JP2015007117A - 眼内徐放型ドラッグ送達システムおよび眼症状を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年3月25日に出願された米国特許非仮出願第12/411,250号の利益を主張し、その開示全体は、この特定の参照によって本明細書に組み込まれる。
定義
プロスタグランジン、プロスタミドおよび血圧降下脂質(たとえば、ビマトロプロスト(Lumigan)(ビマトロプロストは、房水のブドウ膜強膜路を増加させ、ならびに線維柱帯の流出を増加させる)および米国特許第5,352,708号に記載の化合物)。
プロスタグランジンは、種々の哺乳類の組織で生成される薬理活性ホルモン様物質の種類である。プロスタグラジンは、アラキドン酸に由来し、血圧、平滑筋の収縮および炎症を含む広範囲にわたる生理機能を仲介する。プロスタグランジンの例としては、プロスタグランジンE1(アルプロスタジル)、プロスタグランジンE2(ジノプロストン)、ラタノプロスト、およびトラボプロストがある。ラタノプロストおよびトラボプロストは、実際にはプロスタグランジンプロドラッグ(すなわちプロスタグランジンの1−イソプロピルエステル)であるが、1−カルボン酸に加水分解された後にプロスタグランジンF受容体に作用するので、プロスタグランジンと呼ぶ。プロスタミド(プロスタグランジン−エタノールアミドとも呼ばれる)は、プロスタグランジン類似体であり、プロスタグランジンとは薬理学的に異なり、(すなわちプロスタミドは、プロスタグランジンが作用するのと異なる細胞受容体(プロスタミド受容体)に作用するために)、かつ内在性カンナビノイド(たとえばアナンダミド)のシクロオキシゲナーゼ−2(「COX−2」)酵素酸素化の産物として形成される中性脂質である。さらに、プロスタミドは、in situでカルボン酸に加水分解しない、プロスタミドの例としては、ビマトプロスト(17−フェニルプロスタグランジンF2αで合成的に作られたエチルアミド)およびプロスタミドF2α、
プロスタグランジン類似体(プロスタグランジン類似体は、房水のブドウ膜強膜流出を増加させる)(すなわちラタノプロスト(Xalatan)、トラボプロスト(Travatan)、ウノプロストン;EP2/EP4受容体作動薬;
βアドレナリン受容体拮抗薬(毛様体によって房水産生を減少させる、たとえばチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、およびプロプラノロール);
αアドレナリン受容体作動薬、たとえばブリモニジン(Alphagan)およびアプラクロニジン(アイオピジン)(房水の産生を減少させて、ブドウ膜強膜路を増加させる二重機序によって作用する);
選択性の低い交感神経模倣薬、たとえばエピネフリンおよびジピベフリン(Propine)(線維柱帯網を通って、あるいはブドウ膜強膜流出路を通って作用し、おそらくβ2−作動薬の作用によって、房水の流出を増加させる);
ピロカルピン(毛様筋の収縮、線維柱帯網を締めること、および眼房水の流出増加を可能にすることによって作用する)等の縮瞳薬(副交感神経作動薬);
炭酸脱水酵素阻害薬、たとえばドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)(毛様体内で炭酸脱水酵素を阻害することによって房水分泌を低下させる);
Rhoキナーゼ阻害剤(線維柱帯網のアクチン細胞骨格を破壊することによってIOPを低下させる);
カルシウムチャネル遮断薬;
バプタン(バソプレシン受容体拮抗剤);アネコルタブ酢酸エステルおよび類似体;
エタクリン酸;
カンナビノイド;
カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、ベタキソロール等のβ1選択的拮抗薬を含むβ遮断薬(またはβアドレナリン拮抗薬);
非選択的アドレナリン作動薬、たとえばホウ酸エピネフリンホウ、塩酸エピネフリン、およびジピベフリン;
α2選択的アドレナリン作動薬、たとえばアプラクロニジンおよびブリモニジン;
アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、およびドルゾラミドを含む炭酸脱水酵素阻害薬;
たとえばカルバコール、塩酸ピロカルピン等の直接作用コリン作動薬を含むコリン作動薬;硝酸ピロカルビンおよびピロカルピン;
コリンエステラーゼ阻害剤、たとえばデメカリウム、エコチオパートおよびフィゾスチグミン;
グルタミン酸塩拮抗剤;
