문헌["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)], 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 문헌[J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기술되어 있다. 헤테로사이클릭 고리의 예는, 비제한적으로, 피롤리딘일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 피페리돈일, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌릴, 퀴놀리진일, N-피리딜 우레아, 및 피롤로피리미딘을 포함한다. 스파이로 잔기 역시 상기 정의의 범주 내에 포함된다. 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(-O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미디논일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 대안적 실시양태에서, 본원에서 헤테로사이클 기는, 독립적으로서 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
"헤테로사이클로알킬"은, 알킬 기를 통해 부착된 헤테로사이클 기(본원에 정의된 바와 같음)이다. 헤테로사이클로알킬 기의 비제한적인 예는
Figure pct00096
Figure pct00097
를 포함한다.
"헤테로아릴"은, 질소, 산소, 인, 황, 규소 및 붕소로부터 선택되는 1 내지 3개, 또는 몇몇 실시양태에서, 1, 2, 또는 3개 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 안정한 모노사이클릭 방향족 고리, 또는 질소, 산소, 인, 황, 규소 및 붕소로부터 선택되는 1 내지 3개(또는 몇몇 실시양태에서, 1 내지 2개)의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 하나 이상의 4원 내지 7원 또는 5원 내지 7원 방향족 고리를 함유하는 안정한 바이사이클 또는 트라이사이클릭 시스템을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 질소이다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 산소이다. 하나의 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 황이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 기 전형적으로 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 몇몇 실시양태에서, 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 8원 내지 10원 헤테로아릴 기이다(즉, 8 또는 10개의 고리 원자를 함유하고 하나의 5원 내지 7원 방향족 고리는 제 2 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 기). 헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 개수가 1개를 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 하나의 실시양태에서, 헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 2개 이하이다. 또다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 1개 이하이다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 피리딘일(예를 들어, 2-하이드록시피리딘일), 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예를 들어, 4-하이드록시피리미딘일), 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀸아졸린일, 퀸옥살린일, 나프티리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 및 퓨로피리딘일을 포함한다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는, 독립적으로서 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은, 알킬 기를 통해 부착된 헤테로아릴 기(본원에 정의된 바와 같음)이다. 헤테로아릴알킬 기의 비제한적인 예는
Figure pct00098
Figure pct00099
를 포함한다.
용어 "모노- 및/또는 다이-알킬아미노"는, 2급 또는 3급 알킬아미노 기를 나타내며, 이때 상기 알킬 기는 독립적으로서 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기로부터 선택된다. 알킬아미노 기의 부착 지점은 질소 상이다. 모노- 및 다이-알킬아미노 기의 예는 에틸아미노, 다이메틸아미노, 및 메틸-프로필-아미노를 포함한다.
"투여 형태"는 활성제의 투여 단위를 의미한다. 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 주사, 현탁액, 액체, 유화액, 임플란트, 입자, 구체, 크림, 연고, 좌제, 흡입가능한 형태, 경피 형태, 구강용, 설하용, 국소용, 젤, 점막용 등을 포함한다. "투여 형태"는 또한 임플란트, 예를 들면 광학 임플란트를 포함할 수 있다.
"약학 조성물"은, 하나 이상의 활성제, 및 하나 이상의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. "약학 조성물"은, 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 본원에 기술된 임의의 장애를 치료하기 위해 활성제들이 함께 사용되는 지침 하에 별도의 투여 형태로 함께 제공될 수 있는, 2개 이상의 활성제들의 조합이다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 모 화합물의 무기 및 유기 무독성 산 또는 염기 부가 염을 제조함으로써 모 화합물이 개질된, 개시된 화합물의 유도체이다. 모 화합물의 염은, 통상의 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로서 상기 염은, 유리 산 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적합한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시키거나, 자유 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적합한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 물 중에서, 유기 용매 중에서, 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토나이트릴이 전형적이다. 본 발명의 화합물의 염은 상기 화합물의 용매화물 및 화합물 염의 용매화물을 추가로 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 염기성 잔기(예컨대, 아민)의 무기 또는 유기 산 염, 또는 산성 잔기(예컨대, 카복실산)의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 통상의 무독성 염, 및 예를 들면 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 통상의 무독성 산 염은, 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등)으로부터 유도된 염; 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜오산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 다이설폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH(이때, n은 0 내지 4임) 등)으로부터 유도된 염, 또는 동일 상대이온을 생성하는 상이한 산을 사용한 염을 포함한다. 추가적인 적합한 염의 목록은, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack PublishingCompany, Easton, Pa., p. 1418(1985)]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물/조합물에 적용된 용어 "담체"는, 이를 사용하여 활성 화합물이 제공되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 나타낸다
"약학적으로 허용가능한 부형제"는, 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로 또는 달리 대상(전형적으로, 인간)에게 투여하기에 부적절하지 않은 약학 조성물/조합물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미한다. 하나의 실시양태에서, 수의학적 용도에 허용가능한 부형제가 사용된다.
"환자", "대상" 또는 "개체"는, 예컨대, 비제한적으로, 보체 인자 B 경로의 조절에 의해, 본원에 구체적으로 기술된 임의의 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 비인간 동물이다. 전형적으로, 대상은 인간이다. "환자", "대상" 또는 "개체"는 또한, 예를 들면 포유 동물, 영장류(예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다.
본원에서 "전구약물"은, 대상에게 생체내 투여될 때 모 약물로 전환되는 화합물을 의미한다. 본원에서 용어 "모 약물"은, 본원에 기술된 임의의 화학적 화합물을 의미한다. 전구약물은, 모 약물의 특성을 강화하거나 모 약물의 약학적 또는 약물동태학적 특성을 개선하는 것, 예컨대 생체 내 약물의 반감기를 증가시키는 것을 비롯한 임의의 목적하는 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 전구약물 전략은, 모 약물의 생체내 생성을 위한 조건을 조정하는 선택권을 제공한다. 전구약물 전략의 비제한적인 예는, 제거가능한 기 또는 상기 기의 제거가능한 부분의 공유 부착, 특히, 예를 들면 비제한적으로 아실화, 포스포릴화, 포스포닐화, 포스포아미데이트 유도체, 아마이드화, 환원, 산화, 에스터화, 알킬화, 다른 카복시 유도체, 설폭시 또는 설폰 유도체, 카보닐화 또는 무수물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 모 화합물에 친유성을 더 제공한다. 특정 실시양태에서, 선형, 분지형 또는 사이클릭 방식으로 몇몇 전구약물 잔기를 갖는 전구약물이 제공될 수 있다. 예를 들어, 비제한적인 실시양태는, 2가 연결 잔기(예컨대, 다이카복실산, 아미노산, 다이아민, 하이드록시카복실산, 하이드록시아민, 다이-하이드록시 화합물), 또는 모 분자와 또다른 전구약물 잔기를 연결할 수 있는 2개 이상의 작용기를 갖고 생체 내 생분해성인 다른 화합물의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 2, 3, 4 또는 5개의 전구약물 생분해성 잔기들이, 모 화합물에 대해 분지형 또는 사이클릭 방식의 순서로 공유 결합된다. 본 발명에 따른 전구약물의 비제한적인 예는 하기를 사용하여 형성된다:
a. 모 약물 상의 카복실산 및 하이드록실화된 전구약물 잔기가 에스터 형성;
b. 모 약물 상의 카복실산 및 아민 전구약물이 아마이드 형성;
c. 모 약물 상의 아미노 및 카복실산 전구약물 잔기가 아마이드 형성;
d. 모 약물 상의 아미노 및 설폰산이 설폰아마이드 형성;
e. 모 약물 상의 설폰산 및 전구약물 잔기 상의 아미노가 설폰아마이드 형성;
f. 모 약물 상의 하이드록실 기 및 전구약물 잔기 상의 카복실산이 에스터 형성;
g. 모 약물 상의 하이드록실 및 하이드록실화된 전구약물 잔기가 에터 형성;
h. 모 약물 상의 포스포네이트 및 하이드록실화된 전구약물 잔기가 포스포네이트 에스터 형성;
i. 모 약물 상의 인산 및 하이드록실화된 전구약물 잔기가 포스페이트 에스터 형성;
j. 모 약물 상의 하이드록실 및 전구약물 상의 포스포네이트가 포스포네이트 에스터 형성;
k. 모 약물 상의 하이드록실 및 인산 전구약물 잔기가 포스페이트 에스터 형성;
l. 모 약물 상의 카복실산 및 구조식 HO-(CH2)2-O-(C2-24 지방족 기)(예를 들어, HO-(CH2)2-O-(C2-24 알킬 기))의 전구약물이 에스터 형성;
m. 모 약물 상의 카복실산 및 구조식 HO-(CH2)2-S-(C2-24 지방족 기)(예를 들어, HO-(CH2)2-S-(C2-24 알킬 기))의 전구약물이 티오에스터 형성;
n. 모 약물 상의 하이드록실 및 구조식 HO-(CH2)2-O-(C2-24 지방족 기)(예를 들어, HO-(CH2)2-O-(C2-24 알킬 기))의 전구약물이 에터 형성;
o. 모 약물 상의 카복실산 및 구조식 HO-(CH2)2-S-(C2-24 지방족 기)(예를 들어, HO-(CH2)2-S-(C2-24 알킬 기))의 전구약물이 티오에터 형성; 및
p. 모 화합물 상의 카복실산, 옥심, 하이드라자이드, 하이드라존, 아민 또는 하이드록실; 및 생분해성 중합체 또는 올리고머(예컨대, 비제한적으로, 폴리락트산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 폴리글리콜라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리무수물, 폴리에스터, 폴리아마이드 또는 펩타이드)인 전구약물 잔기. 옥심 연결부의 예시적 합성은, 진(Jin) 등에 의해 발행된 논문["Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers" in BioMacromolecules, 2011, 12(10), 3460-3468]에 제공된다.
하나의 실시양태에서, 전구약물은, 일반적으로, 아미노산이 생체 내에서 분할되어 모 약물을 제공할 수 있는 방식으로, 천연 또는 비-천연 아미노산을 모 화합물 상의 적절한 잔기(예를 들어, 산소, 질소 또는 황, 및 전형적으로 산소 또는 질소)에 부착시켜 제공된다. 상기 아미노산은 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 전구약물 잔기에 공유 결합되어(직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭), 목적하는 성능(예컨대, 증가된 반감기, 친유성 또는 다른 약물 전달 또는 약물동태학적 특성)을 달성하도록 모 약물을 개질할 수 있다. 상기 아미노산은, 아미노 기 및 카복실산을 갖는 임의의 화합물일 수 있으며, 이는 지방족 아미노산, 알킬 아미노산, 방향족 아미노산, 헤테로지방족 아미노산, 헤테로알킬 아미노산, 또는 헤테로사이클릭 아미노산 또는 헤테로아릴 아미노산을 포함한다.
"화합물을 하나 이상의 추가적인 활성제와 함께 제공하다"란, 상기 화합물 및 추가적인 활성제(들)를 단일 투여 형태로 동시에 제공하거나, 별도의 투여 형태들로 함께 제공하거나, 상기 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제가 둘 다 환자의 혈류 내에 존재하는 시간 이내의 일정량의 시간 간격으로 투여하기 위한 별도의 투여 형태로 제공함을 의미한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물 및 추가적인 활성제가, 동일한 의료 종사자에 의해 환자에게 처방될 필요는 없다. 특정 실시양태에서, 상기 추가적인 활성제(들)는 처방이 필요하지 않을 수 있다. 상기 화합물 또는 하나 이상의 추가적인 활성제의 투여는, 임의의 적절한 경로(예를 들어, 경구 정제, 경구 캡슐, 경구 액체, 흡입, 주사, 좌제, 비경구, 설하, 협측, 정맥내, 대동맥내, 경피, 중합체 제어된 전달, 비-중합체 제어된 전달, 나노입자 또는 마이크로입자, 리포좀, 및/또는 국소 접촉)를 통해 일어날 수 있다.
본 발명의 약학 조성물/조합물의 "치료 효과량"은, 대상에게 투여될 때, 증상의 완화, 또는 질환 자체의 감소 또는 축소와 같은 치료 이점을 제공하기에 효과적인 양을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 치료 효과량은, 환자의 혈액, 혈청, 또는 조직에서 보체 인자 B의 검출가능한 수준의 상당한 증가를 막거나, 상기 수준을 상당히 감소시키기에 충분한 양이다.
II. 활성 화합물의 상세한 설명
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 조성물이 제공된다:
Figure pct00100
.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 및 화학식 IV는 퀸아졸린(A 또는 A'), 중심 코어(C 또는 C'), 및 L-B 또는 L-B' 치환기를 포함하는 것으로 간주될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 보체 인자 B 억제제이며, 따라서, 보체 인자 B 조절이 필요한 대상을 치료하기에 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 보체 B 억제 이외의 매커니즘을 통해 작용하여, 본원에 기술된 장애를 대상(전형적으로, 인간)에서 치료한다.
이전에 공개된 퀸아졸린 함유 화합물은 하기 문헌에 기술되어 있다: 센타 파마슈티칼스 코포레이션(Senta Pharmaceuticals Corp.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2005/112938 호(제목: "IL-12 생성의 이염 억제제"); 수미토모 파마슈티칼스 캄파니(Sumitomo Pharmaceuticals Co.)의 일본 특허 출원 공개 제 2000/281660 호(제목: "알레르기성 질환 및 연골 장애의 치료를 위한 퀸아졸린 및 제약"); 노바티스(Novartis)의 국제 특허 출원 공개 제 WO1997/020820 호(제목: "헤테로아릴 화합물-NPY 수용체 아형 Y5 조절제"); 아스텔라스 파마 인코포레이티드(Astellas Pharma Inc.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2005/123697 호(제목: "CCR4 기능 제어제로서의 퀸아졸린 유도체의 제조"); 욱시 엠켐 파마테크 캄파니(WUXI MChem Pharmatech Co.)의 중국 특허 출원 공개 제 102516232 호(제목: "하나의 종류의 ErbB2 선택적 소분자 억제제 및 이의 용도"); 패인셉터 파마 코포레이션(Painceptor Pharma Corp.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2007/071055 호(제목: "게이트화된 이온 채널을 조절하기 위한 조성물 및 방법"); 메디올라눔 파마슈티시 에스알엘(Mediolanum Farmaceutici SRL)의 국제 특허 출원 공개 제 WO1996/02524 호(제목: "항콜린에스테라제 성분으로서 사용하기에 적합한 페닐카바메이트 유도체"); 메르크(Merck)의 국제 특허 출원 공개 제 WO1997/11698 호(제목: "알파 1b 아드레날린 수용체 길항제"); 레코르다티 켐 팜(Recordati Chem Pharm)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2000/67735 호(제목: "성 기능장애 개선을 위한 알파 1b-아드레날린 수용체의 선택적 길항제의 용도"); 켐릭스 어드밴스드 테크놀로지스(Chemrx Advanced Technologies)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2001/168615 호(제목: "퀸아졸린 합성").
변수(예컨대, A, C, L 및 B)에서의 변화를 갖는, 화학식 I 내에 드는 화합물의 비제한적인 예가 하기에 예시된다. 본원은, 안정한 화합물이 제공되는 한, 상기 정의들의 모든 조합을 포함한다.
화학식 V 내지 XIX
하나의 양태에서, 본원은, 임의의 용도 및 본원에 기술된 임의의 조성물을 위한, 하기 화학식 V 내지 XIX의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00101
Figure pct00102
화학식 IA 내지 IG
본 발명을 추가로 예시하기 위해, 화학식 IA, IB, IC 및 ID의 다양한 실시양태가 제공된다. 이는, 예로서, 본 발명 내에서 제공되는 화합물 중 몇몇 변화를 보여주기 위하여 제공되며, 본원의 임의의 화학식에 적용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본원은 하기 화학식 IA의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00103
상기 식에서, C는 상기 변수에 대해 개시된 임의의 정의를 따를 수 있다.
또다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 IB의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00104
상기 식에서, C는 상기 변수에 대해 개시된 임의의 정의를 따를 수 있다.
또다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 IC의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00105
상기 식에서, C는 상기 변수에 대해 개시된 임의의 정의를 따를 수 있다.
또다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 ID, 화학식 IE, 화학식 IF, 및 화학식 IG의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00106
상기 식에서, L 및 B는 이들 변수에 대해 개시된 임의의 정의를 따를 수 있다.
또다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 IIA, 화학식 IIB, 화학식 IIC, 및 화학식 IID의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00107
R 150 의 실시양태
하나의 실시양태에서 R150은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00108
Figure pct00109
상기 식에서, 상기 잔기가 2가 화학종으로서 도시되는 경우, 이는, 수소, 메틸, 알킬, 할로알킬, 또다른 생활성 잔기, 또는 추가적인 전구약물 잔기로 캡핑될 수 있다.
III. 약학 제제
본원에 기술된 활성 화합물은, 이를 필요로 하는 대상에게 무용매 화학물질로서 투여될 수 있으나, 더욱 전형적으로서 이러한 치료가 필요한 대상(전형적으로, 인간)에게 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본원은, 본원에 기술된 임의의 용도를 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 효과량의 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은, 유일한 활성제로의 상기 화합물 또는 염, 또는 대안적 실시양태에서, 상기 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 함유할 수 있다
효과량의 본원에 기술된 활성 화합물, 또는 또다른 활성제와 조합으로 또는 이와 교대로, 또는 상기 활성제 이전, 동시, 또는 이후에 투여되는 본원에 기술된 활성 화합물은, (a) 보체 경로에 의해 매개된 장애(예를 들면, 염증, 면역, 예컨대 자가면역 장애, 또는 보체인자 B 관련 장애)의 전파를 억제하기에, (b) 염증, 면역(예컨대, 자가면역) 장애 또는 보체 인자 B 관련 장애의 퇴행을 유발하기에, (c) 염증, 면역(예컨대, 자가면역) 장애 또는 보체 인자 B 관련 장애의 치유를 유발하기에, 또는 (d) 염증, 면역(예컨대, 자가면역) 장애 또는 보체 인자 B 관련 장애의 발달을 억제 또는 예방하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 따라서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 환자에게 투여되는 경우 임의의 이점을 제공하기에 충분한 양의 활성제를 제공할 것이다.
필요로 하는 대상(전형적으로, 인간)에게 전달되어야 하는, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 약학 조성물의 정확한 양은, 목적하는 임의의 이점을 달성하고자 하는 의료인에 의해 결정될 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 상기 활성 화합물 및 임의적으로 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가적인 활성제를 단위 투여 형태로 함유하는 투여 형태이다. 그 예는, 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500, 또는 1600 mg의 상기 활성 화합물 또는 이의 염 또는 전구약물을 갖는 투여 형태이다. 하나의 실시양태에서, 상기 투여 형태는 적어도 약 1mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1000mg, 1200 mg, 또는 1600 mg의 상기 활성 화합물 또는 이의 염을 가진다. 상기 투여 형태 중의 활성 화합물의 양은 상기 염에 대한 참고 없이 계산된다. 상기 투여 형태는, 필요한 경우, 예를 들어, 1일 1회(q.d.), 1일 2회(b.i.d.), 1일 3회(t.i.d.), 1일 4회(q.i.d.), 격일에 1회(Q2d), 3일에 1회(Q3d)로, 또는 본원에 기술된 장애의 치료를 제공하는 투여 스케쥴로 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은, 예를 들어, 목적하는 결과를 달성하는, 상기 활성 화합물과 추가적인 활성제의 몰 비를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은, 추가적인 활성제를 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염과 조합으로, 약 0.5:1, 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1, 또는 약 1.5:1 내지 약 4:1(추가적인 활성제: 활성 화합물)의 몰 비로 함유할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 추가적인 활성제는 소염제 또는 면역 억제제이다. 본원에 개시되거나 본원에 기술된 바와 같이 사용되는 화합물은 경구로, 국소적으로 또는 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 설하로, 임플란트(안구 이식 포함)를 통해, 경피적으로, 협측 투여를 통해, 직장으로, 안과용 용액으로서, 주사(안내 주사 포함)로서, 정맥내, 대동맥내, 두개내, 피하(subdermal), 복막내, 피하(subcutaneous), 경비(transnasal), 설하, 척수내, 또는 직장으로, 또는 다른 수단에 의해, 통상적인 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 단위 투여 제형으로 투여될 수 있다. 안내 전달을 위해, 화합물은 필요에 따라, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 다른 제형으로서, 유리체강내, 각막 간질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구뒤, 안구주변, 맥락막위, 맥락막하, 맥락막, 결막, 결막하, 상공막, 눈주위, 공막, 안구뒤, 후방 근공막, 각막 주위 또는 눈물관 주사를 통해, 또는 점액, 뮤신 또는 점액 장벽을 통해, 즉시 또는 제어 방출 방식으로, 또는 안내 기구, 주사, 또는 국부 투여 제형(예컨대, 점안액으로서 제공되는 용액 또는 현탁액)을 통해 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 임의의 약학적으로 유용한 형태로서, 예를 들어 에어로졸, 크림, 젤, 젤 캡, 알약, 미소입자, 나노입자, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제(tablet), 시럽, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 흡입 제형으로서, 의료 기구, 좌약, 협측 또는 설하 제형, 비경구 제형 또는 안과용 용액 또는 현탁액 중에 배합될 수 있다. 정제 및 캡슐 같은 몇몇 투여 형태는, 적절한 양(예를 들어, 의도하는 목적을 달성하는데 효과적인 양)의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여 형태로 분할된다.
본원에서 고려되는 투여에 적합한 약학 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법은 당분야에 공지되어 있다. 공지된 기술의 예는, 예를 들어 미국 특허 제 4,983,593 호, 제 5,013,557 호, 제 5,456,923 호, 제 5,576,025 호, 제 5,723,269 호, 제 5,858,411 호, 제 6,254,889 호, 제 6,303,148 호, 제 6,395,302 호, 제 6,497,903 호, 제 7,060,296 호, 제 7,078,057 호, 제 7,404,828 호, 제 8,202,912 호, 제 8,257,741 호, 제 8,263,128 호, 제 8,337,899 호, 제 8,431,159 호, 제 9,028,870 호, 제 9,060,938 호, 제 9,211,261 호, 제 9,265,731 호, 제 9,358,478 호, 및 9,387,252 호를 포함하며, 이들 특허를 본원에 참고로 인용한다.
본원에서 고려되는 약학 조성물은 임의적으로 담체를 포함할 수 있다. 담체는, 치료할 환자에게 투여하기에 적합한 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나, 또는 그 자체의 약학적 이점을 가질 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물 단위 투여당 실질적인 양의 투여 물질을 제공하기에 충분하다. 담체의 부류는, 비제한적으로, 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 충전제, 향미제, 글리던트(glident), 윤활제, pH 개질제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 가용화제, 타정제 및 습윤제를 포함한다. 몇몇 담체는 하나보다 많은 부류로 열거될 수 있는데, 예를 들어 식물유는 몇몇 제형에서는 윤활제로서, 다른 제형에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화된 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석 및 식물유를 포함한다. 다른 매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제의 예는 락토오스, 만니톨, 자일리톨, 미정질 셀룰로스, 칼슘 다이포스페이트 및 전분을 포함한다. 표면 활성제의 예는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80을 포함한다. 약물 착화제 또는 가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 카페인, 잔텐, 겐티스산 및 사이클로덱스트린을 포함한다.
붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 알지네이트, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 크로스카멜로즈 나트륨을 포함한다. 결합제의 예는 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 전분, 검(예컨대, 구아 검) 및 트라가칸트를 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트를 포함한다. pH 개질제의 예는 산, 예컨대 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 락트산, 아스파르트산, 석신산, 인산; 염기, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 옥사이드, 마그네슘 옥사이드, 나트륨 포스페이트, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄; 및 상기 산과 상기 산의 염의 혼합물을 통상적으로 포함하는 완충제를 포함한다. 임의적인 다른 활성 약제가 약학 조성물에 포함될 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.
추가적으로, 보조 성분, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 생물학적 완충 성분, 계면활성제 등이 상기 비히클 내에 존재할 수 있다. 생물학적 완충제는, 약리학적으로 허용가능하고 목적하는 pH(즉, 생리학적으로 허용가능한 범위 내의 pH)를 갖는 제형을 제공하는 임의의 용액일 수 있다. 완충 용액의 예는 식염수, 포스페이트 완충된 식염수, 트리스(Tris) 완충된 식염수, 행크(Hank's) 완충된 식염수 등을 포함한다.
의도하는 투여 방식에 따라, 상기 약학 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태(예를 들어, 정제, 좌제, 알약, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 크림, 연고, 로션 등), 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 상기 조성물은 효과량의 선택된 약물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합으로 포함할 것이며, 추가로, 다른 약제, 보조제, 희석제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
따라서, 본원의 조성물은 약학 제형, 예를 들면 경구(예컨대, 협측 및 설하), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(예컨대, 근육내, 동맥내, 척추 강내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 형태로, 또는 흡입 또는 통기(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방식은, 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 통상적인 일일 투여 체제를 이용하는 정맥내 또는 경구 투여이다.
고체 조성물의 경우, 통상적인 무독성 고체 담체는, 예를 들어, 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 등의 약학적 등급을 포함한다. 약학적으로 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들어, 부형제(예컨대, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등)에, 본원에 기술된 활성 화합물 및 임의적 약학적 보조제를 용해 또는 분산시켜, 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 필요한 경우, 투여될 약학 조성물은 또한, 소량의 비독성 보조 성분, 예를 들면 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 예컨대 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트라이에탄올아민 올레이트 등을 함유할 수 있다. 상기 투여 형태를 제조하는 실제적인 방법은 공지되어 있거나, 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 상기 참조된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참조한다.
또다른 실시양태에서, 투과 개선 부형제, 예를 들면 중합체, 예컨대 폴리양이온(키토산 및 이의 4급 암모늄 유도체, 폴리-L-아르기닌, 아미노화된 젤라틴); 폴리음이온(N-카복시메틸 키토산, 폴리-아크릴산); 및 티올화된 중합체(카복시메틸 셀룰로스-시스테인, 폴리카보필-시스테인, 키토산-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 키토산-글루타티온 접합체)가 사용된다.
경구 투여의 경우, 상기 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 또는 소프트겔 캡슐의 형태를 취하거나, 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은, 하나 이상의 통상적으로 사용되는 담체, 예컨대 락토오스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 전형적으로서 본원의 조성물은 경구용 비독성 약학적으로 허용가능한 비활성 담체, 예컨대 락토오스, 전분, 수크로스, 글로코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 착색제, 또는 상기 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 또는 나트륨 알지네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 상기 투여 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화 나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액체 현탁액이 사용되는 경우, 상기 활성제는 임의의 경구용 비독성 약학적으로 허용가능한 비활성 담체(예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등), 유화제 및 현탁제와 조합될 수 있다. 필요한 경우, 향미제, 착색제 및/또는 감미제도 첨가될 수 있다. 본원에서 경구 제형에 혼입되는 다른 임의적 성분은, 비제한적으로, 보존제, 현탁제, 증점제 등을 포함한다.
비경구 제형은, 액체 용액 또는 현탁액으로서, 주사 이전에 액체 중 가용화 또는 현탁에 적합한 고체 형태로서, 또는 유화액으로서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 주사가능 현탁액이, 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 당업자에게 공지된 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능 제형은 또한 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer's) 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유, 지방산 에스터 또는 폴리올이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 또한, 비경구 투여는, 일정한 수준의 투여가 유지되도록, 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 포함할 수 있다.
비경구 투여는 관절내, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 및 피하 경로를 포함하며, 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액(이는, 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제, 및 의도된 수용체의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 용질을 함유할 수 있음), 및 수성 및 비-수성 멸균 현탁액(이는, 현탁제, 용해제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있음)을 포함한다. 특정 비경구 경로를 통한 투여는, 멸균 시린지 또는 몇몇 다른 기계적 장치(예컨대, 연속 주입 시스템)에 의해 추진된 바늘 또는 카테터(catheter)를 통해 환자의 신체 내에 본원의 제형을 도입하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 의해 제공되는 제형은 시린지, 주사기, 펌프, 또는 당분야에서 비경구 투여용으로 인식되는 임의의 다른 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여를 위한 약학 조성물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물 또는 염 및 임의적으로 하기 물질 중 하나 이상을 추가로 포함한다: 포스포글리세라이드; 포스파티딜콜린; 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC); 다이올레일포스파티딜 에탄올아민(DOPE); 다이올레일옥시프로필트라이에틸암모늄(DOTMA); 다이올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스터; 다이아실글리세롤; 다이아실글리세롤석시네이트; 다이포스파티딜 글리세롤(DPPG); 헥산데칸올; 지방산 알코올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터; 표면 활성 지방산, 예컨대 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 모노글리세라이드; 지방산 다이글리세라이드; 지방산 아마이드; 소르비탄 트라이올레이트(스판(Span)　85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(스판　20); 폴리소르베이트 20(트윈(Tween) 20); 폴리소르베이트 60(트윈 60); 폴리소르베이트 65(트윈 65); 폴리소르베이트 80(트윈 80); 폴리소르베이트 85(트윈 85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 표면 활성 물질(surfactin); 폴록소머(poloxomer); 소르비탄 지방산 에스터, 예컨대 소르비탄 트라이올레이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민(세팔린(cephalin)); 카르디올리핀; 포스파티드산; 세레브로사이드; 다이세틸포스페이트; 다이팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리시놀레이트; 헥사데실 스테아레이트; 이소프로필 미리스테이트; 틸옥사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 인지질; 고 계면활성제 특성을 갖는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 사이클로덱스트린; 카오트로픽(chaotropic) 염; 이온쌍 형성제; 글로코스, 프룩토스, 갈락토오스, 리보오스, 락토오스, 수크로스, 말토오스, 트레할로스, 셀비오스, 만노오스, 자일로스, 아라비노스, 글루코론산, 갈락토론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴라민산; 풀루란, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시셀룰로스(HC), 메틸셀룰로스(MC), 덱스트란, 사이클로덱스트란, 글리코겐, 하이드록시에틸전분, 카라기난, 글리콘, 아밀로스, 키토산, N,O-카복실메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 전분, 키틴, 이눌린, 곤약, 글루코만난, 푸스툴란, 헤파린, 히알루론산, 커들란, 및 잔탄, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 및 락티톨, 플루론산 중합체, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트(예컨대, 폴리(1,3-디옥산-2-온)), 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)), 폴리프로필퓨마레이트, 폴리아마이드(예를 들어, 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에터, 폴리에스터(예컨대, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시산(예컨대, 폴리((β-하이드록시알카노에이트))), 폴리(오르쏘에스터), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스타이렌, 및 폴리아민, 폴리리신, 폴리리신-PEG 공중합체, 및 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜, 비타민 E TPGS(d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트로도 공지됨), 젤라틴, 이산화티탄, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스(MC), 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(PEO/PPO), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 나트륨 카복시메틸셀룰로스(NaCMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS).
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 제제는, 전술한 화합물의 제어 전달을 위한 중합체, 예컨대, 비제한적으로, 플루론산 중합체, 폴리에스터(예컨대, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2-온)); 폴리무수물(예컨대, 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에터(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탄수화물, 및/또는 다당류로부터 유도되는 아크릴산 폴리아세탈로 개질될 수 있다. 예컨대, 문헌[Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301]을 참조하며, 상기 문헌을 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 화합물은 입자로 제형화될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 입자는 미소입자이거나 미소입자를 포함한다. 대안적 실시양태에서, 입자는 나노입자이거나 나노입자를 포함한다.
추가적인 대안적 실시양태에서, 입자를 제조하기 위한 통상적인 기법은, 비제한적으로, 용매 증발, 용매 제거, 분무 건조, 상 전환, 코아세르베이션(coacervation), 및 저온 캐스팅을 포함한다. 입자 제형화의 적합한 방법이 하기에 간략히 기술된다. pH 개질제, 붕해제, 보존제 및 산화방지제를 비롯한 약학적으로 허용가능한 부형제를 입자 형성 동안 입자 내로 임의적으로 혼입시킬 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 입자는 용매 증발 방법을 통해 유도된다. 이 방법에서는, 본원에 기술된 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 본원에 기술된 하나 이상의 화합물)을 휘발성 유기 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드)에 용해시킨다. 이어서, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 유기 용액을, 표면 활성제(예컨대, 폴리(비닐 알코올))를 함유하는 수용액에 현탁시킨다. 생성된 유화액을, 유기 용매 대부분이 증발되어 고체 나노입자 또는 미소입자가 남을 때까지 교반한다. 생성된 나노입자 또는 미소입자를 물로 세척하고 동결 건조기에서 밤새도록 건조시킨다. 상이한 크기 및 형태를 갖는 나노입자를 이 방법에 의해 수득할 수 있다. 불안정한 중합체(예컨대, 특정 폴리무수물)를 함유하는 약학 조성물은 물의 존재 때문에 제조 공정 동안 열화될 수 있다. 상기 중합체의 경우, 완전히 또는 실질적으로 무수 유기 용매 중에서 수행되는 방법을 이용하여 입자를 제조할 수 있다.
가수분해 불안정성인 화합물의 입자를 제조하는데 용매 제거를 또한 이용할 수 있다. 이 방법에서는, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 화합물)을 메틸렌 클로라이드 같은 휘발성 유기 용매에 분산 또는 용해시킨다. 이어서, 유기 오일(예컨대, 실리콘유) 중에서 교반함으로써 이 혼합물을 현탁시켜, 유화액을 제조한다. 유화액으로부터 고체 입자가 형성되는데, 이는 상청액으로부터 단리할 수 있다. 이 기법으로 생성된 구의 외형은 약물의 정체성에 고도로 의존성이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은, 용매 제거에 의해 형성된 입자로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 용매 제거에 의해 형성된 입자를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 임의의 기술된 입자를 정제로 제형화하고, 이어서 코팅시켜, 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 용매 제거에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 이 정제는 코팅되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 입자는 분무 건조에 의해 유도된다. 이 방법에서는, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 화합물)을 유기 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드)에 용해시킨다. 이 용액을, 압축된 기체의 유동에 의해 구동되는 분무 노즐을 통해 펌핑하고, 생성된 에어로졸을 공기의 가열된 사이클론에 현탁시키고, 용매를 미세 액적으로부터 증발시켜, 입자를 형성한다. 이 방법을 이용하여 미소입자 및 나노입자를 수득할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은, 이를 필요로 하는 환자에게, 분무 건조된 분산액(SDD)으로서 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 분무 건조된 분산액(SDD)을 제공한다. 또다른 실시양태에서, SDD는, 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, SDD는, 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 임의의 기술된 분무 건조된 분산액은 코팅되어, 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 분무 건조된 분산액은 정제로 제형화되지만, 코팅되지 않는다.
상 전환 방법을 이용하여, 본원에 기술된 활성 화합물로부터 입자를 형성할 수 있다. 이 방법에서는, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 활성 화합물)을 적합한 용매에 용해시키고, 이 용액을 상기 화합물에 대한 강력한 비-용매에 부어, 바람직한 조건하에서 미소입자 또는 나노입자를 자발적으로 생성시킨다.
상기 방법을 이용하여, 예를 들어 나노입자 내지 미소입자를 포함하는(전형적으로는, 좁은 입자 크기 분포를 가짐) 광범위한 크기의 나노입자를 생성할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은, 이를 필요로 하는 환자에게, 상 전환에 의해 형성된 입자로서 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 상 전환에 의해 형성된 입자를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 상 전환에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상 전환에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상 전환에 의해 형성된 임의의 기술된 입자는 정제로 제형화되고, 이어서 코팅되어, 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 상 전환에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 상기 정제는 코팅되지 않는다.
코아세르베이션을 이용하여 입자를 형성시키는 기법은, 예를 들어 영국 특허 제 929 406 호; 및 제 929 401 호; 및 미국 특허 제 3,266,987 호, 제 4,794,000 호, 및 제 4,460,563 호에 기술되어 있는 바와 같이 당분야에 공지되어 있다. 코아세르베이션은, 화합물(또는 중합체 매트릭스 및 하나 이상의 화합물) 용액을 2개의 비혼화성 액상으로 분리함을 포함한다. 하나의 상은 조밀한 코아세르베이트 상(이는 고농도의 화합물을 함유함)이며, 제 2 상은 저농도의 화합물을 함유한다. 조밀한 코아세르베이트 상 내에서, 상기 화합물은 나노크기 또는 마이크로크기의 소적을 형성하고, 이는 입자로 경화된다. 코아세르베이션은, 온도 변화, 비-용매의 첨가 또는 마이크로-염의 첨가에 의해(단순 코아세르베이션), 또는 다른 중합체의 첨가에 의해(복합 코아세르베이션) 상호중합체 복합체를 형성함으로써, 유도될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 코아세르베이션에 의해 형성된 입자로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자를 제공한다. 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가적인 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 임의의 기술된 입자는 정제로 제형화되고, 이어서 코팅되어, 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 코아세르베이션에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 상기 정제는 코팅되지 않는다.
