ES2327249T3 - Implantes intravitreos en conjuncion con terapia fotodinamica para mejorar la vision. - Google Patents

Abstract

El uso de una combinación de (i) un implante bioerosionable que comprende un componente antiinflamatorio y un componente polimérico bioerosionable, y (ii) un agente fotoactivo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno ocular.

Description

Implantes intravítreos en conjunción con terapia fotodinámica para mejorar la visión.

Antecedentes

La presente invención se refiere, en general, al uso de una combinación como se describe en la reivindicación 1, para tratar los ojos y, de forma más específica, para tratar los ojos utilizando una terapia fotodinámica junto con implantes oculares.

La pérdida de agudeza visual es un problema habitual asociado con el envejecimiento y con diversos trastornos de los ojos. Resulta particularmente problemático el desarrollo de neovascularización no deseada en la córnea, la retina o la coroides. La neovascularización coroidal (CNV) implica un crecimiento anormal de vasos sanguíneos desde la coroides a través de la membrana de Bruch hacia la región por debajo de la retina. El crecimiento sanguíneo anormal produce filtraciones y sangrado hacia el espacio subretiniano, que puede dar como resultado la formación de escaras por debajo de la mácula de la retina y la pérdida de visión. La CNV conduce a hemorragia y fibrosis, con la pérdida de visión resultante en una serie de enfermedades oculares reconocidas, incluyendo la degeneración macular, el síndrome de histoplasmosis ocular, la miopía, la retinopatía diabética y las enfermedades inflamatorias.

La degeneración macular, como la degeneración macular relacionada con el envejecimiento ("age related macular degeneration", AMD) es la principal causa de ceguera en el mundo. Se estima que trece millones de estadounidenses tienen evidencias de degeneración macular. La degeneración macular produce la degradación de la mácula, la parte sensible a la luz de la retina, responsable de la visión directa y aguda necesaria para leer o conducir. La visión central se ve especialmente afectada. La degeneración macular se diagnostica como seca (atrófica) o húmeda (exudativa). La forma seca de la degeneración macular es más común que la forma húmeda de la degeneración macular, diagnosticándose aproximadamente 90% de los pacientes con AMD con AMD seca. La forma húmeda de la enfermedad normalmente conduce a una pérdida de visión más grave. La degeneración macular puede producir una pérdida lenta o repentina no dolorosa de la visión. La causa de la degeneración macular no está clara. La forma seca de la AMD puede ser el resultado del envejecimiento y el adelgazamiento de los tejidos maculares, el depósito de pigmentos en la mácula o una combinación de ambos procesos. Con la AMD húmeda, nuevos vasos sanguíneos crecen por debajo de la retina y se filtra sangre y fluidos. Esta filtración provoca que las células retinianas mueran y crea puntos ciegos en la visión central. Los tratamientos actuales para la degeneración macular se limitan, en general, a los dirigidos a prevenir la avance aún mayor de la enfermedad.

El edema macular ("ME") es el hinchamiento de la mácula. El edema es provocado por la filtración de fluido desde los vasos sanguíneos retinianos. La sangre se filtra desde las paredes de vasos débiles hacia un área muy pequeña de la mácula que es rica en conos, las terminaciones nerviosas que detectan el color y de las que depende la visión diurna. Entonces se produce un enturbiamiento en el centro o justo en el lateral del campo visual central. La pérdida de visión puede avanzar a lo largo de un periodo de meses. La diabetes, la obstrucción de vasos sanguíneos retinianos, la inflamación ocular, y la degeneración macular relacionada con el envejecimiento se han asociado al edema macular. La mácula también puede verse afectada por el hinchamiento que sigue a la extracción de cataratas. El tratamiento actual para el ME incluye gotas antiinflamatorias tópicas. En algunos casos, la medicación se inyecta cerca de la parte posterior del ojo para un efecto más concentrado. A veces se prescriben también medicaciones
orales.

De manera tradicional, la CNV se ha tratado ocluyendo los vasos sanguíneos anormales con energía térmica transmitida desde un láser. La fotocoagulación térmica de los vasos sanguíneos da como resultado indeseable daños retinianos que afectan a todo su espesor, así como daños en vasos sanguíneos coroidales medios y grandes. En fechas más recientes se han empleado láseres para proporcionar un cierre u oclusión más selectivo de los vasos sanguíneos anormales. Un ejemplo incluye el uso de compuestos químicos fotosensibles que son activados por energía electromagnética transmitida desde un láser; este tratamiento se denomina habitualmente terapia fotodinámica. Con la terapia fotodinámica, un paciente recibe, de forma típica, una inyección de un compuesto fotoactivo. El compuesto fotoactivo se acumula dentro de la CNV, y en ese momento se emplea un láser para dirigir energía electromagnética de potencia relativamente baja de una longitud de onda especificada especial para el compuesto fotoactivo. La utilización de un láser de baja potencia reduce el potencial de daños térmicos asociados a las técnicas tradicionales. Cuando el compuesto fotoactivo es activado, absorbiendo la energía del láser, se generan especies fónicas reactivas, como radicales libres, que provocan la destrucción celular y dan como resultado la oclusión de la CNV.

La retinopatía diabética se caracteriza por la angiogénesis. Se dañan vasos sanguíneos pequeños en la retina del ojo, dando como resultado el crecimiento de vasos sanguíneos anormales que proliferan y, por último, provocan filtraciones y enturbiamiento u oscurecen la visión de otra forma. En la actualidad, la cirugía con láser es el pilar del tratamiento de la retinopatía diabética. La retinopatía diabética proliferativa avanzada puede tratarse mediante vitrectomía, que incluye la eliminación de una porción del humor vítreo y la sustitución por un material de sustitución transparente. En cualquier caso, un tratamiento temprano de la retinopatía diabética es esencial para prevenir la pérdida de visión permanente.

El glaucoma es un trastorno ocular grave que se caracteriza por una mayor presión ocular y la pérdida de células ganglionares retinianas. Se cree que los daños provocados por el glaucoma son irreversibles. Los tratamientos actuales para el glaucoma en estado temprano normalmente implican gotas terapéuticas y medicaciones orales empleadas para disminuir la presión ocular.

La uveítis implica la inflamación de estructuras de la úvea. El tratamiento puede consistir en gotas oculares tópicas o ungüentos que contengan corticosteroides.

La retinitis pigmentosa se caracteriza por la degeneración retiniana. La retinitis pigmentosa no se considera una enfermedad, sino un grupo de enfermedades con atributos comunes. Los problemas visuales habituales en la retinitis pigmentosa incluyen campo de visión en túnel, ceguera nocturna, problemas de deslumbramiento, visión doble y desarrollo de cataratas. En la actualidad no existen tratamientos convencionales disponibles para la retinitis pigmentosa, aunque se cree que aumentando la ingesta de vitamina A se puede frenar el avance de la enfermedad.

Por tanto, lo que se necesita son procedimientos más eficaces para tratar los trastornos oculares. La presente invención se refiere y se dirige a procedimientos para el tratamiento de estos y otros trastornos oculares.

Las siguientes patentes y otras publicaciones incluyen descripciones que son pertinentes y/o útiles para comprender la presente invención.

Weber et al., solicitud de patente de EEUU nº 10/246.884, presentada el 18 de septiembre, 2002, con el nº de publicación US 2004/0054374 A1, describen aparatos y procedimientos para situar implantes oculares al ojo de un paciente.

Se han descrito implantes biocompatibles para su colocación en el ojo en una serie de patentes, como las patentes de EEUU nº 4.521.210; 4.853.224; 4.997.652; 5.164.188; 5.443.505; 5.501.856; 5.766.242; 5.824.072; 5.869.079; 6.074.661; 6.331.313; 6.369.116; y 6.699.493.

Zhou et al. describen un implante de múltiples fármacos que comprende 5-fluorouridina, triamcinolona, y activador del plasminógeno tisular recombinante humano para el tratamiento intraocular de la vitreorretinopatía proliferativa (Zhou, T., et al., "Development of a múltiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy", Journal of Controlled Release, 55: pp. 281-295).

Heller, "Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery", en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 1 (CRC Press, Boca Ratón, FL, 1987), pp. 39-90, describe la encapsulación para la administración de fármacos controlada. Heller, en: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppes ed., vol. III (CRC Press, Boca Ratón, FL, 1987), pp. 137-149, describe polímeros bioerosionables.

Anderson et al., Contraception, 13:375 (1976), y Miller et al., J. Biomed. Materials Res., 11:711 (1977) describen diversas propiedades del poli(ácido dL-láctico).

Brine, patente de EEUU nº 5.075.115 describe formulaciones de liberación controlada con polímeros y copolímeros del ácido láctico.

Di Colo, Biomaterials, 13:850-856 (1992), describe la liberación controlada de fármacos desde polímeros hidrófobos.

Otros documentos que también son pertinentes o útiles de otra forma para comprender la presente invención son Mori et al., patente de EEUU nº RE37.180; Bommer et al., patente de EEUU nº 4.656.186; Bommer et al., patente de EEUU nº 4.675.338; Bommer et al., patente de EEUU nº 4.693.885; Dougherty et al., patente de EEUU nº 4.932.934; Pandey et al., patente de EEUU nº 5.198,460; Pandey et al., patente de EEUU nº 5.314.905; Pandey et al., patente de EEUU nº 5.459.159; Pelka et al., patente de EEUU nº 5.655.832; Traunder et al., patente de EEUU nº 5.913.884; Meyer et al., patente de EEUU nº 6.217.869; Hearst et al., patente de EEUU nº 6.258.319; Sinofsky, patente de EEUU nº 6.270.492; Blumenkranz et al., patente de EEUU nº 6.270.749; Richter et al., patente de EEUU nº 6.274.614; Russell, patente de EEUU nº 6.290.713; Horowitz et al., patente de EEUU nº 6.294.361; Glossop, patente de EEUU nº 6.317.616; Harth et al., publicación de solicitud de patente de EEUU US 2001/0023363 A1, publicación de solicitud de patente de EEUU US 2002/0040015A1, solicitud de patente de EEUU nº de serie 10/020.541, solicitud de patente de EEUU nº de serie 09/998.718; y Conquelet et al., "Successful Photodynamic Therapy Combined with Laser Photocoagulation in Three Eyes with Classic Subfoveal Choroidal Neovascularization Affecting Two Patients with Multifocal Coroiditis: Case Reports", Bull. Soc. Beige Ophtalmol., 283, 69-73, 2002.

R.F. Spaid et al. ("Ophthalmology", volumen 110, nº 8, agosto 2003, pp. 1517-1525) y E. Rechtman et al. ("The British Journal of Ophthalmology", volumen 88, nº 3, marzo 2004, pp. 344-347) describen el uso de una combinación de terapia fotodinámica utilizando verteporfina e inyección intravítrea de triamcinolona acetonida para tratar la neovascularización coroidal secundaria a la degeneración macular relacionada con el envejecimiento.

Sumario

La presente invención proporciona el uso de una terapia de combinación como se describe en la reivindicación 1 para tratar trastornos de los ojos, por ejemplo, para lograr uno o más efectos terapéuticos deseados.

En un aspecto amplio de la invención se proporciona el uso de una terapia de combinación para tratar un ojo, en el que la terapia comprende las etapas de colocar dentro de un ojo un implante bioerosionable que comprende un componente antiinflamatorio y un componente polimérico bioerosionable, introducir un agente fotoactivo dentro del ojo, e irradiar el ojo con radiación electromagnética, por ejemplo energía luminosa, para activar el agente fotoactivo en el ojo.

La presente invención es especialmente eficaz para tratar trastornos del ojo que se caracterizan, al menos en parte, por anormalidades retinianas, por ejemplo neovascularización coroidal (CNV).

El componente antiinflamatorio del implante puede comprender uno o más agentes antiinflamatorios, y preferiblemente comprende un agente antiinflamatorio esteroideo o un agente antiinflamatorio no esteroideo. En algunas realizaciones de la invención, el componente antiinflamatorio comprende un agente terapéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en cortisona, dexametasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona, sus derivados y sus mezclas. El agente antiinflamatorio puede seleccionarse del grupo que consiste en corticosteroides y sus mezclas. En ciertos implantes concretos, el componente antiinflamatorio consiste fundamentalmente en dexametasona.

En algunas realizaciones de la invención, el implante bioerosionable comprende un agente terapéutico oftálmicamente aceptable, además del componente antiinflamatorio. Por ejemplo, el implante puede incluir, además del agente antiinflamatorio, un agente antivírico, un agente antibiótico, un agente antifúngico, un agente anticáncer, un agente antiglaucoma, un analgésico, un agente inmunomodulador, una macromolécula o sus mezclas.

