JP2014530177A - アニリン誘導体、それらの調製およびそれらの治療適用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＮを表し；Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；Ｒ１ｃは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２またはＣＮを表し；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；Ｒ５は、ＨまたはＦを表し；Ｒ７は、ＨまたはＦを表し；Ｒ８は、ＨまたはＦを表し；Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）のアニリン誘導体、またはそのエナンチオマーの一つ、それらの調製および例えば、緑内障の治療におけるそれらの治療適用に関する。

Description

本発明は、アニリン誘導体、それらの調製およびそれらの治療適用に関する。
プロスタノイドは、プロスタグランジン（ＰＧ）およびトロンボキサン（Ｔｘ）を含み、それらの受容体は、５種類の天然に存在するプロスタノイド、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２ａ、ＰＧＩ２およびＴｘＡ２に対するそれらの感受性に基づいて５つの異なるクラス（ＤＰ、ＥＰ、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰ）に分類される。
ＥＰ受容体（それに対する内在性リガンドは、ＰＧＥ２である。）は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４と称される４つのタイプに細分されている。これらの４つのタイプのＥＰ受容体は、クローン化され、分子的および薬理学的レベルの両方で異なっている。ＥＰ２アゴニストは、月経困難症、早期陣痛、緑内障、高眼圧症、免疫障害、骨粗鬆症、喘息、アレルギー、骨疾患、骨折修復、男性性機能障害、女性性機能性障害、歯周病、胃潰瘍、および腎臓病を含む（しかし、これらに限定されない）多くの状態の治療に有効であることが示されている。
ＥＰ２アゴニストは、乾癬、皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、強皮症、移植片拒絶反応、アレルギー、全身性エリテマトーデス、脈管炎、Ｉ型糖尿病、ならびに炎症性肺疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群および嚢胞性線維症などの炎症性疾患および免疫障害の治療においても記載されている。
さらに、ＥＰ２アゴニストは、限定されるものではないが、強皮症および全身性硬化症、線維柱帯切除術後の手術後線維症、肝硬変後の肝修復および再生、肝炎、毒性、癌または腎線維症を含めた、線維症の治療においても記載されている。ＥＰ２アゴニストは、喘息および他の線維性肺疾患を治療するために、線維芽細胞の筋線維芽細胞への変換の予防に使用することもできる。ＥＰ２アゴニストはまた、先天性心臓疾患の幼児における動脈管開存性を維持するために使用されてもよい。
緑内障は、眼の疾患である。それは、視神経を形成する網膜神経節細胞の特徴的な喪失を伴う多因子進行性視神経症である。それは、世界における失明の第２の主な原因である。流行モデルにより、２０１０年に８４０万人の個人が緑内障に誘発された両眼の失明を患い、２０２０年に１，１１０万人に上昇すると推定される。緑内障は、初期段階で無症候性であり、これは、罹患した患者の５０％が診断未確定であることの理由である。次いで、それは、周辺視野喪失をもたらし、治療されない場合、回復不能な失明に至ることがある。
原発性緑内障は、先天性緑内障であり、続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大白内障（ｅｎｌａｒｇｅｄ ｃａｔａｒａｃｔ）などの先在眼疾患に起因する。
原発性慢性開放隅角緑内障は、一般に小柱（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ）閉塞に起因する眼内の圧力増加を伴う。原発性開放隅角緑内障の人がすべて、眼内圧力の上昇を示すとはかぎらないが、眼圧の低下は、これらの症例でさえも進行を止めることが示されている。原発性開放隅角緑内障は、進行性視野喪失および視神経変化を特徴とする。
原発性慢性または急性閉塞隅角緑内障において、虹彩角膜角は、角膜に対する虹彩の最終ロール（ｆｉｎａｌ ｒｏｌｌ）および根の前方移動のために、完全に閉じられる。これは、突然の眼の痛み、光の回りに暈輪を見ること、赤目、非常に高い眼内圧、悪心嘔吐、および突然の視力低下を特徴とする重大な危機に至ることがある。急性閉塞隅角は、目の緊急事態である。
緑内障の診断は、一般に眼内圧測定、視野試験によって、および視神経の変化の探求によってされる。
緑内障の種々の治療は、眼内圧を低下させることを目的とする。
いくつかの治療薬、例えば、βアドレナリン遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、またはプロスタグランジンＦＰ受容体アゴニスト（ＦＰ−アゴニスト）の局所プロドラッグ（ラタナプロスト、トラボプロストおよびビマトプロストのような）が、現在利用できる。インビボで適用されると、市販の局所プロドラッグは、それらの活性薬剤（ＦＰ−アゴニスト）を放出し、これらは、ブドウ膜強膜路を主として増加させる。
それにもかかわらず、市販の薬剤は重大な副作用、例えば、ラタノプロストは、虹彩として知られた眼の着色部分における茶色色素の量を増加させることによって患者の眼の色の漸進的変化を誘発する。この着色は、不可逆的であり、通常は治療の８カ月以内に現れる。ラタノプロストは、とりわけ、眼の刺激（灼熱感、ザラザラ感（ｇｒｉｔｔｉｎｅｓｓ）、掻み感、刺す感覚、または眼中の異物感）、治療眼の睫毛および治療眼周辺の微細毛の漸進的変化、眼の表面に対する刺激または断裂、眼瞼炎症（眼瞼炎）および眼痛をさらに誘発する。
したがって、例えば、緑内障などの、ＥＰ２受容体に関係する眼疾患を治療および／または予防するために眼内圧を低下させる新規な治療に対する必要性がある。
本発明は、ＥＰ２アゴニストおよびそれらのプロドラッグ、それらの調製、ならびにそれらの治療適用に関する。
レーザー誘発緑内障サルにおける眼内圧（ＩＯＰ）に対する化合物ＩＩ（ｄ）の局所投与の効果を示す図である。
本発明は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つを提供する。
式（Ｉ）
Figure 2014530177
 （式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＮを表し；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１ｃは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２またはＣＮを表し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ５は、ＨまたはＦを表し；
Ｒ７は、ＨまたはＦを表し；
Ｒ８は、ＨまたはＦを表し；
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）
の化合物、またはそのエナンチオマーの一つは、薬剤である。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有してもよい。したがって、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在してもよい。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、同様に互変異性体形態下で存在してもよく、本発明の一部である。
式（ＩＩ）
Figure 2014530177
 （式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＮを表し；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ１ｃは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２またはＣＮを表し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ５は、ＨまたはＦを表し；
Ｒ６は、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のヒドロキシル基で場合によって置換されているＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、ＨまたはＦを表し；
Ｒ８は、ＨまたはＦを表し；
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）
の化合物、またはそのエナンチオマーの一つは、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである。
式（ＩＩ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有してもよい。したがって、それらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在してもよい。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明の一部を形成する。
式（ＩＩ）の化合物は、同様に互変異性体形態下で存在してもよく、本発明の一部である。
本発明の文脈において、以下の用語は、以下のように理解されなければならない：
−エナンチオマー：キラル炭素を含有する有機化合物であり、通常２つの重ね合わせることができない構造を有する。
−ハロゲン：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル：直鎖または分岐の飽和炭化水素基。例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの基が挙げられる。分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが置換されている場合、置換は、例えば、末端炭化水素基上で生じ得る；
−ヘテロシクロアルキル：以下のヘテロ原子：Ｏ、ＮまたはＳの少なくとも１種を含む、５から８員の飽和環。ヘテロシクロアルキルは、炭素またはヘテロ原子を介してその分子の残部に連結され得る。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、置換は、炭素原子またはヘテロ原子上で生じ得る。ヘテロシクロアルキルの例としては、モルホリンが挙げられる；
−プロドラッグ：投与の際に、活性な薬剤になる前に化学的または代謝的過程によって変換を受けなければならない化合物。一旦投与されると、プロドラッグは治療活性化合物（薬剤）にインビボで変換される。この変換は、１つ以上のステップで生じ得る。プロドラッグは、通常それ自体治療活性化合物でなく、対応する治療活性化合物の生物学的反応を通常インビトロで引き起こさない。例えば、エステルおよびアミドは、エステルまたはアミド結合が化学的または代謝的にのいずれかで加水分解されて、遊離のカルボン酸を与え得る、それらの対応するカルボン酸のプロドラッグとして作用し得る。
プロダラッグ設計の主な目的は、活性カルボン酸の安全性および薬物動態学的挙動を改善することである。生理的ｐＨ範囲でイオン化されるカルボン酸基は、この部分を含有する化合物の親油性を低下させるのにかなり寄与する。結果として、多くの生理活性カルボン酸は、高い極性の他の部分を含有する化合物についての特定の懸念事項の問題である、低い生物学的利用能などの不利な薬物動態学的特性を示す。
眼において、ＥＰ２受容体は、ヒトの網膜の網状形態および神経線維層、ならびに角膜、結膜、強膜、および水晶体において同定されている。
さらに、ＥＰ受容体アゴニストは、緑内障ろ過手術後の長期の治療成果を高める機会を有することができる。瘢痕形成は、緑内障ろ過手術の失敗の主な原因である。線維化反応の限定は、瘢痕形成および組織線維化の限定にとって重要である。
本発明の主題である式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のうちで、特に表１の化合物を挙げることができる：
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
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Figure 2014530177
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Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
本発明の別の態様において、本発明は、上に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を含むが、但し、式（Ｉ）の化合物が、表２の化合物でないことを条件とする：
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
別の態様において、本発明は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ９が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す場合、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルがメチルである、上に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、ハロゲンがフッ素または塩素である、上に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ１ａとＲ１ｂの両方がフッ素である、上に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２個がＨである、上に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１個がＨである、上に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ５およびＲ８が水素である、上に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、互いに独立して、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｒ１ｃが、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｆである、
上に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはそのプロドラッグの一つ、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、互いに独立して、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｒ１ｃが、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｆである、
上に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはそのプロドラッグの一つ、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１ａが、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ１ｃが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２またはＣＮを表し、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンを表し
Ｒ８およびＲ９が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｆである、
上に記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物、もしくはそのプロドラッグの一つ、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、互いに独立して、メチルおよび／またはフッ素を表す、上に記載されたとおりの式（ＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ１ｃ、Ｒ５およびＲ８がＨを表す、上に記載されたとおりの式（ＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ２およびＲ４が、互いに独立して、Ｈおよび／またはフッ素を表す、上に記載されたとおりの式（ＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ６がＯ−イソプロピルである、上に記載されたとおりの式（ＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを表す。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、互いに独立して、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｒ１ｃが、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｆであり、
Ｒ６が、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−エチル−モルホリン、Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ−（ＣＨ２ＯＨ）３である、
上に記載されたとおりの式（ＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、互いに独立して、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｒ１ｃが、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ８およびＲ９が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｆであり、
Ｒ６が、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−エチル−モルホリン、Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ−（ＣＨ２ＯＨ）３である、
上に記載されたとおりの式（ＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、
Ｒ１ａが、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ１ｂが、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ１ｃが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２またはＣＮを表し、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｆであり、
Ｒ６が、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のヒドロキシル基で場合によって置換されているＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、
上に記載されたとおりの式（ＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つを調製する方法であって、式（ＸＩ）：
Figure 2014530177
 の化合物を還元して、式（ＩＸ）：
Figure 2014530177
 の化合物を得、これをＢｒＣＨ２ＣＯＲ６と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得ることを特徴とし、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ６は上に定義されたとおりである、方法を含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、上に定義されたとおりである、式（ＩＩＩ）：
Figure 2014530177
 の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ６が、上に定義されたとおりである、式（ＩＶ）：
Figure 2014530177
 の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、上に定義されたとおりである、式（ＶＩ）：
Figure 2014530177
 の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、上に定義されたとおりである、式（Ｘ）：
Figure 2014530177
 の化合物、またはそのエナンチオマーの一つを含む。
別の態様において、本発明は、上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つを含むことを特徴とする、医薬を含む。
別の態様において、本発明は、上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つ、および少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物を含む。
別の態様において、本発明は、緑内障の治療を目的とした医薬を調製するための、上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つの使用を含む。
別の態様において、本発明は、ＥＰ２アゴニストとしての、上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つを含む。
別の態様において、本発明は、患者に有効用量の上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つを投与することを含む、緑内障を治療する方法を含む。
別の態様において、本発明は、薬剤としての、上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つを含む。
別の態様において、本発明は、上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つと、ベータ−遮断薬、プロスタグラジン、交感神経様作用点眼薬、炭酸脱水酵素の阻害薬、または副交感神経様作用点眼薬との組合せを含む。
本発明によれば、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の化合物は、以下のプロセスで調製され得る。
本発明による式（Ｉ）の酸は、スキーム１からスキーム５に概略される経路によって調製することができ、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上に定義されたとおりである。特定の態様において、Ｒ６は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
本発明による式（ＩＩ）のプロドラッグは、スキーム６に従って合成することもでき、ここで、式（Ｉ）の酸は、当業者に知られた標準的な方法で対応する式（ＩＩ）のエステルまたはアミドに変換される。
Figure 2014530177
本発明による式（ＩＩ）のプロドラッグは、スキーム７に従って合成することもでき、ここで、Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるエステルは、当業者に知られた標準的な方法で対応する式（ＩＩ）のエステルまたはアミドに変換される。
Figure 2014530177
以下の非限定的調製および実施例は、本発明の化合物の調製を例証する。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合に提案構造と一致していた。本発明者らは、Ｆｏｕｒｉｅｒ３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚＢｒｕｋｅｒを使用した。特徴的化学シフトδは、主ピークの指定のための慣用略語、例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｂ、ブロードバンドを用いて、テトラメチルシランから低磁場方向の百万分率で示す。質量スペクトル（ｍ／ｚ）（Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて記録した。以下の略語を、共通溶媒について使用した：
（Ｂｏｃ）２Ｏ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、
ＣＤＣｌ３、重クロロホルム、
ＤＣＭ、ジクロロメタン、
ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ−ｄ６、重ジメチルスルホキシド、
Ｄｐｐｆ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、
ＥＤＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル、
ＥｔＯＨ、エタノール、
ＨＡＴＵ、ペプチドカップリング試薬（ＣＡＳ番号、１４８８９３−１０−１）、
ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ｉＰｒＯＨ、２−プロパノール、
ＭｅＯＤ、重メタノール、
ＭｅＯＨ、メタノール、
ＭＴＢＥ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、
ＮＢＳ、Ｎ−ブロモスクシンイミド、
ｎ−ＢｕＬｉ、ｎ−ブチルリチウム、
石油エーテル、６０から８０℃で沸騰する石油留分、
ＰＭＤＴＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”ペンタメチルジエチレントリアミン、
ｓＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルリチウム、
ｔＢｕＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ｔ−ＢｕＯＫ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、
ＴＥＡ、トリエチルアミン、
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー、
ＴＩＰＳＣｌ、トリイソプロピルシリルクロリド。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用した場合、それは、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上の溶媒先端が移動した距離で除した化合物が移動した距離である。
［実施例１］ スキーム２に従って合成した化合物Ｉ（ａ）
２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａ））
Figure 2014530177
２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−フルオロフェニルボロン酸（２．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の水（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（５．８１ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、４．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を窒素下１００℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色粉体として得た（３ｇ、９７％）。
LC-MS: m/z 235.1 [M+H]+, 257.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.5, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H).