제어 방출 미소구의 매우 저온 캐스팅 방법은, 곰보츠(Gombotz) 등의 미국 특허 제 5,019,400 호에 기술되어 있다. 이 방법에서는, 화합물을 용매에 용해시킨다. 이어서, 화합물 소적을 동결시키는 약물 용액의 동결점 미만의 온도에서 액체 비-용매를 함유하는 용기 내로 혼합물을 분무한다. 화합물의 소적 및 비-용매가 가온됨에 따라, 소적 중 용매가 해동되고 비-용매 중으로 추출되어 미소구를 경화시킨다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자로서 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 임의의 기술된 입자는 정제로 제형화되고, 이어서 코팅되어, 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 저온 캐스팅에 의해 형성된 입자는 정제로 제형화되지만, 상기 정제는 코팅되지 않는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물은, 예를 들어 전달의 용이성 및/또는 연장된 방출 전달을 위해, 나노입자 내로 혼입된다. 나노크기의 물질을 사용하면 용해도, 확산도, 혈액 순환 반감기, 약물 방출 특징 및/또는 면역원성 같은 기본적인 물리적 특성을 변화시킬 수 있다. 다수의 나노입자계 치료제 및 진단제가 암, 당뇨병, 통증, 천식, 알레르기 및 감염을 치료하기 위해 개발되었다. 이들 나노크기 제제는, 더욱 효과적이고/효과적이거나 더욱 편리한 투여 경로, 더 낮은 치료 독성을 제공할 수 있고, 제품 수명 사이클을 연장시킬 수 있으며, 궁극적으로 헬스 케어 비용을 감소시킬 수 있다. 치료 전달 시스템으로서, 나노입자는 표적화된 전달 및 제어된 방출을 허용할 수 있다.
또한, 나노입자계 화합물 전달을 이용하여, 화합물을 지속적인 속도로 방출함으로써 투여 빈도를 낮출 수 있거나, 약물을 표적화된 방식으로 전달하여 전신 부작용을 최소화할 수 있거나, 또는 병용 요법을 위해 2개 이상의 약물을 동시에 전달하여 상승 효과를 발생시키고, 약물 내성을 억제할 수 있다. 다수의 나노기법에 기초한 치료 제품이 임상용으로 승인되었다. 이들 제품 중에서, 리포좀 약물 및 중합체계 접합체가 제품중 큰 비율을 차지한다. 장(Zhang, L.) 등의 문헌[Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008]을 참조한다.
나노입자를 생성시키는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 물러(Muller, R.H.) 등의 문헌[Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000]; 컨시엔(Consien) 등의 미국 특허 제 8,691,750 호; 칸월(Kanwar)의 WO 2012/145801 호; 암즈(Armes, S.) 등의 미국 특허 제 8,580,311 호; 페트로스(Petros, R.A.) 및 데시몬(DeSimone, J.M.)의 문헌[Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010]; 미국 특허 제 8,465,775 호; 미국 특허 제 8,444,899 호; 미국 특허 제 8,420,124 호; 미국 특허 제 8,263,129 호; 미국 특허 제 8,158,728 호; 미국 특허 제 8,268,446 호; 펠레그리노(Pellegrino) 등의 문헌[2005, Small, 1:48]; 머레이(Murray) 등의 문헌[2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545]; 및 트린데이드(Trindade) 등의 문헌[2001, Chem. Mat., 13:3843]을 참조하며, 이들 문헌을 모두 본원에 참고로 인용한다. 추가적인 방법이 문헌(예를 들어, 두브로우(Doubrow)의 문헌["Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy", CRC Press, Boca Raton, 1992]; 매티오위츠(Mathiowitz) 등의 문헌[1987, J. Control. Release, 5:13]; 매티오위츠 등의 문헌[1987, Reactive Polymers, 6:275]; 및 매티오위츠 등의 문헌[1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755]; 미국 특허 제 5,578,325 호 및 제 6,007,845 호; 파올리첼리(P. Paolicelli) 등의 문헌["Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)], 그레프(Gref) 등의 미국 특허 제 5,543,158 호, 또는 본 안드리안(Von Andrian) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2009/051837 호; 자우너(Zauner) 등의 문헌[1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97]; 및 카바노프(Kabanov) 등의 문헌[1995, Bioconjugate Chem., 6:7]; (PEI; 보우시프(Boussif) 등의 문헌[1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297]); 및 폴리(아마이도아민) 덴드리머(쿠코스카-라탈로(Kukowska-Latallo) 등의 문헌[1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897]; 탕(Tang) 등의 문헌[1996, Bioconjugate Chem., 7:703]; 및 핸슬러(Haensler) 등의 문헌[1993, Bioconjugate Chem., 4:372]; 풋남(Putnam) 등의 문헌[1999, Macromolecules, 32:3658]; 바레라(Barrera) 등의 문헌[1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]; 권(Kwon) 등의 문헌[1989, Macromolecules, 22:3250]; 림(Lim) 등의 문헌[1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 및 조(Zhou) 등의 문헌[1990, Macromolecules, 23:3399] 참조)에 기술되어 있다. 상기 폴리에스터의 예는 폴리(L-락타이드-코-L-리신){바레라 등의 문헌[1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]}, 폴리(세린 에스터){조 등의 문헌[1990, Macromolecules, 23:3399]}, 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스터){풋남 등의 문헌[1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 림(Lim) 등의 문헌[1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]}, 및 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스터){풋남 등의 문헌[1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 림 등의 문헌[1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 미국 특허 제 6,123,727 호; 미국 특허 제 5,804,178 호; 미국 특허 제 5,770,417 호; 미국 특허 제 5,736,372 호; 미국 특허 제 5,716,404 호; 미국 특허 제 6,095,148 호; 미국 특허 제 5,837,752 호; 미국 특허 제 5,902,599 호; 미국 특허 제 5,696,175 호; 미국 특허 제 5,514,378 호; 미국 특허 제 5,512,600 호; 미국 특허 제 5,399,665 호; 미국 특허 제 5,019,379 호; 미국 특허 제 5,010,167 호; 미국 특허 제 4,806,621 호; 미국 특허 제 4,638,045 호; 및 미국 특허 제 4,946,929 호; 왕(Wang) 등의 문헌[2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480]; 림 등의 문헌[2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460]; 랑거(Langer)의 문헌[2000, Acc. Chem. Res., 33:94]; 랑거의 문헌[1999, J. Control. Release, 62:7]; 및 우리치(Uhrich) 등의 문헌[1999, Chem. Rev., 99:3181]; 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, 괴탈스(Goethals) 편집, Pergamon Press, 1980]; 오디안(Odian)의 문헌[Principles of Polymerization, John Wiley & Sons, 제4판, 2004]; 앨콕(Allcock) 등의 문헌[Contemporaty Polymer Chemistry, Prentice-Hall, 1981]; 데밍(Deming) 등의 문헌[1997, Nature, 390:386]; 및 미국 특허 제 6,506,577 호, 제 6,632,922 호, 제 6,686,446 호 및 제 6,818,732 호; 아스테테(C. Astete) 등의 문헌["Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn. Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)]; 아브고스타키스(K. Avgoustakis)의 문헌["Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)]; 레이스(C. Reis) 등의 문헌["Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)]; 파올리첼리 등의 문헌["Surface-modified PLGAbased Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2020)]; 및 웅거(Unger)의 미국 특허 제 6,632,671 호(2003년 10월 14일)}를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 중합체 입자는 약 0.1 nm 내지 약 10000 nm, 약 1 nm 내지 약 1000 nm, 약 10 nm 내지 1000 nm, 약 1 nm 내지 100 nm, 약 1 nm 내지 10 nm, 약 1 nm 내지 50 nm, 약 100 nm 내지 800 nm, 약 400 nm 내지 600 nm, 또는 약 500 nm이다. 또다른 실시양태에서, 상기 마이크로 입자는 약 0.1 nm, 0.5 nm, 1.0 nm, 5.0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm, 또는 2000 nm 이하이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 나노입자(예를 들면, 폴리스타이렌 입자, PLGA 입자, PLA 입자 또는 다른 나노입자)에 사용되는 중합체에 공유 결합될 수 있다.
상기 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 목적하는 결과를 달성하는 임의의 양의 활성 화합물, 예를 들면 0.1 내지 99 중량%의 화합물, 통상적으로는 약 5 중량% 이상의 화합물을 함유할 수 있다. 몇몇 실시양태는 약 10 중량% 이상, 15 중량% 이상, 20 중량% 이상, 25 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적합한 약학 조성물은 전형적으로 단위 투여 좌약으로서 제공된다. 활성 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예컨대 코코아 버터와 혼합된다. 생성된 혼합물을 성형함으로서 이들을 제조할 수 있다.
피부로의 국소 적용에 적합한 약학 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 바세린(petroleum jelly), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 경피 증강제 및 이들중 2개 이상의 조합물을 포함한다.
경피 투여에 적합한 약학 조성물은 장시간 동안 수용자의 상피와 긴밀한 접촉을 유지하는데 적합한 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 약학 조성물은 또한 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 전달될 수 있으며{예컨대, 문헌[Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)] 참조}, 전형적으로는 활성 화합물의 임의적으로 완충된 수용액의 형태를 취할 수 있다. 하나의 실시양태에서는, 생물학적 조직, 특히 피부를 통과하여 또는 그 안으로 약물을 전달하기 위해 미세침(microneedle) 패치 또는 장치가 제공된다. 미세침 패치 또는 장치는 조직에 손상, 통증 또는 자극을 주지 않거나 최소한으로만 주면서 피부 또는 다른 조직 장벽을 통과하여 또는 그 안으로 임상적으로 관련된 속도로 약물이 전달되도록 한다.
폐로의 투여에 적합한 약학 조성물은 광범위한 수동 호흡 구동식 및 유효 전력 구동식 단일/다중 투여 건조 분말 흡입기(DPI)에 의해 전달될 수 있다. 호흡기 전달에 가장 통상적으로 사용되는 장치는 분무기(nebulizer), 계량-투여 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 포함한다. 제트 분무기, 초음파 분무기 및 진동 메쉬 분무기를 비롯한 몇몇 유형의 분무기가 이용가능하다. 적합한 폐 전달 장치의 선택은, 약물의 성질, 이의 제형, 작용 부위, 및 폐의 병태생리학 같은 매개변수에 따라 달라진다.
흡입 약물 전달 장치 및 방법의 추가적이고 비제한적인 예는, 예를 들어 미국 특허 제 7,383,837 호{제목: "흡입 장치"[스미스클라인 비캠 코포레이션(SmithKline Beecham Corporation)]}; 제 WO 2006/033584 호{제목: "분말 흡입기"[글락소 스미스클라인 파마슈티칼스 에스아(Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA)]}; 제 WO2005/044186 호{제목: "건조제를 사용하는 흡입가능한 약학 제형 및 이를 투여하는 방법"[글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Ltd) 및 스미스클라인 비캠 코포레이션]}; 미국 특허 제 9,095,670 호(제목: "흡입 장치 및 약제를 분배하는 방법"); 미국 특허 제 8,205,611 호{제목: "건조 분말 흡입기[아스트라제네카 아베(Astrazeneca AB)]}; 제 WO 2013/038170 호{제목: "흡입기"[아스트라제네카 아베 및 아스트라제네카 유케이 리미티드(Astrazeneca UK Ltd.)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2014/0352690 호(제목: "피드백 시스템이 있는 흡입 장치"); 미국 특허 제 8,910 625 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2015/0165137 호{제목: "에어로졸 요법에 사용하기 위한 흡입 장치"[벡투라 게엠베하(Vectura GmbH)]}; 미국 특허 제 6,948,496 호(제목: "흡입기"); 미국 특허 출원 공개 제 2005/0152849 호(제목: "건조 분말 흡입기에 사용하기 위한, 접착-방지 물질을 포합하는 분말"); 미국 특허 제 6,582,678 호, 미국 특허 제 8,137,657 호, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0202944 호; 및 미국 특허 출원 공개 제 2010/0330188 호(제목: "건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 담체 입자"); 미국 특허 제 6,221,338 호(제목: "건조 분말 흡입기에 사용하기 위한 입자를 생성시키는 방법"); 미국 특허 제 6,989,155 호(제목: "분말"); 미국 특허 출원 공개 제 2007/0043030 호(제목: "폐 흡입에 의해 조루를 치료하기 위한 약학 조성물"); 미국 특허 제 7,845,349 호(제목: "흡입기"); 미국 특허 출원 공개 제 2012/0114709 호 및 미국 특허 제 8,101,160 호(제목: "흡입기 장치에 사용하기 위한 제형"); 미국 특허 출원 공개 제 2013/0287854 호(제목: "조성물 및 용도"); 미국 특허 출원 공개 제 2014/0037737 호 및 미국 특허 제 8,580,306 호(제목: "약학 조성물에 사용하기 위한 입자"); 미국 특허 출원 공개 제 2015/0174343 호(제목: "흡입 장치용 혼합 채널"); 미국 특허 제 7,744,855 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2010/0285142 호(제목: "약학 조성물에 사용하기 위한 입자를 제조하는 방법"); 미국 특허 제 7,541,022 호, 미국 특허 출원 공개 제 2009/0269412 호, 및 미국 특허 출원 공개 제 2015/0050350 호{제목: "건조 분말 흡입기용 약학 제형"[벡투라 리미티드(Vectura Limited)]}를 포함한다.
눈으로의 약물 전달을 위한 다수의 방법 및 장치가 당분야에 공지되어 있다. 비제한적인 예는 하기 특허 및 특허원(본원에 전체가 참고로 인용됨)에 기술되어 있다. 그 예는, 미국 특허 제 8,192,408 호{제목: "눈 투관침 어셈블리"[프시비다 유에스 인코포레이티드(Psivida Us, Inc.)]}; 미국 특허 제 7,585,517 호{제목: "경공막 전달"[마쿠사이크 인코포레이티드(Macusight, Inc.)]}; 미국 특허 제 5,710,182 호 및 미국 특허 제 5,795,913 호{제목: "안과용 조성물"[산텐 오와이(Santen OY)]}; 미국 특허 제 8,663,639 호(제목: "안구 질환 및 증상을 치료하기 위한 제형"), 미국 특허 제 8,486,960 호(제목: "혈관 투과성-관련 질환 또는 증상을 치료하기 위한 제형 및 방법"), 미국 특허 제 8,367,097 호 및 미국 특허 제 8,927,005 호(제목: "질환 또는 증상을 치료하기 위한 액체 제형"), 미국 특허 제 7,455,855 호{제목: "전달 성분 및 이를 사용하는 약물 전달 시스템"[산텐 파마슈티칼 캄파니, 리미티드(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.)]}; 국제 특허 출원 공개 제 WO 2011/050365 호[제목: "시력 및 통증을 위한 순응성 치료용 쉴드(shield)] 및 제 WO 2009/145842 호{제목: "통증 관리 및 시력용 치료 장치"[포사이트 랩스, 엘엘씨(Forsight Labs, LLC)]}; 미국 특허 제 9,066,779 호 및 미국 특허 제 8,623,395 호(제목: "이식가능한 치료 장치"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2014/160884 호(제목: "치료 성분을 전달하기 위한 안과용 임플란트"), 미국 특허 제 8,399,006 호, 미국 특허 제 8,277,830 호, 미국 특허 제 8,795,712 호, 미국 특허 제 8,808,727 호, 미국 특허 제 8,298,578 호 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2010/088548 호(제목: "안구 후부 약물 전달"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2014/152959 호 및 미국 특허 출원 공개 제 20140276482 호(제목: "포트 전달 시스템 임플란트로부터 낮은 용해도의 화합물을 지속적으로 안내 전달하기 위한 시스템"), 미국 특허 제 8,905,963 호 및 미국 특허 제 9,033,911 호(제목: "주입기 장치 및 약물 전달 방법"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2015/057554 호(제목: "점액을 증가 또는 감소시키기 위한 제형 및 방법"), 미국 특허 제 8,715,712 호 및 미국 특허 제 8,939,948 호(제목: "안구 삽입 장치 및 방법"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2013/116061 호(제목: "치료 장치의 삽입 및 제거 방법 및 장치"), 제 WO 2014/066775 호(제목: "약물을 눈으로 지속 방출하기 위한 안과 시스템"), 제 WO 2015/085234 호 및 제 WO 2012/019176 호(제목: "이식가능한 치료 장치"), 제 WO 2012/065006 호(제목: "약물 전달용 다공성 구조체를 결정하는 방법 및 장치"), 제 WO 2010/141729 호(제목: "안구 후부 약물 전달"), 제 WO 2011/050327 호(제목: "눈의 통증을 치료하기 위한 각막 신경 제거"), 제 WO 2013/022801 호(제목: "이식가능한 치료 장치를 이용한 소분자 전달"), 제 WO 2012/019047 호(제목: "안구 후부 약물 전달을 위한 결막하 임플란트"), 제 WO 2012/068549 호(제목: "이식된 장치를 위한 치료제 제형"), 제 WO 2012/019139 호(제목: "병용 전달 방법 및 장치"), 제 WO 2013/040426 호(제목: "안구 삽입 장치 및 방법"), 제 WO 2012/019136 호(제목: "약물 전달용 주입기 장치 및 방법"), 제 WO 2013/040247 호{제목: "유체 교환 장치 및 방법"[포사이트 비젼4 인코포레이티드(ForSight Vision4, Inc.)]}이다.
활성 화합물을 전달하는 방법의 추가적이고 비제한적인 예가 국제 특허 출원 공개 제 WO 2015/085251 호{제목: "안구 질환을 치료하기 위한 전방내 임플란트"[엔비시아 테라퓨틱스 인코포레이티드(Envisia Therapeutics, Inc.)]}; 제 WO2011/008737 호(제목: "가공된 에어로졸 입자, 및 관련 방법"), 제 WO 2013/082111 호(제목: "기하학적으로 가공된 입자 및 대식세포 또는 면역 반응을 조절하기 위한 방법"), 제 WO 2009/132265 호(제목: "분해가능한 화합물, 및 특히 비-습윤 템플레이트에서의 입자 복제를 이용한 이의 사용 방법"), 제 WO 2010/099321 호(제목: "중재적인 약물 전달 시스템 및 관련 방법"), 제 WO 2008/100304 호(제목: "높은 충실도 순서, 크기 및 형상 입자를 갖는 중합체 입자 복합체"), 제 WO 2007/024323 호{제목: "나노입자 제조 방법, 시스템 및 물질"[리퀴디아 테크놀로지즈 인코포레이티드(Liquidia Technologies, Inc.) 및 채펄 힐 소재의 더유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나(the University of North Carolina)]}; 제 WO 2010/009087 호{제목: "눈에서의 제어 방출 제형의 이온토포레시스 전달"[리퀴디아 테크놀로지즈 인코포레이티드 및 아이게이트 파마슈티칼스 인코포레이티드(Eyegate Pharmaceuticals, Inc.)]} 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2009/132206 호[제목: "카고(cargo)의 세포내 전달 및 방출을 위한 조성물 및 방법"], 제 WO 2007/133808 호(제목: "화장품 용도의 나노-입자"), 제 WO 2007/056561 호(제목: "의료용 장치, 물질 및 방법"), 제 WO 2010/065748 호(제목: "패턴화된 물질의 생성 방법"), 및 제 WO 2007/081876 호[제목: "생물 의학/생체접합재료 용도 및 이의 공정을 위한 나노구조화된 표면"(리퀴디아 테크놀로지즈 인코포레이티드)]에 제공된다.
눈으로의 약물 전달을 위한 방법 및 장치의 추가적이고 비제한적인 예는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 제 WO 2011/106702 호 및 미국 특허 제 8,889,193 호(제목: "눈 구획으로의 치료제의 지속적인 전달"), 제 WO 2013/138343 호 및 미국 특허 제 8,962,577 호(제목: "HIF-1 억제제의 전달을 위한 제어 방출 제형", 제 WO 2013/138346 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2013/0272994 호(제목: "활성 약제의 전달을 위한 비-선형 다중 블록 공중합체-약물 접합체"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2005/072710 호 및 미국 특허 제 8,957,034 호(제목: "점액 장벽을 통해 신속하게 이동하는 약물 및 유전자 담체 입자"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/030557 호, 미국 특허 출원 공개 제 2010/0215580 호, 미국 특허 출원 공개 제 2013/0164343 호(제목: "점액을 통한 수송을 향상시키기 위한 조성물 및 방법"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2012/061703 호, 미국 특허 출원 공개 제 2012/0121718 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2013/0236556 호(제목: "감소된 점막 접착성에 관한 조성물 및 방법"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2012/039979 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2013/0183244 호(제목: "포유동물 뇌에서의 큰 중합체 나노입자의 신속한 확산"), 제 WO 2012/109363 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2013/0323313 호(제목: "점막 침투 유전자 담체"), 제 WO 2013/090804 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2014/0329913 호(제목: "점막 침투가 향상되거나 염증이 감소된 나노입자"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2013/110028 호(제목: "점막 침투가 향상된 나노입자 제형", 제 WO 2013/166498 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2015/0086484 호{제목: "점막층을 통한 신속한 침투를 위한 지질계 약물 담체"[더 존스 홉킨스 유니버시티(The Johns Hopkins University)]}; 국제 특허 출원 공개 제 WO 2013/166385 호(제목: "개선된 점막 수송을 나타내는 약학 나노입자"), 미국 특허 출원 공개 제 2013/0323179 호{제목: "점막에서의 입자 수송을 돕는 나노결정, 조성물 및 방법"[더 존스 홉킨스 유니버시티 및 칼라 파마슈티칼스 인코포레이티드(Kala Pharmaceuticals, Inc.)]}; 국제 특허 출원 공개 제 WO 2015/066444 호(제목: "안과 및/또는 다른 용도를 위한 조성물 및 방법"), 제 WO 2014/020210 호 및 제 WO 2013/166408 호[제목: "개선된 점막 수송을 나타내는 약학 나노입자"(칼라 파마슈티칼스 인코포레이티드)]; 미국 특허 제 9,022,970 호(제목: "투여량 제어 장치를 포함하는 안과용 주사 장치"), 국제 특허 출원 공개 제 WO 2011/153349 호(제목: "pbo-peo-pbo 블록 공중합체를 포함하는 안과용 조성물"), 제 WO 2011/140203 호(제목: "안정화된 안과용 갈락토만난 제형"), 제 WO 2011/068955 호(제목: "안과용 유화액"), 제 WO 2011/037908 호(제목: "주사가능한 수성 안과용 조성물 및 이의 사용 방법"), 미국 특허 출원 공개 제 2007/0149593 호[제목: "수용체 티로신 키나아제 억제(RTKi) 화합물을 눈에 전달하기 위한 약학 제형"], 및 미국 특허 제 8,632,809 호{제목: "약물 전달을 위한 비수용성 중합체 매트릭스"[알콘 인코포레이티드(Alcon, Inc.)]}를 포함한다.
약물 전달 장치 및 방법의 추가적이고 비제한적인 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제 2009/0203709 호{제목: "티로신 키나아제 억제제의 경구 투여용 약학 투여형"[애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2005/0009910 호(제목: "전구약물의 결막하 또는 눈 주위 전달을 통한 눈의 후부로의 활성 약물의 전달"), 미국 특허 출원 공개 제 2013/0071349 호(제목: "안압을 저하시키기 위한 생분해성 중합체"), 미국 특허 제 8,481,069 호(제목: "티로신 키나아제 미소구"), 미국 특허 제 8,465,778 호(제목: "티로신 키나아제 미소구를 제조하는 방법"), 미국 특허 제 8,409,607 호(제목: "티로신 키나아제 억제제를 함유하는 지속 방출 안구내 임플란트 및 관련 방법"), 미국 특허 제 8,512,738 호 및 미국 특허 출원 공개 제 2014/0031408 호(제목: "생분해성 유리체강내 티로신 키나아제 임플란트"), 미국 특허 출원 공개 제 2014/0294986 호(제목: "안구내 지속 방출을 위한 미소구 약물 전달 시스템"), 미국 특허 제 8,911,768 호{제목: "연장된 치료 효과를 갖는 망막병증을 치료하기 위한 방법"[앨러간 인코포레이티드(Allergan, Inc.)]}; 미국 특허 제 6,495,164 호{제목: "개선된 주사성을갖는 주사가능한 현탁액의 제조"[앨컴즈 컨트롤드 테라퓨틱스 인코포레이티드(Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.)]}; 제 WO 2014/047439 호{제목: "충전 물질을 함유하는 생분해성 미소캡슐"[아키나 인코포레이티드(Akina, Inc.)]}; 제 WO 2010/132664 호{제목: "약물 전달용 조성물 및 방법"[박스터 인터내셔널 인코포레이티드(Baxter International Inc.) 박스터 헬쓰케어 에스아(Baxter Healthcare SA)]}; 미국 특허 출원 공개 제 20120052041 호{제목: "약물 적재가 향상된 중합체 나노입자 및 이의 사용 방법"[더 브리검 앤드 위민즈 하스피털 인코포레이티드(The Brigham and Women's Hospital, Inc.)]}; 미국 특허 출원 공개 제 20140178475 호, 미국 특허 출원 공개 제 20140248358 호 및 미국 특허 출원 공개 제 20140249158 호{제목: "치료제를 포함하는 치료용 나노입자 및 이를 제조 및 사용하는 방법"[바인드 테라퓨틱스 인코포레이티드(BIND Therapeutics, Inc.)]}; 미국 특허 제 5,869,103 호{제목: "약물 전달용 중합체 미소입자"[댄바이오시스 유케이 리미티드(Danbiosyst UK Ltd.)]}; 미국 특허 제 8628801 호{제목: "페길화된 나노입자"[유니버시다드 드 나바라(Universidad de Navarra)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2014/0107025 호{제목: "눈 약물 전달 시스템"[제이드 테라퓨틱스, 엘엘씨(Jade Therapeutics, LLC)]}; 미국 특허 제 6,287,588 호(제목: "개선된 방출 프로파일을 갖는 생분해성 젤 및 미소입자로 구성된 약제 전달 시스템 및 이의 사용 방법"), 미국 특허 제 6,589,549호{제목: "방출 프로파일을 개선하기 위하여 생분해성 내의 미소입자로 구성된 생물 활성제 전달 시스템"[매크로메드 인코포레이티드(Macromed, Inc.)]}; 미국 특허 제 6,007,845 호 및 미국 특허 제 5,578,325 호{제목: "비-선형 친수성-소수성 다중 블록 공중합체의 나노입자 및 미소입자"[매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지(Massachusetts Institute of Technology)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2004/0234611 호, 미국 특허 출원 공개 제 2008/0305172 호, 미국 특허 출원 공개 제 2012/0269894 호, 및 미국 특허 출원 공개 제 2013/0122064 호{제목: "눈 주위 또는 결막하 투여를 위한 안과용 디포(depot) 제형[노바티스 아게(Novartis Ag)]}; 미국 특허 제 6,413,539 호{제목: "블록 공중합체"[폴리-메드 인코포레이티드(Poly-Med, Inc.)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2007/0071756 호{제목: "염증을 경감시키기 위한 약제의 전달"[페이만(Peyman)]}; 미국 특허 출원 공개 제 2008/0166411 호{제목: "나노입자를 포함하는 가용성이 불량한 약물의 지속 방출을 제공하기 위한 주사가능한 디포 제형 및 방법"[화이자 인코포레이티드(Pfizer, Inc.)]}; 미국 특허 제 6,706,289 호{제목: "생물활성 물질의 전달을 향상시키기 위한 방법 및 조성물"[피알 파마슈티칼스 인코포레이티드(PR Pharmaceuticals, Inc.)]}; 및 미국 특허 제 8,663,674 호{제목: "약물 전달을 위한 매트릭스를 함유하는 미소입자"[서모딕스(Surmodics)]}를 포함한다.
IV. 치료 방법
하나의 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물(예컨대, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV)은, 보체 캐스케이드(기능장애 캐스케이드 포함)에 의해 매개된 염증 또는 면역 증상 또는 장애, 정상적인 보체 활성과 관련되거나 이에 반응하는 세포의 능력에 부정적인 영향을 미치는 세포의 장애 또는 비정상성, 또는 의학적 치료(예컨대, 수술 또는 다른 의학적 절차 또는 약학적 또는 생약학적 약물 투여, 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 유체 투여)에 대한 바람직하지 않은 보체-매개된 반응인 의학적 장애를 치료하는데 사용된다.
Figure pct00110
하나의 실시양태에서, 상기 장애는 지방간 및 지방간으로부터 기인하는 증상, 예컨대 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간경변 및 간부전으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여함으로써, 대상 내 지방간 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 수술 또는 다른 의학적 절차 이전 또는 도중에 면역 반응을 조절하는데 사용된다. 하나의 비제한적인 예는, 급성 또는 만성 이식편(graft) 대 대상 질환(이는, 동종이형 조직 이식의 결과로서의 통상적인 합병증이며, 또한 수혈의 결과로서 일어날 수 있음)과 관련된 사용이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 피부근염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 근위축성 측색 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 복부 대동맥류, 혈액투석 합병증, 용혈성 빈혈, 또는 혈액투석을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여함으로써, 대상에서 약제 또는 생물학적 약제의 투여(예를 들어, CAR T-세포 요법 또는 단일클론 항체 요법)에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 생물학적 약제에 반응하는 다양한 유형의 사이토카인 또는 염증 반응이 발생할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 사이토카인 또는 염증 반응은 사이토카인 방출 증후군이다. 하나의 실시양태에서, 사이토카인 또는 염증 반응은 종양 용해 증후군(이는 또한 사이토카인 방출을 유발함)이다. 사이토카인 방출 증후군의 증상은 열, 두통, 및 피부 발진에서 기관지 경련, 저혈압 및 심지어 심 정지에까지 이른다. 중증 사이토카인 방출 증후군은 사이토카인 폭풍(cytokine storm)으로 기술되며, 치명적일 수 있다.
치명적인 사이토카인 폭풍은 몇몇 단일클론 항체 치료제를 사용한 주입에 대한 반응에서 관찰되었다. 문헌[Abramowicz D, et al., "Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47(4):606-8]; 문헌[Chatenoud L, et al., "In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49(4):697-702]; 및 문헌["Lim LC, Koh LP, and Tan P., "Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia," J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3]을 참조한다.
또한, 본원에서 고려되는 것은, 이중-특이적 T-세포 관여항체(BiTE)를 수용하는 환자에서 불리한 면역 반응을 중재하기 위한, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물의 용도이다. 이중-특이적 T-세포 관여 항체는 암세포의 표면 상에서 특정 항원을 표적으로 하여 그 특정 항원에 결합하도록 T-세포를 유도한다. 예를 들어, 블리나투모맙(Blinatumomab)[암젠(Amgen)], 즉 BiTE가 최근 필라델피아 염색체-음성 재발된 또는 난치성 급성 림프구성 백혈병에서 병용 요법(second line therapy)으로서 승인되었다. 블리나투모맙은 연속적인 정맥내 주입에 의해 4주 사이클로 투여된다. BiTE 약제의 사용은 사이토카인 방출 증후군을 비롯한 불리한 면역 반응을 수반한다. ACT와 관련된 CRS에서 가장 현저하게 높아지는 사이토카인은 IL-10, IL-6 및 IFN-γ를 포함한다(문헌[Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233] 참조).
또다른 실시양태에서, 상기 장애는 상공막염, 특발성 상공막염, 전측 상공막염, 또는 후측 상공막염이다. 하나의 실시양태에서, 질환은 특발성 전부 포도막염, HLA-B27 관련 포도막염, 포진 각막포도막염, 포스너 슐로스만(Posner Schlossman) 증후군, 후치(Fuch's) 이색성 홍채 모양체염 또는 사이토메갈로바이러스 전측 포도막염이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 C3 사구체병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 상기 장애는 고밀도 침착병(DDD) 및 C3 사구체 신염(C3GN)으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 IC-MPGN을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로서 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 근무력증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 시신경 척수염(NMO)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 예를 들어 후술되는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
유리체염 유육종증, 매독, 결핵 또는 라임(Lyme)병; 망막 혈관염, 일스(Eales)병, 결핵, 매독 또는 톡소플라즈마증; 신경 망막염, 바이러스성 망막염 또는 급성 망막 괴사; 수두 대상포진 바이러스, 단순 포진 바이러스, 거세포 바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 편평 태선, 또는 뎅기-관련 질환(예컨대, 출혈성 뎅기열); 가면(Masquerade) 증후군, 접촉성 피부염, 외상 유도된 염증, UVB 유도된 염증, 습진, 환상 육아종 또는 여드름.
또다른 실시양태에서, 상기 장애는 하기로부터 선택된다: 급성 심근경색, 동맥류, 심폐 바이패스, 확장성 심근병증, 심폐 바이패스 수술 동안의 보체 활성화, 관상 동맥 질환, 스텐트 설치 후 재협착증 또는 경피 경혈관 혈관성형술(PTCA); 항체-매개된 이식 거부 반응, 과민성 쇼크, 아나필락시스, 동종이형 이식, 체액 및 혈관 이식 거부 반응, 이식편 기능이상, 이식편 대 대상 질환, 그레이브스(Graves')병, 약물 부작용, 또는 만성 이식편 혈관병증; 알레르기성 기관지 폐 아스페르길루스증, 알레르기성 신경염, 약물 알레르기, 방사선-유발 폐 손상, 호산구성 폐렴, 방사선 조영제 알레르기, 폐쇄세기관지염 또는 간질성 폐렴; 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병-치매 복합, 산발성 전측두엽 치매, 염색체 17과 관련된 파킨슨병을 동반한 전측두엽 치매, 전측두엽 변성, 탱글 온리(tangle only) 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 대뇌 혈관 질환, 전측두엽 치매의 특정 형태, 만성 외상 뇌장애(CTE), 치매를 동반한 파킨슨병(PDD), 은친화성 병변 치매, 권투선수 치매, 루이소체(Lewy Bodies) 치매(DLB), 또는 다발성 경색성 치매; 크로이츠펠트-야곱(Creutzfeldt-Jakob)병, 헌팅톤(Huntington's)병, 다초점 운동 신경병증(MMN), 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다발성 근염, 뇌염 후 파킨슨병, 아급성 경화성 범뇌염, 신경원섬유 엉킴을 동반한 비-괌형(non-Guamanian) 운동 신경 질환, 신경 재생, 또는 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 엉킴.
하나의 실시양태에서, 상기 장애는 하기로부터 선택된다: 아토피성 피부염, 피부염, 피부근염, 피부근염 물집유사 천포창, 경피증, 경화피부근염, 건선성 관절염, 심상성 천포창, 원반형 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 동창 홍반성 루푸스, 또는 홍반성 루푸스-편평 태선 중복 증후군; 한랭글로불린 혈관염, 장간막/장 혈관 질환, 말초혈관 장애, 항호중구 세포질 항체(ANCA)-관련 혈관염(AAV), IL-2 유도된 혈관 누출 증후군, 또는 면역 복합체 혈관염; 혈관부종, 저 혈소판(HELLP) 증후군, 겸형 적혈구 빈혈증, 혈소판 수혈 불응증, 적혈구 캐스트(cast), 또는 정형 또는 감염성 용혈성 요독 중후군(tHUS); 혈뇨, 혈액 투석, 용혈, 출혈 쇼크, 면역 혈소판 감소 자반증(ITP), 혈전증 혈소판 감소 자반증(TTP), 특발성 혈소판 감소 자반증(ITP), 약물-유도 혈소판 감소증, 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA), 질소혈증, 혈관 및/또는 림프관 감염, 회전식 죽종절제 또는 지연성 용혈성 수혈 반응; 영국형 아밀로이드 혈관병, 버거(Buerger's)병, 수포성 천포창, C1q 신증, 암, 또는 파국적(catastrophic) 항인지질 증후군.
또다른 실시양태에서, 상기 장애는 하기로부터 선택된다: 습성(삼출성) AMD, 건성(비-삼출성) AMD, 맥락망막 변성, 맥락막 혈관신생(CNV), 맥락막염, RPE 작용 상실, 시력 상실(시력 또는 시야 상실 포함), AMD로 인한 시력 상실, 광 노출에 반응한 망막 손상, 망막 변성, 망막 박리, 망막 기능이상, 망막 혈관신생(RNV), 미숙아 망막병증 또는 RPE 변성; 인공 수정체 수포성 각막병증, 증후성 황반 변성 관련 질환, 시신경 변성, 광수용체 변성, 원추 변성, 시각 세포 상실, 평면부염, 공막염, 증식성 유리체 망막병증 또는 눈 드루젠의 형성; 만성 두드러기, 척-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 한랭 응집소 질환(CAD), 피질 기저핵 변성(CBD), 한랭 글로불린 혈증, 섬모체 맥락막염, 브루크(Bruch's)막의 손상, 드고(Degos)병, 당뇨병성 혈관병증, 높은 간 효소, 내독소혈증, 수포성 표피 박리증 또는 후천성 수포성 표피 박리증; 필수 혼합 한랭 글로불린 혈증, 과도한 혈중 요소 질소-BUN, 국소 분절 사구체 경화증, 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker)병, 거대세포 동맥염, 통풍, 할러포르덴-스파츠(Hallervorden-Spatz)병, 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 헤노흐-숀라인(Henoch-Schonlein) 자반증 신장염 또는 비정상적 요침전물; 간염, A형 간염, B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 더욱 일반적으로, 예를 들어 플라비비리대(Flaviviridae), 레트로바이러스(Retroviruses), 코로나비리대(Coronaviridae), 폭스비리대(Poxviridae), 아데노비리대(Adenoviridae), 헤르페스비리대(Herpesviridae), 칼리시비리대(Caliciviridae), 레오비리대(Reoviridae), 피코르나비리대(Picornaviridae), 토가비리대(Togaviridae), 오르쏘믹소비리대(Orthomyxoviridae), 라브도비리대(Rhabdoviridae) 및 헤파드나비리대(Hepadnaviridae)로부터 선택되는 바이러스성 감염; 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 시가 독소 이. 콜라이(E. coli)-관련 용혈성 요독 중후군(STEC-HUS), 스트렙토코커스(Streptococcus) 또는 연쇄상 구균 감염 후 사구체 신염.