Según la presente descripción, el implante se estructura de forma que el agente antiinflamatorio se asocia con el componente polimérico bioerosionable, por ejemplo se dispersa dentro de éste. Por ejemplo, puede formularse un implante utilizado en un procedimiento de la invención con partículas de un agente activo dispersas dentro de una matriz polimérica biodegradable. La liberación del agente activo puede lograrse mediante la erosión de la matriz polimérica biodegradable y mediante la difusión del agente en partículas en un fluido ocular, por ejemplo el fluido vítreo, con la disolución contemporánea o posterior de la matriz polimérica. La liberación del agente activo puede controlarse basándose, en parte, en el nivel de acceso del fluido ocular al agente en partículas a través de aberturas o poros del implante. Además pueden emplearse implantes que incluyan un revestimiento polimérico no biodegradable con una o más aberturas u orificios, como los implantes descritos en la patente de EEUU nº 6.331.313.

Los implantes pueden estructurarse de manera que el polímero bioerosionable esté en forma de un material de matriz que comprende al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90% en peso del implante.

La cinética de liberación de los implantes que son útiles en los procedimientos de la presente invención puede depender, en parte, de otros factores, como por ejemplo la superficie específica del implante. Una superficie específica mayor expone una mayor cantidad de composición del implante al fluido ocular, provocando una erosión más rápida de la matriz polimérica y una disolución más rápida de las partículas del agente activo en el fluido. Por tanto, el tamaño y la forma del implante también puede emplearse para controlar la velocidad de liberación, el periodo de tratamiento, y la concentración del agente activo en el sitio de la implantación. A cargas iguales de agente activo, unos implantes más grandes administrarán una dosis proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la proporción entre superficie y masa pueden poseer una velocidad de liberación más lenta.

Otros factores que influyen en la cinética de liberación del agente activo desde el implante pueden incluir características como el tamaño y la forma del implante, el tamaño de las partículas del agente activo, la solubilidad del agente activo, la proporción entre el agente activo y el o los polímeros, el procedimiento de fabricación, la superficie específica expuesta, y la velocidad de erosión del o de los polímeros. La cinética de liberación lograda por la degradación o la erosión del elemento es diferente de la lograda con formulaciones que liberan los agentes activos mediante el hinchamiento de los polímeros, como con hidrogeles reticulados. En este caso, el agente activo no se libera a través de la erosión del polímero, sino mediante el hinchamiento del polímero y la difusión del fármaco, que libera el agente a medida que el líquido se difunde a través de las vías expuestas. También se contempla que la presencia y/o la activación del agente fotoactivo que se ha introducido en el ojo según la presente invención pueda influir en la cinética de liberación del agente activo desde el implante.

También se hace notar que la velocidad de liberación del agente activo desde los implantes empleados en los procedimientos según la invención puede depender, en algunas realizaciones, al menos en parte del mecanismo de degradación del componente o componentes poliméricos que forman la matriz polimérica biodegradable. Por ejemplo, los polímeros de condensación pueden degradarse mediante hidrólisis (entre otros mecanismos) y, por tanto, cualquier cambio en la composición del implante que potencie la captación de agua por el implante puede aumentar la velocidad de hidrólisis, aumentando, con ello, la velocidad de degradación y erosión del polímero y, por tanto, aumentando la velocidad de liberación del agente activo.

Los implantes utilizados según la invención pueden tener cualquier geometría, incluyendo partículas, láminas, parches, placas, películas, discos, fibras, varillas y similares, o pueden tener cualquier tamaño o forma compatibles con el sitio de implantación seleccionado, con la condición de que los implantes tengan la cinética de liberación deseada y administren una cantidad de agente antiinflamatorio y, en algunos casos, de uno o más agentes activos que serán terapéuticos para el trastorno médico previsto del ojo. Un límite superior para el tamaño del implante será determinado por factores como la cinética de liberación deseada, la tolerancia del sitio de implantación por el implante, las limitaciones de tamaño tras la inserción y la facilidad de manipulación. Por ejemplo, la cámara vítrea es capaz de alojar implantes con forma de varilla relativamente grandes, en general con un diámetro de aproximadamente 0,05 mm a 3 mm, y una longitud de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mm. En una variación, las varillas tienen un diámetro de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 1 mm. En otra variación, las varillas tienen un diámetro de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,75 mm. En otra variación, pueden utilizarse otros implantes que tengan geometrías variables pero unos volúmenes aproximadamente similares.

Los implantes biodegradables pueden incluir uno o más polímeros biodegradables para formar el componente polimérico biodegradable. En ciertas realizaciones de los presentes implantes, el componente polimérico bioerosionable útil en los procedimientos de la presente invención comprende una mezcla de un primer polímero biodegradable que tiene grupos ácidos terminales, y un segundo polímero biodegradable que tiene grupos ácidos terminales. Por ejemplo, el primer polímero biodegradable puede comprender un poli(D,L-lactida- co-glicólido), y el segundo polímero biodegradable puede comprender una poli(D,L-lactida).

En algunas realizaciones de la invención, el componente polimérico bioerosionable del implante utilizado en los procedimientos para tratar los ojos incluye un material polimérico seleccionado del grupo que consiste en un polímero de poli(ácido láctico), un polímero de poli(ácido glicólico), un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico, y sus combinaciones.

En una realización preferida de la invención, el implante comprende un esteroide antiinflamatorio, preferiblemente dexametasona, disperso en un material de matriz polimérico de PLGA.

El agente fotoactivo puede comprender cualquier agente biocompatible que se activable, por ejemplo que sea sensible, cuando se expone a una forma de radiación electromagnética, por ejemplo la luz, por ejemplo la radiación de láser.

Preferiblemente, según la presente invención, el agente fotoactivo comprende un compuesto químico que, cuando se introduce en la corriente sanguínea del paciente, se acumula dentro o cerca de las células retinianas del ojo, y cuando se expone a energía electromagnética, por ejemplo irradiación de láser, es activado por ésta. El agente fotoactivo puede utilizarse de manera diagnóstica, como para identificar las áreas de neovascularización, y de manera terapéutica, como para provocar la coagulación u otra reacción tisular cuando se expone a la energía luminosa. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la invención, el agente fotoactivo puede resultar eficaz para formar una o más especies fónicas reactivas, como radicales libres, cuando el agente fotoactivo se expone a bandas de frecuencia concretas o a longitudes de onda concretas de luz. Estas especies iónicas reactivas son eficaces para la destrucción de la neovascularización no deseada en la retina.

Los ejemplos de agentes fotoactivos adecuados para los fines de la presente invención incluyen, pero no se limitan a porfirinas, hematoporfirinas, derivados de hematoporfirinas, feoforbidas, derivados de feoforbidas, benzoporfirinas, derivados de benzoporfirinas, corno verteporfina, bacterioclorinas, purpurinas, merocianinas, porficenos, tricarbocianinas, como verde de indocianina y sus combinaciones. Estos, así como otros compuestos fotoactivos, se describen en las patentes de EEUU nº 5.028.621; 4.866.168; 4.935.498; 4.649.151; 5.438.071; 5.198.460; 5.002.962; 5.093.349; 5.171.741; 5.173.504; 4.968.715; 5.190.966; 5.314.905; 5.587.371; 5.798.349; 5.587.479; 6.225.303; publicación de EEUU nº 2002/0094998, y la publicación PCT nº WO 01/58240, incorporándose las descripciones completas de cada una de éstas como referencia en la presente.

Preferiblemente, los agentes fotoactivos útiles en los procedimientos de la invención comprenden compuestos que pueden administrarse a un paciente sin provocar ningún efecto secundario indeseable sustancial, y que absorben en longitudes de onda de radiación electromagnética transmitidas desde una fuente adecuada, como un láser, que no provocan daños térmicos indeseables. En otras palabras, los efectos proporcionados por el tratamiento con láser son debidos principalmente a la generación de moléculas reactivas por el compuesto fotoactivo mediante la absorción de la energía del láser.

La etapa de introducir un agente fotoactivo puede comprender cualquier medio adecuado para introducir el agente fotoactivo en el ojo. Por ejemplo, la etapa de introducir puede incluir administrar a un paciente una cantidad de un agente fotoactivo que permita una cantidad eficaz del agente fotoactivo de forma que el agente se localizará en el ojo, en particular en las células retinianas del ojo. Por ejemplo, el agente fotoactivo puede introducirse de modo sistémico, por ejemplo por vía intravenosa. El agente fotoactivo puede introducirse por vía intravenosa en forma de dosis intravenosa en embolada, como una infusión lenta o como una infusión rápida.

La etapa de irradiar el ojo para activar el agente fotoactivo comprende preferiblemente exponer o someter el ojo a radiación electromagnética, por ejemplo energía luminosa, eficaz para activar el agente. La radiación electromagnética puede comprender una radiación que tenga una longitud de onda deseada seleccionada para activar el agente fotoactivo en el ojo, dependiendo del tipo de agente fotoactivo utilizado.

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Preferiblemente, la administración de una terapia fotodinámica se realiza a lo largo de un periodo de tiempo, en el que el implante se sitúa, por ejemplo, fijo en el ojo para obtener el tratamiento más eficaz y más beneficioso. Por tanto, los presentes procedimientos pueden incluir introducir el agente fotodinámico en el ojo después de la implantación del implante en el ojo, por ejemplo, en aproximadamente una hora, en aproximadamente seis horas, en aproximadamente un día, o en aproximadamente una semana o más. Por ejemplo, la etapa de irradiar puede producirse en un momento en que el agente fotodinámico y el implante están ambos situados en el ojo.

Preferiblemente, los usos proporcionan unos tiempos de liberación extendida del componente antiinflamatorio desde el implante colocado en el ojo. Por tanto, el paciente en cuyo ojo se ha colocado el implante recibe una cantidad terapéutica de un agente antiinflamatorio durante un periodo de tiempo largo o extendido sin requerir más administraciones del agente. Por ejemplo, el paciente tiene un nivel sustancialmente constante del agente antiinflamatorio disponible para un tratamiento constante del ojo a lo largo de un periodo de tiempo extendido o sostenido, por ejemplo, del orden de al menos aproximadamente un mes, como entre aproximadamente dos y aproximadamente seis meses, o incluso durante aproximadamente uno o aproximadamente dos años o más después de recibir el implante. Estos tiempos de liberación extendida facilitan la obtención de unos resultados del tratamiento satisfactorios.

La invención también incluye la mejora de la visión mediante la colocación en el humor vítreo del ojo de un paciente con degeneración macular de un implante biodegradable que comprende un copolímero de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico) (PLGA), y un agente activo antiinflamatorio asociado con el PLGA, seguido de la introducción de un agente fotoactivo en el ojo, y después la irradiación del ojo para activar el agente fotoactivo, tratando, con ello, la degeneración macular y mejorando la visión del paciente. El agente fotoactivo puede administrarse por vía intravenosa. El agente fotoactivo puede ser una porfirina, una verteporfina, hematoporfirinas, derivados de hematoporfirinas, feoforbidas, derivados de feoforbidas, bacterioclorinas, purpurinas, merocianinas, porficenos y sus combinaciones.

El agente activo utilizado para mejorar la visión puede ser un esteroide. Además, el agente activo antiinflamatorio puede ser una cortisona, dexametasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona o triamcinolona, o sus derivados y sus mezclas. Por ejemplo, el agente activo antiinflamatorio puede ser un corticosteroide, como dexametasona.

Una realización detallada de la presente invención es la mejora de la visión mediante (a) la colocación en el humor vítreo del ojo de un paciente con degeneración macular de un implante biodegradable que comprende un copolímero de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico) (PLGA), y un esteroide antiinflamatorio asociado con el PLGA; (b) introduciendo mediante vía intravenosa en el ojo un agente fotoactivo de porfirina, y; (c) irradiando el ojo para activar el agente fotoactivo, tratando, con ello, la degeneración macular y mejorando la visión del paciente.

Una realización detallada alternativa de la presente invención es el tratamiento de la neovascularización coroidal subfoveal mediante (a) la colocación en el humor vítreo del ojo de un paciente con neovascularización coroidal subfoveal de un implante biodegradable que comprende un copolímero de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico) (PLGA), y dexametasona asociada con el PLGA; (b) introduciendo por vía intravenosa en el ojo un agente fotoactivo de porfirina, y; (c) irradiando el ojo para activar el agente fotoactivo, tratando, con ello, la neovascularización conoidal subfoveal reduciendo la incidencia de la neovascularización coroidal subfoveal en el ojo del paciente en una cantidad mayor que la reducción de la incidencia de neovascularización coroidal subfoveal en una referencia (es decir, un ojo control en el que se ha practicado un procedimiento que sólo comprende la etapa (a) o soló las etapas (b) y
(c)).