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロルファン、デキストロメトルファン、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、チバロシン、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、プレニラミン乳酸塩、およびアミロリドを含むカルシウムチャネル遮断薬;プロスタミド、たとえばビマトプロスト、またはその薬学的に許容される塩類もしくはプロドラッグ;ならびにトラボプロスト、クロプロステノール、フルプロステノール、13,14−ジヒドロ−クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、およびラタノプロストを含むプロスタグランジン;
AR−102(Aerie Pharmaceuticals,Inc.から入手可能なプロスタグランジンFP作動薬;
AL−3789(アネコルタブ酢酸エステル、Alconから入手可能な血管新生抑制ステロイド);
AL−6221(トラボプロスト(Travatan)、プロスタグランジンFP作動薬);
PF−03187207(Pfizerから入手可能な一酸化窒素供与性プロスタグランジン);
PF−04217329(こちらもPfizerから入手可能);
INS115644(Inspire Pharmaceuticalsから入手可能なラトランクリンB化合物);
INS117548(こちらもInspire Pharmaceuticalsから入手可能なRhoキナーゼ阻害剤)。
以下の実施例は、本発明の非限定的な実施形態を記載する。
前眼房対流の測定
本発明者等は、前眼房において、虹彩と接触している眼房水の方が高温であることにより起こる、6時の位置から12時の位置まで垂直に上方向への対流があることを突き止めた。本発明者等は、前眼房において、角膜内皮に隣接している眼房水の方が低温であることにより起こる、12時位置から6時位置まで房水流の下方への対流が起こることも突き止めた。図2を参照されたい。本発明者等は、送達系が眼房水中に直接薬剤を放出する場合、これらの眼房水流は360度分布パターンで前眼房全体および前眼房周辺に降圧剤を効果的に運ぶことができると仮定し、そして前眼房中に入れた持続放出性インプラントからの放出の画像診断研究により、前眼房で代理薬剤を分布させる対流の効果を示した。図3を参照されたい。
持続放出性マイクロスフェアの開発
この実施例で本発明者等は、緑内障および関連する眼症状を治療するために使用される昇圧剤をを含むさまざまなマイクロスフェア作製し、評価した。このようにして、本発明者等は高眼圧を治療するための持続的放出性マイクロスフェアを開発した。本発明者等が作製したマイクロスフェアは、約3ヵ月から約6ヵ月までIOPを減少させ(単独療法として、すなわち追加の降圧剤を含む点眼剤を必要としない)、(同じマイクロスフェアまたはインプラントのテノン嚢下投与と比較して)角膜充血が非常に軽減された。30μmを越える直径を有するマイクロスフェアを使用するとマイクロスフェアの前房内投与後の眼充血が軽減されることを突き止めたので、マイクロスフェアは少なくとも約10質量%の昇圧剤負荷を含み、30μmを越える平均直径を有する。
最初に、本発明者等は、ポリマーマトリックス中にラタノプロストを導入すると、凝集が有意に減少し、微粒子直径が小さくなることを見いだした。さらに、不十分な薬剤封入効率(低い薬物負荷(質量パーセント))は、SDSと長い緩徐DCM蒸発プロセスとのために薬物の水中溶解度が大きく増加したことが原因であった。DCMは水混和性でなく、その蒸発プロセスは相当長い時間がかかり、その間、ラタノプロストには水相中に拡散するために十分な時間がある。本発明者等は、実験を実施して、ラタノプロスト水溶解度を減少させ、使用される安定剤を(SDSからポリビニルアルコールに)変えた。もう一つのプロセス改善は、より水混和性の高い溶媒(例えばアセトニトリルまたは酢酸エチル)を徐々に添加することであった。これによって、粒子乾燥プロセスが促進された。使用される最後のプロセスは、溶剤抽出プロセスであった。
処方Bマイクロスフェアは、12.4%のラタノプロスト含有量を有するResomer R203H(ポリDL乳酸)(「PLA」)を用いて調製した。製造プロセスは、前述の処方Aマイクロスフェアプロセスと類似していた。マイクロスフェアをスクリーニングして、34ミクロン以上の直径を有するものを単離し、結果として得られる平均直径は45ミクロンであった。ゼロ次に近い放出速度を示す0.1%のトリトンX−100(オクチルフェノールポリエトキシレート)を含むPBS媒体中のインビトロ放出速度を、図5に示す。処方Bマイクロスフェア放出のインビトロ放出速度は、2週間にわたって約88μg/日であった。
