ES2834964T3 - Sistema de administración de fármacos mediante microesferas para liberación intraocular sostenida - Google Patents

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Abstract

Sistema de administración de fármacos eficaz para el tratamiento de un estado ocular, comprendiendo el sistema una pluralidad de microesferas biodegradables y un portador oftálmicamente aceptable; teniendo las microesferas biodegradables diámetros de no menos de 106 μm y de no más de 180 μm y comprendiendo una matriz de polímero biodegradable y un agente terapéutico eficaz para el tratamiento del estado ocular; de modo que el sistema de administración de fármacos no comprende ninguna microesfera que tenga diámetros más pequeños de 106 μm y ninguna microesfera que tenga diámetros más grandes de 180 μm; mediante lo cual el diámetro se mide usando dispersión de luz láser; y en el que el sistema de administración de fármacos libera una cantidad terapéuticamente eficaz del agente terapéutico durante al menos una semana después de que el sistema se coloque en un ojo de un paciente.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema de administración de fármacos mediante microesferas para liberación intraocular sostenida
Referencia cruzada
Esta solicitud reivindica la prioridad del artículo 35 U.S.C. § 119(e) de la solicitud provisional estadounidense con n.° de serie 61/807.092, presentada el 1 de abril de 2013.
Antecedentes
La presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos biodegradable que comprende una pluralidad de microesferas de entre 106 |im y 180 |im de diámetro que se conservan eficazmente en la cámara anterior del ojo durante un periodo prolongado (tal como, por ejemplo, durante aproximadamente 1-12 meses) sin producir hiperemia. Las microesferas contienen un fármaco eficaz para el tratamiento de un estado ocular y una matriz de polímero biodegradable que proporciona una liberación continua y sostenida (> 7 días) del fármaco tras la administración a la cámara anterior del ojo. El fármaco puede encapsularse y/o dispersarse dentro de la matriz de polímero biodegradable. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden estas microesferas, métodos para elaborar estas microesferas y métodos para administrar las microesferas a la cámara anterior (u opcionalmente el cuerpo vítreo) del ojo para tratar un estado ocular tal como glaucoma, presión intraocular elevada e inflamación.
Aunque en el pasado se han usado microesferas e implantes extruidos para la administración localizada de un fármaco en el segmento anterior o posterior del ojo, las microesferas y implantes extruidos convencionales tienen determinados inconvenientes. Las microesferas convencionales usadas en métodos oculares tienen comúnmente tamaños de partículas que oscilan desde aproximadamente 1-30 |im. Sin embargo, se ha descubierto que las microesferas de este tamaño se toleran mal dentro del ojo debido a una inflamación significativa, que puede deberse a la fagocitosis de las microesferas dentro del ojo. Como resultado, puede producirse una hiperemia grave cuando se inyectan microesferas de este tamaño en una región ocular del ojo tal como la cámara anterior o el espacio por debajo de la cápsula de Tenon. Además, las microesferas que son de menos de aproximadamente 30 o 40 |im de diámetro no se conservan eficazmente en la cámara anterior después de la administración intracameral. Aunque no se desea limitarse a ninguna teoría, se cree que las microesferas con diámetros de menos de aproximadamente 30 |im experimenta aclaramiento rápido en la cámara anterior a través de la red trabecular, una estructura tridimensional similar a una esponja con tamaños de poro que oscilan desde 20-30 |im.
También se han investigado implantes extruidos para su administración a la cámara anterior del ojo. Sin embargo, los implantes deben ser muy pequeños para pasar a través de una aguja de calibre pequeño (calibre 25 o menor). Los implantes también deben ser lo suficientemente pequeños para encajar en el ángulo formado por la córnea y el iris sin tocar el endotelio corneal. Esto limita el tamaño del implante y reduce en gran medida la carga potencial de fármaco. Estas limitaciones de tamaño restringen el uso de implantes a sólo compuestos muy potentes. Además, es técnicamente muy difícil fabricar, pesar, cortar y cargar estos implantes en un dispositivo inyectable.
Una desventaja adicional de un implante extruido de PLGA típico usado para esta vía de administración es la hinchazón. Un implante puede hincharse 2-3 veces su tamaño original después de inyectarse en la cámara anterior. Los implantes hinchados pueden dañar las células del endotelio corneal, limitando gravemente la población de pacientes aptos para este tratamiento.
En el documento WO 2010/111449 se divulgan microesferas que tienen una dimensión máxima de entre 50-200 |im.
Por consiguiente, la presente divulgación divulga un sistema de administración de fármacos mediante “microesferas” biodegradables que puede usarse para la administración intracameral de un fármaco con pocos o ninguno de los efectos secundarios descritos anteriormente. El sistema comprende una pluralidad de partículas (microesferas) biodegradables, que contienen fármaco, esféricas (o sustancialmente esféricas) con diámetros (y, por tanto, tamaños de partículas) que oscilan desde 106 hasta 180 |im.
El requisito de tamaño de partícula asegura que la fagocitosis de las partículas dentro del ojo se minimice o elimine por completo y evita el aclaramiento inmediato de las partículas a través de la red trabecular. Sin embargo, a pesar de su tamaño, las microesferas pueden inyectarse fácilmente en la cámara anterior u otra región ocular del ojo usando agujas de calibre pequeño (calibre 25 y menor). Además, puede administrarse una dosis mucho mayor ya que se superan las limitaciones de diámetro y longitud de los implantes en forma de varilla. Pueden administrarse dosis de hasta unos pocos miligramos de fármaco mediante inyecciones de 20 |il. En comparación, la mayoría de las dosificaciones activas de sistemas de implantes extruidos son inferiores a 1 mg. Las microesferas no se hinchan tanto como los implantes típicos a medida que se hidratan, por lo que puede administrarse más polímero total. Las microesferas también permiten un fácil ajuste de la dosis y pueden fabricarse fácilmente en cantidades de gramos a kilogramos usando técnicas de procesamiento aséptico. Además, con un polímero o combinación de polímeros adecuada, las microesferas pueden proporcionar la liberación sostenida de un agente terapéutico directamente en la cámara anterior del ojo para tratar más eficazmente un estado ocular del segmento anterior del ojo sin la necesidad de una administración diaria del agente, que puede alcanzar o no eficazmente la región afectada del ojo de manera eficaz.
Sumario
La presente invención proporciona un sistema de administración de fármacos eficaz para la administración sostenida y localizada de un agente terapéutico en la cámara anterior del ojo sin provocar hiperemia (enrojecimiento ocular) o inflamación dolorosa.
El sistema de administración de fármacos es eficaz para el tratamiento de un estado ocular y comprende o consiste en una pluralidad de microesferas biodegradables y un portador oftálmicamente aceptable. Las microesferas biodegradables comprenden o consisten en una matriz de polímero biodegradable y un agente terapéutico eficaz para el tratamiento del estado ocular. El agente terapéutico puede dispersarse y/o encapsularse en la matriz de polímero. Las microesferas que contienen el agente terapéutico se producen mediante un procedimiento de emulsión, tal como, por ejemplo, un procedimiento de emulsión de aceite en agua, que incluye etapas para seleccionar microesferas de tamaños particulares.
Para satisfacer los requisitos del sistema de administración de fármacos, las microesferas presentes en el sistema de administración y que se inyectan en el espacio intracameral de un ojo tienen diámetros de no menos de 106 |im y de no más de 180 |im. Las microesferas de más de 200 |im pueden tender a asentarse rápidamente y pueden ser más difíciles de inyectar con agujas de calibre pequeño con respecto a esferas más pequeñas. Además, las poblaciones de microesferas con tamaños de partículas superiores a 200 |im pueden irritar las células endoteliales del ojo.
En algunas formas de la presente invención, la población de microesferas presentes en un sistema de administración de fármacos puede definirse en cuanto al diámetro medio (o tamaño de partícula medio) y polidispersidad (distribución de tamaño de partícula) de la población, aunque pueden usarse otras medidas de tendencia central tales como diámetro modal y mediano, donde el diámetro modal es el diámetro que se produce con mayor frecuencia en una población de microesferas, y el diámetro mediano es el diámetro por debajo del cual se encuentra el 50% de las microesferas. El diámetro medio es el diámetro promedio.
Las medidas de polidispersidad incluyen el ancho completo a la mitad del máximo (FWHM), d90/d10, d75/d25 y d90 -d10 (el tramo). El FWHM se obtiene a partir de la distribución de tamaño diferencial de partículas trazando una línea horizontal al 50% del máximo y tomando la diferencia entre los dos puntos de intersección en la curva de distribución. Otras medidas que pueden derivarse de la distribución de tamaño diferencial incluyen el diámetro medio y modal. d90 y d10 son los diámetros por debajo de los cuales se encuentran el 90% y el 10% de las partículas. El valor d50 es el diámetro mediano, o diámetro por debajo del cual se encuentra el 50% de las partículas, y d75 y d25 son los diámetros por debajo de los cuales se encuentran el 75% y el 25% de las partículas, respectivamente.
El tamaño y la polidispersidad de una población de microesferas pueden medirse usando métodos de dispersión de luz láser. Los instrumentos adecuados para medir el tamaño y la polidispersidad de una población de microesferas están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Malvern Instruments Ltd. Las microesferas que contienen un agente terapéutico, tales como las producidas mediante métodos de emulsión, pueden ser esféricas o sustancialmente esféricas. En estos casos, el/los tamaño(s) de partícula medido(s) y notificado(s) por tales instrumentos para una muestra de microesferas representarán esencialmente el/los diámetro(s) de las microesferas.