Todas y cada una de las características descritas en la presente, y todas y cada una de las combinaciones de dos o más de estas características se incluyen en el alcance de la presente invención, con la condición de que las características incluidas en esta combinación no sean mutuamente incoherentes. Además, cualquier característica o combinación de características puede excluirse específicamente de cualquier realización de la presente invención.

Otros aspectos y ventajas de la presente invención se indican en la siguiente descripción y reivindicaciones.

Descripción

En general, la presente invención proporciona procedimientos para tratar un ojo utilizando la terapia fotodinámica junto con un sistema de administración de fármacos beneficioso.

La presente invención es especialmente eficaz para tratar trastornos del ojo que se caracterizan, al menos en parte, por anomalías retinianas, por ejemplo caracterizados por la neovascularización coroidal (CNV). Estos trastornos incluyen, por ejemplo, la neovascularización en la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y el edema macular, el síndrome de histoplasmosis ocular, la miopía patológica, las estrías angioides, los trastornos idiopáticos, la coroiditis, la ruptura coroidal, los nevi del coroides subyacentes y ciertas enfermedades y trastornos inflamatorios.

Definiciones

Para los fines de esta descripción se emplean los siguientes términos según se definen en esta sección, a menos que el contexto de la palabra indique un significado diferente.

Tal como se emplea en la presente, un "implante intraocular" se refiere a un dispositivo o elemento que está estructurado, tiene un tamaño adecuado o está configurado de otra forma para ser colocado en un ojo. Los implantes intraoculares son, en general, biocompatibles con las condiciones fisiológicas de un ojo y no provocan efectos secundarios adversos. Los implantes intraoculares pueden colocarse en un ojo sin alterar la visión del ojo.

Tal como se emplea en la presente, un "componente terapéutico" se refiere a una porción de un implante intraocular que comprende uno o más agentes terapéuticos o sustancias utilizados para tratar un trastorno médico del ojo. El componente terapéutico puede ser una región discreta de un implante intraocular, o puede estar distribuido de forma homogénea a través del implante. Los agentes terapéuticos del componente terapéutico son, de forma típica, oftálmicamente aceptables, y se proporcionan en una forma que no provoque reacciones adversas cuando el implante se coloque en el ojo.

Tal como se emplea en la presente, un "componente de liberación sostenida del fármaco" se refiere a una porción del implante intraocular que es eficaz para proporcionar un liberación sostenida de los agentes terapéuticos del implante. Un componente de liberación sostenida del fármaco puede ser una matriz polimérica biodegradable, o puede ser un revestimiento que cubra una región nuclear del implante que comprende un componente terapéutico.

Tal como se emplea en la presente, "asociado con" significa mezclado, dispersado, acoplado, que cubre o que rodea. Con respecto a los implantes intraoculares que comprenden un componente terapéutico asociado con una matriz polimérica biodegradable, "asociado con" excluye específicamente revestimientos poliméricos biodegradables que pueden proporcionarse sobre la matriz o rodeando a ésta.

Tal como se emplea en la presente, una "región ocular" o un "sitio ocular" se refiere en general a cualquier área del globo ocular, incluyendo el segmento anterior y posterior del ojo, y que incluye en general, pero no se limita a cualquier tejido funcional (por ejemplo, para la visión) o estructural que se encuentre en el globo ocular, o los tejidos o capas celulares que revisten parcial o completamente el interior o el exterior del globo ocular. Los ejemplos específicos de áreas del globo ocular en una región ocular incluye la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad vítrea, la coroides, el espacio supracoroidal, la conjuntiva, el espacio subconjutivo, el espacio epiescleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerótica, la pars plana, las regiones avasculares inducidas por cirugía, la mácula, y la retina.

Tal como se emplea en la presente, un "trastorno ocular" es una enfermedad, una afección o un padecimiento que afecta o implica al ojo o a una de las partes o regiones del ojo. En términos generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y los fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (como los músculos oblicuo y recto) y la porción del nervio óptico que está dentro del globo ocular o adyacente a éste.

Un trastorno ocular anterior es una enfermedad, una afección o un padecimiento que afecta o que implica a una región o sitio ocular anterior (es decir, en la parte anterior del ojo), como el músculo periocular, un párpado o un tejido o fluido del globo ocular que esté localizado anterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino o los músculos ciliares. Por tanto, un trastorno ocular anterior afecta o implica principalmente a la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (tras la retina pero en frente de la pared posterior de la cápsula del cristalino), el cristalino o la cápsula del cristalino y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior.

Por tanto, un trastorno ocular anterior puede incluir una enfermedad, una afección o un padecimiento, como por ejemplo afaquia; pseudoafaquia; astigmatismo; blefaroespasmo; cataratas; enfermedades de la conjuntiva; conjuntivitis; enfermedades corneales; úlcera corneal; síndromes del ojo seco; enfermedades de los párpados; enfermedades del aparato lacrimal; obstrucción del conducto lacrimal; miopía; presbiopía; trastornos de la pupila; trastornos refractarios, y estrabismo. El glaucoma también puede considerarse un trastorno ocular anterior porque el objetivo clínico del tratamiento del glaucoma puede ser reducir la hipertensión de un fluido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir, reducir la presión intraocular).

Un trastorno ocular posterior es una enfermedad, una afección o un padecimiento que principalmente afecta o implica a una región o sitio ocular posterior, como la coroides o la esclerótica (en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula del cristalino), el humor vítreo, la cámara vítrea, la retina, el nervio óptico (es decir, el disco óptico), y los vasos sanguíneos y los nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior.

Por tanto, un trastorno ocular posterior puede incluir una enfermedad, una afección o un padecimiento, como por ejemplo neurorretinopatía macular aguda; enfermedad de Behcet; neovascularización coroidal; uveítis diabética; histoplasmosis; infecciones, corno infecciones fúngicas o provocadas por virus; degeneración macular, como la degeneración macular aguda, la degeneración macular relacionada con el envejecimiento no exudativa, y la degeneración macular relacionada con el envejecimiento exudativa; edema, como el edema macular, el edema macular cistoide, y el edema macular diabético; coroiditis multifocal; traumatismos oculares que afecten a un sitio o emplazamiento ocular posterior; tumores oculares; trastornos retinianos, como la oclusión de la vena retiniana central, la retinopatía diabética (incluyendo la retinopatía diabética proliferativa), la vitreorretinopatía proliferativa (PVR), la enfermedad oclusiva arterial retiniana, el desprendimiento de retina, la enfermedad retiniana uveítica; oftalmia simpática; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH); difusión uveal; un trastorno ocular posterior provocado o influido por un tratamiento con láser ocular; trastornos oculares posteriores provocados o influidos por una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía de radiación, trastornos de la membrana epirretiniana, oclusión de ramificaciones de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica anterior, disfunción retiniana diabética no retinopática, retinitis pigmentosa, y glaucoma. El glaucoma puede considerarse un trastorno ocular posterior porque el objetivo terapéutico es prevenir la pérdida o reducir la aparición de una pérdida de visión debida a daños o a la pérdida de células retinianas o células del nervio óptico (es decir, neuroprotección).

La expresión "polímero biodegradable" se refiere a un polímero o a polímeros que se degradan in vivo, y en los que la erosión del polímero o de los polímeros a lo largo del tiempo se produce al mismo tiempo o posteriormente a la liberación del agente terapéutico. De forma específica, los hidrogeles, como la metilcelulosa, cuya actuación para liberar el fármaco se realiza a través del hinchamiento del polímero, se excluyen específicamente de la expresión "polímero biodegradable". Los términos "biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y se utilizan de manera intercambiable en la presente. Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero, un copolímero, o un polímero que comprenda más de dos unidades poliméricas diferentes.

Los términos "tratar" o "tratamiento", tal como se emplean en la presente, se refieren a la reducción o la resolución o la prevención de un trastorno ocular, un daño o lesión ocular, o a la estimulación de la curación de tejido ocular dañado o lesionado.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se emplea en la presente, se refiere al nivel o a la cantidad de agente necesario para tratar un trastorno ocular, o para reducir o prevenir daños o lesiones oculares sin provocar efectos secundarios negativos o adversos significativos en el ojo o en una región del ojo.

Tal como se describe en la presente, los procedimientos de la presente invención comprenden, en general, las etapas de colocar un elemento de sistema de administración de fármacos, por ejemplo, y un implante intraocular en un ojo, y someter al ojo a una terapia fotodinámica.

El elemento de sistema de administración de fármacos (en lo sucesivo "implante") es preferiblemente un implante de administración de fármacos de liberación extendida que proporcione uno o más beneficios al ojo en que se coloca. El implante puede ser al menos parcialmente bioerosionable y comprende un componente antiinflamatorio y un componente polimérico bioerosionable. Otros implantes utilizados junto con la terapia fotodinámica puede tener un revestimiento externo polimérico no biodegradable con una o más aberturas estructuradas para permitir que el agente terapéutico pase a través de ellas, como los implantes descritos en la patente de EEUU nº 6.331.313.

El componente antiinflamatorio del implante comprende uno o más agentes antiinflamatorios, como agentes antiinflamatorios esteroideos o agentes antiinflamatorios no esteroideos. En algunas realizaciones de la invención, el componente antiinflamatorio comprende un agente terapéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en cortisona, dexametasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona, sus derivados y sus mezclas. El agente antiinflamatorio puede seleccionarse del grupo que consiste en corticosteroides y sus mezclas. Preferiblemente, el componente antiinflamatorio es dexametasona.

En algunas realizaciones de la invención, el implante bioerosionable comprende un agente terapéutico oftálmicamente aceptable, además del componente antiinflamatorio. Por ejemplo, el implante puede incluir, además del agente antiinflamatorio, un agente antivírico, un agente antibiótico, un agente antifúngico, un agente anticáncer, un agente antiglaucoma, un analgésico, un agente inmunomodulador, una macromolécula o sus mezclas.

Preferiblemente, el implante se estructura de forma que el agente antiinflamatorio se asocia con el componente polimérico bioerosionable, por ejemplo se dispersa dentro del componente polimérico bioerosionable, se mezcla con el componente polimérico bioerosionable, se acopla con el componente polimérico bioerosionable, es cubierto por el componente polimérico bioerosionable, o es rodeado por el componente polimérico bioerosionable. Por ejemplo, un implante utilizado en un procedimiento de la invención puede formularse con partículas de un agente activo dispersas dentro de una matriz polimérica biodegradable. La liberación del agente activo puede lograrse mediante la erosión de la matriz polimérica biodegradable y mediante la difusión del agente en partículas dentro de un fluido ocular, por ejemplo fluido vítreo, con la disolución contemporánea o posterior de la matriz polimérica. La liberación del agente activo puede controlarse basándose, en parte, en el nivel de acceso del fluido ocular al agente en partículas a través de aberturas o poros del elemento.

Los implantes pueden estructurarse de manera que el polímero bioerosionable esté en forma de un material de matriz que comprende al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90% en peso del implante.

Los procedimientos pueden proporcionar unos tiempos de liberación extendida de uno o más agentes terapéuticos, incluyendo el agente antiinflamatorio, desde el implante colocado en el ojo. Por tanto, el paciente en cuyo ojo se ha colocado el implante recibe una cantidad terapéutica de un agente durante un periodo de tiempo largo o extendido sin requerir más administraciones del agente. Por ejemplo, el paciente tiene un nivel sustancialmente constante del agente terapéuticamente activo disponible para un tratamiento constante del ojo a lo largo de un periodo de tiempo relativamente largo, por ejemplo del orden de al menos aproximadamente un mes, como entre aproximadamente dos y aproximadamente seis meses, o incluso durante aproximadamente uno o aproximadamente dos años o más después de recibir el
implante. Estos tiempos de liberación extendida facilitan la obtención de unos resultados del tratamiento satisfactorios.

La cinética de liberación de los implantes que son útiles en los procedimientos de la presente invención puede depender, en parte, de otros factores, como por ejemplo la superficie específica del implante. Una superficie específica mayor expone una mayor cantidad de composición del implante al fluido ocular, provocando una erosión más rápida de la matriz polimérica y una disolución más rápida de las partículas del agente activo en el fluido. Por tanto, el tamaño y la forma del implante también puede emplearse para controlar la velocidad de liberación, el periodo de tratamiento, y la concentración del agente activo en el sitio de la implantación. A cargas iguales de agente activo, unos implantes más grandes administrarán una dosis proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la proporción entre superficie y masa pueden poseer una velocidad de liberación más lenta.