２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下６５℃で１時間加熱した。次いで溶液を真空で蒸発させ、残った残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、３−メトキシアニリン（２２０ｍｇ．１．９ｍｍｏｌ、０．９当量）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た（５８０ｍｇ、９６％）。
LC-MS: m/z 340.2 [M+H]+
Ｎ−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−３−メトキシ−アニリン
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（６０５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、２．９当量）を０℃で滴下添加した。反応物を終夜加熱還流し、次いで室温に冷却し、メタノールおよび水を加えることによりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（５１２ｍｇ、８８％）。
LC-MS: m/z 326.1 [M+H]+
３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−３−メトキシ−アニリン（５１２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、−７０℃でＢＢｒ３（０．６ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ、４０．８当量）を加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで反応物を０℃に冷却し、水を加えることによりクエンチした。溶液のｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ７に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た（４６０ｍｇ、９４％）。
LC-MS: m/z 312.1 [M+H]+
エチル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｓ））
Figure 2014530177
 ３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（２１６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、エチルブロモアセテート（１９３ｍｇ、１２８μＬ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、１Ｍ ＨＣｌで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２００ｍｇ、５２％）。
LC-MS: m/z 398.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（化合物Ｉ（ａ））
Figure 2014530177
 エチル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（３１７．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、溶液を１Ｍ ＨＣｌを加えることにより中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＣＯ３）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃ（２：１）で摩砕し、生成した固体を濾取し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄し、乾燥して、標題化合物Ｉ（ａ）を灰白色固体として得た（２００ｍｇ、６８％）。
LC-MS : m/z 370.1 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.22 - 6.11 (m, 2H), 6.11 - 6.03 (m, 1H), 6.02 - 5.87 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (d, J=3.3 Hz, 2H)
［実施例２］ スキーム１に従って合成した化合物Ｉ（ｂ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｂ））
Figure 2014530177
（２，４−ジフルオロフェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロフェノール（６９．３ｇ、０．５３ｍｏｌ、１．０当量）およびイミダゾール（４３．５ｇ、０．６４ｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下０℃でＴＩＰＳＣｌ（１０８ｇ、０．５６ｍｏｌ、１．０５当量）を滴下添加した。添加完了後、反応混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。次いで反応物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルの混合物（１０：１）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１７０ｇ、８６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.3 Hz, 18H)
２，６−ジフルオロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−安息香酸
Figure 2014530177
 （（２，４−ジフルオロフェノキシ）−トリイソプロピル−シラン（５０ｇ、０．１７５ｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−６０℃でｓ−ＢｕＬｉの溶液（１４７．７ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．１９２ｍｏｌ、１．１当量）を１時間かけて加えた。反応混合物を−６０℃で２時間撹拌し、次いでＣＯ２（気体）を混合物中に吹き込んだ。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０：１から１：２０）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（２３．３ｇ、３７％）。
LC-MS: m/z 329.1 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 6.65 (ddd, J = 11.0, 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.07 (td, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H)
３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））
Figure 2014530177
 ２，６−ジフルオロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−安息香酸（１８．４ｇ、０．０５６ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）中溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（２１．１９ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、得られた残留物をアセトン（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、ＮａＮ３（１４．５ｇ、０．２２３ｍｏｌ、４．０当量）のアセトン（１６０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中冷却溶液に０℃で滴下添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで更に水（２００ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で終夜加熱した。アセトンを減圧下に除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をＥｔＯＨ（９４ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解した。濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を加え、反応物を１１０℃で終夜加熱した。エタノールを減圧下に除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１から６：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４．０ｇ、５０％）。
LC-MS: m/z 146.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 6.65 (ddd, J = 11.0, 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.07 (ddd, J = 9.2, 9.0, 5.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H)
エチル２−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノキシ）アセテート（中間体ＩＶ（ａ））
Figure 2014530177
 ３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（中間体Ｘ（ａ））（７１３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。エチルブロモアセテート（１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２５：１）により精製して、標題化合物（中間体ＩＶ（ａ））を油状物として得た（８５０ｍｇ、７１％）。
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンゾイル］アミノ］フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））（３３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中に懸濁し、３時間加熱還流した。次いで溶液を真空で濃縮し、残留物を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。エチル２−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノキシ）アセテート（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（２６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１０：１から５：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２９０ｍｇ、５０％）。
LC-MS: m/z 470.1 [M+Na]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンゾイル］アミノ］フェノキシ］アセテート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加した。次いで溶液を６０℃で２時間加熱した。反応物をメタノールを加えることによりクエンチし、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１００ｍｇ、４１％）。
LC-MS : m/z 434.0 [M+H]+
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (dd, J=9.9, 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.80 (ddd, J=11.7, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.35 (dt, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.52 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H)
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｂ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ．２Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、溶液を６０℃で終夜加熱した。ＴＨＦを減圧下に除去し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を廃棄し、水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物（Ｉ（ｂ））を白色固体として得た（８０ｍｇ、９９％）。
LC-MS : m/z 406.0 [M+H]+
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br. s., 1H, COOH), 7.74 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.5, 9.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.80 (ddd, J=2.2, 9.3, 11.7 Hz, 1H), 6.32 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.93 - 5.76 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.52 (d, J=7.0 Hz, 2H)
［実施例３］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｃ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｃ））
Figure 2014530177
５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｂ））
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−２−メチル−安息香酸（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３−フルオロフェニル）ボロン酸（７２０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物をＮ２下１００℃で４時間加熱し、反応物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１から１：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７８０ｍｇ、６８％）。
LC-MS: m/z 229.0 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 2.55 (s, 3H).
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−安息香酸（３１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（０．５２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（２−３滴）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（１９５．４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（３３９．１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで水を加えることによりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１：０から２０：１）により精製して、標題化合物を固体として得た（２３０ｍｇ、４８％）。
LC-MS: m/z 358.1 [M+H]+ 380.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、７当量）を滴下添加した。反応物をＮ２下５５℃で２時間加熱し、次いで１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を固体として得た（１２４ｍｇ、８６％）。
LC-MS: m/z 344.1 [M+H]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｔ））
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール（１２４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１７６．５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、１．５当量）の２−ブタノン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチルブロモアセテート（７２．４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を３０分撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物を油状物／ゴム状物として得た（１００ｍｇ、６５％）。
LC-MS: m/z 452.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (br t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 6.16 - 6.07 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｃ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１３．０当量）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ、水層を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に酸性化した。得られた沈殿物を濾取し、真空乾燥して、標題化合物（Ｉ（ｃ））を白色固体として得た（８５ｍｇ、９１％）。
LC-MS : m/z 401.9 [M+H]+
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (13.03, br. s., 1H, COOH), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 4H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (td, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J=11.6, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.31 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.64 (s, 2H), 4.46 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)
［実施例４］ スキーム４に従って合成した化合物Ｉ（ｄ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｄ））
Figure 2014530177
イソプロピル２−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノキシ）アセテート（中間体ＩＶ（ｂ））
Figure 2014530177
 ３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（７１３ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で３５分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（１．０７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：６）により精製して、標題化合物（中間体ＩＶ（ｂ））を油状物として得た（８５０ｍｇ、７１％）。
LC-MS: m/z 246.1 [M+H]+ 268.1 [M+Na]+
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチル−ベンゼン
Figure 2014530177
 １−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＢＳ（１．０６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。次いで反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：０から１０：１）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た（１．２ｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)
イソプロピル２−［３−［（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 イソプロピル２−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノキシ）アセテート（中間体ＩＶ（ｂ））（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−メチル−ベンゼン（５２８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９３ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中１００℃で１時間加熱し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から８０：１）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た（１９２ｍｇ、１６％）。
LC-MS: m/z 428.1, 430.1 [M+H]+
イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｅ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（１７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（８６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１５０：１から６０：１）により精製して、標題化合物を油状物として得た（１４０ｍｇ、７７％）。
LC-MS : m/z 443.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 - 7.32 (m, 5H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (ddd, J=11.6, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.28 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.03 - 5.87 (m, 1H), 4.93 (七重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.42 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6H)
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｄ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルフェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、０．５７ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＴＨＦを真空で除去し、水性残留物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ４に調節した。沈殿物を濾取し、真空乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２および石油エーテルから結晶化して、標題化合物（Ｉ（ｄ））を白色固体として得た（５０ｍｇ、４４％）。
LC-MS : m/z 401.9 [M+H]+
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br. s.,1H), 7.58 - 7.28 (m, 5H), 7.24 - 7.04 (m, 2H), 6.77 (ddd, J=11.7, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 6.02 - 5.84 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.42 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)
［実施例５］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｅ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｅ））
Figure 2014530177
３−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｃ））
Figure 2014530177
 （３−フルオロフェニル）ボロン酸（７９０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ブロモ安息香酸（７９０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の混合物中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を廃棄した。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４−５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をシリカゲルを通して濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（４４０ｍｇ、５６％）。
LC-MS: m/z 239.1 [M+Na]+
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ３−（３−フルオロフェニル）安息香酸（４３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（７６０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、３．３当量）を滴下添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残留物をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（２６２．５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（７６０ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。反応物を３時間撹拌し、次いで水を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ３：１から結晶化して、標題化合物（３１０ｍｇ、５０％）を得た。濾液を蒸発させて、不純物を含む物質を更に１８０ｍｇ得た。
LC-MS: m/z 344.1 [M+H]+
２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（３１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（５．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．４ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、反応物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０から１０：１）により精製して、標題化合物を油状物として得た（２５５ｍｇ、８６％）。
LC-MS: m/z 330.1 [M+H]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｕ））
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９７ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌し、次いでエチルブロモアセテート（１３９．４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、次いで水に対して分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０から２０：１）により精製して、標題化合物を油状物として得た（２７０ｍｇ、８６％）。
LC-MS: m/z 438.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (br s, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.30 (td, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｅ））
Figure 2014530177
 中間体エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、７．７当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。水を加え、ＴＨＦを真空で除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた粗製物をＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルから結晶化し、濾取し、真空乾燥して、標題化合物（Ｉ（ｅ））を白色固体として得た（１９０ｍｇ、７５％）。
LC-MS : m/z 387.9 [M+H]+
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (13.03, br. s., 1H, COOH), 7.65 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (dddd, J=8.9, 7.6, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J=11.8, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.27 (td, J=9.1, 4.5 Hz, 1H), 6.11 - 5.90 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (d, J=7.0 Hz, 2H)
［実施例６］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｆ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｆ））
Figure 2014530177
２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸
Figure 2014530177
 １−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＭＤＴＡ（７．５６ｇ、４３．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−６０℃でｓ−ＢｕＬｉの溶液（１．３Ｍ、３６．６ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を１時間かけて加えた。反応混合物を−６０℃で２時間撹拌し、次いでＣＯ２（気体）を溶液中に１時間吹き込んだ。次いで反応混合物を室温に加温し、１Ｍ ＨＣｌを加えることにより酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５．４ｇ、８０％）。
LC-MS : m/z 171.1 [M+H]+ 193.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)
２−フルオロ−３−ヨード−５−メトキシ−安息香酸
Figure 2014530177
 ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４２ｇ、２９８ｍｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ中溶液に、Ｎ２下−６０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．２Ｍ、１４１ｍＬ、３０９．３ｍｍｏｌ、２．６当量）を３０分かけて滴下添加した。反応混合物を−６０℃で２時間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（１５ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら滴下添加した。反応物を−６０℃で更に２時間撹拌し、次いでヨウ素（４５ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌを加えることにより酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５．６ｇ、１６％）。
２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｄ））
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−３−ヨード−５−メトキシ−安息香酸（３．０ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の水（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物中溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（１．５６ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（４．３ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物をＮ２下室温で１０分間撹拌し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１００℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：３）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．２ｇ、８１％）。
LC-MS: m/z 219.1 [M-COOH]-
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ安息香酸（４０２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化オキサリル（５２５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（５滴）を加えた。溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（中間体Ｘ（ａ））（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（３４８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、５０％）。
LC-MS: m/z 392.1 [M+H]+
２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ベンズアミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、５．２当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチした。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１８０ｍｇ、６２％）。
LC-MS: m/z 378.1 [M+H]+ 400.1 [M+Na]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノール（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌し、次いでエチルブロモアセテート（９６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（１５０ｍｇ、６８％）。
LC-MS: m/z 486.1 [M+Na]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｖ））
Figure 2014530177
 ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｌＣｌ３（２５９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、６．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、０℃でエタンチオール（１２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：２）により精製して、標題物を黄色油状物として得た（１２０ｍｇ、８２％）。
LC-MS: m/z 472.1 [M+Na]+
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｆ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１１．１当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、得られた固体を水に溶解し、水層を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３−６に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させて、標題化合物（Ｉ（ｆ））をゴム状固体として得た（１０５ｍｇ、９４％）。
LC-MS : m/z 421.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (13.08, bb, 1H, COOH); 9.44 (s, 1H); 7.50 (q, 1H); 7.39-7.20 (m, 3H); 6.89 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.68 (t, 1H); 6.19 (m, 1H); 5.72 (m, 1H); 4.68 (s, 2H); 4.47 (d, J=6 Hz, 2H)
［実施例７］ スキーム３に従って調製した化合物Ｉ（ｇ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｇ））
Figure 2014530177
３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸
Figure 2014530177
 ジイソプロピルアミン（５９０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。−７８℃で更に１．５時間撹拌した後、ＣＯ２気体を溶液中に吹き込んだ。反応物を室温に加温し、更に１時間撹拌した。次いで反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＴＨＦを減圧下に除去した。水性残留物をｐＨ５に酸性化し、生成した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を固体として得た（７００ｍｇ、５８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)
２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｅ））
Figure 2014530177
 ３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（７２０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９６．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．２当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中混合物を、終夜加熱還流した。反応物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物を固体として得た（１６０ｍｇ、７５％）。
LC-MS: m/z 249.0 [M+H]+ 271.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (br s, 1H), 7.67 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−安息香酸（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．５ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去し、残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで溶液を３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（２１２ｍｇ．１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（４９２ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、４．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に室温で滴下添加した。反応物を終夜撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：３）により精製して、標題化合物を固体として得た（１３０ｍｇ、２４％）。
LC-MS: m/z 376.1 [M+H]+ 398.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ボランの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。反応物を６０℃で終夜加熱した。ＴＬＣは、反応が完結していないことを示したので、更にボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間加熱を続けた。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物を油状物として得た（１００ｍｇ、８０％）。
LC-MS: m/z 362.1 [M+H]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｗ））
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）の２−ブタノン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチルブロモアセテート（７５．１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完結していないことを示したので、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、反応物を更に３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が未だ終了していないことを示したので、エチルブロモアセテート（０．２ｍＬ）を加え、反応物を更に１時間撹拌した。次いで溶液を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物を固体として得た（１００ｍｇ、８１％）。
LC-MS: m/z 448.2 [M+H]+ 470.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 2H), 7.06 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.29 (td, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｇ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次いでＴＨＦを真空で除去し、水性残留物を１Ｍ ＨＣｌを加えることにより酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１の混合物で洗浄して、標題化合物（Ｉ（ｇ））を白色固体として得た（３０ｍｇ、３２％）。
LC-MS : m/z 419.9 [M+H]+
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br. s., 1H, COOH), 7.51 (td, J=8.0, 6.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 6.80 (ddd, J=11.7, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.31 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.49 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)
［実施例８］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｈ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｈ））
Figure 2014530177
５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−安息香酸
Figure 2014530177
 ジイソプロピルアミン（１．７７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．３ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ、１７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ２下−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで４−ブロモ−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を−７８℃で更に２時間撹拌し、次いでＣＯ２気体を混合物中に３０分間吹き込んだ。反応物を水を加えることによりクエンチし、１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６９７ｍｇ、２１％）。
LC-MS : m/z 230.9, 232.9 [M-H]-
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.59 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)
２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｆ））
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−安息香酸（６９７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３−フルオロフェニル）ボロン酸（５０２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を８５℃で終夜加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を固体として得た（５５８ｍｇ、７３％）。
LC-MS : m/z 247.0 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 2.34 (d, J = 1.9 Hz, 3H)
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−安息香酸（５５８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（８５６ｍｇ、０．５７ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（中間体Ｘ（ａ））（３３０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮａＨＣＯ３（５６６ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０：１から１：５０）により精製して、標題化合物を固体として得た（３６０ｍｇ、４３％）。
LC-MS: m/z 376.1 [M+H]+ 398.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、９．４当量）を滴下添加した。反応物を５５℃で２時間加熱し、次いで１Ｍ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えることによりクエンチした。有機抽出物を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物（１５０ｍｇ、７７％）を得た。この物質を更には精製せずに使用した。
LCMS: m/z 362.1 [M+H]+ 384.1 [M+Na]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｈ））