Por consiguiente, en una realización de la presente invención, el diámetro medio (o tamaño de partícula) de las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos está entre 110 y 150 |im. En una realización específica, el diámetro medio de las microesferas es de aproximadamente 136 |im, aproximadamente 140 |im, aproximadamente 147 |im o aproximadamente 150 |im. En cada una de estas realizaciones, el sistema de administración de fármacos no comprende microesferas de menos de 106 |im de diámetro ni microesferas de más de 180 |im de diámetro. En realizaciones particulares, las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos tienen una distribución de tamaño de partícula unimodal y los diámetros de las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos se desvían del diámetro medio en no más de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 ó 60 |im.
Por tanto, algunas realizaciones de la invención proporcionan un sistema de administración de fármacos que comprende una pluralidad de microesferas biodegradables y un portador oftálmicamente aceptable, comprendiendo las microesferas una matriz de polímero biodegradable y un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de un estado ocular, en el que las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos tienen diámetros de no menos de 106 |im y de no más de 180 |im.
En otra realización, el diámetro modal de las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos puede estar entre 130 y 140 |im. En una realización específica, el diámetro modal de las microesferas es de aproximadamente 136 |im, aproximadamente 140 |im, aproximadamente 147 |im o aproximadamente 150 |im.
En otra realización, el diámetro mediano de las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos puede estar entre 130 y 140 |im. En una realización específica, el diámetro mediano de las microesferas es de aproximadamente 136 |im, aproximadamente 140 |im, aproximadamente 147 |im o aproximadamente 150 |im.
En algunas realizaciones de la presente invención, las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos pueden tener una distribución de tamaño de partículas unimodal.
En algunas realizaciones, el tramo (d90-d10) de las microesferas en el sistema de administración de fármacos puede ser de no más de aproximadamente 5, 10, 20, 30, 40, 50 ó 60 |im. En algunas formas, la polidispersidad de las microesferas en el sistema de administración de fármacos, tal como se mide mediante la razón percentil d90/d10, no es de más de aproximadamente 5, 4, 3, 2 ó 1,5. En otras formas, la polidispersidad de las microesferas en el sistema de administración de fármacos, tal como se mide mediante el FWHM, no es de más de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 ó 60 |im.
En realizaciones particulares, las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos tienen una distribución de tamaño de partícula unimodal y los diámetros de las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos se desvían del diámetro medio en no más de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o aproximadamente 60 |im.
En otra realización, las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos tienen una distribución de tamaño de partícula unimodal y los diámetros de las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos se desvían del diámetro modal en no más de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50 o aproximadamente.
60 |im.
En la presente invención, las microesferas en el sistema de administración de fármacos tienen diámetros de no menos de 106 |im y de no más de 180 |im.
En algunas realizaciones, las microesferas en el sistema de administración de fármacos tienen diámetros de no menos de aproximadamente 130 |im y de no más de aproximadamente 150 |im.
Algunas realizaciones se refieren a un sistema de administración de fármacos según la presente invención en un método para su uso en el tratamiento de un estado ocular, que incluye, por ejemplo, un estado ocular anterior, en un paciente, comprendiendo el método colocar el sistema de administración de fármacos en el/los ojo(s) afectado(s) por el estado ocular. Un estado ocular anterior es una enfermedad o estado que afecta o que involucra una región o sitio ocular anterior (parte frontal del ojo), tal como un músculo periocular, párpado o un tejido, líquido o estructura del ojo ubicado en la parte anterior con respecto a la pared posterior de la cápsula del cristalino o músculos ciliares. Por tanto, un estado ocular anterior afecta o involucra principalmente a la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el humor acuoso, el iris, el cuerpo ciliar, el cristalino o la cápsula del cristalino y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior.
Por consiguiente, los ejemplos de un estado ocular que puede tratarse potencialmente con los sistemas de administración de fármacos descritos actualmente incluyen, pero no se limitan a, una inflamación del ojo, que incluye, por ejemplo, una inflamación en o del segmento anterior del ojo; afaquia; pseudofaquia; rubeosis del iris; neovascularización en el ojo, que incluye, por ejemplo, neovascularización del iris o córnea; astigmatismo; blefaroespasmo; infecciones, tales como infecciones víricas o fúngicas; conjuntivitis; enfermedades de la córnea; úlcera corneal; síndrome del ojo seco (queratoconjuntivitis seca); enfermedades de los párpados; enfermedades del aparato lagrimal; obstrucción del conducto lagrimal; miopía; presbicia; trastornos de la pupila; estrabismo; presión intraocular elevada (también denominada hipertensión ocular); y glaucoma. El glaucoma puede considerarse un estado ocular anterior porque un objetivo clínico del tratamiento del glaucoma puede ser reducir la hipertensión del líquido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir, reducir la presión intraocular). El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular aumentada (elevada).
Por tanto, una realización es un sistema de administración de fármacos según la presente invención para su uso en un método para tratar un estado ocular en un paciente que lo necesita, que comprende colocar (por ejemplo, inyectar) un sistema de administración de fármacos según la presente invención en la cámara anterior de un ojo del paciente, reduciendo o aliviando de ese modo al menos un signo o síntoma del estado ocular. Los volúmenes de inyección adecuados para estos métodos pueden variar desde aproximadamente 10 |il (microlitros) hasta aproximadamente 50 |il. Los volúmenes de inyección de 10 |il o 20 |il son bien tolerados y aceptables.
El paciente en cuyo ojo se han colocado las microesferas recibe una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico eficaz para tratar el estado ocular durante un periodo prolongado sin requerir administraciones adicionales del agente o agentes. El paciente recibe una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico durante al menos una semana, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente 3 meses o al menos aproximadamente 6 meses después de la colocación del sistema de administración de fármacos en la cámara anterior. Tales tiempos de liberación prolongados pueden facilitar resultados de tratamiento exitosos, una rápida recuperación del estado y eliminar la necesidad de la aplicación diaria repetida del fármaco.
La capacidad de administrar niveles terapéuticamente eficaces de un fármaco directamente en la cámara anterior durante periodos prolongados sin provocar hiperemia o inflamación hace posible tratar de manera más eficaz los estados oculares que afectan y están asociadas con los tejidos y estructuras en el segmento anterior del ojo, incluyendo el cristalino, el endotelio corneal, el cuerpo ciliar del iris, el canal de Schlemm y la red trabecular. De manera importante, la colocación de un sistema de administración de fármacos de liberación sostenida en la cámara anterior del ojo proporciona un medio eficaz para tratar la presión intraocular elevada (hipertensión ocular), que puede deberse a un aclaramiento disminuido del humor acuoso a través de la red trabecular. Por consiguiente, las microesferas según la presente divulgación comprenden un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de un estado ocular (tal como, por ejemplo, glaucoma o, más generalmente, presión intraocular elevada) y una matriz de polímero biodegradable asociada con y/o que encapsula el agente terapéutico. Las microesferas pueden colocarse en la cámara anterior del ojo para tratar de ese modo el estado ocular durante un periodo prolongado (por ejemplo, 1-6 meses).
Un sistema de administración de fármacos y/o microesferas según la presente invención puede comprender además opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como uno o más agentes de tamponamiento, agentes de tonicidad, conservantes o polietilenglicoles.
Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen, sin limitación, carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos alcalinos y alcalinotérreos y similares, tales como fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato, carbonato de sodio y similares. Estos agentes están presentes ventajosamente en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema de entre 2 y 9 y más preferiblemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8.
Los conservantes adecuados incluyen bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, parabenos, metilparabeno, poli(alcohol vinílico), alcohol bencílico, feniletanol y similares y mezclas de los mismos.
Los agentes de tonicidad útiles incluyen glicerina, alcoholes de azúcar, xilitol, sorbitol, glicerol, eritritol, manitol, sales, cloruro de potasio y/o cloruro de sodio.
Los polietilenglicoles útiles tienen un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 40.000. Los ejemplos específicos de polietilenglicoles que pueden incluirse en una formulación de microesferas incluyen polietilenglicol 3350 (PEG 3350), PEG 4400 y PEG 8000. En otros casos, puede usarse un polietilenglicol con un peso molecular de aproximadamente 20.000 (Pe G 20K).
Según la presente invención, el agente terapéutico contenido por las microesferas y, por tanto, presente en el sistema de administración de fármacos, es uno que es eficaz para el tratamiento del estado ocular. En realizaciones particulares, el agente terapéutico y, por tanto, el sistema de administración de fármacos es eficaz para el tratamiento de la presión intraocular elevada (hipertensión ocular), el glaucoma y la inflamación en un ojo de un paciente. En una realización, el agente terapéutico es eficaz para reducir y, por tanto, aliviar la hipertensión o inflamación ocular en el ojo.
Los agentes terapéuticos útiles pueden incluir, sin limitación, prostaglandinas, profármacos de prostaglandinas, proteínas, péptidos (polipéptidos que tienen una masa molecular de menos de 2 kDa), prostamidas, ciclosporina A, bloqueantes beta, agonistas alfa, inhibidores de anhidrasa carbónica, inhibidores de Rho cinasa, escualamina, antiparasitarios, antifúngicos, antihistamínicos, antibióticos, inhibidores de tirosina cinasa, agonistas del receptor adrenérgico alfa 2, agentes inmunosupresores, bloqueantes beta, agentes antimuscarínicos, agentes antiinflamatorios esteroideos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antineoplásicos, agentes antivirales, antioxidantes y otros agentes terapéuticos tal como pueden enumerase anteriormente y a continuación. El agente terapéutico usado puede estar en forma de base libre o ácido libre, dependiendo de la fórmula química del agente, o puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales o complejos que conservan la actividad biológica deseada del compuesto y presentan efectos toxicológicos no deseados mínimos o nulos para el paciente al que se administran.