Otros factores que influyen en la cinética de liberación del agente activo desde el implante pueden incluir características como el tamaño y la forma del implante, el tamaño de las partículas del agente activo, la solubilidad del agente activo, la proporción entre el agente activo y el o los polímeros, el procedimiento de fabricación, la superficie específica expuesta, y la velocidad de erosión del o de los polímeros. La cinética de liberación lograda por la degradación o la erosión del elemento es diferente de la lograda con formulaciones que liberan los agentes activos mediante el hinchamiento de los polímeros, como con hidrogeles reticulados. En este caso, el agente activo no se libera a través de la erosión del polímero, sino mediante el hinchamiento del polímero y la difusión del fármaco, que libera el agente a medida que el líquido se difunde a través de las vías expuestas. También se contempla que la presencia y/o la activación del agente fotoactivo que se ha introducido en el ojo según la presente invención pueda influir en la cinética de liberación del agente activo desde el implante.

También se hace notar que la velocidad de liberación del agente activo desde los implantes empleados en los procedimientos según la invención puede depender, en algunas realizaciones, al menos en parte del mecanismo de degradación del componente o componentes poliméricos que forman la matriz polimérica biodegradable. Por ejemplo, los polímeros de condensación pueden degradarse mediante hidrólisis (entre otros mecanismos) y, por tanto, cualquier cambio en la composición del implante que potencie la captación de agua por el implante puede aumentar la velocidad de hidrólisis, aumentando, con ello, la velocidad de degradación y erosión del polímero y, por tanto, aumentando la velocidad de liberación del agente activo.

Los implantes utilizados en los procedimientos según la invención pueden tener cualquier geometría, incluyendo partículas, láminas, parches, placas, películas, discos, fibras, varillas y similares, o pueden tener cualquier tamaño o forma compatibles con el sitio de implantación seleccionado, con la condición de que los implantes tengan la cinética de liberación deseada y administren una cantidad de agente antiinflamatorio y, en algunos casos, de uno o más agentes activos que serán terapéuticos para el trastorno médico previsto del ojo. Un límite superior para el tamaño del implante será determinado por factores como la cinética de liberación deseada, la tolerancia del sitio de implantación por el implante, las limitaciones de tamaño tras la inserción y la facilidad de manipulación. Por ejemplo, la cámara vítrea es capaz de alojar implantes con forma de varilla relativamente grandes, en general con un diámetro de aproximadamente 0,05 mm a 3 mm, y una longitud de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mm. En una variación, las varillas tienen un diámetro de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 1 mm. En otra variación, las varillas tienen un diámetro de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,75 mm. En otra variación, pueden utilizarse otros implantes que tengan geometrías variables pero unos volúmenes aproximadamente similares.

Preferiblemente, el componente polimérico bioerosionable del implante útil en los procedimientos de la presente invención comprende uno o más tipos de polímeros bioerosionables. Por ejemplo, el componente polimérico bioerosionable puede comprender una mezcla de un primer polímero biodegradable que tiene grupos ácidos terminales, y un segundo polímero biodegradable que tiene grupos ácidos terminales. Por ejemplo, el primer polímero biodegradable puede comprender una poli(D,L-lactida-co-glicólido), y el segundo polímero biodegradable puede comprender una poli(D,L-lactida).

En algunas realizaciones de la invención, el componente polimérico bioerosionable del implante utilizado en los procedimientos para tratar los ojos incluye un material polimérico seleccionado del grupo que consiste en un polímero de poli(ácido láctico), un polímero de poli(ácido glicólico), un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico, y sus combinaciones.

En ciertas realizaciones, el implante comprende un esteroide antiinflamatorio, preferiblemente dexametasona, disperso en un material de matriz polimérico de PLGA.

Preferiblemente, la etapa de someter el ojo a una terapia fotodinámica se realiza al mismo tiempo que la liberación del agente antiinflamatorio en el ojo. La terapia fotodinámica puede realizarse mediante cualquier manera conocida en la técnica para tratar los ojos, por ejemplo para tratar la CNV. Más en concreto, la etapa de someter el ojo a una terapia fotodinámica puede comprender introducir un agente fotoactivo, por ejemplo, un compuesto fotoactivo, en el ojo, e irradiar el ojo para activar el agente fotoactivo.

El agente fotoactivo es preferiblemente un compuesto químico que cuando se introduce en la corriente sanguínea del paciente se acumula dentro de las células retinianas del ojo, y cuando se expone a energía electromagnética, por ejemplo irradiación de láser, es activado por ésta. El agente fotoactivo puede utilizarse de manera diagnóstica, como para identificar las áreas de neovascularización, y de manera terapéutica, como para provocar la coagulación u otra reacción tisular cuando se expone a la energía luminosa. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la invención, el agente fotoactivo puede resultar eficaz para formar una o más especies fónicas reactivas, como radicales libres, cuando el agente fotoactivo se expone a bandas de frecuencia concretas o a longitudes de onda concretas de luz. Estas especies iónicas reactivas son eficaces para la destrucción de la neovascularización no deseada en la retina.

Los ejemplos de agentes fotoactivos adecuados para los fines de la presente invención incluyen, pero no se limitan a porfirinas, hematoporfirinas, derivados de hematoporfirinas, feoforbidas, derivados de feoforbidas, benzoporfirinas, derivados de benzoporfirinas, como verteporfina, bacterioclorinas, purpurinas, merocianinas, porficenos, tricarbocianinas, como verde de indocianina y sus combinaciones. En ciertos implantes, el agente fotoactivo comprende porfirina o verteporfina. Éstos, así como otros compuestos fotoactivos, se describen en las patentes de EEUU nº 5.028.621; 4.866.168; 4.935.498; 4.649.151; 5.438.071; 5.198.460; 5.002.962; 5.093.349; 5.171.741; 5.173.504; 4.968.715; 5.190.966; 5.314.905; 5.587.371; 5.798.349; 5.587.479; 6.225.303; publicación de EEUU nº 2002/0094998, y la publicación PCT nº WO 01/58240, incorporándose las descripciones completas de cada una de éstas como referencia en la presente.

Preferiblemente, los agentes fotoactivos útiles en los procedimientos de la invención comprenden agentes que pueden administrarse a un paciente sin provocar ningún efecto secundario indeseable sustancial, y que absorben en longitudes de onda de radiación electromagnética transmitidas desde una fuente adecuada, como un láser, que no provocan daños térmicos indeseables. En otras palabras, los efectos proporcionados por el tratamiento con láser son debidos principalmente a la generación de moléculas reactivas por el compuesto fotoactivo mediante la absorción de la energía del láser.

La dosificación del agente fotoactivo que se administra a un paciente puede variar, según la actividad del agente específico elegido, la formulación, y si el agente está unido a un vehículo y, por tanto, se dirige a un tejido específico. Cuando se emplean porfirinas verdes, las dosificaciones están normalmente en el intervalo de 0,1-50 mg/M^{2} de superficie específica corporal; más preferiblemente de aproximadamente 1-10 mg/M^{2} o de aproximadamente 2-8 mg/M^{2}. Los parámetros que deben considerarse cuando se determina la dosificación incluyen la duración y la longitud de onda de la irradiación de luz, la naturaleza de la reacción fotoquímica inducida por la irradiación de luz, y el periodo de tiempo de tinte a láser.

La etapa de introducir un agente fotoactivo en el ojo puede incluir administrar a un paciente una cantidad de un agente fotoactivo eficaz para permitir que el agente fotoactivo se localice en el ojo, en particular en las células retinianas del ojo o cerca de éstas. Por ejemplo, el agente fotoactivo puede introducirse de modo sistémico, por ejemplo por vía intravenosa. Por ejemplo, el agente fotoactivo puede introducirse por vía intravenosa en forma de dosis intravenosa en embolada, como una infusión lenta a lo largo de un periodo de tiempo extendido o como una infusión relativamente rápida a lo largo de un periodo de tiempo relativamente corto.

Según la invención, la radiación electromagnética se dirige a un sitio diana en el ojo durante un tiempo suficiente después de la administración del agente fotodinámico de forma que permita al agente fotodinámico alcanzar su tejido diana. Tras ser irradiado con la longitud o las longitudes de onda apropiadas para el agente o agentes fotodinámicos elegidos, el agente entra en un estado excitado y se cree que interacciona con otros compuestos en el tejido para formar intermedios muy reactivos que entonces pueden destruir el tejido endotelial diana, provocando la agregación plaquetaria y la trombosis. La afluencia de la irradiación puede variar dependiendo de factores como la profundidad del tejido que se va a tratar y el tipo de tejido; en general, es entre aproximadamente 25 y aproximadamente 50 julios/cm^{2}. La irradiación es, de forma típica, entre aproximadamente 150 y aproximadamente 900 mW/cm^{2}, pero puede variar un poco con respecto a este intervalo.

El tratamiento luminoso puede administrarse tan pronto como aproximadamente 5 minutos después de la administración del agente fotodinámico, y hasta aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas o más después de la administración del agente.

La etapa de introducir un agente fotoactivo puede comprender cualquier medio adecuado para introducir el agente fotoactivo en el ojo. Por ejemplo, la etapa de introducir puede incluir administrar a un paciente una cantidad de un agente fotoactivo eficaz para provocar que el agente fotoactivo alcance una concentración eficaz del agente dentro del ojo, en particular dentro de los capilares de las células retinianas del ojo. Por ejemplo, el agente fotoactivo puede introducirse de forma sistémica, por ejemplo por vía intravenosa. El agente fotoactivo puede introducirse por vía intravenosa como una dosis intravenosa en embolada, como una infusión lenta o como una infusión rápida.

La etapa de irradiar el ojo para activar el agente fotoactivo comprende preferiblemente exponer o someter el ojo a radiación electromagnética, por ejemplo energía luminosa, eficaz para activar el agente. La radiación electromagnética puede comprender una radiación que tenga la longitud de onda deseada seleccionada para activar el agente fotoactivo en el ojo, dependiendo del tipo de agente fotoactivo utilizado.

Preferiblemente, la administración de una terapia fotodinámica se realiza a lo largo de un periodo de tiempo en el que el implante se sitúa, por ejemplo, implantado en el ojo para obtener el tratamiento más eficaz y más beneficioso. Por tanto, los presentes procedimientos pueden incluir introducir el agente fotodinámico en el ojo después de la etapa de colocar el implante en el ojo, de forma que el implante se coloque en el ojo durante la etapa de irradiar el ojo.

Además, pueden administrarse al paciente uno o más neuroprotectores junto con la terapia fotodinámica y la administración del implante del sistema de administración de fármacos. Los neuroprotectores pueden administrarse por separado o pueden liberarse desde el implante que contiene el agente antiinflamatorio. Los agentes neuroprotectores preferiblemente conservan las propiedades celulares, bioquímicas y fisiológicas de las neuronas. Los ejemplos de agentes neuroprotectores incluyen agentes antiexcitotóxicos, como el receptor de glutamato (por ejemplo, receptor NMDA), moduladores (como MK-801, N4K-801, memantina), bloqueantes del canal de calcio, y moduladores de receptores inhibidores (como agonistas del receptor GABA, incluyendo, pero sin limitarse a anestésicos, como barbituratos; benzodiazepinas, como zolpidem; y alcohol, como etanol). Los agentes antiexcitotóxicos preferiblemente reducen o previenen los aumentos excesivos de la concentración de calcio intracelular. Los agentes neuroprotectores también incluyen moduladores de receptores de adenosina, moduladores de receptores adrenérgicos (como agonistas del receptor \alpha2, brimonida, beta-bloqueantes, etc.), moduladores de la captación de glutamato, moduladores del receptor de dopamina, moduladores de canales iónicos (como sodio o hidrógeno), moduladores de las señales intracelulares corriente abajo (como COP-1), prostaglandinas (como agonistas de EP2), agonistas de receptores de rianodina (liberación de calcio desde reservas intracelulares), citoquinas, factores neurotróficos y/o de crecimiento nervioso, como el factor del crecimiento nervioso (NGF), incluyendo NGF\alpha, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor neurotrófico ciliar (CNTF), factor del crecimiento derivado del hueso (BDGF), neurotrofina-3 (NT-3), neurotrofina-4/5 (NT-4/5), factor derivado del epitelio pigmentario, vitamina C, ciclosporinas, fármacos que son activos en ensayos de isquemia/reperfusión, inhibidores de la monoamina oxidasa (MADI), inhibidores de la anhidrasa carbónica (como acetazolamida), inhibidores de bombas (como amilorida), captadores de radicales libres, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, y hormonas.