또다른 실시양태에서, 상기 장애는 하기로부터 선택된다: 고지질혈증, 고혈압, 저알부민혈증, 혈액량감소 쇼크, 저보체혈성 두드러기성 혈관염 증후군, 저인산 울혈, 저혈량성 쇼크, 특발성 폐렴 증후군, 또는 특발성 폐 섬유증; 봉입체 근염, 장 허혈증, 홍채 섬모체염, 홍채염, 소아 만성 관절염, 가와사키([0489] Kawasaki's)병(동맥염 또는 지질뇨증; 막 증식성 사구체신염(MPGN) I, 현미경 다발성 혈관염, 혼합 한랭글로불린혈증, 몰리브덴 보조인자 결핍(MoCD) 유형 A, 췌장염, 지방층염, 픽(Pick's)병, 결절성 다발성 동맥염(PAN), 진행성 피질하 신경교증, 단백뇨, 감소된 사구체 여과율(GFR), 또는 신혈관 질활, 다발성 장기 부전, 다계통 위축증(MSA), 근긴장애 이영양증, 니만-픽(Niemann-Pick) 질환 유형 C, 만성 수초 탈락병 또는 진행성 핵상 마비; 척수 손상, 척수 근육 위축, 척추 관절병증, 라이터(Reiter's) 증후군, 자발적 유산, 반복적 유산, 자간전증, 임신중독증, 시누클레인병증, 다카야스(Takayasu's) 동맥염, 출산 후 갑상선염, 갑상선염, 유형 I 한랭 글로불린혈증, 유형 II 혼합 한랭 글로불린혈증, 유형 III 혼합 한랭 글로불린혈증, 궤양성 대장염, 요독증, 두드러기, 정맥 가스 색전(VGE) 또는 베게너(Wegener's) 육아종증; 폰 힙펠-린도우병(von Hippel-Lindau disease), 눈의 히스토플라스마증, 경성 드루젠(drusen), 연성 드루젠, 색소 응괴 또는 광수용체 및/또는 망막 색소 상피(RPE) 손실.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 자가면역 난소염, 자궁내막증, 자가면역 고환염, 오드(Ord's) 갑상선염, 자가면역 장질환, 소아 지방변증, 하시모토 뇌병증, 항인지질 항체 증후군(APLS)[휴(Hughes) 증후군], 재생불량성 빈혈, 자가면역 림프구 증식 증후군[카날리-스미쓰(Canale-Smith) 증후군], 자가면역 호중구 감소증, 에번스(Evans) 증후군, 악성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 혈소판 감소증, 동통성 지방증[데컴(Dercum's)병], 성인형 스틸(Still's)병, 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물-유도 루푸스, 호산성 근막염[슐만(Shulman's) 증후군], 펠티(Felty) 증후군, IgG4-관련 질환, 혼합 연결 조직병(MCTD), 재발성 류마티즘[헨치-로젠버그(Hench-Rosenberg) 증후군], 패리-롬버그(Parry-Romberg) 증후군, 파르소니지-터너(Parsonage-Turner) 증후군, 재발성 다발성 연골염[메옌버그-알테르-우엘링거(Meyenburg-Altherr-Uehlinger) 증후군], 후복막 섬유증, 류마티스 열, 슈니츨러(Schnitzler) 증후군, 섬유근육통, 신경근긴장증[이삭(Isaac's)병], 부신생물 변성, 자가면역 내이 질환, 메니에르(Meniere's)병, 간질성 방광염, 자가면역 췌장염, 지카 바이러스-관련 질환, 치쿤구니야(chikungunya) 바이러스-관련 질환, 아급성 세균성 심내막염(SBE), IgA 신장 장애, IgA 혈관염, 류마티스성 다발성 근육통, 류마티스성 혈관염, 원형 탈모, 자가면역 프로게스테론 피부염, 포진성 피부염, 결절성 홍반, 임신성 천포창, 한선염, 경화 태선, 선형 IgA 질환(LAD), 국소 피부 경화증, 근육염, 급성 두창상 태선양 비강진, 백반증 심근경색 후 증후군[드레슬러(Dressler's) 증후군], 심막 절개 후 증후군, 자가면역 망막병증, 코간(Cogan) 증후군, 그레이브스 안질환, 목질 결막염, 무렌(Mooren's) 각막 궤양, 안구간 대경련 근간 대경련 증후군, 시신경염, 망막/와우/뇌 맥관병[수삭(Susac's) 증후군], 교감성 안염, 톨로사-헌트(Tolosa-Hunt) 증후군, 간질성 폐질환, 항합성효소 항체 증후군, 애디슨(Addison's)병, 자가면역 다선 증후군(APS) 유형 I, 자가면역 다선 증후군(APS) 유형 II, 자가면역 다선 중후군(APS) 유형 III, 산재 경화(다발성 경화증, 패턴 II), 급속 진행 사구체신염(RPGN), 소아 류마티스 관절염, 부착부염-관련 관절염, 반응성 관절염(라이터 증후군), 자가면역 간염 또는 루푸스형 간염, 일차성 담즙성 간경화증(PBS), 일차성 경화성 담관염, 미세 장염, 잠재 루푸스[미분화 결합 조직 질환(UCTD)], 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 축삭 운동 신경병증, 항-n-메틸-D-아스파테이트 수용체 뇌염, 발로(Balo) 동심성 경화증[쉴더스(Schilders)병], 비커스태프(Bickerstaff's) 뇌염, 만성 염증성 탈미엘린화, 다발성 신경병증, 특발성 염증성 탈미엘린화성 질환, 램버트-이튼(Lambert-Eaton)(mysathenic) 증후군, 오쉬토란(Oshtoran) 증후군, 연쇄상 구균에 수반되는 소아 자가면역 신경 정신질환(PANDAS), 진행성 염증성 신경병증, 하지 불안 증후군, 근강직 증후군, 사이덴헴(Sydenhem) 증후군, 횡단성 척추염, 루푸스 혈관염, 백혈구 파괴 혈관염, 현미경 다발성 혈관염 다발성 근염, 눈의 허혈성 재관류 손상으로부터 선택되는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
본원에 개시된 조성물 및 방법에 따라 치료될 수 있는 눈 장애의 예는 하기를 포함한다: 아메바성 각막염, 진균성 각막염, 세균성 각막염, 바이러스성 각막염, 사상충에 의한 각막염, 세균성 각결막염, 바이러스성 각결막염, 각막 영양장애 질환, 푹스(Fuchs') 내피 세포 이상증, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군, 자가면역 안구 건조증, 환경성 안구 건조증, 각막 혈관 신생 질환, 각막 이식 후 거부증 예방 및 치료, 자가면역 포도막염, 감염성 포도막염, 전부 포도막염, 후부 포도막염(톡소플라스마증 포함), 전체 포도막염, 유리체 또는 망막의 염증성 질환, 안내염 예방 및 치료, 황반 부종, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성, 증식성 및 비-증식성 당뇨병성 망막병증, 고혈압성 망막병증, 망막의 자가면역 질환, 일차성 및 전이성 안내 흑색종, 다른 안내 전이성 종양, 개방각 녹내장, 협각 녹내장, 색소 녹내장 또는 이들의 조합.
또다른 실시양태에서, 상기 장애는 하기로부터 선택된다: 녹내장, 당뇨병성 망막병증, 수포성 피부 질환(수포성 천포창, 천포창 및 수포성 표피 박리증 포함), 눈의 반흔성(cicatrical) 천포창, 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 색소성 망막염, 황반 부종, 베쳇(Behcet's) 포도막염, 다초점 맥락막염, 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 중간 포도막염, 산탄 망막-맥락막염, 교감성 안염, 눈의 반흔성 천포창, 눈의 천포창, 비동맥형 허혈성 시신경병증, 수술 후 염증, 및 망막 정맥 폐색 또는 중심 망막 정맥 폐색(CVRO).
몇몇 실시양태에서, 상기 보체 매개된 질환은 안구 질환(예컨대, 초기 또는 혈관신생 연령-관련 황반 변성 및 지도모양 위축), 자가면역 질환(예컨대, 관절염, 류마티스성 관절염), 호흡기 질환, 및 심혈관 질환을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지방산 물질대사(예컨대, 비만)와 관련된 질환 및 장애 및 다른 대사 장애의 치료에 사용하기에 적합하다.
본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 장애는 또한, 비제한적으로 하기를 포함한다:
유전성 혈관부종, 모세혈관 누출 증후군, 용혈성 요독 증후군(HUS), 신경학적 장애, 길랭-바레(Guillain Barre) 증후군, 중추신경계의 질환 및 다른 신경 변성 질환, 사구체신염(막 증식성 사구체신염포함), SLE 신염, 증식성 신염, 간 섬유증, 조직 변성 및 신경 변성, 또는 바라쿼-시몬스(Barraquer-Simons) 증후군;
패혈증의 염증 효과, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 부적절하거나 바람직하지 못한 보체 활성화 장애, IL-2 요법 동안 인터류킨-2 유도된 독성, 염증성 질환, 자가 면역 질환의 염증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 크론(Crohn's)병, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스 신장염, 관절염, 면역 복합체 질환 및 자가 면역 질환, 전신 루푸스 또는 홍반성 루푸스;
허혈/재관류 손상(I/R 손상), 심근 경색, 심근염, 허혈 후 재관류 질환, 기구 혈관 형성, 죽상경화증, 심폐 바이패스 또는 신장 바이패스시 펌핑 후 증후군, 신장 허혈, 대동맥 재건 후 장간막 동맥 재관류, 항인지질 항체 증후군, 자가 면역 심장 질환, 허혈-재관류 손상, 비만 또는 당뇨병;
알츠하이머(Alzheimer's) 치매, 발작, 조현병, 외상성 뇌 손상, 외상, 파킨슨(Parkinson's)병, 간질, 이식 거부, 유산 예방, 생체 적합 물질 반응(예를 들어, 혈액 투석, 이식시), 초급성 동형이식 거부, 이종이식 거부, 장애 이식, 건선, 화상 손상, 열 손상(화상 또는 동상 포함);
천식, 알레르기, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군, 호흡 곤란, 객혈, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐기종, 폐 색전증 및 폐 경색, 폐렴, 섬유 형성 분진 질환, 불활성 분진 및 무기질(예컨대, 규소, 탄분, 베릴륨 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 손상(자극성 가스 및 화학약품, 예컨대 염소, 포스젠, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아 및 염산으로 인한), 연기 손상, 열 손상(예컨대, 화상, 동상), 기관지 수축, 과민성 폐렴, 기생충병, 굿파스처(Goodpasture's) 증후군(항-사구체 기저막 신염), 폐 혈관염, 파우치(Pauci)-면역 혈관염 또는 면역 복합체-수반 염증.
하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 겸상 적혈구(sickle) 세포의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 면역 혈소판 감소성 자반증(ITP), 혈전증 혈소판 감소 자반증(TTP) 또는 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP)의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 ANCA-혈관염의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 IgA 신증의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 사구체 신염(RPGN)의 빠른 진행을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 홍반성 신염의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 출혈성 뎅기열의 치료 방법이 제공된다.
추가적인 대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 자가면역 장애의 치료에 사용된다. 보체 경로는, 신체로부터 미생물 및 손상된 세포를 제거하는 항체 및 식세포의 능력을 향상시킨다. 이는 선천적인 면역계의 일부이고, 건강한 개체에서는 필수적인 과정이다. 보체 경로를 억제하면 신체의 면역계 반응을 감소시키게 된다. 따라서, 본 발명의 목적은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 자가 면역 장애를 치료하는 것이다.
하나의 실시양태에서, 자가면역 장애는 보체 시스템의 활성에 의해 야기된다. 하나의 실시양태에서, 자가 면역 장애는 대체 보체 경로의 활성에 의해 야기된다. 하나의 실시양태에서, 자가면역 장애는 전통 보체 경로의 활성에 의해 야기된다. 다른 실시양태에서, 자가면역 장애는, 보체 시스템에 직접 관련되지 않은 작용 메커니즘(예컨대, T-림프구의 과잉 증식 또는 사이토카인의 과잉 생성)에 의해 야기된다.
자가면역 장애의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 루푸스, 동종이식 거부, 자가 면역 갑상선 질환(예를 들어, 그레이브스병 및 하시모토 갑상선염), 자가 면역 주변부 포도망막염, 거대세포 동맥염, 염증성 장 질환(크론병), 궤양성 대장염, 국소성 장염, 육아종 장염, 원위 회장염, 국소성 회장염, 및 말단 회장염 포함), 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스 관절염, 유육종증 및 경피증.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료에 사용된다. 루푸스의 비제한적인 예는 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 동상 홍반성 루푸스, 및 홍반성 루푸스-편평 태선 중복 증후군을 포함한다.
홍반성 루푸스는 전신 질환 및 피부 질환을 포함하는 질환의 포괄적 카테고리이다. 질환의 전신 형태는 피부뿐만 아니라 전신 증상을 가질 수 있다. 그러나, 전신에 연루되지 않고 피부에만 있는 질환의 형태도 있다. 예를 들어, SLE는, 여성에서 우세하게 발생되는 병인 미상의 염증성 장애이며, 관절 증상, 나비 홍반, 재발성 늑막염, 심낭염, 전신 선병증, 비장 비대증뿐만 아니라, CNS 관련 및 진행성 신부전을 그 특징으로 한다. 대부분(98% 초과)의 환자의 혈청은 항-DNA 항체를 비롯한 항핵 항체를 함유한다. 항-DNA 항체의 높은 역가는 SLE에 본질적으로 특이적이다. 이 질환의 통상적인 치료는 코르티코스테로이드 또는 면역 억제제의 투여였다.
피부 루푸스의 세 가지 형태, 즉 만성 피부 루푸스(원판상 홍반성 루푸스 또는 DLE로도 공지됨), 아급성 피부 루푸스, 및 급성 피부 루푸스가 있다. DLE는, 홍반, 모낭각전, 각질, 모세관 확장증 및 위축을 나타내는 날카로운 경계의 반점 및 플라크로 주로 피부에 영향을 미치는, 얼굴을 흉하게 만드는 만성 질환이다. 이 증상은 흔히 일광 노출에 의해 침착되며, 초기 병변은 모낭각전을 나타내는 직경 5 내지 10mm의 홍반성의 둥근 벗겨지는 뾰루지이다. DLE 병변은 가장 통상적으로는 볼, 코, 두피 및 귀에 나타나지만, 이들은 또한 몸통의 상부, 사지의 신근 표면, 및 입의 점막 위로 전신화될 수 있다. 치료하지 않고 두면, 중심 병변은 위축되고 흉터를 남긴다. SLE와는 달리, 이중 나선 DNA에 대한 항체(예컨대, DNA-결합 시험)는 DLE에서는 거의 언제나 존재하지 않는다.
다발성 경화증은, T 림프구 의존성인 것으로 생각되는 자가 면역 수초 탈락 장애이다. MS는 일반적으로 재발-완화 코스 또는 만성 진행 코스를 나타낸다. MS의 병인은 미상이지만, 바이러스성 감염, 유전적 소인, 환경 및 자가 면역 모두가 상기 장애를 유발하는 것으로 보인다. MS 환자에서의 병변은 주로 T 림프구 매개되는 미세아교 세포 및 침입 대식세포의 침윤물을 함유한다. CD4+ T 림프구는 이들 병변에 존재하는 우세한 세포 형태이다. MS 병변의 특징은 플라크, 즉 MRI 스캔에서 보이는 통상적인 백색 물질로부터 날카롭게 구획이 정해지는 수초 탈락 구역이다. MS 플라크의 조직학적 외관은 질환의 상이한 단계에 따라 변한다. 활성 병변에서는, 혈액-뇌 장벽이 손상됨으로써 혈청 단백질이 세포외 공간으로 혈관외 유출될 수 있다. 염증성 세포는 혈관 주위 세포 침윤에서, 또한 백색 물질 전체에서 볼 수 있다. CD4+ T-세포, 특히 Th1은 플라크 가장자리에서 모세혈관 후 세정맥 둘레에 축적되고, 또한 백색 물질 중에서 산란된다. 활성 병변에서는, 림프구의 부착 분자 및 마커의 상향 조절, 및 IL2-R 및 CD26 같은 단핵구 활성화도 관찰되었다. 활성 병변에서의 탈미엘린화(demyelination)는 희소 돌기 아교세포의 파괴를 수반하지 않는다. 대조적으로, 질환의 만성 상태 동안, 병변은 희소돌기 아교세포의 손실, 및 이에 따라 혈중 미엘린 희소돌기 아교세포 당단백(MOG) 항체의 존재를 특징으로 한다.
당뇨병은 유형 1 또는 유형 2 당뇨병을 지칭할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 유형 1 당뇨병을 갖는 환자를 치료하는데 효과적인 복용량으로 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 유형 2 당뇨병을 갖는 환자를 치료하는데 효과적인 복용량으로 제공한다.
유형 1 당뇨병은 자가면역 질환이다. 감염에 저항하기 위한 신체 시스템(면역 시스템)이 신체의 일부로 방향을 전환할 때 자가 면역 질환이 발생한다. 이어서, 췌장이 인슐린을 거의 또는 전혀 생성시키지 않는다.
V. 병용 요법
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 예를 들어, 본원에 열거된 장애를 치료하기 위해, 효과량의 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합으로 또는 이와 교대로, 또는 이전에, 동시에 또는 이후에 제공될 수 있다. 상기 병용 요법을 위한 제 2 활성제의 비제한적인 예는 하기에 제공된다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 보체 시스템의 하나 이상의 추가적인 억제제, 또는 상이한 생물학적 메커니즘 작용을 갖는 제 2 활성 화합물과 조합으로 또는 이들과 교대로 제공될 수 있다. 하기 및 일반적으로 본원에서의 설명에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 지칭하는 임의의 용어가 사용될 때마다, 달리 언급되거나 문맥과 불일치하는 경우를 제외하고는, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 조성물이 고려되는 것을 포함함을 이해해야 한다.
비제한적인 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 프로테아제 억제제, 가용성 보체 조절제, 치료용 항체(단일클론 또는 다중클론), 보체 성분 억제제, 수용체 작용제 또는 siRNA와 함께 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은, 종양 괴사 인자(예를 들면, 비제한적으로, 인플릭시맙[레미케이드(Remicade)], 아달리무맙, 서톨리주맙, 골리무맙, 또는 수용체 융합 단백질(예컨대, 에타너셉트[엠브렐(Embrel)]))와 조합으로 또는 이와 교대로 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 항-CD20 항체(예컨대, 비제한적으로, 리툭시맙[리툭산(Rituxan)], 아달리무맙[후미라(Humira)], 오파투무맙[알제라(Arzerra)], 토시투모맙[벡사(Bexxar)], 오비누투주맙[가지바(Gazyva)], 또는 입리투모맙[제발린(Zevalin)])와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 항-IL6 항체(예컨대, 비제한적으로, 토실리주맙[액템라(Actemra)] 및 실툭시맙[실반트(Sylvant)])와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 IL17 억제제(예컨대, 비제한적으로, 세쿠키부맙[코센틱스(Cosentyx)])와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 p40(IL12/IL23) 억제제(예컨대, 비제한적으로, 우스테키누맙[스텔라라(Stelara)])와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 IL23 억제제(예컨대, 비제한적으로, 리산키주맙)와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 항-인터페론 α 항체(예를 들어, 비제한적으로, 시팔리무맙)와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 키나아제 억제제(예를 들어, 비제한적으로, JAK1/JAK3 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 토파시티닙[크셀리안즈(Xelianz))와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 JAK1/JAK2 억제제(예를 들어, 비제한적으로, 바라시티빕)와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 항-VEGF 제제(예를 들어, 비제한적으로, 아플리버셉트[에일리아(Eylea)(등록상표); 레게네론 파마슈티칼스(Regeneron Pharmaceuticals)]; 라니비주맙[루센티스(Lucentis)(등록상표): 제넨테크(Genentech) 및 노바티스]); 페가프타니브[마쿠겐(Macugen)(등록상표); OSI 파마슈티칼스(OSI Pharmaceuticals) 및 화이자(Pfizer)]; 베바시주맙[아바스틴(Avastin); 제넨테크/로슈]); 라파티닙[티케르브(Tykerb)]; 수니티닙[수텐트(Sutent)]; 악시티닙[이닐타(Inlyta)]; 파조파닙; 소라페닙[넥사바르(Nexavar)]; 포나티닙[인클루시그(Inclusig)]; 레고라페닙[스티바르가(Stivarga)]; 카보잔티닙[아보메틱스(Abometyx); 코메트리크(Cometriq)]; 벤데타닙[카프렐사(Caprelsa)]; 라무시루맙[사이람자(Cyramza)]; 렌바티닙[렌비마(Lenvima)]; 지브-아플리베르셉트[잘트랩(Zaltrap)]; 세디라닙[레센틴(Recentin)]; 아네코르탄 아세테이트, 스쿠알라민 락테이트, 및 코르티코스테로이드)와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물은 면역 관문 억제제와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다. 면역 관문 억제제의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 항-PD-1 또는 항-PDL1 항체(예를 들어, 니볼루맙[오프디보(Opdivo)], 펨브롤리주맙[케이트루다(Keytruda)], 피딜리주맙, AMP-224[아스트라제네카(AstraZeneca) 및 메드이뮨(MedImmune)], PF-06801591[화이자(Pfizer)], MEDI0680(아스트라제네카), PDR001(노바티스), REGN2810[레제네론(Regeneron)], SHR-12-1[지앙수 헹루이 메디슨 캄파니(Jiangsu Hengrui Medicine Company) 및 인시테 코포레이션(Incyte Corporation)], TSR-042[테사로(Tesaro)], 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170[쿠리스 인코포레이티드(Curis Inc.)], 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 KN035), 또는 항-CTLA4 항체(예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884 및 AGEN2041[아제너스(Agenus)].
본원에 기술된 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 활성제의 비제한적인 예는 하기와 같다:
프로테아제 억제제: 혈장-유도 C1-INH 농축액, 예를 들어 세터(Cetor)(등록상표)[산퀸(Sanquin)], 베리너트(Berinert)-P(등록상표)[씨에스엘 베링(CSL Behring), 레브 파마(Lev Pharma)], 및 신리제(Cinryze)(등록상표); 재조합 인간 C1-억제제, 예컨대 루신(Rhucin)(등록상표); 리토나비어[노버(Norvir)(등록상표), 애브비 인코포레이티드(Abbvie, Inc.)];
가용성 보체 조절제: 가용성 보체 수용체 1(TP10)[아반트 이뮤노테라퓨틱스(Avant Immunotherapeutics)]; sCR-1-sLeX/TP-20(아반트 이뮤노테라퓨틱스); MLN-2222/CAB-2[밀레니엄 파마슈티칼스(Millenium Pharmaceuticals)]; 미로코셉트[인플라자임 파마슈티칼스(Inflazyme Pharmaceuticals)];
치료용 항체: 에쿨리주맙/솔리리스(알렉시온 파마슈티칼스); 펙셀리주맙(알렉시온 파마슈티칼스); 오파투무맙[겐맙 에이/에스(Genmab A/S)]; TNX-234[타녹스(Tanox)]; TNX-558(타녹스); TA106[탈리겐 테라퓨틱스(Taligen Therapeutics)]; 뉴트라주맙[지2 쎄라피즈(G2 Therapies)]; 항-프로퍼딘[노벨메드 테라퓨틱스(Novelmed Therapeutics)]; 후맥스-CD38(겐맙 에이/에스);
보체 성분 억제제: 콤프스타틴/POT-4[포텐시아 파마슈티칼스(Potentia Pharmaceuticals)]; ARC1905[아르케믹스(Archemix)]; 4(1MEW)APL-1,APL-2[아펠리스(Appelis)]; CP40/AMY-101,PEG-Cp40[아민다스(아민다스)];
PDGF 억제제: 소라페닙 토실레이트. 이마티닙 메실레이트(STI571); 수니티닙 말레이트; 포나티닙(AP24534); 악시티닙. 이마티닙(STI571); 닌테다닙(BIBF 1120); 파조파닙 HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(TKI-258, CHIR-258); 리니파닙(ABT-869); 크레놀라닙(CP-868596); 마시티닙(AB1010); 티보자닙(AV-951); 모테사. 다이포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(MP-470); TSU-68(SU6668, 오란티닙); CP-673451; Ki8751; 텔라니팁; PP121; 파조파닙; KRN 633; 도비티닙(TKI-258) 다이락트산; MK-2461; 티르포스틴(AG 1296); 도비티닙(TKI258) 락테이트; 세노사이드 B; 수니티닙; AZD2932; 및 트라피딜;
항-인자 H 또는 항-인자 B 제제: 항-FB siRNA(알닐람); CFB 및 CFD에 대한 FCFD4514S(제넨테크/로슈) SOMAmer[로마로직(소마로직)]; TA106[알렉시온 파마슈티칼스(Alexion Pharmaceuticals)]; 5C6, 및 AMY-301[아민다스(아민다스)];
보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적 분자: TT30(CR2/CFH)(알렉시온); TT32(CR2/CR1)(알렉시온 파마슈티칼스); 나파모스태트(FUT-175, 퓨탄(Futhan))[토리 파마슈티칼스(Torri Pharmaceuticals]); 비카시오맙, NM9308[노벨메드(Novelmed)]; CVF, HC-1496[인코드(InCode)] ALXN1102/ALXN1103(TT30)(알렉시온 파마슈틸칼스); rFH[옵테리온(Optherion)]; H17 C3(C3b/iC3b)[엘루시스 테라퓨틱스(엘루시스 테라퓨틱스)]; 미니-CFH(아민다스) 미로코셉트(APT070); sCR1(CDX-1135)[셀덱스(셀덱스)]; CRIg/CFH;
항-CR3, 항-MASP2, 항-C1s, 및 항-C1n 분자: 신리즈[바이로파마/박스터(ViroPharma/Baxter)]; TNT003[트루 노쓰(True North)]; OMS721[오메로스(Omeros)]; OMS906(오메로스); 및 임프라임 PGG[바이오테라(Biothera)];
수용체 작용제: PMX-53[펩테크 리미티드(Peptech Ltd.)]; JPE-137[제리니(Jerini)]; JSM-7717(제리니);
기타: 재조합 인간 MBL(rhMBL; 엔존 파마슈티칼스(Enzon Pharmaceuticals)); 및
이미드 및 글루타르이미드 유도체, 예컨대 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드.
본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물과 조합으로 또는 교대로 사용될 수 있는 추가적인 비제한적인 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00111
Figure pct00112
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 투여된 프로테아제 억제제를 물질대사시키는 효소를 억제하는 화합물과 함께 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 화합물 또는 염은 리토나비르와 함께 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 보체 C5 억제제 또는 C5 전환효소 억제제와 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 보체 인자 C5로 유도되는 단일클론 항체인 에쿨리주맙(알렉시온 파마슈티칼스에 의해 상표명 솔리리스 하에 제조되고 판매됨)과 조합으로 제공될 수 있다. 에쿨리주맙은 미국 FDA에서 PNH 및 aHUS 치료용으로 승인되었다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 보체 인자 D를 억제하는 화합물과 함께 제공될 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 하기 문헌에 기술된 화합물과 조합으로 또는 교대로 사용될 수 있다: 인자 D의 강력한 억제제인 융합된 바이사이클릭 고리 화합물을 기술하는 바이오크리스트 파마슈티칼스(Biocryst Pharmaceuticals)의 미국 특허 제 6,653,340 호(제목: "보체, 응고 및 칼리크레인 경로에 유용한 화합물 및 이의 제조 방법"); 특정 인자 D 억제제를 기술하는 노바티스의 국제 특허 출원 공개 제 WO2012/093101 호(제목: "연령-관련 황반 변성의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 이의 유사체"); 노바티스의 국제 특허 출원 공개 제 WO2013/164802 호, 제 WO2013/192345 호, 제 WO2014/002051 호, 국제 WO2014/002052 호, 제 WO2014/002053 호, 제 WO2014/002054 호, 제 WO2014/002057 호, 제 WO2014/002058 호, 제 WO2014/002059 호, 제 WO2014/005150 호, 제 WO2014/009833 호, 제 WO2014/143638 호, 제 WO2015/009616 호, 제 WO2015/009977 호, 제 WO2015/066241 호; 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 국제 특허 출원 공개 제 WO2004/045518 호(제목: "안드로겐 수용체 기능의 열린 사슬 프롤릴 우레아-관련 조절제"); 재팬 토바코 인코포레이티드(Japan Tobacco Inc.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO1999/048492 호(제목: "아마이드 유도체 및 노시셉틴 길항제"); 페링 비. 브이.(Ferring B.V.) 및 야마노우치 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD.)의 국제 특허 출원 공개 제 WO1993/020099 호(제목: "CCK 및/또는 가스트린 수용체 리간드"); 알렉시온 파마슈티칼스의 국제 특허 출원 공개 제 WO1995/029697 호(제목: "사구체 신염 및 다른 염증성 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물"), 또는 아칠리온 파마슈티칼스(Achillion Pharmaceuticals)의 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017523 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,090 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 알킨 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017538 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,233 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 아마이드 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017554 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,312 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 아미노 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017583 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,440 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 카바메이트, 에스터, 및 케톤 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017593 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,625 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017597 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,683 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 에터 화합물"); 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017600 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,785 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 포스포네이트 화합물"); 및 국제 특허 출원 제 PCT/US2015/017609 호 및 미국 특허 출원 제 14/631,828 호(제목: "보체 매개된 장애의 치료를 위한 화합물").
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 하기 문헌에 기술된 보체 인자 D 억제제와 함께 투여된다: 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48688 호(제목: "의학적 장애의 치료를 위한 알킨 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48690 호(제목: "의학적 장애의 치료를 위한 아마이드 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48693 호(제목: "의학적 장애의 치료를 위한 아미노 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48695 호(제목: "의학적 장애의 치료를 위한 카바메이트, 에스터, 및 케톤 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48696 호(제목: "의학적 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48701 호(제목: "의학적 장애의 치료를 위한 에터 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48704 호(제목: "의학적 장애의 치료를 위한 포스포네이트 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/486707 호(제목: "의학적 장애의 치료를 위한 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48709 호(제목: "의학적 장애의 치료를 위한 이치환된 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48797 호(제목: "면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 알킨 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48779 호(제목: "면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 아마이드 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48783 호(제목: "면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 아미노 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48795 호(제목: "면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 카바메이트, 에스터, 및 케톤 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48788 호(제목: "면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48793 호(제목: "면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 에터 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48799 호(제목: "면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 포스포네이트 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48787 호(제목: "면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 화합물"), 국제 특허 출원 제 PCT/US16/48800 호(제목: "면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 이치환된 화합물").
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 소염제, 항균제, 혈관신생 억제제, 면역 억제제, 항체, 스테로이드, 안구 항고혈압 약물 또는 이들의 조합물과 함께 투여된다. 상기 제제의 예는 아미카신, 아네콜탄 아세테이트, 안트라센디온, 안트라사이클린, 아졸, 암포테리신 B, 베바시주맙, 캄프토테신, 세푸록심, 클로르암페니콜, 클로르헥시딘, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르트리마졸, 클로트리마졸 세팔로스포린, 코르티코스테이로이드, 덱사메타손, 데사메타존, 에코나졸, 에프타지딤, 에피포도필로톡신, 플루코나졸, 플루시토신, 플루오로피리미딘, 플루오로퀴놀린, 가티플록사신, 당펩타이드, 이미다졸, 이트라코나졸, 이버멕틴, 케토코나졸, 레보플록사신, 매크롤라이드, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 목시플록사신, 나타마이신, 네오마이신, 니스타틴, 오플록사신, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 페가프타닙, 백금 유사체, 폴리마이신 B, 프로프아미딘 이세티오네이트, 피리미딘 뉴클레오사이드, 라니비주맙, 스쿠알라민 락테이트, 설폰아마이드, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리아졸, 반코마이신, 항-혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 약제, VEGF 항체, VEGF 항체 분절, 빈카 알칼로이드, 티몰롤, 베탁솔롤, 트라보프로스트, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 브리모니딘, 도졸아마이드, 아세트아졸아마이드, 필로카핀, 시프로플록사신, 아지트로마이신, 젠타마이신, 토브라마이신, 세파졸린, 보리코나졸, 간사이클로비르, 시도포비르, 포스카넷, 디클로페탁, 네파페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 인도메타신, 플루오로메탈론, 리멕솔론, 아네코타브, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, 항-PDGFR 분자, 및 이들의 조합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 하나 이상의 면역억제제와 조합으로 또는 이와 교대로 투여될 수 있다. 비제한적인 예로서 면역 억제제는 칼시뉴린 억제제, 예컨대 사이클로스포린 또는 아스코마이신, 예를 들어 사이클로스포린 A[네오랄(NEORAL)(등록상표)], FK506(타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 이의 유도체, 예컨대 시롤리무스[라파문(RAPAMUNE)(등록상표)], 에베롤리무스[서티칸(Certican)(등록상표)], 템시롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라팔로그, 예컨대 리다포롤리무스, 아자티오프린, 캄파쓰 1H, S1P 수용체 조절제, 예컨대 핑골리모드 또는 이의 유사체, 항 IL-8 항체, 미코페놀, 또는 이의 염, 예를 들어 나트륨 염 또는 이의 전구약물, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸[셀셉트(CELLCEPT)(등록상표)], OKT3[오쏘클론(ORTHOCLONE) OKT3(등록상표)], 프레드니손, 앳갬(ATGAM)(등록상표), 티모글로불린(THYMOGLOBULIN)(등록상표), 브레퀴나르 나트륨, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스퍼구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바(ARAVA)(등록상표), CTLAI-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙[시물렉스(SIMULECT)(등록상표)], 다클리주맙[제나팍스(ZENAPAX)(등록상표)], 미졸빈, 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981[피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)(등록상표)], CTLA4lg(아바타셉트), 벨라타셉트, LFA3lg, 에타너셉트[이뮤넥스(Immunex)에서 엔브렐(Enbrel)(등록상표)로서 시판중임], 아달리무맙[후미라(Humira)(등록상표)], 인플릭시맙[레미케이드(Remicade)(등록상표)], 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙[안테그렌(Antegren)(등록상표)], 엔리모맙, 가빌리모맙, 항가슴샘 세포 면역 글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락 및 인도메타신, 토실리주맙[악템라(Actemra)], 실툭시맙[실반트(Sylvant)], 세쿠키부맙[코센틱스(Cosentyx)], 우스테키누맙(스텔라라), 리산키주맙, 시팔리무맙, 아스피린 및 이부프로펜일 수 있다.
소염제의 예는 메토트렉세이트, 덱사메타손, 덱사메타손 알코올, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알코올, 로토프렌돌 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 로독스아마이드 트로메타민, 아스피린, 이부프로펜, 수프로펜, 피록시캄, 멜록시캄, 플루비프로펜, 나프록산, 케토프로펜, 테녹시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토티펜 푸마레이트, 디클로페낙 나트륨, 네파페낙, 브롬페낙, 플루르비프로펜 나트륨, 수프로펜, 셀레콕시브, 나프록센, 로페콕시브, 글루코코르티코이드, 디클로페낙 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 나프록센 나트륨[아나프록스(Anaprox)], 셀레콕시브[셀레브렉스(Celebrex)], 설린닥[클리노릴(Clinoril)], 옥사프로진[데이프로(Daypro)], 살살레이트[디살시드(Disalcid)], 디플루니살[돌로비드(Dolobid)], 피록시캄[펠덴(Feldene)], 인도메타신[인도신(Indocin)], 에토돌락[로딘(Lodine)], 멜록시캄[모빅(Mobic)], 나프록센[나프로신(Naprosyn)], 나부메톤[렐라펜(Relafen)], 케토롤락 트로메타민[토라돌(Toradol)], 나프록센/에소메프라졸[비모보[Vimovo)], 및 디클로페낙[볼타렌(Voltaren)] 및 이들의 조합물과 조합될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 오메가-3 지방산 또는 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) 작용제와 함께 또는 이와 교대로 투여된다. 오메가-3 지방산은 DGAT를 억제함으로써. 또한 퍼옥시좀 및 미토콘드리아 베타 산화를 자극함으로써, 혈청 트리글리세라이드를 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 2개의 오메가-3 지방산, 즉 아이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)은, PPAR-알파 및 PPAR-감마 둘 다에 대해 높은 친화력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 수산 유지(marine oil), 예컨대 어유는 EPA 및 DHA의 우수한 공급원이며, 이들은 지질 대사를 조절하는 것으로 밝혀졌다. 오메가-3 지방산은 심혈관 질환, 특히 경증 고혈압, 고중성지방혈증의 위험 인자 및 응집 인자 VII 인지질 복합체 활성에 유리한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 오메가-3 지방산은 혈청 트리글리세라이드를 낮추고, 혈청 HDL-콜레스테롤을 증가시키며, 수축기 및 이완기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응집 인자 VII-인지질 복합체의 활성을 낮춘다. 또한, 오메가-3 지방산은 임의의 심각한 부작용을 유발하지 않으면서 내성에 좋은 것으로 보인다. 오메가-3 지방산의 이러한 형태중 하나는, DHA 및 EPA를 함유하는 어유로부터의 오메가-3 장애 다중 불포화 지방산의 농축액이고, 상표명 오마콜(Omacor)(등록상표)로 시판되고 있다. 오메가-3 지방산의 이러한 형태는, 예를 들어 미국 특허 제 5,502,077 호, 제 5,656,667 호 및 제 5,698,594 호에 기술되어 있으며, 이들 특허를 본원에 참고로 인용한다.