Las prostamidas las han descrito, por ejemplo, Woodward et al. (2007) British Journal of Pharmacology 150: 342-352. Las prostamidas útiles para reducir la hipertensión ocular o la presión intraocular elevada pueden incluir las divulgadas en, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.834.498, 7.799.336, y en la publicación de solicitud de patente estadounidense 2002/0198249. Un ejemplo de una prostamida útil es bimatoprost (n.° de CAS 155206-00-1). Otro ejemplo de una prostamida útil es el compuesto representado por el n.° de CAS 215863-14-2 y que tiene la fórmula:
Figure imgf000006_0001
En algunas realizaciones, las microesferas pueden comprender una prostamida que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que los enlaces discontinuos representan un enlace simple o doble que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene desde dos hasta seis átomos de carbono, cuyo radical puede estar interrumpido por uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxilo, oxo, alquiloxilo o alquilcarboxilo en los que dicho radical alquilo comprende desde uno hasta seis átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene desde tres hasta siete átomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado del grupo que consiste en radicales hidrocarbil arilo y heteroarilo que tienen desde cuatro hasta diez átomos de carbono en los que el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es -N(R4)2 en donde R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un radical alquilo inferior que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono; Z es =O o representa 2 radicales hidrógeno; uno de R1 y R2 es =O, -OH o un grupo -O(CO)R6, y el otro es -OH o -O(CO)R6o R1 es =O y R2 es H, donde R6 es un grupo hidrocarbonado acíclico saturado o insaturado que tiene desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, o -(CH2)mR7 en donde m es 0 o un número entero desde 1 hasta 10, y R7 es un radical cicloalquilo que tiene desde tres hasta siete átomos de carbono, o un radical hidrocarbil arilo o heteroarilo, tal como se definió anteriormente.
Los profármacos de prostaglandinas útiles incluyen, sin limitación, latanoprost y travoprost.
Los agentes antiinflamatorios esteroideos útiles incluyen corticosteroides, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterna, cortisona, cortivazol, deflazacort, denosida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato de prednisolona de sodio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, betónido de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, y cualquiera de sus derivados.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos útiles incluyen ketorolaco, aspirina, diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, suprofeno y combinaciones de los mismos.
Las proteínas útiles incluyen anticuerpos, DARPins (proteínas de repetición de anquirina diseñadas) y anticalinas. Los ejemplos específicos incluyen anticuerpos anti-VEGF, DARPins anti-VEGF y anticalinas anti-VEGF, cualquiera de los cuales puede ser útil para inhibir y reducir la neovascularización en el ojo y, de ese modo, para tratar un estado ocular asociado con la neovascularización en el ojo.
Los antihistamínicos útiles incluyen, pero no se limitan a, loradatina, hidroxicina, difenhidramina, clorfeniramina, bromfeniramina, ciproheptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelennamina, dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, metdilazina y doxilamina de trimprazina, feniramina, pirilamina, quiorciclizina, toncilamina y derivados de las mismas.
Los antibióticos útiles incluyen, sin limitación, cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetán, cefutoxima, cefotaxima, cefadroxilo, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicid, ceforanida, ceftriaxona, cefadroxilo, cefradina, cefuroxima, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, penicilina V de potasio, piperacilina, oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbenicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloranfenicol, clorhidrato de ciprofloxacina, clindamicina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol, trimetoprim y derivados de los mismos.
Los bloqueantes beta útiles incluyen acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, propranolol, timolol y derivados de los mismos.
Los agentes antineoplásicos útiles incluyen adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatino, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatino, etopósido, interferonse, camptotecina y derivados de los mismos, fenesterina, taxol y derivados de los mismos, taxotere y derivados del mismo, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etopósido, piposulfán, ciclofosfamida y flutamida, y derivados de los mismos.
Los agentes inmunosupresores útiles incluyen ciclosporina, azatioprina, tacrolimus y análogos de los mismos.
Los agentes antivirales útiles incluyen interferón gamma, zidovudina, clorhidrato de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, didesoxicitidina, ácido fosfonofórmico, ganciclovir y derivados de los mismos.
Los agentes antioxidantes útiles incluyen ascorbato, alfa-tocoferol, manitol, glutatión reducido, diversos carotenoides, cisteína, ácido úrico, taurina, tirosina, superóxido dismutasa, luteína, zeaxantina, criptoxantina, astazantina, licopeno, N-acetil-cisteína, carnosina, gamma-glutamilcisteína, quercitina, lactoferrina, ácido dihidrolipoico, citrato, extracto de Ginkgo Biloba, catequinas del té, extracto de arándano, vitaminas E o ésteres de vitamina E, palmitato de retinilo y derivados de los mismos.
Los agonistas adrenérgicos del receptor alfa 2 útiles incluyen brimonidina (base libre o sal tartrato).
Los estados oculares que pueden beneficiarse del tratamiento con un agente antiinflamatorio, tal como un agente antiinflamatorio esteroideo o un agente antiinflamatorio no esteroideo, incluyen inflamación en el ojo y estados mediados por inflamación en el ojo, incluyendo dolor. La inflamación puede ser una inflamación de la parte frontal del ojo o del segmento anterior del ojo.
Los estados oculares que pueden beneficiarse del tratamiento con un inhibidor de tirosina cinasa incluyen, pero no se limitan a, neovascularización (la formación anómala de nuevos vasos sanguíneos), incluyendo neovascularización del iris y córnea.
Los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con prostamida o prostaglandina incluyen aquellos que padecen presión intraocular elevada (hipertensión ocular) y, más específicamente, glaucoma. Ventajosamente, las presentes microesferas son eficaces para aliviar un ojo hipertenso reduciendo la presión intraocular en el ojo durante periodos prolongados (por ejemplo, 3 o incluso 6 meses o más) mientras provocan poca o ninguna hiperemia ocular (enrojecimiento de los ojos). Por ejemplo, una realización de la invención proporciona un método para reducir la presión intraocular elevada en un paciente, que comprende inyectar un sistema de administración de fármacos según la presente invención en la cámara anterior de un ojo del paciente, reduciendo de ese modo la presión intraocular en el ojo durante uno, dos, tres o seis meses o más. En una forma de este método, las microesferas presentes en el sistema de administración de fármacos comprenden una prostamida o prostaglandina y tienen diámetros de entre 40 |im y 200 |im. Sólo las microesferas que tienen diámetros entre 106-180 |im forman parte de la invención.
Otra realización de la presente invención proporciona un método para elaborar microesferas usando un procedimiento de emulsión de aceite en agua, comprendiendo el procedimiento
a) disolver un polímero biodegradable o combinación de polímeros biodegradables y una cantidad de agente terapéutico en un disolvente orgánico o mezcla de disolventes orgánicos para formar una disolución;
b) añadir una cantidad saturante o no saturante de agente terapéutico a una disolución acuosa de poli(alcohol vinílico) para formar una segunda disolución;
c) añadir la primera disolución a la segunda disolución gota a gota con agitación constante para formar una emulsión; d) evaporar el/los disolvente(s) orgánico(s) con agitación constante para formar una suspensión;
e) filtrar la suspensión a través de tamices primero y segundo, en el que el tamaño de malla del primer tamiz es mayor que el tamaño de malla del segundo tamiz;
f) recoger partículas con diámetros más pequeños que el tamaño de malla del primer tamiz y mayores que el tamaño de malla del segundo tamiz;
g) centrifugar las partículas recogidas para obtener un sedimento;
h) liofilizar el sedimento para formar una preparación de microesferas.
La etapa g puede comprender dos etapas de lavado, en las que el sedimento se lava dos veces con agua (tal como agua ultrapura) para eliminar el tensioactivo residual y los restos de polímero. En algunas formas de este método, la velocidad de agitación en la etapa c es de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 rpm. En otras formas, la velocidad de agitación es de aproximadamente 300 rpm.
El tamaño de partícula medio y la polidispersidad de una preparación de microesferas pueden determinarse mediante difracción láser usando cualquier instrumento apropiado. Un ejemplo es un Malvern Mastersizer 2000 (Malvern Instrument, R.U.).
En algunas realizaciones, las microesferas pueden incluir dos o más agentes terapéuticos, cada uno de los cuales puede ser eficaz para tratar un estado ocular. En otras realizaciones, las microesferas comprenden un solo agente terapéutico.
Las microesferas pueden comprender desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 50% en peso de un agente terapéutico. En algunas realizaciones, las microesferas comprenden desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 30% en peso de un agente terapéutico. Cuando se incluye más de un agente terapéutico, sus pesos combinados constituyen el peso total del agente terapéutico.
Tal como se describió anteriormente, las microesferas pueden comprender o consistir en una matriz de polímero biodegradable, un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de un estado ocular y, opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable. La matriz de polímero biodegradable puede comprender o consistir en una poli(D,L-lactida), una poli(D,L-lactida-co-glicolida), un poli(ortoéster), una poli(fosfazina), un poli(éster de fosfato), una policaprolactona, un polietilenglicol, un polímero que se produce de manera natural o cualquier combinación de los mismos. Los polímeros que se producen de manera natural útiles incluyen gelatina y colágeno. Algunas microesferas pueden comprender tanto una poli(D,L-lactida) como una poli(D,L-lactida-co-glicolida).
Otros polímeros de interés incluyen, sin limitación, poli(alcohol vinílico), polianhídridos, poliaminas, poliesteramidas, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfésteres, poliéteres, poliésteres, polibutileno, tereftalato, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinipirrolidona, polisacáridos, copolímeros, terpolímeros y combinaciones de los mismos que son biocompatibles y pueden ser biodegradables.
Los polímeros biodegradables adecuados para su uso en las microesferas incluyen aquellos que son biocompatibles con el ojo de manera que no provoquen una interferencia sustancial con el funcionamiento o la fisiología del ojo. Tales materiales son preferiblemente biodegradables o bioerosionables al menos de manera parcial, y más preferiblemente de manera sustancialmente completa. Las características preferidas adicionales de los polímeros incluyen compatibilidad con el agente terapéutico, facilidad de uso del polímero en la elaboración de los sistemas de administración de fármacos de la presente invención, una semivida en el entorno fisiológico de al menos aproximadamente 6 horas, preferiblemente superior a aproximadamente una día, sin aumentar significativamente la viscosidad del vítreo y la insolubilidad en agua.