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−ブタノン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでエチルブロモアセテート（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を室温で３０分撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。粗製の残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物をゴム状物として得た（１５０ｍｇ、８１％）。
LC-MS : m/z 448.2 [M+H]+ 470.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 5.92 - 5.82 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｈ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（水中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を２時間撹拌し、次いでＴＨＦを真空で除去し、水層を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を濾取し、真空乾燥して、標題化合物（Ｉ（ｈ））（１２０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
LC-MS : m/z 419.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br. s., 1H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (ddd, J=11.7, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (td, J=9.1, 4.5 Hz, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.27 (d, J=1.6 Hz, 3H)
［実施例９］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｉ）
２−［２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−４−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｉ））
Figure 2014530177
（２−フルオロ−４−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−４−メチル−フェノール（５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイミダゾール（３．２４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下０℃でＴＩＰＳＣｌ（８．０３ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで反応物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルの混合物（１０：１）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（８ｇ、６２％）。
２−フルオロ−６−メチル−３−トリイソプロピルシリルオキシ−安息香酸
Figure 2014530177
 （２−フルオロ−４−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン（５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＭＤＴＡ（３．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を１時間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＣＯ２（気体）を混合物中に１時間吹き込んだ。次いで反応混合物を飽和１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１：０から２０：０）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（４ｇ、６９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 - 6.85 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.34 - 1.15 (m, 3H), 1.05 (d, J = 7.4 Hz, 18H)
１，３−ビス（２−フルオロ−６−メチル−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）尿素
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−６−メチル−３−トリイソプロピルシリルオキシ−安息香酸（４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物中溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（４．６７ｇ、３６．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＮａＮ３（３．１９ｇ、４９．０ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中冷却溶液に０℃で滴下添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで更に水（５０ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で終夜加熱した。アセトンを真空で蒸発させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて油状残留物を得、これを精製せずに直接使用した。
３−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェノール（中間体Ｘ（ｂ））
Figure 2014530177
 １，３−ビス（２−フルオロ−６−メチル−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）尿素（３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（３０％水溶液、３０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を終夜加熱還流し、次いで冷却し、得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌを加えることにより酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をＤＣＭ／石油エーテル（２０ｍＬ、１／３、容量／容量）から結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８ｇ、５９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (app t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.99 (s, 3H)
２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｑ））（７３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）および（ＣＯＣｌ）２（１．１ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（５滴）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェノール（４００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨＣＯ３（９５１ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６００ｍｇ、６０％）。
LC-MS: m/z 358.1 [M+H]+ 380.1 [M+Na]+
２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−４−メチル−フェノール
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、５当量）を滴下添加した。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。冷却後、得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を油状物として得た（３００ｍｇ、４２％）。
LC-MS: m/z 344.1 [M+H]+ 366.1 [M+Na]+
エチル２−［２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−４−メチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｘ））
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−４−メチル−フェノール（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでエチル２−ブロモアセテート（１７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで反応物を水中に注ぎ入れることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（２６０ｍｇ、７０％）。
LC-MS: m/z 430.2 [M+H]+ 452.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 9.6, 8.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.38 (app t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (br s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
２−［２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−４−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｉ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−４−メチル−フェノキシ］アセテート（２６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、８．２当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。有機溶媒を真空で蒸発させ、残った混合物を水中に注ぎ入れた。ｐＨを希薄ＨＣｌでｐＨ４−６に調節し、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（Ｉ（ｉ））を固体として得た（２００ｍｇ、８２％）。
LC-MS : m/z 402.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.25 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)
［実施例１０］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｊ）
２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｊ））
Figure 2014530177
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
Figure 2014530177
 ２，６−ジメチルアニリン（１０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水酢酸（１００ｍＬ）に０℃で加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ入れ、生成した沈殿物を濾取して、標題化合物を黄色固体として得た（１０ｇ、７４％）。
Ｎ−（２，６−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）アセトアミド
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨ２ＳＯ４（４０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）の混合物に０℃で溶解した。ＨＮＯ３（１０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（８ｍＬ）の混合物を撹拌しながら滴下添加した。反応物を室温に加温し、更に１時間撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ入れることによりクエンチし、生成した固体を濾取して、標題化合物を黄色固体として得た（１２ｇ、９４％）。
LC-MS: 209.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
Ｎ−（３−アミノ−２，６−ジメチル−フェニル）アセトアミド
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジメチル−３−ニトロ−フェニル）アセトアミド（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、１０％）を加え、反応物をＨ２下室温で３６時間撹拌した。触媒をセライトで濾過することにより除去し、濾液を集めた。水を加え、ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりｐＨ８に調節した。溶液を真空で濃縮して、メタノールおよびエタノールを除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：１０から１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２ｇ、１９％）。
LC-MS: m/z 179.1 [M+H]+
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）アセトアミド
Figure 2014530177
 Ｎ−（３−アミノ−２，６−ジメチル−フェニル）アセトアミド（２ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７０ｍＬ）の混合物中溶液に、０℃でＮａＮＯ２（１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで尿素（４２５ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、０．６３当量）を加えた。反応物を沸騰水中に注ぎ入れ、混合物を１００℃で２時間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０：１から１：２０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８００ｍｇ、４０％）。
LC-MS: m/z 180.1 [M+H]+
［３−（アセチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，４−ジメチル−フェニル］ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート
Figure 2014530177
 Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）アセトアミド（６１４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．７４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．０４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＡＰ（１．２６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、溶液を５０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（８００ｍｇ、６２％）。
LC-MS: m/z 402.2 [M+Na]+
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）カルバメート
Figure 2014530177
 ［３−（アセチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，４−ジメチル−フェニル］ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（８００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドラジン水和物（５ｍＬ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下１１０℃で終夜撹拌した。溶液を希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ６に調節し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の固体を更には精製せずに次のステップに使用した（６５７ｍｇ、１００％）。
LC-MS: m/z 260.1 [M+Na]+
３−アミノ−２，４−ジメチル−フェノール（中間体Ｘ（ｃ））
Figure 2014530177
 ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）カルバメート（６５７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を水に溶解し、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりｐＨ７に調節した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得（３７０ｍｇ、９７％）、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS: 138.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)
２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））（６３２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化オキサリル（１．０３ｇ、８．１ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して溶媒および過剰の塩化オキサリルを除去し、次いで得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を３−アミノ−２，４−ジメチル−フェノール（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（６８０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に調節し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、４２％）。
LC-MS: m/z 354.1 [M+H]+ 376.1 [M+Na]+
３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（５．６５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、Ｎ２下３時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌおよび水を加えることによりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題生成物を黄色油状物として得た（３４０ｍｇ、８９％）。
LC-MS: 340.2 [M+H]+ 362.1 [M+Na]+
エチル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の２−ブタノン（２０ｍＬ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。エチル２−ブロモアセテート（１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を３時間撹拌し、次いで水を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物をゴム状固体として得た（３００ｍｇ、７０％）。
LC-MS: 426.2 [M+H]+ 448.2 [M+Na]+
２−［３−［［２フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｊ））
Figure 2014530177
 エチル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨの溶液（１Ｍ水溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、４．２当量）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＴＨＦを真空で除去した。残った水溶液を水中に注ぎ入れ、１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に調節した。生成した固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（Ｉ（ｊ））を固体として得た（２５０ｍｇ、８９％）。
LC-MS : m/z 398.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.12 (d, 6H)
［実施例１１］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｋ）
２−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｋ））
Figure 2014530177
６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸
Figure 2014530177
 ４−クロロ−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでＣＯ２気体を溶液に通して１時間吹き込んだ。反応物を室温に加温し、水でクエンチした。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得（８００ｍｇ、８０％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 6.90 (m, 1H), 3.87 (s, 2H)
１，３−ビス（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）尿素
Figure 2014530177
 ６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸（６００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（０．７４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３のアセトン（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中溶液に０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで７０℃で終夜加熱した。反応物を水およびＥｔＯＡｃの間で分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：２０）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、３６％）。
LC-MS: m/z 377.0, 379.0 [M+H]+ 399.0 [M+Na]+
３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ｄ））
Figure 2014530177
 １，３−ビス（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）尿素（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＢｒ（４８％水溶液、２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で終夜撹拌した。次いで溶液を希薄ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨ７に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物（３３０ｍｇ、８７％）を得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS: m/z 162.0, 164.0 [M+H]+
Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））（４７８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）および（ＣＯＣｌ）２（７７７ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ｄ））（３３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５１５ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ、水溶液を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ、２６％）。
LC-MS: m/z 378.0, 380.0 [M+H]+ 400.0, 402.0 [M+Na]+
４−クロロ−２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で滴下添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。冷却後、得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物を油状物として得た（１３０ｍｇ、６８％）。
LC-MS: m/z 364.0, 366.1 [M+H]+
エチル２−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ４−クロロ−２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）の２−ブタノン（２０ｍＬ）中溶液に、エチル２−ブロモアセテート（５９．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（８０ｍｇ、５０％）。
LC-MS: m/z 450.1, 452.1 [M+H]+ 472.1, 474.1 [M+Na]+
２−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｋ））
Figure 2014530177
 エチル２−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＨの１Ｍ溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１１．１当量）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水溶液を水で希釈した。溶液を希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に調節し、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物（Ｉ（ｋ））を白色固体として得た（６５ｍｇ、８７％）。
LC-MS : m/z 421.9, 423.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.67 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (d, J=6.3 Hz, 2H)
［実施例１２］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｌ）
２−［３−［［２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｌ））
Figure 2014530177
２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｇ））
Figure 2014530177
 ３−フルオロフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（２．５２ｇ、２４ｍｍｏｌ、８．０当量）のエタノール（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物中溶液を、Ｎ２下１００℃で終夜撹拌した。反応物を希薄ＨＣｌ（ｐＨ３へ）を加えることによりクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１から１：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ、６７％）。
LC-MS： m/z 249.0, 251.0 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 7.26 (br t, J = 8.2 Hz, 1H)
２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（７６１．６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。得られた残留物を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（中間体Ｘ（ａ））（２９０．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５０４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に調節し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、２７％）。
LC-MS: m/z 378.0, 380.0 [M+H]+ 400.0, 402.0 [M+Na]+
３−［［２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール
Figure 2014530177
 ２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応物を６０℃で３時間加熱し、次いで１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から３０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１２８ｍｇ、８９％）。
LC-MS： m/z 364.0, 366.1 [M+H]+
エチル２−［３−［［２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ３−［［２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール（１２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでエチルブロモアセテート（７０．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。反応物を室温で更に３時間撹拌し、次いで水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、得られた残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１２０ｍｇ、７６％）。
LC-MS: m/z 450.1, 452.1 [M+H]+ 472.1, 474.1 [M+Na]+
２−［３−［［２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｌ））
Figure 2014530177
 エチル２−［３−［［２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１１．０当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残留物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に酸性化した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（Ｉ（ｌ））（１００ｍｇ、８８％）を得た。
LC-MS : m/z 421.9, 423.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.09 (m, 1H), 6.82 (ddd, J=11.7, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.33 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 6.04 - 5.86 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (d, J=6.8 Hz, 2H)
［実施例１３］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｍ）
２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｍ））
Figure 2014530177
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
Figure 2014530177
 １−フルオロ−３−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（５ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２５ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（６．３１ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ加えた。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を氷上に注ぎ入れ、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（５ｇ、６７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.48 (app t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)
１−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジメチル−ベンゼン
Figure 2014530177
 １−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（３ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および鉄粉（２．８７ｇ、５１．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２ｇ、７７％）。
LC-MS: m/z 204.0, 206.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 3.78 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H)
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート
Figure 2014530177
 １−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジメチル−ベンゼン（６．０９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２．５ｇ、０．１４９ｍｏｌ、５．０当量）、ＴＥＡ（６．１４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡＰ（３．６４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から５：１００）により精製し、石油エーテルで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た（６ｇ、５０％）。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
Figure 2014530177
 ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＯＡｃ（０．７３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７５３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下８０℃で４時間加熱した。冷却後、得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１、１：３０）により精製して、標題生成物を無色油状物として得た（７００ｍｇ、６４％）。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）カルバメート
Figure 2014530177
 ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（８００ｍｇ、４１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物中溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（３０％水溶液、６０３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ５−７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題生成物を油状物として得た（５００ｍｇ、８３％）。
３−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−フェノール（中間体Ｘ（ｅ））
Figure 2014530177
 ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を真空で除去して、標題化合物を黄色油状物として得た（２００ｍｇ、９７％）。
LC-MS: m/z 141.6 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 1.91 (s, 3H)
２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））（３６５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）および（ＣＯＣｌ）２（５４１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−フェノール（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：３）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、５９％）。
LC-MS: m/z 358.1 [M+H]+ 380.1 [M+Na]+
４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加した。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、次いで冷却し、反応物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題生成物を油状物として得た（２００ｍｇ、６９％）。
LC-MS: m/z 344.1 [M+H]+
エチル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｙ））
Figure 2014530177
 ４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでエチル２−ブロモアセテート（１１７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を更に１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油状物として得た（２００ｍｇ、８０％）。
LC-MS: m/z 452.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (app t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｍ））
Figure 2014530177
 エチル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、９．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下に除去し、水溶液を水で希釈し、希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ４−６に調節した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物（Ｉ（ｍ））を固体として得た（１５０ｍｇ、８０％）。
LC-MS : m/z 402.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.02 (m, 2H), 6.76 (dd, J=12.3, 9.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=9.0, 3.7 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 4H), 2.10 (s, 3H)
［実施例１４］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｎ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｎ））
Figure 2014530177
３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｈ））
Figure 2014530177
 ３−フルオロフェニルボロン酸（０．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、３当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中溶液に、Ｎ２下Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、反応物をセライトを通して濾過し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を廃棄し、水層を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ４−５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（９７０ｍｇ、９０％）。
LC-MS : m/z 233.0 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, MeOD/CDCl3) δ 7.62 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H)
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（５３３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）中撹拌溶液に、０℃で塩化オキサリル（８６６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、３．３当量）を滴下添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残った残留物をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（３００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（８６８ｍｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで水を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を５％Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をＤＣＭ：石油エーテル（１：３）から再結晶化し、濾取して、標題化合物を固体として得た（３９０ｍｇ、５２％）。
LC-MS: m/z 362.0 [M+H]+ 383.9 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（３９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、６．４７ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で除去して、粗製の残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０から１０：１）により精製して、標題化合物を油状物として得た（３５３ｍｇ、９４％）。
LC-MS : m/z 348.1 [M-H]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｚ））
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４９２．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでエチルブロモアセテート（２０２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を油状物として得た（３８５ｍｇ、８８％）。
LC-MS : m/z 計算値C23H19F4NO3 [M+H]+ 434.14, [M+Na]+ 456.13, 実測値433.9, 456.0
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 6.33 (td, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 6.09 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.47 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｎ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（３８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（２Ｍ水溶液、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ、６．７当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。水を加え、ＴＨＦを真空で除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた粗製物をＤＣＭ／石油エーテルから再結晶化し、濾取し、真空乾燥して、（Ｉ（ｎ））（６０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
LC-MS : m/z 計算値C21H15F4NO3 [M+H]+ 406.11, 実測値406.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J=11.7, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.15 (td, J=9.2, 4.7 Hz, 1H), 5.96 - 5.80 (m, 1H), 4.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H)
［実施例１５］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｏ）
２−［２−クロロ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｏ））
Figure 2014530177
２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸
Figure 2014530177
 ２−クロロ−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン（２．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−６５℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、１７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。反応混合物を−６５℃で１．５時間撹拌し、次いでＣＯ２（気体）を溶液中に１０分間吹き込んだ。次いで反応混合物を−６０から−２０℃で３０分間撹拌し、次いで希薄ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物（２．７ｇ、８５％）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
LC-MS: m/z 203.0, 205.0 [M-H]- 159.0, 161.0. [M-COOH]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.06 (s, 1H), 7.31 (app t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−アニリン
Figure 2014530177
 ２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）の混合物中溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（５．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、残留物をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（２．６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（１５ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を加え、次いで反応物を７０℃で終夜加熱した。アセトンを蒸留により除去し、水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：３０）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（０．８５ｇ、３７％）。