PPAR은, 레티노이드, 스테로이드 및 갑상선 호르몬 수용체와 관련된, 핵 호르몬 수용체 상과(superfamily) 리간드-활성화된 전사 인자의 일원이다. 상이한 유전자의 생성물인 세 가지 별도의 PPAR 아형이 있으며, 이들은 통상적으로 PPAR-알파, PPAR-베타/델타(또는 단순히 델타) 및 PPAR-감마로 지정된다. 퍼옥시좀 활성을 자극하는 약리학적 약제의 포괄적인 부류는 PPAR 작용제, 예를 들어 PPAR-알파 작용제, PPAR-감마 작용제 및 PPAR-델타 작용제로 공지되어 있다. 몇몇 약리학적 약제는 PPAR 작용제(예컨대, 알파/감마 작용제 등)의 조합이고, 몇몇 다른 약리학적 약제가 이중 작용제/길항제 활성을 갖는다. 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 클로피브레이트 및 겜피브로질 같은 피브레이트는 PPAR-알파 작용제이고, 환자에게 사용되어 트리글리세라이드에 풍부한 지단백을 감소시키고, HDL을 증가시키며, 죽종형성-고밀도 LDL을 감소시킨다. 피브레이트는 전형적으로 이러한 환자에게 경구 투여된다. 페노피브레이트 또는 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로판산, 1-메틸에틸 에스터는, 혈중 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤 수준을 낮추는 이들의 효능 때문에, 수년간 의학적 활성 성분으로서 공지되었다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 항-VEGF 제제와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 항-VEGF 제제의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아플리버셉트[에일리아(Eylea)(등록상표); 레게네론 파마슈티칼스(Regeneron Pharmaceuticals)]; 라니비주맙[루센티스(Lucentis)(등록상표): 게넨테크(Genentech) 및 노바티스]; 및 페가프타니브[마쿠겐(Macugen)(등록상표); OSI 파마슈티칼스(OSI Pharmaceuticals) 및 화이자(Pfizer)]; 베바시주맙[아바스틴(Avastin); 겐테크/로슈], 아네코르탄 아세테이트, 스쿠알라민 락테이트, 및 코르티코스테로이드, 예컨대, 비제한적으로, 트리암시놀론 아세토나이드.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 보체 C5 억제제(예를 들어, 본원 및 상기 표의 병용 요법을 위한 잠재적인 치료제의 비제한적인 예 항목에 기술된 보체 C5 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 에쿨리주맙; LFG316(노바티스/모포시스); 항-C5 siRNA(알닐램); ARC1005(노보 노르디스크); 코버신(Volution Immuno-Pharmaceuticals); 무보딘(아디엔느 Pharma); RA101348(라 파마(Ra Pharma)); SOBI002(스웨디쉬 오르펀 바이오비트럼); 소마머(소마로직); 에르디그나(아디엔느 파마); ARC1905(옵토테크); MEDI7814(메디이뮨); NOX-D19(녹손); IFX-1, CaCP29(인플라알엑스); PMX53, PMX205(세팔론(Cephalon), 테바(Teva)); CCX168(케모센트릭스(ChemoCentryx)); ADC-1004(앨리게이터 바이오사이언스(Alligator Bioscience)); 및 항-C5aR-151, NN8209; 항-C5aR-215, NN8210(노보 노르디스크))와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 항-프로페리딘(anti-properidin) 제제(예를 들어, 전술된 항-프로페리딘 제제, 예컨대, 비제한적으로, NM9401(노벨메드))와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 보체 C3 억제제(예를 들어, 전술된 보체 C3 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 콤프스타틴 또는 콤프스타틴 유사체, 예를 들어 콤프스타틴/POT-4(포텐시아 파마슈티칼스(Potentia Pharmaceuticals)); ARC1905(아르케믹스(Archemix)); 4(1MEW)APL-1,APL-2(아펠리스(Appelis)); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(아민다스) 보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자: TT30(CR2/CFH)(알렉시온); TT32(CR2/CR1)(알렉시온 파마슈티칼스); 나파모스태트(FUT-175, 퓨탄)(토리 파마슈티칼스); 비카시오맙, NM9308(노벨메드); CVF, HC-1496(인코드) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(알렉시온 파마슈티칼스); rFH(오프테리온); H17 C3(C3b/iC3b)(엘루시스 테라퓨틱스); 미니-CFH(아민다스) 미로코셉트(APT070); sCR1(CDX-1135)(셀덱스); 및 CRIg/CFH)와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 항-FB siRNA(알닐램); CFB 및 CFD용 FCFD4514S(제넨테크/로슈) 소마머(소마로직); TA106(알렉시온 파마슈티칼스); 5C6, 및 AMY-301(아민다스)로부터 선택되는 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 항-MASP2, 항-C1, 또는 항-CR3 분자(예컨대, 비제한적으로, 신라이즈(바이로파마/박스터); TNT003(트루 노쓰); OMS721(오메로스); OMS906(오메로스); 및 임프라임 PGG(바이오테라))와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 본원에 기술된 PDGF 억제제(예컨대, 비제한적으로, 소라페닙토실레이트; 이마티닙 메실레이트(STI571); 수니티닙 말레이트; 포나티닙(AP24534); 악시티닙; 이마티닙(STI571); 닌테다닙(BIBF 1120); 파조파닙 HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(TKI-258, CHIR-258); 리니파닙(ABT-869); 크레놀라닙(CP-868596); 마시티닙(AB1010); 티보자닙(AV-951); 모테사닙 다이포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(MP-470); TSU-68(SU6668, 오란티닙); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙; PP121; 파조파닙; KRN 633; 도비티닙(TKI-258) 다이락트산; MK-2461; 티르포스틴(AG 1296); 도비티닙(TKI258) 락테이트; 센노사이드 B; 수니티닙; AZD2932; 및 트라피딜)과 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 보체 시스템의 추가적인 억제제 또는 상이한 생물학적 메커니즘 작용을 갖는 또다른 활성 화합물과 함께, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 에쿨리주맙과 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 CP40과 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 추가적인 제제는 PEGylated-CP40이다. CP40은, C3b에 대해 강한 결합 친화성을 나타내고 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH) 적혈구의 용혈을 억제하는 펩타이드 억제제이다. 또다른 실시양태에서, 추가적인 제제는 보체 성분 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 콤프스타틴/POT-4(포텐시아 파마슈티칼스); ARC1905(아르케믹스); 4(1MEW)APL-1,APL-2(아펠리스); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(아민다스); PDGF 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 소라페닙토실레이트, 이마티닙 메실레이트(STI571); 수니티닙 말레이트; 포나티닙(AP24534); 악시티닙; 이마티닙(STI571); 닌테다닙(BIBF 1120); 파조파닙 HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(TKI-258, CHIR-258); 리니파닙(ABT-869); 크레놀라닙(CP-868596); 마시티닙(AB1010); 티보자닙(AV-951); 모테사닙 다이포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(MP-470); TSU-68(SU6668, 오란티닙); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙; PP121; 파조파닙; KRN 633; 도비티닙(TKI-258) 다이락트산; MK-2461; 티르포스틴(AG 1296); 도비티닙(TKI258) 락테이트; 센노사이드 B; 수니티닙; AZD2932; 및 트라피딜; 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제, 예를 들어 항-FB siRNA(알닐램); CFB 및 CFD용 FCFD4514S(제넨테크/로슈) 소마머(소마로직); TA106(알렉시온 파마슈티칼스); 5C6, 및 AMY-301(아민다스); 보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자, 예컨대, 비제한적으로, TT30(CR2/CFH)(알렉시온); TT32(CR2/CR1)(알렉시온 파마슈티칼스); 나파모스태트(FUT-175, 퓨탄)(토리 파마슈티칼스); 비카시오맙, NM9308(노벨메드); CVF, HC-1496(인코드) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(알렉시온 파마슈티칼스); rFH(오프테리온); H17 C3(C3b/iC3b)(엘루시스 테라퓨틱스); 미니-CFH(아민다스) 미로코셉트(APT070); sCR1(CDX-1135)(셀덱스); CRIg/CFH, 항-CR3, 항-MASP2, 항-C1s, 또는 항-C1n 분자, 예컨대, 비제한적으로, 신라이즈(바이로파마/박스터); TNT003(트루 노쓰); OMS721(오메로스); OMS906(오메로스); 및 임프라임 PGG(바이오테라)이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 포함하는 효과량의 조성물을, 보체 시스템의 추가적인 억제제 또는 상이한 메커니즘 작용을 통해 작용하는 활성제와 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 메토트렉세이트와 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 류마티스성 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합으로 또는 이와 교대로 투여된다: 살리실레이트, 예컨대 아스피린[아나신(Anacin), 아스크립틴(Ascriptin), 바이엘 아스피린(Bayer Aspirin), 에코트린(Ecotrin)] 및 살살레이트[모노-게식(Mono-Gesic, 살게식(Salgesic)]; 비스테로이드성 소염제(NSAID); 사이클로옥시게나제(COX-1 및 COX-2) 효소의 비선택적인 억제제, 예컨대 디클로페낙[카타플람(Cataflam), 볼타렌(Voltaren)], 이부프로펜[아드빌(Avil), 몬트린(Montrin)], 케토프로펜[오루디스(Orudis)], 나프록센[알레브(Aleve), 나프로신(Naprosyn)], 피록시캄[펠덴(Feldene)], 에토돌락[로딘(Lodine)], 인도메타신, 옥사프로진[데이프로(Daypro)], 나부메톤[렐라펜(Relafen)], 및 멜록시캄[모빅(Mobic)]; 선택적인 사이클로-옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브[셀레브렉스(Celebrex)]; 질환-개선 항-류마티스 약물, 예컨대 아자티오프린[이무란(Imuran)], 사이클로스포린[산디뮨(Sandimmune), 네오랄(Neoral)], 금 염[리다우라(Ridaura), 솔가날(Solganal), 오롤레이트(Aurolate), 미오크리신(Myochrysine)], 하이드록시클로로퀸[플라퀘닐(Plaquenil)], 레플루노미드[아라바(Arava)], 메토트렉세이트[류마트렉스(Rheumatrex)], 페니실아민[쿠프리민(Cuprimine)], 및 설파살라진[아줄피딘(Azulfidine); 생물학적 약물, 예컨대 아바타셉트[오렌시아(Orencia)], 에타너셉트[엔브렐(Enbrel)], 인플릭시맙[레미케이드(Remicade)], 아달리무맙[후미라(Humira)], 및 아나킨라[키네렛(Kineret)]; 코르티코스테로이드, 예컨대 베타메타손[셀레스톤 솔루스판(Celestone Soluspan), 코르티손[코르톤(Cortone)], 덱사메타손[데카드론(Decadron)], 메틸프레드니솔론[솔루메드롤(SoluMedrol), 데포메드롤(DepoMedrol)], 프레드니솔론[델타-코르테프(Delta-Cortef)], 프레드니손[델타손(Deltasone), 오라손(Orasone)], 및 트리암시놀론[아리스토콜트(Aristocort)]; 금 염, 예컨대 오라노핀[리다우라(Ridaura)]; 오로티오글루코즈[솔가날(Solganal)]; 오롤레이트; 미오크리신, 또는 이들의 임의의 조합물.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을, 보체 시스템의 추가적인 억제제 또는 상이한 메커니즘 작용을 통해 작용하는 활성제와 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 코르티코스테로이드와 조합으로 또는 이와 교대로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써, 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 코르티코스테로이드의 예는, 비제한적으로, 프레드니손, 덱사메타손, 솔루메드롤 및 메틸프레드니솔론을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 예를 들어 하기로부터 선택되는 하나 이상의 항-다발성 경화증 약물과 조합된다: 오바지오(Aubagio)(테리플루노미드), 아보넥스(Avonex)(인터페론 베타-1a), 베타세론(Betaseron)(인터페론 베타-1b), 코팍손(Copaxone)(글래티라머 아세테이트), 엑스타비아(Extavia)(인터페론 베타-1b), 길레냐(Gilenya)(핑골리모드), 렘트라다(Lemtrada)(알렘투주맙), 노반트론(Novantrone)(미톡산트론), 플레그리디(Plegridy)(페그인터페론 베타-1a), 레비프(Rebif)(인터페론 베타-1a), 텍피데라(Tecfidera)(디메틸 푸마레이트), 티사브리(Tysabri)(나탈리주맙), 솔루-메드롤(Solu-Medrol)(메틸프레드니솔론), 고용량 경구 델타손(Deltasone)(프레드니손), 에이치피 악타 젤(H.P. Acthar Gel)(ACTH), 또는 이들의 조합물.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 또다른 약제와 조합으로, 상기 약제의 부작용을 완화 또는 감소시키기에 유용하다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 양자 세포 전이 요법과 조합으로 이용되어, 이러한 요법에 수반되는 염증 반응, 예를 들어 시코카인 매개 반응(예컨대, 사이토카인 방출 증후군)을 감소시킬 수 있다. 하나의 실시양태에서, 양자 세포 전이 요법은 키메라 항원 T-세포(CAR T)의 사용을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 양자 세포 전이 요법은 혈액체 또는 고형 암, 예를 들어 B-세포 관련 혈액암을 치료하기 위한 키메라 항원 수용체 T-세포(CAR T) 또는 수지상 세포의 사용을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 혈액체 또는 고형 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 비-호지킨(non-Hodgkin's) 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 췌장암, 교모세포종, 또는 CD19를 발현하는 암이다.
추가적인 대안적 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, PNH, aHUS, STEC-HUS, ANCA-혈관염, AMD, CAD, 만성 용혈, 시신경 척수염 또는 이식 거부를 치료하기 위하여 에쿨리주맙과 함께 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, PNH, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-혈관염, AMD, CAD, C3 사구체병증, 예를 들어 DDD 또는 C3GN, 만성 용혈, 시신경 척수염 또는 이식 거부를 치료하기 위해, 콤프스타틴 또는 콤프스타틴 유도체와 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 추가적인 제제는 보체 성분 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 콤프스타틴/POT-4(포텐시아 파마슈티칼스); ARC1905(아르케믹스); 4(1MEW)APL-1,APL-2(아펠리스); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(아민다스); PDGF 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 소라페닙 토실레이트; 이마티닙 메실레이트(STI571); 수니티닙 말레이트; 포나티닙(AP24534); 악시티닙; 이마티닙(STI571); 닌테다닙(BIBF 1120); 파조파닙 HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(TKI-258, CHIR-258); 리니파닙(ABT-869); 크레놀라닙(CP-868596); 마시티닙(AB1010); 티보자닙(AV-951); 모테사닙 다이포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(MP-470); TSU-68(SU6668, 오란티닙); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙; PP121; 파조파닙; KRN 633; 도비티닙(TKI-258) 다이락트산; MK-2461; 티르포스틴(AG 1296); 도비티닙(TKI258) 락테이트; 센노사이드 B; 수니티닙; AZD2932; 및 트라피딜; 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제, 예를 들어 항-FB siRNA(알닐램); CFB 및 CFD용 FCFD4514S(제넨테크/로슈) 소마머(소마로직); TA106(알렉시온 파마슈티칼스); 5C6, 및 AMY-301(아민다스); 보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자, 예컨대, 비제한적으로, TT30(CR2/CFH)(알렉시온); TT32(CR2/CR1)(알렉시온 파마슈티칼스); 나파모스태트(FUT-175, 퓨탄)(토리 파마슈티칼스); 비카시오맙, NM9308(노벨메드); CVF, HC-1496(인코드) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(알렉시온 파마슈티칼스); rFH(오프테리온); H17 C3(C3b/iC3b)(엘루시스 테라퓨틱스); 미니-CFH(아민다스) 미로코셉트(APT070); sCR1(CDX-1135)(셀덱스); CRIg/CFH, 항-CR3, 항-MASP2, 항-C1s, 또는 항-C1n 분자, 예컨대, 비제한적으로, 신라이즈(바이로파마/박스터); TNT003(트루 노쓰); OMS721(오메로스); OMS906(오메로스); 및 임프라임 PGG(바이오테라)이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 보체 매개된 장애의 치료를 위해 리툭산과 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 다발성 혈관염을 갖는 육아육종(GPA[베게너(Wegener's) 육아종증], 및 현미경 다발성 혈관염(MPA)이다. 또다른 실시양태에서, 상기 장애는 루푸스이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 사이클로포스프아마이드와 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 장애는 자가면역 질환이다. 또다른 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 다발성 혈관염을 갖는 육아육종(GPA[베게너 육아종증], 및 현미경 다발성 혈관염(MPA)이다. 하나의 실시양태에서, 상기 장애는 루푸스이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 루푸스 치료를 위한 통상적인 DLE 치료와 조합으로, 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
통상적인 DLE 치료의 예는 국소 코르티코스테로이드 연고 또는 크림, 예컨대 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론, 플루란드레놀리드, 베타메타손 발레레이트 또는 베타메타손 다이프로피오네이트를 포함한다. 내성 플라크에는 피내 코르티코스테로이드를 주사할 수 있다. 다른 가능한 DLE 치료는 칼시뉴린 억제제, 예컨대 피메크롤리무스 크림 또는 나크롤리무스 연고를 포함한다. 특히 내성인 경우에는 하이드록시클로로퀸[플라크닐(PLAQUENIL)] 같은 전신 항말라리아제로 치료할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 메토트렉세이트와 조합으로 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 아자티오프린과 조합으로 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 비-스테로이드성 소염 약물과 조합으로 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 코르티코스테로이드와 조합으로 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 벨리무맙[벤리스타(Benlysta)]과 조합으로 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 하이드록시클로로퀸(플라크닐(Plaquenil))과 조합으로 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 시팔리무맙과 조합으로 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 OMS721(오메로스)과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 OMS906(오메로스)과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는, 예를 들어, 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP) 또는 aHUS이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 생물학적 약제[예를 들어, CAR T-세포 요법 같은 획득(adoptive) T-세포 요법(ACT), 또는 단일클론 항체 요법]의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 소염제, 면역 억제제 또는 항-사이토카인 약제과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 덱사메타손, 솔루메드롤 및 메틸프레드니솔론, 및/또는 예를 들어 IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ를 표적으로 하는 항-사이토카인 화합물과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 항-사이토카인 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 아달리무맙, 인플릭시맙, 에타너셉트, 프로토픽, 에팔리주맙, 알레파셉트, 아나킨라, 실툭시맙, 세쿠키부맙, 우스테키누맙, 골리무맙 및 토실리주맙, 또는 이들의 조합물과 조합으로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물과 조합으로 사용될 수 있는 추가적인 소염제는, 비제한적으로, 비-스테로이드성 소염제(들)(NSAID); 사이토카인 억제 소염제(들)(CSAID); CDP-571/BAY-10-3356[인간화된 항-TNFα 항체; 셀테크(Celltech)/바이엘]; cA2/인플릭시맙[키메라 항-TNFα 항체; 센토콜(Centocor)]; 75kdTNFR-IgG/에타너셉트[75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; 이뮤넥스(Immunex)]; 55kdTNF-IgG[55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; 호프만-라로슈(Hoffmann-LaRoche)]; IDEC-CE9.1sB 210396(비-방혈성 영장류화 항-CD4 항체; IDEC/스미스클라인); DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2[IL-2 융합 단백질; 세라겐(Seragen)]; 안티-택[인간화된 항-IL-2Rα; 프로테인 디자인 랩스(Protein Design Labs)/로슈]; IL-4(소염성 사이토카인; DNAX/쉐링); IL-10(SCH 52000; 재조합 IL-10, 소염성 사이토카인; DNAX/쉐링); IL-4; IL-10 및/또는 IL-4 작용제(예를 들어, 작용제 항체); IL-1RA[IL-1 수용체 길항제; 시너젠(Synergen)/암젠(Amgen)]; 아나킨라[키너렛(Kineret)(등록상표)/암젠]; TNF-bp/s-TNF(가용성 TNF 결합 단백질); R973401(포스포디에스테라제 유형 IV 억제제); MK-966(COX-2 억제제); 일로프로스트, 레플루노미드(소염제 및 사이토카인 억제제); 트라넥삼산(플라스미노겐 활성화 억제제); T-614(사이토카인 억제제); 프로스타글란딘 E1; 테니댑(비-스테로이드성 소염제); 나프록센(비-스테로이드성 소염제); 멜록시캄(비-스테로이드성 소염제); 이부프로펜(비-스테로이드성 소염제); 피록시캄(비-스테로이드성 소염제); 디클로페낙(비-스테로이드성 소염제); 인도메타신(비-스테로이드성 소염제); 설파살라진; 아자티오프린; ICE 억제제(효소 인터류킨-1β 전환 효소의 억제제); zap-70 및/또는 lck 억제제(티로신 키나아제 zap-70 또는 lck의 억제제); TNF-컨버타제 억제제; 항-IL-12 항체; 항-IL-18 항체; 인터류킨-11; 인터류킨-13; 인터류킨-17 억제제; 금; 페니실라민; 클로로퀸; 클로르암부실; 하이드록시클로로퀸; 사이클로스포린; 사이클로포스파미드; 항-흉선 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구 투여되는 펩티드 및 콜라겐; 로젠자릿 디나트륨; 사이토카인 조절제(CRAB) HP228 및 HP466[휴텐 파마슈티칼스 인코포레이티드(Houghten Pharmaceuticals, Inc.)]; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고-데옥시뉴클레오티드[ISIS 2302; 아이시스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Isis Pharmaceuticals, Inc.)]; 가용성 보체 수용체 1[TP10; 티 셀 사이언시즈 인코포레이티드(T Cell Sciences, Inc.)]; 프레드니손; 올고테인; 글리코즈아미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL-2R 항체; 수산 및 식물성 지질(어류 및 식물 종자 지방산); 오라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남산; 정맥내 면역 글로불린; 질류톤; 아자리빈; 미코페놈산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스(라파마이신); 아미프릴로즈(쎄라펙틴); 및 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 코르티코스테로이드와 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 에타너셉트와 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 토실리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 에타너셉트 및 토실리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 인플릭시맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 약제 또는 생물학적 약제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증 반응을 치료 또는 예방하기 위하여 골리무맙과 조합으로 제공될 수 있다.
VI. 예방 또는 동시 항균 요법을 위한 병용
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 임의의 장애에 대해, 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하기 이전에 효과량의 예방용 항균 백신을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 본원에 기술된 임의의 장애에 대해 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여하기 이전에, 효과량의 예방용 항균제, 예컨대 약학 제제를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 임의의 장애에 대해 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여한 이후에, 효과량의 항균 백신을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 또다른 양태에서, 본원에 기술된 임의의 장애에 대해 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 투여한 이후에, 효과량의 예방용 항균제, 예컨대 약학 제제를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 상기 장애는 PNH, C3G 또는 aHUS이다. 하나의 실시양태에서, 상기 대상은 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 하나의 실시양태에서, 상기 대상은 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 세균 감염에 대한 백신의 예방적 투여 이후에 대상에게 함께 투여된다. 또다른 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 또다른 실시양태에서, 상기 개체는 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 또다른 실시양태에서, 상기 개체는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은 세균 감염에 대한 백신의 예방적 투여와 함께 함께 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 또다른 실시양태에서, 상기 개체는 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 또다른 실시양태에서, 상기 개체는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물이 개체에 투여되고, 상기 화합물 또는 염의 투여 기간 동안, 세균 감염에 대한 백신이 상기 개체에 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 또다른 실시양태에서, 상기 개체는 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 또다른 실시양태에서, 상기 개체는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 개체에는, 인자 B 억제제 투여 동안, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물이 항생제 화합물과 조합으로 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물은, 세균 감염에 대한 백신의 예방적 투여 이후에, 및 인자 B 억제제 투여 동안 항생제 화합물과 조합으로, 개체에 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 보체 매개된 장애는 PNH 또는 aHUS이다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 기관 또는 다른 조직, 또는 생물학적 유체 이식을 받았다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 또한 에쿨리주맙도 투여받는다.
또다른 실시양태에서, 상기 개체는, 본원에 기술된 활성 화합물 또는 이의 염 또는 조성물을 수용하기 이전에, 네이세리아 메닝기티디스 세균에 의해 유발되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 세균 하에모필루스 인플루엔재(Haemophilu influenzae)에 의해 유발되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 하에모필루스 인플루엔자는 하에모필루스 인플루엔자 혈청형 B(Hib)이다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae)에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 세균 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애, 또는 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애중 하나 이상의 조합에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 세균 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔재, 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다.
또다른 실시양태에서, 상기 개체는, 그램-음성 세균으로부터 선택되는 세균에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 그램-양성 세균으로부터 선택되는 세균에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 세균 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애, 또는 네이세리아 메닝기티디스, 하에모필루스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애중 하나 이상, 및 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르데텔라 페르투씨스(Bordetella pertussis), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 아나플라즈마 파고사이토필룸(Anaplasma phagocytophilum), 에를리치아 에윙기(Ehrlichia ewingii), 에를리치아 차펜시스(Ehrlichia chaffeensis), 에를리치아 카니스(Ehrlichia canis), 네오릭케치아 세네츠(Neorickettsia sennetsu), 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보렐리아 마요니(Borrelia mayonii), 보렐리아 아프젤리(Borrelia afzelii), 보렐리아 가리니(Borrelia garinii), 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 중 하나 이상(이들로 한정되지는 않음)의 조합에 의해 야기되는 세균 감염에 대해 백신을 접종받는다.
하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 장티푸스 백신, 생[비보티프 베르나(Vivotif Berna) 백신, 팍스박스(PaxVax)], 장티푸스 Vi 다당류 백신[티핌(Typhim) Vi, 사노피(Sanofi)], 폐렴구균 23-다가 백신, PCV13[뉴모박스(Pneumovax) 23, 메르크(Merck)], 폐렴구균 7-가 백신, PCV 7[프레브나(Prevnar), 화이자], 폐렴구균 13-가 백신, PCV13(프레브나 13, 화이자), 하에모필루스 b 접합체(prp-t) 백신[ActHIB, 사노피; 히브릭스(Hibrix), GSK], 하에모필루스 b 접합체(hboc) 백신[HibTITER, 뉴런 바이오테크(Neuron Biotech)], 하에모필루스 b 접합체(prp-omp) 백신[페드박스(Pedvax)HIB, 메르크], 하에모필루스 b 접합체(prp-t) 백신/수막구균 접합체 백신[멘히브릭스(MenHibrix), GSK], 하에모필루스 b 접합체(prp-t) 백신/수막구균 접합체 백신/B형 간염 백신[콤백스(Comvax), 메르크], 수막구균 다당류 백신[메노뮨(Menomune) A/C/Y/W-135, 사노피], 수막구균 접합체 백신/디프테리아 CRM197 접합체[멘베오(Menveo), GSK; 메낙트라(Menactra), 사노피], 수막구균 B군 백신[벡세로(Bexsero), GSK; 트루멘바(Trumenba), 화이자], 흡착 탄저 백신[바이오트락스(Biothrax), 이멀전트 바이오솔루션즈(Emergent Biosolutions)], 파상풍 변성 독소[Te 아낙톡살 베르나(Te Anatoxal Berna), 헨드릭스 리져널 헬쓰(Hendricks Regional Health)], 바실러스 칼메트 및 게링(Bacillus Calmette and Guerin), 생(live), 방광내[쎄라시스(TheraCys), 사노피; 티스(Tice) BCG, 올거논(Organon)], 콜레라 백신, 생, 경구[바코라(Vachora), 사노피; 두코랄(Dukoral), SBL 백신즈(SBL Vaccines); 샨콜(ShanChol), 샨타 바이오텍(Shantha Biotec); 마이크로메덱스(Micromedex), 트루벤 헬쓰(Truven Health)], 파상풍 변성 독소 및 흡착 디프테리아[티댑(Tdap); 데카백(Decavac), 사노피; 테니백(Tenivac), 사노피; td, 매사추세츠 바이올로지컬 랩스], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해[디탭(DTap); 댑타셀(Daptacel), 사노피; 인판릭스(Infanrix), GSK; 트리페디아(Tripedia), 사노피], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해/소아마비[킨릭스(Kinrix), GSK; 콰드라셀(Quadracel), 사노피], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해 파상풍/B형 간염/소아마비[페디아릭스(Pediarix), GSK], 디프테리아 및 파상풍 변성 독소 및 백일해/소아마비, 하메오필루스 인플루엔자 유형 B[펜타셀(Pentacel), 사노피] 및/또는 디프테리아, 및 백일해[티댑; 부스트릭스(Boostrix), GSK; 아다셀(Adacel), 사노피], 또는 이들의 조합으로부터 선택되는(이들로 한정되지는 않음) 하나 이상의 백신을 접종받는다.
전술된 바와 같이, 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 수용하는 개체는, 본원에 기술된 인자 B 억제제에 더하여, 항생제 화합물을 예방용으로 투여받는다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 활성 화합물의 투여 동안 세균 감염의 발생을 감소시키기 위하여 항생제 화합물을 투여받는다. 본원에 기술된 인자 B 억제제와 함께 투여하기 위한 항생제 화합물은, 세균 감염의 효과를 예방하거나 감소시키는, 유용한 임의의 항생제일 수 있다. 항생제는 당분야에 널리 공지되어 있고, 비제한적으로, 아미카신[아미킨(Amikin)], 겐타마이신[가라마이신(Garamycin)], 카나마이신[칸트렉스(Kantrex)], 네오마이신[네오-프라딘(Neo-Fradin)], 네틸마이신[네트로마이신(Netromycin)], 토브라마이신[넵신(Nebcin)], 파로모마이신[후마틴(Humatin)], 스트렙토마이신, 스펙티노마이신[트로비신(Trobicin)], 겔다나마이신, 허비마이신, 리팍시민[지팍산(Xifaxan)], 로라카베프[로라비드(Lorabid)], 어타페넴[인반즈(Invanz)], 될페넴[될박스(Doribax)], 이미페넴/실라스타틴[프리막신(Primaxin)], 메로페넴[메렘(Merrem)], 세파드록실[두리세프(Duricef)], 세파졸린[안세프(Ancef)], 세팔로틴/세팔로씬[케플린(Keflin)], 세팔렉신[케플렉스(Keflex)], 세파클러[디스타클러(Distaclor)], 세파만돌[만돌(Mandol)], 세폭시틴[메폭신(Mefoxin)], 세프로질[세프질(Cefzil)], 세푸록심[세프틴(Ceftin), 지나트(Zinnat)], 세픽심[세프스팬(Cefspan)], 세프디니르[옴니세프(Omnicef), 세프디엘(Cefdiel)], 세프디토렌[스펙트라세프(Spectracef), 메이액트(Meiact)], 세포페라존[세포비드(Cefobid)], 세포탁심[클라포란(Claforan)], 세포독심[반틴(Vantin), 세프타지딤[포르타즈(Fortaz)], 세프티부텐[세닥스(Cedax)], 세프티족심[세피족스(Cefizox)], 세프트리악손[로세핀(Rocephin)], 세페핌[막시핌(Maxipime)], 세프타롤린 포사밀[테플라로(Teflaro)], 세프토비프롤[제프테라(Zeftera)], 테이코플라닌[타르고시드(Targocid)], 반코마이신[반코신(Vancocin)], 텔라반신[비바티브(Vibativ)], 달바반신[달반스(Dalvance)], 오리타반신[오르박티브(Orbactiv)], 클린다마이신[클레오신(Cleocin)], 린코마이신[린코신(Lincocin)], 다프토마이신[쿠비신(Cubicin)], 아지트로마이신[지트로막스(Zithromax), 서마메드(Sumamed), 지트론(Xithrone)], 클라리트로마이신[비악신(Biaxin)], 디리트로마이신[다이나박(Dynabac)], 에리트로마이신[에리토신(Erythocin), 에리트로페드(Erythroped)], 록시트로마이신, 트롤레안도마이신[타오(Tao)], 텔리트로마이신[케텍(Ketek)], 스피라마이신[로바마이신(Rovamycine)], 아즈트레오남[아작탐(Azactam)], 푸라졸리돈[푸록손(Furoxone)], 니트로푸란토인[마크로단틴(Macrodantin), 마크로비드(Macrobid)], 린졸리드[자이복스(Zyvox)], 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린[노바목스(Novamox), 아목실(Amoxil)], 암피실린[프린시펜(Principen)], 아즐로실린, 카베니실린[게오실린(Geocillin)], 클록사실린[테고펜(Tegopen)], 디클록사실린[다이나펜(Dynapen)], 플루클록사실린[플록사펜(Floxapen)], 메즐로실린[메즐린(Mezlin)], 메티실린[스타프실린(Staphcillin)], 나프실린[유니펜(Unipen)], 옥사실린[프로스타플린(Prostaphlin)], 페니실린 G[펜티즈(Pentids)], 페니실린 V[비티즈(Veetids)(Pen-Vee-K)], 피페라실린[피프라실(Pipracil)], 페니실린 G[화이자펜(Pfizerpen)], 테모실린[네가반(Negaban)], 티카실린[티카(Ticar)], 아목시실린/클라불라네이트[오그멘틴(Augmentin)], 암피실린/술박탐[우나신(Unasyn)], 피페라실린/타조박탐[조신(Zosyn)], 티카르실린/클라불라네이트[티멘틴(Timentin)], 바시트라신, 콜리스틴(콜리-마이신-에스(Coly-Mycin-S)), 폴리마익신 B, 시프로플록사신[시프로(Cipro), 시프록신(Ciproxin), 시프로베이(Ciprobay)], 에녹사신[페네트렉스(Penetrex)], 가티플록사신[테퀸(Tequin)], 게미플록사신[팍티브(Factive)], 레보플록사신[레바퀸(Levaquin)], 로메플록사신[막사퀸(Maxaquin)], 목시플록사신[아벨록스(Avelox)], 날리딕스산[네그램(NegGram)], 노르플록사신[노록신(Noroxin)], 오플록사신[플록신(Floxin), 오쿠플록스(Ocuflox)], 트로바플록사신[트로반(Trovan)], 그레파플록사신[락사(Raxar)], 스파르플록사신[자감(Zagam)], 테마플록사신[옴니플록스(Omniflox)], 마페니드[술파밀론(Sulfamylon)], 설프아세트아마이드[술라미드(Sulamyd), 블레프(Bleph)-10], 설파디아진[마이크로-설폰(Micro-Sulfon)], 실버 설파디아진[실바덴(Silvadene)], 설파디메톡신[디-메톡스(Di-Methox), 앨본(Albon)], 설파메티졸[티오설필 포르테(Thiosulfil Forte)], 설파메톡사졸[간타놀(Gantanol)], 설파닐아마이드, 설파살라진[아줄피딘(Azulfidine)], 설피속사졸[간트리신(Gantrisin)], 트리메토프림-설파메톡사졸[코-트리목사졸(Co-trimoxazole)](TMP-SMX)[박트림(Bactrim), 셉트라(Septra)], 설폰아마이도크리소이딘[프론토실(Prontosil)], 데메클로사이클린[데클로마이신(Declomycin)], 독시사이클린[비브라마이신(Vibramycin)], 미노사이클린[미노신(Minocin)], 옥시테트라사이클린[테라마이신(Terramycin)], 테트라사이클린[수마이신(Sumycin), 아크로마이신(Achromycin) V, 스테클린(Steclin)], 클로파지민[람프렌(Lamprene)], 답손[아블로술폰(Avlosulfon)], 카프레오마이신[카파스타트(Capastat)], 사이클로세린[세로마이신(Seromycin)], 에탐부톨[마이암부톨(Myambutol)], 에티온아마이드[트레카터(Trecator)], 이소니아지드(I.N.H), 피라진아마이드[알딘아마이드(Aldinamide)], 리팜피신[리파딘(Rifadin), 리막탄(Rimactane)], 리파부틴[마이코부틴(Mycobutin)], 리파펜틴[프리프틴(Priftin)], 스트렙토마이신, 알스펜아민[살바산(Salvarsan)], 클로르암페니콜[클로로마이세틴(Chloromycetin)], 포스포마이신[모누롤(Monurol), 모누릴(Monuril)], 푸시드산[후시딘(Fucidin)], 메트로니다졸[플라길(Flagyl)], 무피로신[박트로반(Bactroban)], 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴[시너시드(Synercid)], 티암페니콜, 티게사이클린[티가실(Tigacyl)], 티니다졸[틴다막스 파시긴(Tindamax Fasigyn)], 트리메토프림[프롤로프림(Proloprim), 트림펙스(Trimpex)], 및/또는 테익소박틴, 또는 이들의 조합을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 개체는, 세팔로스포린, 예를 들어 세프트리악손 또는 세포탁심, 암피실린/설박탐, 페니실린 G, 암피실린, 클로르암페니콜, 플루오로퀴놀론, 아즈트레오남, 레보플록사신, 목시플록사신, 게미플록사신, 반코마이신, 클린다마이신, 세파졸린, 아지트로마이신, 메로페넴, 세프타롤린, 티게사이클린, 클라리트로마이신, 목시플록사신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 세푸록심, 악세틸, 시프로플록사신, 리팜핀, 미노사이클린, 스피라마이신 및 세픽심, 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택되는 예방용 항생제를 투여받는다.
