EA026702B1 - Производные анилина, их получение и терапевтическое применение - Google Patents

Производные анилина, их получение и терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA026702B1
EA026702B1 EA201490642A EA201490642A EA026702B1 EA 026702 B1 EA026702 B1 EA 026702B1 EA 201490642 A EA201490642 A EA 201490642A EA 201490642 A EA201490642 A EA 201490642A EA 026702 B1 EA026702 B1 EA 026702B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluorophenyl
methylamino
fluoro
phenoxy
difluoro
Prior art date
Application number
EA201490642A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490642A1 (ru
Inventor
Джон Фьютрилл
Каролин Лериш
Дэвид Мидлмисс
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP20110306170 external-priority patent/EP2570402A1/en
Priority claimed from EP12305130.2A external-priority patent/EP2623490A1/en
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201490642A1 publication Critical patent/EA201490642A1/ru
Publication of EA026702B1 publication Critical patent/EA026702B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение касается производных анилина формулы (I), их получения и терапевтического применения, например, для лечения глаукомы; в формуле (I) R1a обозначает H, галоген, (C-C)алкил или CN; R1b обозначает H, галоген или (C-C)алкил; R1c обозначает H или (C-C)алкил; R2 обозначает H, галоген, OH, O-(C-C)алкил или (C-C)алкил; R3 обозначает H, галоген, (C-C)алкил, OH, O-(C-C)алкил, CONHили CN; R4 обозначает H, галоген или (C-C)алкил; R5 обозначает H или F; R7 обозначает Н или F; R8 обозначает H или F; R9 обозначает H или (C-C)алкил; или одного из их энантиомеров.

Description

Настоящее изобретение касается производных анилина, их получения и терапевтического применения.
Простаноиды включают простагландины (ΡΟδ) и тромбоксаны (Τχδ), и их рецепторы делятся на пять различных классов (ΌΡ, ΕΡ, ΡΡ, ΙΡ и ΤΡ) на основании их чувствительности к пяти природным простаноидам: ΡΟΌ2, ΡΟΕ2, ΡΟΡ2α. ΡΟΙ2 и ΤχΑ2.
ΕΡ рецепторы (для каждого эндогенного лиганда существует ΡΟΕ2) подразделяются на четыре типа, обозначенных ΕΡ1, ΕΡ2, ΕΡ3 и ΕΡ4. Эти четыре типа ΕΡ рецепторов клонированы и различаются на молекулярном и фармакологическом уровне. Показано, что агонисты ΕΡ2 эффективны при лечении ряда состояний, включая (но не ограничиваясь этим) дисменорею, преждевременные роды, глаукому, гипертензию глаза, иммунные нарушения, остеопороз, астму, аллергию, заболевание костей, заживление переломов, мужскую сексуальную дисфункцию, женскую сексуальную дисфункцию, периодонтальное заболевание, язву желудка и болезнь почек.
Также описаны агонисты ΕΡ2 для лечения воспалительных и иммунных нарушений, таких как псориаз, дерматит, ревматоидный артрит, множественный склероз, склеродермия, отторжение трансплантата, аллергия, системная красная волчанка, васкулит, сахарный диабет типа 1 и воспалительные заболевания легких, например хроническая обструктивная болезнь легких, астма, острый респираторный дистресс-синдром и муковисцидоз.
Кроме того, описаны также агонисты ΕΡ2 для лечения фиброза, включая, но не ограничиваясь этим, склеродермию и системный склероз, постоперационный фиброз после трабекулотомии, излечение и восстановление печени после цирроза, гепатит, токсичность, рак или фиброз почек. Агонисты ΕΡ2 можно также применять с целью предотвращения превращения фибробластов в миофибробласты для лечения астмы и других фиброзных заболеваний легких. Агонисты ΕΡ2 можно также применять для поддержания раскрытого состояния артериального протока у детей с врожденным пороком сердца.
Глаукома является глазным заболеванием. Она представляет собой многофакторную, прогрессирующую невропатию глаза с характерной потерей ретинальных ганглиозных клеток, которые образуют зрительный нерв. Это вторая главная причина слепоты в мире. По общепринятым моделям определено, что в 2010 г. 8,4 млн индивидуумов страдали от двусторонней слепоты вследствие глаукомы, и это число возрастет до 11,1 мл в 2020 г. На ранних стадиях глаукома является бессимптомной, вот почему она не выявлена у 50% страдающих пациентов. В результате этого далее происходит потеря периферического участка зрения, что может привести к необратимой слепоте в отсутствие лечения.
Первичная глаукома является врожденной глаукомой, а вторичная глаукома является результатом предшествующих глазных заболеваний, таких как увеит, внутриглазная опухоль или увеличенная катаракта.
Первичная хроническая открытоугольная глаукома обычно связана с повышенным давлением в глазу в результате трабекулярной блокады. Не все люди с первичной открытоугольной глаукомой демонстрируют повышенное внутриглазное давление, но показано, что снижение глазного давления останавливает прогрессирование даже в этих случаях. Первичная открытоугольная глаукома характеризуется прогрессирующей потерей поля зрения и изменениями глазных нервов.
При первичной хронической или острой закрытоугольной глаукоме, радужно-роговичный угол полностью закрыт из-за смещения вперед конечного цилиндра и корня радужной оболочки относительно роговицы. Это может приводить к острым приступам, характеризуемым внезапной глазной болью, видением сияния вокруг огней, красным глазом, очень высоким внутриглазным давлением, тошнотой, рвотой и внезапным снижением зрения. Резкое закрытие угла является критическим состоянием глаз.
Диагноз глаукома обычно ставят посредством измерения внутриглазного давления, тестов на поле зрения и поиска изменений в глазном нерве.
Различные способы лечения глаукомы нацелены на снижение внутриглазного давления.
В настоящее время доступны несколько способов лечения: например, β-адренергические антагонисты, ингибиторы углекислой ангидразы или пролекарства агонистов простагландиновых ΡΡ-рецепторов (ΡΡ-агонисты) локального действия типа латанапроста, травопроста и биматопроста. Имеющиеся в продаже пролекарства локального действия, применяемые ίη νίνο, высвобождают активное лекарственное средство (ΡΡ-агонист), которое, главным образом, повышает увеосклеральный отток.
Однако имеющиеся в продаже лекарства имеют важные побочные эффекты, например латанопрост индуцирует постепенное изменение цвета глаз пациента, повышая количество коричневого пигмента в окрашенной части глаза, известной как радужная оболочка. Эта пигментация является необратимой и обычно появляется за 8 месяцев лечения. Латанопрост также вызывает среди прочего раздражение глаз (ощущение жжения, песка в глазу, зуд, жалящее ощущение или ощущение постороннего тела в глазу), постепенное изменение ресниц обрабатываемого глаза и тонкие волоски вокруг обрабатываемого глаза, раздражение или нарушение поверхности глаза, воспаление века (блефарит) и глазную боль.
Таким образом, существует потребность в новых средствах лечения, которые снижают внутриглазное давление, для лечения и/или предупреждения глазных заболеваний, вовлекающих рецепторы ΕΡ2, таких как, например, глаукома.
Изобретение касается агонистов ΕΡ2 и их пролекарств, их получения и терапевтических примене- 1 026702 ний.
На фиг. 1 показан эффект локального применения соединения 11(0.) на внутриглазное давление (ЮР) у обезьян с лазер-индуцированной глаукомой.
Настоящее изобретение касается соединений формулы (I), которые описаны в настоящей спецификации, или одного из их пролекарств.
Соединения формулы (I) представляют собой лекарства, в которых
К1а обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил или СЫ;
К1Ь обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил;
К1с обозначает Н или а (С1-С6)алкил;
К2 обозначает Н, галоген, ОН, О-(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкил;
КЗ обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил, ОН, О-(С1-С6)алкил, а СОЫН2 или СЫ;
К4 обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил;
К5 обозначает Н или Р:
К7 обозначает Н или Р;
К8 обозначает Н или Р;
К9 обозначает Н или (С1-С6)алкил, или один из их энантиомеров.
Соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Эти энантиомеры и диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) можно представить в виде таутомерных форм, и они также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (II) представляют собой пролекарства соединений формулы (I), в которых
К1а обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил или СЫ;
К1Ь обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил;
К1с обозначает Н или (С1-С6)алкил;
К2 обозначает Н, галоген, ОН, О-(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкил;
КЗ обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил, ОН, О-(С1-С6)алкил, СОЫН2 или СЫ;
К4 обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил;
К5 обозначает Н или Р;
К6 обозначает О-(С1-С6)алкил, О-(С1-С6)алкилгетероциклоалкил, ЫН2, ЫН-(С1-С6)алкил, О-(С1С6)алкил, необязательно замещенный одной-тремя гидроксильными группами, О-(С1-С6)алкил-О-СО(С1С6)алкил);
К7 обозначает Н или Р;
К8 обозначает Н или Р;
К9 обозначает Н или (С1-С6)алкил, или один из их энантиомеров.
Соединения формулы (II) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Эти энантиомеры и диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (II) можно представить в виде таутомерных форм, и они также составляют часть изобретения.
В контексте настоящего изобретения приведенные далее термины понимают следующим образом: энантиомеры: органические соединения, которые содержат хиральный атом углерода, обычно име- 2 026702 ют две несовмещаемые структуры;
галоген: фтор, хлор, бром или йод;
(С1-С6)алкил: линейная или разветвленная насыщенная углеводородная группа. Примеры включают, но не ограничены этим, следующие группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил и др. Если разветвленный (С1-С6)алкил является замещенным, замещение может происходить, например, по терминальным углеводородным группам;
гетероциклоалкил: (5-8)-членный насыщенный цикл, содержащий по меньшей мере один из следующих гетероатомов: О, N или 8. Гетероциклоалкил может быть связан с остатком молекулы через атом углерода или гетероатом. Если гетероциклоалкил является замещенным, замещение может происходить по атому углерода или гетероатому. Примеры гетероциклоалкила включают морфолин;
пролекарство: соединение, которое при приеме должно претерпевать конверсию в результате химических или метаболических процессов перед тем, как стать активным фармакологическим агентом. Будучи введенным, пролекарство преобразуется ίη νίνο в терапевтически активное соединение (лекарство). Это преобразование может протекать за одну или более стадий. Пролекарство само по себе обычно не является терапевтически активным соединением и обычно не дает ίη νίίτο биологической реакции соответствующего терапевтически активного соединения. Например, сложные эфиры и амиды могут действовать как пролекарства соответствующих карбоновых кислот, где сложноэфирная или амидная связь может гидролизоваться химически или метаболически с получением свободной карбоновой кислоты.
Главной целью разработки пролекарства является повышение безопасности и фармакокинетического поведения активных карбоновых кислот. Карбокислотная группа, будучи ионизованной в диапазоне физиологических значений рН, вносит значительный вклад в снижение липофильности соединений, содержащих этот фрагмент. В результате большое количество фармакологически активных карбоновых кислот демонстрируют неблагоприятные фармакокинетические свойства, такие как низкая биодоступность, проблема, касающаяся, в частности, соединений, которые содержат другие фрагменты с высокой полярностью. В глазу рецептор ЕР2 идентифицирован в плексиформе и слоях нервных волокон человеческой сетчатки и в роговице, конъюнктиве, склере и хрусталике.
Кроме того, агонист рецептора ЕР2 может иметь возможность усиливать результаты долгосрочного лечения после фильтрирующей операции глаукомы. Главным источником неуспеха для фильтрирующей операции глаукомы является образование рубца. Ограничительная фиброзная реакция является важной для ограничения образования рубца и фиброза ткани.
Среди соединений формул (I) и (II), которые являются предметом обсуждения данного изобретения, можно, в частности, упомянуть соединения из табл. 1.
Таблица 1
Номер соед, Структура Название
I (а) ΡΥ н 2 СТон Р 2-[3-[[2-фтор-5-(3- фторфенил)фенил]метиламино ]фенокси]уксусная кислота
I (Ь) Р 2-[2,4-дифтор-З-[[2-фтор- 5-(3- фторфенил)фенил]метиламино ]фенокси]уксусная кислота
I (с) ς,α'ύ·χ· Р 2- [2,4-дифтор-З-[[5-(3- фторфенил)-2- метилфенил]метиламино]- фенокси]уксусная кислота
- 3 026702
ι (ά) рг Р с т 5 0 ΟΆη 2- [2,4-дифтор-З-[[3-(3- фторфенил)-5- метилфенил]метиламино]- фенокси]уксусная кислота
АЧу н Р Дон 2-[2,4-дифтор-З-[[3-(3-
I (е) V А О фторфенил)фенил]метиламино
Р ]фенокси]уксусная кислота
он 2- [2,4-дифтор-З-[[2-фтор-
А. н -у Р 0
КЕ) О Дт 'САон 3-(3-фторфенил)-5-
Ψ Р т и гидроксифенил]метиламино]-
Р фенокси]уксусная кислота
2-[2,4-дифтор-З-[[2-фтор-
Αίι .в Р 0
ι (д) χι Д °Άόη 3-(3-фторфенил)-5-
о Р А метилфенил]метиламино]-
Р фенокси]уксусная кислота
р 2- [2,4-дифтор-З-[[2-фтор-
Αυ Д Р 0
I (Ь) -V Д '°Дон 5-(3-фторфенил)-3-
ψ т и метилфенил]метиламино]-
Р фенокси]уксусная кислота
Тт ,Р н Р 0 2-[2-фтор-З-[[2-фтор-5-(3-
I (1) Ау дд Д '°Ά4ΟΗ фторфенил)фенил]метиламино
Т кт ]-4-метилфенокси]уксусная
Р кислота
2- [3-[[2-фтор-5-(3-
ίίΆ Р н I '°Дон фторфенил)фенил]метиламино
кл ст “1 А ]-2,4-
т диметилфенокси]уксусная
кислота
„Р о 2-[4-хллор-2-фтор-3-[[2-
I (к) Аг хт т Д 'ΟΆη фтор-5-(3-
о сг м фторфенил)фенил]метиламино
Р ]фенокси]уксусная кислота
- 4 026702
1(1) рг Е С1 н 9 5 о '°·99η 2- [3-[[2-хлор-5-(3- фторфенил)фенил]метиламино ]-2,4- дифторфенокси]уксусная
кислота
I (Ш) 0 о А ό о -°·99η 2- [4-фтор-З-[[2-фтор-5-(3- фторфенил)фенил]метиламино ]-2-метилфенокси]уксусная
Р кислота
I (η) σ Р л н 9 5 0 Оч-9он 2- [2,4-дифтор-З-[[3-фтор- 5— (3— фторфенил)фенил]метиламино
Р ]фенокси]уксусная кислота
I (о) 0 ΧΪ ХР н 9 ά о Ан 2- [2-хллор-4-фтор-3-[[2- фтор-5-(3 — фторфенил)фенил]метиламино
Е ]фенокси]уксусная кислота
I (р) θ' Е он 9 н ό -°'9'ОН 2-[2,4-дифтор-З-[[3-(3- фторфенил)-5- гидроксифенил]метиламино]- фенокси]уксусная кислота
о 2- [2,4-дифтор-З-[[3-(3-
I (ч) рг Р л н 9 5 о '°-99н фторфенил)-5- метоксифенил]метиламино]- фенокси]уксусная кислота
1(г) 9 о 'Р н X сг ά 0 ν·99Η 2- [2,4-хлор-З-[[2-фтор-5- (3- фторфенил)фенил]метиламино
Р ]фенокси]уксусная кислота
I (3) 9 9 Р н 9 ό О '°->он 2 - [3-[ [2,6-дифтор-3-(3- фторфенил)фенил]метиламино ]-2,4-дифторфенокси]-
Е уксусная кислота
- 5 026702
ι (ύ) φ Ρ 1 2- [2,4-дифтор-З-[[5-(3- фторфенил)-2-метокси-З- метилфенил]метиламино]- фенокси]уксусная кислота
Ρ 0 Α^'θ'-Φ'ΌΗ
ОН 2- [2,4-дифтор-З-[[5-(3-
ν' Ρ 0
I (и) ίΉΉ Κα Α/Αη фторфенил)-2-гидрокси-З-
ψ υ метилфенил]метиламино]-
Ρ фенокси]уксусная кислота
2- [2,4-дифтор-З-[[5-(3-
Ο. Ρ 0
I (ν) Ατ·°άΟη фторфенил)-2,3-
υ ρ-^ υ диметилфенил]метиламино]-
Γ фенокси]уксусная кислота
2-[3-[[5-(3,4-
I (и) ΓΑ Ια Ρ ο <Αγ'Ο'-Φ'θΗ дифторфенил)-2- фторфенил]метиламино]-2,4-
Ρ дифторфенокси]уксусная
кислота
СЫ 2- [ 3-[[З-циано-5-(3-
γΉ' 1 η Ρ ο фторфенил)фенил]метиламино
I (χ) (ΓΎ С Άγ'°Ά^ΟΗ ]-2,4-
у дифторфенокси]уксусная
Ρ кислота
[Α4 ο Ρ 0 2- [2,4-дифтор-З-[[6-фтор-
I (γ) (Γτ Αυ'^'Α-'η 3-(3-фторфенил)-2-
ο У υ метилфенил]метиламино]-
Ρ фенокси]уксусная кислота
νη2 2-[3-[[3-карбамоил-5-(3-
ρ4' Ц Ρ 0 фторфенил)фенил]метиламино
I (ζ) ιΓΎ Α/Άη ]-2, 4-
Ιψ У υ дифторфенокси]уксусная
Ρ кислота
- 6 026702
I (аа! Р 5 0 -°'^^ΟΗ 2- [2,4-дифтор-З-[[3-φτορ- 5- (3-фторфенил)-2- метилфенил]метиламино]- фенокси]уксусная кислота
У Р г
2-[2,4-дифтор-З-[[2-фтор-
I (аЬ) ГТ о Ρ Η Λ -°χ-^Όη 5— (3— фторфенил)фенил]метиламино
г Τ ]-5-метилфенокси]уксусная
кислота
2- [4-фтор-З-[[2-фтор-5-(3-
0. Λ 0 -θ^ΟΗ фторфенил)фенил]метиламино
I (ас) V Ρ; ψ ]-2,5-
Р τ диметилфенокси]уксусная
кислота
2-[4-фтор-З-[[2-фтор-5-(3-
Г ,Ρ Τ η I 0 ζ°,'Τ''ϋΗ фторфенил)-3-
I (ас!) Гт η метилфенил]метиламино]-2-
Ρ·^ V метилфенокси]уксусная
Р кислота
2- [4-фтор-З-[[3-(3-
П Η ι Ο '°Αη фторфенил)-5-метил-
I (ае) Гт ПГ фенил]метиламино]-2-
Ρ^ метилфенокси]уксусная
кислота
1 2- [4-фтор-З-[[5-(3-
ό 0 I η I •θ'Τ'ΟΗ фторфенил)-2-метокси-З-
I (а£) Гт \ метилфенил]метиламино]-2-
Ρ^ метилфенокси]уксусная
кислота
2- [3-[[2-фтор-5-(3-
Γί Л Γ Η I '°Дон фторфенил)-3-
I (ад) ГТ X метилфенил]метиламино] -
> 2,4-диметилфенокси]-
уксусная кислота
- 7 026702
I (аЬ) ОН ό 0 <Ά0Η 2- [4-фтор-З-[ [3-(3- фторфенил)-5- гидроксифенил]метиламино]- 2-метилфенокси]уксусная кислота
σ Р о
2- [4-фтор-З-[[2-фтор-З-(3-
Д н I Άη фторфенил)-5-
I (а!) (ΓΎ л метилфенил]метиламино]-2-
О Р Р-^ хГ метилфенокси]уксусная
кислота
2-[3-[[3- (3-фторфенил)-5-
I (а: ) ГТ л л 0 '°χΑΟΗ метилфенил]метиламино]- 2,4-
си хИ диметилфенокси]уксусная
г кислота
2-[3-[[5-(3-фторфенил)-
2,3-
(А и 0
I (ак) (ГТ 4А Л •°ЛН диметилфенил]метиламино]- 2,4-
Х<
г диметилфенокси]уксусная
кислота
2- [3- [ [5- (3-фторфенил)-2-
1 метокси-3-
-А 0
I (а1) гС'Ч' %А А '°хЛон метилфенил]метиламино]-
ГА ) и 2,4-
Р диметилфенокси]уксусная
кислота
2-[3- [ [2-Фтор-З-(3-
фторфенил)-5-
гА А 0
I (ат) А% '°хАон метилфенил]метиламино]-
Ψ Р А А 2,4-
Р диметилфенокси]уксусная
кислота
- 8 026702
I (ап) θ' Р ОС N и н X О Хон 2-[2-циано-4-фтор-3-[[2- фтор-5-(3- фторфенил)фенил]метиламино ]фенокси]уксусная кислота
Он 2- [3-[[3-(3-фторфенил)-5-
А О гидроксифенил]метиламино]-
I (ао) (Гт XX X °Асн 2, 4-
аэ диметилфенокси]уксусная
Р кислота
о 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-
А О метоксифенил]метиламино]-
I (ар) Гт XX X °Аон 2,4-
АД диметилфенокси]уксусная
Р кислота
2-[3-[[5-(3,4-
О дифторфенил)-2,3-
I (ац) с аа } х ^°Аон диметилфенил]метиламино]-
Γ-Ά 2,4-дифторфенокси]уксусная
кислота
2-[3-[[5-(3,5-
ΙίΊ н ΐ О дифторфенил)-2,3-
I (аг) ,-.Α ] X /Хон диметилфенил]метиламино]-
X рл> 2,4-дифторфенокси]уксусная
кислота
(ГТР и р О 2-[2,4-дифтор-3-[1-[2-
АДХ νυΧ Хон фтор-5-(3-
I (аз) ί т т т
РАТ фторфенил)фенил]этиламино]
Р фенокси]уксусная кислота
2- [4-фтор-З-[[5-(3-
гТ О фторфенил)-2,3-
I (аЬ) ГТ XX, X Хон диметилфенил]метиламино]-
на рАЭ 2-метилфенокси]уксусная
Р кислота
- 9 026702
Каи) О ύζ ;ХЛа 2-[3-[(2,З-диметил-5- фенилфенил)метиламино]- 2,4-дифторфенокси]уксусная кислота
2-[4-фтор-З-[[З-фтор-5-(3-
фторфенил)-2-
I (ау) О XX ХХ<чЛ метилфенил]метиламино]-2-
и Ри метилфенокси]уксусная
Е кислота
2- [3- [ [З-фтор-5-(3-
Е фторфенил)-2-
Х>Х и 1 θ
I (аи) п Хх ΝγΧθ^ΛΟΗ метилфенил]метиламино]- 2, 4-
Е диметилфенокси]уксусная
кислота
Л -Р этил 2-[2,4-дифтор-З-[[2-
ιί^τ Р О
II (а) (ΓΎ XX '‘ХХск фтор-5-(3-
Ιψ фторфенил)фенил]метиламино
Е ]фенокси]ацетат
он этил 2-[2,4-дифтор-З-[[3-
. Е О
II (Ь) (3-фторфенил)-5-
ψ гидроксифенил]метиламино]-
Е фенокси]ацетат
гх 'Ххо-А^ метил 2-[2,4-дифтор-З-[[2-
II (с) Сг XX фтор-5-(3-
рХ/ фторфенил)фенил]метиламино
Е ]фенокси]ацетат
.Е изопропил 2-[2,4-дифтор-З-
II (ά) гг ХХсхХоХ [[2-фтор-5-(3-
№ Р фторфенил)фенил]метиламино
Е ]фенокси]ацетат
- 10 026702
II (е) 9 Р А 5 О 1 .<чА„Ь изопропил 2-[2,4-дифтор-З- [ [ 3- (3-фторфенил)-5- метилфенил]метиламино ] - фенокси] ацетат
изопропил 2-[2,4-дифтор-З-
II (ί) г/А хА^ Ця Р Ц •°л/ [[2-фтор-З-(3-фторфенил)-
о Р рА 5-метилфенил]метиламино]-
Г фенокси]ацетат
изопропил 2-[3-[[2-фтор-5-
п А'' х^Чх 1а V .°А/ (3-
II (д) у ] фторфенил)фенил]метиламино
АА А
Р ] —2,4-
диметилфенокси]ацетат
этил 2-[2,4-дифтор-З-[[2-
г' Р О
II (Ь) АА х^Чх Ογ -θΑο'Χ фтор-5-(3-фторфенил)-3-
о ρΆ А метилфенил]метиламино]-
Р фенокси]ацетат
+ДА изопропил 2-[4-фтор-З-[[2-
II (ί) п χΆ> ъ 5 фтор-5-(3-
РЛ фторфенил)фенил]метиламино
Р ]-2-метилфенокси]ацетат
2-гидроксиэтил 2-[2,4-
/ н ( О
II (3) ГТ V Гу г° дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-
РА^ фторфенил)фенил]метиламино
Р ]фенокси]ацетат
2-морфолиноэ тил 2-[2,4-
Е н Е о Гт
II (к) Г'Г кХ о^Л0^М дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-
ГА РА> фторфенил)фенил]метиламино
Р ]фенокси] ацетат
А4 Р р о 2- [2,4-дифтор-З-[[2-фтор-
II (1) А хЧ> А л /Ад 5- (3-
Ά фторфенил)фенил]метиламино
Р ]фенокси]ацетамид
- 11 026702
II (Ш) 1= 2- [2,4-дифтор-З-[[2-фтор- 5- (3- фторфенил)фенил]метиламино ]фенокси]-Ν-этилацетамид
II (η) н р 0 /он Р [З-гидрокси-2,2- бис(гидроксиметил)пропил] 2- [2,4-дифтор-З-[[2-фтор- 5- (3- фторфенил)фенил]метиламино ]фенокси]ацетат
II (о) Р [З-гидрокси-2- (гидроксиметил)пропил] 2- [2,4-дифтор-З-[[2-фтор-5- (3- фторфенил)фенил]метиламино ]фенокси]ацетат
II (ρ) Р 1-ацетоксиэтил 2-[2,4- дифтор-3-[[2-фтор-5-(3- фторфенил)фенил]метиламино ]фенокси] ацетат
II (ς) с® Р изопропил 2-[2,4-дифтор-З- [ [3- (3-фторфенил)-5- метоксифенил]метиламино]- фенокси]ацетат
II (Г) он Р изопропил 2-[2,4-дифтор-З- [[3- (3-фторфенил)-5- гидроксифенил]метиламино]- фенокси]ацетат
II (5) Р этил 2-[3-[ [2-фтор-5-(3- фторфенил)фенил]метиламино ]фенокси]ацетат
- 12 026702
II Ш ус Р о Гт ό Оо'Х этил 2-[2,4-дифтор-З-[[5- (3-фторфенил)-2- метилфенил]метиламино]- фенокси]ацетат
-Г р 0 этил 2-[2,4-дифтор-З-[[3-
ГТ о л (3-
II и) т
д -Д фторфенил)фенил]метиламино
Р ]фенокси]ацетат
он этил 2-[2,4-дифтор-З-[[2-
(А, \Д 0 фтор-
II (V) п Ду) А аА'Х 3-(3-фторфенил)-5-
Р ΐ' о гидроксифенил]метиламино]-
фенокси]ацетат
этил 2-[ 2,4-дифтор-З-[[2-
А л 0 фтор-
II (м) (Гт О А 3- (3-фторфенил)-5-
Р А
Р метилфенил]метиламино]-
фенокси]ацетат
Р р о этил 2-[2-фтор-З-[[2-фтор-
ГТ ос о ·%ν 5-(3-
II X) ] т
> А фторфенил)фенил]метиламино
Р ]-4-метилфенокси]ацетат
этил 2-[4-фтор-З-[[2-фтор-
Ос ,Р -Г А о -θΑ'Χ 5-(3-
II (у) г т ] фторфенил)фенил]метиламино
кА д
Р ]-2-метилфенокси]ацетат
Р этил 2-[2,4-дифтор-З-[[3-
АА -Г Р 0
II (ζ) ХД о фтор-5-(3-
ψ Г Ό фторфенил)фенил]метиламино
Р ]фенокси]ацетат
А о этил 2-[2-хлор-4-фтор-3-
II(аа) Гт о л А Άο'Χ [[2-фтор-5-(3-
дд о фторфенил)фенил]метиламино
Р ]фенокси]ацетат
- 1З 026702
II(аЬ) хо ό этил 2-[2,4-дифтор-З-[[3- (3-фторфенил)-5- метоксифенил]метиламино]- фенокси]ацетат
рг Р о < Π ΞΙ
„Р этил 2-[3-[[2,6-дифтор-З-
II(ас) ГТ р: А (3-
ДА Р ϊ' фторфенил)фенил]метиламино
Р ]-2,4-дифторфенокси]ацетат
+ОН этил 2-[2,4-дифтор-З-[[5-
II(аД) ίί'ν V А л (3-фторфенил)-2-гидрокси-
и Г и 3-метилфенил]метиламино]-
Р фенокси] ацетат
Р изопропил 2-[2,4-дифтор-З-
II(ае) ώ -А •АА [[З-фтор-5-(3-фторфенил)-
ψ Г 2-метилфенил]метиламино]-
Р фенокси]ацетат
о „Р 4Л изопропил 2-[2, 4-дифтор-З-
II(а!) Гт А А [ [2-фтор-5-(3-
да г т фторфенил)фенил]метиламино
Р ]-5-метилфенокси]ацетат
изопропил 2-[4-фтор-З-[[2-
II(ад) п 43 ίτ А Ал фтор-5-(3- фторфенил)фенил]метиламино
Αχί-1 ί'
Р т ]-2,5-
диметилфенокси]ацетат
изопропил 2-[4-фтор-З-[[2-
II(ай) ιίΆ Х5 ίτ ιΓη АЛ фтор-5-(3-фторфенил)-3-
ψ Рх и метилфенил]метиламино]-2-
Р метилфенокси]ацетат
Л А0Д изопропил 2-[4-фтор-З-[[3-
II(а!) л л (3-фторфенил)-5-
о и метилфенил]метиламино]-2-
Р метилфенокси]ацетат
- 14 026702
II(а:) рг Е ό 1 о д ЬАА изопропил 2-[4-фтор-З-[[5- (3-фторфенил)-2-метокси-З- метилфенил]метиламино]-2- метилфенокси]ацетат
изопропил 2-[3-[[2-фтор-5-
II(ак) ιίΎ о Л .ад (3-фторфенил)-3-
о А метилфенил]метиламино]-
Е 2,4-диметилфенокси]ацетат
он изопропил 2-[4-фтор-З-[[3-
II(а1) ό А -°АА (3-фторфенил)-5-
ϋ Д и гидроксифенил]метиламино]-
Р 2-метилфенокси]ацетат
д ДА изопропил 2-[4-фтор-З-[[2-
II(ат) А фтор-3-(3-фторфенил)-5-
Ψ Е р^ А метилфенил]метиламино]-2-
Е метилфенокси]ацетат
изопропил 2-[3-[[3-(3-
II(ап) п •А А •АЛ фторфенил)-5-
и д А метилфенил]метиламино]-
Р 2,4-диметилфенокси]ацетат
Д АоА изопропил 2-[3-[[5-(3-
II(ао) А фторфенил)-2,3-
ψ > А диметилфенил]метиламино]-
Е 2,4-диметилфенокси]ацетат
1 ДД изопропил 2-[3-[[5-(3-
II(ар) γγΎ Л αί А фторфенил)-2-метокси-З-
о ) А метилфенил]метиламино]-
Е 2,4-диметилфенокси]ацетат
„Р изопропил 2-[ 3-[ [2-фтор-5-
II(ад) ιίΎ ώ А А ДА (3-фторфенил)-3-
Ψ > А метилфенил]метиламино]-
Е 2,4-диметилфенокси]ацетат
- 15 026702
II(аг) д Р ОС н Р Ν Ψ Ο | Χ»®οΐ изопропил 2-[2-циано-4- фтор-3-[[2-фтор-5-(3 — фторфенил)фенил]метиламино ]фенокси]ацетат
он изопропил 2-[3- [ [3-(3-
II(аз) рг Д „Ν А°ДЛ фторфенил)-5- гидроксифенил]метиламино]-
Р 2,4-диметилфенокси]ацетат
Ό изопропил 2-[3-[[3-(3-
II(аЬ) рг Р -А ,Ν, А°ДЛ фторфенил)-5- метоксифенил]метиламино]- 2,4-диметилфенокси]ацетат
II(аи) А г ' о Γ 0 ι ρΑ°^Λ изопропил 2-[3-[ [5-( 3,4- дифторфенил)-2,3- диметилфенил]метиламино]-
Р 2,4-дифторфенокси]ацетат
II(ау) Д- А А г рДЛл изопропил 2-[ 3-[ [5-(3,5- дифторфенил)-2,3- диметилфенил]метиламино]-
Р 2,4-дифторфенокси]ацетат
II(аи) рг д ,Ν дДЛ изопропил 2-[2,4-дифтор-З- [1-[2-фтор-5-(3- фторфенил)фенил]этиламино]
Р фенокси]ацетат
А изопропил 2-[4-фтор-З-[[5-
II(ах) θ' ,Ν (3-фторфенил)-2,3- диметилфенил]метиламино]-
Р 2-метилфенокси]ацетат
изопропил 2-[3-[(2,3-
II(ау) с А Η диметил-5- фенилфенил)метиламино]- 2,4-дифторфенокси]ацетат
II(аг) рг Р А Л Α°Λλ изопропил 2-[ 4-фтор-З-[[3- фтор-5-(3-фторфенил)-2- метилфенил]метиламино]-2-
Р метилфенокси]ацетат
II(Ьа) рг Р А ,Ν А°ДЛ изопропил 2-[ 3-[ [З-фтор-5- (3-фторфенил)-2- метилфенил]метиламино]-
Р 2,4-диметилфенокси]ацетат
А Р ДАЛ изопропил 2-[3-[[2-фтор-З-
II(ЬЬ) рг (3-фторфенил)-5- метилфенил]метиламино]-
Р 2,4-диметилфенокси]ацетат
Химические названия ШРЛС присвоены программой §утухБгау, версия 3.2.
В другом аспекте изобретение включает соединения формулы (I), которые описаны выше, при условии, что соединения формулы (I) не являются соединениями из табл. 2.