LC-MS: m/z 176.0, 178.0 [M+H]+
３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ｆ））
Figure 2014530177
 ２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−アニリン（０．８５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ３（６．０６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物をＮ２下室温で終夜撹拌し、次いで氷水中に注ぎ入れた。溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりｐＨ６に調節した。ジクロロメタンを減圧下に除去し、水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．７４ｇ、９５％）。
LC-MS: m/z 162.0, 164.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 5.20 (br s, 2H)
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））（４７８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（９ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）中溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（７７９ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、３．３当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ｆ））（３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（７８１ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。水を加え、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を５％Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、３：２０から１：４）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、２６％）。
LC-MS: m/z 378.0 [M+H]+ 400.04, 402.04 [M+Na]+
２−クロロ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで冷却し、水を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：１０、１．２：１０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（１４４ｍｇ、８３％）。
LC-MS: m/z 364.1, 366.1 [M+H]+
エチル２−［２−クロロ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａａ））
Figure 2014530177
 ２−クロロ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール（１４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（３ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９３．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでエチル２−ブロモアセテート（７９．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：２０から１：１０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（１５５ｍｇ、８７％）。
LC-MS: m/z 450.1, 452.1 [M+H]+ 472.1, 474.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (td, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
２−［２−クロロ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｏ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２−クロロ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、７．４当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで有機溶媒を真空で除去した。残った残留物を水で希釈し、希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ４−６に調節した。生成した固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して粗生成物を得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）から結晶化して、標題化合物（Ｉ（ｏ））を白色固体として得た（１００ｍｇ、６９％）。
LC-MS : m/z 421.9, 423.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, J=9.8, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (dd, J=12.6, 9.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=9.2, 3.8 Hz, 1H), 5.73 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.43 (m, 4H)
［実施例１６］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｐ）（最終ステップ前に加水分解ステップを加えることにより修正した）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｐ））
Figure 2014530177
メチル３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾエート
Figure 2014530177
 ３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（４．９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た（３ｇ、８８％）。
LCMS: m/z 245.0, 247.0 [M+H]+ 266.9, 269.0 [M+Na]+
メチル３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ベンゾエート
Figure 2014530177
 メチル３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾエート（３．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロフェニルボロン酸（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（７．２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）のメタノール（１０ｍＬ）およびジオキサン（５０ｍＬ）の混合物中懸濁液を、Ｎ２下７０℃で４時間加熱した。冷却後、得られた混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：２０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（３．０ｇ、８８％）。
LCMS: m/z 261.1 [M+H]+ 283.1 [M+Na]+
３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｉ））
Figure 2014530177
 メチル３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ベンゾエート（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物中溶液に、０℃でＫＯＨ水溶液（２Ｍ水溶液、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、メタノールおよびＴＨＦを除去し、次いで水中に注ぎ入れ、１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨをｐＨ３−４に調節した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２．５ｇ、８８％）。
LC-MS: m/z 247.1 [M+H]+ 269.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br. s., 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−安息香酸（７４７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１．０５ｇ、８．３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた油状物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（４００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中冷却溶液に０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：３）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（７００ｍｇ、６８％）。
LC-MS: m/z 374.1 [M+H]+ 396.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ベンズアミド（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、８．０当量）を室温で滴下添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、次いで冷却し、反応物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、生成物（５５０ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
LC-MS: m/z 360.1 [M+H]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｂ））
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノール（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６３４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでエチル２−ブロモアセテート（２７９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を更に１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（５００ｍｇ、８０％）。
LC-MS: m/z 446.2 [M+H]+ 468.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.70 (ddd, J = 11.3, 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.28 (ddd, J = 13.8, 9.1, 4.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (br s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｂ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＡｌＣｌ３（７１８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、６．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でエタンチオール（３１５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、得られた粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物を油状物として得た（２６０ｍｇ、６７％）。
LC-MS: m/z 432.1 [M+H]+ 454.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.72 (ddd, J = 11.3, 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.31 (td, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (br s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｐ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｂ））（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ、１３．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残った溶液を水で希釈し、希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ４−６に調節した。生成した沈殿物を濾取し、真空乾燥して、標題化合物（Ｉ（ｐ））を固体として得た（１７０ｍｇ、９１％）。
LC-MS : m/z 404.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.27 (td, J=9.0, 4.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.9 Hz, 2H)
［実施例１７］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｑ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｑ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（実施例１６参照）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨの水溶液（１Ｍ水溶液、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、８．９当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機溶媒を除去し、水を加え、１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨｐＨ４−６に調節した。沈殿した固体を濾取し、真空乾燥して、標題化合物を固体として得た（１５０ｍｇ、８０％）。
LC-MS : m/z 417.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 1H), 6.28 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.42 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)
［実施例１８］ スキーム２に従って合成した化合物Ｉ（ｒ）
２−［２，４−ジクロロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｒ））
Figure 2014530177
１，３−ジクロロ−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン
Figure 2014530177
 ２，４−ジクロロ−３−ニトロ−フェノール（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過して無機塩を除去し、有機相を真空で蒸発させて、標題化合物（５５０ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)
２，６−ジクロロ−３−メトキシ−アニリン（中間体ＶＩ（ａ））
Figure 2014530177
 １，３−ジクロロ−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、５０ｍｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下終夜撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させて、標題化合物（５００ｍｇ、１００％）を得た。
LC-MS: m/z 192.0, 194.0, 196.0 [M+H]+
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））（１．６ｇ、７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中溶液を、３時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを真空で除去し、得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２，６−ジクロロ−３−メトキシ−アニリン（４５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨ（８５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、２１％）を得た。
LC-MS: m/z 430.0, 432.0, 434.0 [M+Na]+
２，６−ジクロロ−Ｎ−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−３−メトキシ−アニリン
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加した。次いで溶液を６０℃で終夜加熱した。反応物をＭｅＯＨを加えることによりクエンチし、次いで濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、７７％）を得た。
LC-MS: m/z 394.0, 396.0 [M+H]+
２，４−ジクロロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 ２，６−ジクロロ−Ｎ−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−３−メトキシ−アニリン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でボロントリブロミド（６４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を少しずつ加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで氷中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、７７％）を得た。
LC-MS: m/z 380.1, 382.0, 384.1 [M+H]+
エチル２−［２，４−ジクロロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ２，４−ジクロロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（１００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に蒸発させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、７０％）を得た。
LC-MS: m/z 466.1, 468.1, 470.1 [M+H]+ 488.1, 490.1, 490.0 [M+Na]+
２−［２，４−ジクロロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｒ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジクロロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。水（１０ｍＬ）を添加後、混合物を６０℃に終夜加熱した。次いでＴＨＦを真空で除去し、水相を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ６に調節した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物を固体として得た（８０ｍｇ、６５％）。
LC-MS : m/z 437.9, 439.1, 441.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.73 (m, 1H), 7.59 (td, J=5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.00 (m, 3H), 6.49 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.52 - 5.18 (m, 1H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H)
［実施例１９］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｓ）
２−［３−［［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｓ））
Figure 2014530177
メチル２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾエート
Figure 2014530177
 ２，６−ジフルオロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−安息香酸（実施例２参照）（７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで冷却し、溶媒を真空で除去した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を固体として得（３ｇ、７５％）、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
LC-MS: m/z 189.0 [M+H]+ 211.0 [M+Na]+
メチル２，６−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート
Figure 2014530177
 メチル２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾエート（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（２．１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。添加完了後、反応物を室温に加温し、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５−６に調節した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：２０）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３ｇ、８８％）。
メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）ベンゾエート
Figure 2014530177
 メチル２，６−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロフェニルボロン酸（１．５７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）の混合物中混合物を、Ｎ２下８０℃に終夜加熱した。冷却後、得られた混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（１．７ｇ、６８％）。
LC-MS: m/z 267.1 [M+H]+ 289.1 [M+Na]+
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｊ））
Figure 2014530177
 メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）ベンゾエート（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ水溶液、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、３．１当量）を室温で加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、次いで冷却し、得られた混合物を真空で濃縮して、有機溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５−６に調節した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ、８７％）。
LC-MS: m/z 253.0 [M+H]+ 275.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.15 (br s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H)
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）安息香酸（７６５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）および塩化オキサリル（１．０５ｇ、８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（４００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に０℃で１０分かけて滴下添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：４）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６００ｍｇ、６１％）。
３−［［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、５．３当量）を室温で滴下添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、次いで冷却し、反応物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物（４００ｍｇ、８３％）を油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。
エチル２−［３−［［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｃ））
Figure 2014530177
 ３−［［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．４当量）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでエチル２−ブロモアセテート（１５１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を更に１時間撹拌し、得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（２４０ｍｇ、６５％）。
LC-MS: m/z 452.1 [M+H]+ 474.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.34 (td, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
２−［３−［［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｓ））
Figure 2014530177
 エチル２−［３−［［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ水溶液、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、９．４当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、残留物を水で希釈し、希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ５−６に調節した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物を固体として得た（１８０ｍｇ、８０％）。
LC-MS : m/z 423.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (td, J=8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J=11.5, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (td, J=9.1, 4.7 Hz, 1H), 5.56 - 5.21 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (d, J=6.5 Hz, 2H)
［実施例２０］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｔ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｔ））
Figure 2014530177
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸
Figure 2014530177
 ２−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸（１０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液に、臭素（１０．６６ｇ、６６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を５分かけてゆっくり加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水をゆっくり加え、混合物を更に３０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１３．７ｇ、９０％）。
LC-MS : m/z 229.0, 231.0 [M-H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H)
メチル５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−ベンゾエート
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（５．３８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトン（１５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（５．５３ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を５８℃で終夜撹拌した。ＴＬＣは、反応が完結していないことを示した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた粗製の固体をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。混合物に、ＭｅＩ（２ｍＬ、３８．９５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（２．６ｇ、７７％）。
LC-MS: m/z 259.0, 260.9 [M+H]+ 280.9, 282.9 [M+Na]+
５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−安息香酸
Figure 2014530177
 メチル５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−ベンゾエート（２．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨの水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。水を加え、水層を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ９に酸性化した。ＴＨＦを真空で除去し、水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４−５に更に酸性化した。反応物から沈殿した固体を濾取し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．８ｇ、７３％）。
LC-MS: m/z 245.0, 247.0 [M+H]+ 267.0, 269.0 [M+Na]+
５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｋ））
Figure 2014530177
 ３−フルオロフェニルボロン酸（０．７５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）、５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−安息香酸（１．２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、３当量）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）、ＤＭＦ（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した。水を加え、反応物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を廃棄し、水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４−５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１．０９ｇ、８６％）。
LC-MS: m/z 261.1 [M+H]+ 283.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.33 (s, 2H)
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−安息香酸（１．０９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、６時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（中間体Ｘ（ａ））（０．４０５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（１．１７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで水を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させた。得られた粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０から１０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０９ｍｇ、１９％）。
LC-MS : m/z 388.1 [M+H]+ 410.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、５．９当量）を加えた。反応物を６０℃で終夜加熱し、次いで水を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を５％Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：０から１０：１）により精製して、標題化合物を油状物として得た（４７ｍｇ、３３％）。
LC-MS : m/z 374.2 [M+H]+ 396.1, [M+Na]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６１．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでエチルブロモアセテート（２５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：０から２０：１）により精製して、標題化合物を油状物として得た（６４ｍｇ、８６％）。
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｔ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（２Ｍ水溶液、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。水を加え、ＴＨＦを真空で除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ、５３％）。
LC-MS : m/z 431.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.47 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 1H), 6.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.70 - 4.38 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
［実施例２１］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｕ）（最終ステップ前に加水分解ステップを加えることにより修正した）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｕ））
Figure 2014530177
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｄ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（実施例２０参照）（１９０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下０℃でＡｌＣｌ３（３３０．８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＥｔＳＨ（１５４．２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで反応物を水を滴下添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０から１０：１容量／容量）により精製して、標題化合物を油状物として得た（９０ｍｇ、４９％）。
LC-MS : m/z 468.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (br s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.82 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 6.34 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｕ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨの溶液（２Ｍ水溶液、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ、３０当量）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物を希薄ＨＣｌでｐＨ４−５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させて、標題化合物を（白色固体として得た（７３ｍｇ、８６％）。
LC-MS : m/z 417.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.18 - 6.97 (m, 1H), 6.89 - 6.67 (m, 1H), 6.30 (dt, J=4.6, 9.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.46 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)
［実施例２２］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｖ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｖ））
Figure 2014530177
５−ブロモ−２，３−ジメチル−安息香酸
Figure 2014530177
 ２，３−ジメチル安息香酸（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（１６７ｍＬ）中溶液に、室温で濃硝酸（２５．２ｇ、３９９ｍｍｏｌ、１２当量）、水（１５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２５当量）および臭素（５．８５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を加えた。次いで硝酸銀（７．３５ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．３当量）の水（４３ｍＬ）中溶液を、３０分かけて滴下添加した。添加が完了した時点で、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃを加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（６．４ｇ、８３％）。
LC-MS: m/z 228.4 [M+H]+
５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｍ））
Figure 2014530177
 ３−フルオロフェニルボロン酸（２．２０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、５−ブロモ−２，３−ジメチル−安息香酸（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５．５６ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応物をＮ２下９５℃で終夜加熱した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（３．８２ｇ、１００％）。
LC-MS: m/z 245.1 [M+H]+ 267.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−安息香酸（３．８２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、５．８当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（５．９６ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、１７．０当量）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２下室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（０．４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（０．８７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ中混合物に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０：１から１：５０）により精製して、標題化合物を固体として得た（０．１６ｇ、１５％）。
LC-MS: m/z 372.1 [M+H]+ 394.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで６０℃で終夜加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１３７ｍｇ、８９％）。
LC-MS: m/z 358.2 [M+H]+ 380.1 [M+Na]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール（１３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでエチル２−ブロモアセテート（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで水に希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を油状物として得た（１２０ｍｇ、７０％）。
LC-MS: m/z 444.1 [M+H]+ 466.2 [M+Na]+
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｖ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、室温でＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物をゴム状固体として得た（１１２ｍｇ、９４％）。
LC-MS : m/z 415.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.27 (m, 6H), 7.21 - 7.03 (m, 1H), 6.79 (t, J=10.6 Hz, 1H), 6.29 (td, J=9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
［実施例２３］ スキーム４に従って合成した化合物Ｉ（ｗ）
２−［３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｗ））
Figure 2014530177
５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（５．１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（８．８ｇ、６９．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（０．０７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去した。得られた残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（中間体Ｘ（ａ））（３．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５．３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５００：１から３００：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５．７８ｇ ７９％）。
LC-MS: m/z 346.0, 348.0 [M+H]+
３−［（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド（５．７８ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８３．５ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（５．２６ｇ、９４％）。
LC-MS: m/z 332.0, 334.0 [M+H]+
エチル２−［３−［（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ３−［（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール（５．２６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．３５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでエチルブロモアセテート（２．９１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４０：１から３０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（５ｇ、７５％）。
LC-MS: m/z 418.0, 420.0 [M+H]+
２−［３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｗ））
Figure 2014530177
 エチル２−［３−［（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応物を９０℃で終夜加熱し、次いで希薄ＨＣｌを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１：０から８０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、４４％）。
LC-MS: m/z 451.3 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 9.9, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 6.72 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 6.20 (td, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H).