VII. 나노입자 조성물 또는 담체
본 발명의 하나의 양태에서, 효과량의 본원에 기술된 활성 화합물은, 예를 들어, 전달 편이성 및/또는 연장된 방출 전달을 위해, 나노입자 내로 혼입될 수 있다. 물질을 나노크기로 사용하면, 기본적인 물리적 특성, 예컨대 용해성, 확산성, 혈액 순환 반감기, 약물 방출 특성, 및/또는 면역원성을 개질하는 능력을 개체에게 제공한다. 다수의 나노입자계 치료제 및 진단제가 암, 당뇨병, 통증, 천식, 알레르기, 및 감염의 치료를 위해 개발되었다. 이러한 나노크기 제제는, 더 효과적이고/이거나 더 편리한 투여 경로를 제공하고, 치료 독성을 낮추고, 제품 생활 주기를 연장하고, 궁극적으로, 헬스 케어 비용을 감소시킬 수 있다. 치료 전달 시스템으로서, 나노입자는 표적화된 전달 및 제어된 방출을 허용할 수 있다.
또한, 나노입자계 약물 전달은, 방출 약물을 지속된 속도로 방출시켜 투여 빈도를 낮추거나, 전신 부작용을 최소화하는 방식으로 표적에 약물을 전달하거나, 상승 효과를 생성하고 약물 내성을 억제하기 위해 병용 요법을 위해 2개 이상의 약물을 동시에 전달하는데 사용될 수 있다. 다수의 나노기술-기반 치료 제품이 임상 용도로 승인되었다. 이들 제품 중에, 리포좀 약물 및 중합체계 접합체가 제품의 대부분을 차지한다. 문헌[Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008]을 참조한다.
고체 지질 나노입자(SLN)는, 결정질 알파 형태의 지질의 분획이 생성되고 유지될 수 있는 경우에, 제어된 방식으로 생성될 수 있다. 이렇게 함으로써, 지질이 알파 형태에서 베타 형태로 변형되고 결과적으로 약물 방출을 제어함에 따라, SLN 담체가 내장형 촉발 메커니즘을 가진다. 약물 방출 프로파일은 지질 매트릭스의 조성, 계면활성제 농도 및 제조 매개변수에 따라 제어될 수 있다. 문헌[Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles(SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000]을 참조한다. 최근에, 콘시엔(Consien) 등은, 지질 나노입자를 형성하는 신규한 아미노-지질을 갖는 지질 나노입자 및 생물학적 활성 화합물(예컨대, 핵산)의 셀내 전달을 위한 이의 용도를 개시하였다. 콘시엔 등의 미국 특허 제 8,691,750 호를 참조한다.
칸와(Kanwar)는, 알지네이트 흡착된 키토산 흡착된 락토페린 흡착된 칼슘 포스페이트 나노입자 및 상기 나노입자로부터 락토페린의 제어된 방츨을 개시하였다. 칸와의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2012/145801 호를 참조한다. 또한, 아르메스(Armes) 등은, 시스템의 pH의 제어된 변화에 반응하여 시스템 내로 하나 이상의 활성제를 제어 방출하는 것을 촉진하도록 구성된 중합체-주형화된 코어-쉘 나노입자를 개시하고 있다. 아르메스 등의 미국 특허 제 8,580,311 호를 참조한다. 이들 특허를 본원에 참고로 인용한다.
페트로스(Petros) 및 데시몬(DeSimone)은 최근, 나노입자의 설계에서의 전략을 검토하였다. 또한, 저자들은, 마이크로입자 및 나노입자를 생서을 위한 이들의 PRINT(particle replication in non-wetting templates) 기술을 검토하였다. 문헌[Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010]을 참조한다. 중요하게는, 저자들은, 단일 매개변수(형태 또는 크기)가 모두, 다른 입자 속성과 독립적으로 변할 수 있는 나노입자 제조를 개시하였다. 저자들은, 조작된 나노입자의 기능에 중심이 되는 것으로 나타난 몇몇 입자 특성의 개요를 설명함으로서 상기 논문은 결론지었다. 상기 매개변수는, 입자 크기, 입자 형태, 표면 특성 및 치료제를 방출하는 능력을 포함한다. 추가적인 나노입자 제조 방법은 또한, 미국 특허 제 8,465,775 호, 미국 특허 제 8,444,899 호, 미국 특허 제 8,420,124 호, 미국 특허 제 8,263,129 호, 미국 특허 제 8,158,728 호 및 미국 특허 제 8,268,446 호에서 확인할 수 있으며, 이들 특허 모두를 본원에 참고로 인용한다.
나노입자는, 당분야에 공지된 각종 다양한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 나노입자는, 나노침전, 유동 초점 유체 채널(flow focusing fluidic channels), 분무 건조, 단일 및 이중 유화 용매 증발, 용매 추출, 상 분리, 밀링, 마이크로유화 절차, 마이크로제조, 나노제조, 희생 층(sacrificial layer), 단순 및 복합 코아세르베이션(coacervation), 및 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로서 단순분산(monodisperse) 반도체, 전도성, 자성, 유기 및 다른 나노입자를 위한 수성 및 유기 용매가 문헌에 기술되었다(문헌[Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48]; 문헌[Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545]; 및 문헌[Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843] 참조). 추가적인 방법이 문헌에 기술되었다(예컨대, 문헌[Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13]; 문헌[Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275]; 및 문헌[Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755]; 미국 특허 제 5,578,325 호 및 제 6,007,845 호; 문헌[P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)] 참조).
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 나노입자(예컨대, 중합체성 나노입자)와 관련될 수 있다. 나노입자는 천연 중합체, 예컨대, 비제한적으로, 키토산, 알지네이트, 덱스트란, 젤라틴, 및 알부민, 및 합성 중합체 예컨대, 비제한적으로, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), (3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시발러레이트)(PHBV), 폴리(세바스산 무수물), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리스타이렌, 열-반응성(즉, NIPAAm 및 CMCTS-g-PDEA) 및 pH-반응성(즉, 에우드라지트(Eudragit) L100, 에우드라지트 S 및 AQOAT AS-MG) 중합체(페길화되거나 또는 비-페길화됨)를 포함할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 중합체성 입자는 약 0.1 nm 내지 약 10000 nm, 약 1 nm 내지 약 1000 nm, 약 10 nm 내지 1000 nm, 약 1 내지 100 nm, 약 1 내지 10 nm, 약 1 내지 50 nm, 약 100 nm 내지 800 nm, 약 400 nm 내지 600 nm, 또는 약 500 nm이다. 하나의 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 약 0.1 nm, 0.5 nm, 1.0 nm, 5.0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm, 또는 2000 nm 이하이다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 폴리스타이렌 입자, PLGA 입자, PLA 입자를 또는 다른 나노입자에 공유 결합된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는 고체, 또는 중공일 수 있고, 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 층은 다른 층(들)에 대해 독특한 조성 및 독특한 특성을 가진다. 단지 하나의 예를 제공하기 위해, 나노입자는 코어/쉘 구조를 가질 수 있으며, 이때 코어는 하나의 층(예컨대, 중합체성 코어)이고, 쉘은 제 2 층(예컨대, 지질 2층 또는 단층)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는 복수개의 상이한 층을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 층 내로 혼입되거나 이로 둘러싸일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 나노입자는 액체 지질 코어를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 나노입자는 임의적으로 하나 이상의 지질을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는 리포좀을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는 지질 2층을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는 지질 단층을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는 마이셀을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는, 지질 층(예컨대, 지질 2층, 지질 단층 등)으로 둘러싸인 중합체성 매트릭스를 포함하는 코어를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는, 지질 층(예컨대, 지질 2층, 지질 단층 등)으로 둘러싸인 비-중합체성 코어(예컨대, 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자, 뼈 입자, 바이러스 입자를 단백질, 핵산, 탄수화물 등)를 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는 금속 입자, 양자점, 세라믹 입자 등을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 비-중합체성 나노입자는 비-중합체성 성분의 응집체(예를 들면, 금속 원자(예컨대, 금 원자)의 응집체)이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는 임의적으로 하나 이상의 양친매성 개체를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 양친매성 개체는, 증가된 안정성, 개선된 균일성 또는 증가된 점도를 갖는 나노입자의 생성을 촉진할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 양친매성 개체는 지질 막(membrane)(예컨대, 지질 2층, 지질 단층 등)의 내부 표면과 결합될 수 있다. 당분야에 공지된 다수의 양친매성 개체는, 본 발명의 유용한 나노입자의 제조에 사용하기에 적합하다. 상기 양친매성 개체는, 비제한적으로, 포스포글리세라이드; 포스파티딜콜린; 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC); 다이올레일포스파티딜 에탄올아민(DOPE); 다이올레일옥시프로필트라이에틸암모늄(DOTMA); 다이올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스터; 다이아실글리세롤; 다이아실글리세롤석시네이트; 다이포스파티딜 글리세롤(DPPG); 헥산데칸올; 지방산 알코올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터; 표면 활성 지방산, 예컨대 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 모노글리세라이드; 지방산 다이글리세라이드; 지방산 아마이드; 소르비탄 트라이올레이트(스팬(Span)　85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(스팬　20); 폴리소르베이트 20(트윈 20); 폴리소르베이트 60(트윈 60); 폴리소르베이트 65(트윈 65); 폴리소르베이트 80(트윈 80); 폴리소르베이트 85(트윈 85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 표면 활성 물질; 폴리옥소머; 소르비탄 지방산 에스터, 예컨대 소르비탄 트라이올레이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민(세팔린); 카디올리핀; 포스파티드산; 세레브로사이드; 다이세틸포스페이트; 다이팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리시놀레이트; 헥사데실 스테아레이트; 이소프로필 미리스테이트; 틸록사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 인지질; 고 계면활성제 특성을 갖는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 사이클로덱스트린; 카오트로픽 염 이온쌍 형성제; 및 이들의 조합물을 포함한다. 양친매성 개체 성분은, 상이한 양친매성 개체들의 혼합물일 수 있다. 당업자는, 이것이, 계면활성제 활성을 갖는 성분들의 예시적인(포괄적이 아님) 목록임을 이해할 것이다. 임의의 양친매성 개체가, 본 발명에 따라 사용되는 나노입자의 제조에 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는 임의적으로 하나 이상의 탄수화물을 포함할 수 있다. 상기 탄수화물은 천연 또는 합성일 수 있다. 상기 탄수화물은, 유도체화된 천연 탄수화물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 탄수화물은 단당류, 또는 이당류, 예컨대, 비제한적으로, 글로코스, 프룩토스, 갈락토오스, 리보오스, 락토오스, 수크로스, 말토오스, 트레할로스, 셀비오스, 만노오스, 자일로스, 아라비노스, 글루코론산, 갈락토론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴라민산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 다당류, 예컨대, 비제한적으로, 풀루란, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시셀룰로스(HC), 메틸셀룰로스(MC), 덱스트란, 사이클로덱스트란, 글리코겐, 하이드록시에틸전분, 카라기난, 글리콘, 아밀로스, 키토산, N,O-카복실메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 전분, 키틴, 이눌린, 곤약, 글루코만난, 푸스툴란, 헤파린, 히알루론산, 커들란, 및 잔탄을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는 탄수화물, 예컨대 다당류를 포함하지 않는다(또는 구체적으로 배제한다). 특정 실시양태에서, 탄수화물은 탄수화물 유도체, 예컨대 당 알코올, 예컨대, 비제한적으로, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 및 락티톨을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 관련된 나노입자는 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는, 비-메톡시-말단화된 플루로닉(pluronic) 중합체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자를 구성하는 중합체 중 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 99%(중량/중량%) 이상이, 비-메톡시-말단화된 플루로닉 중합체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자를 구성하는 모든 중합체가, 비-메톡시-말단화된 플루로닉 중합체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는, 비-메톡시-말단화된 중합체인 하나 이상의 중합체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자를 구성하는 중합체 중 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 99%(중량/중량%) 이상이, 비-메톡시-말단화된 중합체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자를 구성하는 모든 중합체가, 비-메톡시-말단화된 중합체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는, 플루로닉 중합체를 포함하지 않는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자를 구성하는 중합체 중 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 99%(중량/중량%) 이상이 플루로닉 중합체를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자를 구성하는 모든 중합체가 플루로닉 중합체를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 코팅 층(예컨대, 리포좀, 지질 단층, 마이셀 등)으로 둘러싸일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자를 다양한 요소. 상기 중합체와 결합될 수 있다.
상기 중합체의 다른 예는, 비제한적으로, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트(예컨대, 폴리(1,3-디옥산-2-온)), 폴리무수물(예를 들어, 폴리(세바스산 무수물)), 폴리프로필퓨마레이트, 폴리아마이드(예를 들어, 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에터, 폴리에스터(예컨대, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시산(예컨대, 폴리((β-하이드록시알카노에이트))), 폴리(오르쏘에스터), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스타이렌, 및 폴리아민, 폴리리신, 폴리리신-PEG 공중합체, 폴리(에틸렌이민), 및 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는, 미국 식약청(FDA)의 21 C.F.R. ㄷ177.2600 하에 인간에게 사용하도록 승인된 중합체, 예컨대, 비제한적으로, 폴리에스터(예컨대, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2-온)); 폴리무수물(예컨대, 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에터(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 친수성일 수 있다. 예를 들어, 상기 중합체는 음이온성 기(예컨대, 포스페이트 기, 설페이트 기, 카복실레이트 기); 양이온성 기(예컨대, 4급 아민 기); 또는 극성 기(예컨대, 하이드록실 기, 티올 기, 아민 기)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 친수성 중합체 매트릭스를 포함하는 나노입자는 상기 나노입자 내에 친수성 환경을 조성한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 소수성일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 소수성 중합체 매트릭스를 포함하는 나노입자는 상기 나노입자 내에 소수성 환경을 조성한다. 상기 중합체의 친수성 또는 소수성 선택은, 상기 나노입자 내에 혼입되는(예컨대, 결합되는) 물질의 성질에 영향을 줄 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 하나 이상의 잔기 및/또는 작용기로 개질될 수 있다. 다양한 잔기 또는 작용기가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탄수화물, 및/또는 다당류로부터 유도된 비사이클릭 폴리아세탈로 개질될 수 있다(문헌[Papisov, 2001, ACS Symposium series, 786:301] 참조). 그레프(Gref) 등의 미국 특허 제 5,543,158 호, 또는 본 안드리안(Von Andrian) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO2009/051837 로의 일반 교시를 이용하여, 특정 실시양태를 생성할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 지질 또는 지방산 기로 개질될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 지방산 기는 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 또는 리그노세르산 중 하나 이상일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 지방산 기는 팔미트 올레산, 올레산, 박센산, 리놀레산, 알파-리놀레산, 감마-리놀레산, 아라키돈산, 가돌레산, 아라키돈산, 아이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 또는 에루크산 중 하나 이상일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 하나 이상의 아크릴 중합체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 아크릴 중합체는, 예를 들어, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아마이드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아마이드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜메타크릴레이트 공중합체, 폴리시아노아크릴레이트, 및 전술된 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함한다. 상기 아크릴 중합체는, 낮은 함량의 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스터의 완전-중합된 공중합체를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 양이온성 중합체일 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체는, 핵산(예컨대, DNA, 또는 이의 유도체)의 음으로 하전된 스트랜드를 농축 및/또는 보호할 수 있다. 아민-함유 중합체(예컨대, 폴리(리신)(문헌[Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97]; 및 문헌[Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7]), 폴리(에틸렌 이민)(PEI)(문헌[Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297]), 및 폴리(아마이도아민) 덴드리머(문헌[Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897]; 문헌[Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703]; 및 문헌[Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372])은 생리학적 pH에서 양으로 하전되고, 핵산과 이온쌍을 형성하고, 다양한 세포주에서 감염을 매개한다. 실시양태들에서, 상기 나노입자는 양이온성 중합체를 포함하지 않을 수 있다(또는 배제할 수 있다).
몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는, 예를 들어, 양이온성 측쇄를 갖는 분해성 폴리에스터일 수 있다(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]; 문헌[Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250]; 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]; 및 문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]). 상기 폴리에스터의 예는 폴리(L-락타이드-코-L-리신)(문헌[Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010]), 폴리(세린 에스터)(문헌[Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399]), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스터)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633]), 및 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스터)(문헌[Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658]; 및 문헌[Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633])를 포함한다.
상기 및 다른 중합체의 특성 및 이의 제조 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제 6,123,727 호; 제 5,804,178 호; 제 5,770,417 호; 제 5,736,372 호; 제 5,716,404 호; 제 6,095,148 호; 제 5,837,752 호; 제 5,902,599 호; 제 5,696,175 호; 제 5,514,378 호; 제 5,512,600 호; 제 5,399,665 호; 제 5,019,379 호; 제 5,010,167 호; 제 4,806,621 호; 제 4,638,045 호; 및 제 4,946,929 호; 문헌[Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480]; 문헌[Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460]; 문헌[Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94]; 문헌[Langer, 1999, J. Control. 방출, 62:7]; 및 문헌[Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181] 참조). 더욱 일반적으로, 특정 적합한 중합체를 합성하기 위한 다양한 방법이 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980]; 문헌[Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004]; 문헌[Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981]; 및 문헌[Deming et al., 1997, Nature, 390:386]; 및 미국 특허 제 6,506,577 호, 제 6,632,922 호, 제 6,686,446 호, 및 제 6,818,732 호에 기술되어 있다.
상기 중합체는 선형 또는 분지형 중합체일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 덴드리머일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 서로 실질적으로 가교결합될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 가교결합이 실질적으로 없을 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중합체는 가교결합 단계를 겪지 않고 사용될 수 있다. 또한, 상기 나노입자가 블록 공중합체, 그래프트 공중합체, 및 전술된 중합체 및 다른 중합체의 블렌드, 혼합물 및/또는 부가물을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 당업자는, 본원에 예시된 중합체가, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 중합체의 예시적(포괄적이 아님) 목록을 나타냄을 알 것이다.
본 발명의 화합물은, 임의해 다양한 방법에 의해 상기 나노입자에 커플링될 수 있다. 일반적으로, 상기 커플링은, 상기 화합물과 상기 나노입자 간의 결합의 결과일 수 있다. 상기 결합은, 상기 화합물이 상기 나노입자의 표면에 부착되고/되거나 상기 나노입자 내에 함유된(캡슐화된) 결과일 수 있다. 그러나, 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은, 상기 나노입자에 대한 결합 대신 상기 나노입자의 구조의 결과로서 상기 나노입자에 의해 캡슐화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 나노입자는 본원에 제공된 중합체를 포함하고, 본원에 기술된 화합물은, 상기 나노입자에 커플링된다. 본원에 기술된 화합물은, 바람직한 경우, 다양한 방법(예컨대, 비제한적으로, 아스테테(C. Astete) 등의 문헌["Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn. Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)]; 아브고스타키스(K. Avgoustakis)의 문헌["Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)]; 레이스(C. Reis) 등의 문헌["Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)]; 파올리첼리 등의 문헌["Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)]을 이용하여, 상기 나노입자 내로 캡슐화될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 캡슐화하기에 적합한 다른 방법은, 예컨대, 비제한적으로, 웅거(Unger)의 미국 특허 제 6,632,671 호(2003년 10월 14일)에 개시된 방법이 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 나노입자는 나노침전 공정 또는 분무 건조에 의해 제조된다. 나노입자 제조에 사용되는 조건을 변경하여, 목적하는 크기 또는 특성(예컨대, 소수성, 친수성, 외부 형태, "점착성, 형상 등)을 갖는 입자를 수득할 수 있다. 상기 나노입자의 제조 방법 및 사용되는 조건(예컨대, 용매, 온도, 농도, 공기 유속 등)은, 상기 나노입자에 커플링되는 물질 및/또는 상기 중합체 매트릭스의 조성에 의존할 수 있다. 임의의 상기 방법에 의해 제조된 입자가 목적하는 범위 바깥쪽의 크기 범위를 갖는 경우, 상기 입자는, 예를 들어, 체를 사용하여 사이징될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, PRINT 기술을 사용하여, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 나노입자를 제조한다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 리포좀계 나노입자를 본원에 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 리포좀계 나노입자는, 제어 방출을 위해 제형화된, 본원에 기술된 화합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 중합체계 나노입자를 본원에 제공된다. 또다른 실시양태에서, 제어 방출을 위해 제형화된, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 중합체계 나노입자를 본원에 제공된다.
하나의 실시양태에서, 상기 나노입자는, 알부민 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는, 다당류 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는, 금속 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는, 금 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는, 철 옥사이드 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는, 규소 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다.
나노입자의 제조에 사용되는 중합체와 관련하여, 몇몇 검토가 이용가능하다. 예를 들어, 문헌[Soppimath, K.S., et al., Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices, J. Controlled Release, 70:1-20, 2001], 문헌[Agnihotri, S.A., et al., Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticle delivery, J. Controlled Release, 100(1):5-28, 2004], 문헌[Ganta, S, et al., A review of stimuli-responsive nanocarriers for drug and gene delivery, J. Controlled Release, 126(3):187-204, 2008], 및 문헌[Danhier, F. et al., PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical applications, J. Controlled Release, 161(2):505-522, 2012]을 참조한다,
하나의 실시양태에서, 상기 나노입자는 L-글루탐산 공중합체 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는 L-알라닌 공중합체 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는 L-리신 공중합체 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는 L-티로신 공중합체 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 다른 실시양태에서, 상기 나노입자는 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는 메톡시-PEG-폴리(D,L-락타이드) 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는 HPMA 공중합체 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 상기 나노입자는 폴리사이클로덱스트란 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 상기 나노입자는 폴리글루타메이트 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는 폴리(이소-헥실-시아노아크릴레이트) 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 상기 나노입자는 폴리-L-리신 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 또다른 실시양태에서, 상기 나노입자는 PEG 및 본원에 기술된 화합물로 구성된다. 하나의 실시양태에서, 상기 나노입자는 중합체와 본원에 기술된 화합물의 조합물로 제조된다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 유리체내 약물-전달 나노입자("나노스폰지")(이는, 특히, 분해성 선형 폴리에스터를 가교결합시킴으로써 형성된 분해성 물질로부터 형성된 3차원 나노-네트워크임)를 사용하여 전달된다. 다양한 실시양태에서, 나노스폰지는, 하나 이상의 본 발명의 개시된 화합물 또는 상기 개시된 방법의 하나 이상의 생성물을 지칭할 수 있다. 특히, 나노스폰지는, 하나 이상의 약학적 활성제 또는 생물학적 활성제(예를 들어, 본원에 개시된 제제)를 캡슐화하는 개시된 화합물 또는 생성물을 지칭할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 나노입자는 안구 전달 플랫폼(분해가능 폴리에스터 나노입자-약학적 또는 생물학적 활성제 복합체)이며, 하나 이상의 분해가능 가교결합된 폴리에스터 나노입자 및 하나 이상의 생물학적 활성제, 하나 이상의 약학적 활성제, 및/또는 하나 이상의 이미지화제(본원에 개시됨)을 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 나노입자는, 안질환(예컨대, 녹내장, 연령-관련 황반 변성) 및 암(예컨대, 안구내 흑색종)의 치료 및/또는 예방을 위한 안구 전달 플랫폼이다.
VIII.. 본 발명의 화합물
본 발명의 화합물의 제조 방법
약어
Figure pct00113
Figure pct00114
일반적 방법
모든 비수성 반응은 무수 용매를 사용하여 건조 아르곤 또는 질소 기체 대기 하에 수행된다. 반응 과정 및 표적 화합물의 순도는 하기 열거된 2 종류의 액체 크로마토그래피(LC) 방법 중 하나를 사용하여 측정된다. 출발 물질, 중간체 및 최종 산물의 구조는, NMR 분광법 및 질량 분광법을 비롯한 표준 분석 기술에 의해 확인된다.
LC 방법 A
장치: 워터스 액큐어티 울트라 퍼포먼스(Waters Acquity Ultra Performance) LC,
칼럼: 액큐어티(ACQUITY) UPLC BEH C18 2.1 * 50 mm, 1.7 mm,
칼럼 온도: 40℃,
이동 상: 용리액 A: H2O + 0.05% FA; 용리액 B: CH3CN + 0.05% FA,
유속: 0.8 mL/min,
구배: 0.24 min @ 15% B, 3.26 min 구배(15-85% B). 이어서 0.5 min @ 85% B,
검출: UV(PDA), ELS, 및 MS(EI 모드 중 SQ).
LC 방법 B
장치: 쉬마즈(Shimadzu) LC-2010A HT,
칼럼: 아테나(Athena), C18-WP, 50 Х 4.6 mm, 5 mm,
칼럼 온도: 40℃,
이동 상: 용리액 A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0.1; 용리액 B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0.1,
유속: 3 mL/min,
구배: 0.4 min @ 30% B, 3.4 min 구배(30-100% B). 이어서 0.8 min @ 100% B,
검출: UV(220/254 nm).
LC 방법 C
장치: 질량 검출기를 갖는 애질런트(Agilent) 1200 시리즈 LC 시스템,
칼럼: 조르박스(Zorbax) XDB C18, 50 Х 4.6 mm, 5 μm,
칼럼 온도: 25℃,
이동 상: 용리액 A: H2O + 0.1% FA; 용리액 B: CH3CN,
유속: 1.5 mL/min,
구배:
Figure pct00115
검출: UV(PDA, 210-400 nm) 및 MS(SQ 멀티모드 ESI+APCI),
실시예 1. 합성의 일반 경로
반응식 1-1
Figure pct00116
반응식 1-1: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 중심 코어 잔기로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 중심 코어를, 당분야에 공지된 적절히 치환된 퀸아졸린에 커플링시켜, 화학식 A-C의 화학종을 수득한다. 단계 2에서, 상기 A-C 화학종을, B 잔기를 갖는 적절히 치환된 열결체에 커플링시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 1-2
Figure pct00117
반응식 1-2: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 보호된 피페라진으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 피페라진을, 당분야에 공지된 적절히 치환된 퀸아졸린에 커플링시켜, 화학식 A-C의 화학종을 수득한다. 단계 2에서, 상기 피페라진을, 당분야에 공지된 바와 같이 탈보호시켜, 친핵성 아민을 수득한다. 단계 3에서, 상기 피페라진을 적절히 치환된 아실 클로라이드로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 1-3
Figure pct00118
반응식 1-3: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 보호된 피페리딘으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 피페리딘을 당분야에 공지된 바와 같이 친핵체로 전환시킨다. 단계 2에서, 상기 친핵성 피페리딘을 적절히 치환된 바인렙(Weinreb) 아마이드로 처리하여, 연결체 및 B 잔기를 부여한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 당분야에 공지된 바와 같이 탈보호시켜, 아민을 수득한다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을, 당분야에 공지된 바와 같이, 적절히 치환된 퀸아졸린에 커플링시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 1-4
Figure pct00119
반응식 1-4: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 보호된 피페리딘으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 피페리딘을 당분야에 공지된 바와 같이 친핵체로 전환시킨다. 단계 2에서, 상기 친핵성 피페리딘을 적절히 치환된 퀸아졸린으로 처리하여, A 잔기를 부여한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 당분야에 공지된 바와 같이 탈보호시켜, 아민을 수득한다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 당분야에 공지된 바와 같이 아실 클로라이드로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 1-5
Figure pct00120
반응식 1-5: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 보호된 카보사이클로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 보호된 사이클로헥산올을 당분야에 공지된 바와 같이 친핵체로 전환시킨다. 단계 2에서, 상기 친핵성 사이클로헥산올을 적절히 치환된 퀸아졸린으로 처리하여, A 잔기를 부여한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 사이클로헥산올을 당분야에 공지된 바와 같이 탈보호시켜, 알코올을 수득한다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 사이클로헥산올을 당분야에 공지된 바와 같이 할로겐화시켜, 할라이드를 수득한다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 할라이드를 당분야에 공지된 바와 같이 친핵체로 전환시킨다. 단계 6에서, 상기 적절히 치환된 사이클로헥실 친핵체를 바인렙 아마이드로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 1-6
Figure pct00121
반응식 1-6: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 보호된 피페리딘으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 피페리딘을 당분야에 공지된 바와 같이 에놀레이트로 전환시킨다. 단계 2에서, 상기 친핵성 피페리딘을 적절히 치환된 퀸아졸린 할라이드로 처리하여, 4급 피페리딘을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 당분야에 공지된 바와 같이 탈카복실화시켜, A-C 화학종을 수득한다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 당분야에 공지된 바와 같이 탈보호시킨다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 아실 클로라이드로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 1-7
Figure pct00122
반응식 1-7: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 보호된 카보사이클로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 카보사이클을 당분야에 공지된 바와 같이 에놀레이트로 전환시킨다. 단계 2에서, 상기 친핵성 카보사이클을 적절히 치환된 퀸아졸린 할라이드로 처리하여, 4급 카보사이클을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 카보사이클을 당분야에 공지된 바와 같이 탈카복실화시킨다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 카보사이클을 당분야에 공지된 바와 같이 탈보호시켜, 알코올을 수득한다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 사이클로헥산올을 당분야에 공지된 바와 같이 할로겐화시켜, 할라이드를 수득한다. 단계 6에서, 상기 적절히 치환된 할라이드를 당분야에 공지된 바와 같이 친핵체로 전환시킨다. 단계 7에서, 상기 적절히 치환된 사이클로헥실 친핵체를 바인렙 아마이드로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
실시예 2. 퀸아졸린(A) 잔기의 합성
반응식 2-1
Figure pct00123
반응식 2-1: 본 발명의 A 고리는, 예를 들어 아닐린으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 아닐린을 당분야에 공지된 바와 같이 우레아로 전환시킨다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 우레아를, 카보닐 잔기의 친핵성 공격으로 고리화시키고, 후속적으로 R을 제거하여, 헤테로사이클을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 헤테로사이클을 당분야에 공지된 바와 같이 방향족화시켜, 할로겐화된 퀸아졸린을 수득하고, 이를 임의적으로 단계 4에서 추가로 개질할 수 있다. 단계 5. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 퀸아졸린을, 당분야에 공지된 바와 같이, 할로겐화된 화학종으로 환원시키고, 이를 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용할 수 있다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 다이할라이드를, 당분야에 공지된 바와 같이, 대신 추가. 유도체화시켜, 할로겐화된 화학종을 수득하고, 이를 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용할 수 있다.
반응식 2-2
Figure pct00124
반응식 2-2: 본 발명의 A 고리는, 예를 들어 아닐린으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 아닐린을 2,2,2-트라이클로로아세틸 클로라이드로 아실화시켜, 아마이드를 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 아마이드를 당분야에 공지된 바와 같이 고리화시켜, 헤테로사이클을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 헤테로사이클을 당분야에 공지된 바와 같이 방향족화시켜, 할로겐화된 퀸아졸린을 수득한다.
반응식 2-3
Figure pct00125
㈜ 문헌 1: Kanuma, K., et al. (2005). Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(10): 2565-2569.
반응식 2-3: 본 발명의 A 고리는, 예를 들어 2-아미노-4,5-다이메톡시벤즈아마이드로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 아닐린을 나트륨 시아네이트로 처리하여, 우레아를 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 우레아를, 강염기를 첨가하여 고리화시켜, 암모니아 및 헤테로사이클을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 헤테로사이클을 POCl3 중에서 승온에서 교반하여, 할로겐화된 퀸아졸린을 수득하고, 이를 임의적으로 단계 4 및 단계 5에서 추가로 개질시킬 수 있다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 퀸아졸린을, 당분야에 공지된 바와 같이, 선택적으로 환원시켜, 모노-할로겐화된 화학종을 수득한다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 다이할라이드를 암모니아 하이드록사이드로 처리하여, 유도체화된 퀸아졸린을 수득한다.
반응식 2-4
Figure pct00126
㈜ 문헌 1: Odingo, J., et al. (2014). 22(24): 6965-6979.
반응식 2-4: 본 발명의 A 고리는, 예를 들어 2-아미노벤즈알데하이드로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 아닐린을 2,2,2-트라이클로로아세틸 클로라이드로 아실화시켜, 아마이드를 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 아마이드를 DMSO 중 암모늄 아세테이트로 처리하여, 헤테로사이클을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 헤테로사이클을 POCl3 중에서 고온에서 교반하여, 할로겐화된 퀸아졸린을 수득한다.
반응식 2-5
Figure pct00127
반응식 2-5: 본 발명의 A 고리는, 예를 들어 1-플루오로 3-메톡시 벤젠으로부터, 화학 시약 및 반응을 적절히 선택하여 제조할 수 있으며, 고도로 작용화된 퀸아졸린을 당분야에 공지된 바와 같이 형성할 수 있다.
실시예 3. 중심 코어(C) 잔기의 합성
반응식 3-1
Figure pct00128
반응식 3-1: 본 발명의 중심 코어는, 예를 들어 할로겐화된 사이클로헥산으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 사이클로헥산을, 하이드록실 화학종에 의해 친핵성 공격으로 처리하여, 입체중심을 전환시키고, 출발 물질의 선택에 따라 시스 또는 트랜스 화학종을 수득한다. 단계 2에서, 시스 또는 트랜스 사이클로헥산을 적절히 보호시켜, 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용한다.
반응식 3-2
Figure pct00129
반응식 3-2: 본 발명의 중심 코어는, 예를 들어 키랄 다이아민으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 다이아민을 당분야에 공지된 바와 같이 고리화시켜, 출발 물질의 선택에 따라, R 또는 S 피페라진 다이온을 수득한다. 단계 2에서, 상기 R 또는 S 피페라진 다이온을 당분야에 공지된 바와 같이 환원시켜, 피페라진을 수득한다. 단계 3에서, 상기 R 또는 S 피페라진을 적절히 보호시켜, 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용한다.
반응식 3-3
Figure pct00130
반응식 3-3: 본 발명의 중심 코어는, 예를 들어 시스 또는 트랜스 다이클로로 사이클로헥산으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 사이클로헥산을 벤질 알코올 및 나트륨 하이드라이드로 처리하여, 출발 물질의 선택에 따라, 시스 또는 트랜스 에터를 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 벤질 에터를 수소 및 팔라듐으로 수소화시켜, 사이클로헥산올을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 사이클로헥산올을 실릴 클로라이드로 처리하여, 실릴 에터를 수득한다.
반응식 3-4
Figure pct00131
㈜ 문헌 1: Kudlko, A., et al. (2013). Tetrahedron Lett. 54(35): 4637-4640.
문헌 2: Malkov, A. V., et al. (2006). Chem. - Eur. J. 12(26): 6910-6929.
반응식 3-4: 본 발명의 유용한 키랄 다이아민은, 예를 들어 키랄 아미노산으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 아미노산을 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 메탄올로 후처리하여, 쿠델코(Kudelko) 등에 의해 보고된 바와 같이 에스터를 수득한다. 단계 2에서, 상기 R 또는 S 에스터를 암모늄 아세테이트로 처리하여, 아마이드를 수득한다. 단계 3에서, 상기 R 또는 S 아마이드를, 말코프(Malkov) 등에 의해 보고된 바와 같이 환원시켜 키랄 다이아민을 수득하고, 이를 반응식 3-5에 사용할 수 있다.
반응식 3-5
Figure pct00132
㈜ 문헌 1: Guandalini, L., et al. (2015). Bioorg. Med. Chem. Lett. 25(8): 1700-1704.
문헌 2: 국제 특허 출원 공개 제 WO2009/150129 호.
반응식 3-5: 본 발명의 중심 코어는, 예를 들어 키랄 다이아민으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 다이아민. 다이에틸 옥살레이트로 처리하고, 가열하여, 키랄 피페라진 다이온을 수득한다. 단계 2에서, 상기 R 또는 S 피페라진 다이온을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜, 키랄 피페라진을 수득한다. 단계 3에서, 상기 R 또는 S 피페라진을, 덜 입체 장애된 아민에서 Boc로 모노-보호시켜, Boc-보호된 피페라진을 수득한다. 단계 4에서, 상기 R 또는 S Boc-보호된 피페라진을 벤질 클로로포메이트로 보호시켜, 오쏘고널 보호된 화학종을 수득한다. 단계 5에서, 상기 R 또는 S 피페라진을 산성 조건으로 선택적으로 탈보호시켜, Cbz-보호된 피페라진을 수득한다.
반응식 3-6
Figure pct00133
반응식 3-6: 본 발명의 중심 코어는, 예를 들. 다이에틸 2,5-다이브로모헥산다이오에이트로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 다이에틸 2,5-다이브로모헥산다이오에이트를 칼륨 프탈이미드로 처리하여, 보호. 다이아미노 화학종을 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 보호. 다이아미노 화학종을 메틸 하이드라진으로 탈보호시키고, 이어서 분자내 고리화시켜, 피페리딘을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 염기로 처리하여, 가교된(bridged)피페라진 다이온을 수득한다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 다이온을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜, 가교된 피페라진을 수득한다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 피페라진을 모노 Boc-보호시켜, 중심 코어 잔기를 수득한다.
반응식 3-7
Figure pct00134
반응식 3-7: 본 발명의 중심 코어는, 예를 들어 2-(트라이부틸스탄일)피리딘으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 2-(트라이부틸스탄일)피리딘을 팔라듐 촉매의 존재 하에 2-클로로피라진으로 처리하여, 바이헤테로아릴 화학종을 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 바이헤테로아릴 화학종을 당분야에 공지된 바와 같이 탄소 상 팔라듐으로 수소처리하여, 치환된 피페라진을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 피페라진을 모노-Boc-보호시켜, 중심 코어 잔기를 수득한다.