Los materiales poliméricos biodegradables que se incluyen para formar la matriz están sujetos deseablemente a inestabilidad enzimática o hidrolítica. Los polímeros solubles en agua pueden reticularse con reticulaciones inestables hidrolíticas o biodegradables para proporcionar polímeros insolubles en agua útiles. El grado de estabilidad puede variar ampliamente, dependiendo de la elección del monómero, si se emplea un homopolímero o copolímero, empleando mezclas de polímeros, y si el polímero incluye grupos ácido terminales.
La polilactida, o PLA, incluye poli(D-lactida), poli(L-lactida) y poli(D,L-lactida), y también puede identificarse mediante el n.° de CAS 26680-10-4, y puede representarse mediante la fórmula:
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La poli(lactida-co-glicolida) o PLGA, incluye poli(D,L-lactida-co-glicolida), también identificada mediante el n.° de CAS 26780-50-7, y puede representarse mediante una fórmula:
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Donde x = el número de unidades rde repetición de lactida e y = el número de unidades de repetición de glicolida. Por tanto, poli(D,L-lactida-co-glicolida) comprende uno o más bloques de unidades de repetición de D,L-lactida y uno o más bloques de unidades de repetición de glicolida, donde el tamaño y número de los respectivos bloques pueden variar.
El porcentaje molar de cada monómero (unidad de repetición) en un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) puede ser del 0-100%, el 15-85%, aproximadamente el 25-75% o aproximadamente el 35-65%. En algunas realizaciones, la razón de D,L-lactida con respecto a glicolida puede ser de aproximadamente 50:50 o aproximadamente 75:25.
El polímero PLA y/o PLGA incluido en la matriz de polímero puede comprender grupos terminales éster o ácido carboxílico libre.
Los polímeros PLA y PLGA están disponibles comercialmente de Evonik Industries AG, Alemania, bajo la línea de productos RESOMER®. Diferentes polímeros RESOMER® y combinaciones de los mismos pueden dar como resultado diferentes velocidades de liberación de un fármaco.
RESOMER® R203H es una poli(D,L-lactida) que tiene un grupo terminal ácido y una viscosidad inherente de 0,25­ 0,35 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C.
RESOMER® R203S es una poli(D,L-lactida) que tiene un grupo terminal éster y una viscosidad inherente de 0,25­ 0,35 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C.
RESOMER® R202H es una poli(D,L-lactida) que tiene un grupo terminal ácido y una viscosidad inherente de 0,16­ 0,24 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C.
RESOMER® R202S es una poli(D,L-lactida) que tiene un grupo terminal éster y una viscosidad inherente de 0,16­ 0,24 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C.
RESOMER® RG502 es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo terminal éster y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g (tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C), y una razón de D,L-lactida:glicolida de aproximadamente 50:50.
RESOMER® RG502H es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo terminal ácido y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g (tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C), y una razón de D,L-lactida:glicolida de aproximadamente 50:50.
RESOMER® RG753S es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo terminal éster y una viscosidad inherente de 0,32-0,44 dl/g (tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C), y una razón de D,L-lactida:glicolida de aproximadamente 75:25.
RESOMER® RG752S es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo terminal éster y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g (tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C), y una razón de D,L-lactida:glicolida de aproximadamente 75:25.
RESOMER® RG752H es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo terminal ácido y una viscosidad inherente de 0,14-0,22 dl/g (tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C), y una razón de D,L-lactida:glicolida de aproximadamente 75:25.
Tal como se describió anteriormente, un sistema de administración de fármacos según la presente divulgación comprende una pluralidad de microesferas y un portador oftálmicamente aceptable. Los portadores oftálmicamente aceptables son portadores (por ejemplo, líquidos, aceites o geles) que son biocompatibles con el ojo, provocando poca o ninguna lesión en el ojo. Pueden incluirse dos o más de tales portadores en el sistema de administración de fármacos. Las microesferas pueden suspenderse en el portador. Por consiguiente, el sistema de administración de fármacos puede estar en forma de gel o suspensión.
Los ejemplos de portadores oftálmicamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua estéril; disoluciones acuosas que comprenden uno o más agentes de tamponamiento y que tienen un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, o de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,8); y disoluciones acuosas (o geles) que comprenden ácido hialurónico (o una sal de metal alcalino o alcalinotérreo de ácido hialurónico tal como hialuronato de sodio), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilprolina (PVP) o un polímero plurónico.
Estos y otros aspectos y realizaciones de la invención pueden entenderse mejor con referencia a la siguiente descripción, dibujos y ejemplos.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1A y B muestran el porcentaje de liberación acumulada in vitro (perfil de liberación acumulada) de bimatoprost en solución salina tamponada con fosfato a 37°C para formulaciones de microesferas seleccionadas del ejemplo 1.
La figura 2 muestra la reducción de la presión intraocular (PIO) en perros a los que se les administraron microesferas cargadas con bimatoprost (API, formulación n.° 10) tal como se describe en el ejemplo 2.
La figura 3 muestra una foto de microesferas de PLA de placebo en el espacio intracameral (IC) de un ojo de mono, según el ejemplo 3. El tamaño de partícula medio de las microesferas fue 140 |im.
La figura 4 muestra hiperemia severa y duradera en un ojo de perro uno, dos y cuatro días después de inyectar 10 |il de una suspensión de placebo de microesferas de PLGA con un tamaño de partícula medio de 35 |im en el espacio intracameral del ojo, tal como se describe en el ejemplo 4.
La figura 5 muestra microesferas de placebo (formulación n.° 10 libre de bimatoprost) asentadas en el ángulo de la cámara anterior de un ojo de perro en la semana 1 después de la inyección, tal como se describe en el ejemplo 5. En este caso, se inyectó aproximadamente 1 mg de microesferas de placebo que tienen un tamaño de partícula medio de 136 |im a través de una aguja UTW de 25G. No se observó hiperemia ni inflamación.
La figura 6 muestra la vista superior de microesferas del ejemplo 6 asentadas en el ángulo de la cámara anterior de un ojo de mono.
La figura 7 muestra la vista lateral de dos ojos de mono. El ojo de inyección (izquierda) muestra que las microesferas según el ejemplo 6 encajan en el ángulo de la cámara anterior con un contacto mínimo con el endotelio corneal; el ojo de control (derecha) indica el espacio vacío.
Definiciones
Para los propósitos de esta descripción, se usan los siguientes términos tal como se definen en esta sección, a menos que el contexto de la palabra indique un significado diferente.
El término “biocompatible” significa compatible con tejido vivo o un sistema vivo. Los implantes biocompatibles producen pocos o ningún efecto tóxico, no son nocivos ni reactivos fisiológicamente y no provocan una reacción inmunológica.
Un “paciente” se refiere a un humano o mamífero no humano, tal como un primate, mono, caballo, perro, conejo, rata, ratón, cobaya o cerdo, que necesita tratamiento de un estado ocular específico.
Tal como se usa en el presente documento, el término “estado ocular” se refiere a una enfermedad o estado de uno o más tejidos, partes o regiones oculares del ojo que perjudica el funcionamiento normal del ojo. El segmento anterior del ojo se refiere al tercio frontal del globo ocular e incluye estructuras ubicadas entre la superficie frontal de la córnea y el vítreo. El segmento posterior del ojo se refiere a los dos tercios posteriores del globo ocular (detrás del cristalino) e incluye el vítreo, la retina, la papila óptica, la coroides y la parte plana.
El “ojo” es el órgano sensorial de la vista e incluye el globo ocular o globo, el órgano sensorial orbital que recibe luz y transmite información visual al sistema nervioso central. En términos generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y líquidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuo y recto) y la porción del nervio óptico que se encuentra dentro o adyacente al globo ocular.
La cámara anterior se refiere al espacio dentro del ojo entre el iris y la superficie corneal más interna (endotelio corneal).
El ángulo de la cámara anterior se refiere a la unión de la superficie frontal del iris y la superficie posterior de la córnea.
El término “ intracameral” se refiere a la cámara anterior del ojo.
El término “asociado con una matriz biodegradable” puede significar mezclado con o dispersado dentro de y/o rodeado por la matriz.
El término “polímero biodegradable” se refiere a un polímero o polímeros que se degradan in vivo, y en el que la erosión del polímero o polímeros a lo largo del tiempo se produce de forma simultánea o posterior a la liberación del agente terapéutico. Los términos “biodegradable” y “bioerosionable” son equivalentes y se usan de manera intercambiable en el presente documento. Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero o un copolímero.
“Tratar” y “tratamiento” incluyen cualquier efecto beneficioso o terapéutico en el ojo o tejido ocular de un paciente producido por la administración de un sistema de administración de fármacos tal como se describe en el presente documento, cuyo efecto puede ser una reducción de uno o más signos y/o síntomas del estado ocular o una mejora en el bienestar, el rendimiento visual y/o la calidad óptica del/de los ojo(s) en el individuo. Una reducción de uno o más síntomas puede incluir, pero no se limita a, una reducción del dolor ocular, inflamación, presión intraocular o malestar. El/los signo(s) y síntoma(s) afectado(s) positivamente por el tratamiento dependerá(n) del estado particular.
Un “agente terapéutico”, “agente activo”, “agente terapéuticamente eficaz” y “un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de un estado ocular” se refieren a un agente farmacéuticamente activo (el principio activo) que alivia, reduce o resuelve al menos un signo o síntoma del estado ocular.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” tal como se usa en el presente documento se refiere al nivel o cantidad de agente terapéutico necesario para tratar un estado ocular sin provocar efectos secundarios negativos o adversos significativos en el ojo o una región del ojo o parte del cuerpo a la que se administra el agente.
