JP4487141B2 - 微粒子テノン嚢下投与ドラッグデリバリーシステム - Google Patents
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Description
製造例1
ベタメタゾン(0.05g)および重量平均分子量約20000(分散度約2.0)のポリ乳酸(0.25g)をジクロロメタン(0.5mL)およびベンジルアルコール(3.0mL)に溶解し、得られた溶液を薬物/ポリマー溶液とした。0.2%(w/v)ポリビニルアルコール水溶液(400mL)をホモジナイザーにてホモジナイズし(10000rpm)、そこに薬物/ポリマー溶液を滴下した。この混合物を滴下終了後から10分間ホモジナイズし、O/Wエマルジョンを調製した。このO/Wエマルジョンを、撹拌機を用いて3時間撹拌(200rpm)した。撹拌終了後、得られた懸濁液を遠心分離し、上澄みを除去した。沈殿物を洗浄するため、超純水(30mL)を加えて沈殿を分散させ、生じた分散液を再度遠心分離し上澄みを除去した。この操作をもう一度行った。洗浄した沈殿物を篩に掛けることにより粒子を得た。得られた粒子を凍結乾燥することにより、粒子径2μm〜70μm、ベタメタゾン含量約12%のベタメタゾン含有マイクロスフェアーを得た。
製造例1の「ベタメタゾン(0.05g)」に代えて「デキサメタゾン(0.05g)」を用いる以外は製造例1と同様の操作を行って、粒子径1μm〜80μm、デキサメタゾン含量約12%のデキサメタゾン含有マイクロスフェアーを得た。
製造例1の「ベタメタゾン(0.05g)」に代えて「フルオシノロンアセトニド(0.05g)」を用い、「ジクロロメタン(0.5mL)およびベンジルアルコール(3.0mL)」に代えて「ジクロロメタン(3.0mL)」を用い、また0.2%(w/v)ポリビニルアルコール水溶液に代えて2.0%(w/v)ポリビニルアルコール水溶液を用いる以外は製造例1と同様の操作を行って、粒子径3μm〜70μm、フルオシノロンアセトニド含量約1%のフルオシノロンアセトニド含有マイクロスフェアーを得た。
製造例1の「重量平均分子量約20000(分散度約2.0)のポリ乳酸(0.25g)」に代えて「重量平均分子量約20000で乳酸/グリコール酸比率75/25のポリ(乳酸−グリコール酸)(0.25g)」を用い、また0.2%(w/v)ポリビニルアルコール水溶液に代えて2.0%(w/v)ポリビニルアルコール水溶液を用いる以外は製造例1と同様の操作を行って、粒子径500nm〜70μmのベタメタゾン含量約12%のベタメタゾン含有マイクロスフェアーを得た。
1)In vitro薬物放出試験用チャンバー(内容量1.5mLのフナコシ社製のスピンバイオダイアライザーに、日本ミリポア社製の孔径0.45μmのフィルターを装着させたもの)に製造例1〜3で得た各マイクロスフェアを投入し、0.1 Mリン酸緩衝液(pH7.4)を1.5 mL加えた。この混合物をガラス容器に入れ、98.5 mLの0.1 Mリン酸緩衝液(pH7.4)を加えた。全体を37 ℃の水浴内で振とうし、in vitro薬物放出試験を開始した。ベタメタゾン含有マイクロスフェアの量は薬物が2.5mgになるように、デキサメタゾン含有マイクロスフェアの量は薬物が3.0 mgになるように、フルオシノロンアセトニド含有マイクロスフェアの量は薬物が0.5 mgとなるように、それぞれ決めた。対照として、同量の各薬物の粉末を上記チャンバーに投入し、同様の放出試験を行った。
製造例1で得たベタメタゾン含有マイクロスフェアーを溶媒(5%(w/v)マンニトール/0.1%(w/v) ポリソルベート80/0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液)に懸濁させ、16.7%(w/v)のベタメタゾン含有マイクロスフェアー注射剤を調製した。対照としてベタメタゾン懸濁剤を調製した。なお、ベタメタゾン懸濁剤は、ベタメタゾン濃度が2%(w/v)になるように、ベタメタゾンを溶媒(5%(w/v)マンニトール/0.1%(w/v) ポリソルベート80/0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液)に懸濁させたものである。