Los implantes intraoculares adecuados para su uso en los procedimientos de la invención comprenden preferiblemente un componente terapéutico asociado con un material polimérico biodegradable. En una realización preferida de la invención, el componente terapéutico comprende un agente antiinflamatorio, por ejemplo, pero sin limitarse a un esteroide. Preferiblemente, el implante se estructura de forma que la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiinflamatorio se libera hacia el ojo durante un periodo de tiempo mayor que aproximadamente una semana, o aproximadamente un mes, o aproximadamente seis meses después de colocar el implante en el ojo.

Los implantes son eficaces para proporcionar una dosificación terapéuticamente eficaz del agente o agentes terapéuticos directamente a una región del ojo para tratar uno o más trastornos oculares no deseables. Por tanto, con una única administración, los agentes terapéuticos se harán disponibles en el sitio en que son necesarios, y se mantendrán durante un periodo de tiempo extendido, en lugar de someter al paciente a inyecciones repetidas o, en el caso de gotas autoadministradas, a un tratamiento ineficaz con sólo aumentos bruscos y limitados de la exposición al agente o agentes activos.

En una realización del presente invención, un implante intraocular comprende una matriz polimérica biodegradable. La matriz polimérica biodegradable se degrada a una velocidad eficaz para una liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiinflamatorio durante un tiempo mayor que aproximadamente una semana, o aproximadamente un mes, o aproximadamente tres meses desde el momento en que se coloca el implante en la región ocular o el sitio ocular, como el humor vítreo de un ojo.

El componente antiinflamatorio puede comprender un corticosteroide. En ciertas realizaciones, el componente antiinflamatorio comprende dexametasona, fluocinolona, triamcinolona, o sus mezclas. En ciertas realizaciones, la fluocinolona se proporciona en el implante como fluocinolona acetonida, y la triamcinolona se proporciona en el implante como triamcinolona acetonida. La triamcinolona acetonida está disponible públicamente con el nombre comercial de KENALOG®.

El componente antiinflamatorio puede estar en forma de partículas o en forma de polvos y estar atrapado por la matriz polimérica biodegradable. Normalmente las partículas de esteroides tendrán un tamaño medio eficaz menor que aproximadamente 3000 nanómetros. En ciertos implantes, las partículas pueden tener un tamaño de partícula medio eficaz de aproximadamente un orden de magnitud inferior a 3000 nanómetros. Por ejemplo, las partículas pueden tener un tamaño de partícula medio eficaz menor que aproximadamente 500 nanómetros. En otros implantes, las partículas pueden tener un tamaño de partícula medio eficaz menor que aproximadamente 400 nanómetros, y en otras realizaciones, un tamaño menor que aproximadamente 200 nanómetros.

El componente antiinflamatorio del implante es preferiblemente de aproximadamente 10% a 90% en peso del implante. Más preferiblemente, el componente antiinflamatorio es de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% en peso del implante. En una realización preferida, el componente antiinflamatorio comprende aproximadamente 50% en peso del implante. En otra realización, el componente antiinflamatorio comprende aproximadamente 70% en peso del implante.

Los materiales poliméricos o composiciones adecuados para su uso en el implante incluyen los materiales que son compatibles, es decir biocompatibles, con el ojo, de forma que no provoquen interferencias sustanciales con el funcionamiento o la fisiología del ojo. Estos materiales preferiblemente son al menos parcial, y más preferiblemente, sustancialmente completamente biodegradables o bioerosionables.

Los ejemplos de materiales poliméricos útiles incluyen, sin limitación, los materiales derivados de ésteres orgánicos y éteres orgánicos y/o que incluyen éstos, que cuando se degradan producen productos de degradación fisiológicamente aceptables, incluyendo los monómeros. Además, los materiales poliméricos derivados de anhídridos, amidas, ortoésteres y similares y/o que incluyen éstos, en sí mismos o en combinación con otros monómeros, también son útiles. Los materiales poliméricos pueden ser polímeros de adición o de condensación, siendo de forma ventajosa polímeros de condensación. Los materiales poliméricos pueden estar reticulados o no reticulados, por ejemplo no más que ligeramente reticulados, como estando reticulado menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 1% del material polimérico. En su mayor parte, además del carbono y del hidrógeno, los polímeros incluirán al menos uno de oxígeno y nitrógeno, de forma ventajosa oxígeno. El oxígeno puede estar presente como oxi, por ejemplo hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo carbonilo no oxo, como éster de ácido carboxílico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Los polímeros indicados en Heller, "Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery", en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 1 (CRC Press, Boca Ratón, FL, 1987), pp. 39-90, que describen la encapsulación para una administración controlada de fármacos, pueden ser útiles en los presentes implantes.

También tienen interés los polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, como homopolímeros o como copolímeros, y los polisacáridos. Los poliésteres de interés incluyen polímeros del ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona, y sus combinaciones. En general, empleando el L-lactato o el D-lactato se logra un polímero o un material polimérico lentamente erosionable, mientras que la erosión se potencia sustancialmente con el racemato del lactato.

Entre los polisacáridos útiles se encuentran, sin limitación, el alginato de calcio y las celulosas funcionalizadas, en particular los ésteres de carboximetilcelulosa, que se caracterizan por ser insolubles en agua y tener un peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, por ejemplo.

Otros polímeros de interés incluyen, sin limitación, poli(alcohol vinílico), poliésteres, poliéteres y sus combinaciones, que sean biocompatibles y que pueden ser biodegradables y/o bioerosionables.

Algunas características preferidas de los polímeros o de los materiales poliméricos para su uso en la presente invención pueden incluir la biocompatibilidad, la compatibilidad con el componente terapéutico, la facilidad de uso del polímero para fabricar los sistemas de administración de fármacos de la presente invención, una semivida en el entorno fisiológico de al menos aproximadamente 6 horas, preferiblemente más de aproximadamente un día, no aumentar significativamente la viscosidad del humor vítreo, y la insolubilidad en agua.

Los materiales poliméricos biodegradables útiles para formar la matriz del implante están sujetos, de forma deseable, a una inestabilidad enzimática o hidrolítica. Los polímeros solubles en agua pueden reticularse con enlaces cruzados inestables hidrolíticos o biodegradables para proporcionar polímeros insolubles en agua útiles. El grado de estabilidad puede variar ampliamente, dependiendo de la elección del monómero, si se emplea un homopolímero o un copolímero, empleando mezclas de polímeros, y si el polímero incluye grupos ácido terminales.

Igualmente importante para controlar la biodegradación del polímero y, por tanto, el perfil de liberación extendida del implante es el peso molecular medio relativo de la composición polimérica empleada en el implante. Pueden incluirse diferentes pesos moleculares de la misma o de diferentes composiciones poliméricas en el implante para modular el perfil de liberación. En ciertos implantes, el peso molecular medio relativo del polímero variará de aproximadamente 9 a aproximadamente 60 kD, habitualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 54 kD, más habitualmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 45 kD, y lo más habitualmente de menos de aproximadamente 40 kD.

En algunos implantes útiles en los procedimientos de la invención se emplean copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico, en los que la velocidad de biodegradación es controlada por la proporción de ácido glicólico a ácido láctico. El copolímero que se degrada con más rapidez tiene cantidades aproximadamente iguales de ácido glicólico y ácido láctico. Los homopolímeros, o los copolímeros que tienen proporciones distintas de una proporción igual, son más resistentes a la degradación. La proporción de ácido glicólico a ácido láctico también afectará a la fragilidad del implante, siendo deseable un implante más flexible para geometrías más grandes. La proporción de poli(ácido láctico) en el copolímero de poli(ácido láctico)-poli(ácido glicólico) (PLGA) puede ser de 0-100%, preferiblemente de aproximadamente 15-85%, más preferiblemente de aproximadamente 35-65%. En algunos implantes, se emplea un copolímero PLGA 50/50.

La matriz polimérica biodegradable del implante intraocular puede comprender una mezcla de dos o más polímeros biodegradables. Por ejemplo, el implante puede comprender una mezcla de un primer polímero biodegradable y un segundo polímero biodegradable diferente. Uno o más de los polímeros biodegradables pueden tener grupos ácidos terminales. En ciertos implantes, la matriz comprende un primer polímero biodegradable que tiene grupos ácidos terminales, y un segundo polímero biodegradable diferente que tiene grupos ácidos terminales. El primer polímero biodegrada-
ble puede ser un poli(D,L-lactida-co-glicólido). El segundo polímero biodegradable puede ser una

\hbox{poli(D,L-lactida).}

La liberación del agente terapéutico, tal como un agente antiinflamatorio, desde un polímero erosionable, es la consecuencia de varios mecanismos o combinaciones de mecanismos. Algunos de estos mecanismos incluyen la desorción desde la superficie del implante, la disolución, la difusión a través de canales porosos del polímero hidratado, y la erosión. La erosión puede ser de masa o de superficie, o una combinación de ambas. Como se analiza en la presente, la matriz del implante intraocular puede liberar el fármaco a una velocidad eficaz para una liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del esteroide durante más de tres meses después de la implantación en el ojo. En ciertos implantes, las cantidades terapéuticas del esteroide se liberan durante más de cuatro meses después de la implantación. Por ejemplo, un implante puede comprender fluocinolona, y la matriz del implante se degrada a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz de fluocinolona durante aproximadamente tres meses después de ser colocado en el ojo. Como otro ejemplo, el implante puede comprender triamcinolona, y la matriz libera el fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz de triamcinolona durante más de tres meses, como de aproximadamente tres meses a aproximadamente seis meses.

Un ejemplo preferido del implante intraocular biodegradable útil según los procedimientos de la invención comprende la dexametasona antiinflamatoria asociada con una matriz polimérica biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes polímeros biodegradables. Al menos uno de los polímeros biodegradables es una polilactida que tiene un peso molecular menor que 40 kD. Esta mezcla es eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del esteroide durante un periodo de tiempo mayor que aproximadamente dos meses desde el momento en que el implante se coloca en el ojo. En ciertas realizaciones, la poliláctica tiene un peso molecular menor que 20 kD. En otras realizaciones, la polilactida tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kD. La polilactida puede ser una poli(D,L-lactida), y la polilactida puede incluir polímeros que tengan grupos ácido libres terminales. En una realización concreta, la matriz del implante comprende una mezcla de poli(lactida-co-glicólido) y polilactida. Cada uno del poli(lactida-co-glicólido) y polilactida puede tener grupos ácido libres terminales.

Otro ejemplo de un implante intraocular biodegradable comprende un agente antiinflamatorio, como dexametasona, asociado con una matriz polimérica biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes polímeros biodegradables, teniendo cada polímero biodegradable una viscosidad inherente de aproximadamente 0,16 dl/g a aproximadamente 0,24 dl/g. Por ejemplo, uno de los polímeros biodegradables puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 0,2 dl/g, o la mezcla puede comprender dos polímeros biodegradables diferentes y cada uno de los polímeros biodegradables tiene una viscosidad inherente de aproximadamente 0,2 dl/g. Las viscosidades inherentes identificadas anteriormente pueden determinarse en cloroformo al 0,1% a 25ºC.

Otros implantes útiles en los procedimientos de la presente invención pueden incluir una matriz polimérica biodegradable de polímeros biodegradables, teniendo al menos uno de los polímeros una viscosidad inherente de aproximadamente 0,25 dl/g a aproximadamente 0,35 dl/g. Otros implantes pueden comprender una mezcla de polímeros biodegradables en la que cada polímero tiene una viscosidad inherente de aproximadamente 0,50 dl/g a aproximadamente 0,70 dl/g.

La liberación del agente antiinflamatorio desde el implante intraocular que comprende una matriz polimérica biodegradable puede incluir un aumento brusco inicial de liberación, seguido de un aumento gradual en la cantidad de componente antiinflamatorio liberado, o la liberación puede incluir un retraso inicial en la liberación del componente antiinflamatorio, seguido de un aumento en la liberación. Cuando el implante se degrada sustancialmente de forma completa, el porcentaje de componente antiinflamatorio que se ha liberado es de aproximadamente 100%. Comparado con los implantes existentes, los implantes descritos en la presente no liberan completamente, o liberan aproximadamente 100% del esteroide, hasta después de aproximadamente dos meses tras su colocación en el ojo. Por tanto, los implantes muestran una perfil de liberación acumulada que puede tener una pendiente más suave, o una menor velocidad de liberación, durante periodos de tiempo más largos que los implantes existentes.