Tal como se usa en el presente documento, una “región ocular” y “región ocular del ojo” se refiere generalmente a cualquier área del globo ocular, incluyendo los segmentos anterior y posterior del ojo, y que generalmente incluye, pero no se limita a, cualquier función (por ejemplo, para la visión) o tejidos estructurales que se encuentran en el globo ocular, o tejidos o capas celulares que revisten parcial o completamente el interior o exterior del globo ocular. Los ejemplos específicos de una región ocular del ojo incluyen la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vítreo, la coroides, el espacio supracoroideo, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio por debajo de la cápsula de Tenon, el espacio epiescleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerótica, la parte plana, las regiones avasculares inducidas quirúrgicamente, la mácula, la retina, el iris y el cuerpo ciliar (el tejido circunferencial dentro del ojo que se compone del músculo ciliar involucrado en la acomodación del cristalino y los procesos ciliares que producen humor acuoso).
Tal como se usa en el presente documento, una “estado ocular” es una enfermedad, dolencia u otro estado médico del ojo que afecta o involucra al ojo o una de las partes o regiones oculares del ojo. En términos generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y líquidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuo y recto) y la porción del nervio óptico que se encuentra dentro o adyacente al globo ocular.
“Perfil de liberación acumulada” significa el porcentaje total acumulado de un agente activo liberado de un implante en una región o sitio ocular in vivo a lo largo del tiempo o en un medio de liberación específico in vitro a lo largo del tiempo.
Descripción
La presente invención proporciona un sistema de administración de fármacos que contiene microesferas configurado para su inyección en la cámara anterior (espacio intracameral) de un ojo en un humano o mamífero no humano, que puede proporcionar la liberación sostenida (> 7 días) de un agente terapéutico directamente en la cámara anterior del ojo sin provocar hinchazón, inflamación o hiperemia significativa del ojo.
La base de la invención es el descubrimiento de que las microesferas de más de 106 |im de diámetro y de menos de 180 |im de diámetro son ideales para la administración en la cámara anterior del ojo, ya que son lo suficientemente grandes para evitar un rápido aclaramiento a través de la red trabecular, pero lo suficientemente pequeñas para encajar bien dentro del ángulo de la cámara anterior de la cámara anterior sin provocar enrojecimiento excesivo de los ojos. La cómoda conservación en la cámara anterior permite que las microesferas proporcionen la liberación sostenida de un agente terapéutico durante un periodo de tiempo más largo con una mejor tolerancia del paciente en comparación con las partículas más pequeñas que experimentan aclaramiento más rápido. Las microesferas de más de 200 |im pueden ser más difíciles de inyectar con agujas de menor calibre preferidas para la inyección en la cámara anterior y pueden entrar en contacto con el endotelio corneal debido a su mayor tamaño, provocando efectos indeseables.
La administración controlada y sostenida de un agente terapéutico a través de la administración intracameral de microesferas según la presente divulgación puede ser eficaz para tratar un estado ocular indeseable y, de ese modo, para mejorar la visión, función y/o bienestar general de un ojo. Las microesferas según la presente invención son particularmente adecuadas para su uso en el tratamiento del glaucoma, ya que las microesferas pueden proporcionar una liberación continua de cantidades terapéuticamente eficaces de fármacos antiglaucoma (tales como prostamidas) en la cámara anterior durante periodos prolongados que duran entre 1 y 12 meses. Las microesferas comprenden o consisten en un agente terapéutico (o una combinación de agentes terapéuticos) y una matriz de polímero biodegradable formulada para liberar el/los agente(s) terapéutico(s) en el ojo durante un periodo de tiempo prolongado. El agente terapéutico puede ser uno que sea eficaz para el tratamiento de un estado ocular específico y el periodo de tiempo prolongado puede ser de 1 mes, 2 meses, 3 meses o 6 meses.
En algunas realizaciones, las microesferas proporcionan una dosis terapéuticamente eficaz del/de los agente(s) a una región del ojo (tal como la cámara anterior) para tratar o prevenir uno o más estados oculares indeseables. Por tanto, con una sola administración, un agente terapéutico está disponible en el lugar donde se necesita y se mantiene durante un periodo de tiempo prolongado, en lugar de someter al paciente a inyecciones repetidas o administración repetida de gotas tópicas.
Las microesferas de la presente invención tienen un diámetro superior a 106 |im e inferior a 180 |im. En comparación con las partículas más pequeñas, las microesferas de estos tamaños son ideales para la administración a la cámara anterior del ojo porque es menos probable que se eliminen rápidamente a través de la red trabecular y también son menos propensas a la fagocitosis que puede provocar una inflamación e hiperemia indeseables en el ojo. Mantener los diámetros por debajo de los límites indicados asegura que las microesferas sigan siendo fácilmente inyectables a través de agujas de pequeño calibre y permite que las microesferas se asienten en el ángulo de la cámara anterior del ojo sin nublar la visión.
La matriz de polímero biodegradable está diseñada para degradarse a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad del agente terapéutico durante un tiempo superior a aproximadamente una semana. Por ejemplo, la matriz de polímero biodegradable puede proporcionar una liberación continua del agente terapéutico durante aproximadamente un mes (30 días), dos meses, tres meses o 6 meses o más desde el momento en que se colocan las microesferas en la cámara anterior del ojo.
La matriz de polímero biodegradable puede comprender uno o más polímeros biodegradables. Por ejemplo, la matriz puede consistir en polímeros primero y segundo que se diferencian entre sí con respecto a sus grupos terminales, viscosidad inherente y/o unidades de repetición. En otras realizaciones, las microesferas pueden comprender unos polímeros biodegradables primero, segundo y tercero. Uno o más de los polímeros biodegradables pueden tener grupos ácido terminales. Por ejemplo, las microesferas pueden comprender un primer polímero biodegradable que tiene un grupo terminal éster y un segundo polímero biodegradable diferente que tiene un grupo terminal ácido. Los polímeros biodegradables útiles que pueden usarse independientemente o en combinación incluyen polímeros de poli(D,L-lactida) y copolímeros de poli(D,L-lactida-co-glicolida). Además, las microesferas pueden comprender además un polietilenglicol (p Eg ). Los polietilenglicoles útiles incluyen PEG 3350, PEG 4400 y PEG 8000.
Las microesferas pueden ser monolíticas, es decir, tener el agente o agentes activos distribuidos homogéneamente por toda la matriz de polímero, o encapsuladas, donde la matriz de polímero encapsula un depósito de agente activo. Además, el agente terapéutico puede distribuirse en un patrón no homogéneo en la matriz. Por ejemplo, las microesferas pueden incluir una porción que tenga una mayor concentración del agente terapéutico en relación con una segunda porción de las microesferas.
En el tratamiento de un estado ocular, la dosificación de agente terapéutico usada dependerá del estado que esté tratándose y de la actividad del agente terapéutico. En el caso de las microesferas, si se desea, pueden administrarse dosis de hasta unos pocos miligramos de fármaco mediante inyecciones de 20 microlitros (|il). Las microesferas permiten un fácil ajuste de la dosis. El volumen de microesferas inyectado puede variar desde 5 |il hasta 200 |il. Los volúmenes típicos pueden ser de desde aproximadamente 10 |il hasta aproximadamente 50 |il, y es adecuado un volumen de aproximadamente 10 |il o 20 |il. Lo más a menudo, la cantidad de microesferas administradas en el ojo para tratar un estado ocular será de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de microesferas por inyección. Por ejemplo, una única inyección intracameral puede contener aproximadamente 0,5 mg o aproximadamente 1 mg, o desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 mg de microesferas, incluyendo el componente terapéutico incorporado. Para pacientes no humanos, el peso total de la(s) microesfera(s) puede ajustarse para ser más grande o más pequeño, dependiendo del tamaño del mamífero que esté tratándose, las propiedades farmacológicas del agente terapéutico y la naturaleza del estado ocular. En la preparación para inyección, las microesferas pueden suspenderse en un vehículo adecuado (es decir, un portador oftálmicamente aceptable) a cualquier concentración útil. Los vehículos adecuados incluyen líquidos acuosos y geles de hialuronato. La concentración de ácido hialurónico o hialuronato (por ejemplo, hialuronato de sodio) en un gel puede variar entre el 0,1% y el 5% p/v, por ejemplo. Por ejemplo, un vehículo adecuado para almacenar e inyectar microesferas es un gel de hialuronato de sodio acuoso al 2,5% p/v. Una concentración adecuada de microesferas en un vehículo puede variar dependiendo de la dosis deseada de agente terapéutico, pero puede ser, por ejemplo, de aproximadamente el 5% (p/p) de microesferas o aproximadamente 0,5 mg de microesferas en 10 |il de vehículo.
La cantidad de agente terapéutico cargada en las microesferas variará ampliamente dependiendo de la dosificación eficaz requerida y la velocidad deseada de liberación de las microesferas. Normalmente, el agente terapéutico estará entre aproximadamente el 2 y el 30% en peso de la microesfera. En algunos casos, el agente terapéutico constituye al menos aproximadamente el 5, más habitualmente al menos aproximadamente el 10 por ciento en peso de la microesfera, o es de aproximadamente el 25% en peso de las microesferas. En algunas realizaciones, las microesferas comprenden entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 50% en peso de agente terapéutico, o más específicamente entre aproximadamente el 5 y el 30% en peso de agente terapéutico.
La dosificación del componente terapéutico en la microesfera está generalmente en el intervalo de desde aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 10 mg por ojo por dosis intracameral, pero también puede variar de esto dependiendo de la actividad del agente y su solubilidad.