［実施例２４］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｘ）
２−［３−［［３−シアノ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｘ））
Figure 2014530177
ジメチル５−ブロモベンゼン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2014530177
 ５−ブロモベンゼン−１，３−ジカルボン酸（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（３３．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応物を３０分間撹拌した。ＭｅＩ（７．２ｇ、５１ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た（５ｇ、９０％）。
LC-MS: m/z 274.9 [M+H]+
３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−安息香酸
Figure 2014530177
 ジメチル５−ブロモベンゼン−１，３−ジカルボキシレート（５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、水相を希薄ＨＣｌで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３ｇ、６３％）。
LC-MS: m/z 259.0, 261.0 [M+H]+
メチル３−ブロモ−５−カルバモイル−ベンゾエート
Figure 2014530177
 ３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−安息香酸（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）にＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を加え、反応物を終夜加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を真空で除去し、得られた残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３の溶液（３８％水溶液、３０ｍＬ）に滴下添加した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２．８ｇ、９４％）。
LC-MS: m/z 255.9, 257.9 [M-H]-
３−ブロモ−５−シアノ−安息香酸
Figure 2014530177
 メチル３−ブロモ−５−カルバモイル−ベンゾエート（２．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を加え、反応物を１００℃で終夜加熱した。ＰＯＣｌ３を減圧下に除去し、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて粗製の残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、メチル３−ブロモ−５−シアノ−ベンゾエート（２．５ｇ、９６％）を得た。この物質をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１．５４当量）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、水相を希薄ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２ｇ、８５％）。
LC-MS: m/z 248.0, 249.9 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
３−シアノ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（ＩＩＩ（ｎ））
Figure 2014530177
 ３−ブロモ−５−シアノ−安息香酸（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１当量）および３−フルオロフェニルボロン酸（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。溶液を１００℃で終夜加熱し、次いで水およびＥｔＯＡｃを加えた。水層を希薄ＨＣｌを加えることにより酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２５：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ、５６％）。
LC-MS: m/z 264.1 [M+Na]+
３−シアノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ３−シアノ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）をＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下に除去し、残った残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．９５当量）およびＮａＨＣＯ３（８８０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５００ｍｇ、６４％）。
LC-MS: m/z 369.1 [M+H]+ 391.1 [M+Na]+
３−［（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−アニリノ）メチル］−５−（３−フルオロフェニル）ベンゾニトリル
Figure 2014530177
 ３−シアノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加した。次いで反応物を５０℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、７：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２８０ｇ、５８％）。
LC-MS: m/z 355.1 [M+H]+, 377.1 [M+Na]+
エチル２−［３−［［３−シアノ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ３−［（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−アニリノ）メチル］−５−（３−フルオロフェニル）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでエチルブロモアセテート（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。反応物を終夜撹拌し、次いで水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１５：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３００ｍｇ、８６％）。
LC-MS: m/z 441.1 [M+H]+ 463.1 [M+Na]+
２−［３−［［３−シアノ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｘ））
Figure 2014530177
 エチル２−［３−［［３−シアノ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、４当量）を加え、溶液を４０℃で終夜加熱した。ＴＨＦを真空で除去し、水相を希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ６に酸性化した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、２５％）。
LC-MS: m/z 413.1 [M+H]+ 435.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 6.30 (td, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 6.09 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
［実施例２５］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ｙ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｙ））
Figure 2014530177
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−安息香酸
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−６−メチル−安息香酸（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（３２ｍＬ）中撹拌溶液に、硝酸（３．２７ｍＬ）、水（３ｍＬ）および臭素（０．３６ｍＬ）を加えた。次いで硝酸銀（１．４３ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．３当量）の水（１０ｍＬ）中溶液を、１５分かけて滴下添加した。添加完了後、室温で更に１．５時間撹拌を続けた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて粗生成物を得、これをヘキサンで摩砕して、標題化合物を黄色固体として得た（１．３５ｇ、９０％）。
LC-MS: m/z 232.9 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.15 (app t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−安息香酸（ＩＩＩ（ｏ））
Figure 2014530177
 ３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸（１．３５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−フルオロフェニルボロン酸（９７０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２↓下Ｎａ２ＣＯ３（２．４５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応物を９５℃で終夜加熱し、次いで反応物を４Ｍ ＨＣｌを加えることにより酸性化して、最終ｐＨを４にした。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物（６８０ｍｇ、４８％）を得た。この物質を更には精製せずに使用した。
LC-MS: m/z 247.0 [M-H]-
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−安息香酸（３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１当量）にＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で終夜加熱した。得られた混合物を真空で濃縮し、残った残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（１．９３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮａＨＣＯ３（２．３２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物（５００ｍｇ、１１％）を得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS: m/z 376.1 [M+H]+, 398.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［［６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ベンズアミド（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、次いでメタノールを加えることによりクエンチし、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２３０ｍｇ、５９％）。
LC-MS: m/z 362.1 [M+H]+ 384.1 [M+Na]+
エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール（２３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いでエチルブロモアセテート（１３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を更に３０分間撹拌し、次いで水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２５：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２４０ｍｇ、８５％）。
LC-MS: m/z 448.2 [M+H]+ 470.2 [M+Na]+
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｙ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを真空で蒸発させ、水相のｐＨを希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に調節した。生成した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、６８％）。
LC-MS: m/z 418.1 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 6.26 (td, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.47 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
［実施例２６］
２−［３−［［３−カルバモイル−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｚ））
Figure 2014530177
 エチル２−［３−［［３−シアノ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（実施例２４参照）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物に、４０℃でＨ２Ｏ２（３０％水溶液、１０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を加え、反応物を希薄ＨＣｌを加えることにより中和した。生成した固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、４６％）。
LC-MS: m/z 431.1 [M+H]+ 453.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 6.78 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.28 (td, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 6.05 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
［実施例２７］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａａ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルフェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａａ））
Figure 2014530177
１−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−１−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロフェニルボロン酸（３．２９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、４当量）のジオキサン（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中混合物を、Ｎ２下８０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、反応物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を油状物として得た（４．０ｇ、７５％）。この物質を更には精製せずに使用した。
３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−アニリン
Figure 2014530177
 １−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．８ｇ）に加え、混合物を水素下４８時間撹拌した。触媒をセライトで濾過することにより除去し、化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１から１０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．５４ｇ、４４％）。
LC-MS: m/z, 220.1 [M+1]+
１−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ベンゼン
Figure 2014530177
 臭化銅（ＩＩ）（１．８８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に懸濁し、混合物を０℃に冷却し、３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−アニリン（１．５４ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル中溶液を滴下添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：０から５０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１．８８ｇ、９４％）。
LC-MS: m/z、目標のMSはLCMSにより観察されない.
メチル３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ベンゾエート
Figure 2014530177
 １−ブロモ−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ベンゼン（１．８８ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（３．２５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０７５当量）およびｄｐｐｆ（０．４１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．１５当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物中混合物を、高圧反応器中に置き、一酸化炭素気体で５０ｂａｒに加圧した。反応混合物を１２５℃で１６時間加熱し、次いで冷却し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を水およびＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０から５０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１ｇ、５７％）。
LC-MS: m/z 263.1 [M+1]+ 285.1 [M+Na]+
３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−安息香酸（ＩＩＩ（ｐ））
Figure 2014530177
 メチル３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ベンゾエート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを真空で蒸発させ、水相のｐＨを希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ４−６に調節した。生成した固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．１ｇ、１００％）。
LC-MS: m/z, 247.1 [M-1]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 2.33 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−安息香酸（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＦ（０．０５ｍＬ）および（ＣＯＣｌ）２（１．６８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮乾固し、得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（７７０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を２時間撹拌し、次いで水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１から３：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．９ｇ、５４％）。
LC-MS: m/z, 376.1 [M+H]+ 398.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−ベンズアミド（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。メタノールを加えて反応をクエンチし、次いで溶液を真空で濃縮して、標題化合物（９００ｍｇ、１００％）を得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS: m/z, 362.1 [M+H]+ 384.1 [M+Na]+
イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｅ））
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノール（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（５４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２０：１から５：１）により精製して、標題化合物（３００ｍｇ、２６％）を得た。
LC-MS: m/z 462.2 [M+H]+, 484.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 - 8.22 (m), 8.20 (d, J = 7.8 Hz), 8.16 - 8.05 (m), 7.92 (td, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.66 - 7.56 (m), 7.18 (td, J = 9.0, 4.7 Hz), 6.06 - 5.94 (m), 5.47 (s), 5.44 (br d, J = 3.2 Hz), 4.69 (br s), 3.21 (d, J = 1.5 Hz), 2.14 (d, J = 6.3 Hz).
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａａ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ、水相のｐＨを希薄ＨＣｌでｐＨ３に調節した。生成した固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１０４ｍｇ、３８％）。
LC-MS: m/z 417.2 [M-1]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 - 7.36 (m, 5H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 6.30 (td, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.79 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.48 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).
［実施例２８］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｂ）
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−５−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｂ））
Figure 2014530177
２−（２，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
Figure 2014530177
 １−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−メチルベンゼン（５ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＫＯＡｃ（７．１１ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ、３当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（７．３６ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下９０℃で終夜撹拌した。次いで反応物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た（２．２４ｇ、３６％）。
LC-MS: m/z 277.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−５−メチル−フェノール
Figure 2014530177
 ２−（２，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、２６．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物中溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで反応混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に調節した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から５０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（８５０ｍｇ、６５％）。
LC-MS: m/z 143.1 [M-H]-
（２，４−ジフルオロ−５−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−５−メチルフェノール（７８０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイミダゾール（４４２ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＩＰＳＣｌ（１．１５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで反応物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて粗製の残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１．２ｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.16 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 3H), 1.04 (d, J = 7.4 Hz, 18H).
２，６−ジフルオロ−３−メチル−５−トリイソプロピルシリルオキシ−安息香酸
Figure 2014530177
 （２，４−ジフルオロ−５−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン（１．１５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−６０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を５分間かけて加えた。反応混合物を−６０℃で２時間撹拌し、次いでＣＯ２（気体）を混合物中に吹き込んだ。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を廃棄した。次いで水層を希薄ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１．０８ｇ、８２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.87 (br s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.31 - 1.18 (m, 3H), 1.05 (d, J = 7.4 Hz, 18H).
３−アミノ−２，４−ジフルオロ−５−メチル−フェノール（Ｘ（ｇ））
Figure 2014530177
 ２，６−ジフルオロ−３−メチル−５−トリイソプロピルシリルオキシ−安息香酸（１．０８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．１９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下添加した。ＤＭＦ（３滴）を加え、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（８１５ｍｇ、１２．５ｍｏｌ、４当量）のアセトン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中冷却溶液に０℃で滴下添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで更に水（２０ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で終夜加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ水溶液（２５％水溶液、１２ｍＬ）を加え、反応物を終夜加熱還流した。次いで反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５−６に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２７０ｍｇ、８７％）。
LC-MS: m/z 160.1 [M+H]+
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））（４３７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を０℃で滴下添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−５−メチル−フェノール（２７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１から３：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２８５ｍｇ、４５％）。
LC-MS: m/z 376.1 [M+H]+ 398.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−５−メチル−フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（２８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４．５６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、反応混合物を窒素下６０℃で２時間加熱した。冷却後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２０６ｍｇ、７５％）。
LC-MS: m/z 362.1 [M+H]+ 384.1 [M+Na]+
イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−５−メチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｆ））
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−５−メチル−フェノール（２０６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。イソプロピルブロモアセテート（１２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で更に１時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１から３０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２００ｍｇ、７６％）。
LC-MS: m/z 462.2 [M+H]+ 484.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 6.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−５−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｂ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−５−メチル−フェノキシ］アセテート（１９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、水相のｐＨを希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に調節した。生成した固体を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ、９１％）。
LC-MS: m/z 420.1 [M+H]+ 442.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 6.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 4.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.04 (s, 3H)
［実施例２９］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｃ）
２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，５−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｃ））
Figure 2014530177
Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモ−６−フルオロ−２，５−ジメチルフェニル）カルバメート
Figure 2014530177
 ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６９９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）中撹拌溶液に、−５０℃でｓｅｃ−ＢｕＬｉ（３．８ｍＬ、１．３Ｍ、４．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加した。反応物を−１５℃から−１０℃で２０分間撹拌し、次いで−６５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバメート（実施例１３参照）（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を−６５℃で更に２時間撹拌した。ヨードメタン（１．０５ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に加え、反応物を−１０℃に３０分かけて加温した。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて粗製の残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：０から３０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８８０ｍｇ、８５％）。
LC-MS: m/z 340.0, 342.0 [M-Boc+Na]+
３−アミノ−４−フルオロ−２，５−ジメチル−フェノール（Ｘ（ｈ））
Figure 2014530177
 ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−ブロモ−６−フルオロ−２，５−ジメチルフェニル）カルバメート（０．８１ｇ，１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＡｃ（５７１ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５９１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、粗製の残留物を得た。得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、６６０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、５．８２ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を１０分間撹拌し、１０℃に加温した。ｐＨを３Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５−７に調節し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、２４．７当量）を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで反応物を０℃に冷却し、ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨを加えることにより５−６に調節した。ジオキサンを真空で除去し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、粗製の残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１５７ｍｇ、５２％）。
LC-MS: m/z 156.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 5.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.04 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H).
２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））（２４８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（４０３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．３当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去し、得られた残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノール（Ｘ（ｈ））（１５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（４０７ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、６：１から５：１）により精製して、不純物を含む生成物を得た。粗製物を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物（３ｍＬ：１ｍＬ）で摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を白色固体として得た（２３３ｍｇ、６５％）。
LC-MS: m/z 372.1 [M+H]+ 394.1 [M+Na]+
４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，５−ジメチル−フェノール
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却後、反応物を水を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、９９％）。
LC-MS: m/z 358.1 [M+H]+
イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，５−ジメチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｇ））
Figure 2014530177
 ４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，５−ジメチル−フェノール（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（１３４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物が消費されていないことを示した。更にＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を１時間撹拌し、次いで更にイソプロピルブロモアセテート（１３４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を４時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２２５ｍｇ、８０％）。
LC-MS: m/z 458.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 4.9, 2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 6.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 6H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，５−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｃ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，５−ジメチル−フェノキシ］アセテート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１４当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、ＴＨＦを減圧下に除去した。水層をＭＴＢＥで洗浄し、有機抽出物を廃棄した。水層を３Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３−４に調節し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）および石油エーテル（３ｍＬ）から再結晶化して、標的化合物を灰白色固体として得た（８５ｍｇ、７２％）。
LC-MS: m/z 398.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (br s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.7, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.07 (s, 6H)LC-MS: m/z 416.1 [M+H]+
［実施例３０］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｄ）
２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｄ））
Figure 2014530177
２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｆ））（５２８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去した。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェノール（中間体Ｘ（ｅ））（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５３６ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、水相を希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から１：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４２０ｍｇ、５３％）。
LC-MS: m/z 372.1 [M+H]+ 394.1 [M+Na]+
４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−ベンズアミド（４０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から１５：１）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（２６９ｍｇ、６９％）。
LC-MS: m/z 378.2 [M+H]+
イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｈ））
Figure 2014530177
 ４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール（２６９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）の２−ブタノン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイソプロピル２−ブロモアセテート（１６３．５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過して固体を除去した。濾液を真空で蒸発させ、得られた粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から１５：１）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（３００ｍｇ、８７％）。
LC-MS: m/z 458.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.16 (td, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 12.4, 9.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 4.94 (七重線, J = 6.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｄ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下に除去した。残った水溶液を希薄ＨＣｌでｐＨ３−４に調節し、沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、７４％）。
LC-MS: m/z 414.1[M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.94 (br s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 12.3, 9.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
［実施例３１］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｅ）
２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｅ））
Figure 2014530177
３−ブロモ−５−メチル安息香酸
Figure 2014530177
 ピリジン（１３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８３ｍＬ）の混合物中の１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、８０℃に加熱した。ＫＭｎＯ４（２５．６ｇ、１６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を４５分かけて少しずつ加えた。添加完了後、８０℃で１．５時間加熱を続けた。次いで熱溶液を濾過し、濾液を濃塩酸を加えることにより酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、８０：１から４０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５．２ｇ、２９％）
LC-MS: m/z 212.9, 215 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−安息香酸（ＩＩＩ（ｑ））
Figure 2014530177
 ３−ブロモ−５−メチル安息香酸（３．０ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロフェニルボロン酸（２．３４ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（５．９１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、４．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を廃棄し、水層を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ４−５に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をシリカゲルを通して濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２．０ｇ、６２％）
LC-MS: m/z 229.1 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−安息香酸（４４８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（７４２ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＤＭＦ（３滴）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮して、溶媒および過剰の試薬を除去した。得られた固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェノール（中間体Ｘ（ｅ））（２５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（７４４ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５００：１から３００：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３９６ｍｇ、６３％）。
LC-MS: m/z 354.1 [M+H]+ 376.1 [M+Na]+
４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−ベンズアミド（３９４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却後、反応物を水を加えることによりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を茶褐色油状物として得た（３２４ｍｇ、８６％）。
LC-MS: m/z 340.2 [M+H]+ 362.1 [M+Na]+
イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｉ））
Figure 2014530177
 ４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール（３２４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（２０７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、更に１時間撹拌を続けた。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１から４０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３１７ｍｇ、７６％）。
LC-MS: m/z 440.2 [M+H]+ 462.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (td, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 12.4, 9.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.94 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｅ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＴＨＦを真空で除去した。残った水溶液のｐＨを３Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に調節した。生成した固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、８３％）。
LC-MS: m/z 398.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 - 7.36 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 12.3, 9.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
［実施例３２］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｆ）
２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｆ））
Figure 2014530177
Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｋ））（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（７３１．６ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３．３当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残った残留物をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェノール（中間体Ｘ（ｅ））（２４６．５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（７３３．５ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物に加えた。添加後、反応混合物を更に２時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１から５：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５４０ｍｇ、８０％）。
LC-MS: m/z 384.1 [M+H]+ 406.1 [M+Na]+
４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７．０４ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。０℃に冷却後、水を滴下添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１から１０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（９４ｍｇ、２２％）。
LC-MS: m/z 370.1 [M+H]+ 392.1 [M+Na]+
イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｊ））
Figure 2014530177
 ４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（４ｍＬ）中溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１２４．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（５５．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、更に２時間撹拌を続けた。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（６５ｍｇ、５４％）。
LC-MS: m/z 470.2 [M+H]+ 492.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｆ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残った水溶液のｐＨを希薄ＨＣｌでｐＨ４−５に調節した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、５０％）。
LC-MS: m/z 428.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (td, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 12.4, 9.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
［実施例３３］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｇ）
２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｇ））
Figure 2014530177
２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｆ））（５９７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（９１６ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、３．３当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、溶媒および過剰の試薬を除去し、得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジメチルフェノール（中間体Ｘ（ｃ））（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（９２０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５００：１から３００：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２７０ｍｇ、３４％）。
LC-MS: m/z 368.1 [M+H]+ 390.2 [M+Na]+
３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（２７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却後、得られた混合物を水を加えることによりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１０６ｍｇ、４１％）。
LC-MS: m/z 354.2 [M+H]+
イソプロピル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｋ））
Figure 2014530177
 ３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール（１０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（６５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１から４０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（９０ｍｇ、６６％）。
LC-MS: m/z 454.2 [M+H]+ 476.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｇ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残った水性混合物を水で希釈し、３Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に調節した。沈殿した固体を濾取し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、６３％）。
LC-MS: m/z 412.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.28 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.13 (s, 6H).