실시예 4. L-B 잔기의 합성
반응식 4-1
Figure pct00135
반응식 4-1: 본 발명의 L-B 잔기는, 예를 들어, 아미노산으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 아미노산을 당분야에 공지된 바와 같은 다이아조 화학종으로 전환시켜, 탄소를 부가한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 다이아조-화학종을 당분야에 공지된 바와 같이 카복실산으로 전환시켜, 베타 아미노산을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 베타 아미노산을 활성화된 친전체로 전환시키고, 이를 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용할 수 있다.
반응식 4-2
Figure pct00136
반응식 4-2: 본 발명의 L-B 잔기는, 예를 들어, 베타 아미노산으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 베타 아미노산을 당분야에 공지된 바와 같은 다이아조 화학종으로 전환시켜, 탄소를 부가한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 다이아조-화학종을 당분야에 공지된 바와 같이 카복실산으로 전환시켜, 감마 아미노산을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 감마 아미노산을 활성화된 친전체로 전환시키고, 이를 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용할 수 있다.
반응식 4-3
Figure pct00137
반응식 4-3: 본 발명의 L-B 잔기는, 예를 들어, 카복실산으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 카복실산을 당분야에 공지된 바와 같이 활성화된 친전자체로 전환시켜, 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용할 수 있는 화학종을 수득한다.
반응식 4-4
Figure pct00138
반응식 4-4: 본 발명의 L-B 잔기는, 예를 들어, 아미노산으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 Boc-보호된 아미노산을 에틸 클로로포메이트로 처리하여, 혼합물 무수물을 형성하고, 이어서, 이를 다이아조메탄과 반응시켜. 다이아조-화학종을 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 다이아조-화학종을 은 벤조에이트로 처리하여, 베타 아미노산을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 베타 아미노산을 트라이플루오로아세트산으로 탈보호시켜, 아민을 수득한다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 베타 아미노산을 메틸 클로로포메이트로 처리하여, 카바메이트/무수물 화학종을 수득하고, 이 혼합된 무수물을 후처리시 분할하여, 카바메이트를 수득한다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 카복실산을 당분야에 공지된 바와 같이 에스터화시켜, 메틸 에스터를 수득한다. 단계 6에서, 상기 적절히 치환된 메틸 에스터를, 바인렙 아민 및 벌크 그리냐르(Grignard) 시약을 사용하여 바인렙 아마이드로 전환시킨다. 다르게는, 단계 7에서, 상기 적절히 치환된 베타 아미노산을 티오닐 클로라이드에 의해 아실 클로라이드로 전환시킨다.
반응식 4-5
Figure pct00139
반응식 4-5: 본 발명의 L-B 잔기는, 예를 들어, 신남산 또는 신남산의 시스 유사체로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 카복실산을, 바인렙 아민 및 벌크 그리냐르 시약을 사용하여 바인렙 아마이드로 전환시킨다. 다르게는, 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 카복실산을 티오닐 클로라이드에 의해 아실 클로라이드로 전환시킨다.
반응식 4-6
Figure pct00140
반응식 4-6: 본 발명의 L-B 잔기는, 예를 들어, 에틸 2-시아노아세테이트로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 에틸 2-시아노아세테이트를 당분야에 공지된 바와 같이 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트로 전환시킨다. 단계 2에서, 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트를 염기의 존재 하에 2-아미노에탄-1-티올로 처리하여, 다이하이드로티아졸을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 다이하이드로티아졸을 하이드라이드로 환원시켜, 티아졸리딘을 수득한다.
실시예 5. 화학식 I의 화합물의 대표적 합성
반응식 5-1
Figure pct00141
반응식 5-1: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 아마이드 또는 케톤으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 아마이드 또는 케톤을 환류 하에 톨루엔 중 로손(Lawesson's) 시약으로 처리하여, 화학식 I의 티온 또는 티오아마이드를 수득한다.
반응식 5-2
Figure pct00142
반응식 5-2: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 4-클로로피페리딘으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 메틸 클로로포메이트로 처리하여, 카바메이트 보호된 피페리딘을 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 할라이드를 당분야에 공지된 바와 같은 그리냐르 시약으로 전환시킨다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 그리냐르 시약을 바인렙 케톤 합성을 통해 케톤으로 전환시킨다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 강한 산성 조건을 사용하여 탈보호시켜, 친핵성 피페리딘을 수득한다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 고온에서 퀸아졸린으로 처리하여, 보호된 화학식 I의 화합물을 수득한다. 단계 6에서, 이를 파(parr) 수소화기 상에서 탄소 상 팔라듐으로 수소화시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 5-3
Figure pct00143
㈜ 문헌 1: 국제 특허 출원 공개 제 WO2010/US47430 호.
반응식 5-3: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 4-클로로피페리딘으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 메틸 클로로포메이트로 처리하여, 카바메이트 보호된 피페리딘을 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 할라이드를 당분야에 공지된 바와 같은 그리냐르 시약으로 전환시킨다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 그리냐르 시약을 팔라듐, [1,1'-비스(다이페닐포스피노-κP)페로센]다이클로로-, (SP-4-2)-, 화합물/다이클로로메탄(1:1)의 존재 하에 아릴 퀸아졸린으로 처리하여, 퀸아졸린 치환된 피페리딘을 수득한다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 강한 산성 조건으로 탈보호시켜, 친핵성 피페리딘을 수득한다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 아실 클로라이드로 처리하여, 보호된 화학식 I의 화합물을 수득한다. 단계 6에서, 이를 파 수소화기 상에서 탄소 상 팔라듐으로 수소화시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 5-4
Figure pct00144
반응식 5-4(계속)
Figure pct00145
반응식 5-4: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 아릴 치환된 피페라진으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 피페라진을 고온에서 퀸아졸린으로 처리하여, A-C 화학종을 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 Boc-보호된 피페라진을 강산으로 탈보호시켜, 친핵성 피페라진을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 피페라진을 아실 클로라이드로 처리하여, 화학식 I의 보호된 화학종을 수득한다. 단계 4에서, 화학식 I의 보호된 화학종을 강산으로 탈보호시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 5-5
Figure pct00146
㈜ 문헌 1: 미국 특허 출원 공개 제 2005/0096327 호.
반응식 5-5: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 에스터로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 에스터을 리튬 다이이소프로필 아마이드로 처리하여, 에놀레이트를 수득하고, 이를 후속적으로 단계 2에서 퀸아졸린 할라이드로 트랩핑한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 Boc-보호된 피페리딘을 가열 하에 나트륨 시아나이드의 존재 하에 탈카복실화시켜, 퀸아졸린 치환된 피페리딘을 수득한다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 산으로 전체적으로 탈보호시켜, 친핵성 피페리딘을 수득한다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 피페리딘을 아실 클로라이드로 처리하여, 화학식 I의 보호된 화학종을 수득한다. 단계 6에서, 화학식 I의 보호된 화학종을 산으로 탈보호시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 5-6
Figure pct00147
반응식 5-6: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 카복실산으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 산을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여, 알코올을 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 알코올을 당분야에 공지된 바와 같이 트리플레이트로 전환시킨다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 트리플레이트를 나트륨 시아나이드의 친핵성 추가로 처리하여, 시아노 화학종을 수득한다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 시아노 화학종을 강한 수성 산의 존재 하에 카복실산으로 수화시킨다. 단계 5에서, 상기 적절히 치환된 아민을 Boc-보호시킨다. 단계 6에서, 상기 적절히 치환된 산을 당분야에 공지된 바와 같이 A-C 잔기에 커플링시켜, 화학식 I의 보호된 화학종을 수득한다. 단계 7에서, 화학식 I의 보호된 화학종을 산으로 탈보호시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 5-7
Figure pct00148
반응식 5-7: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 알킨으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 알킨을 염기의 존재 하에 2-아미노에탄-1-티올로 처리하여, 티아졸리딘을 수득한다. 단계 2에서, 상기 적절히 치환된 티아졸리딘을 당분야에 공지된 바와 같이 Boc-보호시킨다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 에스터를 비누화시켜, 산을 수득한다. 단계 4에서, 상기 적절히 치환된 산을 당분야에 공지된 바와 같이 A-C 잔기에 커플링시켜, 화학식 I의 보호된 화학종을 수득한다. 단계 5에서, 화학식 I의 보호된 화학종을 산으로 탈보호시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 5-8
Figure pct00149
반응식 5-8: 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 퀸아졸린으로부터 제조할 수 있다. 단계 1에서, 상기 적절히 치환된 퀸아졸린을 모노-보호된 피페라진으로 처리하여, 보호된 A-C 잔기를 수득한다. 단계 2에서, 상기 보호된 A-C 잔기을 당분야에 공지된 바와 같이 탈보호시켜, 자유 아민을 수득한다. 단계 3에서, 상기 적절히 치환된 아민을 B-L 잔기에 커플링시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
실시예 6. 본 발명의 화합물 및 이의 중간체의 합성
반응식 1
Figure pct00150
단계 1: 메틸 (R)-3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1-2)
MeOH(10 부피)) 중 (R)-3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판산(1 당량)의 용액에 0℃에서 SOCl2(4 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 생성 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, 화합물 1-2를 수득하였다.
단계 2: 메틸 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1-3)
EtOAc(10 부피) 중 화합물 1-2(1 당량), 수성 NaHCO3(5 당량)의 용액에 0℃에서 EtOAc(5 부피) 중 에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(1.2 당량)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1-3을 수득하였다.
단계 3: 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1-4)
THF(10 부피) 중의 화합물 1-3(1 당량)의 용액에 0℃에서 LiOH(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 1-4를 수득하였다.
단계 4: (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드(1-5)
DMF(10 부피) 중의 화합물 1-4(1 당량) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.2 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(4 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1-5를 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (R)-4-(3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페리딘-1-카복실레이트(1-6)
THF(10 부피) 중 화합물 1-5(1 당량)의 용액에 -78℃에서 질소 대기 하에 에터(1.5 당량) 중 (1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)마그네슘 브로마이드를 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1-6을 수득하였다.
단계 6: (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-4-일)프로판-1-온(1-7)
1,4-다이옥산(2 부피) 중 화합물 1-6(1 당량)의 용액에 0℃에서 i이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 1-7을 수득하였다.
단계 7: (R)-1-(1-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페리딘-4-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(1-9)
DMF(10 부피) 중의 화합물 1-7(1 당량) 및 화합물 1-8(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1-9를 수득하였다.
반응식 2
Figure pct00151
단계 1: 3급-부틸 8-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(2-2)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 TEA(1.5 당량)의 혼합물에 3급-부틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 2-2를 수득하였다.
단계 2: 2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(2-3)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 2-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 2-3을 수득하였다.
단계 3: (3R)-1-(8-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(2-5)
DMF(10 부피) 중의 화합물 2-3(1 당량) 및 화합물 2-4(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2-5를 수득하였다.
반응식 3
Figure pct00152
단계 1: 2,4-다이클로로-8-플루오로퀸아졸린-6,7-다이올(3-2)
DCM(10 부피) 중의 2,4-다이클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린(1 당량)의 용액에 0℃에서 DCM 중 1 M BBr3(2 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 3-2를 수득하였다.
단계 2: 6,8-다이클로로-4-플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린(3-3)
DMSO(3 부피) 중의 화합물 3-2(1 당량) 및 NaOH(4 당량) 의 용액에 80℃에서 다이클로로메탄(1.5 부피) 및 DMSO(2 부피)의 예열된 혼합물을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3-3을 수득하였다.
단계 3: 2,2,6,8-테트라클로로-4-플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린(3-4)
톨루엔(10 부피) 중의 화합물 3-3(1 당량)의 용액에 0℃에서 PCl5(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 생성 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3-4를 수득하였다.
단계 4: 6,8-다이클로로-2,2,4-트라이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린(3-5)
화합물 3-4(1 당량) 및 HF-피리딘(5 당량)의 혼합물을 -10℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 얼음으로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3-5를 수득하였다.
단계 5: 6-클로로-2,2,4-트라이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린-8-아민(3-6)
THF(10 부피) 중의 화합물 3-5(1 당량)의 용액에 NH4OH(5 부피)의 25 % 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 물 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 3-6을 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 4-(8-아미노-2,2,4-트라이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린-6-일)피페라진-1-카복실레이트(3-7)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 화합물 3-6(1 당량) 및 TEA(1.5 당량) 의 용액에 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 3-7을 수득하였다.
단계 7: 2,2,4-트라이플루오로-6-(피페라진-1-일)-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린-8-아민(3-8)
1,4-다이옥산(2 부피) 중 화합물 3-7(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 3-8을 수득하였다.
단계 8: (R)-1-(4-(8-아미노-2,2,4-트라이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린-6-일)피페라진-1-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(3-10)
DMF(10 부피) 중의 화합물 3-8(1 당량) 및 화합물 3-9(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3-10을 수득하였다.
반응식 4
Figure pct00153
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(4-2)
DMF(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.1 당량)의 혼합물에 PdCl2(PPh3)2(0.1 당량) 및 칼륨 아세테이트(2 당량)를 가했다. 이를 질소로 탈기시킨 후. 생성 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4-2를 수득하였다.
단계 2: 8-플루오로-6,7-다이메톡시-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀸아졸린-4-아민(4-3)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 4-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 4-3을 수득하였다.
단계 3: (R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(4-5)
DMF(10 부피) 중의 4-3(1 당량) 및 화합물 4-4(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4-5를 수득하였다.
반응식 5
Figure pct00154
단계 1: 3급-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-(하이드록시메틸)옥타하이드로-1H-인돌-1-카복실레이트(5-2)
THF(50 부피) 중의 (2S,3aS,7aS)-1-(3급-부톡시카보닐)옥타하이드로-1H-인돌-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 LiAlH4(2.5 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5-2를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-((토실옥시)메틸)옥타하이드로-1H-인돌-1-카복실레이트(5-3)
DCM(10 부피) 중의 화합물 5-2(1 당량), TEA(3 당량) 및 DMAP(0.1 당량)의 용액에 0℃에서 4-톨루엔설폰일 클로라이드(1.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5-3을 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-(시아노메틸)옥타하이드로-1H-인돌-1-카복실레이트(5-4)
DMSO(10 부피) 중의 화합물 5-3(1 당량)의 용액에 NaCN(3 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5-4를 수득하였다.
단계 4: 2-((2S,3aS,7aS)-1-(3급-부톡시카보닐)옥타하이드로-1H-인돌-2-일)아세트산(5-5)
MeOH(30 부피) 중의 화합물 5-4(1 당량)의 용액에 0℃에서 30 % 수성 NaOH 용액(4 부피)을 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 생성 혼합물을 1.5 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5-5를 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-(2-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)옥타하이드로-1H-인돌-1-카복실레이트(5-7)
DMF(10 부피) 중의 화합물 5-5(1 당량) 및 화합물 5-6(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5-7을 수득하였다.
단계 6: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-((2S,3aS,7aS)-옥타하이드로-1H-인돌-2-일)에탄-1-온(5-8)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 5-7(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 5-8을 수득하였다.
반응식 6
Figure pct00155
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(6-2)
DMF(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.1 당량)의 혼합물에 PdCl2(PPh3)2(0.1 당량) 및 칼륨 아세테이트(2 당량)를 가했다. 이를 질소로 탈기시킨 후. 생성 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6-2를 수득하였다.
단계 2: 8-플루오로-6,7-다이메톡시-2-(피페리딘-4-일)퀸아졸린-4-아민(6-3)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 6-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 6-3을 수득하였다.
단계 3: (R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페리딘-1-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(6-5)
DMF(10 부피) 중의 화합물 6-3(1 당량) 및 화합물 6-4(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6-5를 수득하였다.
반응식 7
Figure pct00156
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3-(피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(7-2)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 TEA(1.5 당량)의 혼합물에 3급-부틸 3-(피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 7-2를 수득하였다.
단계 2: 8-플루오로-6,7-다이메톡시-2-(2-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)퀸아졸린-4-아민(7-3)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 7-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 7-3을 수득하였다.
단계 3: (3R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(7-5)
DMF(10 부피) 중의 화합물 7-3(1 당량) 및 화합물 7-4(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 7-5를 수득하였다.
반응식 8
Figure pct00157
단계 1: 3급-부틸 5-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트(8-2)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 TEA(1.5 당량)의 혼합물에 3급-부틸 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 8-2를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 5-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트(8-3)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 8-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 8-3을 수득하였다.
단계 3: (3R)-1-(5-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(8-5)
DMF(10 부피) 중의 화합물 8-3(1 당량) 및 화합물 8-4(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8-5를 수득하였다.
반응식 9
Figure pct00158
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(9-2)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 TEA(1.5 당량)의 혼합물에 3급-부틸 4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 9-2를 수득하였다.
단계 2: 8-플루오로-6,7-다이메톡시-2-(4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-4-일)퀸아졸린-4-아민(9-3)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 9-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 9-3을 수득하였다.
단계 3: (R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-4,7-다이아자스파이로[2.5]옥탄-7-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(9-5)
DMF(10 부피) 중의 화합물 9-3(1 당량) 및 화합물 9-4(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9-5를 수득하였다.
반응식 10
Figure pct00159
단계 1: 메틸 2-아세트아마이도-3-(2-옥소사이클로펜틸)프로파노에이트(10-2)
톨루엔(10 부피) 중의 메틸 2-(클로로메틸)-4-옥소펜타노에이트(1 당량) 및 1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)피롤리딘(1.2 당량)의 용액에 0℃에서 TEA(2.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 생성 혼합물을 진한 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10-2를 수득하였다.
단계 2: 3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산 하이드로클로라이드(10-3)
화합물 10-2(1 당량) 및 5 N HCl(4 부피)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여, 화합물 10-3을 수득하였다.
단계 3: 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산 하이드로클로라이드(10-4)
빙초산(10 부피) 중의 화합물 10-3(1 당량)의 용액에 10 % Pd/C를 가했다. 이 반응 혼합물을 5 kg/cm2의 압력 하에 60℃에서 12시간 동안 수소화시켰다. 생성 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 아세톤 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 10-4를 수득하였다.
단계 4: 1-(3급-부톡시카보닐)옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산(10-5)
THF(10 부피) 중의 화합물 10-4(1 당량) 및 2 M NaOH(2 당량)의 용액에 0℃에서 Boc 무수물(1.2 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 1 M HCl로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 10-5를 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 2-(하이드록시메틸)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-카복실레이트(10-6)
THF(50 부피) 중의 화합물 10-5(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 LiAlH4(2.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10-6을 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 2-((토실옥시)메틸)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-카복실레이트(10-7)
DCM(10 부피) 중의 화합물 10-6(1 당량), TEA(3 당량) 및 DMAP(0.1 당량)의 용액에 0℃에서 4-톨루엔설폰일 클로라이드(1.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10-7을 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 2-(시아노메틸)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-카복실레이트(10-8)
DMSO(10 부피) 중의 화합물 10-7(1 당량)의 용액에 NaCN(3 당량). 이 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10-8을 수득하였다.
단계 8: 2-(1-(3급-부톡시카보닐)옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-일)아세트산(10-9)
MeOH(30 부피) 중의 화합물 10-8(1 당량)의 용액에 0℃에서 30 % 수성 NaOH 용액(4 부피)을 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 생성 혼합물을 1.5 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10-9를 수득하였다.
단계 9: 3급-부틸 2-(2-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-카복실레이트(10-11)
DMF(10 부피) 중의 화합물 10-9(1 당량) 및 화합물 10-10(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10-11을 수득하였다.
단계 10: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-(옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-일)에탄-1-온(10-12)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 10-11(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 10-12를 수득하였다.
반응식 11
Figure pct00160
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-카복실레이트(11-2)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 TEA(1.5 당량)의 혼합물에 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 11-2를 수득하였다.
단계 2: 8-플루오로-6,7-다이메톡시-2-(피페라진-1-일)퀸아졸린-4-아민(11-3)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 22-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 11-3을 수득하였다.
반응식 11a
Figure pct00161
단계 1: 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(11-5)
무수 다이에틸 에터(5 부피) 중의 화합물 11-4(1 당량) 및 에탄올(1 당량)의 용액을 0℃에서, 포화될 때까지 HCl 기체로 버블링하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 11-5를 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-(4,5-다이하이드로티아졸-2-일)아세테이트(11-6)
에탄올(10 부피) 중의 화합물 11-5(1 당량) 및 2-아미노에탄-1-티올 하이드로클로라이드(1 당량)의 용액에 0℃에서 TEA(5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 11-6을 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-(티아졸리딘-2-일)아세테이트(11-7)
MeOH(10 부피) 중의 MeOH(2 당량) 중의 화합물 11-6(1 당량) 및 4.5 M HCl의 용액에 0℃에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(1 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 11-7을 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸리딘-3-카복실레이트(11-8)
DCM(10 부피) 중의 화합물 11-7(1 당량), DMAP(0.1 당량) 및 TEA(2 당량)의 용액에 0℃에서 Boc 무수물(2 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 11-8을 수득하였다.
단계 5: 2-(3-(3급-부톡시카보닐)티아졸리딘-2-일)아세트산(11-9)
THF/물(8:2) 중의 화합물 11-8(1 당량)의 용액에 0℃에서 LiOH(3 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 1 M 시트르산으로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 11-9를 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 2-(2-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-3-카복실레이트(11-10)
DMF(10 부피) 중의 화합물 11-9(1 당량) 및 화합물 11-3(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 11-10을 수득하였다.
단계 7: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-(티아졸리딘-2-일)에탄-1-온(11-11)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 11-10(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 11-11을 수득하였다.
실시예 7. A-C-L-B 조합의 비제한적인 예
Figure pct00162
Figure pct00163
실시예 8. 본 발명의 화합물의 합성
반응식 12: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-(티아졸리딘-2-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드(화합물 1)의 합성
Figure pct00164
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-카복실레이트(12-2)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 TEA(1.5 당량)의 혼합물에 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 12-2를 수득하였다.
단계 2: 8-플루오로-6,7-다이메톡시-2-(피페라진-1-일)퀸아졸린-4-아민(12-3)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 12-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 12-3을 수득하였다.
단계 1: 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(12-5)
무수 다이에틸 에터(5 부피) 중의 에틸 2-시아노아세테이트(12-4, 1 당량) 및 에탄올(1 당량)의 용액에 0℃에서, 포화될 때까지 HCl 기체로 버블링하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 12-5를 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-(4,5-다이하이드로티아졸-2-일)아세테이트(12-6)
에탄올(10 부피) 중의 화합물 12-5(1 당량) 및 2-아미노에탄-1-티올 하이드로클로라이드(1 당량)의 용액에 0℃에서 TEA(5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 12-6을 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-(티아졸리딘-2-일)아세테이트(12-7)
MeOH(10 부피) 중의 MeOH(2 당량) 중의 화합물 12-6(1 당량) 및 4.5 M HCl의 용액에 0℃에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(1 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 12-7을 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸리딘-3-카복실레이트(12-8)
DCM(10 부피) 중의 화합물 12-7(1 당량), DMAP(0.1 당량), 및 TEA(2 당량)의 용액에 0℃에서 Boc 무수물(2 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 12-8을 수득하였다.
단계 5: 2-(3-(3급-부톡시카보닐)티아졸리딘-2-일)아세트산(12-9)
THF/물(8:2) 중의 화합물 12-8(1 당량)의 용액에 0℃에서 LiOH(3 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 1 M 시트르산으로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 12-9를 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 2-(2-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)티아졸리딘-3-카복실레이트(12-10)
DMF(10 부피) 중의 화합물 12-9(1 당량) 및 12-3(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 12-10을 수득하였다.
단계 7: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-(티아졸리딘-2-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드(화합물 1)
1,4-다이옥산(2 부피) 중의 화합물 12-10(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 5.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 - 3.93 (m, 7H), 3.79 - 3.63 (m, 5H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 3H).
반응식 13: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-((2S,3aS,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드(화합물 2)의 합성
Figure pct00165
단계 1: 2-벤질 1-(3급-부틸)(2S,3aS,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1,2(2H)-다이카복실레이트(13-2)
DCM(10 부피) 중의 벤질 (2S,3aS,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실레이트(1)(1 당량) 및 DIPEA(1.3 당량)의 용액에 0℃에서 Boc 무수물(1.1 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13-2를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (2S,3aS,6aS)-2-(하이드록시메틸)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-카복실레이트(13-3)
THF(50 부피) 중의 화합물 13-2(1 당량)의 용액에 -78℃에서 질소 대기 하에 DIBAL-H(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13-3을 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,3aS,6aS)-2-((토실옥시)메틸)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-카복실레이트(13-4)
DCM(10 부피) 중의 화합물 13-3(1 당량), TEA(3 당량) 및 DMAP(0.1 당량)의 용액에 0℃에서 4-톨루엔설폰일 클로라이드(1.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13-4를 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (2S,3aS,6aS)-2-(시아노메틸)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-카복실레이트(13-5)
DMSO(10 부피) 중의 화합물 13-4(1 당량)의 용액에 NaCN(3 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13-5를 수득하였다.
단계 5: 2-((2S,3aS,6aS)-1-(3급-부톡시카보닐)옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-일)아세트산(13-6)
MeOH(30 부피) 중의 화합물 13-5(1 당량)의 용액에 0℃에서 30 % 수성 NaOH 용액(4 부피)을 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 생성 혼합물을 1.5 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13-6을 수득하였다.
단계 6: 3급-부틸 (2S,3aS,6aS)-2-(2-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-1(2H)-카복실레이트(13-7)
DMF(10 부피) 중의 화합물 13-6(1 당량) 및 12-3(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13-7을 수득하였다.
단계 7: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-((2S,3aS,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드(화합물 2)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 13-7(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.11 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 4H), 3.85 - 3.81 (m, 6H), 3.66 - 3.61 (m, 5H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 7H), 1.38 - 1.35 (m, 1H).
반응식 14: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-((2S,3aS,7aS)-옥타하이드로-1H-인돌-2-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드(화합물 3)의 합성
Figure pct00166
단계 1: 3급-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-(하이드록시메틸)옥타하이드로-1H-인돌-1-카복실레이트(14-2)
THF(50 부피) 중의 (2S,3aS,7aS)-1-(3급-부톡시카보닐)옥타하이드로-1H-인돌-2-카복실산(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 LiAlH4(2.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액으로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 14-2를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-((토실옥시)메틸)옥타하이드로-1H-인돌-1-카복실레이트(14-3)
DCM(10 부피) 중의 화합물 14-2(1 당량), TEA(3 당량) 및 DMAP(0.1 당량)의 용액에 0℃에서 4-톨루엔설폰일 클로라이드(1.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 14-3을 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-(시아노메틸)옥타하이드로-1H-인돌-1-카복실레이트(14-4)
DMSO(10 부피) 중의 화합물 14-3(1 당량)의 용액에 NaCN(3 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 14-4를 수득하였다.
단계 4: 2-((2S,3aS,7aS)-1-(3급-부톡시카보닐)옥타하이드로-1H-인돌-2-일)아세트산(14-5)
MeOH(30 부피) 중의 화합물 14-4(1 당량)의 용액에 0℃에서 30 % 수성 NaOH 용액(4 부피)을 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 생성 혼합물을 1.5 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 14-5를 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-(2-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)옥타하이드로-1H-인돌-1-카복실레이트(14-7)
DMF(10 부피) 중의 화합물 14-5(1 당량) 및 12-3(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 14-7을 수득하였다.
단계 6: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페라진-1-일)-2-((2S,3aS,7aS)-옥타하이드로-1H-인돌-2-일)에탄-1-온 하이드로클로라이드(화합물 3)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 7(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.15 (s, 1H), 3.94 (s , 3H), 3.92 - 3.82 (m, 6H), 3.75 - 3.64 (m, 5H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.33 - 2.32 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 3H), 1.01 - 0.99 (m, 2H).
반응식 15: (R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 4)의 합성
Figure pct00167
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(15-2)
다이옥산(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량)의 용액에 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.1 당량) 및 2 M Na2CO3(2 당량)를 가했다. 이를 질소로 탈기시킨 후, 이 반응 혼합물에 PdCl2(PPh3)2(0.1 당량)를 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 15-2를 수득하였다.
단계 2: 8-플루오로-6,7-다이메톡시-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀸아졸린-4-아민(15-3)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 15-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 15-3을 수득하였다.
단계 3: (R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 4)
DMF(10 부피) 중의 화합물 15-3(1 당량) 및 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 2H), 7.53 (s , 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 3H), 0.98 - 0.96 (m, 3H).
반응식 16: (R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페리딘-1-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 5)의 합성
Figure pct00168
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(16-2)
THF/MeOH(1:1, 10 부피) 중의 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1 당량)의 용액에 Pd/C(10 %) 및 Pd(OH)2(10 %)를 가했다. 이 반응 혼합물을 1 kg/cm2의 압력 하에 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 생성 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 16-2를 수득하였다.
단계 2: 8-플루오로-6,7-다이메톡시-2-(피페리딘-4-일)퀸아졸린-4-아민(16-3)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 16-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 16-3을 수득하였다.
단계 3: (R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페리딘-1-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 5)
DMF(10 부피) 중의 화합물 16-3(1 당량) 및 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (s , 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.98 - 2.86 (m, 3H), 2.75 (q, J = 11.1Hz, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 3H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.17 - 1.13 (m, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 2H).
반응식 17: 메틸 (R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-(3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트(화합물 6)의 합성 및 (R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-(3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산(화합물 8)의 합성
Figure pct00169
단계 1: 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-(3급-부톡시카보닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산(17-2)
THF(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량)의 용액에 1-(3급-부틸) 3-에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1,3(2H)-다이카복실레이트(1.1 당량) 및 2 M Na2CO3(2 당량)를 가했다. 이를 질소로 탈기시킨 후, 이 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.1 당량)를 가했다. 생성 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃로 12시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 1 M 시트르산으로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, 화합물 17-2를 수득하였다.
단계 2: 1-(3급-부틸) 3-메틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1,3(2H)-다이카복실레이트(17-3)
MeOH(10 부피) 중의 화합물 17-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 TEA(2 당량) 및 EDCI(1.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 17-3을 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트(17-4)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 17-3(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 17-4를 수득하였다.
단계 4: 메틸 (R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-(3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트(화합물 6)
DMF(10 부피) 중의 화합물 17-4(1 당량) 및 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.29 - 7.28 (m , 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 6H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 5H).
단계 5: (R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-(3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산(화합물 8)
THF/물(1:1) 중의 화합물 6(1 당량)의 용액에 LiOH(1.2 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.48 (m, 3H), 7.26 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 4H).
반응식 18: 메틸 (R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-(3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트(화합물 6)의 합성 및 (R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-(3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산(화합물 8)의 합성
Figure pct00170
단계 1: 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-(3급-부톡시카보닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산(18-2)
THF(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량)의 용액에 1-(3급-부틸) 3-에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1,3(2H)-다이카복실레이트(1.1 당량) 및 2 M Na2CO3(2 당량)를 가했다. 이를 질소로 탈기시킨 후, 이 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.1 당량)를 가했다. 생성 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃로 12시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 1 M 시트르산으로 산성화시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여, 화합물 18-2를 수득하였다.
단계 2: 1-(3급-부틸) 3-메틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1,3(2H)-다이카복실레이트(18-3)
MeOH(10 부피) 중의 화합물 18-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 TEA(2 당량) 및 EDCI(1.5 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 18-3을 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트(18-3)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 18-3(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 18-4를 수득하였다.
단계 4: 메틸 (R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-(3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트(화합물 6)
DMF(10 부피) 중의 화합물 18-4(1 당량) 및 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.29 - 7.28 (m , 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 6H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 5H).
단계 5: (R)-4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-(3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산(화합물 8)
THF/물(1:1) 중의 화합물 6(1 당량)의 용액에 LiOH(1.2 당량). 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.48 (m, 3H), 7.26 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 4H).
반응식 19: 메틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-((R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페리딘-3-카복실레이트(화합물 7)의 합성 및 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-((R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페리딘-3-카복실산(화합물 9)의 합성
Figure pct00171
단계 1: 1-(3급-부틸) 3-메틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페리딘-1,3-다이카복실레이트(19-2)
THF/MeOH(1:1, 10 부피) 중의 1-(3급-부틸) 3-메틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1,3(2H)-다이카복실레이트(1 당량)의 용액에 Pd/C(10 %) 및 Pd(OH)2(10 %)를 가했다. 이 반응 혼합물을 1 kg/cm2의 압력 하에 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 생성 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 19-2를 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)피페리딘-3-카복실레이트(3)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 19-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 19-3을 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-((R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페리딘-3-카복실레이트(화합물 7)
DMF(10 부피) 중의 화합물 19-3(1 당량) 및 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 7을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.54 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m , 3H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 5.55 - 5.39 (m, 2H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.67 - 3.63 (m, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 5H).
단계 5: 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-1-((R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)피페리딘-3-카복실산(화합물 9)
THF/물(1:1) 중의 화합물 7(1 당량)의 용액에 LiOH(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 - 7.59 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 5.05 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.35 - 1.33 (m, 4H).
반응식 20: (3R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,6-다이메틸-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 10)의 합성
Figure pct00172
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,6-다이메틸-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(20-2)
다이옥산(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량)의 용액에 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.1 당량) 및 2 M Na2CO3(2 당량)를 가했다. 이를 질소로 탈기시킨 후, 이 반응 혼합물에 PdCl2(PPh3)2(0.1 당량)를 가했다. 생성 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 20-2를 수득하였다.
단계 2: 2-(2,6-다이메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(20-3)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 20-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 20-3을 수득하였다.
단계 3: (3R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,6-다이메틸-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 10)
DMF(10 부피) 중의 화합물 20-3(1 당량) 및 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 2H), 7.53 (s , 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 3H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.18 - 2.90 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.01 - 0.95 (m, 5H).
반응식 21: (3R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 11)의 합성
Figure pct00173
단계 1: 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,6-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(21-2)
THF/MeOH(1:1, 10 부피) 중의 3급-부틸 4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,6-다이메틸-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1 당량)의 용액에 Pd/C(10 %) 및 Pd(OH)2(10 %). 이 반응 혼합물을 1 kg/cm2의 압력 하에 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 생성 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 21-2를 수득하였다.
단계 2: 2-(2,6-다이메틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(21-3)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 21-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 21-3을 수득하였다.
단계 3: (3R)-1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,6-다이메틸피페리딘-1-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 11)
DMF(10 부피) 중의 화합물 21-3(1 당량) 및 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 11을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 2H), 7.11 - 7.07 (m , 2H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 - 5.33 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 0.99 - 0.82 (m, 9H).
반응식 22: (R)-1-(4-(8-아미노-2,2,4-트라이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린-6-일)피페라진-1-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 12)의 합성
Figure pct00174
단계 1: 4-아미노-2-클로로-8-플루오로퀸아졸린-6,7-다이올(22-2)
DCM(1 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량)의 용액에 0℃에서 BBr3(10 부피)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 22-2를 수득하였다.
단계 2: 8-아미노-6-클로로-4-플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린-2-티온(22-3)
THF(10 부피) 중의 NaH(2 당량)의 용액에 0℃에서 화합물 22-2(1 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각하였다. 이 반응물에 티오포스젠(1.5 당량)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 5시간 동안. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 22-3을 수득하였다.
단계 3: 6-클로로-2,2,4-트라이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린-8-아민(22-4)
DCM(10 부피) 중의 화합물 22-3(1 당량)의 용액에 -78℃에서 NIS(3 당량) 및 HF-피리딘(10 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 10% NaHCO3로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 22-4를 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 4-(8-아미노-2,2,4-트라이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린-6-일)피페라진-1-카복실레이트(22-5)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 화합물 22-4(1 당량) 및 TEA(1.5 당량)의 용액에 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 22-5를 수득하였다.
단계 5: 2,2,4-트라이플루오로-6-(피페라진-1-일)-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린-8-아민(22-6)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 22-5(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 22-6을 수득하였다.
단계 6: (R)-1-(4-(8-아미노-2,2,4-트라이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]퀸아졸린-6-일)피페라진-1-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 12)
DMF(10 부피) 중의 합물 22-6(1 당량) 및 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 12를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.24 (m, 2H), 2.94 - 2.99 (m, 2H), 1.28 - 1.32 (m, 3H).
반응식 23: (3R)-1-(8-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온의 합성(화합물 13)
Figure pct00175
단계 1: 3급-부틸 8-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(23-2)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 TEA(1.5 당량)의 혼합물에 3급-부틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 23-2를 수득하였다.
단계 2: 2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(23-3)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 23-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 23-3을 수득하였다.
단계 3: (3R)-1-(8-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 13)
DMF(10 부피) 중의 화합물 23-3(1 당량) 및 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 TEA(5 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.38 (m, 5H), 7.16 - 7.11 (m , 2H), 4.70 - 4.67 (m, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.01 - 0.81 (m, 4H).
반응식 24: 1-(3-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온(화합물 14)의 합성
Figure pct00176
단계 1: 3급-부틸 8-((R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(24-2)
DCM(10 부피) 중의 3급-부틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(1 당량) 및 리튬 (R)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트(1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 T3P(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 24-2를 수득하였다.
단계 2: (3R)-1-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(24-3)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 24-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 24-3을 수득하였다.