Las microesferas pueden insertarse en la cámara anterior de un ojo mediante una variedad de métodos. Un medio de administración preferido es la inyección intracameral usando una jeringa o dispositivo similar equipado con una aguja o cánula. Un aparato de jeringa que incluye una aguja de tamaño apropiado, por ejemplo, una aguja de calibre 22, calibre 25, calibre 27, calibre 28 o calibre 30, puede usarse eficazmente para inyectar la composición en la cámara anterior del ojo de un paciente.
En una realización, las microesferas comprenden uno y no más de un agente terapéutico (farmacéuticamente activo). Por ejemplo, las microesferas pueden comprender una prostamida como único agente terapéutico.
En otras realizaciones, las microesferas comprenden dos o más agentes terapéuticos.
Alternativamente, una única inyección de microesferas puede incluir dos o más lotes de microesferas que contienen cada uno un componente o componentes terapéuticos diferentes. Además, para los enfoques de terapia dual para tratar un estado ocular, el método puede incluir una o más etapas adicionales de administrar agentes terapéuticos adicionales al ojo, tales como la administración tópica de composiciones al ojo, además de la administración en la cámara anterior de las microesferas.
También pueden incluirse en las microesferas electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio. Alternativamente, o además, puede incluirse un polietilenglicol tal como PEG 3350, 4400 u 8000 en la formulación de microesferas para mejorar las propiedades de las microesferas.
Pueden emplearse diversas técnicas para producir las microesferas descritas en el presente documento. El método que forma parte de la invención se define en las reivindicaciones. Las técnicas útiles pueden incluir métodos de secado por pulverización, microfluidos y emulsión, incluyendo métodos de emulsión de aceite en agua y aceite en aceite. Los métodos de emulsión para preparar microesferas biodegradables que comprenden una prostamida, tal como bimatoprost, y una matriz de polímero biodegradable se describen, por ejemplo, en la patente estadounidense 7.993.634 y en la publicación de solicitud estadounidense 2006/0246145. En la presente invención, los tamices se usan junto con el procedimiento de emulsión para seleccionar específicamente microesferas que tienen los tamaños de partícula máximo y mínimo requeridos. En general, el método usa una serie de dos tamices que tienen diferentes tamaños de malla relativos para obtener una población de microesferas que cumple con los parámetros de tamaño máximo y mínimo deseados. La población de microesferas inicial (generada, por ejemplo, mediante un método de emulsión, tal como el descrito anteriormente) se filtra a través de un primer tamiz para eliminar partículas más grandes que el tamaño de malla del primer tamiz. Las microesferas que pasan a través del primer tamiz se filtran luego a través de un segundo tamiz para atrapar y recoger microesferas más grandes que el tamaño de malla del segundo tamiz. Por tanto, en este procedimiento, el tamaño de malla del primer tamiz se selecciona de manera que sea mayor que el tamaño de malla del segundo tamiz. Con este procedimiento de tamizado de dos etapas, se obtiene una población de microesferas con tamaños de partículas más pequeños que el tamaño de malla del primer tamiz y más grandes que el tamaño de malla del segundo tamiz. Al seleccionar los tamices de combinación apropiados, es posible generar una población de microesferas que cumpla los límites máximos y mínimos deseados adecuados para la administración en la cámara anterior. En el método según la presente invención, el tamaño de malla del primer tamiz es de 180 |im y el tamaño de malla del segundo tamiz es de 106 |im, de manera que las microesferas obtenidas con el método tienen tamaños de partículas mayores de 106 |im y menores de 180 |im. En otra forma que no forma parte de la invención, el tamaño de malla del primer tamiz es de 106 |im y el tamaño de malla del segundo tamiz es de 40 |im. Pueden usarse otras combinaciones de tamices para preparar una población de microesferas que tengan los tamaños de partícula máximo y mínimo deseados, dentro de los límites descritos y recomendados por la presente divulgación. Las microesferas obtenidas con la combinación de tamices de 106 |im y 180 |im son particularmente útiles por su capacidad de carga de fármaco, cinética de liberación, conservación en la cámara anterior y facilidad de inyección. Los métodos alternativos, que no se reivindican, para seleccionar microesferas con los tamaños de partícula máximo y mínimo deseados incluyen microfluidos, microtamices, sedimentación y diversos métodos de fraccionamiento.
Los presentes métodos también pueden comprender una etapa de esterilización terminal de las microesferas. El método puede comprender exponer las presentes microesferas a cantidades esterilizantes de radiación gamma, radiación de haz de electrones y/u otros productos de esterilización terminal. En una realización, un método puede comprender una etapa de exponer las presentes micropartículas a radiación gamma a una dosis de aproximadamente 25 kGy.
Ejemplos
Ejemplo 1
Fabricación y pruebas de microesferas biodegradables que contienen bimatoprost
Se obtuvo una disolución de fármaco/polímero disolviendo bimatoprost (100 mg) y el polímero PLGA RESOMER® RG752S (300 mg) en una mezcla de disolvente orgánico de acetato de etilo (2,4 ml) y metanol (0,2 ml). Se añadió luego gota a gota esta disolución de fármaco/polímero a 40 ml de una disolución acuosa de PVA al 1% y de bimatoprost al 0,1% mientras se agitaba moderadamente a 300 rpm. Luego, se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente en una campana extractora durante 3-4 horas para dejar que los disolventes orgánicos se evaporaran. Después de que se endurecieran las partículas de PLGA cargadas con fármaco, se filtró la suspensión a través de tamices de 180 y 106 |im.
Se recogieron partículas de menos de 180 |im y de más de 106 |im. Se centrifugó la suspensión recogida a 2000 rpm durante 15 min para eliminar el sobrenadante, y se obtuvieron las microesferas blancas finales mediante liofilización. La caracterización adicional indicó que el tamaño promedio de las microesferas era de 136 |im y la carga de bimatoprost (% de bimatoprost en peso de microesferas) era del 11,1% p/p.
Para preparar microesferas que incluyen además un polietilenglicol, se añade una cantidad específica de PEG a la mezcla de disolvente orgánico junto con el/los polímero(s) RESOMER® y bimatoprost para formar la disolución de fármaco/polímero.
En la tabla 1 se enumeran ejemplos de formulaciones de microesferas de bimatoprost preparadas según el método descrito anteriormente usando diversos polímeros RESOMER® y combinaciones de polímeros. Los valores entre paréntesis indican la razón en peso de cada constituyente en la composición de fármaco/polímero.
Se midió la liberación de bimatoprost de una preparación de microesferas in vitro suspendiendo aproximadamente 15 mg de microesferas en 10 ml de solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4) (medio de liberación). Se incubó el medio de liberación a 37°C en un baño de agua (baño de agua con agitación recíproca modelo 25, Precision Scientific, Ontario NY) con una velocidad de agitación de 40 rpm. A intervalos de tiempo predeterminados, se centrifugaron las muestras y se eliminó por completo el sobrenadante y se mantuvo para el análisis por HPLC. Se resuspendieron las microesferas en medio de liberación recién preparado después de cada punto de tiempo. Se realizaron los estudios por triplicado para cada lote de formulación y se expresaron los resultados como la media (n = 3).
La tasa de liberación de bimatoprost de las formulaciones n.os 9 y 10 (representada como la cantidad acumulada de bimatoprost liberada como porcentaje de la cantidad total inicialmente presente en la muestra, es decir, como el porcentaje de liberación acumulada) a lo largo del tiempo se muestra en las figuras 1A y B, respectivamente.
Tabla 1: formulaciones de microesferas de bimatoprost preparadas según el ejemplo 1
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Ejemplo 2
Estudio de microesferas de bimatoprost en perros
Se seleccionó la formulación n.° 10 y se preparó para estudios con perros (tabla 2). Las formulaciones inyectables consistían en microesferas al 5% en un gel de ácido hialurónico (HA) (acuoso al 2,5% p/v). Para cada perro, se inyectó un volumen de 20 |il de la suspensión en la cámara intracameral del ojo izquierdo (API), mientras que el ojo derecho (otro sano) se dejó sin tratar como control. La formulación de gel viscoso inyectado contenía aproximadamente 1 mg de microesferas, en las que se encapsularon aproximadamente 73 |ig de fármaco bimatoprost. Basándose en el perfil de liberación in vitro, se estima que las microesferas pueden haber proporcionado aproximadamente 290 ng de bimatoprost al ojo por día. Se midió semanalmente la presión intraocular (PIO) hasta el final del periodo de eficacia. Otras observaciones realizadas incluyeron microscopía especular y exámenes con lámpara de hendidura con gonioscopía. Basándose en la observación de dos meses, las microesferas se toleraron bien. En promedio, durante el periodo de dos meses, la PIO para los ojos no tratados fue de aproximadamente 16 mm Hg, mientras que la PIO en los ojos tratados permaneció más baja en aproximadamente 11 mm Hg, una diferencia de aproximadamente el 30%. (Figura 2)
Tabla 2: formulación n.° 10 de microesferas que contienen bimatoprost para pruebas in vivo en perros
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Ejemplo 3
Colocación de microesferas en el ángulo de la cámara anterior del ojo
Se inyectaron microesferas de placebo (30 |il, 1,5 mg) que tenían un diámetro medio de 140 |im en la cámara anterior de un ojo de un mono. La foto de la figura 3, tomada tres días después de la inyección, muestra que las microesferas encajan bien en el ángulo entre la córnea y el iris (el ángulo de la cámara anterior). No se han observado efectos adversos 4 meses después de la inyección.
Ejemplo 4
Inyección de microesferas en la cámara anterior de perros.