- 16 026702
Таблица 2
Формула Химическое название
р 0
Гт 'А Л '°Лн 2- [2,4-дифтор-З-[[2-фтор-З-(3- фторфенил)фенил]метиламино]-
Р р>
г фенокси]уксусная кислота
Р о 2- [2,4-дифтор-З-[[3-(3-
ιΐΆ о ХхА χΑ °Лн фторфенил)-2-
О рТ А метилфенил]метиламино]фенокси]
Р уксусная кислота
Гт А Р н т X о А О 2- [2-фтор-З-[[2-фтор-5-(3- фторфенил)фенил]метиламино]-
Р фенокси]уксусная кислота
Р 0
ГТ а. Г 1-1 А п '°АА 2- [4-фтор-З-[[2-фтор-5- (3- фторфенил)фенил]метиламино]-
р>
Р фенокси]уксусная кислота
1 0 2-[2,4-дифтор-З-[[5-(3-
с аа А '°Ан фторфенил)-2-
и рх и метоксифенил]метиламино]-
Р фенокси]уксусная кислота
νΗ Р 0 2-[2,4-дифтор-З-[[5-(3-
ΐίΆ ЗА Аг Л '°Лн фторфенил)-2-
О Р·^ и гидроксифенил]метиламино]-
Р фенокси]уксусная кислота
2-[2,4-дифтор-З-[[3-(3-
г4 Га Р о
ίΓ'Ά' Л Х°А^ОН фторфенил)-2,5-
ψ рх и диметилфенил]метиламино]-
Р фенокси]уксусная кислота
Р 2-[2,4-дифтор-З-[[5-фтор-З-(3-
Р 0
ГТ ЗА ό Аон фторфенил)-2- метилфенил]метиламино]фенокси]
р>
Р уксусная кислота
V; ОН Р 0 2-[2,4-дифтор-З-[[2-фтор-З-(3-
ίίΆ ЗА ц А -°Άη фторфенил)-6-
и Р Ρ^ А гидроксифенил]метиламинокси]-
Р уксусная кислота
1 о 2-[2,4-дифтор-З-[[2-фтор-З-(3-
[ н Ау Р 0
ιίΆ за А ΆΑ фторфенил)-6-
и Р рх А метоксифенил]метиламино]-
Р фенокси]уксусная кислота
- 17 026702
0 Р о н А ХА о 9 О I 2- [2,4-дифтор-З-[[3- (3- фторфенил)-5- изопропилфенил]метиламино]- фенокси]уксусная кислота
2-[3-[[З-этил-5-(3-
н Р О фторфенил)фенил]метиламино]-
О Αγ-θχΑοΗ
I 2,4-дифторфенокси]уксусная
9 х9
Р кислота
^Р X, А О 2-[2-этил-4-фтор-3-[[2-фтор-5-
о -А АхАон (3-
О Р^ хХ фторфенил)фенил]метиламино]-
Р фенокси]уксусная кислота
а Ά ° 2- [4-фтор-З-[[2-фтор-5-(3-
с Αγ°χ9-0Η фторфенил)фенил]метиламино]-2-
о Р^ изопропилфенокси]уксусная
Р кислота
А* Р 1Г н Р О '|ίΧρ'ΟχΑΟΗ 2- [2,4-дифтор-З-[[2-фтор-5-(4-
(Г9 /А Ά-1® фторфенил)фенил]метиламино]-
Р с фенокси]уксусная кислота
^Р Р О 2-[2,4-дифтор-З-[(2-фтор-5-
99 м А Λγ·°χ9-ΟΗ фенилфенил)метиламино]фенокси]
99 Р-Л ч9 уксусная кислота
н Р О 2- [2,4-дифтор-З-[[2-фтор-З-(3-
ЦТ Χγ'θχΑ'ΟΗ фторфенил)-6-
ψ Р рХ хХ метилфенил]метиламино]фенокси]
Р уксусная кислота
ΓΪΪ н О 2-[3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-
СУ 99 диметилфенил]метиламино]-
Р фенокси]уксусная кислота
О н О 2-[4-фтор-З-[[5-(3-фторфенил)-
ГТ 2,3-диметилфенил]метиламино]-
Р Р^ фенокси]уксусная кислота
'У 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-
(9 н о
XX Ά'---^ОН 3-
сг ΐ О метилфенил]метиламино]фенокси]
Р уксусная кислота
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (I), в которых, если К1а, К1Ь, К1с, К2, КЗ и/или К9 обозначают (С1-С6)алкил, то этот (С1-С6)алкил представляет собой метил, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (I), в которых галоген представляет собой фтор или хлор, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (I), в которых оба
- 18 026702 радикала К1а и К1Ь представляют собой фтор, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (I), в которых два из
К.2, КЗ и К4 представляют собой Н, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (I), в которых один из К2, КЗ и К4 представляет собой Н, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (I), в которых К5 и
К8 представляют собой атом водорода, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает соединения формулы (I) или одно из их пролекарств, которые описаны выше, где
К1а и К1Ь независимо друг от друга обозначают Н или галоген,
К1с обозначает Н,
К2 обозначает Н, галоген или (С4-С6)алкил,
КЗ обозначает Н, галоген, ОН или (С1-С6)алкил,
К4 обозначает Н, галоген, ОН или (С4-С6)алкил,
К5, К8 и К9 обозначают Н и
К7 обозначает Р, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает соединения формулы (I), или одно из их пролекарств, которые описаны выше, где
К1а и К1Ь независимо друг от друга обозначают Н или галоген,
К1с обозначает Н,
К2 обозначает Н, галоген или (С4-С6)алкил,
КЗ обозначает Н, галоген, ОН или (С4-С6)алкил,
К4 обозначает Н, галоген или (С4-С6)алкил,
К5, К8 и К9 обозначают Н и
К7 обозначает Р, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает соединения формулы (I), или одно из их пролекарств, которые описаны выше, где
К1а обозначает Н, галоген или (С4-С6)алкил,
К1Ь обозначает, Н, галоген или (С4-С6)алкил,
К1с обозначает Н или (С4-С6)алкил,
К2 обозначает Н, галоген, ОН, О-(С4-С6)алкил или (С4-С6)алкил,
КЗ обозначает Н, галоген, ОН, (С4-С6)алкил, О-(С4-С6)алкил, СОЫН2 или СЫ,
К4 обозначает Н, галоген или (С4-С6)алкил,
К5 обозначает Н или Р,
К8 и К9 обозначают Н и
К7 обозначает Р, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (II), в которых К1а и К1Ь независимо друг от друга обозначают метил и/или фтор, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (II), в которых К1с, К5 и К8 обозначают Н, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (II), в которых К2 и К4 независимо друг от друга обозначают Н и/или фтор, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (II), в которых К6 обозначает О-изопропил, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает описанные выше соединения формулы (II), в которых К1а и К1Ь независимо друг от друга обозначают Н или галоген,
К1с обозначает Н,
К2 обозначает Н, галоген или (С4-С6)алкил,
КЗ обозначает Н, галоген, ОН или (С4-С6)алкил,
К4 обозначает Н, галоген, ОН или (С4-С6)алкил,
К5, К8 и К9 обозначают Н,
К7 обозначает Р и
К6 обозначает О-(С4-С6)алкил, О-этилморфолин, О-СН(СНЗ)-ОСОСНЗ, О-СН2-СН2-ОН, О-СН(СН2ОН)2, О-СН2-СН-(СН2ОН)2 или О-СН2-С-(СН2ОН)З, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает соединения формулы (II), которые описаны выше, где К1а и К1Ь независимо друг от друга обозначают Н или галоген,
К1с обозначает Н,
К2 обозначает Н, галоген или (С4-С6)алкил,
- 19 026702
КЗ обозначает Н, галоген, ОН или (С1-С6)алкил,
К4 обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил,
К5, К8 и К9 обозначают Н,
К7 обозначает Р и
К6 обозначает О-(С1-С6)алкил, О-этилморфолин, О-СН(СН3)-ОСОСН3, О-СН2-СН2-ОН, О-СН(СН2ОН)2, О-СН2-СН-(СН2ОН)2 или О-СН2-С-(СН2ОН)3, или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает соединения формулы (II), которые описаны выше, где
К1а обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил,
К1Ь обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил,
К1с обозначает Н или (С1-С6)алкил,
К2 обозначает Н, галоген, ОН, О-(С1-С6)алкил или (СуС6)алкил,
КЗ обозначает Н, галоген, ОН, (С1-С6)алкил, О-(С1-С6)алкил, СОЫН2 или СЫ,
К4 обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил,
К5 обозначает Н или Р,
К8 и К9 обозначают Н,
К7 обозначает Р и
К6 обозначает О-(С1-С6)алкил, О-(С1-С6)алкилгетероциклоалкил, ЫН2, Н-(СгС6)алкил, О-(С,С6)алкил, необязательно замещенный одной-тремя гидроксильными группами, О-(С1-С6)алкил-О-СО(С1С6)алкил), или один из их энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает способ получения соединения формулы (I) или одного из его пролекарств, отличающийся тем, что соединение формулы XI
восстанавливают до соединения формулы IX
которое пускают во взаимодействие с ВгСН2СОК6, получая соединение формулы (II), где К1а, К1Ь, К1с, К2, КЗ, К4, К5, К7, К8 и К6 такие, как определено выше.
В другом аспекте изобретение включает соединение формулы III
где К2, КЗ, К4, К5, К7 и К8 такие, как определено выше, или один из его энантиомеров. В другом аспекте изобретение включает соединение формулы IV
где К1а, К1Ь, К1с и К6 такие, как определено выше, или один из его энантиомеров.
- 20 026702
В другом аспекте изобретение включает соединение формулы VI н
В1с
VI где К1а, К1Ь и К1с такие, как определено выше, или один из его энантиомеров. В другом аспекте изобретение включает соединение формулы X
ОН
ГС1с
X где К1а, К1Ь и К1с такие, как определено выше, или один из его энантиомеров.
В другом аспекте изобретение включает лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) или одно из его пролекарств, которые определены выше.
В другом аспекте изобретение включает фармацевтическую композицию, отличающуюся тем, что она содержит соединение формулы (I) или одно из его пролекарств, которые определены выше, и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте изобретение включает применение соединения формулы (I) или одного из его пролекарств, которые определены выше, с целью получения лекарственного средства, предназначенного для лечения глаукомы.
В другом аспекте изобретение включает соединение формулы (I) или одно из его пролекарств, которые определены выше, в качестве агониста ЕР2.
В другом аспекте изобретение включает способ лечения глаукомы, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения формулы (I) или одного из его пролекарств, которые определены выше.
В другом аспекте изобретение включает соединение формулы (I) или одно из его пролекарств, которые определены выше, в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте изобретение включает комбинацию соединения формулы (I) или одного из его пролекарств, которые определены выше, с β-блокаторами, простагландинами, симпатомиметическими глазными примочками, ингибиторами углекислой ангидразы или парасимпатомиметическими глазными примочками.
Согласно изобретению соединения общих формул (I) и (II) можно получить следующими способами.
Кислоты формулы (I) по изобретению можно получить способом, кратко изложенным на схемах 15, где К1а, К1Ь, К1с, К.2, КЗ, К4, К5, Кб, К7, К8 и К9 такие, как определено выше. В отдельном аспекте Кб обозначает -О-(С1-Сб)алкил.
- 21 026702
Схема 1
РЗ
Р8Ч ί IΊ ,Р2 . .он Η7Ί.
Ц Τ' т ΪΪ +
-1.' Р5' V' Р4 О Р1Ь
Р7
III вю
IV
->связывание
Схема 2
Схема 3
- 22 026702
Пролекарства формулы (II) по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме 6, где кислоты формулы (I) конвертируют в соответствующие сложные эфиры или амиды формулы (II) стандартными способами, известными специалистам в данной области.
Пролекарства формулы (II) по настоящему изобретению также можно синтезировать согласно схеме 7, где сложные эфиры, в которых К.10 обозначает (С1-С6)алкил, конвертируют в соответствующие сложные эфиры или амиды формулы (II) стандартными способами, известными специалистам в данной области.
- 23 026702
Примеры
Следующие неограничительные способы получения и примеры иллюстрируют получение соединений по изобретению.
Спектры 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях согласуются с предполагаемыми структурами. Использовали Фурье-спектрометры Вгикег 300 и 400 МГц. Характеристические химические сдвиги δ даны в миллионных долях в сторону низкого поля от сигнала тетраметилсилана с использованием общепринятых сокращений для обозначения главных пиков: например, с - синглет; д - дублет; т - триплет; кв - квартет; м - мултиплет; ш.п. - широкая полоса. Масс-спектры (т/ζ) (АдПеШ М8Б) регистрировали, применяя ионизацию электрораспылением (ЕМ). Для обычных растворителей используют следующую аббревиатуру:
(Вос)2О - ди-трет-бутилдикарбонат,
СБС13 - дейтерохлороформ,
ДХМ - дихлорметан,
ДМА - Ν,Ν-диметилацетамид,
ДМА - 4-диметиламинопиридин,
ДМФА - диметилформамид,
ДМСО-б6 - дейтеродиметилсульфоксид,
Брр£ - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен,
ЕБС - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид,
ЕЮАс - этилацетат,
ЕЮН - этанол,
НАТи - пептид-связывающий реагент (СА§ пЬ. 148893-10-1),
НОВ! - 1-гидроксибензотриазол, ιΡγΟΗ - 2-пропанол,
МеОБ - дейтерированный метанол,
МеОН - метанол,
МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир,
ΝΒδ - Ν-бромсукцинимид, н-ВиП - н-бутиллитий, петролейный эфир - фракция нефти, которая кипит от 60 до 80°С,
ПМДТА - Ν,Ν,Ν',Ν',Ν пентаметилдиэтилентриамин, втор-Вии - втор-бутиллитий, трет-ВиОН - трет-бутиловый спирт, трет-ВиОК - трет-бутилат калия,
ТЭА - триэтиламин,
ТФУ - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
ТГРС1 -триизопропилсилилхлорид.
Если применяют тонкослойную хроматографию (ТСХ), ее проводят на пластинах с силикагелем 60 Р254, К£ - это расстояние, пройденное соединением, поделенное на расстояние, пройденное фронтом растворителя на ТСХ-пластине.
Пример 1. Соединение Ъа), синтезированное по схеме 2.
2-[3-[[2-Фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ча))
р
2-Фтор-5-(3-фторфенил)бензойная кислота (промежуточное соединение Ш(а))
К смеси 5-бром-2-фторбензойной кислоты (3 г, 13,2 ммоль, 1.0 экв.) и 3-фторфенилбороновой кислоты (2,1 г, 15,1 ммоль, 1.1 экв.) в воде (15 мл), ЕЮН (15 мл) и ДМФА (60 мл) добавляют №-ьСЮ3 (5,81 г, 54,8 ммоль, 4,1 экв.) и Рб(РРЬ3)4 (1,58 г, 1,37 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат (№28О4),
- 24 026702 фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (3 г, 97%).
ЖХ-МС: т/ζ 235,1 [М+Н]+, 257,0 [М+Ыа]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,10 (дд, 1=6, 9, 2,5 Гц, 1Н), 7,96 (ддд, 1=8,5, 4,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,597,48 (м, 3Н), 7,42 (дд, 1=10,6, 8,7 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н).
2-Фтор-5-(3-фторфенил)-Ы-(3-метоксифенил)бензамид
Смесь 2-фтор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (промежуточное соединение 111(а)) (500 мг, 2,10 ммоль, 1,0 экв.) в §ОС12 (5 мл) нагревают при 65°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Затем раствор выпаривают в вакууме, остающийся осадок растворяют в СН2С12 и добавляют по капле к смеси 3метоксианилина (220 мг, 1,9 ммоль, 0,9 экв.) и К2СО3 (1,4 г, 10,1 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой и раствор экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водным №-ьС.'О3, и насыщенным раствором соли, сушат (Ν;·ι28Ο4). фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (580 мг, 96%).
ЖХ-МС: т/ζ 34 0,2 [М+Н]+.
^[[2-Фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метил]-3-метоксианилин
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)-^(3-метоксифенил) бензамида (605 мг, 1,80 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 5,3 мл, 5,3 ммоль, 2,9 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры и гасят, добавляя метанол и воду. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и водой и затем экстрагируют водный слой ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают методом флэш-хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (512 мг, 8 8%).
ЖХ-МС: т/ζ 326,1 [М+Н]+.
3-[[2-Фтор-5 -(3 -фторфенил) фенил] метиламино] фенол
К раствору №[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метил]-3-метоксианилина (512 мг, 1,60 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (10 мл) при -70°С добавляют ВВг3 (0,6 мл, 65,3 ммоль, 40,8 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят, добавляя воду. Доводят рН раствора до 7 водным №2СО3, затем экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (460 мг, 94%).
ЖХ-МС: т/ζ 312,1 [М+Н]+.
Этил 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (II (δ))
К смеси 3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенола (300 мг, 0,96 ммоль, 1,0 экв.) и третВиОК (216 мг, 1,90 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФА (3 мл) добавляют по капле этилбромацетат (193 мг, 128 мкл, 1,20 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водой и нейтрализуют 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), филь- 25 026702 труют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией (петролейный эфир:ЕЮАс, 4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (200 мг, 52%).
ЖХ-МС: т/ζ 398,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,47-7,39 (м, 1Н), 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,24 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,16-7,07 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,86-6,79 (м, 2Н), 6,76 (дд, 1=7,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,42 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,10 (кв., 1=7,1 Гц, 1Н), 1,16 (т, 1=7,1 Гц, 2Н).
2-[3-[[2-Фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (соединение Ча))
К перемешиваемому раствору этил 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (317,0 мг, 0,83 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (6 мл) и Н2О (6 мл) добавляют ЫОН-Н2О (134 мг, 3,19 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют водой (30 мл) и раствор нейтрализуют, добавляя 1 М НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа2СО3), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток растирают в петролейном эфире и ЕЮАс (2:1) и образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают смесью петролейный эфир:ЕЮАс (2:1) и сушат, получая указанное в заголовке соединение 1(а) в виде не совсем белого твердого вещества (200 мг, 68%).
ЖХ-МС: т/ζ 370,1 [М+Н].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,77-7,60 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 1Н), 7,44-7,35 (м, 1Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,27-7,14 (м, 1Н), 7,11-7,01 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,22-6,11 (м, 2Н), 6,11-6,03 (м, 1Н), 6,02-5,87 (м, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,22 (д, 1=3,3 Гц, 2Н).
Пример 2. Соединение ЦЬ), синтезированное по схеме 1.
2-[2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота ^(Ь))
(2,4-Дифторфенокси)триизопропилсилан
К перемешиваемому раствору 2,4-дифторфенола (69,3 г, 0,53 моль, 1,0 экв.) и имидазола (43,5 г, 0,64 моль, 1,2 экв.) в ДМФА (300 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле ПРС1 (108 г, 0,56 моль, 1,05 экв.). По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до 25°С и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют смесью ЕЮАс и петролейного эфира (10:1). Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (170 г, 86%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 6,90 (тд, 1=9,2, 5,6 Гц, 1Н), 6,87-6,80 (м, 1Н), 6,76-6,69 (м, 1Н), 1,35-1,21 (м, 3Н), 1,11 (д, 1=7,3 Гц, 18Н).
2,6-Дифтор-3 -триизопропилсилилоксибензойная кислота
К раствору (2,4-дифторфенокси)триизопропилсилана (50 г, 0,175 моль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (500 мл) в атмосфере Ν2 при -60°С добавляют раствор втор-ВиЫ (147,7 мл, 1,3 М в ТГФ, 0,192 моль, 1,1 экв.) за 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч и затем продувают через смесь СО2 (газ). Через 1 ч реакционную смесь гасят насыщенным раствором ЫН4С1 и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают методом колоночной хроматографии (МеОН:ДХМ, от 0:1 до 1:20), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (23,3 г, 37%).
ЖХ-МС: т/ζ 329,1 [М-Н]-.
- 26 026702
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,34 (с, 1Н), б,б5 (ддд, 4=11,0, 9,0, 2,2 Гц, 1Н), б,07 (тд, 1=9,2, 5,1 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н).
3-Амино-2,4-дифторфенол (промежуточное соединение Х(а)) р
К раствору 2,б-дифтор-3-триизопропилсилилоксибензойной кислоты (18,4 г, 0,05б моль, 1,0 экв.) в ДХМ (180 мл) и ДМФА (3 капли) при 0°С добавляют по капле (СОС1)2 (21,19 г, 0,1б7 ммоль, 3,0 экв.). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в ацетоне (100 мл). Результирующий раствор добавляют по капле к охлажденному раствору ΝηΝ3 (14,5 г, 0,223 моль, 4,0 экв.) в смеси ацетона (1б0 мл) и воды (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Затем добавляют воду (200 мл) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Ацетон удаляют при пониженном давлении и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в смеси ЕЮН (94 мл) и воды (30 мл). Добавляют концентрированную Н28О4 (30 мл) и реакционную смесь нагревают при 110°С в течение ночи. Этанол удаляют при пониженном давлении и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 20:1 до б:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,0 г, 50%).
ЖХ-МС: т/ζ 14б,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 9,34 (с, 1Н), б,б5 (ддд, 1=11,0, 9,0, 2,2 Гц, 1Н), б,07 (ддд, 1=9,2, 9,0, 5,1 Гц, 1Н), 5, 04 (с, 2Н).
Этил 2-(3-амино-2,4-дифторфенокси)ацетат (промежуточное соединение IV(а))
Р о
К перемешиваемому раствору 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (713 мг, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (30 мл) добавляют Ыа2СО3 (1,5б г, 14,7 ммоль, 3,0 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Добавляют этилбромацетат (1 г, 5,90 ммоль 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (петролейный эфир:ЕЮАс, 25:1), получая указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение IV(а)) в виде масла (850 мг, 71%).
2-[2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)бензоил]амино]фенокси]ацетат
2-Фтор-5-(3-фторфенил)бензойную кислоту (промежуточное соединение III (а)) (330 мг, 1,4 ммоль, 1,1 экв.) суспендируют в 8ОС12 (10 мл) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток растворяют в сухом ДХМ (10 мл). Добавляют этил 2-(3-амино-2,4-дифторфенокси)ацетат (300 мг, 1,3 ммоль, 1 экв.) и ТЭА (2б0 мг, 2,б ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют СН2С12. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (гексан:этилацетат, от 10:1 до 5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (290 мг, 50%).
ЖХ-МС: т/ζ 470,1 [М+Ыа]+.
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(а))
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)бензоил]амино]фенокси]ацетат (250 мг, 0,5б ммоль, 1,0 экв.) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в
- 27 026702
ТГФ, 2,8 мл, 2,8 ммоль, 5,0 экв.). Затем раствор нагревают при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят, добавляя метанол, и выпаривают реакционную смесь в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН, от 50:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (100 мг, 41%).
ЖХ-МС: т/ζ 434,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ 7,73 (дд, 1=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,65-7,56 (м, 1Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,427,35 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1=9,9, 8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (м, 1Н), 6,80 (ддд, 1=11,7, 9,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,35 (дт, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,52 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,11 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,15 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
2-[2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (1(Ь))
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (100 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в смеси ТГФ (15 мл) и Н2О (10 мл). Добавляют ЫОН-2Н2О (55 мг, 0,8 ммоль, 4,0 экв.) и раствор нагревают при 60°С в течение ночи. ТГФ удаляют при пониженном давлении и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт отбрасывают, а водный слой подкисляют 1 М НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1(Ь)) в виде белого твердого вещества (80 мг, 99%).
ЖХ-МС: т/ζ 406,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ 13,02 (шир.с, 1Н, СООН), 7,74 (дд, 1=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,43-7,34 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1=8,5, 9,9 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (м, 1Н), 6,80 (ддд, 1=2,2, 9,3, 11,7 Гц, 1Н), 6,32 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,93-5,76 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,52 (д, 1=7,0 Гц, 2Н).
Пример 3. Соединение 1(с), синтезированное по схеме 3.
2-[2,4-Дифтор-3 -[[5-(3 -фторфенил)-2 -метилфенил] метиламино] фенокси]уксусная кислота (1(с))
5-(3-Фторфенил)-2-метилбензойная кислота (промежуточное соединение 111(Ь))
К раствору 5-бром-2-метилбензойной кислоты (1 г, 5,12 ммоль, 1,0 экв.) и (3-фторфенил)бороновой кислоты (720 мг, 4,65 ммоль, 1,1 экв.) в смеси ЕЮН (5 мл), ДМФА (20 мл) и Н2О (5 мл) добавляют Ыа2СО3 (1,98 г, 18,68 ммоль, 4 экв.) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (270 мг, 0,23 ммоль, 0,05 экв.). Смесь нагревают при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч и гасят реакционную смесь, добавляя 1 М НС1. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (петролейный эфир:ЕЮАс, от 20:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (780 мг, 68%).
ЖХ-МС: т/ζ 229,0 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 13,01 (шир.с, 1Н), 8,08 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,56-7,47 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,16 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н).
А(2.6-Дифтор-3 -гидроксифенил)-5 -(3 -фторфенил)-2-метилбензамид
К раствору 5-(3-фторфенил)-2-метилбензойной кислоты (310 мг, 2,07 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (30 мл) при 0°С добавляют (СОС1)2 (0,52 мл, 6,0 ммоль, 3,0 экв.) и ДМФА (2-3 капли). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем удаляют растворитель в вакууме. Остаток переносят в ТГФ (30 мл) и добавляют к суспензии 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (195,4 мг, 2,07 ммоль, 1,0 экв.) и №-1НС.’О3 (339,1 мг, 6,2 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (70 мл) при 0°С. Реакционную смесь
- 28 026702 перемешивают в течение 3 ч при 0°С, затем гасят, добавляя воду, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают хроматографией (ДХМ:МеОН, от 1:0 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (230 мг, 48%).
ЖХ-МС: т/ζ 358,1 [М+Н]+, 380,1 [М+Ыа]+.
2,4-Дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенол
К раствору Ы-(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-5-(3-фторфенил)-2-метилбензамида (150 мг, 0,42 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 3 мл, 3 ммоль, 7 экв.). Реакционную смесь нагревают при 55°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч и затем гасят, добавляя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (124 мг, 86%).
ЖХ-МС: т/ζ 344,2 [М+Н]+.
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(1))
К перемешиваемому раствору 2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенола (124 мг, 0,361 ммоль, 1,0 экв.) и С§2СО3 (176,5 мг, 0,542 ммоль, 1,5 экв.) в 2-бутаноне (10 мл) добавляют этилбромацетат (72,4 мг, 0,433 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают 30 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде масла/смолы (100 мг, 65%).
ЖХ-МС: т/ζ 452,2 [М+Ыа]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,54 (с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,15 (шир.т, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,42 (шир.с, 1Н), 6,24-6,17 (м, 1Н), 6,16-6,07 (м, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,35 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,15 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,19 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
2-[2,4-Дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ьс))
К перемешиваемому раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетата (100 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (8 мл) добавляют ЫаОН (1 М водный раствор, 3 мл, 3 ммоль, 13,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. ТГФ выпаривают в вакууме и водный слой подкисляют до рН 3, добавляя 1 М НС1. Результирующий осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (Ьс)) в виде белого твердого вещества (85 мг, 91%).
ЖХ-МС: т/ζ 401,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ (13,03, шир.с, 1Н, СООН), 7,59 (с, 1Н), 7,54-7,32 (м, 4Н), 7,24 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,15 (тд, 1=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 6,80 (ддд, 1=11,6, 9,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,31 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,74 (шир.с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,46 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 4. Соединение I(Ц), синтезированное по схеме 4.
2-[2,4-Дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Εά))
- 29 026702
Изопропил 2-(3-амино-2,4-дифторфенокси)ацетат (промежуточное соединение 1У(Ь))
К перемешиваемому раствору 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (713 мг, 4,91 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляют Ыа2СО3 (1,56 г, 14,8 ммоль, 3,0 экв.). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 мин, затем добавляют изопропилбромацетат (1,07 г, 5,90 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Яа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:6), получая указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 1У(Ь)) в виде масла (850 мг, 71%).
ЖХ-МС: т/ζ 246,1 [М+Н]+ 268,1 [М+Ыа]+.
-Бром-3 -(бромметил) -5 -метилбензол
Раствор 1-бром-3,5-диметилбензола (1,0 г, 5,4 ммоль, 1,0 экв.), ΝΒδ (1,06 г, 5,94 ммоль, 1,1 ммоль) и ΑΙΒΝ (180 мг, 1,08 ммоль, 0,2 экв.) в СС14 (20 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют СН2С12. Органические экстракты объединяют и промывают водным NаНСО3, сушат (Ν;·ι2δΟ4). фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 1:0 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (1,2 г, 84%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,36 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н).
Изопропил 2-[3-[(3 -бром-5 -метилфенил)метиламино] -2,4-дифторфенокси]ацетат
К раствору изопропил 2-(3-амино-2,4-дифторфенокси)ацетата (промежуточное соединение 1У(Ь)) (350 мг, 1,43 ммоль, 1,0 экв.) и 1-бром-3-(бромметил)-5-метилбензола (528 мг, 1,99 ммоль, 1,4 экв.) в ДМСО (15 мл) добавляют К2СО3 (593 мг, 4,29 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Να2δΟ4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:1 до 80:1), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (192 мг, 16%).
ЖХ-МС: т/ζ 428,1, 430,1 [М+Н]+.
Изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат (11(е))
К раствору изопропил 2-[3-[(3-бром-5-метилфенил)метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетата (176 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (15 мл) добавляют 3-фторфенилбороновую кислоту (86 мг, 0,61 ммоль, 1,5 экв.), К2СО3 (142 мг, 1,03 ммоль, 2,5 экв.) и Рй(йрр1)С12 (15 мг, 0,02 ммоль, 0,05 экв.). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи, затем удаляют растворитель в вакууме. Остаток разбавляют СН2С12, промывают водой, сушат (М§§О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (петролейный эфир:ЕЮАс, от 150:1 до 60:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (140 мг, 77%).
ЖХ-МС: т/ζ 443,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,56-7,32 (м, 5Н), 7,24-7,11 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,78 (ддд, 1=11,6, 9,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,28 (тд, 1=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 6,03-5,87 (м, 1Н), 4,93 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,42 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,15 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
- 30 026702
2-[2,4-Дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ι(ά))
К перемешиваемому раствору изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5метилфенил]метиламино]фенокси]ацетата (127 мг, 0,29 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляют ΝαΟΗ (2 М водный раствор, 0,57 мл, 1,15 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем ТГФ удаляют в вакууме и доводят рН водного остатка до 4, добавляя 1 М НС1. Осадок собирают фильтрованием, сушат в вакууме и кристаллизуют из СН2С12 и петролейного эфира, получая указанное в заголовке соединение (Ι(ά)) в виде белого твердого вещества (50 мг, 44%).
ЖХ-МС: т/ζ 401,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Де) δ 13,05 (шир.с, 1Н), 7,58-7,28 (м, 5Н), 7,24-7,04 (м, 2Н), 6,77 (ддд, 1=11,7, 9,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,27 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 6,02-5,84 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,42 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 5. Соединение 1(е), синтезированное по схеме 3.
2-[2,4-Дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (1(е))
3-(3-Фторфенил)бензойная кислота (промежуточное соединение 111(с))
К раствору (3-фторфенил)бороновой кислоты (790 мг, 3,57 ммоль, 1,0 экв.), 3-бромбензойной кислоты (790 мг, 3,93 ммоль, 1,1 экв.) и №-ьСО3, (142 мг, 1,03 ммоль, 2,5 экв.) в смеси ΕΐΟН (2,5 мл), ДМФА (10 мл) и Н2О (2,5 мл) добавляют Ρά(ΡΡΗ3)4 (170 мг, 0,18 ммоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Добавляют воду, водный слой экстрагируют ΕΐΟΑс и органический экстракт отбрасывают. Водный слой подкисляют до рН 4-5, используя 1 М НС1, и экстрагируют БЮАс. Объединенные органические экстракты фильтруют через силикагель и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (440 мг, 56%).
ЖХ-МС: т/ζ 239,1 [М+№]+.
^(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-3-(3-фторфенил)бензамид
К перемешиваемому раствору 3-(3-фторфенил)бензойной кислоты (430 мг, 1,99 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (10 мл) и ДМФА (0,15 мл) при 0°С добавляют по капле (СОС1)2 (760 мг, 5,97 ммоль, 3,3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем удаляют растворитель. Остаток растворяют в ТГФ (6 мл) и добавляют к смеси 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (262,5 мг, 1,81 ммоль, 1,0 экв.) и №-1НС.’О3, (760 мг, 9,05 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем гасят, добавляя воду. Водный слой экстрагируют ΕΐΟΑс и объединенные органические экстракты промывают №2СО3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой остаток кристаллизуют из смеси петролейный эфирЕЮАс 3:1, получая указанное в заголовке соединение (310 мг, 50%). Выпаривание фильтрата дает еще 180 мг неочищенного материала.
ЖХ-МС: т/ζ 344,1 [М+Н]+.
2,4-Дифтор-3-[[3 -(3 -фторфенил)фенил]метиламино] фенол
- 31 026702
К раствору Ы-(2,6-дифтор-З-гидроксифенил)-З-(З-фторфенил)бензамида (З10 мг, 0,9 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляют ВНЗ (5,4 мл, 1 М в ТГФ, 5,4 ммоль, 6,0 экв.) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 1:0 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (255 мг, 86%).
ЖХ-МС: т/ζ ЗЗ0,1 [М+Н]+.
Этил 2-[2,4-дифтор-З-[[З-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(и))
К перемешиваемому раствору 2,4-дифтор-З-[[З-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенола (250 мг, 0,76 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (З мл) добавляют Сз2СОЗ (297 мг, 0,912 ммоль, 1,2 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре, затем добавляют этилбромацетат (1З9,4 мг, 0,84 ммоль, 1,1 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи, затем распределяют между органической фазой и водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 1:0 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (270 мг, 86%).
ЖХ-МС: т/ζ 4 З 8,1 [М+Ыа]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,65 (шир.с, 1Н), 7,56-7,З6 (м, 5Н), 7,З2 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,2З-7,16 (м, 1Н), 6,82-6,7З (м, 1Н), 6,З0 (тд, 1=9,2, 4,6 Гц, 1Н), 6,06-5,97 (м, 1Н), 4,7З (с, 2Н), 4,47 (д, 1=7,1 Гц, 2Н),
4,12 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1=7,1 Гц, ЗН).
2-[2,4-Дифтор-З-[[З-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота 0/е))
К перемешиваемому раствору промежуточного продукта этил 2-[2,4-дифтор-З-[[З-(Зфторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (270 мг, 0,65 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (4 мл) добавляют ЫаОН (2 М водный раствор, 2,5 мл, 5 ммоль, 7,7 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и удаляют ТГФ в вакууме. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный сырой материал кристаллизуют из смеси СН2С12/петролейный эфир, собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение ^(е)) в виде белого твердого вещества (190 мг, 75%).
ЖХ-МС: т/ζ З87,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО-б6) δ (1З,0З, шир.с, 1Н, СООН), 7,65 (с, 1Н), 7,58-7,42 (м, 4Н), 7,З9 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,З5-7,27 (м, 1Н), 7,19 (дддд, 1=8,9, 7,6, 2,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,77 (ддд, 1=11,8, 9,З, 2,2 Гц, 1Н), 6,27 (тд, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 6,11-5,90 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,46 (д, 1=7,0 Гц, 2Н).
Пример 6. Соединение Ήί), синтезированное по схеме З.
2-[2,4-Дифтор-З-[[2-фтор-З-(З-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кисло-
К раствору 1-фтор-4-метоксибензола (5 г, З9,6 ммоль, 1,0 экв.) и ПМДТА (7,56 г, 4З,62 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) при -60°С в атмосфере Ν2 добавляют раствор втор-ВиЫ (1,З М, З6,6 мл, 47,5 ммоль, 1,2 экв.) за 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч и затем продувают через раствор СО2 (газ) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры,
- З2 026702 подкисляют, добавляя 1 М НС1, и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (5,4 г, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 171,1 [М+Н]+ 193,0 [М+Ыа]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,33 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 3,78 (с,
3Н).
2-Фтор-3 -йод-5 -метоксибензойная кислота
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (42 г, 298 ммоль, 2,5 экв.) в ТГФ при -60°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле н-ВиЫ (2,2 М, 141 мл, 309,3 ммоль, 2,6 экв.) за период 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч, затем добавляют по капле при перемешивании раствор 2фтор-5-метоксибензойной кислоты (15 г, 119 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (300 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч при -60°С, затем добавляют порциями йод (45 г, 179 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и результирующую смесь подкисляют, добавляя 1 М НС1, и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (5,6 г, 16%).
2-Фтор-3-(3-фторфенил)-5-метоксибензойная кислота (промежуточное соединение Ш(й))
К раствору 2-фтор-3-йод-5-метоксибензойной кислоты (3,0 г, 10.14 ммоль, 1,0 экв.) в смеси воды (30 мл), ЕЮН (30 мл) и ДМФА (60 мл) добавляют 3-фторфенилбороновую кислоту (1,56 г, 11.15 ммоль, 1,1 экв.) и Ыа2СО3 (4,3 г, 40,56 ммоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 10 мин, затем добавляют Рй(РРЬ3)4 (1/17 г, 1,01 ммоль, 0,1 экв.). Смесь нагревают при 100°С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные экстракты промывают водой, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:3), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,2 г, 81%).
ЖХ-МС: т/ζ 219,1 [М-СООН]-.
Ы-(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метоксибензамид
Р
К раствору 2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метоксибензойной кислоты (402 мг, 1,52 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (525 мг, 4,14 ммоль, 3,0 экв.) и ДМФА (5 капель). Раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем удаляют растворитель в вакууме. Остаток переносят в ТГФ (10 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (200 мг, 1,38 ммоль, 1,0 экв.) и ЫаНСО3 (348 мг, 4,14 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:3), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (300 мг, 50%).
ЖХ-МС: т/ζ 392,1 [М+Н]+.
- 33 026702
2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенол
К раствору ^(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метоксибензамида (300 мг, 0,77 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 4 мл, 4,0 ммоль, 5,2 экв.). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем гасят, добавляя 1 М НС1. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (180 мг, 62%).
ЖХ-МС: т/ζ 378,1 [М+Н]+, 400,1 |М-\а|'.
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]ацетат
К перемешиваемому раствору 2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенола (180 мг, 0,48 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляют С§2СО3 (233 мг, 0,72 ммоль, 1,5 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре, затем добавляют этилбромацетат (96 мг, 0,57 ммоль, 1,2 экв.). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают хроматографией (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (150 мг, 68%).
ЖХ-МС: т/ζ 4 8 6,1 [М+№]+.
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3 -(3 -фторфенил)-5 -гидроксифенил]метиламино] фенокси]ацетат (П(у))
К раствору 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]ацетата (150 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) и А1С13 (259 мг, 1,94 ммоль, 6,0 экв.) в СН2С12 (5 мл) при 0°С добавляют этантиол (120 мг, 1,94 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют СН2С12. Органический экстракт сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме и очищают остаток методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:2), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (120 мг, 82%).
ЖХ-МС: т/ζ 472,1 [М+№]+.
2-[2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ί(ί)>
К перемешиваемому раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5гидроксифенил]метиламино]фенокси]ацетата (120 мг, 0,2 7 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (6 мл) при комнатной температуре добавляют ΝαΟΗ (1 М водный раствор, 3 мл, 3,0 ммоль, 11,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем удаляют растворитель в вакууме, полученное твердое вещество переносят в воду и водный слой подкисляют до рН 3-6, добавляя 1 М НС1. Водный
- 34 026702 слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (Ι(ί)) в виде липкого твердого вещества (105 мг, 94%).