製造例4で得たベタメタゾン含有マイクロスフェアーを溶媒(0.4%(w/v) ポリソルベート80/2.6%(w/v)グリセリン水溶液)に懸濁させ、10%(w/v)のベタメタゾン含有マイクロスフェアー注射剤を調製した。このベタメタゾン含有マイクロスフェアー注射剤を用い、下記の方法に従って後部テノン嚢下投与後のベタメタゾンの前部および後部網脈絡膜組織内濃度を測定した。対照として、上記ベタメタゾン含有マイクロスフェアー注射剤を用いて結膜下投与後の濃度測定を行い、ベタメタゾンの網脈絡膜組織内濃度を後部テノン嚢下投与群と結膜下投与群で比較した。
製造例4で得たベタメタゾン含有マイクロスフェアーを溶媒(0.4%(w/v) ポリソルベート80/2.6%(w/v)グリセリン水溶液)に懸濁させ、10%(w/v)ベタメタゾン含有マイクロスフェアー注射剤を調製した。このベタメタゾン含有マイクロスフェアー注射剤を用い、上記の方法と同様に後部テノン嚢下投与を行い、投与後のベタメタゾンの房水内濃度を測定した。対照として、上記ベタメタゾン含有マイクロスフェアー注射剤を用いて結膜下投与後の濃度測定を行い、ベタメタゾンの房水内濃度を後部テノン嚢下投与群と結膜下投与群で比較した。ウサギは投与後1、2、4時間目に屠殺し、それぞれ房水を回収し、房水内のベタメタゾン濃度を高速液体クロマトグラフで測定した。
注射剤1(100ml)
ベタメタゾン含有マイクロスフェアー 16.7g
マンニトール 5g
ポリソルベート80 0.1g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.5g
滅菌精製水 適量
100ml
ベタメタゾン含有マイクロスフェアー 10.0g
濃グリセリン 2.6g
ポリソルベート80 0.4g
滅菌精製水 適量
100ml
Claims (7)
- 界面活性剤を含有する溶媒に懸濁した薬物含有微粒子を含む注射剤をテノン嚢下に投与することにより後眼部組織への薬物の選択的移行および有効濃度持続を可能とするドラッグデリバリーシステムであって、
微粒子の平均粒子径が200nm〜80μmであり、
微粒子が生体分解性または生体溶解性高分子で形成され、
薬物がステロイド剤またはそれらの誘導体である、ドラッグデリバリーシステム。 - 界面活性剤を含有する溶媒に懸濁した薬物含有微粒子を含む注射剤であって、後眼部組織への薬物の選択的移行および有効濃度持続を可能にするテノン嚢下注射剤であり、
微粒子の平均粒子径が200nm〜80μmであり、
微粒子が生体分解性または生体溶解性高分子で形成され、
薬物がステロイド剤またはそれらの誘導体である、テノン嚢下注射剤。 - 後眼部組織が網膜、脈絡膜または視神経である請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載のテノン嚢下注射剤。
- ステロイド剤がベタメタゾン、デキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニドである請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載のテノン嚢下注射剤。
- 生体分解性または生体溶解性高分子がポリ乳酸またはポリ(乳酸−グリコール酸)である請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載のテノン嚢下注射剤。
- 界面活性剤がポリソルベート80である請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載のテノン嚢下注射剤。
- 後眼部組織が網膜、脈絡膜または視神経であり、ステロイド剤がベタメタゾン、デキサメタゾンまたはフルオシノロンアセトニドであり、生体分解性または生体溶解性高分子がポリ乳酸またはポリ(乳酸−グリコール酸)であり、界面活性剤がポリソルベート80である、請求項1記載のドラッグデリバリーシステムまたは請求項2記載のテノン嚢下注射剤。
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