Se ha observado hiperemia grave cuando se inyectaron microesferas con un tamaño medio de aproximadamente 35 |im en la cámara anterior de un perro (administración intracameral; figura 4). Un inconveniente adicional es que estas microesferas no se conservan en la cámara anterior después de la administración intracameral. Se encontró que las microesferas experimentaban aclaramiento de la cámara a través de la red trabecular. La red trabecular es una estructura tridimensional similar a una esponja con tamaños de malla que oscilan desde 20-30 |im. Un día después de la inyección, no se observaron microesferas en el humor acuoso mediante inspección visual y con lámpara de hendidura.
Ejemplo 5
Inyección de microesferas en la cámara anterior de perros
La figura 5 muestra microesferas de placebo (formulación n.° 10 sin fármaco) asentadas en el ángulo de la cámara anterior de un perro una semana después de la inyección. En este caso, se inyectaron microesferas de placebo (aproximadamente 1 mg) que tenían un diámetro medio de 136 |im a través de una aguja UTW de calibre 25. En este caso, no se observó hiperemia o inflamación después de un mes.
Ejemplo 6
Inyección de microesferas que contienen latanoprost en la cámara anterior de perros y monos
Se fabricaron y se sometieron a prueba varias formulaciones de microesferas que contenían latanoprost en la cámara anterior del perro. Específicamente, se evaluaron dos formulaciones de microesferas que contenían latanoprost, n.os 16 y 17. Las formulaciones inyectables consistían en microesferas al 5% (p/p) en un gel de ácido hialurónico acuoso al 2,5% (p/v). Se inyectó un total de 10 |il de la formulación en la cámara anterior de un ojo de cada perro. El tamaño de partícula medio de las formulaciones n.° 16 y 17 fue de 141 |im y 159,8 |im, respectivamente. Se administró una dosis total de 125 |ig de latanoprost en una dosis total de microesferas de 500 |ig (25% de carga de fármaco). Se sometieron a prueba dos perros por formulación. Se siguieron los perros durante al menos 2 meses con presión intraocular (PIO), observación ocular macroscópica (GOO) y lámpara de hendidura. Se encontró que ambas formulaciones de microesferas se toleraban bien después de dos meses en el ojo. Las córneas eran transparentes y no se detectó inflamación en ninguno de los ojos tratados.
También se dosificaron las formulaciones n.os 16 y 17 en monos, y su colocación y distribución se ilustran en las figuras 6 y 7. La figura 6 muestra que las microesferas se conservaron en la cámara anterior y no experimentaron aclaramiento a través de la red trabecular. La figura 7 ilustra desde una vista lateral que las microesferas se asentaron en el ángulo de la cámara anterior del ojo.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Sistema de administración de fármacos eficaz para el tratamiento de un estado ocular, comprendiendo el sistema una pluralidad de microesferas biodegradables y un portador oftálmicamente aceptable;
    teniendo las microesferas biodegradables diámetros de no menos de 106 ^ m y de no más de 180 ^ m y comprendiendo una matriz de polímero biodegradable y un agente terapéutico eficaz para el tratamiento del estado ocular;
    de modo que el sistema de administración de fármacos no comprende ninguna microesfera que tenga diámetros más pequeños de 106 |am y ninguna microesfera que tenga diámetros más grandes de 180 |am; mediante lo cual el diámetro se mide usando dispersión de luz láser; y
    en el que el sistema de administración de fármacos libera una cantidad terapéuticamente eficaz del agente terapéutico durante al menos una semana después de que el sistema se coloque en un ojo de un paciente.
  2. 2. Sistema de administración de fármacos según la reivindicación 1, en el que el diámetro medio de las microesferas en el sistema de administración de fármacos está entre 110 y 150 |am.
  3. 3. Sistema de administración de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el estado ocular es glaucoma, presión intraocular elevada, neovascularización o inflamación.
  4. 4. Sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el agente terapéutico es una prostamida, prostaglandina, agente antiinflamatorio esteroideo, agente antiinflamatorio no esteroideo, agonista del receptor adrenérgico alfa 2 o inhibidor de la tirosina cinasa.
  5. 5. Sistema de administración de fármacos según la reivindicación 4, en el que el agente terapéutico es un compuesto que tiene la fórmula:
    Figure imgf000017_0001
  6. 6. Sistema de administración de fármacos según la reivindicación 3, en el que el estado ocular es glaucoma o una inflamación de un ojo del paciente y el agente terapéutico es bimatoprost, un agente antiinflamatorio esteroideo o un agente antiinflamatorio no esteroideo.
  7. 7. Sistema de administración de fármacos según la reivindicación 3, en el que el estado ocular es glaucoma o presión intraocular elevada y el agente terapéutico es bimatoprost y el sistema de administración de fármacos no comprende ningún agente terapéutico distinto de bimatoprost.
  8. 8. Sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el portador oftálmicamente aceptable es un gel o disolución acuoso que comprende un ácido hialurónico, un hialuronato de sodio, una hidroxietilcelulosa (HEC), una carboximetilcelulosa (CMC), una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), una polivinilprolina (PVP) o un polímero plurónico.
  9. 9. Sistema de administración de fármacos según la reivindicación 8, en el que el portador oftálmicamente aceptable es preferiblemente un gel acuoso que comprende hialuronato de sodio al 2,5% p/v.
  10. 10. Sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la matriz de polímero biodegradable comprende una poli(D,L-lactida), una poli(D,L-lactida-co-glicolida), o una mezcla de las mismas, y/o en el que las poli(D,L-lactida) y/o poli(D,L-lactida-co-glicolida) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en RESOMER® R203S, R203H, RG752H, RG755, RG502H, RG752S, R202H, R202S, y RG753S, en el que: (i) RESOMER® R203H es una poli(D,L-lactida) que tiene un grupo terminal ácido y una viscosidad inherente de 0,25-0,35 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C; (ii) RESOMER® R203S es una poli(D,L-lactida) que tiene un grupo terminal éster y una viscosidad inherente de 0,25-0,35 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C; (iii) RESOMER® R202H es una poli(D,L-lactida) que tiene un grupo terminal ácido y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C; (iv) RESOMER® R202S es una poli(D,L-lactida) que tiene un grupo terminal éster y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C; (v) RESOMER® RG502 es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo terminal éster y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C, y una razón de D,L-lactida:glicolida de 50:50; (vi) RESOMER® RG502H es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo terminal ácido y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C, y una razón de D,L-lactida:glicolida de 50:50; (vii) RESOMER® RG753S es una poli(D,L-lactida-coglicolida) que tiene un grupo terminal éster y una viscosidad inherente de 0,32-0,44 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C, y una razón de D,L-lactida:glicolida de 75:25; (viii) RESOMER® RG752S es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo terminal éster y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C, y una razón de D,L-lactida:glicolida de 75:25; (ix) RESOm Er® RG752H es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) que tiene un grupo terminal ácido y una viscosidad inherente de 0,14-0,22 dl/g, tal como se mide para una disolución al 0,1% en cloroformo a 25°C, y una razón de D,L-lactida:glicolida de 75:25.
  11. 11. Sistema de administración de fármacos según la reivindicación 10, en el que la matriz de polímero biodegradable comprende además un polietilenglicol (PEG) y en el que el PEG es preferiblemente p Eg 3350, PEG 4400 o PEG 8000.
  12. 12. Sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en el que el agente terapéutico es bimatoprost y el estado ocular es glaucoma.
  13. 13. Sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que la pluralidad de microesferas tiene una polidispersidad de no más de 5, en el que la polidispersidad es la distribución de tamaño de partícula de microesferas medida por d90/d10, en el que d90 es el diámetro por debajo del cual se encuentra el 90% de las partículas, y d10 es el diámetro por debajo del cual se encuentra el 10% de las partículas; y en el que el diámetro se mide usando dispersión de luz láser.
  14. 14. Sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que las microesferas se conservan eficazmente en la cámara anterior del ojo del paciente sin producir hiperemia.
  15. 15. Sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que el paciente es un humano.
  16. 16. Aparato para inyectar un sistema de administración de fármacos en el ojo de un paciente, comprendiendo dicho aparato una cánula, teniendo dicha cánula un extremo proximal, un extremo distal afilado y una luz que se extiende a su través, comprendiendo la cánula además un sistema de administración de fármacos según la reivindicación 4, en el que el sistema de administración de fármacos se sitúa dentro de la luz de la cánula.
  17. 17. Sistema de administración de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para su uso en un método para tratar un estado ocular en un ojo de un paciente, comprendiendo el método colocar dicho sistema de administración de fármacos en la cámara anterior del ojo, reduciendo de ese modo al menos un síntoma del estado ocular en el ojo durante al menos una semana.
  18. 18. Sistema de administración de fármacos para su uso según la reivindicación 17, en el que el estado ocular en el ojo es glaucoma, presión intraocular elevada o inflamación, y el sistema de administración de fármacos es eficaz para reducir al menos un síntoma del estado ocular durante dos semanas o más después de la colocación en la cámara anterior del ojo del paciente.
  19. 19. Sistema de administración de fármacos para su uso según la reivindicación 18, en el que las microesferas en el sistema de administración de fármacos encajan en el ángulo entre la córnea y el iris del ojo (el ángulo de la cámara anterior) y se conservan en la cámara anterior del ojo durante al menos 48 horas después de la administración.
  20. 20. Sistema de administración de fármacos para su uso según la reivindicación 19, en el que la administración de las microesferas no provoca hiperemia o inflamación en el ojo ni aumenta hiperemia o inflamación existente en el ojo.
  21. 21. Sistema de administración de fármacos para su uso según la reivindicación 20, en el que el paciente es un humano o mamífero no humano.
  22. 22. Sistema de administración de fármacos para su uso según la reivindicación 21, en el que la colocación del sistema de administración de fármacos en la cámara anterior del ojo comprende inyectar el sistema de administración de fármacos en la cámara anterior del ojo.