ミクロスフェアは、溶媒抽出プロセスでうまく製造された。均質化剪断速度とポリマー濃度とが粒径調節の主な因子であることが判明した。マイクロスフェア直径は1μmから最高100μmまで変化し得、シーブを用いた分画によって明確なサイズ範囲が得られた。ラタノプロスト負荷は、約25質量%まで最適化できる。マイクロスフェアはいかなる保護剤をも使用せずに凍結乾燥することができ、顕著なサイズ安定性を示した。本発明者らは、適度な線量(18KGy)で電子ビームを照射すると、その後のマイクロスフェアからの薬剤放出に対する影響なしに優れた滅菌を達成できることを見いだした。多種多様な放出プロフィールは、主に異なるポリマーマトリックスを使用することによって得られた。マイクロスフェアは、ポリマー特性およびプロセス条件に密接に関連した様々な形態を示した。マイクロスフェアは急速に定着する傾向があり、高粘度ビヒクル、例えば2%のCMCは定着を遅らせることができ、注射をより容易にすることができる。27〜30G針を用いた注射は、適切なゲル担体の使用に際して得ることができる。
前房内処方Aマイクロスフェア
10μlの処方Aを、12時の位置で25G皮下針を用いて角膜を通して棚付法(shelving appproach)を使用してビーグル犬の左前眼房に注射した。創傷は自己密封性であり、マイクロスフェアは30分以内に下角に急速に定着した。図6は、未処置の右眼と比較した左眼におけるIOPの顕著な減少を示す。IOPのこのような減少は数週間持続した。図6で示すように、左眼(実線)に持続放出性ラタノプロストマイクロスフェアを前房内注射し、3日目までに左眼で約50%のベースラインからのIOP減少が記録され、このIOP減少は、少なくとも1ヶ月の時点まで持続した。注射を受けなかった対照の眼(点線)ではIOPの減少はみられなかった。眼の外観写真は、軽度の結膜充血のみを示す。
前房内処方Bマイクロスフェア
イヌに、左眼には鼻上の四半部中角膜輪部後方4mmで処方Bマイクロスフェア処方50μlを前方に硝子体内注射し、右眼にはプラセボマイクロスフェアを注射した。左眼において、IOPはベースラインより最大約40%まで減少し、注射部位に限局される中軽度の結膜充血があった。反対側の四半部の充血等級は一貫して0と記録された。プラセボマイクロスフェアを投与した右眼ではIOP減少は見られなかった。
硝子体内および前房内ビマトプロストインプラント
持続放出性ビマトプロスト熱押出インプラントを、45質量%のレゾマーR203s(ポリDL乳酸)、20質量%のR202H(ポリ(DL−ラクチド))、30質量%の薬剤負荷量および共溶媒として5質量%のPEG3350を使用して調製した。調製された棒状のインプラントの合計重量は、1.64mg(492.4μg薬剤負荷量)または800μgであり、後者の半分の大きさの棒状インプラントは、幅1mm、長さ2mmと測定された。インプラントは、4ヶ月の期間にわたってビマトプロストのインビトロ放出を示した。
1つのビマトプロストインプラントを、イヌの左眼の鼻上の四半部、外科縁の後方4mmに挿入した。プラセボ(ビマトプロストを含まない)インプラントを、もう一方の眼に配置した。左眼対右眼においてIOPの有意な減少(ベースラインより最高約45%低い)があった。加えて、テノン嚢下設置と比較して、硝子体内インプラント設置では結膜充血がかなり少なかった。
1つの800μgのビマトプロストインプラントを右眼の縁の近くで上方に透明な角膜の棚付切開(sherlved incision)から前房中に挿入し、左眼にはプラセボ(ビマトプロストを含まない)インプラントを挿入した。インプラントは6時間の時点に上方に位置し、挿入後24時間までに6時の位置で下方に定着した。インプラントの緩徐性生体内分解が見られ、生体内分解および眼内毒性の兆候はなかった。ベースライン記録より60〜70%低いIOPの大きな減少が最初の24時間で見られ、その後維持された。図7を参照。
前房内および硝子体内EP2
EP2アゴニスト化合物A(キラル中心を有する分子)の1回の前房内および硝子体内ニート注射の安全性および寛容性を評価した。処方は、生理食塩水中0.1%の化合物Aを使用した。化合物Aの化学名は、5−{(R)−1−[4−((S)−1−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−イルメトキシメチル}−チオフェン−2カルボン酸イソプロピルエステルであり、化学式はC26H35NO5Sであり、分子量は473.63である。