단계 3: 1-(3-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온(화합물 14)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 TEA(1.5 당량)의 혼합물에 화합물 3(2 당량)을 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 14를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.79 (m, 3H), 7.60 - 7.51 (m , 2H), 7.29 - 7.18 (m, 4H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.20 - 2.94 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H).
반응식 25: (3R)-1-(5-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 15)의 합성
Figure pct00177
단계 1: 3급-부틸 5-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트(25-2)
이소펜틸 알코올(10 부피) 중의 2-클로로-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(1 당량) 및 TEA(1.5 당량)의 혼합물에 3급-부틸 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트(2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE로부터 재결정화시켜, 화합물 25-2를 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 5-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트(25-3)
다이옥산(2 부피) 중의 화합물 25-2(1 당량)의 용액에 0℃에서 다이옥산(10 부피) 중 4 N HCl을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 MTBE 중에 취하고, 30분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 건조시켜, 화합물 25-3을 수득하였다.
단계 3: (3R)-1-(5-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)-3-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(화합물 15)
DMF(10 부피) 중의 화합물 25-3(1 당량) 및 화합물 25-4(1 당량)의 용액에 0℃에서 TEA(5 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 15를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.36 (m, 5H), 7.15 - 7.03 (m , 2H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.59 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.05 - 0.96 (m, 3H), 0.85 - 0.83 (m, 1H).
반응식 26: 4-((1R)-3-(8-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(에틸아미노)-3-옥소프로필)벤조나이트릴(화합물 16)의 합성
Figure pct00178
단계 1: 4-((1R)-3-(8-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(에틸아미노)-3-옥소프로필)벤조나이트릴(화합물 16)
DMF(10 부피) 중의 2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(26-1, 1 당량) 및 리튬 (R)-3-(4-시아노페닐)-3-(에틸아미노)프로파노에이트(26-2,1 당량)의 용액에 0℃에서 TEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 16을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 4.70 - 4.67 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.17 - 3.16 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.54 - 1.53 (m, 1H), 1.32 - 1.31 (m, 1H), 0.97 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
반응식 27: (R)-4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-1-(에틸아미노)-3-옥소프로필)벤조나이트릴(화합물 17)의 합성
Figure pct00179
단계 1: (R)-4-(3-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-1-(에틸아미노)-3-옥소프로필)벤조나이트릴(화합물 17)
DMF(10 부피) 중의 8-플루오로-6,7-다이메톡시-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀸아졸린-4-아민(27-1, 1 당량) 및 리튬 (R)-3-(4-시아노페닐)-3-(에틸아미노)프로파노에이트(27-2, 1 당량)의 용액에 0℃에서 TEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 17을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.74 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 5H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 4H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
반응식 28: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((2S,3aS,7aS)-옥타하이드로-1H-인돌-2-일)에탄-1-온 TFA 염(화합물 18)의 합성
Figure pct00180
단계 1: 3급-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-(2-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)옥타하이드로-1H-인돌-1-카복실레이트(28-3)
DMF(10 부피) 중의 2-((2S,3aS,7aS)-1-(3급-부톡시카보닐)옥타하이드로-1H-인돌-2-일)아세트산(28-1, 1 당량) 및 8-플루오로-6,7-다이메톡시-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀸아졸린-4-아민(28-2, 1 당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA(5 당량) 및 HBTU(1.2 당량)를 가했다 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 28-3을 수득하였다.
단계 2: 1-(4-(4-아미노-8-플루오로-6,7-다이메톡시퀸아졸린-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((2S,3aS,7aS)-옥타하이드로-1H-인돌-2-일)에탄-1-온 TFA 염(화합물 18)
DCM(10 부피) 중의 화합물 28-3(1 당량)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 TFA(5 부피)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 농축하여, 화합물 18을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.72 (s, 1H), 6.81 - 6.80 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.95 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 - 3.59 (m, 3H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.33 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.81 - 1.79 (m, 2H), 1.57 - 1.55 (m, 4H), 1.35 - 1.25 (m, 3H).
반응식 29: 4-(4,4-다이플루오로-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 19)의 합성
Figure pct00181
Figure pct00182
단계 1: 벤질 2-(4-시아노페닐)-4-옥소-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(29-2)
THF(25 mL) 중의 화합물 29-1(7 g, 38.46mmol)의 용액에 i-PrMgCl.LiCl 복합체(30 mL, 38.5 mmol, 1.3 M)를 N2 대기 하에 실온에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 4-메톡시피리딘(3.8 g, 34.6 mmol)을 가하고, 이어서 CbzCl(5.9 g, 34.6 mmol)을 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 2N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를, 실리카 겔 칼럼(석유 에터/EtOAc(1/1)로 용리)로 정제하여, 화합물 29-2(2.8 g, 22% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
단계 2: 벤질 2-(4-시아노페닐)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(29-3)
AcOH(5 mL) 중의 화합물 29-2(540 mg, 1.62 mmol)의 용액에 Zn 가루(840 mg, 13 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼(석유 에터/EtOAc(1/1)로 용리)로 정제하여, 화합물 29-3(510 mg, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
단계 3: 벤질 2-(4-시아노페닐)-4,4-다이플루오로피페리딘-1-카복실레이트(29-4)
DCM(5 mL) 중의 화합물 29-3(510 mg, 0.51 mmol)의 용액에 -20℃에서 N2 대기 하에 DAST(730 mg, 4.6 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 5% 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를, 실리카 겔 칼럼(DCM/MeOH(50/1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 29-4(183 mg, 33.5% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
단계 4: 에틸 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-2-일)벤조에이트(29-5)
EtOH(5 mL) 중의 화합물 29-4(180 mg, 0.22 mmol)의 용액에 진한 H2SO4(3 mL, 98%)를 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, 5% 수성 NaHCO3 용액을 가하여 pH를 10으로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를, 실리카 겔 칼럼(DCM/MeOH(30/1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 29-5(126 mg, 72.6% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
단계 5: 3급-부틸 4-((2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(29-6)
THF(5 mL) 중의 화합물 29-5(120 mg, 0.45 mmol), 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(156 mg, 0.54 mmol) 및 PPh3(235 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 DIAD(180 mg, 0.9 mmol)를 0℃에서 N2 대기 하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를, 실리카 겔 칼럼(DCM/MeOH(30/1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 29-6(70 mg, 28.6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+.
단계 6: 4-(1-((1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4,4-다이플루오로피페리딘-2-일)벤조산(29-7)
THF/물(1 mL/1 mL) 중의 화합물 29-6(50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 LiOH(5 mg, 0.2mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 for 2 hrs.. 이 혼합물을 절반 부피로 농축하고, 1N HCl을 가하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 화합물 29-7(35 mg, 73.8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+.
단계 7: 4-(4,4-다이플루오로-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)벤조산(화합물 19)
DCM(3 mL) 중의 화합물 29-7(35 mg, 0.068 mmol)의 용액에TFA(1 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 19(5.1 mg, 14.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.21 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 72.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 49.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 3H), 3.55 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.39 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 415 (M+H)+.
반응식 30: (1R,4S)-4-((S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)사이클로헥산카복실산(화합물 20)의 합성
Figure pct00183
단계 1: 1-(2-아미노-5-메톡시-3-메틸페닐)-2-클로로에탄온(30-2)
DCM(20 mL) 중의 화합물 30-1(18.6 g, 135.6 mmol)의 용액에 -10℃에서 N2 대기 하에 BCl3-THF 용액(188.5 ml, 188.5 mmol, 1M)을 적가하였다. 상기 혼합물에 클로로아세토나이트릴(51.2 g, 684.1 mmol)을 0℃에서 적가하고, 이어서 다이에틸알루미늄 클로라이드 THF 용액(75 mL, 150 mmol, 2M)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 5M 수성 HCl로 켄칭하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터: 에틸 아세테이트(10:1 내지 3:1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 30-2(12.6 g, 43.5 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 214 (M+H)+.
단계 2: 5-메톡시-7-메틸-1H-인돌(30-3)
다이옥산(27 mL) 및 물(3 mL) 중의 화합물 30-2(3.2 g, 14.977 mmol)의 혼합물에 NaBH4(0.567g, 14.977 mmol)를 0℃에서 분획들로 나누어 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터: 에틸 아세테이트(10:1 내지 3:1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 30-3(1.6 g, 66.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 162 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(30-4)
DCM(20 mL) 중의 화합물 30-3(1.24 g, 7.69 mmol)의 용액에 다이-3급-부틸다이카보네이트(2.52g, 11.5mmol) 및 촉매 DMAP(0.1 g, 0.769 mmol)를 주위 온도에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트(50:1 내지 10:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 30-4(1.91 g, 95.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 4-폼일-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(30-5)
DCM(5 mL) 중의 N-메틸폼아닐라이드(1.29 g, 9.57 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(1.21 g, 9.57 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물에, -14℃에서 2시간 동안 N2 대기 하에 DCM(10 mL) 중의 화합물 30-4(1.91 g, 7.31 mmol)의 용액을 가했다. 첨가 후, 이 혼합물을 동일한 온도에서 다시 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼(석유 에터: 에틸 아세테이트(50:1 내지 30:1)로 용리)으로 정제하여 화합물 30-5(0.92 g, 33.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+.
단계 5: 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(30-6)
MeOH(4 mL) 중의 3급-부틸 4-폼일-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(300 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaBH4(78.5 mg, 2.1 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 화합물 30-6(310 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 274 (M-OH)+
단계 6: 3급-부틸 5-메톡시-7-메틸-4-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(30-7)
DCM(3 mL) 중의 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 TEA(73.4 mg, 0.68 mmol) 및 MsCl(60 mg, 0.52 mmol)를 0℃에서 N2 대기 하에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(20 mL)에 붓고, DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜, 화합물 30-7(110 mg, 87.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
단계 7: 에틸 4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)사이클로헥스-3-엔카복실레이트(30-9)
THF(20 mL) 중의 에틸-4-사이클로헥산온카복실레이트(1.0 g, 5.88 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1M 용액(7.06 mL, 7.06 mmol)을 -65℃에서 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF(8 mL) 중의 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄 설폰이미드)(2.5 g, 7.06 mmol)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1 M 수성 나트륨 수소 설페이트 용액(5.88 mL, 5.88 mmol)으로 켄칭하였다. 용매를 회전 증발(40℃ 미만의 수욕)에 의해 제거하였다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터(20 mL)와 0.5 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(16 mL)사이에 분배하였다. 유기 층을 0.5 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액, 포화된 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc=25:1 내지 20:1)로 정제하여, 화합물 30-9(1.6 g, 수율 90.3%)을 밝은색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 에틸 4-(피리딘-2-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트(30-10)
교반 막대를 갖는 3구 환저 플라스크에 이소프로필마그네슘 클로라이드(2.0 M, 2.75 mL, 5.5 mmol, 1.1 당량)를 넣었다. 이 혼합물에, 온도가 30℃를 초과하지 않도록, 2-브로모피리딘(0.476mL, 5.0 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 4시간 후, 온도가 30℃를 초과하지 않도록, 아연 클로라이드(1 M, 7 mL, 7.0 mmol, 1.4 당량)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물에 건조 THF(20 mL) 중의 (RS)-4-트라이플루오로메탄설폰일옥시사이클로헥스-3-엔카복실산에틸 에스터(1.6 g, 5.3 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 N2 대기 하에 3회 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4(404 mg, 0.35 mmol, 0.05 당량)를 가했다. 생성 혼합물을 75℃에서 N2 대기 하에 밤새도록 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc =20:1 내지 15:1)로 정제하여, 화합물 30-10(560 mg, 45.9% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+
단계 9: 에틸 4-(피리딘-2-일)사이클로헥산카복실레이트(30-11)
EtOAc(10 mL) 중의 에틸 4-(피리딘-2-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트(650 mg, 2.81 mmol)의 용액에 PtO2(64 mg, 0.28 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc =20:1 내지 15:1)로 정제하여, 화합물 30-11(450 mg, 68.7% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
단계 10: (1R,4R)-에틸 4-(피리딘-2-일)사이클로헥산카복실레이트(30-12)
EtOH(15 mL)에 Na(444 mg, 11.6 mmol)를 가하고, 이 용액이 투명해질 때까지, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 에틸 4-(피리딘-2-일)사이클로 헥산카복실레이트(450 mg, 1.9 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 진한 H2SO4(1.7 g, 17.1 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc =20:1 내지 5:1)로 정제하여, 화합물 30-12(410 mg, 92.3% 수율, 90% ee 값)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+
단계 11: (1S,4R)-에틸 4-((S)-피페리딘-2-일)사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(30-13)
EtOH(5 mL) 중의 (1R,4R)-에틸 4-(피리딘-2-일)사이클로헥산카복실레이트(200 mg, 0.86 mmol)의 용액에 진한 HCl(0.5 mL) 및 PtO2(19.5 mg, 0.09 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 55 Psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 세척하여, 화합물 30-13(180 mg, 87.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
단계 12: 3급-부틸 4-(((S)-2-((1s,4R)-4-(에톡시카보닐)사이클로헥실)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(30-14)
MeCN(2 mL) 중의 3급-부틸 5-메톡시-7-메틸-4-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(100 mg, 0.27 mmol), (1S,4R)-에틸 4-((S)-피페리딘-2-일) 사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(64.7 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(0.14 mL, 0.81 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 100℃로 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 분취용 TLC(DCM :MeOH= 20:1)로 정제하여, 화합물 30-14(50 mg, 36.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+.
단계 13: (1R,4S)-4-((S)-1-((1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)사이클로헥산카복실산(30-15)
THF(1 mL) 및 MeOH(0.5 mL) 중의 3급-부틸 4-(((S)-2-((1s,4R)-4-(에톡시카보닐)사이클로헥실)피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 수성 LiOH 용액(0.5 mL, 0.5 mmol, 1M)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 1N HCl을 가하여, 이 혼합물을 산성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 농축 건조시켜, 30-15(45 mg, 95.2% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 14: (1R,4S)-4-((S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일) 사이클로헥산카복실산(화합물 20)
DCM(2 mL) 중의 (1R,4S)-4-((S)-1-((1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)피페리딘-2-일)사이클로헥산카복실산(45 mg, 0.093 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 20(3.8 mg, 10.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 20.5, 3.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.19 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 1.95 (m, 5H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.46 (m, 5H), 1.36 - 1.19 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+.
반응식 31: 4-((2S, 4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일) 벤조산(화합물 21)의 합성
Figure pct00184
단계 1: 3-아미노-4-브로모-6-메톡시-2-메틸벤조나이트릴(31-2)
THF(40 mL) 및 HOAc(8 mL) 중의 화합물 31-1(6.08 g, 22.52 mmol)의 용액에 Zn 가루(14.64 g, 0.23 mmol)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 물, 5% 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 화합물 31-2(4.7 g, 87.0 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+.
단계 2: 7-브로모-5-메톡시-1H-인다졸-4-카보나이트릴(31-3)
CHCl3(50 mL) 중의 화합물 31-2(4.5 g, 18.75 mmol) 및 칼륨 아세테이트(2.21 g, 22.5 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(5.74 g, 56.25 mmol)을 0℃에서 N2 대기 하에 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 3급-부틸 나이트라이트(3.86 g, 37.5 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반한 후, 이 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 MeOH 및 6 N HCl(v/v= 1:1)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 10 N 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc(100:1 내지 3:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 31-3(1.8 g, 38.1 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
단계 3: 5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-카보나이트릴(31-4)
1,4-다이옥산/H2O(6 mL, v/v=1:1) 중의 화합물 31-3(900 mg, 3.59 mmol)의 용액에 Cs2CO3(2.34 g, 7.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(262 mg, 0.36 mmol) 및 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(452 mg, 3.59 mmol)을 마이크로파 반응기 내에서 가했다. 이 혼합물을 N2 대기 하에 3회 탈기시킨 후, 이 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc(50:1 내지 1:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 31-4(400 mg, 59.7 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+.
단계 4: 5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-카브알데하이드(31-5)
HCOOH(7 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 화합물 31-4(150 mg, 0.80 mmol)의 용액에 라니 니켈(100 mg)을 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 N2 대기 하에 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔사를 5% 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH(200:1 내지 30:1)로 용리)로 정제하여 화합물 31-5(40 mg, 26.3 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 191 (M+H)+.
단계 5: 에틸 4-((2S, 4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일) 벤조에이트(31-6)
1,2-다이클로로에탄(3 mL) 중의 화합물 31-5(30 mg, 0.16 mmol) 및 에틸 4-((2S, 4R)-4-메틸피페리딘-2-일) 벤조에이트(39 mg, 0.16 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(100 mg, 0.47 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용 TLC로 정제하여, 화합물 31-6(15 mg, 22.7 % 수율)을 유백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
단계 6: 4-((2S, 4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일) 벤조산(화합물 24)
EtOH/H2O/THF(v/v/v = 1:1:1, 3 mL) 중의 화합물 31-6(15 mg, 0.036 mmol)의 용액에 LiOH(5 mg, 0.11 mmol, 일수화물)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N HC로 산성화시키고, 이 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 24(2 mg, 12.5 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 - 8.01 (m, 3H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 0.97 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
반응식 32: 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(화합물 22)의 합성
Figure pct00185
단계 1: (2S,4R)-3급-부틸 4-메틸-2-(4-(메틸설핀일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(32-2)
MeCN(10 mL) 중의 화합물 32-1(0.5 g, 1.6 mmol)의 혼합물에 (다이아세톡시요오도)벤젠(565 mg, 1.76 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터:에틸 아세테이트(3:1 내지 1:1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 32-2(0.5 g, 92.7 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 338 (M+H)+.
단계 2: (2S,4R)-4-메틸-2-(4-(메틸설핀일)페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(32-3)
다이옥산(5 mL) 중의 화합물 32-2(0.5 g, 1.48 mmol)의 용액에 HCl-다이옥산 용액(5 mL, 4M)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 화합물 32-3(220 mg, 62.8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 238 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-(메틸설핀일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(32-4)
1,2-DCE(5 mL) 중의 화합물 32-3(220 mg, 0.93 mmol) 및 3급-부틸 4-폼일-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(296 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(589 mg, 2.78 mmol)를 0℃에서 분획들로 나누어 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 5% 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를, 실리카 겔 칼럼(석유 에터: 에틸 아세테이트(3:1 내지 1:1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 32-4(133 mg, 27.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 511 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 4-(((2S,4R)-2-(4-(N-(3급-부톡시카보닐)-S-메틸설폰이미도일)페닐)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(32-10)
DCM(2 mL) 중의 32-4(30 mg, 0.058 mmol) 및 BocNH2(14 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 (다이아세톡시요오도)벤젠(21 mg, 0.065 mmol) 및 Rh2(OAc)4(1 mg, 촉매량) 및 MgSO4(50 mg)를 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜, 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트(2:1 내지 1: 3)로 용리)로 정제하여, 화합물 32-5(22 mg, 60.6 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 626 (M+H)+.
단계 5: 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(화합물 22)
DCM(1 mL) 중의 화합물 32-5(22 mg, 0.035 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 22(3.3 mg, 22% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 2H),10.81 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.70 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 426 (M+H)+.
5-메톡시-7-메틸-4-(((2R,4S)-4-메틸-2-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(화합물 23)의 합성
Figure pct00186
화합물 23을, 반응식 32에 도시된 합성에 따라, 적절한 출발 물질로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.56 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.99 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
반응식 33: 4-((2S, 4R)-1-((5-메톡시-2,7-다이메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일) 벤조산(화합물 24)의 합성
Figure pct00187
단계 1: 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(33-2)
MeOH(6 mL) 중의 화합물 33-1(0.8 g, 2.77 mmol)의 용액에 NaBH4(230 mg, 6.09 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 화합물 33-2(0.8 g, 99.3 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
단계 2: 3급-부틸 4-((3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1- 카복실레이트(33-3)
DCM(8 mL) 중의 화합물 33-2(400 mg, 1.38 mmol)의 용액에 이미다졸(282 mg, 4.1 mmol)을 가하고, 이어서 3급-부틸클로로다이메틸실란(249 mg, 1.65 mmol)를 0℃에서 N2 대기 하에 분획들로 나누어 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc(100:1 내지 50:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 33-3(480 mg, 86.2 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 4-((3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-5-메톡시-2,7-다이메틸-1H- 인돌-1-카복실레이트(33-4)
무수 THF(6 mL) 중의 화합물 33-3(240 mg, 0.59 mmol)의 용액에 n-BuLi(0.28 mL, 0.71 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, MeI(92 mg, 0.65 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 밤새도록 실온에서 계속 교반하였다. 이 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터/EtOAc = 80:1)로 정제하여, 화합물 33-4(190 mg, 76.6 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-메톡시-2,7-다이메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(33-5)
THF(3 mL) 중의 화합물 33-4(180 mg, 0.43 mmol)의 용액에 TBAF/THF 용액(0.43 mL, 0.43 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc(30/1 내지 5/1)로 용리)로 정제하여, 화합물 33-5(100 mg, 76.3 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
단계 5: 3급-부틸 4-폼일-5-메톡시-2,7-다이메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(33-6)
환저 플라스크에 화합물 33-5(100 mg, 0.39 mmol), MnO2(342 mg, 3.93 mmol) 및 DCM(8 mL)을 넣었다. 생성 혼합물을 실온에서 N2 대기 하에 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc(30:1 내지 10:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 33-6(65 mg, 65.6 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 304 (M+H)+.
단계 6: 3급-부틸 4-(((2S, 4R)-2-(4-(에톡시카보닐) 페닐)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-2,7-다이메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(33-7)
1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중의 화합물 33-6(65 mg, 0.21 mmol) 및 에틸 4-((2S, 4R)-4-메틸피페리딘-2-일) 벤조에이트(44 mg, 0.18 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(114 mg, 0.54 mmol)를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc(30:1 내지 5:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 33-7(25 mg, 21.8 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
단계 7: 4-((2S, 4R)-1-((1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-2,7-다이메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일) 벤조산(33-8)
EtOH/H2O(v/v = 1:1, 2 mL) 중의 화합물 33-7(25 mg, 0.047 mmol)의 용액에 LiOHㅇH2O(12 mg, 0.28 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1M HCl로 약 pH 3으로 산성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 농축 건조시켜, 화합물 33-7(20 mg, 84.4 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+.
단계 8: 4-((2S, 4R)-1-((5-메톡시-2,7-다이메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일) 벤조산(화합물 24)
DCM(2 mL) 중의 화합물 33-7(20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 24(5 mg, 25.0 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.61 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.44 (S, 3H), 2.38 (S, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
반응식 34: 5-메톡시-7-메틸-4-((4-메틸-2-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(화합물 25)의 합성
Figure pct00188
단계 1: 3급-부틸 4-메틸-2-옥소피페리딘-1-카복실레이트(34-2)
EtOAc(750 mL) 및 물(250 mL) 중의 화합물 34-1(20 g, 100.42 mmol) 및 RuO2(0.401 g, 3.02 mmol)의 혼합물에 NaIO4(75 g, 351.47 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE: EtOAc=100:1 내지 50:1)로 정제하여,　화합물 34-2(12.9 g, 60.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 214 (M+H)+.
단계 2: 3급-부틸 3-메틸-5-(4-(메틸티오)페닐)펜틸카바메이트(34-3)
THF(150 mL) 중의 화합물 34-2(12.9 g, 60.5 mmol)의 용액에 (4-(메틸티오)페닐)마그네슘 브로마이드(90.8 mL, 90.8 mmol)를 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트(50:1 내지 10:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 34-3(3.9 g, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 324 (M+H)+.
단계 3: 4-메틸-6-(4-(메틸티오)페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘(34-4)
다이옥산(10 mL) 중의 화합물 34-3(3.9 g, 12.07 mmol)의 용액에 HCl-다이옥산 용액(10 mL, 4 M)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 농축 건조시켜, 화합물 34-4(1.6 g, 60.4% 수율)를 수득하였다. 조 물질을 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS(ESI) m/z: 220 (M+H)+.
단계 4: 4-메틸-2-(4-(메틸티오)페닐)피페리딘(34-5)
MeOH(20 mL) 중의 화합물 34-4(1.6 g, 7.29 mmol)의 혼합물에 NaBH4(0.414 g, 10.94 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트(10:1 내지 3:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 34-5(1 g, 62% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 222 (M+H)+.
단계 5: 3급-부틸 4-메틸-2-(4-(메틸티오)페닐)피페리딘-1-카복실레이트 34-6)
화합물 34-5(1 g, 4.52 mmol)를 20 mL의 DCM에 용해시키고, 다이-3급-부틸다이카보네이트(1.5 g, 6.78 mmol) 및 촉매량의 DMAP(0.1 g, 0.769 mmol)로 주위 온도에서 순차적으로 처리한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트(20:1 내지 3:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 34-6(1.3 g, 92.0 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 322 (M+H)+.
단계 6: 3급-부틸 4-메틸-2-(4-(메틸설핀일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(34-7)
MeCN(10 mL) 중의 화합물 34-6(1.3 g, 4.16 mmol)의 혼합물에 (다이아세톡시요오도)벤젠(1.47 g, 4.58 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트(3:1 내지 1:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 34-7(1.3 g, 92.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 338 (M+H)+.
단계 7: 4-메틸-2-(4-(메틸설핀일)페닐)피페리딘(34-8)
다이옥산(10 mL) 중의 화합물 34-7(1.3 g, 3.85 mmol)의 용액에 HCl-다이옥산 용액(10 mL, 4M)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 화합물 34-8(0.8 g, 87.5% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 238 (M+H)+.
단계 8: 3급-부틸 5-메톡시-7-메틸-4-((4-메틸-2-(4-(메틸설핀일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(34-9)
1,2-DCE(10 mL) 중에 화합물 34-8(0.8 g, 3.37 mmol) 및 3급-부틸 4-폼일-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(1.07 g, 3.71 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(2.14 g, 10.11 mmol)을 0℃에서 분획들로 나누어 가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 5% 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트(3:1 내지 1:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 34-9(0.5 g, 29.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 511 (M+H)+.
단계 9: 3급-부틸 4-((2-(4-(N-(3급-부톡시카보닐)-S-메틸설폰이미도일)페닐)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(34-10)
DCM(5 mL) 중의 34-9(0.5 g, 0.98 mmol) 및 BocNH2(235 mg, 2 mmol)의 혼합물에 (다이아세톡시요오도)벤젠(0.35 g, 1.08 mmol) 및 Rh2(OAc)4(13 mg, 0.03mmol) 및 MgSO4(300 mg)를 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜, 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트(2:1 내지 1: 3)로 용리)로 정제하여, 화합물 34-10(0.25 g, 40.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 626 (M+H)+.
단계 10. 5-메톡시-7-메틸-4-((4-메틸-2-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(화합물 25)
DCM(3 mL) 중의 화합물 34-10(0.25 g, 0.4 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 25(19 mg, 11.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 2H),10.81 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.70 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 426 (M+H)+.
반응식 35: 4-(1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)페닐포스폰산(화합물 26)의 합성
Figure pct00189
Figure pct00190
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-4-메틸피리딘(35-2)
1,4-다이옥산(42 mL) 및 H2O(7 mL) 중의 화합물 35-1(2 g, 10 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘(1.72 g, 10 mmol)의 혼합물에 Na2CO3(2.33 g, 22 mmol)을 가하고, 이어서 Pd(PPh3)4(925 mg, 0.8 mmol)를 가했다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 여과하고, 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼(석유 에터: EtOAc(100:0 내지 4:1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 35-2(1.2 g, 48.6 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 248(M+H)+.
단계 2: 다이에틸 4-(4-메틸피리딘-2-일)페닐포스포네이트(35-3)
건조 THF(12 mL) 중의 화합물 35-2(940 mg, 3.8 mmol)의 용액에 마이크로파 반응기 내에서 가하고, 다이에틸 포스포네이트(2.1 g, 15.2 mmol) 및 Cs2CO3(2.6 g, 7.98 mmol)를 가하고, 이어서 Pd(PPh3)4(440 mg, 0.38 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 N2 하에 3회 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 여과하고, 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼(DCM: MeOH(100:0 내지 40:1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 35-3(820 mg, 70.7 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 306(M+H)+.
단계 3: 다이에틸 4-(4-메틸피페리딘-2-일)페닐포스포네이트(35-4)
EtOH(12 mL) 중의 화합물 35-3(427 mg, 1.4 mmol)의 용액에 PtO2(80 mg) 및 진한 HCl(2.4 mL)을 가하고, 이 혼합물을 45 psi의 H2 하에 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 2회 세척하였다. 합친 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼(DCM: MeOH(100:0 내지 10:1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 35-4(82 mg, 18.8 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 312(M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 4-((2-(4-(다이에톡시포스포릴)페닐)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(35-5)
DCE(10 mL) 중의 화합물 35-4(82 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 3급-부틸 4-폼일-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(136 mg, 0.47 mmol), NaBH(OAc)3(166 mg, 0.78 mmol) 및 1방울의 AcOH를 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 수득하고, 이를 분취용 TLC(DCM: MeOH(20:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 35-5(18 mg, 11.8 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 585(M+H)+.
단계 5: 4-(1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)페닐포스폰산(화합물 26)
건조 DCM(2 mL) 중의 화합물 35-5(18 mg, 0.031 mmol)의 용액에 TMSBr(0.5 mL)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM/MeOH(20:1)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 26(5 mg, 37.6 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 - 8.07 (m, 2H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.42 - 3.57 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.02 - 2.09 (m, 1H), 1.92 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.78 (m, 1H), 1.46 - 1.54 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+.
반응식 36: N-하이드록시-4-(1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)벤즈아마이드(화합물 27)의 합성
Figure pct00191
단계 1: 에틸 4-(4-메틸피리딘-2-일)벤조에이트(36-2)
다이옥산/H2O(20 mL/5 mL) 중의 36-1(2 g, 10.31 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘(1.95 g, 11.34 mmol)의 혼합물에 K2CO3(3.56 g, 25.78 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 N2 대기 하에 3회 탈기시켰다. 상기 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.95 g, 1.03 mmol)를 N2 대기 하에 가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc(50:1 내지 5:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 36-2(880 mg, 35.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 242 (M+H)+.
단계 2: 에틸 4-(4-메틸피페리딘-2-일)벤조에이트(36-3)
EtOH(5 mL) 중의 화합물 36-2(500 mg, 2.07 mmol)의 용액에 PtO2(50 mg) 및 진한 HCl(0.5 mL)을 가했다. 이 혼합물을 N2 대기 하에 3회 탈기시키고, 이 반응물을 H2 풍선 하에 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔사를 DCM으로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc(10:1 내지 5:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 36-3(140 mg, 27.8 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 248 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 4-((2-(4-(에톡시카보닐)페닐)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(36-4)
1,2-DCE(10 mL) 중의 화합물 36-3(140 mg, 0.57 mmol) 및 3급-부틸 4-폼일-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(196 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(359 mg, 1.70 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 5% 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: EtOAc(3:1 내지 1:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 36-4(71 mg, 23.9 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 521 (M+H)+.
단계 4: 4-(1-((1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)벤조산(36-5)
메탄올(1 mL) 및 물(1 mL) 중의 36-4(71 mg, 0.14 mmol)의 용액에 LiOH(29 mg, 1.21 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 물에 용해시켰다. 이 혼합물을 에터로 2회 세척하고, 1N HC1으로 pH 3으로 산성화시켰다. 이 수용액을 DCM으로 2회 추출하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 36-5(67 mg, 수율 99.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 493 (M+H)+.
단계 5: 3급-부틸 4-((2-(4-(하이드록시카바모일)페닐)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(36-6)
DMF(1 mL) 중의 화합물 36-5(50 mg, 0.12 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(9 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(49 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 HATU(96 g, 0.24 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(CH3CN/물로 용리)로 정제하여, 화합물 36-6(25 mg, 41.0 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 508 (M+H)+.
단계 6: N-하이드록시-4-(1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)벤즈아마이드(화합물 27)
DCM(1 mL) 중의 화합물 36-6(25 mg, 0.049 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 27(4 mg, 20.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (m, , 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.10 - 0.92 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 408 (M+H)+.
반응식 37: 4-(1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(화합물 28)의 합성
Figure pct00192
단계 1: N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아마이드(37-2)
EtOH(30 mL) 중의 화합물 37-1(3.0 g, 0.02 mol)의 용액에 Ac2O(4.08 g, 0.04 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 에터로부터 재결정화시켜, 화합물 37-2(3.7 g, 수율 97.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 190 (M+H)+.
단계 2: N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아마이드(37-3)
AcOH(40 mL) 중의 화합물 37-2(3.7 g, 19.6 mmol)의 용액에, AcOH(4 mL) 중의 Br2(3.4 g, 21.6 mmol)의 용액을 10℃ 미만의 온도에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 5% 수성 Na2S2O4 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 화합물 37-3(4.2 g, 수율 80.3%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
단계 3: N-(4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아마이드(37-4)
DMF(40 mL) 중의 화합물 37-3(4.1 g, 15.4 mmol)의 용액에 CuCN(1.7 g, 18.5 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 5% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트(10:1 내지 6:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 37-4(3.05 g, 수율 92.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
단계 4: 에틸 4-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(37-5)
80% 수성 H2SO4 용액(4 mL) 중의 화합물 37-4(700 mg)의 용액을 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 EtOH(40 mL)를 가하고, 이 혼합물을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 빙냉 포화된 NaHCO3 용액에 붓고, 이 반응물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(PE: EtOAc=20:1 내지 10:1)로 정제하여, 화합물 37-5(368 mg, 수율 54.9%)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+
단계 5: 에틸 4-요오도-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(37-6)
MeCN(2 mL) 및 2 N 수성 HCl(2 mL) 중의 화합물 37-5(368 mg, 1.80 mmol)의 용액에 물(0.5 mL) 중의 NaNO2(149 mg, 2.15 mmol)의 용액을 -5℃ 미만의 온도에서 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(1.5 mL) 중의 KI(535 mg, 3.20 mmol)의 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 500:1)로 정제하여, 화합물 37-6(370 mg, 62.2% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(37-7)
DMF(8 mL) 중의 화합물 37-6(280 mg, 0.89 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(338 mg, 1.32 mmol)의 혼합물에 AcOK(288 mg, 2.94 mmol), 및 이어서 Pd(dppf)Cl2(32.6 mg, 0.04 mmol)를 N2 대기 하에 가했다. 이 혼합물을 N2 대기 하에 3회 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 밤새도록 N2 대기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 5% 수성 LiCl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 500:1 내지 450:1)로 정제하여, 화합물 37-7(200 mg, 68.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 에틸 4-(4-메틸피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(37-8)
1,4-다이옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 화합물 37-7(200 mg, 0.61 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘(109 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 N2 대기 하에 Na2CO3(77.6 mg, 0.73 mmol) 및 이어서 Pd(PPh3)4(69 mg, 0.06 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 N2 대기 하에 3회 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 N2 대기 하에 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여, 화합물 37-8(110 mg, 61.2% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
단계 8: 에틸 4-(4-메틸피페리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(37-9)
EtOH(3 mL) 중의 화합물 37-8(130 mg, 0.44 mmol)의 용액에 진한 HCl(0.3 mL) 및 PtO2(5.0 mg, 0.09 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 50 Psi의 H2 하에 4시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(DCM: MeOH=20:1)로 정제하여, 화합물 37-9(68 mg, 51.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
단계 9: 3급-부틸 4-((2-(4-(에톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(37-10)
DCE(3 mL) 중의 화합물 37-9(68 mg, 0.23 mmol) 및 3급-부틸 4-폼일-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(78.6 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에NaBH(OAc)3(143.7 mg, 0.68 mmol) 및 이어서 DCE 중 AcOH(1방울)를 0℃에서 N2 대기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 5:1)로 정제하여, 화합물 37-10(35 mg, 26.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+.
단계 10: 4-(1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(화합물 28)
EtOH(2 mL) 중의 화합물 37-10(30 mg, 0.05 mmol) 의 용액에 1 N 수성 NaOH 용액(0.42, 0.42 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 1.5일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 2회 세척하고, 1N 수성 HCl을 가하여, 수성 층을 약 pH 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc/THF(10:1)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 28(3.2 mg, 13.7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.92 - 1.66 (m, 7H), 1.61 - 1.38 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+.
반응식 38: 4-((2S, 4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일) 페닐(메틸) 포스핀산(화합물 29)의 합성
Figure pct00193
Figure pct00194
단계 1: 3급-부틸 (5-(4-(메톡시메톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소펜틸)카바메이트(38-2)
THF(50 mL) 중의 마그네슘(2.73　g, 112.3　mmol)의 용액에 I2(0.11　g, 0.432　mmol) 및 이어서 THF(5 mL) 중의 1-브로모-4-(메톡시메톡시)벤젠(2.4 g, 11.2 mmol)을 N2 대기 하에 가했다. 색깔이 희미해질 때까지, 이 혼합물을 가열 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 혼합물에 THF(78 mL) 중의 1-브로모-4-(메톡시메톡시)벤젠(22 g, 101.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, THF(100 mL) 중의 4-메틸-2-옥소피페리딘-1-카복실레이트(18.4　g, 86.4　mmol)의 용액에 N2 대기 하에 -78℃에서 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc(10:1 내지 2:1)로 용리)로 정제하여, 3급-부틸 N-{5-[4-(메톡시메톡시)페닐]-3-메틸-5-옥소펜틸}카바메이트(38-2, 9.9 g, 수율 32.6%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-(4-메틸-3, 4, 5, 6-테트라하이드로피리딘-2-일) 페놀(38-3)
HCl-다이옥산(30 mL, 4M) 중의 3급-부틸 화합물 38-2(8.06 g, 22.93 mmol)의 용액에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축 건조시켜, 화합물 38-3(4.30 g, 수율 99.1 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 190 (M+H)+.