Puede resultar deseable proporcionar una velocidad de liberación relativamente constante del agente antiinflamatorio desde el implante a lo largo de la vida del implante. Por ejemplo, puede resultar deseable que el componente antiinflamatorio se libere en cantidades de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 2 \mug diarios durante la vida del implante. Sin embargo, la velocidad de liberación puede cambiar para aumentar o disminuir dependiendo de la formulación de la matriz polimérica biodegradable. Además, el perfil de liberación del esteroide puede incluir una o más porciones lineales y/o una o más porciones no lineales. Preferiblemente, la velocidad de liberación es mayor que cero una vez que el implante ha empezado a degradarse o erosionarse.

Los implantes pueden ser monolíticos, es decir, tienen el agente o agentes activos distribuidos de manera homogénea a través de la matriz polimérica, o están encapsulados, en los que un depósito de agente activo es encapsulado por la matriz polimérica. Debido a la facilidad de fabricación, los implantes monolíticos normalmente se prefieren frente a las formas encapsuladas. Sin embargo, el mayor control que proporcionan los implantes encapsulados de tipo depósito puede ser beneficioso en ciertas circunstancias, en las que el nivel terapéutico del fármaco se encuentra dentro de un intervalo estrecho. Además, el componente terapéutico, incluyendo el esteroide, puede distribuirse con un patrón no homogéneo en la matriz. Por ejemplo, el implante puede incluir una porción que tenga una concentración mayor del componente antiinflamatorio con relación a una segunda porción del implante.

En otra realización de la presente invención, un implante intraocular comprende un componente terapéutico, incluyendo un componente antiinflamatorio, y un componente que sostiene la liberación del fármaco, incluyendo un revestimiento que cubre una región nuclear del implante. El componente antiinflamatorio terapéutico se proporciona en la región nuclear. La capa externa polimérica puede ser impermeable al componente terapéutico y a los fluidos oculares; o la capa externa polimérica puede ser inicialmente impermeable al componente terapéutico y a los fluidos oculares, pero después puede hacerse permeable al componente terapéutico o a los fluidos oculares a medida que la capa externa se degrada. Por tanto, la capa externa polimérica puede comprender un polímero como politetrafluoroetileno, etilenpropileno polifluorado, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), silicona o sus mezclas.

Puede entenderse que el anterior implante incluye un depósito de uno o más agentes terapéuticos, como un agente antiinflamatorio. Un ejemplo de un implante que incluye un depósito de un agente terapéutico se describe en la patente de EEUU nº 6.331.313.

En algunos implantes, el componente que sostiene la liberación del fármaco comprende una capa externa polimérica que cubre el componente terapéutico, comprendiendo la capa externa una pluralidad de aberturas u orificios a través de los cuales el componente terapéutico puede pasar desde el sistema de administración de fármacos hacia el entorno externo del implante, como una región ocular de un ojo. Los orificios permiten entrar a un líquido hacia el interior del implante y que disuelva el agente terapéutico contenido dentro. La liberación del agente terapéutico desde el implante puede verse influida por la solubilidad del fármaco en el líquido, el tamaño del o de los orificios, y el número de orificios. En ciertos implantes, el tamaño de orificio y el número de orificios son eficaces para proporcionar sustancialmente todas las características de liberación deseadas del implante. Además, puede que no sean necesarios otros excipientes para lograr los resultados deseados. Sin embargo, en otros implantes pueden proporcionarse excipientes para aumentar aún más las características de liberación del implante.

Pueden emplearse diversas composiciones poliméricas sustancialmente impermeables biocompatibles para preparar la capa externa del implante. Algunos factores pertinentes a considerar cuando se elige una composición polimérica incluyen: la compatibilidad del polímero con el entorno biológico del implante, la compatibilidad del fármaco con el polímero, la facilidad de fabricación, una semivida en el entorno fisiológico de al menos varios días, no potenciar significativamente la viscosidad del humor vítreo, y la velocidad de liberación deseada del fármaco. Dependiendo de la importancia relativa de estas características, las composiciones pueden variarse. Varios de estos polímeros y de sus procedimientos de preparación son muy conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, las patentes de EEUU nº 4.304.765; 4.668.506; 4.959.217; 4.144.317; y 5.824.074; Enciclopedia of Polymer Science and Technology, vol. 3, publicado por Interscience Publishers, Inc., Nueva York, última edición; y Handbook of Common Polymers, de Scott, J.R. y Roff, W.J., publicado por CRC Press, Cleveland, Ohio, última edición.

Los polímeros de interés pueden ser homopolímeros, copolímeros, derivados lineales, de cadena ramificada o reticulados. Algunos ejemplos de polímeros incluyen policarbamatos o poliureas, poli(acetato de vinilo) reticulado y similares, copolímeros de etileno-éster vinílico que tengan un contenido en éster de 4% a 80%, como copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), copolímero de etileno-hexanoato de vinilo, copolímero de etileno-propionato de vinilo, copolímero de etileno-butirato de vinilo, copolímero de etileno-pentanoato de vinilo, copolímero de etileno-trimetilacetato de vinilo, copolímero de etileno-dietilacetato de vinilo, copolímero de etileno-3-metilbutanoato de vinilo, copolímero de etileno-3,3-dimetilbutanoato de vinilo, y copolímero de etileno-benzoato de vinilo, o sus mezclas.

Otros ejemplos incluyen polímeros como poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloruro de vinilo) plastificado, poliamidas plastificadas, nailon platificado, nailon blando plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, goma natural, silicona, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, politetrafluoroetileno, poli(cloruro de vinilideno), poliacrilonitrilo, polivinilpirrolidona reticulada, polietileno clorado, politrifluorocloroetileno, polietilenclorotrifluoroetileno, politetrafluoroetileno, polietilentetrafluoroetileno, poli(carbonato de 4,4'-isopropilidendifenileno), poliuretano, poliperfluoroalcoxi, poli(fluoruro de vinilideno), copolímero de cloruro de vinilideno-acrilonitrilo, copolímero de cloruro de vinilo-fumarato de dietilo, silicona, gomas de silicona (de calidad médica, como el elastómero ETR Q7-4750 de calidad médica Silastic® o el elastómero de calidad médica MDX 4-4210 Dow Corning®); y copolímeros reticulados de polímeros de polidimetilsilanosilicona.

Otros ejemplos de polímeros incluyen poli(dimetilsiloxanos), goma de etileno-propileno, copolímeros de silicona-carbonato, copolímero de cloruro de vinilideno-cloruro de vinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acrilonitrilo, copolímero de cloruro de vinilideno-acrilonitrilo, poliolefinas, polivinilolefinas, poliestireno, polihaloolefinas, polivinilos, como poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico) reticulado, poli(butirato de vinilo) reticulado, copolímero de etileno-acrilato de etilo, poli(hexilacrilato de etilo), poli(cloruro de vinilo), poli(acetatos de vinilo), copolímero de etileno-acetato de vinilo plastificado, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), copolímero de etileno-cloruro de vinilo, poli(ésteres vinílicos), poli(butirato de vinilo), polivinilformal, poliacrilato, polimetacrilato, polióxidos, poliésteres, poliamidas, y policarbonatos, o sus mezclas.

En algunos aspectos, los implantes con un revestimiento de capa externa con orificios o aberturas pueden ser biodegradables, en los que la capa externa se degrada después de que el fármaco se haya liberado durante una duración deseada. Las composiciones poliméricas biodegradables pueden comprender cualquiera de los polímeros biodegradables identificados anteriormente o sus combinaciones. En algunos implantes, el polímero es politetrafluoroetileno (conocido en el mercado como Teflon®), alcohol etilvinílico o acetato de etilenvinilo.

Los orificios y el equipo para formar orificios se describen en las patentes de EEUU nº 3.845.770; 3.916.899; 4.063.064; y 4.008.864. Los orificios formados por filtración se describen en las patentes de EEUU nº 4.200.098; y 4.285.987. Las máquinas taladradoras de láser equipadas con sistemas de fotodetección de longitudes de onda para orientar un dispositivo se describen en la patente de EEUU nº 4.063.064, y la patente de EEUU nº 4.088.864.

Los implantes intraoculares pueden tener un tamaño de entre aproximadamente 5 \mum y aproximadamente 10 mm, o entre aproximadamente 10 \mum y aproximadamente 1 mm para la administración mediante una aguja, mayores que 1 mm o mayores que 2 mm, como de 3 mm o hasta 10 mm, para la administración mediante implantación quirúrgica. Para los implantes inyectados mediante una aguja, los implantes pueden tener cualquier longitud apropiada, con la condición de que el diámetro del implante permita que el implante se mueva a través de la aguja. Por ejemplo, se han inyectado en el ojo implantes que tienen una longitud de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 7 mm. Los implantes administrados con una aguja deben tener un diámetro menor que el diámetro interno de la aguja. En ciertos implantes, el diámetro es menor que aproximadamente 500 \mum. La cámara vítrea en los seres humanos es capaz de alojar implantes relativamente grandes de geometrías variables, con unas longitudes, por ejemplo, de 1 a 10 mm. El implante puede ser un gránulo cilíndrico (por ejemplo, una varilla) con unas dimensiones de aproximadamente
2 mm x 0,75 mm de diámetro; o el implante puede ser un gránulo cilíndrico con una longitud de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 10 mm, y un diámetro de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 1,5 mm.

Los implantes también pueden ser al menos algo flexibles para facilitar la inserción del implante en el ojo, tal como en la cámara vítrea, y el alojamiento del implante. El peso total del implante es normalmente de aproximadamente 250-5000 \mug, más preferiblemente de aproximadamente 500-1000 \mug. Por ejemplo, un implante puede tener aproximadamente 500 \mug, o aproximadamente 1000 \mug. Para individuos no humanos, las dimensiones y el peso total del o de los implantes pueden ser menores o mayores, dependiendo del tipo de individuo. Por ejemplo, los seres humanos tienen un volumen vítreo de aproximadamente 3,8 ml, comparados con los aproximadamente 30 ml para caballos, y los aproximadamente 60-100 ml para elefantes. Un implante con un tamaño adecuado para su uso en un ser humano puede transformarse a escala hacia arriba o hacia abajo en consecuencia para otros animales, por ejemplo, será aproximadamente 8 veces mayor para un implante para caballos, o será aproximadamente, por ejemplo, 26 veces mayor para un implante para elefantes.

Por tanto, pueden prepararse implantes en los que el centro puede ser de un material y la superficie puede tener una o más capas de la misma composición o de composición diferente, en las que las capas pueden estar reticuladas o tener un peso molecular diferente, una densidad o porosidad diferentes, o similares. Por ejemplo, cuando resulte deseable liberar con rapidez una embolada inicial del fármaco, el centro puede ser un polilactato revestido con un copolímero de polilactato-poliglicolato, para potenciar la velocidad de la degradación inicial. Como alternativa, el centro puede ser un poli(alcohol vinílico) revestido con polilactato para que, después de la degradación del exterior de polilactato, el centro se disuelva y pueda ser lavado con rapidez fuera del ojo.

Los implantes, en particular los implantes con el componente antiinflamatorio asociado con una matriz polimérica biodegradable, pueden tener cualquier geometría, incluyendo fibras, láminas, películas, microesferas, esferas, discos circulares, placas y similares. El límite superior para el tamaño del implante será determinado por factores como la tolerancia por el implante, las limitaciones de tamaño tras la inserción, la facilidad de manipulación, etc. Cuando se empleen láminas o películas, las láminas o las películas estarán en el intervalo de al menos aproximadamente
0,5 mm x 0,5 mm, normalmente de aproximadamente 3-10 mm x 5-10 mm, con un espesor de aproximadamente 0,1-1,0 mm para facilitar su manipulación. Cuando se empleen fibras, el diámetro de las fibras estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 3 mm, y la longitud de las fibras estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,5-10 mm. Las esferas pueden tener un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0,5 \mum a 4 mm, con unos volúmenes comparables para otras partículas con forma.

El tamaño y la forma del implante también pueden emplearse para controlar la velocidad de liberación, el periodo de tratamiento, y la concentración del fármaco en el sitio de la implantación. Unos implantes más grandes administrarán una dosis proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la proporción entre superficie y masa pueden tener una velocidad de liberación más lenta. El tamaño de partícula y la geometría del implante se eligen para que se ajusten al sitio de la implantación.

Un tratamiento de un paciente según la presente invención puede incluir colocar el implante directamente en la cámara posterior del ojo. En otras realizaciones, un tratamiento de un paciente puede comprender administrar un implante al paciente mediante al menos una inyección intravítrea, una inyección subconjuctiva, inyecciones subtenon, una inyección retrobulbar, y una inyección supracoroidal.