化合物Aは、水酸基の形態でも存在し得る:
化合物A処方の50マイクロリットルを、27Gの皮下針を使用して、左眼の前眼房中に注射し、ビヒクルを右眼に注射した。IOPは、右眼でベースラインから最大約50%まで減少した。IOPの減少は、他方の眼の記録と比較して3日目を通して維持された。両眼の注射部位付近で+0.5の最大結膜充血スコアであり、以降の記録は全て0であった。眼性炎症の徴候は追跡検査ではなかった。
化合物A処方の50マイクロリットルを、27Gの皮下針を使用して左眼の前部硝子体中、毛様体のすぐ後部に注射した。ビヒクルを右眼に注射した。IOPは、右眼でベースラインから最高約30%まで減少した。IOP減少は、他方の眼の記録と比較して3日間維持された。両眼で注射をした半球に限局された軽度の結膜充血が3日中存在した。追跡検査では眼性炎症の徴候はなかった。
前房内ラタノプロストインプラント
30%のラタノプロスト、40%のRG752s、20%のRG502s、5%のプラスドンおよび5%のPEG3350を含む持続放出性ラタノプロスト(熱押出)インプラントを作製し、イヌの左眼に前房内注入した。角膜切開刀を用いて11時の位置で棚付切開を行い、ラタノプロストインプラントを前眼房中に挿入した。9−0のバイクリル縫合を使用して切開を閉じた。24時間の時点で、この眼でベースラインから約50%のIOPの減少が記録された。
ヒアルロン酸中の処方Aマイクロスフェア
23.8%の薬剤含有量を有する処方Aマイクロスフェアを、架橋ヒアルロン酸(Juvederm)と混合した。ゲルベースのマイクロスフェア懸濁液を使用して、27G針を用いて左眼に活性マイクロスフェアを注射し、右眼にはプラセボを注射した。注射はゲルを用いることにより促進され、針が詰まることによる障害はなかった。注射後1日目に、ベースライン値と比較して左眼においてIOPの35%減少がみられた。マイクロスフェアは下角においてゲル中で凝集しているようであり、眼性炎症は最小であった。
降圧剤を含むマイクロスフェアおよびインプラント
降圧剤を含む持続的放出性生物分解性マイクロスフェアは、緑内障のような高圧性疾患を治療するために前房内または前方硝子体内注射用に作製することができる。降圧剤は、それらの塩、エステル、プロドラッグおよび誘導体を含む1以上のEP2アゴニスト、例えば化合物A〜Oであり得る。以下に示すように、化合物A〜HおよびJのそれぞれは少なくとも1つのキラル中心を有する。マイクロスフェアは、15〜25質量%の化合物(化合物A〜Oのいずれか)含有量(質量%)を有するポリマー75:25ポリ(D,L、ラクチドコグリコリド)(Resomer RG755,Boehringer Ingelheim,Ingelheim,Germany)を用いて作製することができる。したがって、200mgの化合物(化合物A〜Oのいずれか)および600mgのポリマーを、約6mlの酢酸エチル中に溶解させる。次いで、この溶液を剪断しながらマイクロピペットにより約160mlの1%ポリビニールアルコール水に添加する。混合物を、次いでSilversonホモジナイザを用いて5分間約3000rpmで遠心分離する。剪断後、乳白色エマルジョンを得、これをフード中で約3〜5時間穏やかに撹拌して、溶媒を蒸発させることができる。懸濁液を次いで、106μmおよび34μmシーブにかけて、106μmより大きな画分および34μmより小さな画分を除去する。上清は、懸濁液を15分間2000rpmで遠心分離することによって除去し、10mlの脱イオン水を添加して、マイクロスフェアを再構成する。マイクロスフェア懸濁液を次いで凍結乾燥して、自由流動性乾燥粉末を得る。注射前にマイクロスフェアを懸濁させるために用いられるビヒクルは、2%のCMCおよび0.9%の食塩水中0.1質量%のTween80(ポリソルベート80)であり得る。
Claims (18)
- 上昇した眼圧を処置するための方法であって、前記方法は、眼圧が上昇(IOP)した患者に、降圧剤と生分解性ポリマーとを含む徐放型インプラントを前房内または前部硝子体に投与するステップを含み、前記インプラントは約10質量パーセント〜約50質量パーセントの降圧剤と、約50質量パーセント〜約90質量パーセントの生分解性ポリマーとを含み、前記インプラントは治療有効量の降圧剤を約10日と約120日の間の期間にわたり放出する方法。
- 前記インプラントはIOPをベースラインIOPの約20%〜約70%減少させることができる請求項1に記載の方法。