ЖХ-МС: т/ζ 421,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ (13,08, ЪЪ, 1Н, СООН), 9,44 (с, 1Н), 7,50 (кв., 1Н), 7,39-7,20 (м, 3Н), 6,89 (м, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,19 (м, 1Н), 5,72 (м, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,47 (д, 1=6 Гц, 2Н).
Пример 7. Соединение 1(д), полученное по схеме 3.
2-[2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (1(ё))
-Бром-2-фтор-5 -метилбензойная кислота
К раствору диизопропиламина (590 мг, 5,8 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ТГФ (15 мл) при -78°С добавляют по капле Н-ВиЫ (2,6 мл, 5,8 ммоль, 1,2 экв.). Раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем добавляют по капле раствор 2-бром-1-фтор-4-метилбензола (1 г, 5,3 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение еще 1,5 ч при -78°С продувают через раствор газообразный СО2. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться еще в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасят, добавляя водный ΝΉ4Ο, и удаляют ТГФ при пониженном давлении. Водный остаток подкисляют до рН 5 и образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (700 мг, 58%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,78 (дд, 1=6,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=6,4, 2,2 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н).
2-Фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилбензойная кислота (промежуточное соединение III (е))
Смесь 3-бром-2-фтор-5-метилбензойной кислоты (400 мг, 1,7 ммоль, 1,0 экв.), (3фторфенил)бороновой кислоты (720 мг, 5,2 ммоль, 3,0 экв.), К2СО3 (35 6 мг, 2,6 ммоль, 1,5 экв.) и Ра(РРЬ3)4 (396,0 мг, 0,40 ммоль, 0,2 экв.) в ацетонитриле (5 мл) и Н2О (4 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют до рН 3, добавляя 1 М НС1, и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (160 мг, 75%).
ЖХ-МС: т/ζ 249,0 [М+Н]+; 271,0 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,30 (шир.с, 1Н), 7,67 (шир.д, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,32-7,23 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н).
^(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилбензамид
К перемешиваемому раствору 2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилбензойной кислоты (4 00 мг, 1,65 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (10 мл) добавляют оксалилхлорид (0,5 мл, 5,9 ммоль, 4,0 экв.) и ДМФА (2 капли). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем удаляют растворитель в вакууме и остаток растворяют в ТГФ (10 мл). Затем этот раствор добавляют по капле к смеси 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (212 мг, 1,50 ммоль, 1,0 экв.) и NаНСО3 (492 мг, 5,90 ммоль, 4,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и на- 35 026702 сыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:3), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (130 мг, 24%).
ЖХ-МС: т/ζ 376,1 [М+Н]+; 398,1 [М+№]+.
2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенол
К раствору ^(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилбензамида (130 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (25 мл) добавляют по капле раствор борана (1 М в ТГФ, 1,2 мл, 1,2 ммоль, 4 экв.) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Если ТСХ показывает, что взаимодействие не завершено, то добавляют еще боран (1 М в ТГФ, 1,0 мл, 1 ммоль) и нагревание продолжают при 60°С в течение 2 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (100 мг, 8 0%).
ЖХ-МС: т/ζ 362,1 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору 2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенола (100 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) и №-ьСО3, (58 мг, 0,60 ммоль, 2,0 экв.) в 2-бутаноне (10 мл) добавляют этилбромацетат (75,1 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Если ТСХ показывает, что взаимодействие не завершено, то добавляют С§2СО3 (50 мг, 0,15 ммоль, 0,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают еще 3 ч. Если ТСХ показывает, что взаимодействие все еще не закончено, то добавляют этилбромацетат (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Затем раствор выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (100 мг, 81%).
ЖХ-МС: т/ζ 448,2 [М+Н]+; 470,1 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,44-7,35 (м, 1Н), 7,34-7,20 (м, 2Н), 7,13 (дд, 1=9,6, 7,0 Гц, 2Н), 7,06 (тд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,75-6,65 (м, 1Н), 6,29 (тд, 1=8,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
2-[2-Дифтор-3-[[2-фтор-3 -(3 -фторфенил)-5-метилфенил] метиламино] фенокси]уксусная кислота (1(ё))
К перемешиваемому раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетата (100 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (20 мл) и воды (20 мл) добавляют ЫОН-Н2О (38 мг, 0,9 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем удаляют ТГФ в вакууме и водный остаток подкисляют, добавляя 1 М НС1, и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток промывают смесью петролейный эфир:ЕЮАс, 10:1, получая указанное в заголовке соединение (1(д)) в виде белого твердого вещества (30 мг, 32%).
ЖХ-МС: т/ζ 419,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, Д\1СО-сЕ) δ 13,05 (шир.с, 1Н, СООН), 7,51 (тд, 1=8,0, 6,3 Гц, 1Н), 7,41-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,12 (м, 3Н), 6,80 (ддд, 1=11,7, 9,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,31 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,49 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,28 (с, 3Н).
- 36 026702
Пример 8. Соединение ЦЬ), синтезированное по схеме 3.
2-[2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Т(Ь))
-Бром-2-фтор-3 -метилбензойная кислота
К раствору диизопропиламина (1,77 г, 17,5 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (20 мл) добавляют Н-ВиЫ (7,3 мл, 2,4 М в ТГФ, 17,5 ммоль, 1,1 экв.) при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем добавляют по капле раствор 4-бром-1-фтор-2-метилбензола (3 г, 15,8 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч при -78°С, затем продувают через смесь газообразный СО2 в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят, добавляя воду, и подкисляют до рН 3, добавляя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (б97 мг, 21%).
ЖХ-МС: т/ζ 230,9, 232,9 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 7,94-7,59 (м, 2Н), 2,2б (с, 3Н).
2-Фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилбензойная кислота (промежуточное соединение ΤΠ(ί))
К раствору 5-бром-2-фтор-3-метилбензойной кислоты (б97 мг, 2,99 ммоль, 1,0 экв.) и (3фторфенил)бороновой кислоты (502 мг, 3,59 ммоль, 1,2 экв.) в смеси ЕЮН (10 мл), диоксана (20 мл) и Н2О (10 мл) добавляют К2СО3 (142 мг, 1,03 ммоль, 2,5 экв.) и Р0(РРЬ3)4 (345 мг, 0,30 ммоль, 0,1 экв.). Смесь нагревают при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь гасят, добавляя 1 М НС1, и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт сушат (М§8О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (558 мг, 73%). ЖХ-МС: т/ζ 247,0 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 7,95-7,8б (м, 2Н), 7,58-7,47 (м, 3Н), 7,27-7,18 (м, 1Н), 2,34 (д, 1=1,9 Гц, 3Н).
№(2,б-Дифтор-3-гидроксифенил)-2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилбензамид
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилбензойной кислоты (558 мг, 2,25 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавляют (СОС1)2 (85б мг, 0,57 мл, б,74 ммоль, 3 экв.) и ДМФА (2 капли). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем удаляют растворитель в вакууме. Остаток переносят в ТГФ (30 мл) и добавляют к суспензии 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (330 мг, 2,3б ммоль, 1,05 экв.) и №-1НСО3 (5бб мг, б,74 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С затем гасят, добавляя 1 М НС1, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают хроматографией (МеОН:ДХМ, от 0:1 до 1:50), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (3б0 мг, 43%).
ЖХ-МС: т/ζ 37б,1 [М+Н]+, 398,1 [М+№]+.
- 37 026702
2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]фенол
К раствору Ы-(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилбензамида (200 мг, 0,53 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (8 мл) добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 5 мл, 5 ммоль, 9,4 экв.). Реакционную смесь нагревают при 55°С в течение 2 ч, затем гасят, добавляя 1 М НС1 и ЕЮАс. Органический экстракт отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (150 мг, 77%). Этот материал используют без дополнительной очистки. ЖХ-МС: т/ζ 362,1 [М+Н]+, 384,1 [М+Ыа]+.
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(Ь))
К перемешиваемому раствору 2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]фенола (150 мг, 0,42 ммоль, 1,0 экв.) в 2-бутаноне (10 мл) добавляют С§2СО3 (203 мг, 0,62 ммоль, 1,5 экв.). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют этилбромацетат (83 мг, 0,50 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, затем фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографией (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде смолы (150 мг, 81%).
ЖХ-МС: т/ζ 448,2 [М+Н]+, 470,1 [М+Ыа]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,55-7,43 (м, 3Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 6,87-6,75 (м, 1Н), 6,40-6,28 (м, 1Н), 5,92-5,82 (м, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,51 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,11 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н),
1,15 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
2-[2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (№))
К перемешиваемому раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетата (150 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (8 мл) добавляют ЫаОН (1 М воды, 3,0 мл, 3,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем ТГФ удаляют в вакууме и водный слой подкисляют до рН 4, добавляя 1 М НС1. Результирующий осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (I(Η)) (120 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: т/ζ 419,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ 13,04 (шир.с, 1Н), 7,62-7,42 (м, 3Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,24-7,10 (м, 1Н), 6,80 (ддд, 1=11,7, 9,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,32 (тд, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,84 (шир.с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,51 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,27 (д, 1=1,6 Гц, 3Н).
Пример 9. Соединение Щ), синтезированное по схеме 3.
(2-Фтор-4-метилфенокси)триизопропилсилан
К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-метилфенола (5 г, 39,6 ммоль, 1,0 экв.) и имидазола (3,24 г, 44,4 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФА (50 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле ΊΊΡδΟΙ (8,03 г, 41,6
- 38 026702 ммоль, 1,05 экв.). По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют смесью ЕЮАс и петролейного эфира (10:1). Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (8 г, 62%).
2-Фтор-6-метил-3 -триизопропилсилилоксибензойная кислота
К раствору (2-фтор-4-метилфенокси)триизопропилсилана (5 г, 17,7 ммоль, 1,0 экв.) и ПМДТА (3,4 г, 19,5 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ТГФ (70 мл) добавляют при -78°С в атмосфере Ν2 раствор н-ВиЫ (8 мл, 2,5 М в гексане, 20 ммоль, 1,1 экв.) за 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч, затем продувают через смесь СО2 (газ) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасят насыщенным 1 М НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН, от 1:0 до 20:0), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (4 г, 69%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,05-6,85 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,34-1,15 (м, 3Н), 1,05 (д, 1=7,4 Гц, 18Н).
1,3-бис-(2-Фтор-6-метил-3 -триизопропилсилилоксифенил)мочевина
К раствору 2-фтор-6-метил-3-триизопропилсилилоксибензойной кислоты (4 г, 12,2 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ДХМ (60 мл) и ДМФА (0,2 мл) при 0°С добавляют по капле (СОС1)2 (4,67 г, 36,75 ммоль, 3,0 экв.). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и полученный остаток растворяют в ацетоне (50 мл). Результирующий раствор добавляют по капле к охлажденному раствору Ν;·ιΝ3 (3,19 г, 49,0 моль) в смеси ацетона (50 мл) и воды (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Затем еще добавляют воду (50 мл) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Ацетон выпаривают в вакууме и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая маслянистый остаток, который используют непосредственно без очистки.
3-Амино-2-фтор-4-метилфенол (промежуточное соединение Х(Ь)) р
К раствору 1,3-бис-(2-фтор-6-метил-3-триизопропилсилилоксифенил)мочевины (3 г, 4,83 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (60 мл) добавляют КОН (30% водный раствор, 30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают, подкисляют результирующую смесь, добавляя 1 М НС1, и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой остаток кристаллизуют из смеси ДХМ/петролейный эфир (20 мл, 1/3, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,8 г, 59%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,10 (с, 1Н), 6,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,05 (кажущийся т, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 1,99 (с, 3Н).
2-Фтор-А(2-фтор-3 -гидрокси-6-метилфенил)-5 -(3 -фторфенил)бензамид
К смеси 2-фтор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (промежуточное соединение 111(а)) (730 мг, 3,1 ммоль, 1,1 экв.) и (СОС1)2 (1,1 г, 8,49 ммоль, 3 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляют ДМФА (5 капель). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют по капле к раствору 3-амино-2-фтор-4-метилфенола (400 мг, 2,83 ммоль, 1 экв.) и NаНСО3 (951 мг, 11,3 ммоль, 4 экв.) в ТГФ (15 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором
- 39 026702 соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЬЮА^петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (600 мг, 60%).
ЖХ-МС: т/ζ 358,1 [М+Н]+, 380,1 [М+№]+.
2-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-4-метилфенол
К раствору 2-фтор-^(2-фтор-3-гидрокси-6-метилфенил)-5-(3-фторфенил)бензамида (500 мг, 1,4 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 7 мл, 7,0 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение ночи. После охлаждения результирующую смесь гасят, добавляя 1 М НС1, и экстрагируют БЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (300 мг, 42%).
ЖХ-МС: т/ζ 344,1 [М+Н]+, 366,1 [М+№]+.
Этил 2-[2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-4-метилфенокси]ацетат (ΙΙ(χ))
К раствору 2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-4-метилфенола (300 мг, 0,87 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (6 мл) добавляют С§2СО3 (425 мг, 1,31 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют этил 2-бромацетат (174 мг, 1,04 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем гасят реакционную смесь, выливая в воду. Смесь экстрагируют ΕΐΟΑс и органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЬЮА^петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (260 мг, 70%).
ЖХ-МС: т/ζ 430,2 [М+Н]+, 452,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,54 (дд, 1=7,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,47-7,35 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1=9,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,08-7,00 (м, 1Н), 6,76 (дд, 1=8,4, 1,0 Гц, 1Н), 6,38 (кажущийся т, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,53 (шир.с, 2Н), 4,26 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
2-[2-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-4-метилфенокси]уксусная кислота (Ι(ί))
К раствору этил 2-[2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-4-метилфенокси]ацетата (260 мг, 0,61 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют №ЮН (1 М водный раствор, 5 мл,5 ммоль, 8,2 экв.) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Органический растворитель выпаривают в вакууме и оставшуюся смесь выливают в воду. Доводят рН до 4-6, используя разбавленный раствор НС1, и образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (Ι(ΐ)) в виде твердого вещества (200 мг, 82%).
ЖХ-МС: т/ζ 4 02,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д6) δ 7,72 (дд, 1=7,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,63-7,54 (м, 1Н), 7,53-7,44 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,30-7,18 (м, 1Н), 7,21-7,09 (м, 1Н), 6,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,25 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,12 (с, 3Н).
Пример 10. Соединение Ι(ί), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[2-Фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (Ι(ί))
- 40 026702
N-(2,6 -Диметилфенил)ацетамид
2,6-Диметиланилин (10 г, 82,5 ммоль, 1,0 экв.) добавляют к уксусному ангидриду (100 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (10 г, 74%).
N-(2,6 - Диметил-3 -нитро фенил)ацетамид
^(2,6-Диметилфенил)ацетамид (10 г, 60 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в смеси Н2§О4 (40 мл) и уксусной кислоты (20 мл) при 0°С. Добавляют по капле при перемешивании смесь НNΟз (10 мл) и Н2§О4 (8 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят, выливая в ледяную воду, и образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (12 г, 94%).
ЖХ-МС: 209,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,58 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н).
^(3-Амино-2,6-диметилфенил)ацетамид
^(2,6-Диметил-3-нитрофенил)ацетамид (12 г, 58 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в смеси МеОН (60 мл), ЕЮН (30 мл) и уксусной кислоты (60 мл). Добавляют Рй/С (1,6 г, 10%) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 36 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат собирают. Добавляют воду и доводят рН до 8, добавляя водный №НСО3,. Раствор концентрируют в вакууме, удаляя метанол и этанол. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 1:10 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2 г, 19%).
ЖХ-МС: т/ζ 179,1 [М+Н]+.
N-(3 -Г идрокси-2,6-диметилфенил)ацетамид
К раствору ^(3-амино-2,6-диметилфенил)ацетамида (2 г, 11 ммоль, 1,1 экв.) в смеси Н2§О4 (10 мл) и Н2О (70 мл) при 0°С добавляют раствор NаNΟ2 (1 г, 14,6 ммоль, 1,3 экв.) в Н2О (140 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляют мочевину (425 мг, 7,1 ммоль, 0,63 экв.). Реакционную смесь выливают в кипящую воду и смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс и объединенные экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (МеОН:ДХМ, от 0:1 до 1:20), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (800 мг, 40%).
ЖХ-МС: т/ζ 180,1 [М+Н]+.
Ацетил(трет-бутоксикарбонил)амино)-2,4-диметилфенил]-трет-бутилкарбонат
К раствору ^(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)ацетамида (614 мг, 3,43 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (50 мл) добавляют (Вос)2О (3,74 г, 17,2 ммоль, 5,0 экв.), ЕΐзN (1,04 г, 10,3 ммоль, 3,0 экв.) и ДМАП (1,26 г, 10,3 ммоль, 5,0 экв.) и раствор перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (800 мг, 62%). ЖХ-МС: т/ζ 402,2 |М+№|'
- 41 026702 трет-Бутил-Ы-(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)карбамат
Раствор [3-(ацетил(трет-бутоксикарбонил)амино)-2,4-диметилфенил] трет-бутилкарбоната (800 мг, 2,1 1 ммоль, 1,0 экв.) и гидразингидрата (5 мл) в трет-ВиОН (5 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 при 110°С в течение ночи. Доводят рН раствора до 6, добавляя разбавленный раствор НС1, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт сушат ®а28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырое твердое вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки (657 мг, 100%).
ЖХ-МС: т/ζ 260,1 [М+№]+.
Амино-2',4-диметилфенол (промежуточное соединение Х(с))
К раствору трет-бутил-Ю(3-гидрокси-2,6-диметилфенил) карбамата (657 мг, 2,8 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (5 мл) добавляют ТФУ (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Удаляют растворитель в вакууме. Остаток переносят в воду и доводят рН раствора до 7, добавляя водный №НСО3. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс и органический экстракт сушат (Ν;·ι2δΟ4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (370 мг, 97%), которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: 138,1 [М+Н]+.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,58 (с, 1Н), 6,54 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 1,96 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н).
2-Фтор-5-(3-фторфенил)-Ю3-гидрокси-2,6-диметилфенил)бензамид
К смеси 2-фтор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (промежуточное соединение 111(а)) (632 мг, 2,7 ммоль, 1,0 экв.) и оксалилхлорида (1,03 г, 8,1 ммоль, 3,0 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляют ДМФА (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Результирующую смесь концентрируют, удаляя растворитель и избыток оксалилхлорида, затем полученный остаток растворяют в ТГФ (20 мл). Этот раствор добавляют по капле к суспензии 3-амино-2,4-диметилфенола (370 мг, 2,7 ммоль, 1,0 экв.) и №-1НСО3 (68 0 мг, 8,1 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (20 мл). По завершении добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Доводят рН результирующей смеси до 3, добавляя 1 М НС1, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт сушат (Ν;·ι2δΟ4), фильтруют, выпаривают в вакууме и очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (400 мг, 42%).
ЖХ-МС: т/ζ 354,1 [М+Н]+, 376,1 [М+№]+.
3-[[2-Фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-диметилфенол
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)-Ю(3-гидрокси-2,6-диметилфенил) бензамида (400 мг, 1,13 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (5,65 мл, 1 М в ТГФ, 5,65 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. После охлаждения результирующую смесь гасят, добавляя 1 М НС1 и воду, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт сушат ®а28О4), фильтруют, выпаривают в вакууме и очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанный в заголовке продукт в виде желтого масла (340 мг, 89%).
ЖХ-МС: 340,2 [М+Н]+, 362,1 [М+№]+.
- 42 026702
Этил 2-[З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат
Раствор З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-диметилфенола (З40 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и Сз2СОЗ (489 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.) в 2-бутаноне (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение З0 мин. Добавляют этил 2-бромацетат (167 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение З ч, затем гасят, добавляя воду. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органический экстракт сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде липкого твердого вещества (З00 мг, 70%).
ЖХ-МС: 426,2 [М+Н]+, 448,2 [М+Ыа]+.
2-[З-[[2-Фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (!(|))
К раствору этил 2-[З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетата (З00 мг, 0,71 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (8 мл) добавляют раствор ЫаОН (1 М водный раствор, З мл, З ммоль, 4,2 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают 1 ч, затем ТГФ удаляют в вакууме. Остающийся водный раствор выливают в воду и доводят рН до З, добавляя 1 М НС1. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение 0(|)) в виде твердого вещества (250 мг, 89%).
ЖХ-МС: т/ζ З98,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО-б6) δ 7,80 (дд, 1=7,1, 2,З Гц, 1Н), 7,72-7,59 (м, 1Н), 7,56-7,З7 (м, ЗН), 7,З17,12 (м, 2Н), 6,84 (д, 1=8,З Гц, 1Н), 6,З8 (д, 1=8,З Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 2,12 (д, 6Н).
Пример 11. Соединение Ик), синтезированное по схеме З.
2-[4-Хлор-2-фтор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота ^(к))
6-Хлор-2 -фтор-З -метоксибензойная кислота
Р
К раствору 4-хлор-2-фтор-1-метоксибензола (800 мг,5 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляют по капле н-ВиЫ (2,5М в ТГФ, З мл, 7,5 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при данной температуре в течение З0 мин, затем продувают через раствор СО2 в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и гасят водой. Водный слой подкисляют 1 М НС1 и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (800 мг, 80%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,72-6,90 (м, 1Н), З,87 (с, 2Н).
1,З-бис-(6-Хлор-2-фтор-З -метоксифенил)мочевина
К раствору 6-хлор-2-фтор-З-метоксибензойной кислоты (600 мг, 2,9З ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляют (СОС1)2 (0,74 мл) и ДМФА (0,З мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Удаляют растворитель в вакууме и остаток растворяют в ацетоне (10 мл) и добавляют к раствору ЫаЫ в смеси ацетона (10 мл) и воды (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение З0 мин, затем нагревают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс и органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:20), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (400
- 4З 026702 мг, 36%).
ЖХ-МС: т/ζ 377,0, 379,0 [М+Н]+, 399,0 [М+Ыа]+. 3-Амино-4-хлор-2-фторфенол (промежуточное соединение Х(й)) р
Раствор 1,3-бис-(6-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)мочевины (400 мг, 1,06 ммоль, 1,0 экв.) в НВг (4 8% водный раствор, 20 мл) перемешивают при 120°С в течение ночи. Затем доводят рН раствора до 7, добавляя разбавленный водный раствор ЫаОН, и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (330 мг, 87%), которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: т/ζ 162,0, 164,0 [М+Н]+.
Ы-(6-Хлор-2-фтор-3-гидроксифенил)-2-фтор-5-(3-фторфенил)бензамид
К смеси 2-фтор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (промежуточное соединение Ш(а)) (478 мг, 2,04 ммоль, 1,0 экв.) и (СОС1)2 (777 мг, 6,13 ммоль, 3,0 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляют ДМФА (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют по капле к раствору 3-амино-4-хлор-2фторфенола (промежуточное соединение Х(й)) (330 мг, 2,04 ммоль, 1,0 экв.) и ЫаНСО3 (515 мг, 6,13 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (20 мл). После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. ТГФ выпаривают в вакууме и доводят рН водного раствора до 3, добавляя 1 М НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (200 мг, 26%).
ЖХ-МС: т/ζ 378,0, 380,0 [М+Н]+, 400,0, 402,0 [М+Ыа]+.
4-Хлор-2 -фтор-3 - [ [2-фтор-5 -(3 -фторфенил)фенил] метиламино] фенол
К раствору Ы-(6-хлор-2-фтор-3-гидроксифенил)-2-фтор-5-(3-фторфенил) бензамида (200 мг, 0,53 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 2,65 мл, 2,65 ммоль, 5,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения результирующую смесь гасят, добавляя 1 М НС1, и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (130 мг, 68%).
ЖХ-МС: т/ζ 364,0, 366,1 [М+Н]+.
Этил 2-[4-хлор-2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат
К раствору 4-хлор-2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенола (130 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) и С§2СО3 (175 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.) в 2-бутаноне (20 мл) добавляют этил 2-бромацетат (59,7 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (80 мг, 50%).
ЖХ-МС: т/ζ 450,1, 452,1 [М+Н]+; 472,1, 474,1 [М+Ыа]+.
- 44 026702
2-[4-Хлор-2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ък))
Раствор этил 2-[4-хлор-2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (80 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (6 мл) добавляют к 1 М раствору ΝαΟΗ (2 мл, 2 ммоль, 11,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме и водный раствор разбавляют водой. Доводят рН раствора до 3, добавляя разбавленный раствор НС1, и образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (Ък)) в виде белого твердого вещества (65 мг, 87%).
ЖХ-МС: т/ζ 421,9, 423,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,70 (дд, 1=7,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 7,53-7,42 (м, 1Н), 7,427,32 (м, 2Н), 7,30-7,19 (м, 1Н), 7,23-7,12 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 6,41 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,67 (т, 1=6, 1 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,60 (д, 1=6,3 Гц, 2Н).
Пример 12. Соединение Ή1), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[2-Хлор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Ή1))
Раствор 3-фторфенилбороновой кислоты (500 мг, 3,5 ммоль, 1,2 экв.), 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (700 мг, 3,0 ммоль, 1,0 экв.), Рб(РРЬ3)4 (687 мг, 0,60 ммоль, 0,2 экв.) и №-ьСО3 (2,52 г, 24 ммоль, 8,0 экв.) в смеси этанола (5 мл), Н2О (5 мл) и ДМФА (20 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь гасят, добавляя разбавленный раствор НС1 (до рН 3), и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (петролейный эфир:ЕЮАс от 20:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (500 мг, 67%).
ЖХ-МС: т/ζ 249,0, 251,0 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,58 (шир.с, 1Н), 8,06 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63-7,50 (м, 3Н), 7,26 (шир.т, 1=8,2 Гц, 1Н).
2-Хлор-И-(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-5-(3-фторфенил)бензамид
К раствору 2-хлор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (500 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляют оксалилхлорид (761,6 мг, 6,0ммоль, 3,0 экв.) и ДМФА (0,1 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем удаляют растворитель в вакууме. Результирующий остаток растворяют в сухом ТГФ (30 мл) и добавляют по капле к суспензии 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (290,2 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и №-1НСО3 (504 мг, 6,0 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (30 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Доводят рН реакционной смеси до 3, добавляя 1 М НС1, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Яа28О4) фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (200 мг, 27%).
ЖХ-МС: т/ζ 378,0, 380,0 [М+Н]+, 400,0, 402,0 [М+№]+.
- 45 026702
3-[[2-Хлор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенол
К раствору 2-хлор-Ы-(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-5-(3-фторфенил)бензамида (150 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 1,72 мл, 1,72 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч, затем гасят, добавляя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом флэш-хроматографии (петролейный эфирТЮАс, от 100:1 до 30:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (128 мг, 89%).
ЖХ-МС: т/ζ 364,0, 366,1 [М+Н]+.
Этил 2-[3-[[2-хлор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат
К раствору 3-[[2-хлор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенола (128 мг, 0,35 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляют С§2СО3 (172 мг, 0,53 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют по капле этилбромацетат (70,5 мг, 0,42 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 3 ч, затем добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют, выпаривают в вакууме и полученный остаток очищают хроматографией (петролейный эфир:Е1ОАс, 100:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (120 мг, 76%).
ЖХ-МС: т/ζ 450,1, 452,1 [М+Н]+, 472,1, 474,1 [М+Ыа]+.
2-[3-[[2-Хлор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Ή1))
К раствору этил 2-[3-[[2-хлор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетата (120 мг, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (8 мл) добавляют ЫаОН (1 М водный раствор, 3 мл, 3 ммоль, 11,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. ТГФ удаляют в вакууме и остаток подкисляют до рН 5, добавляя 1 М НС1. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение (Ь1)) (100 мг, 8 8%).
ЖХ-МС: т/ζ 421,9, 423,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,74 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,65-7,56 (м, 1Н), 7,55-7,45 (м, 2Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,09 (м, 1Н), 6,82 (ддд, 1=11,7, 9,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,33 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 6,04-5,86 (м, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,56 (д, 1=6,8 Гц, 2Н).
Пример 13. Соединение Дт), синтезированное по схеме 3.
2-[4-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (Ьт))
К раствору 1-фтор-3-метил-2-нитробензола (5 г, 32,24 ммоль, 1,0 экв.) в ТФУ (25 мл) и конц. Н2§О4 (10 мл) при 0°С добавляют порциями ΝΒδ (6,31 г, 35,46 ммоль, 1,1 экв.). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Результирующую смесь выливают на лед и образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (5 г, 67%).
- 46 026702
3Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 7,98 (дд, 1=9,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,48 (кажущийся т, 1=9,3, 1Н), 2,3б (с, 1 -Бром-4-фтор-3 -амино-2-метилбензол
К раствору 1-бром-4-фтор-2-метил-3-нитробензола (3 г, 12,82 ммоль, 1,0 экв.) в ЕЮН (б0 мл) добавляют ΝΉ4Ο (30 мл), воду (30 мл) и порошок железа (2,87 г, 51,28 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают в вакууме и очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2 г, 77%).
ЖХ-МС: т/ζ 204,0, 20б,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ б,91 (дд, 1=8,7, 5,0 Гц, 1Н), б,80-б,71 (м, 1Н), 3,78 (шир.с, 2Н), 2,28 (с,
3Н).
трет-Бутил №(3-бром-б-фтор-2-метилфенил)-№трет-бутоксикарбонилкарбамат
К раствору 1-бром-4-фтор-3-амино-2-метилбензола (б,09 г, 29,8 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (б0 мл) добавляют (Вос)2О (32,5 г, 0,149 моль, 5,0 экв.), ТЭА (б,14 г, 59,7 ммоль, 2,0 экв.) и ДМАП (3,б4 г, 29,8 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии, (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 5:100) и растирают в петролейном эфире, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (б г, 50%).
трет-Бутил №трет-бутоксикарбонил-№[б-фтор-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2 -ил) фенил] карбамат
Смесь трет-бутил №(3-бром-б-фтор-2-метилфенил)-№трет-бутоксикарбонилкарбамата (1 г, 2,47 ммоль, 1,0 экв.), КОАс (0,73 г, 7,42 ммоль, 3,0 экв.), бис-(пинаколато)диборона (753 мг, 2,9б ммоль, 1,2 экв.) и Рс1(с1рр1')С'Ь (188 мг, 0,247 ммоль, 0,1 экв.) в ДМСО (10 мл) в атмосфере Ν2 нагревают при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения, результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, 0:1, 1:30), получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла (700 мг, б4%).
трет-Бутил №трет-бутоксикарбонил-№(б-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)карбамат
К раствору трет-бутил-№трет-бутоксикарбонил-№[б-фтор-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]карбамата (800 мг, 41,7 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (10 мл) и №ОН (1 М водный раствор, 5,3 мл, 5,3 ммоль, 3,0 экв.) при 0°С добавляют Н2О2 (30% водный раствор, б03 мг, 5,32 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Результирующую смесь подкисляют до рН 5-7, добавляя разбавленный раствор НС1, и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанный в заголовке продукт в виде масла (500 мг, 83%).
- 47 026702
3-Амино-4-фтор-2-метилфенол (промежуточное соединение Х(е))
К раствору трет-бутил-^трет-бутоксикарбонил^-(6-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)карбамата (500 мг, 1,46 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (6 мл) добавляют ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем удаляют растворитель в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (200 мг, 97%).
ЖХ-МС: т/ζ 141,6 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Г.) δ 8,83 (с, 1Н), 6,61 (дд, 1=11,0, 8,7 Гц, 1Н), 5,99 (дд, 1=8,7, 4,2 Гц, 1Н), 4,68 (шир.с, 2Н), 1,91 (с, 3Н).
2-Фтор-А(6-фтор-3 -гидрокси-2-метилфенил)-5 -(3 -фторфенил)бензамид
К смеси 2-фтор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (промежуточное соединение 111(а)) (365 мг, 1,56 ммоль, 1,1 экв.) и (СОС1)2 (541 мг, 4,26 ммоль, 3,0 экв.) в ДХМ (10 мл) добавляют ДМФА (3 капли). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют по капле к раствору 3-амино-4фтор-2-метилфенола (200 мг, 1,42 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (15 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют, выпаривают в вакууме и очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:3), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (300 мг, 59%).
ЖХ-МС: т/ζ 358,1 [М+Н]+, 380,1 [М+№]+.
4-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-метилфенол
К раствору 2-фтор-^(6-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-5-(3-фторфенил) бензамида (300 мг, 0,84 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 4,2 мл, 4,2 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение ночи, затем охлаждают и гасят реакционную смесь, добавляя 1 М НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс и органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде масла (200 мг, 69%).
ЖХ-МС: т/ζ 344,1 [М+Н]+.
Этил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат (11(у))
К раствору 4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-метилфенола (200 мг, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (6 мл) добавляют С§2СО3 (283 мг, 0,87 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют этил 2-бромацетат (117 мг, 0,70 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (200 мг, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 452,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Г.) δ 7,71 (дд, 1=7,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 7,52-7,44 (м, 1Н), 7,427,34 (м, 2Н), 7,26-7,13 (м, 2Н), 6,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,30 (кажущийся т, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,11 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 1,15 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 48 026702
2-[4-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота ^(т))
К раствору этил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетата (200 мг, 0,466 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (8 мл) добавляют №ЮН (1 М водный раствор, 4 мл, 4,0 ммоль, 9,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем удаляют органический растворитель при пониженном давлении, а водный раствор разбавляют водой и доводят рН до 4-6, добавляя разбавленный раствор НС1. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение ^(т)) в виде твердого вещества (150 мг, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 402,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,73 (дд, 1=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,63-7,54 (м, 1Н), 7,53-7,44 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,30-7,02 (м, 2Н), 6,76 (дд, 1=12,3, 9,0 Гц, 1Н), 6,21 (дд, 1=9,0, 3,7 Гц, 1Н), 5,93 (м, 1Н), 4,50-4,40 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н).
Пример 14. Соединение Ήη), синтезированное по схеме 3.
2-[2,4-Дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота ^(η))
3-Фтор-5-(3-фторфенил)бензойная кислота (промежуточное соединение Ш(Ь))
К раствору 3-фторфенилбороновой кислоты (0,7 г, 5,0 ммоль, 1,0 экв.), 3-бром-5-фторбензойной кислоты (1 г, 4,6 ммоль, 1,1 экв.) и №2СО3 (1,45 г, 13,7 ммоль, 3 экв.) в смеси ЕЮН (5 мл), ДМФА (20 мл) и Н2О (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляют Ра(РРЬ3)4 (200 мг, 0,17 ммоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивают при 100°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и этилацетат, реакционную смесь фильтруют через целит и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт отбрасывают, а водный слой подкисляют до рН 4-5, добавляя 1 М НС1, и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (970 мг, 90%).
ЖХ-МС: т/ζ 233,0 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ/СОСЬ) δ 7,62 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,10-6,97 (м, 3Н), 6,936,87 (м, 1Н), 6,72-6, 64 (м, 1Н).
^(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-3-фтор-5-(3-фторфенил)бензамид
К перемешиваемому раствору 3-фтор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (533 мг, 2,3 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (10 мл) и ДМФА (3 капли) при 0°С добавляют по капле оксалилхлорид (866 мг, 6,8 ммоль, 3,3 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч и затем удаляют растворитель. Остаток растворяют в ТГФ (6 мл) и добавляют к раствору 3-амино-2,4дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (300 мг, 2,07 ммоль, 1,0 экв.) и №-1НСО3 (868 мг, 10,34 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, затем гасят, добавляя воду. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают 5% №-ьСО3. водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой остаток перекристаллизовывают из смеси ДХМ:петролейный эфир (1:3) и собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (390 мг, 52%).
- 49 026702
ЖХ-МС: т/ζ 362,0 [М+Н]+, 383,9 [М+№]+.
2,4-Дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенол
К раствору №(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-3-фтор-5-(3-фторфенил)бензамида (390 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 6,47 мл, 6,5 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают 5% NаНСΟ3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и удаляют растворитель в вакууме, получая сырой остаток, который очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 1:0 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (353 мг, 94%).
ЖХ-МС: т/ζ 348,1 [М-Н]+.
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (ΙΙ(ζ))
К перемешиваемому раствору 2,4-дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенола (350 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (5 мл) добавляют С§2СО3 (492,5 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют этилбромацетат (202 мг, 1,21 ммоль, 1,2 экв.). Результирующую смесь перемешивают 1 ч, затем добавляют воду и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (385 мг, 88%).
ЖХ-МС: т/ζ рассчитано для С23Н19Р^О3 [М+Н 434,14, [М+№]+, 456,13, найдено 433,9, 456,0.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,56-7,47 (м, 4Н), 7,43 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 7,29-7,19 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=9, 8 Гц, 1Н), 6,85-6,75 (м, 1Н), 6,33 (тд, 1=9,2, 4,7 Гц, 1Н), 6,09 (шир.т, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,47 (шир.д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,15 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
2-[2,4-Дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ι(η))
К перемешиваемому раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (385 мг, 0,89 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (4 мл) добавляют водный раствор ЬЮН (2 М водный раствор, 3 мл, 6 ммоль, 6,7 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и удаляют ТГФ в вакууме. Водный остаток экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный сырой материал перекристаллизовывают из смеси ДХМ/петролейный эфир, собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая (Ι(η)) (60 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: т/ζ рассчитано для СУН^Е.^Оз [М+Н]+, 406,11, найдено 406,0.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ 7,63-7,46 (м, 4Н), 7,40 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 7,29-7,17 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 6,70 (ддд, 1=11,7, 9,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,15 (тд, 1=9,2, 4,7 Гц, 1Н), 5,96-5,80 (м, 1Н), 4,45 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н).