En al menos una realización, un tratamiento para un trastorno ocular posterior comprende administrar uno o más implantes que contienen uno o más esteroides, como se describe en la presente, a un paciente mediante al menos una inyección intravítrea, una inyección subconjuctiva, una inyección subtenon, una inyección retrobulbar, y una inyección supracoroidal. Un aparato de jeringa que incluye una aguja de tamaño apropiado, por ejemplo, un aguja de calibre 22, una aguja de calibre 27 o un aguja de tamaño 30 puede utilizarse con eficacia para inyectar la composición dentro del segmento posterior del ojo de un ser humano o de un animal. A menudo no son necesarias inyecciones repetidas debido a la liberación extendida del esteroide desde los implantes.

En otro aspecto de la invención, se proporcionan kits para tratar un trastorno ocular del ojo, que comprenden: a) un recipiente que comprende un implante de liberación extendida que comprende un componente terapéutico que incluye un esteroide, como fluocinolona o triamcinolona, y un componente que sostiene la liberación del fármaco; y b) instrucciones de uso. Las instrucciones pueden incluir las etapas de cómo manipular los implantes, cómo insertar los implantes en una región ocular, y qué debe esperarse de la utilización de los implantes.

Las proporciones del componente antiinflamatorio, el polímero y cualquier otro modificador pueden determinarse de modo empírico mediante la formulación de varios implantes con proporciones variables. Puede utilizarse un procedimiento aprobado por USP para un ensayo de disolución o liberación para medir la velocidad de liberación (USP 23; NF 18 (1995), pp. 1790-1798). Por ejemplo, utilizando el procedimiento de sumidero infinito, una muestra pesada del implante se añade a un volumen medido de una disolución que contiene NaCl al 0,9% en agua, de forma que el volumen de la disolución sea tal que la concentración del fármaco después de la liberación sea menor que 5% de la saturación. La mezcla se mantiene a 37ºC y se agita lentamente para mantener los implantes en suspensión. La aparición del fármaco disuelto como función del tiempo puede ser seguida mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica, como por medio espectrofotométrico, HPLC, espectrometría de masas, etc., hasta que la absorbancia se haga constante o hasta que más de 90% del fármaco se haya liberado.

Otros agentes farmacológicos o terapéuticos que pueden ser útiles en los presentes sistemas incluyen, sin limitación, los descritos en las patentes de EEUU nº 4.474.451, columnas 4-6; y 4.327.725, columnas 7-8.

Los ejemplos de antihistaminas incluyen, pero no se limitan a loradatina, hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina, bromfeniramina, ciproheptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiraina, fenindamina, azatadina, tripelennamida, dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, metdilazina, y trimprazina doxilamina, feniramina, pirilamina, clorciclizina, tonzilamina y sus derivados.

Los ejemplos de antibióticos incluyen, sin limitación, cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetano, cefutoxima, cefotaxima, cefadroxilo, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicida, ceforanida, ceftriaxona, cefadroxilo, cefradina, cefuroxima, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, penicilina V potasio, piperacilina, oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbenicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonamo, cloranfenicol, hidrocloruro de ciprofloxacina, clindamicina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol, trimetoprima, y sus
derivados.

Los ejemplos de beta-bloqueantes incluyen acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, propranolol, timolol, y sus derivados.

Los ejemplos de otros corticosteroides incluyen cortisona, prednisolona, flurometolona, dexametasona, medrisona, loteprednol, fluazacort, hidrocortisona, prednisona, betametasona, prednisona, metilprednisolona, riamcinolona hexacatonida, acetato de parametasona, diflorasona, fluocinonida, sus derivados y sus mezclas.

Los ejemplos de agentes antineoplásicos incluyen adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatina, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatino, etopósido, interferones, camptotecina y sus derivados, fenesterina, taxol y sus derivados, taxótero y sus derivados, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etopósido, piposulfano, ciclofosfamida, y flutamida, y sus derivados.

Los ejemplos de agentes inmunosupresores incluyen ciclosporina, azatioprina, tacrolimus y sus derivados.

Los ejemplos de agentes antivíricos incluyen interferón-gamma, zidovudina, hidrocloruro de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, didesoxicitidina, ácido fosfonofórmico, ganciclovir, y sus derivados.

Los ejemplos de agentes antioxidantes incluyen ascorbato, alfa-tocoferol, manitol, glutatión reducido, diversos carotenoides, cisteínas, ácido úrico, taurina, tirosina, superóxido dismutasa, luteína, zeaxantina, criotpxantina, astazantina, licopeno, N-acetilcisteína, carnosina, gamma-glutamilcisteína, quercitina, lactoferrina, ácido dihidrolipoico, citrato, extracto de Gingko biloba, catequinas del té, extracto de arándano, vitaminas E o ésteres de vitamina E, palmitato de retinilo, y sus derivados.

Otros agentes terapéuticos incluyen escualamina, inhibidores de la anhidrasa carbónica, alfa-agonistas, prostamidas, prostaglandinas, antiparasitarios, antifúngicos, y sus derivados.

Además de los componentes terapéuticos, los implantes intraoculares descritos en la presente pueden incluir cantidades eficaces de agentes tamponantes, conservantes y similares. Los agentes tamponantes solubles en agua adecuados incluyen, sin limitación, carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos y succinatos de metal alcalino y alcalinotérreo, y similares. Estos agentes están presentes de forma ventajosa en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema entre aproximadamente 2 a aproximadamente 9, y más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. Como tal, el agente tamponante puede ser tanto como aproximadamente 5% en peso del implante total. Los conservantes solubles en agua adecuados incluyen bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, parabenos, metilparabeno, poli(alcohol vinílico), alcohol bencilico, feniletanol y similares, y sus mezclas. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades desde 0,001% a aproximadamente 5% en peso, y preferiblemente de 0,01% a aproximadamente 2% en peso.

En algunas situaciones pueden utilizarse mezclas de implantes empleando los mismos o diferentes agentes farmacológicos. De esta manera se logra un cóctel de perfiles de liberación, proporcionando una liberación bifásica o trifásica con una única administración, en que puede variarse el patrón de liberación en gran medida.

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Además, pueden incluirse en los implantes moduladores de la liberación, como los descritos en la patente de EEUU nº 5.869.079. La cantidad de modulador de la liberación empleada dependerá del perfil de liberación deseado, de la actividad del modulador, y del perfil de liberación del glucocorticoide en ausencia del modulador. También pueden incluirse en el implante electrolitos, como cloruro de sodio y cloruro de potasio. Cuando el agente tamponante o el potenciador es hidrófilo, también puede actuar como un acelerador de la liberación. Los aditivos hidrófilos actúan para aumentar las velocidades de liberación a través de la disolución más rápida del material que rodea a las partículas del fármaco, lo cual aumenta la superficie específica del fármaco expuesto, aumentando, con ello, la velocidad de bioerosión del fármaco. De forma similar, un agente tamponante hidrófilo o potenciador que se disuelva más lentamente frena la exposición de las partículas de fármaco y, con ello, frena la velocidad de bioerosión del fármaco.

Pueden emplearse diversas técnicas para producir los implantes descritos en la presente. Las técnicas útiles incluyen, pero no se limitan necesariamente a procedimientos de evaporación del disolvente, procedimientos de separación de fase, procedimientos interfaciales, procedimientos de moldeado, procedimientos de moldeado por inyección, procedimientos de extrusión, procedimientos de coextrusión, procedimientos de prensa Carver, procedimientos de cortado con troquel, compresión con calor, sus combinaciones y similares.

Se analizan procedimientos específicos en la patente de EEUU nº 4.997.652. Pueden emplearse procedimientos de extrusión para evitar la necesidad de utilizar disolventes para la fabricación. Cuando se utilizan procedimientos de extrusión, el polímero y el fármaco se eligen para que sean estables a las temperaturas requeridas para la fabricación, normalmente al menos aproximadamente 85ºC. Los procedimientos de extrusión utilizan temperaturas de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 150ºC, más preferiblemente de aproximadamente 65ºC a aproximadamente 130ºC. Un implante puede producirse llevando la temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 150ºC para el mezclado del fármaco/polímero, como a aproximadamente 130ºC, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0 a 1 hora, de 0 a 30 minutos, o de 5-15 minutos. Por ejemplo, un periodo de tiempo puede ser de aproximadamente 10 minutos, preferiblemente de aproximadamente 0 a 5 min. Los implantes entonces se extrusionan a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 130ºC, como de aproximadamente 75ºC.

Además, el implante puede coextrusionarse de forma que se forme un revestimiento sobre una región nuclear durante la fabricación del implante.

Pueden utilizarse procedimientos de compresión para fabricar los implantes y, de forma típica, producen implantes con unas velocidades de liberación más rápidas que los procedimientos de extrusión. Los procedimientos de compresión pueden utilizar unas presiones de aproximadamente 344,737-1.034,211 kPa, más preferiblemente de 482,632-551,579 kPa, aún más preferiblemente de 524,000 kPa, y emplean una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 115ºC, más preferiblemente de aproximadamente 25ºC.

Los implantes de la presente invención pueden insertarse en el ojo, por ejemplo en la cámara vítrea del ojo, mediante una diversidad de procedimientos, incluyendo la colocación mediante un fórceps o un trocar tras hacer una incisión de 2-3 mm en la esclerótica. El procedimiento de colocación puede influir en la cinética de liberación del componente terapéutico o fármaco. Por ejemplo, el transporte del implante con un trocar puede dar como resultado la colocación del implante más profundamente dentro del humor vítreo que la colocación con un fórceps, que puede dar el resultado que el implante esté más cerca del borde del humor vítreo. La colocación del implante puede influir en los gradientes de concentración del componente terapéutico o del fármaco que rodea al elemento y, por tanto, influir en las velocidades de liberación (por ejemplo, un elemento colocado más cerca del borde del humor vítreo puede producir una velocidad de liberación más lenta).

Entre las enfermedades/trastornos que pueden tratarse o abordarse según la presente invención se incluyen, sin limitación, los siguientes:

Maculopatías/degeneración macular: degeneración macular relacionada con el envejecimiento no exudativa
(ARMD), degeneración macular relacionada con el envejecimiento exudativa (ARMD), neovascularización coroidal, retinopatía diabética, neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoide, edema macular diabético.

Uveítis/retinitis/coroiditis: epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigonada, infecciones (sífilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveítis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, síndrome del punto blanco evanescente múltiple (MEWDS), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpignosa, fibrosis subretinal y síndrome de uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Enfermedades vasculares/enfermedades exudativas: enfermedad oclusiva de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana central, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de la ramificación de la vena retiniana, cambios del fundus hipertensos, síndrome de isquemia ocular, microaneurismas arteriales retinianos, enfermedad de Coat, telangiectasis parafoveal, oclusión de la vena hemirretiniana, papiloflebitis, oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de la ramificación de la arteria retiniana, enfermedad de la arteria carótida (CAD), angitis de la ramificación escarchada, retinopatía de células falciformes y otras hemoglobinopatías, estrías angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar, enfermedad de Eales.

Traumatismos/cirugía: oftalmia simpática, enfermedad retiniana uveítica, desprendimiento de retina, traumatismos, láser, PDT (terapia fotodinámica), fotocoagulación, cirugía durante hipoperfusión, retinopatía de radiación, retinopatía de trasplante de médula ósea.

Trastornos proliferativos: retinopatía vitreal proliferativa y membranas epirretinianas, retinopatía diabética proliferativa.

Trastornos infecciosos: histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presunto síndrome de histoplasmosis ocular (PONS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades retinianas asociadas con una infección por VIH, enfermedad coroidal asociada con una infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con una infección por VIH, retinitis vírica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades retinianas fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa, miasis.

Trastornos genéticos: retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de los conos, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, patrón de distrofia del epitelio pigmentado retiniano, retinosquisis relacionada con el cromosoma X, distrofia del fundus de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina del Bietti, pseudoxantoma elástico.

Desgarros/orificios retinianos: desprendimiento de retina, agujero macular, desgarro retiniano gigante.

Tumores: enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congénita del RPE, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidal, hamartoma combinado de la retina y el epitelio pigmentado retiniano, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fundus ocular, astrocitoma retiniano, tumores linfoides intraoculares.

Varios: coroidopatía interna punteada, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior de aguda, degeneración retiniana miópica, epitelitis pigmentaria retiniana aguda y similares.