단계 3: 4-((2S, 4R)-4-메틸피페리딘-2-일)페놀(시스-38-4)
메탄올(50 mL) 중의 화합물 38-3(4.30 g, 22.75 mmol)의 빙냉 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.73 g, 45.50 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 천천히 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 화합물 시스-38-4(3.45 g, 수율 79.4 %, 시스-거울상 이성질체들의 혼합물)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 192 (M+H)+.
단계 4: (2S, 4R)-3급-부틸 2-(4-하이드록시페닐)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(시스-38-5)
다이클로로메탄(60 mL) 중의 시스-38-4(3.45 g, 18.06 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(5.47 g, 54.19 mmol) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(4.33 g, 19.87 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(PE/DCM/EtOAc=50:0:1 내지 50:10:1)로 정제하여, 시스-38-5(2.66 g, 수율 50.6 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
단계 5: (2S, 4R)-3급-부틸 4-메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸설폰일옥시) 페닐)피페리딘-1- 카복실레이트(시스-6)
무수 다이클로로메탄(35 mL) 중의 화합물 시스-38-5(2.66 g, 9.14 mmol) 및 피리딘(2.17 g, 27.42 mmol)의 혼합물에 트리플산 무수물(5.15 g, 18.28 mmol)을 0℃에서 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc(50:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 시스-38-6(2.86 g, 수율 73.97 %)을 연황색 액체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
단계 6: (2S, 4R)-3급-부틸 2-(4-(에톡시 (메틸) 포스포릴) 페닐)-4-메틸피페리딘-1- 카복실레이트(시스-7)
다이메틸-폼아마이드(8 mL) 중의 화합물 시스-38-6(0.50 g, 1.18 mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(0.76 g, 5.91 mmol)의 혼합물에 다이에틸 메틸포스포나이트(0.80 g, 5.91 mmol) 및 Pddppf(0.043 g, 0.059 mmol)를 N2 대기 하에 가하고, 이 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 130℃로 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:1 내지 3:1)로 정제하여, 화합물 시스-38-7(0.32 g, 수율 71.1 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
단계 7: 에틸 메틸 (4-((2S, 4R)-4-메틸피페리딘-2-일) 페닐) 포스피네이트(시스-38-8)
다이클로로메탄(6 mL) 중의 화합물 시스-38-7(0.28 g, 0.73 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.5 mL)을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 에터로 세척하고, 잔사를 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 화합물 시스-38-8(0.20 g, 수율 96.8 %)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
단계 8: 3급-부틸 4-(((2S, 4R)-2-(4-(에톡시(메틸) 포스포릴) 페닐)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(시스-38-9)
다이클로로메탄(8 mL) 중의 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(0.15 g, 0.50 mmol)의 용액에 트라이페닐다이브로모포스포란(0.27 g, 0.65 mmol)을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 여기에 N-에틸다이이소프로필아민(0.19 g, 1.49 mmol) 및 이어서 화합물 시스-38-8(0.14 g, 0.50 mmol)을 가했다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(PE/EtOAc = 60:1 내지 4:1)로 정제하여, 화합물 시스-38-9(0.18 g, 수율 65.4 %)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+.
단계 9: 4-((2S, 4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)페닐(메틸)포스핀산(화합물 29)
다이클로로메탄(9 mL) 중의 화합물 시스-38-9(0.15 g, 0.27 mmol)의 용액에 브로모(트라이메틸)실란(2 mL)을 0℃에서 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새도록 N2 대기 하에 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 29(0.015 g, 수율 13.0 %, 시스 거울상 이성질체들의 혼합물)를 연보라색 고체로서 수득하였다. 1H-MR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.75 (s, , 1H), 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
반응식 39: 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(화합물 30) 및 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-((R)-S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(화합물 31)의 합성
Figure pct00195
단계 1: (2S,4R)-4-메틸-2-(4-(메틸티오)페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(39-2)
HCl-다이옥산 용액(10 mL, 4M) 중의 화합물 39-1(500 mg, 1.56 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 농축 건조시켜, 화합물 39-2(400 mg, 수율 99.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
단계 2: 3급-부틸 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-(메틸티오)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(39-4)
1,2-DCE(10 mL) 중의 화합물 39-2(0.4 g, 1.56 mmol) 및 3급-부틸 4-폼일-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(0.68 g, 2.34 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3(0.99 g, 4.66 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를, 실리카 겔 칼럼(석유 에터: 에틸 아세테이트(20:1 내지 5:1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 39-4(0.57 g, 수율 73.9 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 495 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-(메틸설핀일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(39-5)
MeCN/물(10 mL, 5/1) 중의 화합물 39-4(570 mg, 1.15 mmol)의 용액에 (다이아세톡시요오도)벤젠(389 mg, 1.21 mmol) 및 NaHSO4(277 mg, 2.3 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터: 에틸 아세테이트(5:1 내지 1:1)로 용리)으로 정제하여, 화합물 39-5(520 mg, 수율 88.5 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 511 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(39-6A) & 3급-부틸 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-((R)-S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(39-6B)
톨루엔(10 mL) 중의 화합물 39-5(220 mg, 0.43 mmol), MgO(163 mg, 4.07 mmol), Rh2(OAc)4(5 mg, 0.01 mmol), 및 암모늄 카바메이트(159 mg, 2.04 mmol)의 혼합물에 (다이아세톡시요오도)벤젠(677 mg, 2.03 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(석유 에터: 아세톤(30:1 내지 5:1)로 용리)으로 정제하고, 분취용 키랄 SFC로 추가로 정제하여, 화합물 39-6A(25 mg, 수율 11.0 %) 및 39-6B(29 mg, 12.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+. 이들 설폭스이민 부분입체 이성질체 39-6A 및 39-6B의 절대 배치는 임의로 지정하였다.
단계 5A: 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-((S)-S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(화합물 30)
톨루엔(12 mL) 중의 39-6A(21 mg, 0.04 mmol)의 용액에 SiO2(42 mg, 100-200 메쉬)를 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 분취용 TLC(MeOH/DCM = 15:1)로 정제하여, 화합물 30(5.2 mg, 수율 30.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
단계 5B: 5-메톡시-7-메틸-4-(((2S,4R)-4-메틸-2-(4-((R)-S-메틸설폰이미도일)페닐)피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(화합물 31)
톨루엔(12 mL) 중의 39-6B(21 mg, 0.04 mmol)의 용액에 SiO2(42 mg, 100-200 메쉬)를 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 분취용 TLC(MeOH/DCM = 15:1)로 정제하여, 화합물 31(5 mg, 수율 25.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.22 - 2.00 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.49 (m, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 426(M+H)+.
반응식 40: (4-((2S,4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)페닐)포스폰산(화합물 32) 및 (4-((2R,4S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)페닐)포스폰산(화합물 33)의 합성
Figure pct00196
단계 1: 3급-부틸 2-(4-(다이에톡시포스포릴)페닐)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(시스-40-2)
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 화합물 시스-40-1(1 g, 2.36 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.62 g, 4.96 mmol)의 혼합물에 다이에틸 포스파이트(1.31 g, 9.45 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.27 g, 0.24 mmol)을 N2 대기 하에 가하고, 이 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 마이크로파 반응기 내에서.. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc(50:1 내지 4:1)로 용리)로 정제하여, 화합물 시스-40-2(0.6 g, 수율 61.7 %)를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
단계 2: 다이에틸 (4-(4-메틸피페리딘-2-일)페닐)포스포네이트(시스-40-3)
다이클로로메탄(9 mL) 중의 화합물 시스-40-2(0.6 g, 1.46 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 에터로 세척하였다. 잔사를 10 % 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, DCM/MeOH(20:1)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 화합물 시스-40-3(0.45 g, 수율 99.1 %)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+.
단계 3: 3급-부틸 4-(((2R, 4S)-2-(4-(다이에톡시포스포릴) 페닐)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(40-5)
다이클로로메탄(6 mL) 중의 화합물 40-4(0.34 g, 1.16 mmol)의 용액에 트라이페닐다이브로모포스포란(0.63 g, 1.50 mmol)을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 여기에 화합물 시스-40-3(0.36 g, 1.16 mmol) 및 이어서 N-에틸다이이소프로필아민(0.45 g, 3.47 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(PE/아세톤 = 100:1 내지 70:1)로 정제하고, 분취용 키랄 SFC로 추가로 정제하여, 화합물 40-5A(0.11 g, 수율 16.2 %) 및 40-5B(0.12 g, 17.7% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+.　
단계 4A: (4-((2S,4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)페닐)포스폰산(화합물 32)
다이클로로메탄(4 mL) 중의 화합물 40-5A(0.05 g, 0.086 mmol)의 용액에 브로모(트라이메틸)실란(1 mL)을 0℃에서 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새도록 N2 대기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 0℃에서 켄칭하고, 이 혼합물을 농축 건조시켜 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 32(22 mg, 수율 59.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.3, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+.
단계 4B: 4-((2R, 4S)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일) 페닐포스폰산(화합물 33)
다이클로로메탄(4 mL) 중의 화합물 40-5B(0.05 g, 0.086 mmol)의 용액에 브로모(트라이메틸)실란(1 mL)을 0℃에서 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새도록 N2 대기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 0℃에서 켄칭하고, 이 혼합물을 농축 건조시켜 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 33(0.02 g, 수율 54.58 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.00 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 26.0, 12.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+.
반응식 41: 4-((2S,4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(화합물 34) 및 4-((2R,4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(화합물 35)의 합성
Figure pct00197
단계 1: 4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올(41-2)
MeCN(50 mL) 중의 화합물 41-1(5.0 g, 33.8 mmol)의 용액에 NBS(7.2 g, 40.6 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 30:1 내지 20:1)로 정제하여, 화합물 41-2(6.8 g, 89.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 227 (M+H)+.
단계 2: 메틸 4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(41-3)
압력 용기 내에서 MeOH(50 mL) 중의 화합물 41-2(6.5 g, 28.8 mmol)의 용액에 Et3N(12.8 mL, 86.4 mmol) 및 이어서 Pd(dppf)Cl2(2.1 g, 2.88 mmol)을 가했다. 상기 반응 용기에 CO(65 psi)를 넣고, 이어서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 25:1 내지 20:1)로 정제하여, 화합물 41-3(4.4 g, 73.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
단계 3: 메틸 4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(41-4)
건조 DCM(50 mL) 중의 화합물 41-3(4.4 g, 21.3 mmol) 및 피리딘(5.1 mL, 63.9 mmol)의 혼합물에 Tf2O(7.2 mL, 42.6 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 500:1)로 정제하여, 화합물 41-4(5.4 g, 74.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
단계 4: 메틸 4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(41-5)
1,4-다이옥산(60 mL) 중의 화합물 41-4(5.4 g, 16.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(8.1 g, 32.0 mmol)의 혼합물에 AcOK(4.7 g, 48.0 mmol) 및 이어서 Pd(dppf)Cl2(584 mg, 0.8 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 N2 대기 하에 3회 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 N2 대기 하에 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 500:1)로 정제하여, 화합물 41-5(4.8 g, 94.1% 수율)를 밝은색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 4-(4-메틸피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(41-6)
1,4-다이옥산(9 mL) 및 물(1 mL) 중의 화합물 41-5(3.2 g, 10.1 mmol) 및 2-브로모-4-메틸피리딘(2.1 g, 12.1 mmol)의 혼합물에 K2CO3(3.5 g, 25.3 mmol) 및 이어서 Pd(PPh3)4(933.7 mg, 0.8 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 N2 대기 하에 3회 탈기시키고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 N2 대기 하에 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)로 정제하여, 화합물 41-6(1.5 g, 53.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
단계 6: 메틸 4-(4-메틸피페리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(41-7)
압력 용기 내에서 AcOH(20 mL) 중의 화합물 41-6(1.8 g, 6.4 mmol)의 용액에 PtO2(200 mg)를 가했다. 상기 반응 용기에 H2(65 psi)를 넣고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 생성 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 25:1 내지 20:1) 로 정제하여, 화합물 41-7(820 mg, 44.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 288 (M+H)+.
단계 7: 3급-부틸 5-메톡시-4-(((2S,4R)-2-(4-(메톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(41-9A) 및 3급-부틸 5-메톡시-4-(((2R,4R)-2-(4-(메톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-7-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(41-9B)
건조 DCM(10 mL) 중의 화합물 41-8(320 mg, 1.1 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀 다이브로마이드(603.5 mg, 1.4 mmol)를 0℃ 미만에서 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DIPEA(0.54 mL, 3.3 mmol) 및 이어서 화합물 41-7(347.3 mg, 1.2 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 30:1 내지 20:1)로 정제하고, 분취용 키랄 SFC로 추가로 정제하여, 화합물 41-9A(200 mg, 32.5% 수율, 2개의 시스-거울상 이성질체들의 혼합물) 및 화합물 41-9B(210 mg, 34.1% 수율, 2개의 트랜스-거울상 이성질체들의 혼합물)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+H)+.
단계 8A: 4-((2S,4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(화합물 34)
THF/MeOH(3 mL/3 mL) 중의 화합물 41-9A(130 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1 N 수성 NaOH 용액(0.92 mL, 0.92 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 2회 세척하였다. 수성 층을 0.5 N 수성 HCl 용액으로 약 pH 5로 조절하고, EtOAC/THF(2/1)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 34(15 mg, 14.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+.
단계 8B: 4-((2R,4R)-1-((5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(화합물 35)
THF/MeOH(3 mL/3 mL) 중의 화합물 41-9B(130 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1 N 수성 NaOH 용액(0.92 mL, 0.92 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 2회 세척하였다. 수성 층을 0.5 N 수성 HCl 용액으로 약 pH 5로 조절하고, EtOAC/THF(2/1)로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 35(9 mg, 8.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.01 - 1.79 (m, 7H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+.
실시예 9. 본 발명의 화합물
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
상기 표 1은 특성 데이터와 함께 예시적인 화학식 I의 화합물을 도시한다. 실시예 12의 분석을 사용하여 상기 화합물의 IC50을 결정하였다. 3개의 ***는 1 마이크로몰 미만의 IC50을 갖는 화합물을 나타내기 위해 사용되고; 2개의 **는 1 마이크로몰 내지 10 마이크로몰의 IC50을 갖는 화합물을 나타내고; 1개의 *는 10 마이크로몰 초과의 IC50을 갖는 화합물을 나타낸다.
실시예 10. 본 발명의 추가적인 화합물
Figure pct00203
Figure pct00204
상기 표 2는 특성 데이터와 함께 예시적인 화합물을 도시한다. 실시예 12의 분석을 사용하여 상기 화합물의 IC50을 결정하였다. 3개의 ***는 1 마이크로몰 미만의 IC50을 갖는 화합물을 나타내기 위해 사용되고; 2개의 **는 1 마이크로몰 내지 10 마이크로몰의 IC50을 갖는 화합물을 나타내고; 1개의 *는 10 마이크로몰 초과의 IC50을 갖는 화합물을 나타낸다.
실시예 11. 추가적인 본 발명의 화합물
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
상기 표 3은 특성 데이터와 함께 예시적인 화합물을 도시한다. 실시예 12의 분석을 사용하여 상기 화합물의 IC50을 결정하였다. 3개의 ***는 1 마이크로몰 미만의 IC50을 갖는 화합물을 나타내기 위해 사용되고; 2개의 **는 1 마이크로몰 내지 10 마이크로몰의 IC50을 갖는 화합물을 나타내고; 1개의 *는 10 마이크로몰 초과의 IC50을 갖는 화합물을 나타낸다.
실시예 12. 용혈 분석
용혈 분석은, 문헌[G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052]에 이미 기술되었다. 분석 이전에, 토끼 적혈구(RE)의 100% 용해를 달성하는데 필요한 정상 인간 혈청(NHS)의 최적 농도를 적정에 의해 결정하였다. 분석에서, NHS(컴플리먼트 테크놀로지(Complement Technology))를 GVB0 완충액(0.1 % 젤라틴, 5 mM 베로날(Veronal), 145 mM NaCl, 0.025 % NaN3, pH 7.3, 컴플리먼트 테크놀로지) 및 10 mM Mg-EGTA에 희석하고, 37℃에서 15분동안 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하였다. GVB0에 새로 현탁된 RE(컴플리먼트 테크놀로지) 및 10 mM Mg-EGTA를 1×108개 세포/mL의 최종 농도로 첨가하고, 반응물을 37℃에서 30분간 항온처리하였다. 양성 대조용 반응물(100% 용해)은 시험 화합물 없이 NHS 및 RE와 GVB0 및 10mM Mg-EGTA로 구성되고; 음성 대조용 반응물(0% 용해)은 RE와 GVB0 및 10mM Mg-EGTA로만 이루어진다. 샘플을 2000g에서 3분간 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 405nm에서의 흡광도(A405)를 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서의 용혈 백분율로부터의 비선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다.
실시예 13. 액체 크로마토그래피(LC) 방법
상기 표에 인용된 LC 방법을 하기에 제공한다:
LC 방법 A
장치: 워터스 액큐어티 울트라 퍼포먼스(Waters Acquity Ultra Performance) LC,
칼럼: 액큐어티(ACQUITY) UPLC BEH C18 2.1 * 50 mm, 1.7 mm,
칼럼 온도: 40℃,
이동 상: 용매 A: H2O + 0.05% FA; 용매 B: CH3CN + 0.05% FA,
유속: 0.8 mL/min,
구배: 0.24 min @ 15% B, 3.26 min 구배(15-85% B). 이어서 0.5 min @ 85% B,
검출: UV(PDA), ELS, 및 MS(EI 모드 중 SQ).
LC 방법 B
장치: 쉬마즈(Shimadzu) LC-2010A HT,
칼럼: 아테나(Athena), C18-WP, 50 Х 4.6 mm, 5 mm,
칼럼 온도: 40℃,
이동 상: 용매 A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0.1; 용매 B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0.1,
유속: 3 mL/min,
구배: 0.4 min @ 30% B, 3.4 min 구배(30-100% B). 이어서 0.8 min @ 100% B,
검출: UV(220/254 nm).
HPLC 방법 C
장치: DAD 검출기를 갖는 애질런트(Agilent) 1100/1200 시리즈 LC 시스템,
칼럼: 아틀란티스(Atlantis) dC18(250 x 4.6) mm, 5 μm,
칼럼 온도: 주위 온도,
이동 상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동 상 B: 아세토나이트릴,
유속: 1.0 mL/min,
구배:
Figure pct00211
검출: (210-400 nm).
HPLC 방법 D
장치: 쉬마즈 LC 20AD 시스템 with PDA 검출기,
칼럼: 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) NX C18(150 x 4.6) mm, 5 μm,
칼럼 온도: 주위 온도,
이동 상 A: 물 중 10mM NH4OAC; 이동 상 B: 아세토나이트릴,
유속: 1.0 mL/min,
구배:
Figure pct00212
검출: (210-400 nm).
HPLC 방법 E
장치: 쉬마즈 LC-2010A HT,
칼럼: YMC 팩, ODS-A, 50 Х 4.6 mm, 5 μm,
칼럼 온도: 40℃,
이동 상: 용매 A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0.1; 용매 B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0.1,
유속: 3 mL/min,
구배: 0.7 min @ 0% B, 3.4 min 구배(0-50% B). 이어서 0.8 min @ 50% B,
검출: UV(220/254 nm).
실시예 14. 인간 인자 B 분석
CVF-Bb 복합체를, 정제된 코브라 독 인자(1 μM)로부터 제조하였다. 인간 보체 인자 B 및 인간 보체 인자 D는 상업적 공급처(미국 텍사스주 타일러 소재의 컴플리먼트 테크놀로지(Complement Technology))로부터 입수가능하다. 3 nM 농도의 CVF-Bb 복합체를, 10 mM MgCl2 및 0.05%(w/v) CHAPS를 함유하는 PBS(pH 7.4) 중에서, 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 인간 보체 C3 기질(미국 텍사스주 타일러 소재의 컴플리먼트 테크놀로지)을 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후, 농축된 pan-프로테아제 억제제의 칵테일을 가하여, 효소 반응을 중지시켰다. 반응 생성물(C3a)을, 효소-연결된-면역흡착제 분석(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 퀴델(Quidel)) 및/또는 변성(denaturing) 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의해 정량화하였다. IC50 값을, CVF-Bb 활성 억제%로부터, 시험 화합물 농도의 함수로서 계산하였다.
실시예 15. 병용 요법의 효과
토끼 적혈구(RE)의 용혈 또는 말단 보체 복합체(TCC)의 생성에 대한 정상 인간 혈청(NHS)과 다양한 농도로 함께 혼합된 두 화합물의 효과를 결정함으로써, 대체 보체 경로(CAP)에 대한 두 화합물의 병용 효능을 평가하였다. 두 분석 모두에서, 두 시험 화합물을 7회의 일련의 희석으로 개별적으로 준비하였으며(각 화합물의 여덟 번째 샘플은 용매만 함유하였음), 64개의 가능한 조합 각각을 2개 또는 3개 웰에서 시험하였다.
용혈 분석에서는, GVB0 완충액(0.1% 젤라틴, 5mM 베로날, 145mM NaCl, 0.025% NaN3, pH 7.3, 컴플먼트 테크놀로지)과 10mM Mg-EGTA 중에 10%로 희석시킨 NHS(컴플먼트 테크놀로지)를 37℃에서 15분동안 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하였다. GVB0 및 10mM Mg-EGTA에 새롭게 현탁된 RE(컴플먼트 테크놀로지)를 1×108개 세포/mL의 최종 농도로 첨가하고, 반응물을 37℃에서 30분간 항온처리하였다. 양성 대조용 반응물은 시험 화합물 없이 NHS 및 RE와 GVB0 및 Mg-EGTA로 구성되고; 음성 대조용 반응물은 RE와 GVB0 및 Mg-EGTA로만 이루어진다. 샘플을 2000g에서 3분간 원심분리하고 상청액을 수집하였다. 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 405nm에서의 흡광도(A405)를 기록하였다.
보체계 대체 경로 위즈랩(Wieslab) 분석 키트[유로 다이아그노스티카(Euro Diagnostica)]를 이용하여 TCC 생성에 대한 분석을 수행하였다. 제공된 희석제중에 5.56%로 희석된 NHS를 37℃에서 60분동안 제공된 분석 플레이트의 웰에서 각 화합물과 함께 항온처리하였다. 웰을 비우고 제공된 세척 용액으로 세척한 다음, 37℃에서 30분간 100μL 효소-결합 검출 항체와 함께 항온처리하고, 다시 비우고 세척하였으며, 실온에서 30분 동안 100μL 기질과 함께 항온처리하였다. 제공되는 정량 기준물은 제조업체에서 기재된 바와 같이 사용하였다. 양성 대조용 반응물은 시험 화합물 없이 NHS와 희석제로 구성되고; 음성 대조용 반응물은 희석제로만 이루어진다. 30분간 항온처리한 다음, 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 각 웰의 A405를 기록하였다. 정량 기준물을 참조하여 A405로부터 TCC 생성을 정량화하였다.
문헌[Prichard, M.N. and C. Shipman, Jr., Antiviral Research 1990, 14: 181-205]의 3차원 표면-그래핑 방법(여기에서, X-축 및 Y-축은 시험 화합물의 농도를 나타내고, Z-축은 측정된 억제와 이론적으로 결정된 부가적인 억제 사이의 차이를 나타냄)을 이용하여, 두 분석에서의 병용 효과를 분석하였다. 부가적인 병용 관계의 경우, 표면 그래프는 높이 0의 수평면과 비슷한 반면, 양의 표면 피크는 예측된 것보다 더 큰 억제, 따라서 상승효과를 나타내고, 음의 표면 피크는 예측된 것보다 더 작은 억제, 따라서 길항 효과를 나타낸다.
본원에 기술된 화합물 및 각종 다양한 제 2 활성제를 사용하여, 토끼 적혈구(RE)의 용혈에 대한 병용 효능을 검사하였다. 이의 하나의 비제한적인 예는 펩타이드성 보체 C3 억제제 콤프스타틴(토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience))이다. 또다른 예에서, 본원에 기술된 화합물 및 보체 인자 B 억제제의 병용 효능을 평가하였다. 다르게는, 말단 보체 복합체(TCC)에 대한, 본 발명의 화합물, 및 보체 C5 단백질을 지향하는 단일클론 항체(항-C5, 퀴델 A217, 인간 보체 C5에 대한 쥐 단일클론 항체, 이소형 IgG1K)의 병용 효능을 평가할 수 있다. 또다른 비제한적인 예에서, 토끼 적혈구(RE)의 용혈에 대한, 본 발명의 활성 화합물 및 넓은 영역의 억제제 FUT-175(비디 파이오사이언시스(BD Biosciences))의 병용 효능을 평가하였다.
본 명세서는, 본 발명의 실시양태를 참조하여 기술되었다. 그러나, 당업자는, 첨부된 청구범위의 범위로부터 벗어나지 않고도 다양한 변형 및 변화를 수행할 수 있음을 알고 있다. 따라서, 본 명세서는, 제한적 의미보다는 예시적인 의미로 간주되어야 하며, 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (23)

  1. 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 유사체, 전구약물, 또는 단리된 이성질체:
    Figure pct00213

    상기 식에서,
    A는 A1 및 A2로부터 선택되고;
    B는 B1 및 B2로부터 선택되고;
    C는 C1 및 C2로부터 선택되고;
    L은 L1 또는 L2로부터 선택되고;
    A, B, C, 또는 L 중 적어도 하나는 각각 A2, B2, C2, 또는 L2로부터 선택되고;
    A1은
    Figure pct00214
    이고;
    R1 및 R2는 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, 및 -OC(O)R1으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, 및 수소를 제외하고는 각각 임의적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고;
    A2는
    Figure pct00215
    로부터 선택되고;
    R5는
    Figure pct00216
    로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R6, R7, 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, -OC(O)R1, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, -SF5 및 수소를 제외하고는 각각 임의적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11, R12, 및 R13은 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, -OC(O)R1, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, -SF5 및 수소를 제외하고는 각각 임의적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고;
    R11, R12, 및 R13 중 적어도 하나는 -SF5이고;
    C1은
    Figure pct00217
    이고;
    R14는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    C2는
    Figure pct00218

    Figure pct00219

    로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 독립적으로 1 또는 2이고;
    k는 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R15는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 적어도 하나의 R15는 헤테로아릴이고;
    R16, R17, R18, R19, 및 R20은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;
    R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어, 3원 내지 6원 카보사이클릭 스파이로 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 스파이로 고리를 형성할 수 있거나;
    R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어, 3원 내지 6원 카보사이클릭 융합된 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 융합된 고리를 형성할 수 있거나;
    R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어 카보닐을 형성할 수 있거나;
    R17과 R19 또는 R18과 R20은 함께 조합되어, 가교된(bridged) 고리를 형성할 수 있고, 이때 상기 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가질 수 있고;
    L1은
    Figure pct00220
    및
    Figure pct00221
    로부터 선택되고;
    L2는
    Figure pct00222
    및
    Figure pct00223
    로부터 선택되고;
    B1은
    Figure pct00224
    및
    Figure pct00225
    로부터 선택되고;
    R21은 (CH2)pNR25R26 또는 C(O)N(R27)2이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R22는, 임의적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R28 기로 치환된, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R23은, 독립적으로 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로알콕시, 할로C1-C4알킬, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된, C3-C6사이클로알킬 또는 아릴이고;
    R24는 R29 및 R30으로부터 선택되고;
    R25는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R26은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 및 임의적으로 치환된 C1-C6할로알킬로부터 선택되고, 이때 임의적 치환기들은 C1-C4알콕시, C3-C6사이클로알킬, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
    NR25R26은 조합되어, 임의적으로 0, 1, 또는 2개의 C1-C4 알킬 기로 치환된 4원 내지 7원 포화된 아자사이클을 형성할 수 있고;
    R27은, 각각의 경우 독립적으로, 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나;
    N(R27)2은 조합되어, 4원 내지 6원 아자사이클을 형성할 수 있고;
    R28은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 시아노, 하이드록실, 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4할로알킬, 할로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
    R29는, 4 내지 6개의 고리 원자 및 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2헤테로사이클이고, 이는, 독립적으로 페닐, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 2개의 치환기가 조합되어, 임의적으로 할로겐- 또는 시아노-치환된 벤조 고리를 형성하고;
    R30은, 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴 기, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클이고, 이들은 각각, 독립적으로 아미노, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C4알킬, 할로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    X는 할로겐이고;
    B2는, 7 내지 12개의 고리 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2-연결된 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이는, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된다.
  2. 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 유사체, 전구약물, 또는 단리된 이성질체:
    Figure pct00226

    상기 식에서,
    A는 A1 및 A2로부터 선택되고;
    B는 B1 및 B2로부터 선택되고;
    C는 C1 및 C2로부터 선택되고;
    L은 L1 또는 L2로부터 선택되고;
    A, B, C, 또는 L 중 적어도 하나는 각각 A2, B2, C2, 또는 L2로부터 선택되고;
    A1은
    Figure pct00227
    이고;
    R1 및 R2는 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, 및 -OC(O)R1으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, 및 수소를 제외하고는 각각 임의적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고;
    A2는
    Figure pct00228
    로부터 선택되고;
    R5는
    Figure pct00229
    Figure pct00230
    로부터 선택되고;
    R50은 독립적으로 할로겐 및 알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R6, R7, 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, -OC(O)R1, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, -SF5 및 수소를 제외하고는 각각 임의적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11, R12, 및 R13은 독립적으로, 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 하이드록실, 시아노, 머캅토, 티오알킬, 나이트로, 알콕시, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴옥시, -S(O)2R1, -S(O)2OH, -S(O)2NH2, -S(O)R1, -S(O)OH, -S(O)NH2, -P(O)(OR1)2, -P(O)(OH)2, -B(OH)2, -Si(R1)3, -COOH, -COO알킬, -C(O)알킬, -C(S)알킬, -COOR1, -C(O)R1, -C(S)R1, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NR1C(O)알킬, -NR1C(O)R2, -NR1C(S)알킬, -NR1C(S)R2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHC(O)OR1, -OC(O)R1, 및 -SF5로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 할로겐, 나이트로, 시아노, -SF5 및 수소를 제외하고는 각각 임의적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고;
    R11, R12, 및 R13 중 적어도 하나는 -SF5,
    Figure pct00231
    및 P(O)R65R65로부터 선택되고;
    C1은
    Figure pct00232
    이고;
    R14는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    C2는
    Figure pct00233

    Figure pct00234

    로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    o는 독립적으로 1 또는 2이고;
    k는 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R15는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 적어도 하나의 R15는 헤테로아릴이고;
    R16, R17, R18, R19, 및 R20은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시C0-C4알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되거나;
    R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어, 3원 내지 6원 카보사이클릭 스파이로 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 스파이로 고리를 형성할 수 있거나;
    R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어, 3원 내지 6원 카보사이클릭 융합된 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 융합된 고리를 형성할 수 있거나;
    R17과 R18 또는 R19와 R20은 함께 조합되어 카보닐을 형성할 수 있거나;
    R17과 R19 또는 R18과 R20은 함께 조합되어, 가교된 고리를 형성할 수 있고, 이때 상기 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가질 수 있고;
    L1은
    Figure pct00235
    및
    Figure pct00236
    로부터 선택되고;
    L2는
    Figure pct00237
    및
    Figure pct00238
    로부터 선택되고;
    B1은
    Figure pct00239
    및
    Figure pct00240
    로부터 선택되고;
    R21은 (CH2)pNR25R26 또는 C(O)N(R27)2이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R22는, 임의적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R28 기로 치환된, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R23은, 독립적으로 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로알콕시, 할로C1-C4알킬, 시아노 및 하이드록실로부터 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된, C3-C6사이클로알킬 또는 아릴이고;
    R24는 R29 및 R30으로부터 선택되고;
    R25는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R26은 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 및 임의적으로 치환된 C1-C6할로알킬로부터 선택되고, 이때 임의적 치환기들은 C1-C4알콕시, C3-C6사이클로알킬, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
    NR25R26은 조합되어, 임의적으로 0, 1, 또는 2개의 C1-C4 알킬 기로 치환된 4원 내지 7원 포화된 아자사이클을 형성할 수 있고;
    R27은, 각각의 경우 독립적으로, 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나;
    N(R27)2는 조합되어, 4원 내지 6원 아자사이클을 형성할 수 있고;
    R28은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 시아노, 하이드록실, 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, C1-C4할로알킬, 할로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
    R29는, 4 내지 6개의 고리 원자 및 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2헤테로사이클이고, 이는, 독립적으로 페닐, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되거나, 2개의 치환기가 조합되어, 임의적으로 할로겐- 또는 시아노-치환된 벤조 고리를 형성하고;
    R30은, 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴 기, 부분적으로 불포화된 카보사이클, 또는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클이고, 이들은 각각, 독립적으로 아미노, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C4알킬, 할로알콕시, 및 C1-C4알콕시로부터 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    X는 할로겐이고;
    B2는, 7 내지 12개의 고리 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 CH2-연결된 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이는, 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L이 L1인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 B1인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 A1인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 C2인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이
    Figure pct00241
    인, 화합물.
  8. 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 동위원소 유사체, 전구약물, 또는 단리된 이성질체:
    Figure pct00242

    상기 식에서,
    D는 D1 및 D2로부터 선택되고;
    E는 E1 및 E2로부터 선택되고;
    F는 F1 및 F2로부터 선택되고;
    이때 D, E, 또는 F는 각각 D2, E2, 또는 F2로부터 선택되고;
    D1은
    Figure pct00243
    이고;
    D2는
    Figure pct00244
    로부터 선택되고;
    이때 D2는 임의적으로, R55 및 R62로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
    R51은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로알콕시, -S알킬, -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -CH2NHC(O)알킬, 및 -OCH2C(O)R57로부터 선택되고;
    R52는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R53은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, -CH2C(O)R57, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의적으로 알킬 기로 치환되고, 상기 알킬 및 할로알킬 기는 임의적으로 하이드록시로 치환되고;
    E1은
    Figure pct00245
    이고;
    E2는
    Figure pct00246
    이고;
    F1은 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고, 이때 F1은 임의적으로 R55로 치환되고, 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시 및 시아노메틸로부터 선택되는 치환기로 추가로 치환되고;
    F2는
    Figure pct00247
    Figure pct00248
    , 및 R62 치환기를 갖는 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    이때 각각의 F2는, 독립적으로 R55 및 R62로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R54는 수소, 알킬, 또는 하이드록시알킬이고;
    R55는 -C(O)R58, -CH2C(O)R58, R59, -C(O)NHSO2알킬, -SO2NR25C(O)알킬, -SO2N(R25)2, -SO2알킬, 시아노, 할로겐, 하이드록시알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R25는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R56은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 하이드록시, -N(R25)2, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 및 알킬옥시로부터 선택되거나;
    C(R56)2는 조합되어, 3, 4, 5, 또는 6개의 고리 원자를 갖는 스파이로사이클릭 카보사이클을 형성하고;
    R57은 하이드록시, 알콕시, 또는 -N(R25)2이고;
    R58은 하이드록시, 알콕시, -N(R25)2, 또는 헤테로사이클이고, 하이드록시 이외의 각각의 R58은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 또는 알킬로 치환되고;
    R59는, 임의적으로 하나 이상의 알킬 기로 치환된 헤테로아릴이고;
    R60은 할로겐이고;
    R61은, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, -N(R25)2, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 및 알킬옥시로부터 선택되고;
    R62는
    Figure pct00249
    , P(O)R65R65, 및 SF5로부터 선택되고;
    R63 및 R64는, 각각의 경우 독립적으로, 수소, 하이드록실, 시아노, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬, (페닐)C0-C4알킬, -C1-C4알킬OC(O)OC1-C6알킬, -C1-C4알킬OC(O)C1-C6알킬, -C1-C4알킬C(O)OC1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
    R65는, 각각의 경우 독립적으로, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬, -O-아릴알킬, -O-아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, O-헤테로아릴, O-헤테로사이클, 및 -N(R25)2로부터 선택된다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    구조식
    Figure pct00250
    의 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    구조식
    Figure pct00251
    의 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    구조식
    Figure pct00252
    의 화합물.
  12. 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 중의, 효과량의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상(host)에게 투여하는 것을 포함하는, 보체 인자(complement factor) B에 의해 매개된 장애의 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 대상이 인간인, 치료 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 장애가 연령-관련 황반 변성(AMD)인, 치료 방법.
  15. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 장애가 망막 변성, 안구 질환, 다발성 경화증, 관절염 또는 COPD인, 치료 방법.
  16. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 장애가 안구 질환인, 치료 방법.
  17. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 장애가 발작성 야간 헤모글로빈뇨증(PNH)인, 치료 방법.
  18. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 장애가 호흡기 질환인, 치료 방법.
  19. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 장애가 심혈관 질환인, 치료 방법.
  20. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 장애가 비정형(atypical) 또는 정형(typical) 용혈성 요독 증후군인, 치료 방법.
  21. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 장애가 류마티스성 관절염인, 치료 방법.
  22. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 장애가 C3 사구체 신염인, 치료 방법.
  23. 효과량의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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