Пример 15. Соединение Ι(ο), синтезированное по схеме 3.
2-[2-Хлор-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ι(ο))
- 50 026702
2-Хлор-6 -фтор-3 -метоксибензойная кислота
К раствору 2-хлор-4-фтор-1-метоксибензола (2,5 г, 15,6 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (25 мл) при -65°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор Н-ВиП (2,5 М, 17,1 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -65°С в течение 1,5 ч, затем продувают через раствор СО2 (газ) в течение 10 мин. Далее реакционную смесь перемешивают при температуре от -60 до -20°С в течение 30 мин, затем подкисляют разбавленным раствором НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,7 г, 85%) в виде желтого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: т/ζ 203,0, 205,0 [М-Н]-, 159,0, 161,0. [М-СООН]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 14,06 (с, 1Н), 7,31 (кажущийся т, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=9,3, 5,0 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н).
2-Хлор-6 -фтор-3 -метоксианилин
К раствору 2-хлор-6-фтор-3-метоксибензойной кислоты (2,7 г, 13,2 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ДХМ (20 мл) и ДМФА (3 капли) при 0°С добавляют по капле (СОС1)2 (5,0 г, 39,6 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют досуха; остаток растворяют в ацетоне (20 мл) и добавляют по капле к раствору ΝαΝ (2,6 г, 39,6 ммоль, 3,0 экв.) в воде (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С, добавляют воду (50 мл), затем реакционную смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Ацетон удаляют отгонкой и водный остаток экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая остаток, который очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:30), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (0,85 г, 37%).
ЖХ-МС: т/ζ 176,0, 178,0 [М+Н]+.
3-Амино-2-хлор-4-фторфенол (промежуточное соединение Χ(ί))
С1
К раствору 2-хлор-6-фтор-3-метоксианилина (0,85 г, 4,84 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (8 мл) при 0°С добавляют ВВг3 (6,06 г, 24,2 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи, затем выливают в воду со льдом. Доводят рН раствора до 6, добавляя насыщенный раствор NаНСО3. Дихлорметан удаляют при пониженном давлении и водный остаток экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бледножелтого твердого вещества (0,74 г, 95%).
ЖХ-МС: т/ζ 162,0, 164,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,67 (с, 1Н), 6,80 (дд, 1=10,9, 8,9 Гц, 1Н), 6,12 (дд, 1=8,9, 4,6 Гц, 1Н), 5,20 (шир.с, 2Н).
^(2-Хлор-6-фтор-3-гидроксифенил)-2-фтор-5-(3-фторфенил)бензамид
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (промежуточное соединение 111(а)) (478 мг, 2,04 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (9 мл) и ДМФА (3 капли) при 0°С добавляют по капле (СОС1)2 (77 9 мг, 6,14 ммоль, 3,3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток растворяют в ТГФ (7 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-2-хлор-4-фторфенола (промежуточное соединение Χ(ί)) (300 мг, 1,86 ммоль, 1,0 экв.) и №-1НСО3, (781 мг, 9,3 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (7 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду и водную смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают 5% №-ьСО3. водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют, выпаривают в вакууме и очищают методом колоночной хрома- 51 026702 тографии (Б1ОАс:петролейный эфир, от 3:20 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (180 мг, 26%).
ЖХ-МС: т/ζ 378,0 [М+Н]+, 400,04, 402,04 [М+№]+.
2-Хлор-4 -фтор-3 - [ [2-фтор-5 -(3 -фторфенил)фенил] метиламино] фенол
К раствору ^(2-хлор-6-фтор-3-гидроксифенил)-2-фтор-5-(3-фторфенил) бензамида (180 мг, 0,48 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (2,5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 2,86 мл, 2,86 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч, затем охлаждают и гасят, добавляя воду. Смесь экстрагируют ΕΐΟΑс и органический экстракт промывают NаНСΟ3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют, выпаривают в вакууме и очищают методом колоночной хроматографии ^ОАсшетролейный эфир, 1:10, 1,2:10), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (144 мг, 83%).
ЖХ-МС: т/ζ 364,1, 366,1 [М+Н]+.
Этил 2-[2-хлор-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(аа))
К раствору 2-хлор-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенола (144 мг, 0,40 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (3 мл) добавляют С§2СО3 (193,5 мг, 0,59 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют этил 2-бромацетат (79,3 мг, 0,48 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют БЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (Б1ОАс:петролейный эфир, 1:20 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (155 мг, 87%).
ЖХ-МС: т/ζ 450,1, 452,1 [М+Н]+, 472,1, 474,1 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 7,68 (дд, 1=7,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,62-7,55 (м, 1Н), 7,49 (тд, 1=7,9, 6,4 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,14 (м, 2Н), 6,95 (дд, 1=12,8, 9,2 Гц, 1Н), 6,34 (дд, 1=9,2, 3,8 Гц, 1Н), 5,83-5,74 (м, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,61 (шир.д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,11 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,15 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
2-[2-Хлор-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ι(ο))
К раствору этил 2-[2-хлор-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (155 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют ЫОН (2 М водный раствор, 2,5 мл, 2,5 ммоль, 7,4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем удаляют органический растворитель в вакууме. Остаток разбавляют водой и доводят рН до 4-6, добавляя разбавленный раствор НС1. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая сырой продукт, который кристаллизуют из ДХМ (1 мл) и гексана (20 мл), получая указанное в заголовке соединение (Ι(ο)) в виде белого твердого вещества (100 мг, 69%).
ЖХ-МС: т/ζ 421,9, 423,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д6) δ 7,69 (дд, 1=7,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), 7,53-7,43 (м, 1Н), 7,437,32 (м, 2Н), 7,23 (дд, 1=9,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,22-7,10 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1=12,6, 9,2 Гц, 1Н), 6,30 (дд, 1=9,2, 3,8 Гц, 1Н), 5,73 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,85-4,43 (м, 4Н).
- 52 026702
Пример 16. Соединение 1(р), синтезированное по схеме 3 (исправленной добавлением стадии гидролиза перед последней стадией).
2-[2,4-Дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (1(р))
Смесь 3-бром-5-гидроксибензойной кислоты (3 г, 13,8 ммоль, 1,0 экв.) и С§2СО3 (13,5 г, 41,5 ммоль, 3,0 экв.) в ДМФА (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют метилйодид (4,9 г, 34,6 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (3 г, 88%).
ЖХ-МС: т/ζ 245,0, 247,0 [М+Н]+, 266,9, 269,0 [М+№]+.
Метил 3 -(3 -фторфенил)-5 -метоксибензоат
Суспензию метил 3-бром-5-метоксибензоата (3,2 г, 13,1 ммоль, 1,0 экв.), 3-фторфенилбороновой кислоты (2,0 г, 14,4 ммоль, 1,1 экв.), К2СО3 (7,2 г, 52,2 ммоль, 4,0 экв.) и Рй(РРЬ3)4 (754 мг, 0,65 ммоль, 0,05 экв.) в смеси метанола (10 мл) и диоксана (50 мл) нагревают при 70°С в течение 4 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения результирующую смесь концентрируют и очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:20), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (3,0 г, 88%).
ЖХ-МС: т/ζ 261,1 [М+Н]+, 283,1 |М+№|'.
3-(3-Фторфенил)-5-метоксибензойная кислота (промежуточное соединение ΙΙΙ(ϊ))
К раствору метил 3-(3-фторфенил)-5-метоксибензоата (3 г, 11,5 ммоль, 1,0 экв.) в смеси метанола (20 мл) и ТГФ (20 мл) при 0°С добавляют водный раствор КОН (2 М водный раствор, 20 мл, 40 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Результирующую смесь концентрируют, удаляя метанол и ТГФ, затем выливают в воду и доводят рН до 3-4, добавляя 1 М НС1. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,5 г, 88%).
ЖХ-МС: т/ζ 247,1 [М+Н]+ 269,0 |М+№|'.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,20 (шир.с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,62-7,50 (м, 3Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н).
^(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-3-(3-фторфенил)-5-метоксибензамид
К раствору 3-(3-фторфенил)-5-метоксибензойной кислоты (747 мг, 3,0 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляют оксалилхлорид (1,05 г, 8,3 ммоль, 3,0 экв.) и ДМФА (3 капли). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют. Полученное масло раство- 53 026702 ряют в ТГФ (5 мл) и добавляют по капле к охлаждаемому раствору 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (400 мг, 2,76 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (25 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат ®а28О4), фильтруют, выпаривают в вакууме и очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:3), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (700 мг, 68%).
ЖХ-МС: т/ζ 374,1 [М+Н]+, 396,1 [М+№]+.
2,4-Дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенол
К раствору Ю(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-3-(3-фторфенил)-5-метоксибензамида (600 мг, 1,6 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 8 мл, 8,0 ммоль, 8,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают и гасят реакционную смесь, добавляя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат ®а28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая продукт (550 мг, 95%) в виде желтого масла, которое используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: т/ζ 360,1 [М+Н]+.
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]ацетат (11(аЪ))
К раствору 2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенола (500 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляют С§2СО3 (634 мг, 1,9 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют этил 2-бромацетат (279 мг, 1,7 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный сырой остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (500 мг, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 446,2 [М+Н]+, 468,2 [М+№]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СБСЕ) δ 7,42-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,13 (шир.с, 1Н), 7,08-7,01 (м, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 6,91 (шир.с, 1Н), 6,70 (ддд, 1=11,3, 9,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,28 (ддд, 1=13,8, 9,1, 4,7 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,54 (шир.с, 2Н), 4,25 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]ацетат (11(Ъ))
К раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]ацетата (400 мг, 0,9 ммоль, 1,0 экв.) и А1С13 (718 мг, 5,4 ммоль, 6,0 экв.) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляют этантиол (315 мг, 5,4 ммоль, 6,0 экв.) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат ®а28О4), фильтруют, выпаривают в вакууме и полученный сырой остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (260 мг, 67%).
ЖХ-МС: т/ζ 432,1 [М+Н]+, 454,1 [М+№]+.
'II ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,44-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,11 (шир.с, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 6,96 (шир.с, 1Н), 6,85 (шир.с, 1Н), 6,72 (ддд, 1=11,3, 9,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,31 (тд, 1=9,0, 4,7 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,53 (шир.с, 2Н), 4,27 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 54 026702
2-[2,4-Дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (1(р))
К раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]ацетата (11(Ъ)) (200 мг, 0,46 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют ЫаОН (1 М, 6 мл, 6 ммоль, 13,0 экв.) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. ТГФ удаляют в вакууме, а остающийся раствор разбавляют водой и доводят рН до 4-6, добавляя разбавленный раствор НС1. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1(р)) в виде твердого вещества (170 мг, 91%).
ЖХ-МС: т/ζ 404,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,59-7,42 (м, 1Н), 7,41-7,27 (м, 2Н), 7,25-7,09 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,82-6,75 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,27 (тд, 1=9,0, 4,5 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,38 (д, 1=6,9 Гц, 2Н).
Пример 17. Соединение 1(с])- синтезированное по схеме 3.
2-[2,4-Дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (1(д))
К раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]ацетата (смотри пример 16) (200 мг, 0,45 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют водный раствор ЫаОН (1 М водный раствор, 4 мл, 4 ммоль, 8,9 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Удаляют органический растворитель, добавляют воду и доводят рН до 4-6, добавляя 1 М НС1. Осадившееся твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (150 мг, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 417,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,61-7,36 (м, 3Н), 7,36-7,14 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,856,64 (м, 1Н), 6,28 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,42 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Пример 18. Соединение 1(г), синтезированное по схеме 2.
2-[2,4-Дихлор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (1(г))
1,3-Дихлор-4-метокси-2-нитробензол
С1
К раствору 2,4-дихлор-3-нитрофенола (600 мг, 2,9 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (30 мл), добавляют К2СО3 (1,2 г, 8,7 ммоль, 3,0 экв.) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют метилйодид (1,2 г, 8,7 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, удаляя неорганические соли, и выпаривают органическую фазу в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (550 мг, 86%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,78 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н).
2,6-Дихлор-3-метоксианилин (промежуточное соединение У1(а))
К раствору 1,3-дихлор-4-метокси-2-нитробензола (550 мг, 2,5 ммоль, 1,0 экв.) в ЕЮАс (20 мл) добавляют Ρά/С (10% Ρά, 50 мг) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (500 мг, 100%).
- 55 026702
ЖХ-МС: т/ζ 192,0, 194,0, 196,0 [М+Н]+.
Ы-(2,6-Дихлор-З-метоксифенил)-2-фтор-5-(З-фторфенил)бензамид
Раствор 2-фтор-5-(З-фторфенил)бензойной кислоты (промежуточное соединение Ш(а)) (1,6 г, 7 ммоль, З,0 экв.) в 8ОС12 (20 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение З ч. Избыток тионилхлорида удаляют в вакууме, а полученный остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют по капле к раствору 2,6-дихлор-З-метоксианилина (450 мг, 2,З ммоль, 1,0 экв.) и ЫаН (85 мг, З,4 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят, добавляя водный ЫН4С1. Смесь экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение (200 мг, 21%).
ЖХ-МС: т/ζ 4З0,0, 4З2,0, 4З4,0 [М+Ыа]+.
2,6-Дихлор-Ы-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метил]-З-метоксианилин
К раствору Ы-(2,6-дихлор-З-метоксифенил)-2-фтор-5-(З-фторфенил) бензамида (200 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (10 мл) добавляют по капле раствор ВНЗ (1 М в ТГФ, 2 мл, 2 ммоль, 4,0 экв.). Затем раствор нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасят, добавляя МеОН, затем концентрируют и полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 10:1), получая указанное в заголовке соединение (150 мг, 77%).
ЖХ-МС: т/ζ З94,0, З96,0 [М+Н]+.
2,4-Дихлор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенол
К раствору 2,6-дихлор-Ы-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метил]-З-метоксианилина (200 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (15 мл) при 0°С добавляют частями трибромид брома (640 мг, 2,5 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают на лед. Смесь экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты сушат, (Ыа28О4) фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 20:1), получая указанное в заголовке соединение (150 мг, 77%).
ЖХ-МС: т/ζ З80,1, З82,0, З84,1 [М+Н]+.
Этил 2-[2,4-дихлор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат
К раствору 2,4-дихлор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенола (150 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (50 мл), добавляют К2СОЗ (22 0 мг, 0,6 ммоль, 1,5 экв.) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение З0 мин. Добавляют по капле ВгСН2СО2Е1 (100 мг, 1,6 ммоль, 4,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят, добавляя воду (200 мл), и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (М§8О4), фильтруют и выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение (1З0 мг, 70%).
ЖХ-МС: т/ζ 466,1, 468,1, 470,1 [М+Н]+, 488,1, 490,1, 490,0 [М+Ыа]+.
- 56 026702
2-[2,4-Дихлор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Иг))
К раствору этил 2-[2,4-дихлор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (130 мг, 0,28 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) добавляют ЫОН-Н2О (50 мг, 1,1 ммоль, 4,0 экв.). После добавления воды (10 мл) смесь нагревают до 60°С в течение ночи. Затем удаляют ТГФ в вакууме и доводят рН водной фазы до 6, добавляя 1 М НС1. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (80 мг, 65%).
ЖХ-МС: т/ζ 437,9, 439,1, 441,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,96-7,73 (м, 1Н), 7,59 (тд, 1=5,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,447,33 (м, 2Н), 7,31-7,00 (м, 3Н), 6,49 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,52-5,18 (м, 1Н), 4,62 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,58 (с, 2Н).
Пример 19. Соединение Ю), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[2,6-Дифтор-3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Кк))
Метил 2,6-дифтор-3-гидроксибензоат
К раствору 2,6-дифтор-3-триизопропилсилилоксибензойной кислоты (смотри пример 2) (7 г, 21,1 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (100 мл) добавляют по капле §ОС12 (10 мл). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и удаляют растворитель в вакууме. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (3 г, 75%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: т/ζ 189,0 [М+Н]+ 211,0 [М+Ыа]+.
Метил 2,6-дифтор-3 -(трифторметилсульфонилокси)бензоат
К раствору метил 2,6-дифтор-3-гидроксибензоата (2 г, 10,6 ммоль, 1,0 экв.) и пиридина (2,1 г, 26,8 ммоль, 2,5 экв.) в ДХМ (30 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле трифторметансульфоновый ангидрид (4,5 г, 15,95 ммоль, 1,5 экв.). По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Результирующую смесь выливают в воду и доводят рН до 5-6, добавляя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют, выпаривают в вакууме и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:20), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (3 г, 88%).
Метил 2,6-дифтор-3 -(3 -фторфенил)бензоат
Смесь метил 2,6-дифтор-3-(трифторметилсульфонилокси)бензоата (3,0 г, 9,4 ммоль, 1,0 экв.), 3фторфенилбороновой кислоты (1,57 г, 11,2 ммоль, 1,2 экв.), К2СО3 (5,2 г, 37,6 ммоль, 4,0 экв.) и Ρά(ΡΡΕ3)4 (543 мг, 0,47 ммоль, 0,05 экв.) в смеси МеОН (10 мл) и диоксана (30 мл) нагревают до 80°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. После охлаждения результирующую смесь концентрируют в вакууме и очищают методом колоночной флэш-хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (1,7 г, 68%).
ЖХ-МС: т/ζ 267,1 [М+Н]+, 289,1 [М+Ыа]+.
- 57 026702
2,6-Дифтор-3-(3-фторфенил)бензойная кислота (промежуточное соединение Ш(]))
К раствору метил 2,6-дифтор-3-(3-фторфенил)бензоата (1,7 г, 6,4 ммоль, 1,0 экв.) в смеси МеОН (20 мл) и ТГФ (20 мл) добавляют водный раствор ЫаОН (1 М водный раствор, 20 мл, 20 ммоль, 3,1 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают и результирующую смесь концентрируют в вакууме, удаляя органический растворитель. Остаток разбавляют водой и доводят рН до 5-6, добавляя 1 М НС1. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,4 г, 87%).
ЖХ-МС: т/ζ 253,0 [М+Н]+, 275,0 [М+Ыа]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 14,15 (шир.с, 1Н), 7,77-7,68 (м, 1Н), 7,58-7,50 (м, 1Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,36-7,24 (м, 2Н).
Ы-(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-2,6-дифтор-3-(3-фторфенил)бензамид
К раствору 2,6-дифтор-3-(3-фторфенил)бензойной кислоты (765 мг, 3,03 ммоль, 1,1 экв.) и оксалилхлорида (1,05 г, 8,5 ммоль, 3,0 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляют ДМФА (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют по капле к раствору 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (400 мг, 2,76 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (25 мл) при 0°С за 10 мин. После добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют, выпаривают в вакууме и очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс: петролейный эфир, от 0:1 до 1:4), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (600 мг, 61%).
3-[[2,6-Дифтор-3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенол
К раствору Ы-(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-2,6-дифтор-3-(3-фторфенил) бензамида (500 мг, 1,32 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 7 мл, 7,0 ммоль, 5,3 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают и гасят реакционную смесь, добавляя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (400 мг, 83%) в виде масла которое используют на следующей стадии без очистки.
Этил 2-[3-[[2,6-дифтор-3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат (П(ас))
К раствору 3-[[2,6-дифтор-3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенола (300 мг, 0,82 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляют С§2СО3 (375 мг, 1,15 ммоль, 1,4 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют этил 2-бромацетат (151 мг, 0,90 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют, выпаривают в вакууме и очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (240 мг, 65%).
ЖХ-МС: т/ζ 452,1 [М+Н]+, 474,1 [М+Ыа]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,43-7,36 (м, 1Н), 7,35-7,27 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 7,18 (шир.д,
- 58 026702
1=10,0 Гц, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 6,34 (тд, 1=9,0, 4,7 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,24 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
2-[3-[[2,6-Дифтор-3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Кк))
К раствору этил 2-[3-[[2,6-дифтор-3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетата (240 мг, 0,53 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют водный раствор ΝαΟΗ (1 М водный раствор, 5 мл, 5 ммоль, 9,4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Удаляют органический растворитель в вакууме и остаток разбавляют водой и доводят рН до 5-6, добавляя разбавленный раствор НС1. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (180 мг, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 423,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,63-7,43 (м, 2Н), 7,39-7,29 (м, 2Н), 7,29-7,21 (м, 1Н), 7,16 (тд, 1=8,9, 1,3 Гц, 1Н), 6,82 (ддд, 1=11,5, 9,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,39 (тд, 1=9,1, 4,7 Гц, 1Н), 5,56-5,21 (м, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,55 (д, 1=6,5 Гц, 2Н).
Пример 20. Соединение Ήΐ), синтезированное по схеме 3.
2-[2,4-Дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Τ(ΐ))
-Бром-2-гидрокси-3 -метилбензойная кислота
К раствору 2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (10 г, 66,7 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (100 мл) медленно добавляют бром (10,66 г, 66,7 ммоль, 1,0 экв.) за 5 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем медленно добавляют воду и смесь перемешивают еще 30 мин. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (13,7 г, 90%).
ЖХ-МС: т/ζ 229,0, 231,0 [М-Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,71 (дд, 1=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=2,6, 0,8 Гц, 1Н), 2,18 (с, 3Н).
Метил 5-бром-2-метокси-3 -метилбензоат
К раствору 5-бром-2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (3 г, 12,9 ммоль, 1,0 экв.) и К2СО3 (5,38 г, 38,9 ммоль, 3,0 экв.) в ацетоне (15 мл) добавляют ΜеI (5,53 г, 38,9 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивают при 58°С в течение ночи. Если ТСХ показывает, что взаимодействие не завершено, то добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное сырое твердое вещество растворяют в ДМФА (20 мл) и добавляют Ск2СО3 (6 г, 18,4 ммоль, 1,4 экв.). Добавляют к смеси ΜеI (2 мл, 38,95 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,6 г, 77%).
ЖХ-МС: т/ζ 259,0, 260,9 [М+Н]+, 280,9, 282,9 [М+Ыа]+.
-Бром-2-метокси-3 -метилбензойная кислота
К раствору метил 5-бром-2-метокси-3-метилбензоата (2,6 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) до- 59 026702 бавляют водный раствор №ЮН (2М, 20 мл, 40 ммоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют воду и водный слой подкисляют до рН 9, добавляя 1 М НС1. ТГФ удаляют в вакууме и водный слой дополнительно подкисляют до рН 4-5, используя 1 М НС1. Осадившееся твердое вещество, полученное в результате взаимодействия, собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,8 г, 73%).
ЖХ-МС: т/ζ 245,0, 247,0 [М+Н]+, 267,0, 269,0 [М+№]+.
5-(3-Фторфенил)-2-метокси-3-метилбензойная кислота (промежуточное соединение 111(к))
К раствору 3-фторфенилбороновой кислоты (0,75 г, 5,39 ммоль, 1,1 экв.), 5-бром-2-метокси-3метилбензойной кислоты (1,2 г, 4,90 ммоль, 1,0 экв.) и №-ьСО3, (1,56 г, 14,69 ммоль, 3 экв.) в смеси ЕЮН (6 мл), ДМФА (24 мл) и Н2О (6 мл) добавляют Ρά(ΡΡΗ3)4 (300 мг, 0,26 ммоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Добавляют воду, реакционную смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт отбрасывают, а водную фазу подкисляют до рН 4-5, используя 1 М НС1, и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,09 г, 86%).
ЖХ-МС: т/ζ 261,1 [М+Н]+, 283,1 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,02 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,56-7,45 (м, 3Н), 7,25-7,15 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,33 (с, 2Н).
А(2,6-Дифтор-3 -гидроксифенил)-5 -(3 -фторфенил)-2-метокси-3 -метилбензамид
К 5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилбензойной кислоте (1,09 г, 4,19 ммоль, 1,1 экв.) добавляют 8ОС12 (10 мл, 12,6 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение 6 ч, затем удаляют растворитель. Полученный остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют к смеси 3амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (0,405 г, 2,8 ммоль, 1,0 экв.) и NаНСО3 (1,17 г, 13,9 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (8 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч затем гасят, добавляя воду. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и выпаривают в вакууме. Полученный сырой остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 1:0 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (209 мг, 19%).
ЖХ-МС: т/ζ 388,1 [М+Н]+, 410,1 [М+№]+.
2,4-Дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]фенол
К раствору ^(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилбензамида (150 мг, 0,39 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 2,32 мл, 2,32 ммоль, 5,9 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи, затем гасят, добавляя воду. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органический экстракт промывают 5% №2СО3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 1:0 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (47 мг, 33%).
ЖХ-МС: т/ζ 374,2 [М+Н]+, 396,1, [М+№]+.
- 60 026702
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат
К перемешиваемому раствору 2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]фенола (47 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (5 мл) добавляют С§2СО3 (61,5 мг, 0,19 ммоль, 1,5 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют этилбромацетат (25,2 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 1:0 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (64 мг, 86%).
2-[2,4-Дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (ВД)
К перемешиваемому раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3метилфенил]метиламино]фенокси]ацетата (64 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляют водный раствор ЬЮН (2 М водный раствор, 2 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и ТГФ удаляют в вакууме. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (32 мг, 53%).
ЖХ-МС: т/ζ 431,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,47 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,38-7,27 (м, 2Н), 7,20-7,09 (м, 1Н), 6,876,72 (м, 1Н), 6,28 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,70-4,38 (м, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 21. Соединение Ήυ), синтезированное по схеме 3 (исправленной добавлением стадии гидролиза перед последней стадией).
2-[2,4-Дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-гидрокси-3-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота ^(и))
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-гидрокси-3-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(аа))
К перемешиваемому раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетата (смотри пример 20) (190 мг, 0,414 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют А1С13 (330,8 мг, 2,48 ммоль, 6,0 экв.) и Е18Н (154,2 мг, 2,48 ммоль, 6,0 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 1,5 ч. при комнатной температуре, затем реакционную смесь гасят, добавляя по капле воду. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 1:0 до 10:1 об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (90 мг, 49%).
ЖХ-МС: т/ζ 468,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,81 (шир.с, 1Н), 7,46-7,38 (м, 1Н), 7,36-7,25 (м, 4Н), 7,12-7,05 (м, 1Н), 6,82 (т, 1=10,3 Гц, 1Н), 6,34 (тд, 1=8,9, 4,1 Гц, 1Н), 5,58 (шир.с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,47 (д, 1=6,8 Гц,
- 61 026702
2Н), 4,12 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,1б (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
2-[2,4-Дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-гидрокси-3-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ци))
К перемешиваемому раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-гидрокси-3-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетата (90 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляют раствор ЬЮН (2 М водный раствор, 3 мл, б ммоль, 30 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду и смесь подкисляют до рН 4-5 разбавленным раствором НС1, затем экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (в виде белого твердого вещества (73 мг, 8б%).
ЖХ-МС: т/ζ 417,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ 8,77 (с, 1Н), 7,52-7,3б (м, 1Н), 7,3б-7,23 (м, 4Н), 7,18-б,97 (м, 1Н), б,89-б,б7 (м, 1Н), б,30 (дт, ί=4,ό, 9,1 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,4б (д, 1=б,7 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 22. Соединение Иу). синтезированное по схеме 3.
2-[2,4-Дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ц’у))
К раствору 2,3-диметилбензойной кислоты (5 г, 33,3 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (1б7 мл) при комнатной температуре добавляют раствор концентрированной азотной кислоты (25,2 г, 399 ммоль, 12 экв.)/воду (15 г, 0,83 ммоль, 25 экв.) и бром (5,85 г, 3б,б ммоль, 1,1 экв.). Затем добавляют по капле раствор нитрата серебра (7,35 г, 43 ммоль, 1,3 экв.) в воде (43 мл) за 30 мин. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасят, добавляя воду и ЕЮАс. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (б,4 г, 83%).
ЖХ-МС: т/ζ 228,4 [М+Н]+.
5-(3-Фторфенил)-2,3-диметилбензойная кислота (промежуточное соединение Ш(т))
К раствору 3-фторфенилбороновой кислоты (2,20 г, 15,7 ммоль, 1,2 экв.) и 5-бром-2,3диметилбензойной кислоты (3 г, 13,1 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (30 мл) и Н2О (15 мл) добавляют №-ьСО3 (5,5б г, 52,3 ммоль, 4,0 экв.) и Рй(РРЬ3)4 (0,7б г, 0,бб ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают при 95°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,82 г, 100%).
ЖХ-МС: т/ζ 245,1 [М+Н]+, 2б7,1 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 12,99 (шир.с, 1Н), 7,80 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,557,45 (м, 3Н), 7,23-7,15 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
- б2 026702 ^(2,6-Дифтор-3 -гидроксифенил)-5 -(3 -фторфенил)-2,3-диметилбензамид
К раствору 5-(3-фторфенил)-2,3-диметилбензойной кислоты (3,82 г, 15,6 ммоль, 5,8 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляют (СОС1)2 (5,96 г, 46,8 ммоль, 17,0 экв.) и ДМФА (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, затем удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют к смеси 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (0,4 г, 2,75 ммоль, 1,0 экв.) и №-ьСО3 (0,87 г, 8,26 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют воду и ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН, от 0:1 до 1:50), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,16 г, 15%).
ЖХ-МС: т/ζ 372,1 [М+Н]+, 394,1 |М+№|'.
2,4-Дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]фенол
К раствору ^(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-5-(3-фторфенил)-2,3-диметилбензамида (160 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (15 мл) добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 180 мг, 2,1 ммоль, 5,0 экв.). Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасят, добавляя 1 М НС1, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (137 мг, 89%).
ЖХ-МС: т/ζ 358,2 [М+Н]+, 380,1 |М+№|'.
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]фенокси]ацетат
К перемешиваемому раствору 2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]фенола (137 мг, 0,38 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляют С§2СО3 (170 мг, 0,5 ммоль, 1,4 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют этил 2-бромацетат (77 мг, 0,46 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (120 мг, 70%).
ЖХ-МС: т/ζ 444,1 [М+Н]+, 466,2 |М+№|'.
2-[2,4-Дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ι(ν))
К перемешиваемому раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]фенокси]ацетата (120 мг, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл) при комнатной температуре добавляют №ЮН (2 М водный раствор, 5 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде липкого твердого вещества (112 мг, 94%).
ЖХ-МС: т/ζ 415,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,59-7,27 (м, 6Н), 7,21-7,03 (м, 1Н), 6,79 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 6,29 (тд, 1=9,0, 4,7 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,48 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
- 63 026702
Пример 23. Соединение Ι(^), синтезированное по схеме 4.
2-[3-[[5-(3,4-Дифторфенил)-2-фторфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Ι(\ν))
5-Бром-^(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-2-фторбензамид
К раствору 5-бром-2-фторбензойной кислоты (5,1 г, 23,3 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (50 мл) добавляют (СОС1)2 (8,8 г, 69,9 ммоль, 3,0 экв.) и ДМФА (0,07 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем удаляют растворитель и избыток реагента при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ТГФ (30 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-2,4дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (3,0 г, 20,9 ммоль, 1,0 экв.) и №-1НСО3 (5,3 г, 62,9 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (3 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, от 500:1 до 300:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,78 г, 79%).
ЖХ-МС: т/ζ 346,0, 348,0 [М+Н]+.
3-[(5-Бром-2-фторфенил)метиламино]-2,4-дифторфенол ,р хс
К раствору 5-бром^-(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-2-фторбензамида (5,78 г, 7,1 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 83,5 мл, 83,5 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры и гасят водой. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 30:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (5,26 г, 94%).
ЖХ-МС: т/ζ 332,0, 334,0 [М+Н]+.
Этил 2-[3-[(5-бром-2-фторфенил)метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат .р о
А,
К раствору 3-[(5-бром-2-фторфенил)метиламино]-2,4-дифторфенола (5,26 г, 15,8 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (50 мл) добавляют №-ьСО3 (2,35 г, 22,2 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют этилбромацетат (2,91 г, 17,4 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 40:1 до 30:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5 г, 75%).
ЖХ-МС: т/ζ 418,0, 420,0 [М+Н]+.
2-[3-[[5-(3,4-Дифторфенил)-2-фторфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Ι(\ν))
К раствору этил 2-[3-[(5-бром-2-фторфенил)метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетата (100 мг, 0,24 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (3 мл) и воде (1 мл) в атмосфере Ν2 добавляют №-ьСО3 (100 мг, 0,96 ммоль, 4,0 экв.) и Рй(РРЬ3)4 (14 мг, 0,012 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение ночи, затем добавляют разбавленный раствор НС1 и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4),
- 64 026702 фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, от 1:0 до 80:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, 44%).
ЖХ-МС: т/ζ 451,3 [М-Н]-.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,73 (дд, 1=7,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,64 (ддд, 1=9,9, 7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,60-7,47 (м, 2Н), 7,45-7,34 (м, 1Н), 7,28-7,17 (м, 1Н), 6,72 (т, 1=10,1 Гц, 1Н), 6,20 (тд, 1=8,9, 4,6 Гц, 1Н), 5,70 (шир.с, 1Н), 4,49 (д, 4 7.1 Гц, 2Н), 4,16 (с, 2Н).
Пример 24. Соединение 1(х), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[3-Циано-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (1(х))
Диметил 5 -бромбензол- 1,3-дикарбоксилат
5-Бромбензол-1,3-дикарбоновую кислоту (5 г, 20,4 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ДМФА (150 мл). Добавляют С§2СО3 (33,2 г, 102 ммоль, 5,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют по капле Ме1 (7,2 г, 51 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5 г, 90%).
ЖХ-МС: т/ζ 274,9 [М+Н]+.
-Бром-5 -метоксикарбонилбензойная кислота
Диметил 5-бромбензол-1,3-дикарбоксилат (5 г, 18,3 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ТГФ (50 мл) и добавляют ЬЮН-Н2О (1,1 г, 27,5 ммоль, 1,5 экв.) и Н2О (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ удаляют в вакууме и водную фазу подкисляют разбавленным раствором НС1. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, 50:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3 г, 63%).
ЖХ-МС: т/ζ 259,0, 261,0 [М+Н]+.
Метил 3-бром-5-карбамоилбензоат
К 3-бром-5-метоксикарбонилбензойной кислоте (3 г, 11,6 ммоль, 1 экв.) добавляют §ОС12 (20 мл) и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Избыток §ОС12 удаляют в вакууме, а полученный остаток растворяют в ТГФ (15 мл) и добавляют по капле к раствору ИН3 (38% водный, 30 мл). Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,8 г, 94%).
ЖХ-МС: т/ζ 255,9, 257,9 [М-Н]-.
3-Бром-5-цианобензойная кислота
К метил 3-бром-5-карбамоилбензоату (2,8 г, 10,8 ммоль, 1,0 экв.) добавляют РОС13 (30 мл) и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. РОС13 удаляют при пониженном давлении, добав- 65 026702 ляют воду и водный слой экстрагируют ЬЮАц. Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая сырой остаток, который очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфирЫОАс, 20:1), получая метил 3-бром-5-цианобензоат (2,5 г, 96%). Этот материал растворяют в ТГФ (30 мл) и добавляют ЫОН-Н2О (1,7 г, 41,6 ммоль, 1,54 экв.) и Н2О (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ удаляют при пониженном давлении, а водную фазу подкисляют разбавленным раствором НС1 и экстрагируют ΕΐΟΑс. Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, 50:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2 г, 85%).
ЖХ-МС: т/ζ 248,0, 249,9 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,67 (шир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н). 3-Циано-5-(3-фторфенил)бензойная кислота (ΙΙΙ(η))
К раствору 3-бром-5-цианобензойной кислоты (2 г, 8,8 ммоль, 1 экв.) и 3-фторфенилбороновой кислоты (1,6 г, 11,5 ммоль, 1,3 экв.) в ДМФА (100 мл) в атмосфере азота добавляют Ρά(ΡΡΗ3)4 (500 мг, 0,44 ммоль, 0,05 экв.) и К2СО3 (3,6 г, 26,4 ммоль, 3 экв.). Раствор нагревают при 100°С в течение ночи, затем добавляют воду и ΕΐΟΑс. Водный слой подкисляют, добавляя разбавленный раствор НС1, и экстрагируют ΕΐΟΑс. Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, 25:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,2 г, 56%).
ЖХ-МС: т/ζ 264,1 [М+№]+.