Como se ha indicado, una realización de esta invención es un tratamiento de un trastorno ocular (como un trastorno ocular posterior) mediante la colocación en el humor vítreo del ojo de un paciente de un implante que comprende un agente activo, como un compuesto antiinflamatorio, como diversos esteroides. El implante también puede comprender un polímero biodegradable y biocompatible, como un copolímero de poli(ácido láctico)-poli(ácido glicólico) (PLGA). Después de la colocación del implante en el humor vítreo, la PDT puede realizarse introduciendo un agente fotoactivo en el ojo (como mediante la administración sistémica al paciente de un compuesto adecuado que puede acumularse en ciertos tejidos oculares), seguido de la irradiación del ojo para activar el agente fotoactivo.

De manera significativa, una terapia para la CNV que utilice una PDT junto con (es decir, en combinación con) el uso de un implante intravítreo que contenga un agente activo antiinflamatorio (como un esteroide) (es decir, una terapia de combinación) puede proporcionar un resultado terapéutico que no se logra mediante el uso separado de la PDT o del implante con un agente activo intravítreo, biodegradable, de liberación sostenida o de liberación extendida para tratar la CNV de un paciente. En otras palabras, puede lograrse una sinergia mediante el uso de una PDT y un implante con un agente activo intravítreo, biodegradable, de liberación sostenida o de liberación extendida para tratar la CNV de un paciente. El resultado son unas consecuencias más positivas para el paciente (medidas como una agudeza visual del paciente mejorada, potenciada, reparada o mantenida) debido supuestamente a las acciones de la terapia de combinación sobre factores que contribuyen al tratamiento o al alivio de la CNV.

Por tanto, al menos pueden producirse las siguientes sinergias mediante el uso de la terapia de combinación:

1. Se sabe que la PDT puede tener efectos tóxicos en el ojo. Por ejemplo, una PDT que, de forma típica, daña selectivamente vasos sanguíneos retinianos recién formados y/o anormales también puede provocar daños en vasos sanguíneos retinianos y coroidales sanos. Además, la PDT puede provocar un aumento en los factores que actúan para inducir el crecimiento y las filtraciones desde las áreas de la CNV. Por tanto, la PDT puede aumentar la actividad de la CNV mediada por VEGF. Además, algunos pacientes tratados con PDT han desarrollado un agravamiento rápido de la visión atribuible al propio tratamiento con PDT. La terapia de combinación puede reducir o eliminar estos efectos tóxicos de la PDT en el ojo, en particular cuando el agente activo es un esteroide, como dexametasona. Por ejemplo, los efectos tóxicos de la PDT pueden reducirse mediante la inhibición o mediante la reparación de los daños provocados por la PDT en vasos sanguíneos retinianos y coroidales sanos, y mediante la reducción del crecimiento de las filtraciones desde áreas de la CNV.

2. El uso de la terapia de combinación para tratar la CNV puede provocar la sinergia de más pacientes con una agudeza visual mejorada, cuando se compara con el uso de la PDT sola o el uso sólo de un implante con agentes antiinflamatorios intravítreo en los mismos pacientes.

3. De forma típica, la PDT se administra aproximadamente una vez cada tres meses, por ejemplo, para tratar la CNV. La terapia de combinación puede reducir la frecuencia requerida del tratamiento con PDT requerido para obtener una mejora, de forma que los pacientes que reciban la terapia de combinación pueden recibir un tratamiento con PDT con menos frecuencia que cada 3 meses y todavía obtendrían un beneficio de agudeza visual igual o superior al obtenido por el mismo paciente o un paciente similar tras el uso de una PDT por sí sola.

4. La PDT beneficia, de forma típica, sólo a un subconjunto de lesiones de CNV, como la CNV predominantemente clásica, la CNV pequeña mínimamente clásica, y la CNV pequeña sólo oculta. La terapia de combinación puede utilizarse para tratar composiciones y tamaños de lesiones que no son tratadas con eficacia por una PDT por sí sola.

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Ejemplo 1 Tratamiento de la degeneración macular con un procedimiento de la presente invención

Una paciente femenina de 70 años se queja de puntos ciegos en la visión. Tras un examen, el médico le diagnostica con una degeneración macular de forma húmeda. Tras el examen de los ojos se descubrió que habían crecido vasos sanguíneos por debajo de la retina de cada ojo y que estaban filtrando sangre y fluidos que provocaban los puntos ciegos. En el día del tratamiento previsto se implanta de forma quirúrgica un implante en cada uno de los ojos, específicamente en el humor vítreo de cada ojo, utilizando un trocar y una incisión de 2 mm. Cada uno de los implantes comprende partículas de dexametasona atrapadas dentro de un copolímero de poli(ácido láctico)-poli(ácido glicólico) (PLGA); más específicamente, cada implante comprende aproximadamente 70% en peso de dexametasona y aproximadamente 30% en peso de PLGA, siendo la masa total del implante de aproximadamente 1000 \mug. Tras pasar un día después de la cirugía se administra una cantidad eficaz de verteporfina al paciente mediante un infusión intravenosa lenta a lo largo de un periodo de aproximadamente 32 minutos. Entonces se realiza una terapia fotodinámica sobre sus ojos, utilizando una longitud de onda luminosa de aproximadamente 689 nm o aproximadamente 692 nm, con una irradiación de 600 mW/cm^{2} y una exposición luminosa de 50 J/cm^{2}. Después de dos días se examina a la paciente y se descubre una ausencia de filtraciones en la parte posterior de los ojos. Se deja el implante dentro de les ojos de la paciente para proporcionar una dosificación continua de la dexametasona a lo largo de los siguientes dos meses. Se mejora la visión y se evita una mayor degeneración de la visión.

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Ejemplo 2 Tratamiento de la neovascularización coroidal subfoveal clásica u oculta debida a la degeneración macular relacionada con el envejecimiento

Se realiza un estudio clínico para tratar pacientes con neovascularización coroidal subfoveal predominantemente clásica, mínimamente clásica u oculta debida a la degeneración macular relacionada con el envejecimiento. Los pacientes se tratan con una terapia de combinación que comprende una terapia fotodinámica que emplea Visudyne y la implantación intravítrea de un implante de 1 mg de PLGA biodegradable que contiene 700 \mug de dexametasona (Posurdex, Allegan, Inc., Irvine, California). Otros detalles respecto a este implante intravítreo de dexametasona pueden encontrarse en la solicitud de patente de EEUU nº de serie 10/837.357, presentado el 30 de abril, 2004, en el que el implante se denomina también DEX PS DDS de 700 \mug. El implante placebo (falso) consiste en aproximadamente 1 mg del mismo copolímero de PLGA sin que haya dexametasona presente.

El Visudyne (verteporfina para inyección) (Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, Nueva Jersey) es una terapia activada por la luz indicada para el tratamiento de pacientes con neovascularización coroidal (CNV) subfoveal predominantemente clásica secundaria a AMD húmeda, así como la miopía patológica (PM) y el síndrome de histoplasmosis ocular (OHS). El Visudyne aparentemente actúa a través de un efecto protrombótico sobre los vasos sanguíneos y se emplea para ayudar a conservar la agudeza visual y para frenar o detener el avance de la CNV. El Visudyne utiliza una molécula lipófila (conocida como verteporfina) para ocluir los vasos sanguíneos anormales que se encuentran en el ojo mientras que evita, en general, al tejido retiniano subyacente Los inventores han utilizado el Visudyne según el protocolo TAP^{1}.

En general, el Visudyne se utiliza como una terapia de pauta múltiple con pacientes que la reciben una vez cada 3 meses siempre que aparecen filtraciones en una angiografía con fluoresceína. La terapia con Visudyne es un proceso en dos etapas que requiere la administración intravenosa de verteporfina y la aplicación de luz roja no térmica. Tras la inyección, la verteporfina es transportada en el plasma principalmente por lipoproteínas. El fármaco entonces se

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activa con luz no térmica, que cuando se aplica en presencia de oxígeno produce la creación de oxígeno singulete de vida corta altamente reactivo y de radicales de oxígeno libre. Estas moléculas, a su vez, provocan daños selectivos en le endotelio neovascular, dando como resultado la oclusión de vasos. Se sabe que el tejido endotelial dañado libera factores procoagulantes y vasoactivos a través de la vía de la lipooxigenasa (leucotrienos) y ciclooxigenasa (eicosanoides como tromboxano), dando como resultado la agregación plaquetaria, la formación de coágulos de fibrina y la vasoconstricción.

El objetivo de este estudio clínico es evaluar la seguridad y la eficacia del implante de 700 \mug de dexametasona en combinación con una terapia fotodinámica (comparada con una PDT que utilice la misma estrategia de pars plana en el humor vítreo) para tratar pacientes con neovascularización subfoveal predominantemente clásica, mínimamente clásica u oculta debida a una degeneración macular relacionada con el envejecimiento. Los implantes se insertan en el humor vítreo utilizando el aplicador indicado en la solicitud de patente de EEUU nº de serie 11/021.947, presentada el 23 de diciembre, 2004.

Los pacientes se reparten en una proporción 1:1 (implante de 700 \mug de dexametasona más PDT:PDT) en la visita de aleatorización (día 0) y se realiza un seguimiento durante 24 meses. Cada paciente tiene al menos un diagnóstico de la CNV subfoveal clásica, o mínimamente clásica activa, o activa oculta (no clásica) debida a una AMD (degeneración macular relacionada con el envejecimiento).

La principal medida de la eficacia es la proporción de pacientes que muestran una mejora de 15 letras o más desde una línea de base de BCVA utilizando el procedimiento ETDRS. Las medidas de la eficacia secundarias incluyen la proporción de pacientes que muestran una pérdida de 15 letras o más desde una línea de base de BCVA utilizando el procedimiento ETDRS; el cambio desde una línea de base en BCVA; el cambio desde una línea de base (basándose en una angiografía con fluoresceína) en el área de la lesión total, el área de la lesión CNV, el área de la lesión CNV/total, y el área de filtraciones de fluoresceína; el espesor retiniano máximo en cualquier subcampo central mediante tomografía de coherencia óptica (OCT, "optical coherence tomography"); y el número de tratamientos PDT requeridos.

Se determina que el implante de 700 \mug de dexametasona junto con una terapia fotodinámica es más eficaz que el uso de un implante placebo con una terapia fotodinámica para mejorar la mejor agudeza visual corregida (BCVA) (según se mide mediante la proporción de pacientes que muestran al menos un aumento de 15 letras desde una línea de base en el estudio ocular utilizando el procedimiento de estudio del tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS)). El implante de 700 \mug de dexametasona junto con una PDT, por tanto, es más eficaz para tratar la degeneración macular.

Aunque esta invención se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y ejemplos específicos, debe entenderse que la invención no se limita a éstos y que puede practicarse de modo diverso dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

1. El uso de una combinación de (i) un implante bioerosionable que comprende un componente antiinflamatorio y un componente polimérico bioerosionable, y (ii) un agente fotoactivo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno ocular.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente fotoactivo comprende un agente seleccionado del grupo que consiste en porfirina, verteporfina, hematoporfirinas, derivados de hematoporfirinas, feoforbidas, derivados de feoforbidas, bacterioclorinas, purpurinas, merocianinas, porficenos y sus combinaciones.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el componente antiinflamatorio comprende un agente antiinflamatorio esteroideo.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que el componente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en cortisona, dexametasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, sus derivados y sus mezclas.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que el componente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en corticosteroides y sus mezclas.

6. El uso de la reivindicación 1, en el que el componente antiinflamatorio es dexametasona.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que el implante bioerosionable comprende además un agente terapéutico oftálmicamente aceptable además del componente antiinflamatorio.

8. El uso de la reivindicación 1, en el que el componente polimérico bioerosionable comprende un material polimérico seleccionado del grupo que consiste en polímeros de poli(ácido láctico), polímeros de poli(ácido glicólico), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, y sus mezclas.

9. El uso de la reivindicación 1, en el que el componente polimérico bioerosionable comprende un material polimérico seleccionado del grupo que consiste en copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, y sus mezclas.

10. El uso de la reivindicación 1, en el que el implante bioerosionable comprende un copolímero de poli(ácido láctico)-poli(ácido glicólico) (PLGA) y dexametasona.

11. El uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno ocular se caracteriza por anomalías retinianas.

12. El uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno ocular es la degeneración macular o la neovascularización subfoveal.

13. El uso de la reivindicación 1, en el que el implante bioerosionable es un implante intravítreo.

14. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente fotoactivo se proporciona en una composición para la administración intravenosa.

15. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente fotoactivo es activado por irradiación con láser.