  23. 23. Método para elaborar una población de microesferas biodegradables para su uso en el dispositivo de administración de fármacos según una cualquiera de las presentes reivindicaciones 1-15, 17-22 o según el aparato según la reivindicación 16, comprendiendo el procedimiento
    a) disolver un polímero biodegradable o combinación de dos o más polímeros biodegradables y una cantidad de agente terapéutico en un disolvente orgánico o mezcla de disolventes para formar una disolución; b) añadir una cantidad saturante o no saturante de agente terapéutico a una disolución acuosa de poli(alcohol vinílico) para formar una segunda disolución;
    c) añadir la primera disolución a la segunda disolución gota a gota con agitación constante para formar una emulsión;
    d) evaporar el/los disolvente(s) con agitación constante para formar una suspensión;
    e) filtrar la suspensión a través de los tamices primero y segundo, en el que los tamices primero y segundo tienen tamaños de malla de 180 |am y 106 |am, respectivamente, recogiendo de ese modo partículas con diámetros menores que el tamaño de malla del primer tamiz y mayores que el tamaño de malla del segundo tamiz para generar una población de microesferas que tienen diámetros entre 106 180 |am cuando se miden con dispersión de luz láser;
    f) centrifugar las partículas recogidas para obtener un sedimento;
    g) opcionalmente lavar el sedimento con agua; y
    h) liofilizar el sedimento, obteniendo de ese modo una población de microesferas.
  24. 24. Método según la reivindicación 23, en el que el diámetro medio de la población de microesferas obtenida en la etapa g) está entre 110 |am y 150 |am.
  25. 25. Método según cualquiera de las reivindicaciones 23-24, en el que el agente terapéutico es eficaz para el tratamiento de glaucoma o inflamación.
  26. 26. Método según cualquiera de las reivindicaciones 23-25, en el que el agente terapéutico es una prostamida o un agente antiinflamatorio no esteroideo o en el que el agente terapéutico es bimatoprost o el compuesto que tiene la fórmula:
    Figure imgf000019_0001
  27. 27. Población de microesferas producida mediante el método según cualquiera de las reivindicaciones 23-26.
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US8846073B2 (en) * 2006-12-19 2014-09-30 Allergan, Inc. Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US8889193B2 (en) 2010-02-25 2014-11-18 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
KR101811917B1 (ko) 2012-01-19 2017-12-22 더 존스 홉킨스 유니버시티 점액 침투 강화를 나타내는 나노 입자 제형
US8962577B2 (en) 2012-03-16 2015-02-24 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors
EA030318B1 (ru) 2012-03-16 2018-07-31 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Конъюгаты нелинейного мультиблочного сополимера с лекарственным средством для доставки активных агентов
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
CA2872519C (en) 2012-05-04 2017-09-05 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
US10568975B2 (en) 2013-02-05 2020-02-25 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
WO2015127368A1 (en) 2014-02-23 2015-08-27 The Johns Hopkins University Hypotonic microbicidal formulations and methods of use
AU2015266850B2 (en) 2014-05-29 2019-12-05 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
WO2016042163A2 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Medterials, Inc. Ophthalmic drug compositions
EP3233056B1 (en) 2014-12-15 2023-11-15 The Johns Hopkins University Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of ocular disorders
AU2016211696B2 (en) 2015-01-27 2018-05-10 The Johns Hopkins University Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces
EP3324944A4 (en) * 2015-07-23 2019-04-03 Aerie Pharmaceuticals, Inc. INTRAVITREAL AGGREGATION SYSTEMS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASE
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
WO2017053885A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
EA038755B1 (ru) 2015-11-12 2021-10-14 Грейбаг Вижн, Инк. Агрегирующие микрочастицы для обеспечения замедленного высвобождения терапевтического агента для внутриглазной доставки
AU2017252294B2 (en) 2016-04-20 2021-12-02 Dose Medical Corporation Bioresorbable ocular drug delivery device
JP7366544B2 (ja) * 2016-04-26 2023-10-23 アデア ファーマシューティカルズ ユーエスエー， インク． 非経口投与用の生分解性ポリマーミクロスフェア組成物
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
AU2017290593A1 (en) 2016-06-27 2019-01-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
CN109789143A (zh) 2016-07-01 2019-05-21 G1治疗公司 基于嘧啶的抗增殖剂
CA3031691A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Rasna Research Inc. Dactinomycin compositions and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
KR101810156B1 (ko) * 2017-02-27 2017-12-19 인제대학교 산학협력단 폴리에틸렌 글리콜 및 플라보노이드 나노복합체를 유효성분으로 함유하는 안구 건조증 예방 또는 치료용 조성물
WO2018169967A1 (en) 2017-03-14 2018-09-20 Allergan, Inc. Acorafloxacin in treating ocular infections
AU2018240462C1 (en) 2017-03-23 2022-12-08 Graybug Vision, Inc. Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders
CN111201040A (zh) 2017-05-10 2020-05-26 灰色视觉公司 用于医学疗法的缓释微粒及其悬浮液
KR20200091385A (ko) 2017-09-15 2020-07-30 옥슬러 리미티드 안과용 전달 장치
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
JP2021535112A (ja) 2018-08-20 2021-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
US11077053B2 (en) 2018-08-21 2021-08-03 Allergan, Inc. Alpha-2-adrenergic receptor agonists for treatment of presbyopia, visual glare, visual starbursts, visual halos and night myopia
WO2020041340A1 (en) 2018-08-21 2020-02-27 Allergan, Inc. The use of alpha-2-adrenergic receptor agonists for improving vision
EP3866773A4 (en) 2018-10-16 2022-10-26 Georgia State University Research Foundation, Inc. CARBON MONOXIDE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS
MX2021009525A (es) * 2019-02-08 2021-09-08 Ohio State Innovation Foundation Sustitutos vitreos de liberacion de antioxidante y usos de los mismos.
CN113784727B (zh) * 2019-03-05 2024-03-29 爱瑞制药公司 用于治疗眼部疾病或病症的药物组合物
FI3861985T3 (fi) 2020-02-06 2023-08-07 Ocular Therapeutix Inc Koostumuksia ja menetelmiä silmätautien hoitamiseksi
JP2023514732A (ja) 2020-02-20 2023-04-07 アラーガン、インコーポレイテッド アルファ－２－アドレナリン受容体アゴニストの医薬組成物および視力を改善するためのその使用
US20210260042A1 (en) 2020-02-20 2021-08-26 Allergan, Inc. Alpha-2-adrenergic receptor agonists for reducing redness and increasing whiteness in eyes and other ophthalmic purposes
CA3234679A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Ocular Therapeutix, Inc. Ocular implant containing a tyrosine kinase inhibitor
CN113041215A (zh) * 2021-03-17 2021-06-29 清华大学深圳国际研究生院 一种眼表原位药物及其制备方法
CN115813863A (zh) * 2022-12-15 2023-03-21 广州因明生物医药科技股份有限公司 一种可自发团聚的微球及其制备方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
US4853224A (en) * 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
US5214130A (en) 1990-02-27 1993-05-25 Merck & Co., Inc. Synthesis of novel immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5834498A (en) 1992-09-21 1998-11-10 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US6602900B2 (en) 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
DK0797988T3 (da) 1993-07-19 2009-05-11 Univ British Columbia Anti-angiogene præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US6124344A (en) 1993-12-28 2000-09-26 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US5741810A (en) 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US6395787B1 (en) 2000-02-08 2002-05-28 Allergan Sales, Inc. Ocular hypotensive lipids
US6784156B2 (en) 2001-03-05 2004-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporins for the treatment of respiratory diseases
GB0122318D0 (en) 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
ES2326040T3 (es) 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
JP4228195B2 (ja) * 2002-02-22 2009-02-25 参天製薬株式会社 微粒子結膜下投与ドラッグデリバリーシステム
US20050048099A1 (en) * 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
JP4487141B2 (ja) * 2003-08-20 2010-06-23 参天製薬株式会社 微粒子テノン嚢下投与ドラッグデリバリーシステム
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
US20060182781A1 (en) 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Methods for treating ocular conditions with cyclic lipid contraining microparticles
US7589057B2 (en) 2004-04-30 2009-09-15 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US20070212395A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Allergan, Inc. Ocular therapy using sirtuin-activating agents
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
JP4581640B2 (ja) * 2004-11-17 2010-11-17 トヨタ自動車株式会社 車両駆動システムおよびそれを備える車両
EP1960353B1 (en) 2005-11-03 2014-03-12 Allergan, Inc. Prostaglandins and analogues as agents for lowering intraocular pressure
US8668676B2 (en) 2006-06-19 2014-03-11 Allergan, Inc. Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants
US20070293873A1 (en) 2006-06-19 2007-12-20 Allergan, Inc. Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants
US20080097335A1 (en) 2006-08-04 2008-04-24 Allergan, Inc. Ocular implant delivery assemblies
US8039010B2 (en) * 2006-11-03 2011-10-18 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
BRPI0811254A2 (pt) * 2007-04-06 2014-11-04 Senju Pharma Co Suspensão para visualização de tecido transparente em olho
KR20090121911A (ko) 2008-05-23 2009-11-26 삼성전자주식회사 소정의 효과가 적용된 객체를 포함하는 페이지를 인쇄하는방법 및 장치
US20100104654A1 (en) 2008-10-27 2010-04-29 Allergan, Inc. Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
US20100204325A1 (en) 2009-02-11 2010-08-12 Allergan, Inc. Valproic acid drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
EP2396070A4 (en) * 2009-02-12 2012-09-19 Incept Llc ACTIVE COMPOSITION WITH HYDROGEL PLUGS
US20100247606A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
US7828996B1 (en) 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
KR102126007B1 (ko) 2010-01-22 2020-06-24 알러간, 인코포레이티드 전방내 서방성 치료제 이식물

Also Published As

Publication number Publication date
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US20140294986A1 (en) 2014-10-02

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