-Циано-^(2,6-дифтор-3 -гидроксифенил)-5-(3 -фторфенил)бензамид
3-Циано-5-(3-фторфенил)бензойную кислоту (500 мг, 2,1 ммоль, 1 экв.) растворяют в §ОС12 (15 мл) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Избыток §ОС12 удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-2,4дифторфенола (280 мг, 2 ммоль, 0,95 экв.) и №-1НСО3 (880 мг, 10,5 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфирЫОАс, 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (500 мг, 64%).
ЖХ-МС: т/ζ 369,1 [М+Н]+, 391,1 [М+№]+.
3-[(2,6-Дифтор-3 -гидроксианилино)метил] -5 -(3 -фторфенил)бензонитрил
К раствору 3-циано^-(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-5-(3-фторфенил)бензамида (500 мг, 2,7 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (30 мл) при 0°С добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 10,8 мл, 10,8 ммоль, 4,0 экв.) по капле. Затем реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят, добавляя водный ΝΉ4Ο. Водный слой экстрагируют ΕΐΟΑс и объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфирЕЮАс, 7:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (280 г, 58%).
ЖХ-МС: т/ζ 355,1 [М+Н]+, 377,1 [М+№]+.
- 66 026702
Этил 2-[3-[[3-циано-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат
К раствору 3-[(2,6-дифтор-3-гидроксианилино)метил]-5-(3-фторфенил)бензонитрила (280 мг, 0,8 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляют К2СО3 (550 мг, 4 ммоль, 5 экв.). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют по капле этилбромацетат (200 мг, 1,2 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем добавляют воду и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (Ца28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:Е1ОАс, 15:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (300 мг, 86%).
ЖХ-МС: т/ζ 441,1 [М+Н]+, 463,1 [М+№]+.
2-[3-[[3-Циано-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (1(х))
Этил 2-[3-[[3-циано-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат (300 мг, 0,68 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ТГФ (20 мл). Добавляют воду (10 мл) и ЬЮН-Н2О (110 мг, 2,7 ммоль, 4 экв.) и раствор нагревают при 40°С в течение ночи. ТГФ удаляют в вакууме и водную фазу подкисляют до рН 6, добавляя разбавленный раствор НС1. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (70 мг, 25%).
ЖХ-МС: т/ζ 413,1 [М+Н]+, 435,1 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,06 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,62-7,49 (м, 3Н), 7,30-7,21 (м, 1Н), 6,83-6,74 (м, 1Н), 6,30 (тд, 1=9,1, 4,4 Гц, 1Н), 6,09 (шир.т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,50 (д, 1=6,8 Гц, 2Н).
Пример 25. Соединение 1(у), синтезированное по схеме 3.
2-[2,4-Дифтор-3-[[6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (1(У))
-Бром-6-фтор-2-метилбензойная кислота
К перемешиваемому раствору 2-фтор-6-метилбензойной кислоты (1 г, 6,4 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (32 мл) добавляют азотную кислоту (3,27 мл), воду (3 мл) и бром (0,36 мл). Затем добавляют по капле раствор нитрата серебра (1,43 г, 8,4 ммоль 1,3 экв.) в воде (10 мл) за период 15 мин. По завершении добавления продолжают перемешивание еще 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая сырой продукт, который растирают в гексане, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,35 г, 90%).
ЖХ-МС: т/ζ 232,9 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,72 (дд, 1=8,9, 5,4 Гц, 1Н), 7,15 (кажущийся т, 1=8,9 Гц, 1Н), 2,34 (с,
3Н).
6-Фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилбензойная кислота (ΙΙΙ(ο))
- 67 026702
К раствору 3-бром-6-фтор-2-метилбензойной кислоты (1,35 г, 5.8 ммоль, 1,0 экв.) и 3фторфенилбороновой кислоты (970 мг, 6.9 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФА (25 мл) в атмосфере Ν2 добавляют Ыа2СО3 (2,45 г, 23,1 ммоль, 4 экв.) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,33 г, 0,29 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают при 95°С в течение ночи, затем реакционную смесь подкисляют, добавляя 4 М НС1 до конечного рН 4. Реакционную смесь фильтруют через целит и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (680 мг, 48%). Этот материал используют без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: т/ζ 247,0 [М-Н]-.
N-(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилбензамид
К 6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилбензойной кислоте (3 г, 12,0 ммоль, 1 экв.) добавляют §ОС12 (60 мл) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Результирующую смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-2,4-дифторфенола (1,93 г, 13,2 ммоль, 1,1 экв.) и №НСО3 (2,32 г, 3 6,2 ммоль, 3 экв.) в ТГФ (5 мл). После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (500 мг, 11%), которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: т/ζ 376,1 [М+Н]+, 398,1 |\Г\а|'.
2,4-Дифтор-3-[[6-фтор-3 -(3 -фторфенил)-2-метилфенил]метиламино] фенол
К раствору N-(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилбензамида (400 мг, 1,06 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 5,3 мл, 5,3 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи, затем гасят, добавляя метанол, и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 50:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (230 мг, 59%).
ЖХ-МС: т/ζ 362,1 [М+Н]+, 384,1 |\Г\а|'.
Этил 2-[2,4-дифтор-3-[[6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат
К раствору 2,4-дифтор-3-[[6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенола (230 мг, 0,63 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляют Ск2СО3 (420 мг, 1,2 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют этилбромацетат (130 мг, 0,76 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин, затем добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 25:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (240 мг, 85%).
ЖХ-МС: т/ζ 448,2 [М+Н]+, 470,2 (М+На]1.
2-[2,4-Дифтор-3-[[6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Еу))
К раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетата (240 мг, 0,53 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (2 мл) и МеОН (2 мл) добавляют №ЮН (2 М водный раствор, 2 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. ТГФ и МеОН выпаривают в вакууме и доводят рН водной фазы до 3, добавляя раз- 68 026702 бавленный раствор НС1. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (150 мг, 68%).
ЖХ-МС: т/ζ 418,1 [М-Н]-.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,26-7,15 (м, 2Н), 7,15-7,05 (м, 3Н), 6,83-6,72 (м, 1Н), 6,26 (тд, 1=9,2, 5,0 Гц, 1Н), 4,70 (шир.с, 1Н), 4,47 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 26. 2-[3-[[3-Карбамоил-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Ι(ζ))
К смеси этил 2-[3-[[3-циано-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетата (смотри пример 24) (200 мг, 0,45 ммоль, 1 экв.) и К2СО3 (310 мг, 2,3 ммоль, 5 экв.) в ДМСО (10 мл) при 40°С добавляют по капле Н2О2 (30% водный раствор, 10 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и реакционную смесь нейтрализуют, добавляя разбавленный раствор НС1. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (90 мг, 46%).
ЖХ-МС: т/ζ 431,1 [М+Н]+, 453,1 [М+№]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,10 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,62-7,48 (м, 3Н), 7,44 (с, 1Н), 7,30-7,18 (м, 1Н), 6,78 (т, 1=10,0 Гц, 1Н), 6,28 (тд, 1=9,1, 4,8 Гц, 1Н), 6,05 (шир.т, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,50 (д, 1=6,4 Гц, 2Н).
Пример 27. Соединение 1(аа), синтезированное по схеме 3.
2-[2,4-Дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (1(аа))
-Фтор-5 -(3 -фторфенил)-2 -метил-3 -нитробензол
Смесь 5-бром-1-фтор-2-метил-3-нитробензола (5,0 г, 21,31 ммоль, 1,0 экв.), 3-фторфенилбороновой кислоты (3,29 г, 23,8 ммоль, 1,1 экв.), Рй(РРЬ3)4 (1,2 г, 1,07 ммоль, 0,05 экв.) и К2СО3 (11,8 г, 85,5 ммоль, 4 экв.) в смеси диоксана (150 мл) и ЕЮН (50 мл) нагревают при 80°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат ®а28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (4,0 г, 75%). Этот материал используют без дополнительной очистки.
-Фтор-5 -(3 -фторфенил)-2 -метиланилин
Раствор 1-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метил-3-нитробензола (4,0 г, 16,0 ммоль, 1,0 экв.) в ЕЮН (80 мл) добавляют к Рй/С (10%, 0,8 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 48 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит и соединение очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:ЕЮАс, от 20:1 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,54 г, 44%).
ЖХ-МС: т/ζ, 220,1 [М+1]+.
- 69 026702
-Бром-3 -фтор-5-(3 -фторфенил)-2-метилбензол
Бромид меди(11) (1,88 г, 8,4 ммоль, 1,2 экв.) и трет-бутилнитрит (1,81 г, 17,5 ммоль, 2,5 экв.) суспендируют в ацетонитриле (15 мл), смесь охлаждают до 0°С и добавляют по капле раствор 3-фтор-5-(3фторфенил)-2-метиланилина (1,54 г, 7,0 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле. Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч, добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу сушат (Яа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая масло, которое очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 1:0 до 50:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,88 г, 94%).
ЖХ-МС: т/ζ не наблюдается целевых сигналов.
Метил 3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилбензоат
Смесь 1-бром-3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилбензола (1,88 г, 6,6 ммоль, 1 экв.), ацетата калия (3,25 г, 33,2 ммоль, 5 экв.), ацетата палладия(11) (0,12 г, 0,5 ммоль, 0,075 экв.) и арр£ (0,41 г, 0,9 ммоль, 0,15 экв.) в смеси МеОН (50 мл) и ТГФ (50 мл) помещают в реактор для работы под высоким давлением и нагнетают газообразный монооксид углерода до 50 бар. Реакционную смесь нагревают при 125°С в течение 16 ч, затем охлаждают, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между водой и СН2С12 и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические экстракты сушат (М§§О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 1:0 до 50:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1 г, 57%).
ЖХ-МС: т/ζ 263,1 [М+1]+, 285,1 [М+Ыа]+.
3-Фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилбензойная кислота (Ш(р))
К раствору метил 3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилбензоата (1,0 г, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (4 мл) и МеОН (4 мл) добавляют ЫаОН (2 М водный раствор, 10 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. ТГФ и МеОН выпаривают в вакууме и рН водной фазы доводят до 4-6, добавляя разбавленный раствор НС1. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,1 г, 100%).
ЖХ-МС: т/ζ 247,1 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,93-7,85 (м, 2Н), 7,56-7,48 (м, 3Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 2,33 (д, 1=1,9 Гц,
3Н).
Ы-(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилбензамид
К раствору 3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилбензойной кислоты (1,1 г, 4,4 ммоль, 1 экв.) в СН2С12 (15 мл) при 0°С добавляют ДМФА (0,05 мл) и (СОС1)2 (1,68 г, 13,2 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Результирующую смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют по капле к раствору 3-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (770 мг, 5,3 ммоль, 1,2 экв.) и К2СО3 (3 г, 22,1 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем добавляют воду и экстрагируют водный слой ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом
- 70 026702 колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 10:1 до З:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,9 г, 54%).
ЖХ-МС: т/ζ, З76,1 [М+Н]+, З98,1 [М+Ыа]+.
2,4-Дифтор-З-[[З-фтор-5-(З-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенол
К раствору Ы-(2,6-дифтор-З-гидроксифенил)-З-фтор-5-(З-фторфенил)-2-метилбензамида (0,9 г, 2,4 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) в атмосфере Ν2 добавляют раствор ВНЗ (1 М в ТГФ, 11,9 мл, 11,9 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют метанол для гашения реакционной смеси и затем концентрируют раствор в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (900 мг, 100%), которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: т/ζ З62,1 [М+Н]+, З84,1 [М+Ыа]+.
Изопропил 2-[2,4-дифтор-З-[[З-фтор-5-(З-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(ае))
К раствору 2,4-дифтор-З-[[З-фтор-5-(З-фторфенил)-2- метилфенил]метиламино]фенола (900 мг, 2,5 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляют Сз2СОЗ (1,62 г, 4,9 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение З0 мин, затем добавляют по капле изопропилбромацетат (540 мг, 2,9 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение З0 мин, затем добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 20:1 до 5:1), получая указанное в заголовке соединение (З00 мг, 26%).
ЖХ-МС: т/ζ 462,2 [М+Н]+, 484,1 [М+Ыа]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,З0-8,22 (м), 8,20 (д, 1=7,8 Гц), 8,16-8,05 (м), 7,92 (тд, 1=8,5, 2,З Гц), 7,66-7,56 (м), 7,18 (тд, 1=9,0, 4,7 Гц), 6,06-5,94 (м), 5,47 (с), 5,44 (шир.д, 1=З,2 Гц), 4,69 (шир.с), З,21 (д, 1=1,5 Гц), 2,14 (д, 1=6,З Гц).
2-[2,4-Дифтор-З-[[З-фтор-5-(З-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Даа))
К раствору изопропил 2-[2,4-дифтор-З-[[З-фтор-5-(З-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетата (З00 мг, 0,65 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляют ЫаОН (2 М водный раствор, 10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение З ч. ТГФ выпаривают в вакууме и рН водной фазы доводят до З разбавленным раствором НС1. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (104 мг, З8%).
ЖХ-МС: т/ζ 417,2 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,54-7,З6 (м, 5Н), 7,2З-7,14 (м, 1Н), 6,86-6,74 (м, 1Н), 6,З0 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,79 (шир.т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,48 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,22 (с, ЗН).
Пример 28. Соединение ^аЬ), синтезированное по схеме З.
2-[2,4-Дифтор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота О/аЬ))
- 71 026702
2-(2,4-Дифтор-5-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Смесь 1-бром-2,4-дифтор-5-метилбензола (5 г, 24,15 ммоль, 1,0 экв.), Рй(йрр£)С12 (844 мг, 1,22 ммоль, 0,05 экв.), КОАс (7,11 г, 72,46 ммоль, 3 экв.) и бис-(пинаколато)диборона (7,36 г, 29 ммоль, 1,2 экв.) в ДМСО (30 мл) в атмосфере Ν2 перемешивают при 90°С в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,24 г, 36%).
ЖХ-МС: т/ζ 277,1 [М+Ыа]+.
2,4-Дифтор-5-метилфенол
К раствору 2-(2,4-дифтор-5-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,24 г, 8,82 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ЫаОН (1 М водный раствор, 26,4 мл, 26,4 ммоль, 3,0 экв.) и ТГФ (20 мл) при 0°С добавляют Н2О2 (3 г, 26,4 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем доводят рН реакционной смеси до 5, добавляя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный сырой остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:1 до 50:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (850 мг, 65%).
ЖХ-МС: т/ζ 143,1 [М-Н]-.
(2,4-Дифтор-5-метилфенокси)триизопропилсилан
К перемешиваемому раствору 2,4-дифтор-5-метилфенола (780 мг, 5,41 ммоль, 1,0 экв.) и имидазола (442 мг, 6,5 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФА (10 мл) при 0°С добавляют по капле 11РС1 (1,15 г, 5,95 ммоль, 1,1 экв.). После добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая сырой остаток, который очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс. 100:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,2 г, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,16 (т, 1=10,2 Гц, 1Н), 6,91-6,85 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 1,31-1,15 (м, 3Н), 1,04 (д, 1=7,4 Гц, 18Н).
2,6-Дифтор-3 -метил-5 -триизопропилсилилоксибензойная кислота
К раствору (2,4-дифтор-5-метилфенокси)триизопропилсилана (1,15 г, 3,83 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере Ν2 при -60°С добавляют раствор Н-ВиЫ (1,7 мл, 2,5 М в гексане, 4,21 ммоль, 1,1 экв.) за период 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч, затем продувают через смесь СО2 (газ). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, затем гасят водой. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органический экстракт отбрасывают. Затем водный слой подкисляют до рН 5 разбавленным раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,08 г, 82%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,87 (шир.с, 1Н), 7,07-6,98 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 1,31-1,18 (м, 3Н), 1,05 (д, 1=7,4 Гц, 18Н).
- 72 026702
3-Амино-2,4-дифтор-5-метилфенол (Х(д))
К раствору 2,6-дифтор-3-метил-5-триизопропилсилилоксибензойной кислоты (1,08 г, 3,14 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (15 мл) добавляют по капле (СОС1)2 (1,19 г, 9,40 ммоль, 3,0 экв.) при 0°С. Добавляют ДМФА (3 капли) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и полученный остаток растворяют в ацетоне (20 мл) и добавляют по капле к охлажденному раствору ΝαΝ3 (815 мг, 12,5 моль, 4 экв.) в смеси ацетона (10 мл) и воды (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем еще добавляют воду (20 мл) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой и экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в диоксане (25 мл), добавляют водный КОН (25% водный раствор, 12 мл) и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до рН 5-6, используя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс. от 50:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (270 мг, 87%).
ЖХ-МС: т/ζ 160,1 [М+Н]+.
Ы-(2,6-Дифтор-3 -гидрокси-5 -метилфенил)-2-фтор-5 -(3 -фторфенил)бензамид
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (промежуточное соединение Ш(а)) (437 мг, 1,87 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (10 мл) и ДМФА (3 капли) добавляют по капле 8ОС12 (15 мл) при 0°С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют по капле к раствору 3-амино-2,4-дифтор-5метилфенола (270 мг, 1,70 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Яа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 10:1 до 3:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (285 мг, 45%).
ЖХ-МС: т/ζ 376,1 [М+Н]+, 398,1 [М+Ыа]+.
2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-5-метилфенол
Ы-(2,6-дифтор-3-гидрокси-5-метилфенил)-2-фтор-5-(3-фторфенил)бензамид (285 мг, 0,76 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ТГФ (20 мл). Добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 4,56 мл, 4,56 ммоль, 6,0 экв.) и реакционную смесь нагревают при 60°С в атмосфере азота в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 30:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (206 мг, 75%).
ЖХ-МС: т/ζ 362,1 [М+Н]+, 384,1 [М+Ыа]+.
Изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-5-метилфенокси]ацетат (П(а£)
2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-5-метилфенол (206 мг, 0,57 ммоль, 1,0
- 73 026702 экв.) растворяют в ДМФА (15 мл). Добавляют С§2СО3 (279 мг, 0,86 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют изопропилбромацетат (124 мг, 0,68 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 50:1 до 30:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (200 мг, 76%).
ЖХ-МС: т/ζ 462,2 [М+Н]+, 484,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,72 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,58 (шир.с, 1Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,44-7,33 (м, 2Н), 7,29-7,13 (м, 2Н), 6,26 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,80 (шир.с, 1Н), 5,01-4,87 (м, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,51 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,07 (с, 3Н), 1,14 (д, 1=5,9 Гц, 6Н).
2-[2-Дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-5-метилфенокси]уксусная кислота (ЦаЪ))
К раствору изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-5-метилфенокси]ацетата (194 мг, 0,42 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют ЬЮН (2 М водный раствор, 5 мл,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ удаляют при пониженном давлении и доводят рН водной фазы до 5, добавляя разбавленный раствор НС1. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (61 мг, 91%).
ЖХ-МС: т/ζ 420,1 [М+Н]+, 442,1 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,74 (дд, 1=7,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,62-7,54 (м, 1Н), 7,54-7,46 (м, 1Н), 7,437,35 (м, 2Н), 7,27-7,14 (м, 2Н), 6,12 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,65 (шир.с, 1Н), 4,50 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,04 (с, 3Н).
Пример 29. Соединение ^ас), синтезированное по схеме 3.
2-[4-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,5-диметилфенокси]уксусная кислота (Цас))
трет-Бутил ^трет-бутоксикарбонил-^(3-бром-6-фтор-2,5-диметилфенил)карбамат
К перемешиваемому раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (699 мг, 4,9 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (7,5 мл) при -50°С добавляют по капле втор-ВиЫ (3,8 мл, 1,3 М, 4,9 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре от -15 до -10°С, затем охлаждают до -65°С и добавляют по капле раствор трет-бутил ^трет-бутоксикарбонил-^(3-бром-6-фтор-2-метилфенил)карбамата (смотри пример 13) (1 г, 2,47 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (7,5 мл). Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч при -65°С. Добавляют одной порцией йодметан (1,05 г, 7,41 ммоль, 3,0 экв.) и дают реакционной смеси нагреться до -10°С за 30 мин. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный водный ΝΉ4Ο и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) фильтруют и выпаривают в вакууме, получая сырой остаток, который очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:0 до 30:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (880 мг, 85%).
ЖХ-МС: т/ζ 340,0, 342,0 [М-Вос+№]+.
3-Амино-4-фтор-2,5-диметилфенол (Х(Ь))
- 74 026702
Смесь трет-бутил ^трет-бутоксикарбонил^-(3-бром-6-фтор-2,5-диметилфенил)карбамата (0,81 г, 1,94 ммоль, 1,0 экв.), Ρά(άρρί)Ο2 (763 мг, 0,19 ммоль, 0,1 экв.), КОАс (571 мг, 5,82 ммоль, 3,0 экв.) и бис(пинаколато)диборона (591 мг, 2,33 ммоль, 1,2 экв.) в ДМСО (10 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Иа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая сырой остаток. Полученный остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и раствор охлаждают до 0°С. Добавляют Н2О2 (30% водный раствор, 660 мг, 5,82 ммоль, 3,0 экв.), затем №ОН (1 М водный раствор, 5,82 мл, 5,82 ммоль, 3,0 экв.), смесь перемешивают в течение 10 мин. и дают нагреться до 10°С. Доводят рН до 5~7, добавляя 3 М НС1, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в МеОН (8 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют по капле НС1 в диоксане (4 М, 12 мл, 48 ммоль, 24,7 экв.) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и доводят рН до 5-6, добавляя 1 М №ОН. Диоксан удаляют в вакууме и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая сырой остаток, который очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (157 мг, 52%).
ЖХ-МС: т/ζ 156,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,67 (с, 1Н), 5,88 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 2,04 (д, 1=1,9 Гц, 3Н), 1,88 (с, 3Н).
2-Фтор-И-(2-фтор-5-гидрокси-3,6-диметилфенил)-5-(3-фторфенил)бензамид
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (промежуточное соединение 111(а)) (248 мг, 1,06 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (4 мл) и ДМФА (1 капля) при 0°С добавляют (СОС1)2 (403 мг, 3,18 ммоль, 3,3 экв.) по капле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем удаляют растворитель и избыток реагента при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в ТГФ (4 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-4-фтор-2,5-диметилфенола (Х(Н)) (150 мг, 0,97 ммоль, 1,0 экв.) и №НСО3 (407 мг, 4,85 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (3 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водным NаНСОз, водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 6:1 до 5:1), получая грязный продукт. Сырой материал растирают в смеси петролейного эфира и ЕЮАс (3: 1 мл) и твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (233 мг, 65%).
ЖХ-МС: т/ζ 372,1 [М+Н]+, 394,1 [М+№]+.
4-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,5-диметилфенол
К раствору 2-фтор-И-(2-фтор-5-гидрокси-3,6-диметилфенил)-5-(3-фторфенил)бензамида (230 мг, 0,62 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 3,7 мл, 3,7 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь гасят, добавляя воду, и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водным NаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (220 мг, 99%).
ЖХ-МС: т/ζ 358,1 [М+Н]+.
Изопропил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,5-диметилфенокси]ацетат (П(ад))
- 75 026702
К раствору 4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,5-диметилфенола (220 мг, 0,б2 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (б мл) добавляют С§2СО3 (301 мг, 0,92 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 0 мин, затем добавляют изопропилбромацетат (134 мг, 0,74 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Если ТСХ показывает исходный материал не израсходован, то добавляют дополнительную порцию С§2СО3 (300 мг, 0,92 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют еще порцию изопропилбромацетата (134 мг, 0,74 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 50:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (225 мг, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 458,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,73 (дд, 1=7,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,58 (ддд, 1=8,2, 4,9, 2,б Гц, 1Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,43-7,34 (м, 2Н), 7,28-7,13 (м, 2Н), б,18 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,12-5,02 (м, 1Н), 4,99-4,89 (м, 1Н), 4,б1 (с, 2Н), 4,43 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,09-2,04 (м, бН), 1,1б (д, Л=б,3 Гц, бН).
2-[4-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,5-диметилфенокси]уксусная кислота Ц(ас))
К раствору изопропил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,5диметилфенокси]ацетата (130 мг, 0,28 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (2 мл) добавляют ЬЮН (2 М водный раствор, 2 мл, 4 ммоль, 14 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду и удаляют ТГФ при пониженном давлении. Водный слой промывают МТБЭ и органический экстракт отбрасывают. Доводят рН водного слоя до 3-4, добавляя 3 М НС1, и затем экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывают из СН2С12 (1 мл) и петролейного эфира (3 мл), получая целевое соединение в виде не совсем белого твердого вещества (85 мг, 72%).
ЖХ-МС: т/ζ 398,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 12,89 (шир.с, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (ддд, 1=7,7, 4,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,53-7,4б (м, 1Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,2б-7,15 (м, 2Н), б,18 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,05 (шир.с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 2,07 (с, бН) ЬС-М8: т/ζ 41б,1 [М+Н]+.
ЖХ-МС: т/ζ 41б,1 [М+Н]+.
Пример 30. Соединение Μιά), синтезированное по схеме 3.
2-[4-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (I (;·ιύ))
2-Фтор-Ы-(б-фтор-3 -гидрокси-2-метилфенил)-5 -(3 -фторфенил)-3 -метилбензамид
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилбензойной кислоты (промежуточное соединение Ш(1)) (52 8 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (20 мл) и ДМФА (3 капли) добавляют (СОС1)2 (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель и избыток реагента удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют к смеси 3-амино-4-фтор-2-метилфенола (промежуточное соединение Х(е)) (300 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) и NаНСО3 (53б мг, б,38 ммоль, 3 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют воду и доводят рН водной фазы до 3, добавляя разбавленный раствор НС1. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс и объединен- 7б 026702 ные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:Е1ОАс, от 100:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (420 мг, 53%).
ЖХ-МС: т/ζ 372,1 [М+Н]+, 394,1 [М+Ыа]+.
4-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенол
К раствору 2-фтор-Ы-(6-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-5-(3-фторфенил)-3-метилбензамида (404 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 5,5 мл, 5,5 ммоль, 5,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и гасят 1 М НС1. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный сырой остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:1 до 15:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (269 мг, 69%).
ЖХ-МС: т/ζ 378,2 [М+Н]+.
Изопропил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат (П(аЬ))
К раствору 4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенола (269 мг, 0,8 ммоль, 1 экв.), в 2-бутаноне (10 мл) добавляют С§2СО3 (368 мг, 0,9 ммоль, 1,5 экв.) и изопропил 2бромацетат (163,5 мг, 0,9 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют, удаляя твердые вещества. Фильтрат выпаривают в вакууме и полученный сырой остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:1 до 15:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (300 мг, 87%).
ЖХ-МС: т/ζ 458,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,55-7,43 (м, 3Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 7,16 (тд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 6=12,4, 9,0 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 1=9,1, 3,6 Гц, 1Н), 5,19-5,11 (м, 1Н), 4,94 (гепт., 1=6,3 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,44 (д, 1=6, 9 Гц, 2Н), 2,26 (д, 1=1,4 Гц, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,15 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
2-[4-Фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (1(аб))
К раствору изопропил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2метилфенокси]ацетата (150 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют №ЮН (1 М водный раствор, 4,0 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем удаляют ТГФ при пониженном давлении. Доводят рН остающегося водного раствора до 3-4 разбавленным раствором НС1 и осадившееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (100 мг, 74%).
ЖХ-МС: т/ζ 414,1 [М-Н]-.
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,94 (шир.с, 1Н), 7,56-7,50 (м, 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,20-7,12 (м, 1Н), 6,79 (дд, 1=12,3, 9,1 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 1=9,0, 3,7 Гц, 1Н), 5,13 (шир.с, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н).
- 77 026702
Пример 31. Соединение ^ае), синтезированное по схеме 3.
2-[4-Фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота
1-Бром-3,5-диметилбензол (15 г, 81 ммоль, 1,0 экв.) в смеси пиридина (133 мл) и Н2О (83 мл) нагревают до 80°С. Добавляют порциями КМпО4 (25,6 г, 162 ммоль, 2,0 экв.) за 45 мин. По завершении добавления продолжают нагревание при 80°С в течение 1,5 ч. Далее фильтруют горячий раствор и фильтрат подкисляют, добавляя концентрированную соляную кислоту. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, от 80:1 до 40:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,2 г, 29%).
ЖХ-МС: т/ζ 212,9, 215 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,91 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 2,38 (с, 3Н).
3-(3-Фторфенил)-5-метилбензойная кислота (ΙΙΙ(§)
К раствору 3-бром-5-метилбензойной кислоты (3,0 г, 13,95 ммоль, 1,0 экв.), 3-фторфенилбороновой кислоты (2,34 г, 16,74 ммоль, 1,2 экв.) и №-ьСО3 (5,91 г, 55,8 ммоль, 4,0 экв.) в смеси ЕЮН (10 мл), ДМФА (40 мл) и Н2О (10 мл) добавляют Рй(РРЬ3)4 (806 мг, 0,7 ммоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт отбрасывают, а водный слой подкисляют до рН 4-5, добавляя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические экстракты фильтруют через силикагель и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,0 г, 62%)
ЖХ-МС: т/ζ 229,1 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,07 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,78 (с, 2Н), 7,57-7,48 (м, 3Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н).
^(6-Фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метилбензамид
К раствору 3-(3-фторфенил)-5-метилбензойной кислоты (448 мг, 1,95 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (10 мл) добавляют (СОС1)2 (742 мг, 5,85 ммоль, 3,3 экв.) и ДМФА (3 капли) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Результирующую смесь концентрируют в вакууме, удаляя растворитель и избыток реагента. Полученное твердое вещество растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-4-фтор-2-метилфенола (промежуточное соединение Х(е)) (250 мг, 1,77 ммоль, 1,0 экв.) и NаНСΟ3 (744 мг, 8,86 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (15 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, от 500:1 до 300:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (396 мг, 63%).
ЖХ-МС: т/ζ 354,1 [М+Н]+, 376,1 [М+№]+.
- 78 026702
4-Фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенол
К раствору Ю(6-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метилбензамида (394 мг, 1,11 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (15 мл) в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 6,7 мл, 6,7 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь гасят, добавляя воду, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат ®а28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 30:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (324 мг, 86%).
ЖХ-МС: т/ζ 340,2 [М+Н]+, 362,1 [М+№]+.
Изопропил 2-[4-фтор-3 -[[3-(3 -фторфенил) -5 -метилфенил] метиламино] -2-метилфенокси] ацетат (П(а1))
К раствору 4-фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенола (324 мг, 0,95 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (15 мл) добавляют С§2СО3 (467 мг, 1,43 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют изопропилбромацетат (207 мг, 1,15 ммоль, 1,2 экв.) и продолжают перемешивание еще 1 ч. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат ®а28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 50:1 до 40:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (317 мг, 76%). ЖХ-МС: т/ζ 440,2 [М+Н]+, 462,2 |М+№|'.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,52-7,44 (м, 1Н), 7,44-7,36 (м, 3Н), 7,33 (с, 1Н), 7,17 (тд, 1=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,77 (дд, 1=12,4, 9,0 Гц, 1Н), 6,21 (дд, 1=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 5,22 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,94 (гепт., 1=6,2 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,37 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,16 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
2-[4-Фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (1(ае))
К раствору изопропил 2-[4-фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2метилфенокси]ацетата (200 мг, 0,46 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют ЫОН (2 М водный раствор, 4 мл, 8,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем удаляют ТГФ в вакууме. Доводят рН оставшегося водного раствора до 5, добавляя 3 М НС1. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (150 мг, 83%).
ЖХ-МС: т/ζ 398,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,54-7,36 (м, 4Н), 7,33 (с, 1Н), 7,22-7,09 (м, 2Н), 6,74 (дд, 1=12,3, 9,0 Гц, 1Н), 6,17 (дд, 1=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 5,15 (шир.с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н).
Пример 32. Соединение 1(аГ), синтезированное по схеме 3.
2-[4-Фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (1(аГ))
- 79 026702 ^(6-Фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилбензамид
К раствору 5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилбензойной кислоты (промежуточное соединение 111(к)) (500 мг, 1,92 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (10 мл) добавляют (СОС1)2 (731,6 мг, 5,76 ммоль, 3,3 экв.) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Результирующую смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в ТГФ (6 мл) и добавляют к смеси 3-амино-4-фтор-2-метилфенола (промежуточное соединение Х(е)) (246,5 мг, 1,75 ммоль, 1,0 экв.) и NаНСОз (733,5 мг, 8,73 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (8 мл). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают 5% №2СО3, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 10:1 до 5:1, затем СН2С12:МеОН, 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (540 мг, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 384,1 [М+Н]+, 406,1 [М+№]+.
4-Фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенол
К раствору ^(6-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилбензамида (450 мг, 1,17 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (6 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 7,04 мл, 7,04 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С добавляют по капле воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 20:1 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (94 мг, 22%).
ЖХ-МС: т/ζ 370,1 [М+Н]+, 392,1 [М+№]+.
Изопропил 2-[4-фтор-3 -[[5-(3 -фторфенил)-2 -метокси-3 -метилфенил] метиламино] -2-метилфенокси]ацетат (ΙΙ(α_ί))
К раствору 4-фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенола (94 мг, 0,25 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (4 мл) при комнатной температуре добавляют С§2СО3 (124,4 мг, 0,38 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 0 мин, затем добавляют изопропилбромацетат (55,3 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) и продолжают перемешивание еще 2 ч. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (65 мг, 54%).
ЖХ-МС: т/ζ 470,2 [М+Н]+, 492,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,52-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,14 (тд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=12,0, 9,1 Гц, 1Н), 6,25 (дд, 1=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 5,01-4,90 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,17 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
2-[4-Фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (Ι(αί))
- 80 026702
К раствору изопропил 2-[4-фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2метилфенокси]ацетата (64 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (2 мл) добавляют ЬЮН (2 М водный раствор, 2,0 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляют ТГФ и доводят рН оставшегося водного раствора до 4-5 разбавленным раствором НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс, органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (30 мг, 50%).
ЖХ-МС: т/ζ 428,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,51-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,14 (тд, 1=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=12,4, 9,1 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 1=9,1, 3,6 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н).
Пример 33. Соединение !(ад), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[2-Фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (№§))
2-Фтор-5-(3 -фторфенил)-Ы-(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)-3 -метилбензамид
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилбензойной кислоты (промежуточное соединение ΙΙΙ(ί)) (597 мг, 2,41 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (15 мл) и ДМФА (5 капель) добавляют (СОС1)2 (916 мг, 7,22 ммоль, 3,3 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Результирующую смесь концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель и избыток реагента, полученный остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют по капле к раствору 3-амино-2,4диметилфенола (промежуточное соединение Х(с)) (300 мг, 2,18 ммоль, 1,0 экв.) и NаНСΟз (92 0 мг, 10,9 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ца28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, от 500:1 до 300:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (270 мг, 34%).
ЖХ-МС: т/ζ 368,1 [М+Н]+, 390,2 [М+№]+.
3-[[2-Фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенол
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)-Х-(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)-3-метилбензамида (270 мг, 0,7 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (15 мл) добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 4,4 мл, 4,4 ммоль, 6,0 экв.) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. После охлаждения результирующую смесь гасят, добавляя воду, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 30:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (106 мг, 41%).
ЖХ-МС: т/ζ 354,2 [М+Н]+.
Изопропил 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат (П(ак))
- 81 026702
К раствору 3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенола (106 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (6 мл) добавляют С§2СО3 (147 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют изопропилбромацетат (65 мг, 0,136 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ΕΐΟΑс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфирЛЮАс, от 50:1 до 40:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (90 мг, 66%).
ЖХ-МС: т/ζ 454,2 [М+Н]+, 476,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,60 (дд, 1=6,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (м, 1Н), 7,51-7,39 (м, 3Н), 7,227,13 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,38 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,01-4,90 (м, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,28 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,19 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
2-[3-[[2-Фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (Ι(α§))
К раствору изопропил 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2,4диметилфенокси]ацетата (70 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют ЫОН (2 М водный раствор, 2,0 мл, 4,0 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Удаляют ТГФ в вакууме, остающуюся водную смесь разбавляют водой и доводят рН до 5, добавляя 3 М НС1. Осадившееся твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (40 мг, 63%).
ЖХ-МС: т/ζ 412,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,61 (дд, 1=6,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=6,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (м, 3Н), 7,20-7,12 (м, 1Н), 6,81 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 2,28 (д, 1=1,2 Гц, 3Н), 2,13 (с, 6Н).
Пример 34. Соединение Ι(;·ι1ι), синтезированное по схеме 3.
2-[4-Фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (ДаЬ))
^(6-Фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метоксибензамид
К раствору 3-(3-фторфенил)-5-метоксибензойной кислоты (524 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (10 мл) добавляют по капле (СОС1)2 (810 мг, 6,4 ммоль, 3 экв.) при 0°С. Добавляют ДМФА (0,1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Удаляют растворитель при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют по капле к смеси 3амино-4-фтор-2-метилфенола (300 мг, 2,1 ммоль, 1 экв.) и К2СО3 (1,47 г, 10,6 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ΕΐΟΑс. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфирЫОАс, 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (500 мг, 63%).