［実施例３４］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｈ）
２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｈ））
Figure 2014530177
Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−安息香酸（５２４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（８１０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴下添加した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−フェノール（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５００ｍｇ、６３％）。
LC-MS: m/z 370.1 [M+H]+ 392.1 [M+Na]+
４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−ベンズアミド（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ、５．０当量）を５分かけて滴下添加した。反応混合物を６０℃に終夜加熱した。冷却後、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３９０ｍｇ、８１％）。
LC-MS: m/z 356.1 [M+H]+
イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート
Figure 2014530177
 ４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール（３９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を３０分撹拌し、次いでイソプロピル２−ブロモアセテート（２３９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：０、１００：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（４００ｍｇ、８０％）。
LC-MS: m/z 456.2 [M+H]+, 478.2 [M+Na]+
イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｌ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびＡｌＣｌ３（５２６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、６当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、エタンチオール（２４５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５当量）を窒素下０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、得られた混合物を水を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１５：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１２０ｍｇ、４１％）。
LC-MS: m/z 442.2 [M+H]+ 465.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｈ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを減圧下に除去し、水相を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３−６に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た（３０ｍｇ、３７％）。
LC-MS: m/z 400.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (br s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).
［実施例３５］ スキーム７により調製した、メチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｃ））
Figure 2014530177
 エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａ））（２９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。反応物を終夜加熱還流した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌを加えることにより中和した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：２０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（１３０ｍｇ、４６％）。
LC-MS : m/z 419.9 [M+H]+
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (dd, J=9.8, 8.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.80 (ddd, J=11.6, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.36 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 6.03 - 5.75 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)
［実施例３６］ スキーム６により調製した、イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｄ））
Figure 2014530177
 ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｂ））（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。濃硫酸（２滴）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、粗生成物を得た。化合物を石油エーテルおよびＤＣＭの混合物中で摩砕し、真空乾燥して、標題化合物（ＩＩ（ｄ））をゴム状固体として得た（５２ｍｇ、６８％）。
LC-MS : m/z 448.0 [M+H]+
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.23 (dd, J=9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.80 (ddd, J=11.6, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.33 (td, J=9.1, 4.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.93 (七重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.52 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H)
［実施例３７］ スキーム６により調製した、イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｆ））
Figure 2014530177
 ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｇ））（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（１７１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：１０）により精製して、標題化合物を油状物として得た（３１０ｍｇ、８１％）。
LC-MS : m/z 462.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 6.81 (ddd, J=11.7, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (td, J=9.1, 4.5 Hz, 1H), 5.91 - 5.77 (m, 1H), 4.95 (七重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.50 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6H)
［実施例３８］ スキーム６により調製した、イソプロピル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｇ））
Figure 2014530177
 ２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｊ））（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＳＯＣｌ２（１ｍＬ）のｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりｐＨ８に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油状物として得た（１２０ｍｇ、９０％）。
LC-MS : m/z 440.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 7.34 - 7.06 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.09 - 4.87 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (d, J=6.1 Hz, 2H),
2.12 (d, J=4.5 Hz, 6H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 6H)
［実施例３９］ スキーム３により調製した、イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｉ））
Figure 2014530177
 ４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール（実施例１３参照）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。次いでイソプロピル２−ブロモアセテート（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を更に１時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：２０）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１３０ｍｇ、８０％）。
LC-MS : m/z 444.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.2, 5.3, 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 6.78 (dd, J=12.2, 9.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=9.0, 3.7 Hz, 1H), 5.53 - 5.06 (m, 1H), 4.94 (七重線, J=1.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6H)
［実施例４０］ スキーム７により調製した、２−ヒドロキシエチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｊ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｄ））（０．６３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のエチレングリコール（３０ｍＬ）中溶液に、室温でＨ２ＳＯ４（０．４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、５．３当量）を滴下添加した。反応混合物を１０℃で終夜撹拌し、次いで４０℃で３時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を５％Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：５から１：１）により精製して、標題化合物を油状物として得、これは放置により結晶化して、白色固体を得た（０．５４ｇ、８５％）。
LC-MS : m/z 450.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (dt, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J=11.6, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 6.36 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.88 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.84 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.53 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.56 (q, J=5.4 Hz, 2H)
［実施例４１］ スキーム６により調製した、２−モルホリノエチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｋ））
Figure 2014530177
 ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｂ））（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−モルホリノエタノール（２８４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（９７４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＴＥＡ（５９８ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ０：１から１：５０）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（７１０ｍｇ、７０％）。
LC-MS : m/z 519.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J=2.2, 7.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.94 - 6.67 (m, 1H), 6.35 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.18 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 4H)
［実施例４２］ スキーム７により調製した、２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセトアミド（ＩＩ（ｌ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｄ））（１．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、ＮＨ３（３５％水溶液、３０ｍＬ）を加えた。次いで反応物を１００℃に加熱し、終夜撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（３２０ｍｇ、３６％）。
LC-MS : m/z 405.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.24 (dd, J=9.7, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 1H), 6.82 (ddd, J=11.6, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (td, J=9.1, 4.7 Hz, 1H), 6.03 - 5.80 (m, 1H),
4.53 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H)
［実施例４３］ スキーム７により調製した、２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−エチル−アセトアミド（ＩＩ（ｍ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｄ））（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエチルアミン（６ｍＬ、６０−７０％水溶液）中溶液を、密封管中１００℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：２０から１：４、容量／容量）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１５ｇ、８０％）。
LC-MS : m/z 433.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (dd, J=9.7, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 6.82 (ddd, J=11.6, 9.3, 2.0 Hz, 1H), 6.33 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.88 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.19 - 2.89 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H)
［実施例４４］ スキーム６により調製した、［３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｎ））
Figure 2014530177
 ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｂ））（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ペンタエリトリトール（４７０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＴＥＡ（６９９ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（９８５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物をＮ２下室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１−２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３７０ｍｇ、４１％）。
LC-MS : m/z 524.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (dd, J=9.8, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.80 (ddd, J=11.6, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.36 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.44 - 4.19 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.32 (d, J=5.6 Hz, 6H)
［実施例４５］ スキーム６により調製した、［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｏ））
Figure 2014530177
 トリエチルメタントリカルボキシレート（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｂ））（３６７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＴＥＡ（６９９ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（９８５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物をＮ２下室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１−２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（４７５ｍｇ、４９％）。
LC-MS : m/z 494.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.23 (dd, J=9.8, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.80 (ddd, J=11.6, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.36 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 6.07 - 5.80 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.54 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.50 (t, J=1.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.29 (m, 4H), 1.82 (七重線, J=6.0 Hz, 1H)
［実施例４６］ スキーム６により調製した、１−アセトキシエチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｐ））
Figure 2014530177
 １−ブロモエチルアセテート（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に室温で溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下３０℃で９０分間撹拌した。反応物を−５℃に冷却し、２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ｂ））（３５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を３０℃に３０分かけて加温し、更に３０分間撹拌した。反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２００ｍｇ、２３％）。
LC-MS : m/z 492.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (dd, J=9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 6.35 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.53 (br. s., 2H), 2.01 (s, 3H), 1.39 (d, J=5.4 Hz, 3H)
［実施例４７］ スキーム３により調製した、イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｑ））
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノール（実施例１６参照）（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでイソプロピル２−ブロモアセテート（６２４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル ０：１から１：２０）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．８ｇ、６２％）。
LC-MS : m/z 460.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.39 (m, 3H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (ddd, J=11.7, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (td, J=9.1, 4.6 Hz, 1H), 6.08 - 5.86 (m, 1H), 4.93 (七重線, J=6.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.42 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6H)
［実施例４８］ イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｒ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｑ））（７００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でＡｌＣｌ３（１．２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）およびエタンチオール（５６６ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０：１から１：２０）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（５００ｍｇ、７４％）。
LC-MS : m/z 446.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.75 (m, 2H), 6.34 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 5.01 (七重線, J=1.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.44 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 6H)
［実施例４９］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｉ）
２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｉ））
Figure 2014530177
２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｅ））（５８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化オキサリル（８１２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、３当量）を滴下添加した。ＤＭＦ（１０滴）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。有機溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去した。残った残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェノール（中間体Ｘ（ｅ））（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から１０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、２５％）。
LC-MS: m/z 372.1 [M+H]+ 394.2 [M+Na]+
４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、５．６当量）を５分かけて滴下添加した。混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。反応物を更に水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から２５：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１８０ｍｇ、９３％）。
LC-MS: m/z 358.1 [M+H]+
イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｍ））
Figure 2014530177
 ４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでイソプロピル２−ブロモアセテート（９９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を更に１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：０から２５：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１００ｍｇ、４３％）。
LC-MS: m/z 458.2 [M+H]+ 480.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 11.1, 9.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｉ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ４に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、一部精製した物質を得た。分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物を黄色固体として得た（９ｍｇ、１０％）。
LC-MS: m/z 416.1 [M+H]+ 430.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 11.2, 9.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
［実施例５０］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｊ）
２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｊ））
Figure 2014530177
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−安息香酸（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）（ＩＩＩ（ｑ））のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（６１０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＤＭＦ（５滴）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、溶媒および過剰の試薬を除去した。得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジメチルフェノール（中間体Ｘ（ｃ））（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（６１２ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５００：１から３００：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２９０ｍｇ、５７％）。
LC-MS: m/z 350.2 [M+H]+ 372.1 [M+Na]+
３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール
Figure 2014530177
 ３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ベンズアミド（２８８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却後、得られた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１６８ｍｇ、６１％）。
LC-MS: m/z 336.2 [M+H]+ 358.1 [M+Na]+
イソプロピル２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｎ））
Figure 2014530177
 ３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール（１６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４０：１から３０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１５１ｍｇ、６９％）。
LC-MS: m/z 436.2 [M+H]+ 458.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 - 7.34 (m, 5H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.30 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｊ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残った水溶液を水で希釈し、希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ４−６に調節した。生成した固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（７０ｍｇ、６８％）。
LC-MS : m/z 394.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
［実施例５１］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｋ）
２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｋ））
Figure 2014530177
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｍ））（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．６２ｇ、４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去した。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジメチルフェノール（中間体Ｘ（ｃ））（２６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（０．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ、４．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１５：１から３：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３００ｍｇ、５１％）
LC-MS: m/z 363.2 [M+H]+
３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール
Figure 2014530177
 ５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却後、反応物を水を加えることによりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（９０ｍｇ、３２％）。
LC-MS: m/z 350.2 [M+H]+
イソプロピル２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｏ））
Figure 2014530177
 ３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール（８７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を更に１時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から３０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（８０ｍｇ、６９％）。
LC-MS: m/z 450.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.08 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｋ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、残った水溶液を水で希釈し、希薄ＨＣｌでｐＨ４−６に酸性化した。生成した固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、２７％）。
LC-MS: m/z 406.2 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
［実施例５２］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｌ）
２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｌ））
Figure 2014530177
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｋ））（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（５８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、溶媒および過剰の試薬を除去し、得られた残留物をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジメチルフェノール（中間体Ｘ（ｃ））（１９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５８７ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１から５：１、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４３６ｍｇ ８２％）。
LC-MS: m/z 380.2 [M+H]+
３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール
Figure 2014530177
 ５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１１５ｍｇ、４４％）
LC-MS: m/z 366.2 [M+H]+
イソプロピル２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｐ））
Figure 2014530177
 ３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（６８．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で更に２時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１５５ｍｇ、１００％）。
LC-MS: m/z 466.2 [M+H]+ 488.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｌ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（１５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下に除去した。残った水溶液を水で希釈し、ｐＨを希薄ＨＣｌで４−６に調節した。生成した固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、部分的に精製した生成物を得た。この物質を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３０ｍｇ、２１％）。
LC-MS: m/z 424.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
［実施例５３］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｍ）
２−［３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｍ）
Figure 2014530177
２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｅ））（５９７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（９１６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＤＭＦ（５滴）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去した。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジメチルフェノール（中間体Ｘ（ｃ））（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（９２０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応物を室温に加温し、更に１時間撹拌した。次いで反応物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５００：１から３００：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５８８ｍｇ、７３％）。
LC-MS: m/z 368.1 [M+H]+
３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ベンズアミド（５８８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、３９％）
LC-MS: m/z 354.1 [M+H]+
イソプロピル２−［３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ｂｂ））
Figure 2014530177
 ３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール（１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、イソプロピルブロモアセテート（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を更に１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１０８ｍｇ、７６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.51 (td, J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (七重線, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.17 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (br s, 6H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。ＴＨＦを除去し、残った水溶液を水で希釈した。ｐＨを希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ４−６に調節した。生成した固体沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、標的化合物を黄色固体として得た（３０ｍｇ、４１％）。
LC-MS: m/z 412.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
［実施例５４］ スキーム５に従って合成した化合物Ｉ（ａｎ）
２−［２−シアノ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｎ））
Figure 2014530177
２−シアノ−６−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸
Figure 2014530177
 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．６ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．９ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌し、次いでＣＯ２を混合物中に３０分間吹き込んだ。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水を加えることによりクエンチし、得られた溶液を３Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物を２−メトキシ−２−メチルプロパン（２０ｍＬ）で摩砕して、標題化合物を灰白色固体として得た（３．５ｇ、５４％）。
LC-MS: m/z 196.1 [M+H]+ 218.0 [M+Na]+
２−アミノ−３−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル
Figure 2014530177
 ２−シアノ−６−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＰＰＡ（２．９７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。ＴＨＦを真空で除去し、水溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（９００ｍｇ、５３％）。
LC-MS: m/z 167.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, J = 10.7, 9.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H).
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
Figure 2014530177
 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（８．８７ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２７．５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでギ酸メチル（３．８ｇ、６２．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応物を−７８℃で更に３０分撹拌した。反応物を室温に加温し、更に１時間撹拌した。次いで反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（６．２５ｇ、５４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.8, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.6, 8.9 Hz, 1H).
２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１当量）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（２．４８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（４．１３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、３当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中撹拌混合物に、Ｎ２下Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物を１００℃で３時間加熱し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３００：１）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１．１ｇ、３４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.6, 5.0, 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.05 (tdd, J = 8.4, 2.5, 1.0 Hz, 1H).