- 上昇した眼圧を処置する方法であって、前記方法は、眼圧が上昇した患者に、ラタノプロストまたはビマトプロストおよび生分解性ポリマーを含むロッド状の徐放型インプラントを線維柱帯網に対して前房内に投与するステップを含み、前記インプラントは約10質量パーセント〜約50質量パーセントのラタノプロストまたはビマトプロストと、約50質量パーセント〜約90質量パーセントの生分解性ポリマーとを含み、前記インプラントは治療有効量のラタノプロストまたはビマトプロストを約10日と約120日の間の期間にわたり放出する方法。
- 上昇した眼圧を処置する方法であって、前記方法は、眼圧が上昇した患者に、30ミクロンと60ミクロンの間の平均径を有する複数の徐放型生分解性マイクロスフェアと、約10質量パーセント〜約30質量パーセントの降圧剤と、約70質量パーセント〜約90質量パーセントの生分解性ポリマーとを含むマイクロスフェアを前房内または前部硝子体に投与するステップを含み、前記マイクロスフェアは治療有効量の降圧剤を約10日と約120日の間の期間にわたり放出する方法。
- 前記生分解性ポリマーがポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー(PLGA)および/またはポリ乳酸ポリマー(PLA)を含む請求項4に記載の方法。
- 前記降圧剤が、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストならびにそれらの塩類、エステル類およびプロドラッグからなる群から選択される請求項4に記載の方法。
- 前記降圧剤が、化合物A〜O、およびそれらの塩類、エステル類およびプロドラッグからなる群から選択される請求項4に記載の方法。
- 前記ドラッグ送達システムは高粘性ヒアルロン酸を含む請求項4に記載の方法。
- 上昇した眼圧を処置する方法であって、前記方法は眼圧が上昇した患者に、30ミクロンと60ミクロンの間の平均径を有する複数の徐放型生分解性のマイクロスフェアを前房内に投与するステップを含み、前記マイクロスフェアは約10質量パーセント〜約30質量パーセントのラタノプロストと、約70質量パーセント〜約90質量パーセントの生分解性ポリマーとを含み、前記マイクロスフェアは治療有効量のラタノプロストを約10日と約120日の間の期間にわたり放出する方法。
- 上昇した眼圧を処置する方法であって、前記方法は眼圧が上昇した患者に、ラタノプロストおよびビマトプロストを含むロッド状の徐放型インプラントを線維柱帯網に対して前房内に投与するステップを含み、前記インプラントは約10質量パーセント〜約50質量パーセントの降圧剤と、約50質量パーセント〜約90質量パーセントの生分解性ポリマーとを含み、前記インプラントは治療有効量のラタノプロストを約10日と約120日の間の期間にわたり放出する方法。
- 眼状態を処置するための眼内使用用医薬組成物であって、前記組成物は30ミクロンと60ミクロンの間の平均径を有する複数の徐放型生分解性マイクロスフェアを含み、前記マイクロスフェア約10質量パーセント〜約30質量パーセントの降圧剤と、約70質量パーセント〜約90質量パーセントの生分解性ポリマーとを含み、前記マイクロスフェアは治療有効量の降圧剤を約10日と約120日の間の期間にわたり放出する医薬組成物。
- 前記マイクロスフェアが約1質量%〜約99質量%のポリマーを含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記ポリマーがPLGAである、請求項11に記載の組成物。
- 前記降圧剤が、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストならびにそれらの塩類、エステル類およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記降圧剤が化合物A〜O、およびそれらの塩類、エステル類およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 高粘性ヒアルロン酸をさらに含む、請求項11に記載の組成物。
- 眼状態が緑内障である、請求項11に記載の組成物。
- 前記降圧剤が化合物A〜O、ならびにそれらの塩類、エステル類およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
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