ЖХ-МС: т/ζ 370,1 [М+Н]+, 392,1 [М+№]+.
- 82 026702
4-Фтор-3-[[3 -(3 -фторфенил) -5 -метоксифенил] метиламино] -2-метилфенол
К перемешиваемому раствору N-(6-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-3-(3-фторфенил)-5метоксибензамида (500 мг, 1,35 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 7 мл, 6,77 ммоль, 5,0 экв.) за 5 мин. Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение ночи. После охлаждения результирующую смесь гасят, добавляя насыщенный водный ЫН4С1. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 100:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (390 мг, 81%).
ЖХ-МС: т/ζ 356,1 [М+Н]+.
Изопропил 2-[4-фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат
К раствору 4-фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]-2-метилфенола (390 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (6 мл) добавляют Ск2СО3 (538 мг, 1,65 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают 30 мин, затем добавляют изопропил 2-бромацетат (239 мг, 1,32 ммоль, 1,2 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 1 ч, затем добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 1:0, 100:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (400 мг, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 456,2 [М+Н]+, 478,2
Изопропил 2-[4-фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат (11(а1))
К раствору изопропил 2-[4-фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]-2метилфенокси]ацетата (300 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) и А1С13 (526 мг, 3,95 ммоль, 6 экв.) в СН2С12 (10 мл) добавляют этантиол (245 мг, 3,95 ммоль, 5 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и гасят результирующую смесь, добавляя воду. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 15:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (120 мг, 41%).
ЖХ-МС: т/ζ 442,2 [М+Н]+. 465,2
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,40-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,066,99 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 6,83-6,75 (м, 2Н), 6,26 (дд, 1=9, 0, 3,8 Гц, 1Н), 5,19-5,06 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,27 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
2-[4-Фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (1(аЬ))
- 83 026702
К раствору изопропил 2-[4-фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]-2метилфенокси]ацетата (90 мг, 0,2 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН (3 мл) и ТГФ (3 мл) добавляют ЫаОН (1 М водный раствор, 3 мл, 3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. МеОН и ТГФ удаляют при пониженном давлении и водную фазу подкисляют до рН 3-6, добавляя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (30 мг, 37%). ЖХ-МС: т/ζ 400,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,52 (шир.с, 1Н), 7,52-7,42 (м, 1Н), 7,42-7,29 (м, 2Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,81-6,70 (м, 2Н), 6,19 (дд, 1=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 5,20 (шир.с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,11 (с, 3Н).
Пример 35. Метил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (11(с)), полученный по схеме 7
К перемешиваемому раствору этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (11(а)) (290 мг, 0,7 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (30 мл) добавляют К2СО3 (28 мг, 0,2 ммоль 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Удаляют растворитель в вакууме и полученный остаток разбавляют водой и нейтрализуют, добавляя 1 М НС1. Водный слой дополнительно экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:20), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (130 мг, 46%).
ЖХ-МС: т/ζ 419,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,73 (дд, 1=7,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (м, 1Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,437,36 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1=9,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,23-7,13 (м, 1Н), 6,80 (ддд, 1=11,6, 9,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,36 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 6,03-5,75 (м, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,52 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,65 (с, 3Н).
Пример 36. Изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (ΙΙ(ά)), полученный по схеме 6
2-[2,4-Дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту (1(Ъ)) (70 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в 1РгОН (5 мл). Добавляют концентрированную серную кислоту (2 капли) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят, добавляя водный ЫаНСО3, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (М§§О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая сырой продукт. Соединение растирают в смеси петролейного эфира и ДХМ и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (ΙΙ(ά)) в виде липкого твердого вещества (52 мг, 68%).
ЖХ-МС: т/ζ 448,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,73 (дд, 1=7,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,437,35 (м, 2Н), 7,23 (дд, 1=9,9, 8,6 Гц, 1Н), 7,23-7,13 (м, 1Н), 6,80 (ддд, 1=11,6, 9,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,33 (тд, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,93 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,52 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,14 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 37. Изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат (ΙΙ(ί)), полученный по схеме 6
Смесь 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусной кислоты (Ι(§)) (300 мг, 0,83 ммоль, 1,0 экв.) и С§2СО3 (407 мг, 1,25 ммоль, 1,5 экв.) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют изопропилбромацетат (171 мг, 0,91 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Результирующую смесь
- 84 026702 выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:10), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (310 мг, 81%).
ЖХ-МС: т/ζ 462,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,58-7,45 (м, 1Н), 7,41-7,29 (м, 2Н), 7,28-7,16 (м, 3Н), 6,81 (ддд, 1=11,7, 9,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,32 (тд, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,91-5,77 (м, 1Н), 4,95 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,50 (д, 1=6, 9 Гц, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,17 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 38. Изопропил 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат (П(д)), полученный по схеме 6
Раствор 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусной кислоты (И|)) (120 мг, 0,3 ммоль, 1 экв.) и §ОС12 (1 мл) в ί-РгОН (4 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток переносят в воду и подщелачивают до рН 8, добавляя водный ЫаНСО3. Смесь экстрагируют ЕЮАс и органический экстракт сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (120 мг, 90%).
ЖХ-МС: т/ζ 440,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,79 (дд, 1=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,69-7,58 (м, 1Н), 7,56-7,38 (м, 3Н), 7,347,06 (м, 2Н), 6,84 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,09-4,87 (м, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,41-4,25 (м, 1Н),
4,16 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,12 (д, 1=4,5 Гц, 6Н), 1,19 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 39. Изопропил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2метилфенокси]ацетат (II (ί)), полученный по схеме 3
К раствору 4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-метилфенола (смотри пример 13) (150 мг, 0,44 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляют С§2СО3 (214 мг, 0,66 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют изопропил 2-бромацетат (80 мг, 0,44 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:20), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (130 мг, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 444,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,72 (дд, 1=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,57 (ддд, 1=8,2, 5,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,537,43 (м, 1Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,29-7,11 (м, 2Н), 6,78 (дд, 1=12,2, 9,0 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 1=9,0, 3,7 Гц, 1Н), 5,53-5,06 (м, 1Н), 4,94 (септ., 1=1,0 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,45 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,15 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 40. 2-Гидроксиэтил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (П®), полученный по схеме 7
К раствору изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (П(й)) (0,63 г, 1,41 ммоль, 1,0 экв.) в этиленгликоле (30 мл) при комнатной температуре добавляют по капле Н2§О4 (0,4 мл, 7,5 ммоль, 5,3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 10°С, затем нагревают при 40°С в течение 3 ч. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают 5% Ыа2СО3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 1:5 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии с образованием белого твердого вещества (0,54 г, 85%).
- 85 026702
ЖХ-МС: т/ζ 450,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО-б6) δ 7,74 (дд, 1=7,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,65-7,55 (м, 1Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,4З7,З4 (м, 2Н), 7,29-7,20 (м, 1Н), 7,18 (дт, 1=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 6,80 (ддд, 1=11,6, 9,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,З6 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,88 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,84 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,5З (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,11 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), З,56 (кв., 1=5,4 Гц, 2Н).
Пример 41. 2-Морфолиноэтил 2-[2,4-дифтор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(к)), полученный по схеме 6
Смесь 2-[2,4-дифтор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусной кислоты (КЬ)) (800 мг, 1,97 ммоль, 1,0 экв.), 2-морфолиноэтанола (2 84 мг, 2,17 ммоль, 1,1 экв.), НАТи (97 4 мг, 2,56 ммоль, 1,З экв.) и ТЭА (598 мг, 5,91 ммоль, З экв.) в ДХМ (10 мл) и ДМФА (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере Ν2. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, остаток очищают методом колоночной хроматографии (МеОН:ДХМ от 0:1 до 1:50), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (710 мг, 70%).
ЖХ-МС: т/ζ 519,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО-б6) δ 7,74 (дд, 1=2,2, 7,1 Гц, 1Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,4З7,ЗЗ (м, 2Н), 7,29-7,19 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 6,94-6,67 (м, 1Н), 6,З5 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,52 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,18 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), З,56-З,46 (м, 4Н), 2,46 (с, ЗН), 2,З9-2,27 (м, 4Н).
Пример 42. 2-[2,4-Дифтор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетамид (П(1)), полученный по схеме 7
К смеси изопропил 2-[2,4-дифтор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (П(б)) (1,0 г, 2,24 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) добавляют ЫНЗ (З5% водный раствор, З0 мл). Затем реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение ночи. Результирующую смесь концентрируют в вакууме. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (З20 мг, З6%).
ЖХ-МС: т/ζ 405,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО-б6) δ 7,74 (дд, 1=7,1, 2,З Гц, 1Н), 7,66-7,55 (м, 1Н), 7,54-7,4З (м, 1Н), 7,447,З1 (м, 4Н), 7,24 (дд, 1=9,7, 8,6 Гц, 1Н), 7,22-7,07 (м, 1Н), 6,82 (ддд, 1=11,6, 9,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,З2 (тд, 1=9,1, 4,7 Гц, 1Н), 6,0З-5,80 (м, 1Н), 4,5З (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,З9 (с, 2Н).
Пример 4З. 2-[2,4-Дифтор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]-Ы-этилацетамид (П(т)), полученный по схеме 7
Раствор изопропил 2-[2,4-дифтор-З-[[2-фтор-5-(З-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (П(б)) (0,2 г, 0,45 ммоль, 1,0 экв.) в этиламине (6 мл, 60-70% водный раствор) перемешивают при 100°С в течение ночи в закупоренной пробирке. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Смесь экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 1:20 до 1:4, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,15 г, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 4ЗЗ,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (З00 МГц, ДМСО-б6) δ 7,98 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,65-7,55 (м, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 7,4З-7,З2 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1=9,7, 8,6 Гц, 1Н), 7,22-7,08 (м, 1Н), 6,82 (ддд, 1=11,6, 9,З, 2,0 Гц, 1Н), 6,ЗЗ (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,88 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,5З (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), З,19-2,89 (м, 2Н), 1,00 (т, 1=7,2 Гц, ЗН).
- 86 026702
Пример 44. [3-Гидрокси-2,2-бис-(гидроксиметил)пропил]-2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (11(п)), полученный по схеме 6
К перемешиваемому раствору 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусной кислоты (1(Ь)) (700 мг, 1,73 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (30 мл) добавляют пентаэритрит (470 мг, 3,45 ммоль, 2,0 экв.), ТЭА (699 мг, 6,91 ммоль, 4,0 экв.) и НАТИ (985 мг, 2,60 ммоль, 1,5 экв.). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№2δΟ4) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН, от 100:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (370 мг, 41%).
ЖХ-МС: т/ζ 524,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,74 (дд, 1=7,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,64-7,56 (м, 1Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,437,34 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1=9,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (м, 1Н), 6,80 (ддд, 1=11,6, 9,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,36 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 5,96-5,81 (м, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,52 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,44-4,19 (м, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 3,32 (д, 1=5,6 Гц, 6Н).
Пример 45. [3-Гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил]-2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (11(о)), полученный по схеме 6
К перемешиваемому раствору триэтилметантрикарбоксилата (700 мг, 1,73 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (40 мл) добавляют 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту (1(Ь)) (367 мг, 3,45 ммоль, 2,0 экв.), ТЭА (699 мг, 6,91 ммоль, 4,0 экв.) и НАТИ (985 мг, 2,60 ммоль, 1,5 экв.). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№2δΟ4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН, от 100:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (475 мг, 49%).
ЖХ-МС: т/ζ 494,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,74 (дд, 1=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 7,54-7,44 (м, 1Н), 7,437,35 (м, 2Н), 7,23 (дд, 1=9,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 6,80 (ддд, 1=11,6, 9,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,36 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 6,07-5,80 (м, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,54 (д, 1=1,0 Гц, 2Н), 4,50 (т, 1=1,0 Гц, 2Н), 4,11 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,50-3,29 (м, 4Н), 1,82 (септ., 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 46. 1-Ацетоксиэтил-2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (11(р)), полученный по схеме 6
1-Бромэтилацетат (700 мг, 1,7 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ДМА (10 мл) при комнатной температуре. Добавляют К2СО3 (120 мг, 0,9 ммоль, 0,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 90 мин при 30°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до -5°С и добавляют 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту (1(Ь)) (350 мг, 2,1 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают до 30°С за 30 мин и перемешивают еще в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят, добавляя воду, и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат (Να2δΟ4), фильтруют и выпаривают в вакууме, полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (200 мг, 23%).
ЖХ-МС: т/ζ 492,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,74 (дд, 1=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,65-7,55 (м, 1Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,41 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (м, 1Н), 7,23 (дд, 1=9,9, 8,6 Гц, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 6,88-6,74 (м, 2Н), 6,35 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,53 (шир.с, 2Н), 2,01 (с, 3Н), 1,39 (д, 1=5,4 Гц, 3Н).
- 87 026702
Пример 47. Изопропил-2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(д)), полученный по схеме 3
К раствору 2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенола (смотри пример 16) (1,0 г, 2,78 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляют Ск2СО3 (1,36 г, 3,34 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют изопропил-2бромацетат (624 мг, 3,34 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии, (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:20), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,8 г, 62%).
ЖХ-МС: т/ζ 460,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,60-7,39 (м, 3Н), 7,31-7,12 (м, 2Н), 7,11-7,00 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,78 (ддд, 1=11,7, 9,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,29 (тд, 1=9,1, 4,6 Гц, 1Н), 6,08-5,86 (м, 1Н), 4,93 (септ., 1=6,3 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,42 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 1,15 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 48. Изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(г))
К раствору изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]ацетата (П(ц)) (700 мг, 1,52 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляют А1С13 (1,2 г, 9,12 ммоль, 6,0 экв.) и этантиол (566 мг, 9,12 ммоль, 6,0 экв.) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, результирующую смесь выливают в водный ЫаНСО3 и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (ЕЮАс:петролейный эфир, от 0:1 до 1:20), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (500 мг, 74%).
ЖХ-МС: т/ζ 446,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,67-7,47 (м, 1Н), 7,46-7,34 (м, 2Н), 7,31-7,17 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,89-6,75 (м, 2Н), 6,34 (тд, 1=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 6,01 (шир.с, 1Н), 5,01 (септ., 1=1,0 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,44 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,22 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
Пример 49. Соединение !(а1), синтезированное по схеме 3.
2-[4-Фтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (I(а1))
2-Фтор-Ы-(6-фтор-3 -гидрокси-2-метилфенил)-3 -(3 -фторфенил)-5 -метилбензамид
К раствору 2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилбензойной кислоты (промежуточное соединение III (е)) (580 мг, 2,3 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (10 мл) при 0°С добавляют по капле оксалилхлорид (812 мг, 6,4 ммоль, 3 экв.). Добавляют ДМФА (10 капель) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Органический растворитель и избыток реагента удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-4-фтор-2-метилфенола (промежуточное соединение Х(е)) (300 мг, 2,1 ммоль, 1 экв.) и К2СО3 (1,47 г, 10,6 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С.
- 88 026702
По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:1 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (200 мг, 25%).
ЖХ-МС: т/ζ 372,1 [М+Н]+, 394,2 [М+№]+.
4-Фтор-3-[[2-фтор-3 -(3 -фторфенил)-5 -метилфенил]метиламино] -2-метилфенол
К перемешиваемому раствору 2-фтор-^(6-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-3-(3-фторфенил)-5метилбензамида (200 мг, 0,54 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 3,0 мл, 3,0 ммоль, 5,6 экв.) за 5 мин. Смесь нагревают при 60°С в течение ночи, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят, добавляя водный ΝΉ4Ο. Реакционную смесь дополнительно разбавляют водой и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:1 до 25:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (180 мг, 93%).
ЖХ-МС: т/ζ 358,1 [М+Н]+.
Изопропил-2-[4-фтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат (П(ат))
К раствору 4-фтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенола (180 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (3 мл) добавляют С§2СО3 (246 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют изопропил-2-бромацетат (99 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 1:0 до 25:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (100 мг, 43%).
ЖХ-МС: т/ζ 458,2 [М+Н]+, 480,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,43-7,35 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1=7,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 7,09-7,02 (м, 1Н), 6,78 (дд, 1=11,1, 9,1 Гц, 1Н), 6,25 (дд, 1=8,9, 3,8 Гц, 1Н), 5,17-5,07 (м, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,25 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
2-[4-Фтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (Ι(ηί))
К перемешиваемому раствору изопропил-2-[4-фтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетата (100 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (10 мл) и Н2О (10 мл) добавляют №ЮН (17 мг, 0,44 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем подкисляют до рН 4, добавляя 1 М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, 20:1), получая частично очищенный материал. Дополнительная очистка методом препаративной ВЭЖХ дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (9 мг, 10%).
ЖХ-МС: т/ζ 416,1 [М+Н]+, 430,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,47-7,40 (м, 1Н), 7,28 (дд, 1=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (м, 3Н), 7,137,05 (м, 1Н), 6,84 (дд, 1=11,2, 9,1 Гц, 1Н), 6,47 (дд, 1=9,0, 3,9 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н).
- 89 026702
Пример 50. Соединение 1(а|), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[3-(3-Фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (1(а)))
-(3 -Фторфенил)-^(3 -гидрокси-2,6-диметилфенил)-5-метилбензамид
К раствору 3-(3-фторфенил)-5-метилбензойной кислоты (300 мг, 1,30 ммоль, 1,1 экв.) (Ш(ц)) в СН2С12 (10 мл) добавляют (СОС1)2 (610 мг, 4,81 ммоль, 3,3 экв.) и ДМФА (5 капель). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Результирующую смесь концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель и избыток реагента. Полученный остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-2,4-диметилфенола (промежуточное соединение Х(с)) (163 мг, 1,18 ммоль, 1,0 экв.) и NаНСО3 (612 мг, 7,30 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, от 500:1 до 300:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (290 мг, 57%).
ЖХ-МС: т/ζ 350,2 [М+Н]+, 372,1 [М+№]+.
3-[[3 -(3 -Фторфенил)-5 -метилфенил]метиламино] -2,4-диметилфенол
К раствору 3-(3-фторфенил)-^(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)-5-метилбензамида (288 мг, 0,82 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 5,0 мл, 5,0 ммоль, 6,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. После охлаждения результирующую смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 50:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (168 мг, 61%).
ЖХ-МС: т/ζ 336,2 [М+Н]+, 358,1 [М+№]+.
Изопропил 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат (11(ап))
К раствору 3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенола (168 мг, 0,50 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляют С§2СО3 (245 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют изопропилбромацетат (109 мг, 0,6 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 40:1 до 30:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (151 мг, 69%).
ЖХ-МС: т/ζ 436,2 [М+Н]+, 458,2 [М+№]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,53-7,34 (м, 5Н), 7,21-7,13 (м, 2Н), 6,83 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,02-4,90 (м, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,30 (шир.т, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,19 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
- 90 026702
2-[3-[[3-(3-Фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (Иа|))
К раствору изопропил 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетата (114 мг, 0,2б ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют ЬЮН (2 М водный раствор, 4 мл, 8 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Удаляют ТГФ при пониженном давлении и оставшийся водный раствор разбавляют водой и доводят рН до 4-б, добавляя разбавленный раствор НС1. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (70 мг, б8%).
ЖХ-МС: т/ζ 394,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,52-7,35 (м, 5Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), б,80 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), б,32 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н).
Пример 51. Соединение Цак), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[5-(3-Фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (Как))
5-(3 -Фторфенил)-Ы-(3 -гидрокси-2,б-диметилфенил)-2,3-диметилбензамид
К раствору 5-(3-фторфенил)-2,3-диметилбензойной кислоты (промежуточное соединение Ш(т)) (0,4 г, 1,б ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (15 мл) добавляют (СОС1)2 (0,б2 г, 4,9 ммоль, 3,0 экв.) и ДМФА (0,01 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем удаляют растворитель и избыток реагента при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-2,4-диметилфенола (промежуточное соединение Х(с)) (2б0 мг, 1,9 ммоль, 1,2 экв.) и К2СО3 (0,9 г, б,5 ммоль, 4,0 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 15:1 до 3:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (300 мг, 51%).
ЖХ-МС: т/ζ 3б3,2 [М+Н]+.
3-[[5-(3-Фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенол
К раствору 5-(3-фторфенил)-И-(3-гидрокси-2,б-диметилфенил)-2,3-диметилбензамида (300 мг, 0,82 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 4,1 мл, 4,1 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревают при б0°С в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь гасят, добавляя воду, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 30:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (90 мг, 32%).
ЖХ-МС: т/ζ 350,2 [М+Н]+.
- 91 026702
Изопропил 2-[3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат (11(ао))
К раствору 3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенола (87,5 мг, 0,25 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляют С§2СО3 (0,16 г, 0,51 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют изопропилбромацетат (56 мг, 0,3 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:1 до 30:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (80 мг, 69%).
ЖХ-МС: т/ζ 450,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,58 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,52-7,41 (м, 3Н), 7,20-7,09 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,06-4,89 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,99 (шир.с, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,20 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
2-[3-[[5-(3-Фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (1(ак))
К раствору изопропил 2-[3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетата (80 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл) добавляют №ЮН (2 М водный раствор, 3 мл, 6,0 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Удаляют органический растворитель в вакууме и остающийся водный раствор разбавляют водой и подкисляют до рН 4-6 разбавленным раствором НС1. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, 27%).
ЖХ-МС: т/ζ 406,2 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,06-6,99 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н),
2,14 (с, 3Н).
Пример 52. Соединение 1(а1), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[5-(3-Фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (1(а1))
5-(3-Фторфенил)-Ы-(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)-2-метокси-3-метилбензамид
К раствору 5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилбензойной кислоты (промежуточное соединение 111(к)) (400 мг, 1,5 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (8 мл) добавляют (СОС1)2 (585 мг, 4,6 ммоль, 3,3 экв.) и ДМФА (3 капли). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Результирующую смесь концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель и избыток реагента, полученный остаток растворяют в ТГФ (8 мл) и добавляют по капле к раствору 3-амино-2,4диметилфенола (промежуточное соединение Х(с)) (192 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) и NаНСО3 (587 мг, 7,0 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (6 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до
- 92 026702 комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Результирующую смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 10:1 до 5:1, затем ДХМ:МеОН, 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (436 мг, 82%).
ЖХ-МС: т/ζ 380,2 [М+Н]+.
3-[[5-(3-Фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенол
К раствору 5-(3-фторфенил)^-(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)-2-метокси-3-метилбензамида (270 мг, 0,71 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 1,07 мл, 1,07 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 4 ч, затем охлаждают и гасят водой. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 30:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (115 мг, 44%).
ЖХ-МС: т/ζ 366,2 [М+Н]+.
Изопропил 2-[3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат (П(ар))
К раствору 3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3- метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенола (115 мг, 0,31 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (4 мл) добавляют С§2СО3 (154 мг, 0,47 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют изопропилбромацетат (68,4 мг, 0,38 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс от 30:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (155 мг, 100%).
ЖХ-МС: т/ζ 466,2 [М+Н]+, 488,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,37 (м, 4Н), 7,20-7,10 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,01-4,89 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,21-4,14 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,15 (с, 6Н), 1,19 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
2-[3-[[5-(3-Фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота 0)(а1))
К раствору изопропил 2-[3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2,4диметилфенокси]ацетата (155 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (4 мл) добавляют ЬЮН (2 М водный раствор, 4 мл, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем удаляют ТГФ при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор разбавляют водой и доводят рН до 4-6 разбавленным раствором НС1. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая частично очищенный продукт. Этот материал дополнительно очищают методом препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг, 21%).
ЖХ-МС: т/ζ 424,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,66 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,54-7,41 (м, 3Н), 7,17 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).
- 93 026702
Пример 53. Соединение 1(ат), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[2-Фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (1(ат))
2-Фтор-3 -(3 -фторфенил)-Ы-(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)-5-метилбензамид
К раствору 2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилбензойной кислоты (промежуточное соединение III (е)) (597 мг, 2,4 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (15 мл) добавляют (СОС1)2 (916 мг, 7,2 ммоль, 3,3 экв.) и ДМФА (5 капель). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем удаляют растворитель и избыток реагента при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-2,4-диметилфенола (промежуточное соединение Х(с)) (300 мг, 2,2 ммоль, 1,0 экв.) и №НСО3 (920 мг, 10,9 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, 500:1 до 300:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (588 мг, 73%).
ЖХ-МС: т/ζ 368,1 [М+Н]+.
3-[[2-Фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенол
К раствору 2-фтор-3-(3-фторфенил)-Х-(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)-5-метилбензамида (588 мг,
1.6 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ,
9.6 мл, 9,6 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 50:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (220 мг, 39%).
ЖХ-МС: т/ζ 354,1 [М+Н]+.
Изопропил 2-[3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат (П(ЬЬ))
К раствору 3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенола (114 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляют Ск2СО3 (158 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляют изопропилбромацетат (70 мг, 0,39 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 30:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (108 мг, 76%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,51 (тд, 1=8,1, 6,4 Гц, 1Н), 7,37-7,28 (м, 3Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 6,84 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,96 (гепт., 1=6,3 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,17 (шир.т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,14 (шир.с, 6Н), 1,19 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
- 94 026702
2-[3-[[2-Фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота
К раствору изопропил 2-[3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4диметилфенокси]ацетата (80 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (8 мл) при 0°С добавляют ЫОН (2 М водный раствор, 4 мл, 8,0 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Удаляют ТГФ и остающийся водный раствор разбавляют водой. Доводят рН до 4-6, добавляя разбавленный раствор НС1. Образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая целевое соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг, 41%).
ЖХ-МС: т/ζ 412,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,57-7,48 (м, 1Н), 7,44-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,72-6,62 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н).
Пример 54. Соединение Ι(αη), синтезированное по схеме 5.
2-[2-Циано-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Ι(αη))
2-Циано-6-фтор-3 -метоксибензойная кислота
К раствору Ν,Ν-диизопропиламина (5,6 мл, 39,7 ммоль, 1,2 экв.) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляют по капле н-ВиЫ (2,5 М в гексане, 15,9 мл, 39,7 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С, затем добавляют раствор 5-фтор-2-метоксибензонитрила (5,0 г, 33,1 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл). Результирующую смесь перемешивают еще в течение 1,5 ч при -78°С, затем продувают через смесь СО2 в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный водный ИН4С1 и воду, и результирующий раствор подкисляют до рН 4, используя 3 М НС1. Водный слой экстрагируют ΕΐΟΑс и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток растирают в 2-метокси-2метилпропане (20 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (3,5 г, 54%).
ЖХ-МС: т/ζ 196,1 [М+Н]+, 218,0 [М+№]+.
2-Амино-3-фтор-6-метоксибензонитрил
К перемешиваемому раствору 2-циано-6-фтор-3-метоксибензойной кислоты (2 г, 10,3 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (40 мл) добавляют Εΐ3Ν (3,6 мл, 25,8 ммоль, 2,5 экв.) и ЭРРА (2,97 г, 10,8 ммоль, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, затем добавляют воду (10 мл) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Удаляют ТГФ в вакууме и водный раствор разбавляют водой и экстрагируют ΕΐΟΑс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфирЫОАс, 5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (900 мг, 53%).
ЖХ-МС: т/ζ 167,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЫСЕ) δ 7,06 (дд, 1=10,7, 9,0 Гц, 1Н), 6,10 (дд, 1=9,0, 3,3 Гц, 1Н), 4,49 (шир.с, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
- 95 026702
5-Бром-2-фторбензальдегид
ск
К раствору Ν,Ν-диизопропиламина (8,87 мл, 62,9 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ТГФ (80 мл) при -78°С добавляют н-ВиЫ (2,5 М в гексане, 27,5 мл, 68,5 ммоль, 1,2 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 1-бром-4-фторбензол (10 г, 57,1 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (20 мл). Результирующую смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч, затем добавляют метилформиат (3,8 г, 62,9 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при -78°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (6,25 г, 54%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 10,29 (с, 1Н), 7,97 (дд, 1=6,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,70 (ддд, 1=8,8, 4,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=9,6, 8,9 Гц, 1Н).
К перемешиваемой смеси 5-бром-2-фторбензальдегида (3,0 г, 14,8 ммоль, 1 экв.), (3фторфенил)бороновой кислоты (2,48 г, 17,7 ммоль, 1,2 экв.) и К2СО3 (4,13 г, 44,4 ммоль, 3 экв.) в смеси ЕЮН (30 мл), ДМФА (30 мл) и воды (10 мл) в атмосфере Ν2 добавляют Ρά(ΡΡΕ3)4 (1,71 г, 1,4 8 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч, затем фильтруют через целит. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 300:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,1 г, 34%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 10,38 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1=6,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, 1=8,6, 5,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (м, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,05 (тдд, 1=8,4, 2,5, 1,0 Гц, 1Н).
3-Фтор-2-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-6-метоксибензонитрил
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)бензальдегида (505 мг, 2,32 ммоль, 1,2 экв.) и 2-амино-3-фтор-6метоксибензонитрила (320 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.) в толуоле (30 мл) добавляют молекулярные сита 4А (10 г). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем фильтруют, удаляя молекулярные сита. Фильтрат концентрируют и полученный остаток растворяют в метаноле (30 мл). Добавляют №1ВН4 (109,6 мг, 2,9 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят, добавляя воду, и водный слой экстрагируют ЕЮАс Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 50:1), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (610 мг, 72%).
ЖХ-МС: т/ζ 368,9 [М+Н]+, 390,9 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,57 (дд, 1=7,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,46 (ддд, 1=8,3, 4,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 7,14 (дд, 1=9,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,10-7,00 (м, 2Н), 6,15 (дд, 1=9,0, 3,2 Гц, 1Н), 4,82 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,69 (шир.с, 1Н), 3,84 (с, 3Н).
3-Фтор-2-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-6-гидроксибензонитрил
К раствору 3-фтор-2-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-6-метоксибензонитрила (560 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) в СН2С12 (30 мл) добавляют ВВг3 (1,14 г, 4,5 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем выливают смесь в воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объеди- 96 026702 ненные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 10:1 до 5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (360 мг, 68%).
ЖХ-МС: т/ζ 376,9 [М+№]+.
Изопропил 2-[2-циано-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат (П(аг))
К раствору 3-фтор-2-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-6-гидроксибензонитрила (360 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.) в ацетоне добавляют С§2СО3 (651,6 мг, 2,0 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют изопропил 2-бромацетат (221 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч, затем гасят водой и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 50:1 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (270 мг, 59%).
ЖХ-МС: т/ζ 455,1 [М+Н]+, 477,1 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,58 (дд, 1=7,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,46 (ддд, 1=8,5, 4,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,14 (дд, 1=9,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,07-6,99 (м, 2Н), 6,02 (дд, 1=9,0, 3,1 Гц, 1Н), 5,15-5,04 (м, 1Н), 4,83 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,73 (шир.с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 1,24 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
2-[2-Циано-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота (Чап))
К раствору изопропил 2-[2-циано-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетата (220 мг, 0,48 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ (10 мл) и воды (10 мл) добавляют ЬЮН (20 мг, 0,96 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем удаляют ТГФ в вакууме. Оставшийся водный раствор подкисляют до рН 4, используя 3 М НС1, и водный слой экстрагируют ЕЮАс Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток растирают в смеси 2-метокси-2метилпропана (5 мл) и петролейного эфира (20 мл), получая требуемый продукт в виде не совсем белого твердого вещества (110 мг, 56%).
ЖХ-МС: т/ζ 413,1 [М+Н]+, 435,1 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,69 (дд, 1=7,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,447,38 (м, 2Н), 7,31-7,22 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,62 (тд, 1=6,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,21 (дд, 1=9,1, 3,0 Гц, 1Н), 4,83-4,68 (м, 4Н).
Пример 55. Соединение Чао), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[3-(3-Фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (Чао))
-(3 -Фторфенил)-Ы-(3 -гидрокси-2,6-диметилфенил)-5-метоксибензамид
К раствору 3-(3-фторфенил)-5-метоксибензойной кислоты (промежуточное соединение ΙΙΙ(ί)) (1,4 г,
5,7 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (15 мл) добавляют (СОС1)2 (2,2 г, 17,3 ммоль, 3,0 экв.) и ДМФА (0,01 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем удаляют раствори- 97 026702 тель и избыток реагента при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют по капле к раствору 3-амино-2,4-диметилфенола (промежуточное соединение Х(с)) (791 мг, 5,77 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат ®а28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,2 г, 57%).
ЖХ-МС: т/ζ 365,4 [М+Н]+.
3-[[3 -(3 -Фторфенил)-5 -метоксифенил]метиламино] -2,4-диметилфенол
К раствору 3-(3-фторфенил)-Ы-(3-гидрокси-2,6-диметилфенил)-5-метоксибензамида (1,2 г, 3,3 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (50 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 16,0 мл, 16,0 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры и гасят водой. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:1 до 5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (700 мг, 60%).
ЖХ-МС: т/ζ 351,4 [М+1].
Изопропил 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат (П(а1))
К раствору 3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]-2,4-диметилфенола (700 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в 2-бутаноне (4 мл) добавляют С§2СО3 (973 мг, 3 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют изопропилбромацетат (432 мг, 2,4 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:0 до 30:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (570 мг, 63%).
ЖХ-МС: т/ζ 451,5 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,53-7,41 (м, 3Н), 7,23-7,15 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,96 (гепт., 1=6,3 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,38 (шир.т, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,11 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,19 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Изопропил 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат (Ща®
К раствору изопропил 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]-2,4диметилфенокси]ацетата (390 мг, 0,9 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (10 мл) при 0°С добавляют по капле этилмеркаптан (321 мг, 5,2 ммоль, 6,0 экв.) и А1С13 (690 мг, 5,2 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат ®а28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:1 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (200 г, 53%).
ЖХ-МС: т/ζ 437,5 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,54 (с, 1Н), 7,54-7,43 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (м, 1Н),
7,17 (тд, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,34 (д, 1=8,3 Гц,
- 98 026702
1Н), 5,02-4,90 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,28 (шир.т, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=6, 6 Гц, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,19 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
2-[3-[[3-(3-Фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота (Цао))
К раствору изопропил 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]-2,4диметилфенокси]ацетата (100 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют ЫаОН (1 М водный раствор, 3 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем удаляют ТГФ при пониженном давлении. Остающийся водный раствор выливают в воду и доводят рН до 4-6, добавляя разбавленный раствор НС1. Осадившееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (60 мг, 66%).
ЖХ-МС: т/ζ 409,5 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,60 (шир.с, 1Н), 7,53-7,44 (м, 1Н), 7,43-7,32 (м, 2Н), 7,18 (тд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,90-6,84 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,44 (шир.с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,11 (шир.с, 2Н), 2,16 (с, 6Н).
Пример 56. Соединение ^ар), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[3-(3-Фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота И(ар))
К раствору изопропил 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетата (П(а1)) (100 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют ЫаОН (1 М водный раствор, 3,0 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем удаляют ТГФ при пониженном давлении. Доводят рН остающегося водного раствора до 3-4, добавляя разбавленный раствор НС1. Осадившееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (60 мг, 66%).
ЖХ-МС: т/ζ 409,5 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,55-7,42 (м, 3Н), 7,27-7,11 (м, 3Н), 6,99-6,88 (м, 2Н), 6,54 (шир.с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,24 (шир.с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,17 (с, 6Н).
Пример 57. Соединение Иас.]), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[[5-(3,4-Дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Т(аф)
5-(3,4-Дифторфенил)-2,3-диметилбензойная кислота (ΙΙΙ(δ))
К смеси 5-бром-2,3-диметилбензойной кислоты (500 мг, 2,18 ммоль, 1,0 экв.), (3,4дифторфенил)бороновой кислоты (378,6 мг, 2,40 ммоль, 1,1 экв.) и Ыа2СО3 (693 мг, 6,54 ммоль, 3,0 экв.) в смеси ЕЮН (2,5 мл), ДМФА (10 мл) и Н2О (2,5 мл) добавляют Ρά(ΡΡΗ3)4 (126 мг, 0,11 ммоль, 0,05 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и разбавленную реакционную смесь фильтруют через целит. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органический экстракт отбрасывают. Остающийся водный слой подкисляют до рН 2, добавляя 3 М НС1. Результирующую смесь экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстрак- 99 026702 ты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (400 мг, 70%).
ЖХ-МС: т/ζ 261,1 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,84-7,74 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57-7,46 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,37 (д, 1=8,7 Гц, 3Н).
Ы-(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-5-(3,4-дифторфенил)-2,3-диметилбензамид
р
К раствору 5-(3,4-дифторфенил)-2,3-диметилбензойной кислоты (395 мг, 1,51 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (5 мл) добавляют по капле (СОС1)2 (521,6 мг, 4,11 ммоль,3,0 экв.) при 0°С. Добавляют ДМФА (10 мг, 0,14 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Результирующую смесь концентрируют при пониженном давлении, удаляя растворитель и избыток реагента. Полученный остаток растворяют в ТГФ (4 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-2,4дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (198 мг, 1,37 ммоль, 1,0 экв.) и ЫаНСО3 (575 мг, 6,85 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (4 мл) при 0°С. По завершении добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным ЫаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 10:1 до 4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (100 мг, 19%).