３−フルオロ−２−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−６−メトキシ−ベンゾニトリル
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド（５０５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）および２−アミノ−３−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（３２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、４Åモレキュラーシーブス（１０ｇ）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、次いで濾過してモレキュラーシーブスを除去した。濾液を濃縮し、得られた残留物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（１０９．６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水を加えることによりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（６１０ｍｇ、７２％）。
LC-MS: m/z 368.9 [M+H]+, 390.9 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.3, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 9.6, 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.69 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H).
３−フルオロ−２−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−６−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
Figure 2014530177
 ３−フルオロ−２−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−６−メトキシ−ベンゾニトリル（５６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで混合物を水中に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１から５：１）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（３６０ｍｇ、６８％）。
LC-MS: m/z 376.9 [M+Na]+
イソプロピル２−［２−シアノ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｒ））
Figure 2014530177
 ３−フルオロ−２−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−６−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５１．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでイソプロピル２−ブロモアセテート（２２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を更に２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１から１０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２７０ｍｇ、５９％）。
LC-MS: m/z 455.1 [M+H]+ 477.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.5, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 9.6, 8.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.02 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.73 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［２−シアノ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｎ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［２−シアノ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を３時間撹拌し、次いでＴＨＦを真空で除去した。残った水溶液を３Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物を２−メトキシ−２−メチルプロパン（５ｍＬ）および石油エーテル（２０ｍＬ）の混合物で摩砕して、所望の生成物を灰白色固体として得た（１１０ｍｇ、５６％）。
LC-MS: m/z 413.1 [M+H]+ 435.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.62 (td, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 4H).
［実施例５５］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｏ）
２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｏ））
Figure 2014530177
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｉ））（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２．２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去した。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジメチルフェノール（中間体Ｘ（ｃ））（７９１ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加した。溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から１：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ、５７％）。
LC-MS: m/z 365.4 [M+H]+
３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール
Figure 2014530177
 ３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−ベンズアミド（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から５：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（７００ｍｇ、６０％）。
LC-MS: m/z 351.4 [M+1].
イソプロピル２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｔ））
Figure 2014530177
 ３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノール（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−ブタノン（４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（４３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：０から３０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（５７０ｍｇ、６３％）。
LC-MS: m/z 451.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.96 (七重線, J = 6.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.38 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
イソプロピル２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｓ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（３９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でエチルメルカプタン（３２１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＡｌＣｌ３（６９０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：１から１０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２００ｇ、５３％）。
LC-MS: m/z 437.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.28 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｏ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下に除去した。残った水溶液を水中に注ぎ入れ、希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ４−６に調節した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、６６％）。
LC-MS: m/z 409.5 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (br s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 2.16 (s, 6H).
［実施例５６］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｐ）
２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｐ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｔ））（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＴＨＦを減圧下に除去した。残った水溶液を希薄ＨＣｌを加えることによりｐＨ３−４に調節した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、６６％）。
LC-MS: m/z 409.5 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.54 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.17 (s, 6H).
［実施例５７］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｑ）
２−［３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｑ））
Figure 2014530177
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−安息香酸（ＩＩＩ（ｓ））
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−２，３−ジメチル−安息香酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３７８．６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（６９３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の混合物中混合物に、窒素下Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、希釈した反応混合物をセライトを通して濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を廃棄した。残った水層を３Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ２に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、７０％）。
LC-MS: m/z 261.1 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (d, J = 8.7 Hz, 3H).
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−安息香酸（３９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（５２１．６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下添加した。ＤＭＦ（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、溶媒および過剰の試薬を除去した。得られた残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（１９８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５７５ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１から４：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、１９％）。
LC-MS: m/z 388.3 [M-H]-
３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、４．６当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで冷却し、反応物を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３０：１から１５：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（７０ｍｇ、８１％）。
LC-MS: m/z 376.1 [M+H]+
イソプロピル２−［３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｕ））
Figure 2014530177
 ３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で更に３０分間撹拌し、次いで水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：０から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（７３ｍｇ、８２％）。
LC-MS: m/z 498.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (ddd, J = 12.3, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 10.6, 8.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 6.81 (ddd, J = 11.5, 9.3, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (td, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｑ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下に除去した。残った水溶液を水で希釈し、溶液を３Ｍ ＨＣｌでｐＨ４−５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（６３ｍｇ、９９％）。
LC-MS: m/z 434.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (ddd, J = 12.3, 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 10.4, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.82 - 6.68 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.45 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.23 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
［実施例５８］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｒ）
２−［３−［［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｒ）
Figure 2014530177
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−安息香酸（ＩＩＩ（ｔ））
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−２，３−ジメチル安息香酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（４１４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（９２５ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、４．０当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中溶液に、窒素下Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した。水を加え、混合物を３Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３００：１から２００：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８４ｍｇ、３２％）。
LC-MS: m/z 261.1 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 (br s), 7.82 (s), 7.74 (s), 7.44 (d, J = 7.1 Hz), 7.27 - 7.17 (m), 2.41 (s), 2.36 (s).
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−安息香酸（２４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（３４８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＤＭＦ（５滴）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮して、有機溶媒および過剰の試薬を除去した。得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（中間体Ｘ（ａ））（１２１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（３８６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５００：１から２００：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５０ｍｇ、１５％）。
LC-MS: m/z 390.1 [M+H]+ 412.1 [M+Na]+
３−［［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却後、得られた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４０：１から２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２０ｍｇ、４５％）。
LC-MS: m/z 376.2 [M+H]+
イソプロピル２−［３−［［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｖ））
Figure 2014530177
 ３−［［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでイソプロピルブロモアセテート（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２３ｍｇ、９２％）。
LC-MS: m/z 476.1 [M+H]+
２−［３−［［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｒ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残った水溶液を３Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、９５％）。
LC-MS: m/z 434.1 [M+H]+ 456.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (tt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 11.5, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (td, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
［実施例５９］ スキーム５に従って合成した化合物Ｉ（ａｓ）
（Ｒ，Ｓ）−２−［２，４−ジフルオロ−３−［１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｓ））
Figure 2014530177
２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）安息香酸（中間体ＩＩＩ（ａ））（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（９１６ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。ＨＯＢｔ（１．５１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＥＤＣ（２．１３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、溶液を２日間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１から１０：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２．０３ｇ、８５％）。
LC-MS: m/z 278.1 [M+H]+ 300.1 [M+Na]+
１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エタノン
Figure 2014530177
 ２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に、−２０℃でＭｅＭｇＢｒ（３．２ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１から１０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．３ｇ、８６％）。
LC-MS: m/z 233.1 [M+H]+ 255.1 [M+Na]+
２，４−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エチリデンアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 化合物１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エタノン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（中間体Ｘ（ａ））（３７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物に、４Åモレキュラーシーブス（３０グレイン）およびＡｌＣｌ３（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物を終夜加熱還流し、シーブスを濾過により除去し、濾液を減圧下に蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２５：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（５００ｍｇ、６６％）。
LC-MS: m/z 360.1 [M+H]+ 382.1 [M+Na]+
（Ｒ，Ｓ）−２，４−ジフルオロ−３−［１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エチルアミノ］フェノール
Figure 2014530177
 ２，４−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エチリデンアミノ］フェノール（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加した。次いで溶液を６０℃で終夜加熱した。反応物をメタノールでクエンチし、溶媒を真空で除去した。得られた残留物を、同じ反応の第二のバッチ（５０ｍｇスケール）と共にカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１５：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３２０ｍｇ、９１％）。
LC-MS: m/z 362.1 [M+H]+ 384.1 [M+Na]+
（Ｒ，Ｓ）−イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エチルアミノ］フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｗ））
Figure 2014530177
 （Ｒ，Ｓ）−２，４−ジフルオロ−３−［１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エチルアミノ］フェノール（３２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。イソプロピルブロモアセテート（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応物に滴下添加し、混合物を終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、５０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３８０ｍｇ、９３％）。
LC-MS: m/z 484.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz), 7.41 - 7.34 (m), 7.25 (d, J = 8.3 Hz), 7.20 - 7.14 (m), 7.07 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz), 7.04 - 6.99 (m), 6.65 (ddd, J = 11.2, 9.2, 2.2 Hz), 6.25 (td, J = 9.0, 4.7 Hz), 5.21 - 5.13 (m), 5.13 - 5.04 (m), 4.53 (s), 4.13 (br d, J = 9.6 Hz), 1.62 (d, J = 6.7 Hz), 1.22 (d, J = 6.3 Hz).
（Ｒ，Ｓ）−２−［２，４−ジフルオロ−３−［１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エチルアミノ］フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｓ））
Figure 2014530177
 （Ｒ，Ｓ）−イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エチルアミノ］フェノキシ］アセテート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ１に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（８５ｍｇ、７２％）。
LC-MS: m/z 420.1 [M+H]+ 442.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 6.25 (td, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
［実施例６０］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｔ）
２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｔ））
Figure 2014530177
Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−安息香酸（中間体ＩＩＩ（ｍ））（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化オキサリル（７７０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去し、得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−フェノール（中間体Ｘ（ｅ））（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（８６０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ、４．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。反応物を３時間撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４００：１から４：３）により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た（３００ｍｇ、４０％）。
LC-MS: m/z 368.2 [M+H]+ 390.2 [M+Na]+
４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−ベンズアミド（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下ＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、６．４当量）を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで反応物をメタノールを加えることによりクエンチした。混合物を真空で蒸発させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４００：１から２０：１）により精製して、標題化合物を淡赤色油状物として得た（２３０ｍｇ、８５％）。
LC-MS: m/z 376.1 [M+Na]+
イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｘ））
Figure 2014530177
 ４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノール（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびイソプロピル２−ブロモアセテート（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４００：１から４０：７）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１８０ｍｇ、６２％）。
LC-MS: m/z 454.2 [M+H]+ 476.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 12.3, 9.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｔ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下に除去した。残った水溶液を希薄ＨＣｌでｐＨ５に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４００：１から４：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ、９７％）。
LC-MS: m/z 410.2 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.14 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
［実施例６１］ スキーム３に従って合成した化合物Ｉ（ａｕ）
２−［３−［（２，３−ジメチル−５−フェニル−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｕ））
Figure 2014530177
２，３−ジメチル−５−フェニル−安息香酸（ＩＩＩ（ｕ））
Figure 2014530177
 ５−ブロモ−２，３−ジメチル−安息香酸（６９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、フェニルボロン酸（４０４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（９５８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応物を１００℃で終夜加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。水層を希薄ＨＣｌでｐＨ４−５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４００：０から２０：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３１５ｍｇ、４６％）。
LC-MS: m/z 225.1 [M-H]-
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジメチル−５−フェニル−ベンズアミド
Figure 2014530177
 ２，３−ジメチル−５−フェニル−安息香酸（３１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（５３０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、３．３当量）を０℃で加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去し、残った残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェノール（中間体Ｘ（ａ））（１８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨＣＯ３（５３２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１から１０：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、５００：１から１００：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２２０ｍｇ、４９％）。
LC-MS:m/z 354.1[M+H]+ 376.1[M+Na]+
３−［（２，３−ジメチル−５−フェニル−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール
Figure 2014530177
 Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジメチル−５−フェニル−ベンズアミド（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＨ３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下添加した。反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次いで冷却し、水を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１００：０から１０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１２０ｍｇ、６０％）。
LC-MS: m/z 362.1 [M+Na]+
イソプロピル２−［３−［（２，３−ジメチル−５−フェニル−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（ＩＩ（ａｙ））
Figure 2014530177
 ３−［（２，３−ジメチル−５−フェニル−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノール（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。イソプロピルブロモアセテート（７６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１１７ｍｇ、７５％）。
LC-MS: m/z 462.2 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.80 (ddd, J = 11.6, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.30 (td, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.48 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
２−［３−［（２，３−ジメチル−５−フェニル−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸（Ｉ（ａｕ））
Figure 2014530177
 イソプロピル２−［３−［（２，３−ジメチル−５−フェニル−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５当量）および水（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残った水溶液を１Ｍ ＨＣｌを加えることによりｐＨ４−５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た（８０ｍｇ、８０％）。
LC-MS: m/z 398.2 [M+H]+ 420.1 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.02 (br s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 11.5, 9.3, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (td, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
本発明による以下の化合物は、上に記載した化合物と同様の方法でスキーム３に従って製造した。
Figure 2014530177
Figure 2014530177
試験
表４による化合物を、ＥＰ２受容体に対するそれらのアゴニスト効果を決定するために薬理試験にかけた。試験は、ＥＰ２受容体に対する本発明の化合物のインビトロ活性の測定を含んだ。
試験１：結合アッセイ
試験１．１：ヒトプロスタノイドＥＰ４受容体結合アッセイ
プロトコル
組換えヒトプロスタノイドＥＰ４受容体を発現するヒト胚腎臓ＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞からの細胞膜ホモジネートを用いて、プロスタノイド受容体放射性リガンド結合アッセイを行った。
競合反応は、１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する緩衝液中、試験化合物の非存在下または存在下で０．５ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＥ２と一緒に２２℃で１２０分間、膜タンパク質ホモジネート（２０μｇタンパク質）をインキュベートすることによって開始した。
非特異的結合は、１０μＭ ＰＧＥ２（対応する非放射性プロスタノイド）の存在下で決定した。ｈＥＰ４受容体に結合する化合物の親和性は、種々の用量の試験化合物の存在下で放射性標識リガンドを置き換えることによって測定した。
インキュベーションは、０．３％ＰＥＩで予め浸したガラス繊維フィルタ（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して真空下で急速ろ過することによって終了し、９６−試料細胞ハーベスタ（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで数回洗浄した。
フィルターを乾燥させ、個々のフィルターに結合した残留放射性を、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加することによってシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）により決定した。
結果は、対照放射性リガンド特異的結合の阻害パーセントとして表した。
標準参照化合物ＰＧＥ２は、いくつかの濃度で試験して、ＩＣ５０決定のための競合曲線を得た。
結果の分析および表現
受容体に結合する特異的リガンドは、全結合と、過剰の非標識リガンドの存在下で決定した非特異的結合との差として定義する。結果は、試験化合物の存在下で得た対照特異的結合のパーセント（（測定特異的結合／対照特異的結合）×１００）として表す。ＩＣ５０値（対照特異的結合の最大半量阻害を引き起こす濃度）およびヒル係数（Ｈｉｌｌ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（ｎＨ）は、ヒル式曲線フィッティング（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（Ｉ＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ）］（式中、Ｙ＝特異的結合、Ｄ＝最小特異的結合、Ａ＝最大特異的結合、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、およびｎＨ＝傾斜因子である。）を用いて平均反復値（ｍｅａｎ ｒｅｐｌｉｃａｔｅ ｖａｌｕｅ）により生成した競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。この分析は、Ｃｅｒｅｐ（Ｈｉｌｌソフトウェア）で開発されたソフトウェアを用いて行い、商業的なソフトウェアであるＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（著作権１９９７、ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．による）用のＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０により生成したデータとの比較によって有効にした。阻害定数（Ｋｉ）は、チェンプルゾフ式（Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（式中、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、ＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性である。）を用いて計算した。スカッチャードプロット（ｓｃａｔｃｈａｒｄ ｐｌｏｔ）を用いて、Ｋｄを決定する。
試験１．２：ヒトプロスタノイドＥＰ２受容体細胞機能アッセイ
プロトコル
組換えヒトプロスタノイドＥＰ２受容体を発現するヒトＣＨＯ細胞を、アッセイ媒体（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および５００μＭイソブチル−メチルキサンチンＩＢＭＸを含有するＨＢＳＳ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））中に懸濁およびプレートアウト（ｐｌａｔｅ ｏｕｔ）させて、９６ウェル中近似的に１×１０４個細胞／ウェルをもたらした。これに続いて、試験化合物の存在下で細胞をアゴニストと一緒に３０分間インキュベートした。刺激対照測定のために、別個のアッセイウェルは、１０μＭ ＰＧＥ２（対照特異的アゴニスト）を含有する。すべてのインキュベーションは、５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で行った。インキュベーションに続いて、各ウェル中のｃＡＭＰの量をＨＴＲＦ法により決定した。細胞を溶解させ、蛍光アクセプター（Ｄ２標識ｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユーロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体）を添加する。室温で６０分後、蛍光移動をマイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）を用いて、λｅｘ＝３３７ｎｍならびにλｅｍ＝６２０および６６５ｎｍで測定する。
ｃＡＭＰ濃度は、６６５ｎｍで測定したシグナルを６２０ｎｍで測定したもので除すこと（比）によって決定する。
標準参照アゴニストＰＧＥ２は、いくつかの濃度で試験して、ＥＣ５０決定のための濃度−応答曲線を生成した。
結果の分析および表現
結果は、試験化合物の存在下で得た対照特異的アゴニスト応答のパーセント（（測定特異的応答／対照特異的アゴニスト応答）×１００）として表す。ＥＣ５０値（半最大特異的応答をもたらす濃度）は、ヒル式曲線フィッティング（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（Ｉ＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ）］（式中、Ｙ＝特異的応答、Ｄ＝最小特異的応答、Ａ＝最大特異的応答、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＥＣ５０、およびｎＨ＝傾斜因子である。）を用いて平均反復値により生成した濃度−応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。この分析は、Ｃｅｒｅｐ（Ｈｉｌｌソフトウェア）で開発されたソフトウェアを用いて行い、商業的なソフトウェアであるＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（著作権１９９７、ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．による）用のＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４．０により生成したデータとの比較によって有効にした。
Figure 2014530177
Figure 2014530177
Figure 2014530177
ＮＣ：算出不能
ＣＰ−５４４３２６は、ｔａｐｒｅｎｅｐａｇの酸に相当する。
Ｔａｐｒｅｎｅｐａｇは、最近まで緑内障の治療のための第二相にあったプロドラッグである。
上記結果から、上記化合物が、非常に強力で、非常に選択的なＥＰ２アゴニストであることが明らかである。
試験２：溶解度
試験物質の溶解度は、下記の手順に従って、ｎ＝１試験で評価した。
溶解度試験のための各化合物２．５ｍｇを、初期濃度５００μｇ／ｍＬで、５ｍＬの希釈液に溶解させた。この混合物を最初に１５秒間ボルテックスして、ＡＰＩの良好な湿潤を可能にさせ、次いで、５分間超音波破砕して、可溶化を促進した。ボルテックス／超音波破砕サイクルを３回繰り返した。この懸濁液を、３００ｒｐｍでマグネチックスターラを用いて室温で撹拌した。この混合物を、４時間、２４時間および４８時間に観察して、試験化合物が溶解したかどうか決定する。化合物が完全に可溶化される各時点で、さらに５ｍｇの試験化合物を添加し、このプロセスを繰返す。
試験化合物が、希釈液にそれ以上溶解しないとき、０．５ｍＬの懸濁液のアリコートを抜き取り、１３４００ｒｐｍで３×２分間遠心分離にかけた。０．２μｍのＰａｌｌ Ａｃｒｏｄｉｓｃ Ｎｙｌｏｎ１３ｍｍ膜を用いて、ＨＰＬＣ定量化のための上清をろ過し、以下の方法、すなわち、カラム：Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｃ１８ ＩＳＩＳ ３μｍ ４．６Ｘ１２５ｍｍ、移動相（Ｈ２ＯおよびＡＣＮ中ＣＨ３ＣＯＯＨ０．０５％）、流量：１ｍｌ／分、波長：λ＝２４０ｎｍ（ＩＩａおよびＩＩｃ）または２４０ｎＭ（ＩＩｄ）、注入体積：１０μｌ、濃度勾配：６分で３０％Ｂから１００％Ｂ、を用いて、検量線と比較することによって定量化した。
Figure 2014530177
 上記結果から、本発明のプロドラッグが、ｔａｐｒｅｎｅｐａｇより可溶性であることが明らかである。
試験３：本発明による化合物のインビボ活性
試験３．１：サル
レーザー誘発高血圧カニクイザル
中央小柱網（ｍｉｄ−ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ）のダイオードレーザー光凝固により緑内障が片側に誘発された、それぞれ３−５ｋｇの体重がある成体雌カニクイザル１０頭を、この試験に用いた。
眼内圧（ＩＯＰ）は、１基準日、１媒体−処置日、ならびに０．０１％の化合物ＩＩ（ｄ）による処置１日目、３日目、および５日目に、（薬剤投与前）０時間、次いで、薬剤投与６時間後まで、１時間毎に測定した。
化合物ＩＩ（ｄ）は、サル４頭の２群で合計サル８頭について試験した。１基準日（未処置）および１媒体−処置日の９：３０における緑内障眼への媒体（５０μｌ（２５μｌ×２）の滴下に続いて、化合物（ＩＩ（ｄ））（５０μｌの滴（２５μｌ×２））を午前９：３０に１日１回だけ５連続日の間、緑内障眼に局所適用した。
眼房水フレアおよびセルの検出のためのスリットランプ検査を、薬剤投与前、ならびに基準日の投与１時間、３時間および５時間後、ならびに処置１日目、３日目および５日目の同じ時間に暗室で行った。
両側および片側ｔ−検定ならびにＡＮＯＶＡ検定を、統計分析に用いた。
結果を図１に示し、５日間にわたる毎日投与後に、全体としてＩＯＰが２２％低下していることがわかる。
したがって、本発明の化合物が、ＥＰ２受容体に対して強力で、有効なアゴニストであり、ＥＰ４受容体に関して選択的であることは明らかである。
したがって、本発明の化合物は、ＥＰ２受容体に対してアゴニスト活性を有することが明らかである。したがって、本発明による化合物は、医薬、とりわけ、ＥＰ２受容体のアゴニストである医薬の調製に使用され得る。
したがって、その態様の別のものにおいて、本発明は、式（ＩＩ）のプロドラッグ、もしくは式（Ｉ）の薬剤、またはそれらの付加塩を、医薬として許容される有機塩基もしくは無機カチオン、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の共結晶もしくは溶媒和物（個別的基準で適合させる）と一緒に含む医薬を提供する。
これらの医薬は、治療上、とりわけ、緑内障、または高眼圧症の治療［および予防］に用いられる。本発明による緑内障は、絶対緑内障、先天性緑内障、出生時損傷による外傷性緑内障だけでなく、水晶体の偽落屑を有する嚢、慢性単純性緑内障、低眼圧緑内障、色素性緑内障を含めた原発性開放隅角緑内障と理解されるべきものである。
緑内障は、原発性閉塞隅角緑内障も含み、これは、その急性、慢性または間欠性型の閉塞隅角緑内障の初期および残余期の両方を含む。それはまた、眼外傷に続発する緑内障、眼炎症に続発する緑内障、他の眼障害に続発する緑内障、薬剤に伴う緑内障、他の緑内障、および特定されていない緑内障を含む。
その態様の別のものによれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。ある態様において、本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つである。別の態様において、本発明による化合物は、式ＩＩの化合物である。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種の本発明による化合物、またはそのプロドラッグの一つ、および少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法によって、当業者に公知である通例の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮、眼内または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはそのプロドラッグの一つは、上記障害または疾患の予防および／または治療のために動物および人に、慣用医薬賦形剤との混合物において、単位投与形態で投与されてもよい。
適切な単位投与形態としては、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤などの経口形態、舌下、頬側、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与のための形態、直腸投与形態ならびに移植片が挙げられる。局所適用の場合、本発明による化合物またはそれらのプロドラッグをクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、点眼薬またはローション剤で使用することも可能である。
一例として、点眼薬形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含んでもよい：
本発明による化合物： １Ｗ／Ｖ％
ジメチルスルホキシド＋ＰＶＰ Ｋ−３０： １Ｗ／Ｖ％
塩化ベンザルコニウム： ０．０１−０．０２Ｗ／Ｖ％
エデト酸二ナトリウム： ０．００５−０．１Ｗ／Ｖ％
ホウ酸： 緩衝能に対して十分な量（ＱＳ）
ホウ酸ナトリウム： ＮＭＴ０．５％
塩化ナトリウム： 重量オスモル濃度３０８ｍＯｓｍ／ｋｇに対してＱＳ
ポリソルベート８０ ０．１−３％
ＨＰＭＣ４０００ｃｐｓ ０．４５−１％
ＨＣｌ／ＮａＯＨ ｐＨ５−６に対してＱＳ
精製水 必要な体積に対してＱＳ
本発明による薬剤およびプロドラッグはまた、組み合わせて、特に非限定的一覧として、例えば、ベータ遮断薬、プロスタグランジン、交感神経様作用点眼薬、炭酸脱水酵素の阻害薬、または副交感神経様作用点眼薬と組み合わせて与えられ得る。
好適なベータ遮断薬としては、チモロール、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、杜仲の樹皮（薬草）、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、ブタキサミン、ＩＣＩ−１１８，５５１、またはＳＲ５９２３０Ａが挙げられる。
好適なプロスタグランジンとしては、例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストまたはタフルプロストが挙げられる。
好適な交感神経様作用点眼薬としては、例えば、ブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ）、アプラクロニジン（Ｉｏｐｉｄｉｎｅ）、ジピベフリン（Ｐｒｏｐｉｎｅ、ＡＫＰｒｏ）およびエピネフリン（Ｅｐｐｙ、Ｇｌａｕｃｏｎ、Ｅｐｉｎａｌ、Ｅｐｉｆｒｉｎ）が挙げられる。
好適な炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えば、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、またはトピラメートが挙げられる。
好適な副交感神経様作用点眼薬としては、ピロカルピンが挙げられる。
本発明は、その態様の別のものによって、患者に有効用量の本発明による化合物、またはそのプロドラッグの一つを投与することを含む、上に示した病状を治療する方法も提供する。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2014530177
     （式中：
    Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＮを表し；
    Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
    Ｒ１ｃは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２またはＣＮを表し；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
    Ｒ５は、ＨまたはＦを表し；
    Ｒ７は、ＨまたはＦを表し；
    Ｒ８は、ＨまたはＦを表し；
    Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）
    の化合物、もしくはそのプロドラッグの一つ、またはそのエナンチオマーの一つ。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチルフェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［３−［［３−エチル−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸；
    ２−［２−エチル−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸；
    ２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−イソプロピル−フェノキシ］酢酸；
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［（２−フルオロ−５−フェニル−フェニル）メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    ２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    ２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    ２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    でない、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマーの一つ。
  3. 以下の一覧：
    Ｉ（ａｉ）：２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｊ）：２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｋ）：２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｌ）：２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｍ）：２−［３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｎ）：２−［２−シアノ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｏ）：２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｐ）：２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｑ）：２−［３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｒ）：２−［３−［［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｓ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｔ）：２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｕ）：２−［３−［（２，３−ジメチル−５−フェニル−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｖ）：２−［４−フルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ａｗ）：２−［３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸
    から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の化合物またはそのエナンチオマーの一つ。
  4. 以下の一覧：
    Ｉ（ｈ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｉ）：２−［２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−４−メチル−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｊ）：２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｋ）：２−［４−クロロ−２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｌ）：２−［３−［［２−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｍ）：２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｎ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｏ）：２−［２−クロロ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｐ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｑ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｒ）：２−［２，４−ジクロロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｓ）：２−［３−［［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｔ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｕ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｖ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｗ）：２−［３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｘ）：２−［３−［［３−シアノ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｙ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ｚ）：２−［３−［［３−カルバモイル−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ａａ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ａｂ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−５−メチル−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ａｃ）：２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，５−ジメチル−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ａｄ）：２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ａｅ）：２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ａｆ）：２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸、
    Ｉ（ａｇ）：２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］酢酸、及び
    Ｉ（ａｈ）：２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］酢酸、
    から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはそのエナンチオマーの一つ。
  5. 以下の一覧：
    Ｉ（ａ）：２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ｂ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ｃ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ｄ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ｅ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ｆ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    Ｉ（ｇ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルフェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸
    から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはそのエナンチオマーの一つ。
  6. ２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］酢酸である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. 式（Ｉ）の薬剤のプロドラッグが、式（ＩＩ）：
    Figure 2014530177
     （Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＮを表し；
    Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
    Ｒ１ｃは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２またはＣＮを表し；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
    Ｒ５は、ＨまたはＦを表し；
    Ｒ６は、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１から３個のヒドロキシル基で場合によって置換されているＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
    Ｒ７は、ＨまたはＦを表し；
    Ｒ８は、ＨまたはＦを表し；
    Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）
    の化合物、またはそのエナンチオマーの一つであることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグの一つ。
  8. 以下の一覧：
    ＩＩ（ｓ）：エチル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｔ）：エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｕ）：エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｖ）：エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｗ）：エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｘ）：エチル２−［２−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−４−メチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｙ）：エチル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｚ）：エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａａ）：エチル２−［２−クロロ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｂ）：エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｃ）：エチル２−［３−［［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｄ）：エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｅ）：イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｆ）：イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−５−メチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｇ）：イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，５−ジメチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｈ）：イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｉ）：イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｊ）：イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｋ）：イソプロピル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｌ）：イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｍ）：イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｎ）：イソプロピル２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｏ）：イソプロピル２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｐ）：イソプロピル２−［３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｑ）：イソプロピル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｒ）：イソプロピル２−［２−シアノ−４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｓ）：イソプロピル２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｔ）：イソプロピル２−［３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｕ）：イソプロピル２−［３−［［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｖ）：イソプロピル２−［３−［［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｗ）：イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［１−［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］エチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｘ）：イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［５−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｙ）：イソプロピル２−［３−［（２，３−ジメチル−５−フェニル−フェニル）メチルアミノ］−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ａｚ）：イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｂａ）：イソプロピル２−［３−［［３−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｂｂ）：イソプロピル２−［３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート
    から選択される、請求項７に記載の式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマーの一つ。
  9. 以下の一覧：
    ＩＩ（ｂ）：エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｅ）：イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｆ）：イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｇ）：イソプロピル２−［３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２，４−ジメチル−フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｈ）：エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｉ）：イソプロピル２−［４−フルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］−２−メチル−フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｊ）：２−ヒドロキシエチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｋ）：２−モルホリノエチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｌ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセトアミド、
    ＩＩ（ｍ）：２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−エチル−アセトアミド、
    ＩＩ（ｎ）：［３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｏ）：［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｐ）：１−アセトキシエチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート、
    ＩＩ（ｑ）：イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート、および
    ＩＩ（ｒ）：イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    から選択される、請求項７または８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマーの一つ。
  10. 以下の一覧：
    ＩＩ（ａ）：エチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｃ）：メチル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    ＩＩ（ｄ）：イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテート
    から選択される、請求項７から９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物またはそのエナンチオマーの一つ。
  11. イソプロピル２−［２，４−ジフルオロ−３−［［２−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチルアミノ］フェノキシ］アセテートである、請求項７から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つを調製する方法であって、式（ＸＩ）：
    Figure 2014530177
     の化合物を還元して、式（ＩＸ）：
    Figure 2014530177
     の化合物を得、これをＢｒＣＨ２ＣＯＲ６と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得ることを特徴とし、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ６は請求項１から１１に定義されたとおりである、方法。
  13. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2014530177
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、請求項１から１１に定義されたとおりである。）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つ。
  14. 式（ＩＶ）：
    Figure 2014530177
     （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ６は、請求項１から１１に定義されたとおりである。）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つ。
  15. 式（ＶＩ）：
    Figure 2014530177
     （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、請求項１から１１に定義されたとおりである。）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つ。
  16. 式（Ｘ）：
    Figure 2014530177
     （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、請求項１から１１に定義されたとおりである。）の化合物、またはそのエナンチオマーの一つ。
  17. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つを含むことを特徴とする、医薬。
  18. プロドラッグが、請求項７から１１に定義されたとおりの式（ＩＩ）の化合物であることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬。
  19. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つ、および少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  20. 緑内障の治療を目的とした医薬を調製するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つの使用。
  21. ＥＰ２アゴニストとしての、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つ。
  22. 患者に有効用量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つを投与することを含む、緑内障を治療する方法。
  23. 医薬としての、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つ。
  24. 式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグの一つと、ベータ遮断薬、プロスタグランジン、交感神経様作用点眼薬、炭酸脱水酵素の阻害薬、または副交感神経様作用点眼薬との組合せ。
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