ЖХ-МС: т/ζ 388,3 [М-Н]-.
3-[[5-(3,4-Дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенол
К раствору Ы-(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-5-(3,4-дифторфенил)-2,3-диметилбензамида (90 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (1,5 мл) в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 1,03 мл, 1,03 ммоль, 4,6 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи, затем охлаждают и гасят реакционную смесь водой. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 30:1 до 15:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (70 мг, 81%).
ЖХ-МС: т/ζ 376,1 [М+Н]+.
Изопропил 2-[3-[[5-(3,4-дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат (П(аи))
К раствору 3-[[5-(3,4-дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенола (70 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (2 мл) добавляют С§2СО3 (90 мг, 0,28 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. затем добавляют изопропилбромацетат (40 мг, 0,22 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 30 мин, затем добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:0 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (73 мг, 82%).
ЖХ-МС: т/ζ 498,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,58 (ддд, 1=12,3, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,48 (дт, 1=10,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (м, 3Н), 6,81 (ддд, 1=11,5, 9,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,31 (тд, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,61 (шир.с, 1Н), 5,00-4,87 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,47 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,15 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
- 100 026702
2-[З-[[5-(З,4-Дифторфенил)-2,З-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Т(аф)
К раствору изопропил 2-[З-[[5-(З,4-дифторфенил)-2,З-диметилфенил]метиламино]-2,4дифторфенокси]ацетата (70 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (1,5 мл) и МеОН (0,5 мл) добавляют ЫОН (2 М водный раствор, 1,5 мл, З,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем удаляют органический растворитель при пониженном давлении. Остающийся водный раствор разбавляют водой и данный раствор подкисляют до рН 4-5, используя З М НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (6З мг, 99%).
ЖХ-МС: т/ζ 4З4,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,60 (ддд, 1=12,З, 7,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,48 (дт, 1=10,4, 8,6 Гц, 1Н), 7,4З (с, 1Н), 7,41-7,З4 (м, 2Н), 6,82-6,68 (м, 1Н), 6,20 (шир.с, 1Н), 5,41 (шир.с, 1Н), 4,45 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,2З (шир.с, 2Н), 2,З0 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН).
Пример 58. Соединение !(аг), синтезированное по схеме З 2-[З-[[5-(З,5-дифторфенил)-2,Здиметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (!(аг))
5-(З,5-Дифторфенил)-2,З-диметилбензойная кислота (Ш(1))
К раствору 5-бром-2,З-диметилбензойной кислоты (500 мг, 2,18 ммоль, 1,0 экв.), (З,5дифторфенил)бороновой кислоты (414 мг, 2,62 ммоль, 1,2 экв.) и Ыа2СОЗ (92 5 мг, 8,7З ммоль, 4,0 экв.) в смеси ЕЮН (5 мл), ДМФА (20 мл) и воды (5 мл) добавляют Рб(РРЬЗ)4 (252 мг, 0,22 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Добавляют воду и смесь подкисляют до рН З, добавляя З М НС1. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, от З00:1 до 200:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (184 мг, З2%).
ЖХ-МС: т/ζ 261,1 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,99 (шир.с), 7,82 (с), 7,74 (с), 7,44 (д, 1=7,1 Гц), 7,27-7,17 (м), 2,41 (с), 2,З6 (с).
Ы-(2,6-Дифтор-З-гидроксифенил)-5-(З,5-дифторфенил)-2,З-диметилбензамид
К раствору 5-(З,5-дифторфенил)-2,З-диметилбензойной кислоты (240 мг, 0,92 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (12 мл) добавляют (СОС1)2 (З48 мг, 2,75 ммоль, З,З экв.) и ДМФА (5 капель). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении, удаляя органический растворитель и избыток реагента. Полученный остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют по капле к раствору З-амино-2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (121 мг, 0,8З ммоль, 1,0 экв.) и ЫаНСОЗ (З86 мг, 4,6 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Результирующую смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, от 500:1 до 200:1), получая указанное в заголовке соедине- 101 026702 ние в виде желтого твердого вещества (50 мг, 15%).
ЖХ-МС: т/ζ 390,1 [М+Н]+, 412,1 [М+№]+.
3-[[5-(3,5-Дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенол
К раствору №(2,б-дифтор-3-гидроксифенил)-5-(3,5-дифторфенил)-2,3-диметилбензамида (4б мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 0,72 мл, 0,72 ммоль, б,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при б0°С в течение ночи. После охлаждения результирующую смесь гасят водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 40:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (20 мг, 45%).
ЖХ-МС: т/ζ 37б,2 [М+Н]+.
Изопропил 2-[3-[[5-(3,5-дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат (П(ау))
К раствору 3-[[5-(3,5-дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенола (20 мг, 0,05 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (3 мл) добавляют Ск2СО3 (2б мг, 0,075 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют изопропилбромацетат (11 мг, 0,0б ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:Е1ОАс, 30:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (23 мг, 92%).
ЖХ-МС: т/ζ 47б,1 [М+Н]+.
2-[3-[[5-(3,5-Дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Цаг))
К раствору изопропил 2-[3-[[5-(3,5-дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4дифторфенокси]ацетата (23 мг, 0,048 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют ЬЮН (2 М водный раствор, 1 мл, 2,0 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Удаляют ТГФ при пониженном давлении и доводят рН остающегося водного раствора до 3, добавляя 3 М НС1. Результирующую смесь экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (20 мг, 95%).
ЖХ-МС: т/ζ 434,1 [М+Н]+, 45б,1 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,48 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,32-7,23 (м, 2Н), 7,17 (тт, 1=9,3, 2,3 Гц, 1Н), б,81 (ддд, 1=11,5, 9,3, 2,1 Гц, 1Н), б,32 (тд, 1=9,1, 4,б Гц, 1Н), 5,5б (шир.с, 1Н), 4,б3 (с, 2Н), 4,48 (д, 1=б,б Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
Пример 59. Соединение Как), синтезированное по схеме 5.
(К,8)-2-[2,4-Дифтор-3-[1-[2-фтор-5-(3-фторфенилфенил)фенил]этиламино]фенокси]уксусная кислота (Как))
102 026702
2-Фтор-5-(3-фторфенил)-Н-метокси-Ы-метилбензамид
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)бензойной кислоты (промежуточное соединение 111(а)) (2 г, 8,5 ммоль, 1,0 экв.) и Ν-метоксиметанамингидрохлорида (916 мг, 9,4 ммоль, 1,1 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляют триэтиламин (3,6 мл, 25,6 ммоль, 3,0 экв.) при 0°С. Добавляют НОВ! (1,51 г, 11,1 ммоль, 1,3 экв.) и ЕИС (2,13 г, 11,1 ммоль, 1,3 экв.) и перемешивают раствор в течение 2 дней. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 20:1 до 10:1, затем СН2С12), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,03 г, 85%).
ЖХ-МС: т/ζ 278,1 [М+Н]+, 300,1 [М+№]+.
1-[2-Фтор-5 -(3 -фторфенил) фенил] этанон
К раствору 2-фтор-5-(3-фторфенил)-Н-метокси-Ы-метилбензамида (1,8 г, 6,5 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (14 мл) при -20°С добавляют МеМдВг (3,2 мл, 9,7 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 20:1 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,3 г, 86%).
ЖХ-МС: т/ζ 233,1 [М+Н]+, 255,1 [М+№]+.
2,4-Дифтор-3-[(Е)-1-[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]этилиденамино]фенол
К смеси соединения 1-[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]этанона (500 мг, 2,1 ммоль, 1 экв.) и 3-амино2,4-дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (375 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) в толуоле (50 мл) добавляют 4А молекулярные сита (30 гранулы) и А1С13 (28 мг, 0,21 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи, сита удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 25:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (500 мг, 66%).
ЖХ-МС: т/ζ 360,1 [М+Н]+, 382,1 [М+№]+.
(К,8)-2,4-Дифтор-3-[1-[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]этиламино]фенол
2,4-Дифтор-3-[(Е)-1-[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]этилиденамино]фенол (300 мг, 0,8 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 3,2 мл, 3,2 ммоль, 4,0 экв.). Затем раствор нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасят метанолом и удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 15:1) со второй партией из той же реакции (порядка 50 мг), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (320 мг, 91%).
ЖХ-МС: т/ζ 362,1 [М+Н]+, 384,1 [М+№]+.
(К,8)-Изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[1-[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]этиламино]фенокси]ацетат (П(аЮ)
- 103 026702
К раствору (К,§)-2,4-дифтор-3-[1-[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]этиламино]фенола (320 мг, 0,88 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляют К2СО3 (486 мг, 1,1 ммоль, 4 экв.) и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют по капле изопропилбромацетат (190 мг, 1,1 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮЛс. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 50:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (380 мг, 93%).
ЖХ-МС: т/ζ 484,1 [М+№]+.
'II ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,46 (дд, 1=7,1, 2,3 Гц), 7,41-7,34 (м), 7,25 (д, 1=8,3 Гц), 7,20-7,14 (м), 7,07 (дд, 1=10,3, 8,6 Гц), 7,04-6,99 (м), 6,65 (ддд, 1=11,2, 9,2, 2,2 Гц), 6,25 (тд, 1=9,0, 4,7 Гц), 5,21-5,13 (м), 5,13-5,04 (м), 4,53 (с), 4,13 (шир.д, 1=9,6 Гц), 1,62 (д, 1=6,7 Гц), 1,22 (д, 1=6,3 Гц).
(К,§)-2-[2,4-Дифтор-3-[1-[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]этиламино]фенокси]уксусная кислота (1(а5))
К раствору (К,§)-изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[1-[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]этиламино]фенокси]ацетата (130 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют раствор ЬЮН-Н2О (24 мг, 0,56 ммоль, 2 экв.) в Н2О (10 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор подкисляют до рН 1, добавляя 1н НС1, и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (85 мг, 72%).
ЖХ-МС: т/ζ 420,1 [М+Н]+, 442,1 [М+№]+.
'II ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,44 (дд, 1=7,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 7,10-6,97 (м, 2Н), 6,70-6,61 (м, 1Н), 6,25 (тд, 1=8,9, 4,6 Гц, 1Н), 5,15 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 1,61 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 60. Соединение 1(аЕ), синтезированное по схеме 3.
2-[4-Фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (1(а1))
^(6-Фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-5-(3-фторфенил)-2,3-диметилбензамид
К раствору 5-(3-фторфенил)-2,3-диметилбензойной кислоты (промежуточное соединение 111(т)) (500 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (10 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (770 мг, 6,1 ммоль, 3,0 экв.) и ДМФА (0,1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворитель и избыток реагента удаляют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют к смеси 3-амино-4-фтор-2-метилфенола (промежуточное соединение Х(е)) (280 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и №-ьСО3 (860 мг, 8,1 ммоль, 4,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 400:1 до 4:3), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (300 мг, 40%).
ЖХ-МС: т/ζ 368,2 [М+Н]+, 390,2 [М+№]+.
4-Фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2-метилфенол
К раствору ^(6-фтор-3-гидрокси-2-метилфенил)-5-(3-фторфенил)-2,3-диметилбензамида (290 мг,
- 104 026702
0,78 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 5 мл, 5,0 ммоль, 6,4 экв.) в атмосфере азота. Смесь нагревают при 60°С в течение ночи, затем гасят реакционную смесь, добавляя метанол. Смесь выпаривают в вакууме и полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфирЫОАс, от 400:1 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бледнокрасного масла (230 мг, 85%).
ЖХ-МС: т/ζ 376,1 [М+№]+.
Изопропил 2-[4-фтор-3 -[[5-(3 -фторфенил) -2,3 -диметилфенил] метиламино] -2-метилфенокси] ацетат (ΙΙ(αχ))
К раствору 4-фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2-метилфенола (230 мг, 0,65 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляют С§2СО3 (420 мг, 1,3 ммоль, 2,0 экв.) и изопропил 2бромацетат (140 мг, 0,78 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют воду и ΕΐΟΑс. Водный слой экстрагируют ΕΐΟΑс и объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфирЫОАс, от 400:1 до 40:7), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (180 мг, 62%).
ЖХ-МС: т/ζ 454,2 [М+Н]+, 476,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,32 (м, 3Н), 7,17-7,10 (м, 1Н), 6,80 (дд, 1=12,3, 9,0 Гц, 1Н), 6,25 (дд, 1=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 5,00-4,89 (м, 1Н), 4,89-4,82 (м, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,40 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,17 (д, 1=6,2 Гц, 6Н).
2-[4-Фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота (Ι(αί))
К раствору изопропил 2-[4-фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2метилфенокси]ацетата (80 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл) добавляют №ОН (2 М водный раствор, 5 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем удаляют органический растворитель при пониженном давлении. Доводят рН остающегося водного раствора до 5 разбавленным раствором НС1 и смесь экстрагируют ΕΐΟΑс. Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (СН2С12:МеОН, от 400:1 до 4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (74 мг, 97%).
ЖХ-МС: т/ζ 410,2 [М-Н]-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,52 (с, 1Н), 7,50-7,35 (м, 4Н), 7.14 (кажущийся т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,976,88 (м, 1Н), 6,48 (дд, 1=8,9, 3,3 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2.15 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н).
Пример 61. Соединение Иан), синтезированное по схеме 3.
2-[3-[(2,3-Диметил-5-фенилфенил)метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (Ι(αυ))
2,3-Диметил-5-фенилбензойная кислота (Ш(и))
К раствору 5-бром-2,3-диметилбензойной кислоты (690 мг, 3,0 ммоль, 1,0 экв.), фенилбороновой кислоты (404 мг, 3,3 ммоль, 1,1 экв.) и №2СО3 (958 мг, 9,0 ммоль, 3,0 экв.) в смеси ΕΐΟН (5 мл), ДМФА (20 мл) и воды (5 мл) добавляют РД(РРЬ3)4 (0,17 г, 0,15 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи, затем разбавляют ΕΐΟΑс и фильтруют через целит. Водный слой подкисляют до рН 4-5 разбавленным раствором НС1 и экстрагируют ΕΐΟΑс. Объединенные органические экстракты
- 105 026702 промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир: ЕЮАс. 10:1 затем СН2С12:МеОН, от 400:0 до 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (315 мг, 46%).
ЖХ-МС: т/ζ 225,1 [М-Н]-.
^(2,6-Дифтор-3-гидроксифенил)-2,3-диметил-5-фенилбензамид
К раствору 2,3-диметил-5-фенилбензойной кислоты (315 мг, 1,4 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (10 мл) добавляют оксалилхлорид (530 мг, 4,2 ммоль, 3,3 экв.) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель и избыток реагента удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в ТГФ (10 мл) и добавляют по капле к смеси 3-амино-2,4дифторфенола (промежуточное соединение Х(а)) (184 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв.) и №-1НСО3 (532 мг, 6,3 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (8 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 20:1 до 10:1, затем СН2С12:МеОН, от 500:1 до 100:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (220 мг, 49%).
ЖХ-МС: т/ζ 354,1 [М+Н]+, 376,1 [М+№]+.
3-[(2,3-Диметил-5 -фенилфенил)метиламино] -2,4-дифторфенол
К раствору №(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-2,3-диметил-5-фенилбензамида (210 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (4 мл) при 0°С добавляют по капле раствор ВН3 (1 М в ТГФ, 3,6 мл, 3,6 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 5 ч, затем охлаждают и гасят, добавляя воду. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, от 100:0 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (120 мг, 60%).
ЖХ-МС: т/ζ 362,1 [М+№]+.
Изопропил 2-[3-[(2,3-диметил-5-фенилфенил)метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат (11(ау))
К раствору 3-[(2,3-диметил-5-фенилфенил)метиламино]-2,4-дифторфенола (120 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (4 мл) добавляют С§2СО3 (173 мг, 0,5 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют изопропилбромацетат (76 мг, 0,42 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии (петролейный эфир:ЕЮАс, 20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (117 мг, 7 5%).
ЖХ-МС: т/ζ 462,2 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,45-7,37 (м, 3Н), 7,36-7,27 (м, 2Н), 6,80 (ддд, 1=11,6, 9,2, 2,1 Гц, 1Н), 6,30 (тд, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,65 (шир.с, 1Н), 5,00-4,88 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,48 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,15 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
2-[3-[(2,3-Диметил-5-фенилфенил)метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота (1(аи))
К раствору изопропил 2-[3-[(2,3-диметил-5-фенилфенил)метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетата (110 мг, 0,25 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (4 мл) добавляют ЬЮН (52 мг, 1,2 ммоль, 5 экв.) и воду (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаляют ТГФ при понижен- 106 026702 ном давлении и доводят рН остающегося водного раствора до 4-5, добавляя 1 М НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс, объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (80 мг, 80%).
ЖХ-МС: т/ζ 398,2 [М+Н]+, 420,1 [М+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,02 (шир.с, 1Н), 7,57-7,49 (м, 2Н), 7,47-7,38 (м, 3Н), 7,37-7,27 (м, 2Н), 6,81 (ддд, 1=11,5, 9,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,31 (тд, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,62 (шир.с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,49 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
Указанные далее соединения по изобретению получают по схеме 3, аналогично получению соединений, описанных выше.
Таблица 3
- 107 026702
1Н), Гц, 1Н), 4, 64 Л=6, 8 σ=ι, 6 ЗН) , 6Н) . 6,26 (дд, Л=9,0, 1Н), 5,08-5,00 5,00-4,89 (м, (с, 2Н), 4,41 Гц, 2Н), 2,21 Гц, ЗН) , 2,12 1,16 (д, 0=6,3 3,7 (м, 1Н) , (д, (д, (с, Гц,
т/ ζ 454,2 [М+Н]+ 476,2
[М+На]+
2Н ЯМР (400 МГц, СЬС13) δ
7, 42 (шир.с, 1Н) , 7,41-
7, 36 (м, 1Н), 7,35 -7,30
р (м, 1Н), 7,25-7,16 (м,
2Н) , 7, 08-7, 00 (М, 1Н) ,
II(Ьа) Са 6, 93 (д, 0=8,3 Гц, 1Н),
о Ад 6, 40 (д, 0=8,3 Гц, 1Н),
г 5, 14 (гепт ., Я=6,2 Гц,
1Н) , 4,58 (с, 2Н), 4, 15
(с, 2Н), 2,28 (д, о=1,9
Гц, ЗН), 2,27 (с. ЗН) ,
2,19 (с, ЗН), 1,28 (д,
σ=6, з Гц, 6Н).
Тесты.
Соединения из табл. 4 подвергают фармакологическому тестированию для определения их агонистического эффекта на рецепторы ΞΡ2. Тесты включают измерение ίη νίΐΓΟ активности соединений по изобретению на рецепторах ΞΡ2.
Тест 1. Исследования связывания.
Тест 1.1. Исследование связывания человеческого простаноидного рецептора ΞΡ4.
Протокол.
Для проведения исследований связывания радиолиганда с простаноидным рецептором используют гомогенат клеточных мембран из человеческих эмбриональных почечных клеток НЕК-293(Т), экспрессирующих рекомбинантный человеческий простаноидный рецептор ΞΡ4.
Конкурентное взаимодействие инициируют посредством инкубирования гомогената мембранного белка (20 мкг белкового) в течение 120 мин при 22°С с 0,5 нМ лиганда [3Н]ΡСЕ2 в отсутствие или в присутствии тестируемого соединения в буфере, содержащем 10 мМ МЕ8/КОН (рН 6,0), 10 мМ М§С12 и 1 мМ БИТА.
Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ ΡΟΞ2 (соответствующего нерадиоактивного простаноида).
Аффинность связывания соединения с рецептором 1ΤΡ4 определяют по вытеснению радиомеченного лиганда в присутствии переменных доз тестируемого соединения.
Инкубирование заканчивают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолоконные фильтры (СР/В, Ρаска^ά), предварительно пропитанные 0,3% ΡΞΙ и промытые несколько раз охлажденным на льду 50 мМ ТгИ-НСТ с применением сборщика клеток для 96 образцов (ИптЕИег, каскагй).
Фильтры сушат и определяют остаточную радиоактивность, связанную с индивидуальными фильтрами при добавлении сцинтилляционного коктейля (М1сго8сш1 0, каскагН), при помощи сцинтиляционного счетчика (Торсоипр каскагй).
Результаты выражают как процент ингибирования специфического связывания контрольного радиолиганда.
Стандартное соединение сравнения ΡСЕ2 тестируют при нескольких концентрациях с целью получения конкурентной кривой для определяемых 1С50.
Анализ и выражение результатов.
Специфическое связывание лигандов с рецепторами определяют как разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определяемым в присутствии избытка немеченого лиганда. Результаты выражают как процент специфического связывания контроля ((измеряемое специфическое
- 108 026702 связывание/специфическое связывание контроля)х100), полученный в присутствии тестируемого соединения. Значения КМ, (концентрация, вызывающая половину максимального ингибирования специфического связывания контроля) и коэффициенты Хилла (пН) определяют с применением нелинейного регрессионного анализа конкурентных кривых, генерируемых при средних дублированных значениях, используя подгонку кривых согласно уравнению Хилла (¥=П+[(А-П)/(1+(С/С50)пН)], где Υ = специфическое связывание, Ό = минимальное специфического связывание, А = максимальное специфическое связывание, С = концентрация соединения, С50 = КМ, и пН = коэффициент наклона).
Этот анализ выполняют, применяя программу, разработанную на Сегер (программу Хилла), и подтверждают сравнением с данными, генерируемыми коммерческой программой §1§таР1о1® 4,0 для \νίηάοΥ8® (© 1997, 8Р88 Шс.). Рассчитывают константы ингибирования (Κι), применяя уравнение ЧенгаПруссоффа (Κί=^50/(1+(Ε/ΚΌ)), где Ь = концентрация радиолиганда в исследовании и КО = аффинность радиолиганда относительно рецептора). Для определения Кй применяют график Скетчарда.
Тест 1.2. Клеточное функциональное исследование человеческих простаноидных рецепторов ЕР2.
Протокол.
Человеческие клетки СНО, экспрессирующие рекомбинантный человеческий простаноидный рецептор ЕР2, суспендируют в исследовательской среде (буфер НВ88 (Ιηνίίτο^η), содержащий 20 мМ НЕРЕ8 (рН7,4) и 500 мкМ изобутил-метилксантина ШМХ) и высевают, получая примерно 1х104 клеток/ячейку, на 9б-ячеечный планшет. Далее клетки инкубируют с агонистами в течение 30 мин. в присутствии тестируемого соединения. При стимулированных контрольных измерениях отдельные исследовательские ячейки содержат 10 мкМ РСЕ2 (контрольный специфический агонист). Все инкубирования проводят при 37°С в атмосфере 5% СО2. После инкубирования определяют количество сАМР в каждой ячейке НТКЕ-методом. Проводят лизис клеток и добавляют акцептор флуоресценции (О2-меченый сАМР) и донор флуоресценции (анти-сАМР антитело, меченое криптатом европия). Через 60 мин при комнатной температуре измеряют перенос флуоресценции при /_е\=337 нм и /_ет=620 и 665 нм, используя ридер для микропланшетов (КиЬу81аг, ВМС).
Концентрацию сАМР определяют посредством деления сигнала, измеренного при 665 нм, на сигнал, измеренный при 620 нм (соотношение).
Стандартный агонист сравнения РСЕ2 тестируют при нескольких концентрациях, получая кривую концентрация-отклик для определения ЕС50.
Анализ и выражение результатов.
Результаты выражают как процент отклика контрольного специфического агониста ((измеренный специфический отклик/отклик контрольного специфического агониста)х100), полученный в присутствии тестируемых соединений. Значения ЕС50 (концентрация, продуцирующая полумаксимальный специфический отклик) определяют посредством нелинейного регрессионного анализа кривых концентрацияотклик, генерированных при средних дублированных значениях, используя подгонку кривых согласно уравнению Хилла ^=0+[(А-0)/(1+(С/С50)пН)], где Υ специфический отклик, Ώ = минимальный специфический отклик, А = максимальный специфический отклик, С = концентрация соединения, С50 = ЕС50 и пН = коэффициент наклона). Этот анализ выполняют, применяя программу, разработанную на Сегер (программа Хилла), и подтверждают сравнением с данными, генерируемыми коммерческой программой 81дтаР1о(® 4,0 для νωάογδ® (© 1997, 8Р88 Шс.).
- 109 026702
Таблица 4
Номер соединения Ιη νίΖζο функциональное исследование ЕР2 (Ь) ЕС5С (нМ) % реакция Ιη νίΖΓΟ эффективность исследования ЕР4 (Ь) 1С50 (нМ)
I (а) 110 74% N0
I (Ь) 28 82% N0
I (с) 69 66% N0
I (4) 35 74% N0
I (е) 160 65% N0
I (£) 160 61% N0
I (д) 55 80% N0
I (Ь) 13 88% ЫС
I (ί) 99 73% N0
I (К 26 80% ЫС
I (к) 73 77% >300
I (1) 24 76% ЫС
I (т) 10 89% ЫС
I (п) 52 86% ЫС
I (о) 34 74% ЫС
I (р) 17 70% ЫС
I (Ч) 18 70% ЫС
I (Г) 45 78% >300
I (з) 17 72% ЫС
I Ш 17 73% ЫС
I (и) 9 78% ЫС
I (V) 2 85% ЫС
I (и) 14 40% ЫС
I (X) 27 45% ЫС
I (у) 130 62% ЫС
I (2) 4 53% ЫС
I (аа) 3 97% >300
КаЬ) 50 105% ЫС
I (ас) 18 117% ЫС
Кай) 2 101% >300
Кае) 3 83% ЫС
Ка£) 5 70% ЫС
I (ад) <1 85% >300
Кап) 8 74% ЫС
КаК 35 80% ЫС
Ка)) 7 79% ЫС
I (ак) 2 113% >300
I (а1) 0, 9 70% >300
I (ат) 3 87% ЫС
I (ап) 9 91% ЫС
- 110 026702
*Выделен препаративной хиральной ВЭЖХ с применением следующих условий:
колонка - СЫга1се1 О.1-11 5 мкм; размер - 2x25 см;
мобильная фаза - СО2 90%, МеОН 10%; скорость потока = 55 мл/мин;
давление = 100 бар; температура колонки = 35°С;
детектирование - 254 нм. [α]η= +171±3 \С: не поддается измерению;
СР-544326 соответствует кислоте тапренепага.
Тапренепаг представляет собой пролекарство, которое до настоящего времени находится на фазе ΙΙ для лечения глаукомы.
Из приведенных выше результатов ясно, что указанные выше соединения являются очень эффективными и высоко селективными агонистами ЕР2.
Тест 2. Растворимость.
Растворимость тестируемых материалов оценивают по п = 1 эксперименту, следуя приведенной ниже методике: 2,5 мг каждого соединения для тестирования растворимости растворяют в 5 мл разбавителя, начальная концентрация 500 мкг/мл. Сначала смесь встряхивают в течение 15 с, делая возможным хорошее смачивание АРЕ затем обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, способствуя растворимости. Цикл встряхивание/обработка ультразвуком повторяют 3 раза. Суспензию перемешивают при комнатной температуре, используя магнитную мешалку при 300 об./мин. Данную смесь наблюдают через 4, 24 и 48 ч для определения, растворилось ли тестируемое соединение. В каждой временной точке, если соединение полностью растворилось, добавляют еще 5 мг тестируемого соединения и процесс повторяют.
Если тестируемое соединение больше не растворяется в разбавителе, отбирают аликвоту 0,5 мл суспензии и центрифугируют 3x2 мин при 13400 об./мин. Супернатант для ВЭЖХ-количественного определения фильтруют, используя мембрану 0,2 мкм Ра11 АсгойЬс Νν1οη 13 мм и проводя количественное определение посредством сравнения с калибровочной кривой, применяя следующий метод: колонка НисКоЮ!· С18 ΙδΙδ 3 мкм 4,6x125 мм, подвижная фаза (СН3СООН 0,05% в Н2О и АСЩ скорость потока - 1 мл/мин, длина волны - λ=240 нм (Па и Не) или 240 нм (Ий), вводимый объем - 10 мкл, градиент концентрации - от 30% В до 100% В за 6 мин.
Таблица 5
РР-04217329 обозначает пролекарство: тапренепаг.
Из представленных выше результатов ясно, что пролекарства по изобретению лучше растворимы, чем тапренепаг.
Тест 3. Ιη У1уо активность соединений по изобретению.
Тест 3.1. Обезьяна.
Обезьяны супото1ди8 с лазер-индуцированной гипертензией.
В данном исследовании используют взрослых самок обезьян супото1ди8, каждая массой 3-5 кг, у которых односторонне индуцировали глаукому посредством фотокоагуляции диодным лазером среднетрабекулярной сетчатки.
- 111 026702
Внутриглазное давление (1ОР) определяют через 0 ч (до введения лекарства) и затем каждый час до истечения 6 ч после введения лекарства в течение одного базисного дня, одного дня при обработке носителем и дней 1, 3 и 5 при обработке 0,01% соединением ΙΙ(ά).
Соединение ΙΙ(ά) тестируют на двух группах из 4 обезьян, всего 8 обезьян. После одного базисного дня (без обработки) и одного дня при обработке носителем (порция 50 мкл носителя (25 мкл х2) в глаукоматозный глаз в 9:30 утра (порция 50 мкл (25 мкл х2) применяют соединение (ΙΙ(ά)) локально на глаукоматозном глазу только один раз в день в 9:30 утра в течение 5 последовательных дней.
Проводят исследование с применением щелевой лампы для детектирования расширения внутриглазной жидкости и клеток в темной комнате до введения лекарства и через 1, 3 и 5 ч после введения дозы в базисный день и в те же моменты времени в дни обработки 1, 3 и 5.
Для статистического анализа применяют двусторонний парный и непарный ΐ-тест и тест АNОVА. Результаты представлены на фиг. 1 и показывают, что общее ЮР снижается на 22% после ежедневного введения в течение 5 дней.
Таким образом, очевидно, что соединения по изобретению являются сильнодействующими и эффективными агонистами рецепторов ЕР2 и селективны относительно рецепторов ЕР4.
Таким образом, очевидно, что соединения по изобретению обладают агонистической активностью относительно рецепторов ЕР2. Следовательно, соединения по изобретению можно применять для получения лекарственных средств, главным образом, лекарственных средств, которые являются агонистами рецепторов ЕР2.
Таким образом, в других аспектах изобретение касается лекарственных средств, которые включают пролекарство формулы (ΙΙ), или лекарство формулы (Ι), или их аддитивные соли с фармацевтически приемлемым органическим основанием или неорганическим катионом, или сокристалл, или сольват (адаптировано к каждому конкретному случаю) соединения формулы (Ι) или (ΙΙ).
Эти лекарственные средства применяют терапевтически, главным образом, при лечении [и профилактике] глаукомы или гипертензии глаза. Термин глаукома согласно настоящему изобретению понимают как абсолютную глаукому, врожденную глаукому, травматическую глаукому в результате родовой травмы, а также первичную открытоугольную глаукому, в том числе капсульную с псевдоэксфолиацией хрусталика глаза, хроническую простую, глаукому с низким давлением, пигментную глаукому.
Термин глаукома также включает первичную закрытоугольную глаукому, которая включает обе стадии закрытоугольной глаукомы, первичную и остаточную, в острой, хронической или перемежающейся формах. Термин также включает вторичную глаукому после травмы глаза, вторичную глаукому после воспаления глаза, вторичную глаукому после других глазных нарушений, вторичную глаукому после приема лекарств, другую глаукому, а также не установленную глаукому.
Согласно другим аспектам настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного принципа соединение по изобретению. В одном аспекте соединение по изобретению представляет собой соединение формулы (Ι) или одно из его пролекарств. В другом аспекте соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (ΙΙ). Эти фармацевтические композиции включают эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению или одного из его пролекарств, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Указанные наполнители выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желательным способом введения из обычных наполнителей, которые известны специалистам в данной области.
В случае фармацевтических композиций по настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, внутритрахеального, внутриносового, трансдермального, внутриглазного или ректального введения активный принцип приведенной выше формулы (Ι) или одно из его пролекарств можно вводить животным и людям в виде стандартной формы в смеси с общепринятыми фармацевтическими наполнителями для профилактики и/или лечения указанных выше нарушений или заболеваний.
Подходящие для введения стандартные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или жесткие гелевые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для подъязычного, буккального, внутритрахеального, внутриглазного и внутриносового введения, формы для ингаляционного, местного, трансдермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и импланты. Для локального применения можно использовать соединения или их пролекарства по изобретению в виде кремов, гелей, мазей, глазных капель или лосьонов.
- 112 026702
Например, стандартная форма для введения соединения по изобретению в виде глазных капель может включать следующие компоненты:
соединение по изобретению: 18 масс./об.;
диметилсульфоксид + РУР К-30 18 масс./об.
бензалконийхлорид 0,01-0,028 масс./об.;
динатрийэдетат 0,005-0,18 масс./об.;
борная кислота достаточное количество (05) для буферной способности
борат натрия ΝΜΤ 0, 58
хлорид натрия достаточное количество для осмолярности 308 мОсм/кг
Полисорбат 80 0, 1-38
НРМС 4000 ера 0,45-18
НС1/ЫаОН достаточное количество до рН 5-6
Очищенная вода достаточное количество до требуемого объема
Лекарства и пролекарства по настоящему изобретению также можно давать в комбинации и, в частности, в комбинации, например, с (неограничительный список) β-блокаторами, простагландинами, симпатомиметическими глазными примочками, ингибиторами углекислой ангидразы или парасимпатомиметическими глазными примочками.
Подходящие β-блокаторы включают тимолол, алпренолол, бусиндолол, картеолол, карведилол, лабеталол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, соталол, Еисотш1а Ъагк (лекарственное растение), ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, целипролол, эсмолол, мепролол, небиволол, бутаксамин, Ю-118,551 или §К 59230А.
Подходящие простагландины включают, например, латанопрост, биматопрост, травопрост или тафлупрост.
Подходящие симпатомиметические глазные капли включают, например, бримонидин (альфаган), апраклонидин (иопидин), дипивефрин (пропин, ΛΚΡγο) и эпинефрин (эппи, глаукон, эпинал, эпифрин).
Подходящие ингибиторы углекислой ангидразы включают, например, ацетазоламид, метазоламид, дорзоламид или топирамат.
Подходящие парасимпатомиметические глазные примочки включают пилокарпин.
Настоящее изобретение согласно другим своим аспектам также касается способов лечения указанных выше патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или одного из его пролекарств.

Claims (35)

1. Соединение формулы (Ι) где К1а обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил или СЫ;
К1Ъ обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил;
К1с обозначает Н или (С1-С6)алкил;
К2 обозначает Н, галоген, ОН, О-(С1-С6)алкил или (СуС6)алкил;
К3 обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил, ОН, О-(С1-С6)алкил, СОЫН2 или СЫ; К4 обозначает Н, галоген или (С,-С6)алкил;
К5 обозначает Н или Р;
К7 обозначает Н или Р;
К8 обозначает Н или Р;
- 113 026702
К9 обозначает Н или (С1-С6)алкил, или один из его энантиомеров.
2. Соединение по п.1, где соединения формулы (I) не являются следующими: 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метоксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-гидроксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-2,5-диметилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[2,4-дифтор-3-[[5-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-6-гидроксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-6-метоксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[2,4-дифтор-3-[[3 -(3 -фторфенил)-5 -изопропилфенил]метиламино] фенокси]уксусная кислота, 2-[3-[[3-этил-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота, 2-[2-этил-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-изопропилфенокси]уксусная кислота, 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(4-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[2,4-дифтор-3-[(2-фтор-5-фенилфенил)метиламино]фенокси]уксусная кислота,
2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-6-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[3-[[5-(3 -фторфенил) -2,3 -диметилфенил] метиламино] фенокси]уксусная кислота, 2-[4-фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, или один из его энантиомеров.
3. Соединение по п.1, выбранное из следующего списка:
1(а1): 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота,
1(а]): 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота, 1(ак): 2-[3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота,
1(а1): 2-[3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота,
1(ат): 2-[3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота,
1(ап): 2-[2-циано-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 1(ао): 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота, 1(ар): 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота, 1(ас.]): 2-[3-[[5-(3,4-дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота,
1(аг): 2-[3-[[5-(3,5-дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота,
1(ав): 2-[2,4-дифтор-3-[1-[2-фтор-5-(3 -фторфенил)фенил]этиламино] фенокси]уксусная кислота,
1(а£): 2-[4-фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота,
1(аи): 2-[3-[(2,3-диметил-5-фенилфенил)метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота,
1(ау): 2-[4-фтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота,
1(ау): 2-[3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота,
Ι(1ι): 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
Ι(ί): 2-[2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-4-метилфенокси]уксусная кислота, Ι(ί): 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота,
1(к): 2-[4-хлор-2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
1(1): 2-[3-[[2-хлор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота,
1(т): 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота, 1(п): 2-[2,4-дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
1(о): 2-[2-хлор-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 1(р): 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, 1(И): 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
1(г): 2-[2,4-дихлор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
- 114 026702 [(8): 2-[3-[[2,6-дифтор-3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота, Ήΐ): 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
Ήυ): 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-гидрокси-3-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
Ήν): 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, I]»: 2-[3-[[5-(3,4-дифторфенил)-2-фторфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота, Ήχ): 2-[3-[[3-циано-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота,
Ήγ): 2-[2,4-дифтор-3-[[6-фтор-3-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
Ήζ): 2-[3-[[3-карбамоил-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]уксусная кислота, Каа): 2-[2,4-дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
КаЪ): 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-5-метилфенокси]уксусная кислота,
Кас): 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,5-диметилфенокси]уксусная кислота,
Каа): 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота, ^ае): 2-[4-фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]уксусная кислота, ^а!): 2-[4-фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2метилфенокси]уксусная кислота, [(ад): 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]уксусная кислота и [(аН): 2-[4-фтор-3-[[3 -(3 -фторфенил)-5-гидроксифенил] метиламино] -2-метилфенокси]уксусная кислота, ^а): 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
ЦЪ): 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, ^с): 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, ^а): 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота,
1 (е): 2-[2,4-дифтор-3-[[3 -(3 -фторфенил)фенил]метиламино] фенокси]уксусная кислота,
Ήί): 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]уксусная кислота, !(д): 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3 -(3 -фторфенил)-5 -метилфенил]метиламино] фенокси]уксусная кислота, или один из его энантиомеров.
4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (I) где К1а, К1Ъ, К1с, К2, К3, К4, К5, К7, К8 и К9 имеют значения, указанные в п.1, или один из его энантиомеров.
6. Соединение формулы (II), где соединение формулы (II) является пролекарством соединения формулы (I)
115 026702 где К1а обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил или СЫ;
К1Ь обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил;
К1с обозначает Н или (С1-С6)алкил;
К2 обозначает Н, галоген, ОН, О-(С1-С6)алкил или (СгС6)алкил;
К3 обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил, ОН, О-(С1-С6)алкил, СОЫН2 или СЫ;
К4 обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил;
К5 обозначает Н или Р;
К6 обозначает О-(С1-С6)алкил, О-(С1-С6)алкилгетероциклоалкил, ЫН2, ЫН-(С1-С6)алкил, О-(С1-С6)алкил, необязательно замещенный одной-тремя гидроксильными группами, О-(С1-С6)алкил-ОСО(СгС6)алкил);
К7 обозначает Н или Р;
К8 обозначает Н или Р;
К9 обозначает Н или (С1-С6)алкил, или один из его энантиомеров.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (II) где К1а обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил или СЫ;
К1Ь обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил;
К1с обозначает Н или (С1-С6)алкил;
К2 обозначает Н, галоген, ОН, О-(С1-С6)алкил или (СуС6)алкил;
К3 обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил, ОН, О-(С1-С6)алкил, СОЫН2 или СЫ;
К4 обозначает Н, галоген или (С1-С6)алкил;
К5 обозначает Н или Р;
К6 обозначает О-(С1-С6)алкил, О-(С1-С6)алкилгетероциклоалкил, ЫН2, ЫН-(С1-С6)алкил, О-(С1-С6)алкил, необязательно замещенный одной-тремя гидроксильными группами, О-(С1-С6)алкил-ОСО(С1-С6)алкил);
К7 обозначает Н или Р;
К8 обозначает Н или Р;
К9 обозначает Н или (С1-С6)алкил, или один из его энантиомеров.
8. Соединение по п.6, отличающееся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (II) где К1а обозначает Р;
К1Ь обозначает Р;
К1с обозначает Н;
К2 обозначает Р;
К3 обозначает Н;
К4 обозначает Н;
К5 обозначает Н;
К6 обозначает О-(С1-С6)алкил, О-(С1-С6)алкилгетероциклоалкил, ЫН2, ЫН-(С1-С6)алкил, О-(С1-С6)алкил, необязательно замещенный одной-тремя гидроксильными группами, О-(С1-С6)алкил-ОСО(С1-С6)алкил);
К7 обозначает Р;
К8 обозначает Н и
- 116 026702
К9 обозначает Н;
или один из его энантиомеров.
9. Соединение формулы (II) по п.б, выбранное из следующего списка:
П(к): этил 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат,
Π(ΐ): этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат,
П(и): этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат,
Π(ν): этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]ацетат, ПО): этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат, П(х): этил 2-[2-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-4-метилфенокси]ацетат,
П(у): этил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат,
II (ζ): этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат,
П(аа): этил 2-[2-хлор-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат,
П(аЪ): этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]ацетат,
П(ас): этил 2-[3-[[2,б-дифтор-3-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат, этил 2-[2,4-дифтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-гидрокси-3-метилфенил]метиламино]фенокизопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]фенокизопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-5-метилфенокизопропил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,5-диметилфенокизопропил 2-[4-фтор-3 - [ [2-фтор-5 -(3 -фторфенил) -3 -метилфенил] метиламино] -2-метилфенокизопропил 2-[4-фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокизопропил 2-[3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокизопропил 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокП(аф: си]ацетат,
П(ае): си]ацетат,
П(а£): си]ацетат,
П(ад) си]ацетат,
П(аЬ): си]ацетат,
П(а1): си]ацетат,
П(а|): изопропил 2-[4-фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2-метокси-3-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат,
П(ак): изопропил 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат,
П(а1): изопропил 2-[4-фтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат,
П(ат): изопропил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат,
П(ап): изопропил 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат, П(ао): изопропил 2-[3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат,
П(ар) си]ацетат,
П(аф си]ацетат,
П(аг): изопропил 2-[2-циано-4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат, П(ак): изопропил 2-[3-[[3-(3 -фторфенил)-5 -гидроксифенил] метиламино] -2,4-диметилфенокси]ацетат,
П(а1): изопропил 2-[3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат, П(аи): изопропил 2-[3-[[5-(3,4-дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат,
Π(3ν): изопропил 2-[3-[[5-(3,5-дифторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат,
П(аА): изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[1-[2-фтор-5-(3 -фторфенил)фенил]этиламино] фенокси]ацетат, П(ах): изопропил 2-[4-фтор-3-[[5-(3-фторфенил)-2,3-диметилфенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат,
П(ау): изопропил 2-[3-[(2,3-диметил-5-фенилфенил)метиламино]-2,4-дифторфенокси]ацетат,
Ή^ζ): изопропил 2-[4-фтор-3 -[[3 -фтор-5 -(3 -фторфенил) -2-метилфенил] метиламино] -2-метилфенокси]ацетат,
П(Ъа): изопропил 2-[3-[[3-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат,
П(ЪЪ): изопропил 2-[3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат,
II (Ъ): этил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-гидроксифенил]метиламино]фенокси]ацетат,
П(е): изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат,
Π(ί): изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-3-(3-фторфенил)-5-метилфенил]метилами- 117 026702 но]фенокси]ацетат,
11(д): изопропил 2-[3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2,4-диметилфенокси]ацетат,
ΙΙ(1ι): этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)-3-метилфенил]метиламино]фенокси]ацетат, ΙΙ(ί): изопропил 2-[4-фтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]-2-метилфенокси]ацетат, ΙΙ(ί): 2-гидроксиэтил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5 -(3 -фторфенил)фенил]метиламино] фенокси]ацетат, 11(к): 2-морфолиноэтил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат,
ΙΙ(1): 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетамид,
11(т): 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]-Х-этилацетамид,
ΙΙ(η): [3-гидрокси-2,2-бис-(гидроксиметил)пропил] 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат,
ΙΙ(ο): [3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил] 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат,
П(р): 1-ацетоксиэтил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат, П(ц): изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[3-(3-фторфенил)-5-метоксифенил]метиламино]фенокси]ацетат и ΙΙ(γ) : изопропил 2-[2,4-дифтор-3 -[[3-(3 -фторфенил) -5 -гидроксифенил] метиламино] фенокси] ацетат, П(а): этил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат,
П(с): метил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат,
ΙΙ(ά): изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат, или один из его энантиомеров.
10. Соединение по п.6, где соединение представляет собой изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5(3 -фторфенил)фенил] метиламино] фенокси] ацетат.
11. Способ получения соединения или его энантиомера по любому из пп.6-10, отличающийся тем, что способ включает восстановление соединения формулы ΧΙ до соединения формулы ΙΧ взаимодействие соединения формулы ΙΧ с ВгСН2СОК6 с получением соединения формулы (ΙΙ) или его энантиомера, где К1а, К1Ь, К1с, К2, К3, К4, К5, К7, К8 и К6 такие, как определено в любом из пп.6-10, и К9 обозначает Н.
12. Способ получения соединения или его энантиомера по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что способ включает восстановление соединения формулы ΧΙ до соединения формулы ΙΧ
- 118 026702 взаимодействие соединения формулы IX с ВгСН2СОК<5 с получением соединения формулы (II) или его энантиомера, где К1а, К1Ь, К1с, К2, КЗ, К4, К5, К7, К8 и К6 такие, как определено в любом из пп.1-5, и К9 обозначает Н, и омыление соединения формулы (II) с получением соединения формулы (I) где К1а, К1Ь, К1с, К2, КЗ, К4, К5, К7, К8 и К6 такие, как определено в любом из пп.1-5, и К9 обозначает Н.
1З. Способ получения соединения формулы (II) или его энантиомера, отличающийся тем, что способ включает следующую стадию:
где К1а, К1Ь, К1с, К2, КЗ, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 такие, как определено в любом из пп.6-10.
14. Способ получения соединения формулы (II) или его энантиомера, отличающийся тем, что способ включает следующую стадию:
где К1а, К1Ь, К1с, К2, КЗ, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 такие, как определено в любом из пп.6-10.
15. Соединение формулы ШЬ:
5-(З-фторфенил)-2-метилбензойная кислота,
Ш(б): 2-фтор-З-(З-фторфенил)-5-метоксибензойная кислота,
Ш(е): 2-фтор-З-(З-фторфенил)-5-метилбензойная кислота,
Ш(£): 2-фтор-5-(З-фторфенил)-З-метилбензойная кислота,
Ш(д): 2-хлор-5-(З-фторфенил)бензойная кислота,
Ш(1): З-(З-фторфенил)-5-метоксибензойная кислота,
Ш(|): 2,6-дифтор-З-(З-фторфенил)бензойная кислота,
Ш(к): 5-(З-фторфенил)-2-метокси-З-метилбензойная кислота,
Ш(т): 5-(З-фторфенил)-2, З-диметилбензойная кислота,
Ш(и): З-циано-5-(З-фторфенил)бензойная кислота,
Ш(о): 6-фтор-З-(З-фторфенил)-2-метилбензойная кислота,
Ш(р): З-фтор-5-(З-фторфенил)-2-метилбензойная кислота,
Ш(ф: 2-фтор-5-(З-фторфенил)-З-метилбензойная кислота,
Ш(з): 5-(З,4-дифторфенил)-2,З-диметилбензойная кислота,
Ш(1): 5-(З,5-дифторфенил)-2,З-диметилбензойная кислота,
- 119 026702
Ш(и): 2,3-диметил-5-фенилбензойная кислота,
Ιν^): этил 2-(3-амино-2,4-дифторфенокси)ацетат,
Ινφ): изопропил 2-(3-амино-2,4-дифторфенокси)ацетат,
2-хлор-6-фтор-3 -метоксианилин,
2-амино-3-фтор-6-метоксибензонитрил,
Х(а): 3-амино-2,4-дифторфенол,
Х(Ь): 3 -амино-2-фтор-4-метилфенол,
Х(й): 3 -амино-4-хлор-2-фторфенол,
Х(е): 3 -амино-4-фтор-2-метилфенол,
Χ(ί): 3-амино-2-хлор-4-фторфенол,
Х(д): 3 -амино-2,4-дифтор-5-метилфенол,
Χ(1ι): 3-амино-4-фтор-2,5-диметилфенол, или один из его энантиомеров.
16. Лекарственное средство, отличающееся тем, что содержит соединение формулы (Ι), или одно из его пролекарств формулы (ΙΙ) по любому из пп.1-10, или его энантиомер.
17. Лекарственное средство по п.16, отличающееся тем, что соединение формулы (Ι) представляет собой 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту.
18. Лекарственное средство по п.16, отличающееся тем, что соединение формулы (ΙΙ) представляет собой изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат.
19. Лекарственное средство, обладающее агонистической активностью в отношении ЕР2 рецепторов, отличающееся тем, что содержит соединение формулы (Ι), или одно из его пролекарств формулы (ΙΙ) по любому из пп.1-10, или его энантиомер.
20. Лекарственное средство по п.19, отличающееся тем, что соединение формулы (Ι) представляет собой 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту.
21. Лекарственное средство по п.19, отличающееся тем, что соединение формулы (ΙΙ) представляет собой изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ι), или одно из его пролекарств формулы (ΙΙ) по любому из пп.1-10, или его энантиомер, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что соединение формулы (Ι) представляет собой 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту.
24. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что соединение формулы (ΙΙ) представляет собой изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат.
25. Применение соединения формулы (Ι), или одного из его пролекарств формулы (ΙΙ) по любому из пп.1-10, или его энантиомера для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения глаукомы.
26. Применение по п.25, отличающееся тем, что соединение формулы (Ι) представляет собой 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту.
27. Применение по п.25, отличающееся тем, что соединение формулы (ΙΙ) представляет собой изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат.
28. Применение соединения формулы (Ι) или одного из его пролекарств по любому из пп.1-10 в качестве агониста ЕР2.
29. Применение по п.28, отличающееся тем, что соединение формулы (Ι) представляет собой 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту.
30. Применение по п.28, отличающееся тем, что соединение формулы (ΙΙ) представляет собой изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат.
31. Способ лечения глаукомы, включающий введение пациенту эффективной дозы соединения формулы (Ι), или одного из его пролекарств формулы (ΙΙ) по любому из пп.1-10, или его энантиомера.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что соединение формулы (Ι) представляет собой 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту.
33. Способ по п.31, отличающийся тем, что соединение формулы (ΙΙ) представляет собой изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат.
34. Применение соединения формулы (Ι), или одного из его пролекарств формулы (ΙΙ) по любому из пп.1-10, или его энантиомера в качестве лекарственного средства.
35. Применение по п.34, отличающееся тем, что соединение формулы (Ι) представляет собой 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]уксусную кислоту.
36. Применение по п.34, отличающееся тем, что соединение формулы (ΙΙ) представляет собой изопропил 2-[2,4-дифтор-3-[[2-фтор-5-(3-фторфенил)фенил]метиламино]фенокси]ацетат.
- 120 026702
EA201490642A 2011-09-16 2012-09-07 Производные анилина, их получение и терапевтическое применение EA026702B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20110306170 EP2570402A1 (en) 2011-09-16 2011-09-16 Bi-aryl derivatives, their preparation and their therapeutic application
EP12305130.2A EP2623490A1 (en) 2012-02-03 2012-02-03 2-(3-aminophenoxy)-acetic acid derivatives as EP2 receptor agonists for use in treatment of glaucoma
EP12305626 2012-06-04
PCT/EP2012/067473 WO2013037705A2 (en) 2011-09-16 2012-09-07 Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490642A1 EA201490642A1 (ru) 2014-07-30
EA026702B1 true EA026702B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=46889016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490642A EA026702B1 (ru) 2011-09-16 2012-09-07 Производные анилина, их получение и терапевтическое применение

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9249085B2 (ru)
EP (1) EP2755944B1 (ru)
JP (2) JP2014530177A (ru)
KR (1) KR20140097127A (ru)
CN (1) CN103930396B (ru)
AR (1) AR087814A1 (ru)
AU (1) AU2012307527B2 (ru)
BR (1) BR112014005935A2 (ru)
CA (1) CA2848229C (ru)
CL (1) CL2014000639A1 (ru)
CO (1) CO6910193A2 (ru)
DO (1) DOP2014000053A (ru)
EA (1) EA026702B1 (ru)
EC (1) ECSP14013249A (ru)
GT (1) GT201400050A (ru)
IL (1) IL231444A (ru)
MA (1) MA35816B1 (ru)
MX (1) MX347855B (ru)
NI (1) NI201400021A (ru)
PE (1) PE20142083A1 (ru)
SG (1) SG11201400555SA (ru)
UY (1) UY34314A (ru)
WO (1) WO2013037705A2 (ru)
ZA (1) ZA201401852B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2755944B1 (en) 2011-09-16 2017-06-14 Sanofi Biarylderivatives,their preparation and their therapeutic application
RS58594B1 (sr) * 2013-12-17 2019-05-31 Lilly Co Eli Jedinjenja dimetilbenzoeve kiseline
WO2016001452A1 (en) 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
CN104530113A (zh) * 2014-12-22 2015-04-22 上海树农化工有限公司 邻氟苯甲酸类化合物及其制备方法
US9820954B2 (en) * 2015-08-19 2017-11-21 Jenivision Inc. Quantitative peri-orbital application of ophthalmology drugs
CN106905181B (zh) * 2017-04-14 2018-10-09 上海海洋大学 一种立达霉代谢产物16的合成方法
CN107162921B (zh) * 2017-05-27 2019-12-13 中国药科大学 一类苯氧乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN112920078A (zh) * 2019-12-05 2021-06-08 武汉珈汇精化科技有限公司 一种制备4-氰基苯甲酸甲酯的方法和一种制备4-氰基苯甲酸的方法
CN113636949A (zh) * 2021-09-13 2021-11-12 江苏弘和药物研发有限公司 一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法
CN113651715B (zh) * 2021-09-13 2023-12-08 江苏弘和药物研发有限公司 一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1920828A (en) * 1933-08-01 Amino-xylenois and process of
US1969354A (en) * 1932-08-06 1934-08-07 Squibb & Sons Inc 3-carboxy-4-alkoxy-diphenyl and salts thereof
US3671636A (en) * 1969-10-29 1972-06-20 Merck & Co Inc Methods for treating hypertension or inhibiting gastric secretion
US4564640A (en) * 1981-07-06 1986-01-14 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas substituted in both the urea and amidino nitrogen positions
EP0502784A1 (fr) * 1991-03-05 1992-09-09 L'oreal Procédé de teinture des fibres kératiniques associant l'isatine ou ses dérivés à une aniline tri-, tétra- ou pentasubstituée ou à une bis-phénylalkylènediamine, et agents de teinture
WO1996006832A1 (de) * 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-aminopyridazine, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO2007014926A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
US20070072833A1 (en) * 2005-09-29 2007-03-29 Wendt Michael D Survivin inhibitors
WO2008024634A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Pyrimdine compounds useful as kinase inhibitors
WO2008092954A2 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of a macrocyclic inhibitor of hcv
WO2009045479A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Acucela Inc. Alkoxy compounds for disease treatment
WO2009098458A2 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Asterand Uk Limited Biaryl amides
WO2009153496A2 (fr) * 2008-05-26 2009-12-23 Genfit Composés agonistes ppar, préparation et utilisations
WO2010084050A2 (en) * 2009-01-13 2010-07-29 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2010111449A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
WO2010139481A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-09 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Glycine b antagonists

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08333287A (ja) 1995-06-02 1996-12-17 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 芳香環置換アルキルカルボン酸及びアルカノール誘導体とそれらを含有する抗血栓剤
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
US6369271B1 (en) 1999-02-26 2002-04-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid
DE19962294A1 (de) 1999-12-23 2001-09-06 Metsae Tissue Oyj Espoo Tissue- und/oder tissueähnliches Material sowie Verfahren zu dessen Herstellung
US6376524B1 (en) 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2004007439A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. ビアリール誘導体
AU2003256923A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
CA2510471A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
WO2005009539A2 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
AU2004283147A1 (en) 2003-10-28 2005-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2005049573A1 (en) 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as ppar agonists
JP2005179281A (ja) 2003-12-19 2005-07-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ビフェニル化合物
EP1723132A1 (en) 2004-02-12 2006-11-22 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
CA2560111A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
CN1976930B (zh) 2004-05-17 2011-01-19 泰博特克药品有限公司 用作抗感染药物的6,7,8,9-取代的1-苯基-1,5-二氢吡啶并(3,2-b)吲哚-2-酮
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
ATE457302T1 (de) 2004-11-24 2010-02-15 Lilly Co Eli Aromatische etherderivate als thrombin-hemmer
MX2007008290A (es) 2005-01-07 2008-02-15 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para inflamacion y usos inmuno-relacionados.
WO2007017687A2 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
TW200800872A (en) 2005-09-07 2008-01-01 Plexxikon Inc PPAR active compounds
JP4825636B2 (ja) * 2005-09-14 2011-11-30 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
JP2009511528A (ja) 2005-10-13 2009-03-19 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋ阻害物質としてのピロロピリミジン誘導体群
EA200970067A1 (ru) 2006-07-28 2009-08-28 Пфайзер Продактс Инк. Агонисты ep2
US7932421B2 (en) 2006-12-26 2011-04-26 Amgen Inc. N-cyclohexyl benzamides and benzeneacetamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases
PA8775801A1 (es) 2007-04-06 2009-05-15 Neurocrine Biosciences Inc Antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y procedimientos relacionados con los mismos
US7928111B2 (en) * 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US20090163481A1 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Murphy Brian J Ppar-delta ligands and methods of their use
GB0802169D0 (en) 2008-02-06 2008-03-12 Ecmo Associates Ltd Extracorporeal membrane oxygenation
JP2010006707A (ja) * 2008-06-24 2010-01-14 Daiichi Sankyo Co Ltd チアゼピン誘導体を含有する医薬
JP2012523419A (ja) * 2009-04-08 2012-10-04 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
EP2440534A2 (en) * 2009-06-10 2012-04-18 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
US9090584B2 (en) * 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
KR101141556B1 (ko) 2010-02-25 2012-05-03 서울대학교산학협력단 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 셀레나졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들 화합물의 용도
US20120316346A1 (en) 2010-02-25 2012-12-13 Snu R & Db Foundation Selenalzole derivative having ligand which activates peroxisome proliferator activated receptor (ppar), preparing method thereof and usage of the chemical compounds
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
WO2012003145A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Allergan, Inc. Therapeutic agents for ocular hypertension
US8609658B2 (en) 2011-07-27 2013-12-17 Allergan, Inc. N,N-dialkylalkylenyl esters, compositions thereof, and methods for use thereof
EP2755944B1 (en) 2011-09-16 2017-06-14 Sanofi Biarylderivatives,their preparation and their therapeutic application
TW201326154A (zh) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
JP2013166750A (ja) 2012-01-18 2013-08-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ビアリールアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる医薬
AU2013227266A1 (en) 2012-02-28 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Phenyl alkanoic acid derivatives as GPR agonists
KR102055466B1 (ko) 2012-04-03 2020-01-22 미쓰이가가쿠 아그로 가부시키가이샤 알킬화 방향족 아미드 유도체의 제조방법

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1920828A (en) * 1933-08-01 Amino-xylenois and process of
US1969354A (en) * 1932-08-06 1934-08-07 Squibb & Sons Inc 3-carboxy-4-alkoxy-diphenyl and salts thereof
US3671636A (en) * 1969-10-29 1972-06-20 Merck & Co Inc Methods for treating hypertension or inhibiting gastric secretion
US4564640A (en) * 1981-07-06 1986-01-14 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas substituted in both the urea and amidino nitrogen positions
EP0502784A1 (fr) * 1991-03-05 1992-09-09 L'oreal Procédé de teinture des fibres kératiniques associant l'isatine ou ses dérivés à une aniline tri-, tétra- ou pentasubstituée ou à une bis-phénylalkylènediamine, et agents de teinture
WO1996006832A1 (de) * 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-aminopyridazine, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO2007014926A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
US20070072833A1 (en) * 2005-09-29 2007-03-29 Wendt Michael D Survivin inhibitors
WO2008024634A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Pyrimdine compounds useful as kinase inhibitors
WO2008092954A2 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of a macrocyclic inhibitor of hcv
WO2009045479A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Acucela Inc. Alkoxy compounds for disease treatment
WO2009098458A2 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Asterand Uk Limited Biaryl amides
WO2009153496A2 (fr) * 2008-05-26 2009-12-23 Genfit Composés agonistes ppar, préparation et utilisations
WO2010084050A2 (en) * 2009-01-13 2010-07-29 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2010111449A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
WO2010139481A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-09 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Glycine b antagonists

Non-Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALON HERSCHHORN, LENA LERMAN, MICHAL WEITMAN, IRIS OZ GLEENBERG, ABRAHAM NUDELMAN, AND AMNON HIZI: "De Novo Parallel Design, Synthesis and Evaluation of Inhibitors against the Reverse Transcriptase of Human Immunodeficiency Virus Type-1 and Drug-Resistant Variants", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 50, no. 10, 17 May 2007 (2007-05-17), pages 2370 - 2384, XP008128557, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm0613121 *
BUTTELMANN, B. ; PETERS, J.U. ; CECCARELLI, S. ; KOLCZEWSKI, S. ; VIEIRA, E. ; PRINSSEN, E.P. ; SPOOREN, W. ; SCHULER, F. ; HUWYLE: "Arylmethoxypyridines as novel, potent and orally active mGlu5 receptor antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 16, no. 7, 1 April 2006 (2006-04-01), AMSTERDAM, NL, pages 1892 - 1897, XP027966360, ISSN: 0960-894X *
D. NASIPURI, A. C. CHAUDHURI: "522. Synthetic studies in the diterpene series. Part I. Synthesis of some degradation products of methyl totaryl ether", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY (RESUMED), THE ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, 1 January 1958 (1958-01-01), pages 2579, XP055058518, ISSN: 03681769, DOI: 10.1039/jr9580002579 *
EL-KABBANI, O. ; SCAMMELLS, P.J. ; DAY, T. ; DHAGAT, U. ; ENDO, S. ; MATSUNAGA, T. ; SODA, M. ; HARA, A.: "Structure-based optimization and biological evaluation of human 20@a-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1C1) salicylic acid-based inhibitors", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 45, no. 11, 1 November 2010 (2010-11-01), FR, pages 5309 - 5317, XP027408949, ISSN: 0223-5234 *
F. WESSELEY, ET AL: "Über alkylierte p-Aminosalizylsäuren", MONATSHEFTE FÜR CHEMIE, vol. 83, 1 January 1952 (1952-01-01), pages 24 - 30, XP055058536 *
FABRIZIO CARTA, ET AL: "Novel therapies for glaucoma: a patent review 2007 - 2011", EXPERT OPIN. THER. PATENTS, vol. 22, no. 1, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 79 - 88, XP055018495, DOI: 10.1517/13543776.2012.649006 *
GAVIN C. HIRST ET AL.: "Discovery of 1,5-benzodiazepines with peripheral cholecystokinin (CCK-A) receptor agonist activity (II): optimization of the C3 amino substituent", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 39, no. 26, 1 January 1900 (1900-01-01) - 1996, pages 5236 - 5245, XP002150743, ISSN: 0022-2623 *
HANS MUSSO, DIETER BORMANN: "Über Orceinfarbstoffe, XXII: Die Autoxydation des 5-tert.-Butyl-resorcins", CHEMISCHE BERICHTE, VCH, vol. 98, no. 9, 1 September 1965 (1965-09-01), pages 2774 - 2796, XP055058532, ISSN: 00092940, DOI: 10.1002/cber.19650980903 *
HANSCH CORWIN, SCHMIDHALTER BENO , REITER FRED, SALTONSTALL WILLIAM: "Catalytic Synthesis of Heterocycles. VIII.1 Dehydrocyclization of o-Ethylbenzenethiols to Thianaphenes", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY ^ETC.|, vol. 21, no. 3, 29 March 1956 (1956-03-29), pages 265 - 270, XP002691866, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo01109a001 *
IAIN M. MCDONALD, JAMES W. BLACK, ILDIKO M. BUCK, DAVID J. DUNSTONE, ERIC P. GRIFFIN, ELAINE A. HARPER, ROBERT A. D. HULL, S. BARR: "Optimization of 1,3,4-Benzotriazepine-Based CCK 2 Antagonists to Obtain Potent, Orally Active Inhibitors of Gastrin-Mediated Gastric Acid Secretion", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 50, no. 13, 1 June 2007 (2007-06-01), pages 3101 - 3112, XP055058498, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm070139l *
J. HANNAH, W. V. RUYLE, H. JONES, A. R. MATZUK, K. W. KELLY, B. E. WITZEL, W. J. HOLTZ, R. A. HOUSER, T. Y. SHEN: "Novel analgesic-antiinflammatory salicylates", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 21, no. 11, 1 November 1978 (1978-11-01), pages 1093 - 1100, XP055058435, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm00209a001 *
JACOBS W. A., HEIDELBERGER M.: "ON NITRO- AND AMINOPHENOXYACETIC ACIDS.", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 39., no. 08., 1 January 1917 (1917-01-01), US, pages 2188 - 2224., XP000923121, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/ja02255a011 *
LU, G. ; FRANZEN, R. ; ZHANG, Q. ; XU, Y.: "Palladium charcoal-catalyzed, ligandless Suzuki reaction by using tetraarylborates in water", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 46, no. 24, 13 June 2005 (2005-06-13), AMSTERDAM, NL, pages 4255 - 4259, XP025386182, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/j.tetlet.2005.04.022 *
MANFRED SCHLOSSER, ET AL: "The Superbase Approach to Flurbiprofen: An Exercise in Optionally Site-Selective Metalation", CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL, vol. 4, no. 10, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 1969 - 1973, XP055058446 *
MARINA ATTINA, FULVIO CACACE, GIULIA DE PETRIS: "Intramolecular selectivity of the alkylation of substituted anilines by gaseous cations", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, ¬AMERICAN CHEMICAL SOCIETY|, vol. 107, no. 6, 1 March 1985 (1985-03-01), pages 1556 - 1561, XP055058522, ISSN: 00027863, DOI: 10.1021/ja00292a017 *
P. RODIGHIERO, A. CHILIN, G. PASTORINI, A. GUIOTTO, P. MANZINI: "Methyltriazolocoumarins: New furocoumarin isosters as potential photochemotherapeutic agents", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, ¬HETEROCORPORATION|, vol. 27, no. 4, 1 May 1990 (1990-05-01), pages 1153 - 1158, XP055058529, ISSN: 0022152X, DOI: 10.1002/jhet.5570270464 *
RICHARD T. ARNOLD, JOHN MCCOOL, EVERETT SCHULTZ, JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, ¬AMERICAN CHEMICAL SOCIETY|, vol. 64, no. 5, 1 May 1942 (1942-05-01), pages 1023 - 1025, XP055058537, ISSN: 00027863, DOI: 10.1021/ja01257a003 *
ROMEO ROMAGNOLI, PIER GIOVANNI BARALDI, TARADAS SARKAR, MARIA DORA CARRION, CARLOTA LOPEZ CARA, OLGA CRUZ-LOPEZ, DELIA PRETI, MOJG: "Synthesis and Biological Evaluation of 1-Methyl-2-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-3-aminoindoles as a New Class of Antimitotic Agents and Tubulin Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 51, no. 5, 1 March 2008 (2008-03-01), pages 1464 - 1468, XP055044669, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm7011547 *
SARA L. ADAMSKI-WERNER ET AL: "Diflunisal Analogues Stabilize the Native State of Transthyretin. Potent Inhibition of Amyloidogenisis", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 47, no. 2, 12 November 2003 (2003-11-12), pages 355 - 374, XP002355998, ISSN: 0022-2623 *
SCHULTZ, A.G. GUO, Z.: "Synthesis of Monomeric and Oligomeric Naphtho- and Biaryl-fused 1,8-Diaza-14-crown-4 Macrocycles", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 36, no. 5, 30 January 1995 (1995-01-30), AMSTERDAM, NL, pages 659 - 662, XP004028861, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/0040-4039(94)02345-C *
SHRESTHA, S. BHATTARAI, B.R. LEE, K.H. CHO, H.: "Mono- and disalicylic acid derivatives: PTP1B inhibitors as potential anti-obesity drugs", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 15, no. 20, 25 August 2007 (2007-08-25), GB, pages 6535 - 6548, XP022213107, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2007.07.010 *
V. GEORGIAN, J. M.: "Alicyclic Syntheses. I. The Diels--Alder Reaction of 2-Phenylbutadiene with Citraconic Anhydride and 5-p-Tolylthiotoluquinone", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY ¬ETC.|, vol. 29, no. 1, 1 January 1964 (1964-01-01), pages 40 - 44, XP055058432, ISSN: 00223263, DOI: 10.1021/jo01024a009 *
Y. FULMER SHEALY, JAMES M. RIORDAN, JERRY L. FRYE, LINDA SIMPSON-HERREN, BRAHMA P. SANI, DONALD L. HILL: "Inhibition of Papilloma Formation by Analogues of 7,8-Dihydroretinoic Acid", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 46, no. 10, 1 May 2003 (2003-05-01), pages 1931 - 1939, XP055058512, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm020324t *
Y. TAKEDA, ET AL: "Synthesis of Phenoxyacetic Acid Derivatives as Highly Potent Antagonists of Gastrin/Cholecystokinin-B Receptors", CHEM. PHARM. BULL., vol. 46, no. 3, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 434 - 444, XP055058506 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140097127A (ko) 2014-08-06
IL231444A0 (en) 2014-04-30
EA201490642A1 (ru) 2014-07-30
GT201400050A (es) 2014-12-23
US9249085B2 (en) 2016-02-02
US20140350019A1 (en) 2014-11-27
JP6272976B2 (ja) 2018-01-31
SG11201400555SA (en) 2014-04-28
WO2013037705A2 (en) 2013-03-21
AU2012307527B2 (en) 2017-07-20
WO2013037705A3 (en) 2013-06-06
CL2014000639A1 (es) 2014-11-03
CN103930396B (zh) 2016-11-16
US20160199330A1 (en) 2016-07-14
JP2014530177A (ja) 2014-11-17
ZA201401852B (en) 2015-09-30
EP2755944B1 (en) 2017-06-14
ECSP14013249A (es) 2014-04-30
MX347855B (es) 2017-05-16
CN103930396A (zh) 2014-07-16
DOP2014000053A (es) 2014-07-15
CA2848229C (en) 2019-08-27
NI201400021A (es) 2014-04-23
CA2848229A1 (en) 2013-03-21
AR087814A1 (es) 2014-04-16
WO2013037705A9 (en) 2013-09-06
AU2012307527A1 (en) 2014-04-03
EP2755944A2 (en) 2014-07-23
MA35816B1 (fr) 2014-12-01
UY34314A (es) 2013-04-30
MX2014003206A (es) 2014-11-10
JP2017052777A (ja) 2017-03-16
PE20142083A1 (es) 2014-12-30
US9624159B2 (en) 2017-04-18
CO6910193A2 (es) 2014-03-31
NZ622329A (en) 2015-05-29
IL231444A (en) 2017-05-29
BR112014005935A2 (pt) 2017-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026702B1 (ru) Производные анилина, их получение и терапевтическое применение
EP1115693B9 (en) SUBSTITUTED POLYCYCLIC ARYL AND HETEROARYL $i(TERTIARY)-HETEROALKYLAMINES USEFUL FOR INHIBITING CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN ACTIVITY
RU2584986C2 (ru) Агонисты протеинтирозинфосфатазы-1, содержащей домен гомологии-2 src, и способы лечения с применением указанных агонистов
PL194480B1 (pl) Niektóre kwasy 5-alkilo-2-aryloaminofenylooctowe oraz ich pochodne kompozycje farmaceutyczne je zawierające, zastosowanie oraz sposób otrzymywania
WO2006024837A1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
US11905276B2 (en) Bicyclic compound that acts as CRBN protein regulator
EA006154B1 (ru) N-фенпропилциклопентил-замещенные производные глутарамида в качестве nep ингибиторов при fsad
AU2001278650A1 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
AU2008309269B2 (en) Novel histone deacetylase inhibitors
JP2505728B2 (ja) 薬物中の１級及び２級アミン官能基のための生物可逆性前駆薬部分としての（アシロキシアルコキシ）カルボニル誘導体
IL257559A (en) Hydroxytriazine compound and its medical use
IL42640A (en) Substituted 2&#39;-phenoxyalkane-sulfonanilides
KR20010024747A (ko) 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물
CN104583177B (zh) 作为钙敏感受体调节剂的芳基烷基胺化合物
JP4935073B2 (ja) エーテル誘導体
CA2621988C (en) Quinoline derivatives and use as antitumor agents
JPS6335623B2 (ru)
JPS60142959A (ja) キノリン誘導体
TW201317205A (zh) 苯胺衍生物，其製備及其治療應用
EP2623490A1 (en) 2-(3-aminophenoxy)-acetic acid derivatives as EP2 receptor agonists for use in treatment of glaucoma
NZ622329B2 (en) Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application
IE880475L (en) Labile ketone derivatives of 3-substituted-1-alkylamino¹2-propanols and their use as ß-adrenergic blockers
OA16758A (en) Aniline derivatives, their preparation and their therapeutic application.
JPH0755943B2 (ja) ３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU