MX2007008290A - Compuestos para inflamacion y usos inmuno-relacionados. - Google Patents

Compuestos para inflamacion y usos inmuno-relacionados.

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biphenyl
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difluoro
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MX2007008290A
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Lijun Sun
Shoujun Chen
Zhi Qiang Xia
Jiangjun
Yu Xie
Junyi Zhang
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Synta Pharmaceuticals Corp
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de las Formulas estructurales (I), (VII), y (XI); o una sal, solvato, clatrato o profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde X1, X2, X3, Y, Z, L, R1, R2, R3, R18 y n se definen en la presente. Estos compuestos son utiles como agentes inmunosupresores y para tratar y prevenir condiciones inflamatorias, trastornos alergicos y trastornos inmunitarios.

Description

COMPUESTOS PARA INFLAMACIÓN Y USOS INMUNO-RELACIONADOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos químicos biológicamente activos, específicamente derivados de bifenilos y piridilfenilos que se pueden usar para inmunosupresión o para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, trastornos inmunitarios, y trastornos alérgicos .
Antecedentes de la Invención La inflamación es un mecanismo que protege a los mamíferos de patógenos invasores. Sin embargo, en tanto que la inflamación momentánea es necesaria para proteger un mamífero de la infección, la inflamación descontrolada provoca daño al tejido y es la causa fundamental de muchas enfermedades. Típicamente, la inflamación se inicia por la unión de un antígeno al receptor de antigeno de células T. La unión del antigeno por una célula T inicia el influjo de calcio hacia la célula mediante los canales de iones de calcio, tal como los canales de Ca2+ activados por la liberación de Ca2+ (CRAC) . El influjo de los iones de calcio inicia a su vez una cascada de señalización que conduce a la activación de estas células y una respuesta inflamatoria caracterizada por producción de citocinas.
REF. : 183923 La interleucina 2 (IL-2) es una citocina que se segrega por células T en respuesta al influjo de iones de calcio en la célula. La IL-2 modula los efectos inmunológicos en muchas células del sistema inmunitario. Por ejemplo, es un potente mitógeno de células T que se requiere para la proliferación de células T, que promueve su progreso desde la fase Gl a S del ciclo celular; estimula el crecimiento de las células NK; y actúa como un factor de crecimiento para las células B y estimula la síntesis de anticuerpos. La IL-2, aunque útil en la respuesta inmunitaria, puede provocar una variedad de problemas. La IL-2 daña la barrera hemato-encefálica y el endotelio de los vasos cerebrales. Estos efectos pueden ser las causas fundamentales de los efectos secundarios neuropsiquiátricos observados bajo la terapia de IL-2, por ejemplo, fatiga, desorientación y depresión. También altera el comportamiento electrofisiológico de las neuronas. Debido a sus efectos tanto en las células T como B, la IL-2 es un regulador central principal de las respuestas inmunitarias. Juega un papel en las reacciones inflamatorias, supervivencia tumoral, y hematopoyesis. También afecta la producción de otras citocinas, que induce la secreción de IL-1, TNF-a y TNF-ß, así como estimula la síntesis de IFN-? en los leucocitos periféricos.
Las células T que son incapaces de producir IL-2 llegan a ser inactivas (anérgicas) . Esto las vuelve potencialmente inertes a cualquier estimulación antigénica que puedan recibir en el futuro. Como resultado, se pueden usar agentes que inhiban la producción de IL-2 para la inmunosupresión o para tratar o prevenir inflamación y trastornos inmunitarios. Este planteamiento se ha validado clínicamente con fármacos inmunosupresores tal como ciclosporina, FK506, y RS61443. A pesar de esta prueba de concepto, los agentes que inhiben la producción de IL-2 permanecen lejos de lo ideal. Entre otros problemas, las limitaciones de eficacia y los efectos secundarios indeseados (incluyendo neurotoxicidad e hipertensión dependiente de la dosis) impiden su uso. La producción excesiva de citocinas proinflamatorias diferentes de IL-2 también se ha implicado en muchas enfermedades autoinmunitarias . Por ejemplo, la interleucina 5 (IL-5), una citocina que incrementa la producción de eosinófilos, se incrementa en asma. La producción excesiva de IL-5 se asocia con la acumulación de eosinófilos en la mucosa bronquial asmática, una marca de la inflamación alérgica. De esta manera, los pacientes con trastornos de asma y otros trastornos inflamatorios que comprenden acumulación de eosinófilos se beneficiarían del desarrollo de nuevos fármacos que inhiban la producción de IL-5. Se ha identificado la interleucina 4 (IL-4) y la interleucina 13 (IL-13) como mediadores de la hipercontractilidad del músculo liso encontrada en la enfermedad inflamatoria del intestino y asma. De esta manera, los pacientes con asma y enfermedad inflamatoria del intestino se beneficiarán del desarrollo de nuevos fármacos que inhiban la producción de IL-4 e IL-13. El factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) es un regulador de la maduración de la población de linaje de granulocitos y macrófagos y se ha implicado como un factor clave en enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Se ha mostrado que el bloqueo de anticuerpos anti-GM-CSF mejora la enfermedad autoinmunitaria . De esta manera, el desarrollo de nuevos fármacos que inhiban la producción de GM-CSF seria benéfico a pacientes con una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria. Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevos fármacos que superen uno o más de los inconvenientes de los fármacos actualmente usados para inmunosupresión o en el tratamiento o prevención de trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos y trastornos autoinmunitarios. Las propiedades deseables de los nuevos fármacos incluyen eficacia contra enfermedades o trastornos que actualmente no son tratables o son pobremente tratables, nuevo mecanismo de acción, biodisponibilidad oral y/o efectos secundarios reducidos .
Breve Descripción de la Invención Esta invención cumple las necesidades mencionadas anteriormente al proporcionar ciertos derivados de bifenilos y fenilpiridilos que inhiben la actividad de los canales iónicos CRAC y que inhibe la producción de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a, e IFN?. Estos compuestos son particularmente útiles para inmunosupresión y/o para tratar o prevenir condiciones inflamatorias o trastornos inmunitarios. Una modalidad de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) : (l) O una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: L es un ligador seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente, -NRCH2-, -CH2NR-, -C(O)-, -NR-C(O)-, - C(0)-NR-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; Xi y X3 son cada uno, independientemente, CH o N; X2 es CH, CRio o N; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un halo, un alcoxi inferior, un alquil sulfanilo inferior, ciano, nitro o haloalcoxi inferior; R, cada que se presenta se selecciona independientemente de -H, un alquilo, -C(0)Rs, o -C(0)ORs; Ri y R2 son cada uno, independientemente, un halo, un haloalquilo, un alquilo inferior, un alcoxi inferior, o un haloalcoxi; R3 es un alquilo, un haloalquilo, un halo, un haloalcoxi, -0R5, -SR5, o -NR6R7; R?8 es un halo, ciano, nitro, -C(0)R5, -C(0)0R5, - C(0)SR5, -C(0)NR6R7, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)OR5, -C(NR8)SR5, -C (NR8) NR6R7, -S(0)pR5, S(0)pNR5, -S(0)P0R5, -P(0) (OR5)2, -OP (O) (OR5) 2, -P(0) (R5)2, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, un heterociclilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, un heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros; R5, cada que se presenta, es independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R6 y R7, cada que se presenta son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o Re y R7 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos son un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R8, cada que se presenta, es independientemente -H, un halo, un alquilo, -0R5, -NR6R7, -C(0)R5, -C(0)0R5, o -C(0)NR6R7; Rio es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un halo, un haloalquilo inferior, un haloalcoxi inferior, un ciano, nitro, -C(0)R5, -C(0)OR5, -C(0)SR5, -C(0)NR6R7, -C(S)R5, -C(S)0R5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)0R5, -C(NR8)SR5, C(NR8)NR6R7, -S(0)PR5, -P(0) (OR5) , -OP (O) (OR5) 2, o -P(O) (Rs)2; n es cero o un no. entero de 1 a 4; y p, en cada ocurrencia, es independientemente 1 ó 2. En una modalidad, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (II) : (ll) O una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: L, Xi, X2, 3, Z, Ri, R2, R3 y n, se definen como la fórmula ( I ) ; y R4 es un halo, ciano, nitro, -C(0)R5, -C(0)OR5, C(0)SR5, -C(0)NR6R7, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)OR5, -C(NR8)SR5, -C (NR8) NR6R7, -S(0)PR5, S(0)pNR5, -S(0)pOR5, -P(0) (OR5)2, -OP (O) (OR5) 2 , -P(0) (R5)2, o un bioisostere de éster, amida o ácido carboxilico. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (VII) : (Vil) O una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Xi, L, Z, Ri, R3 R18, y n, se definen como la fórmula (I) • En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (VIII) : (VIII) O una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde L, Xi, Z, Ri, R3, R4, y n, se definen como la fórmula (I) . En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (XI) : (XI) O una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Z, R3, Ris, y p, se definen como para la fórmula ( I ) ; y Y es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido . En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (XII): (XII) O una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Z, R3, R?8, y n, se definen como para la fórmula ( i ) ; y R19 es H, un halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, o un alquilsulfanilo opcionalmente sustituido. Un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo es particularmente útil en la inhibición de la activación (por ejemplo, activación en respuesta a un antigeno) de células inmunitarias (por ejemplo, células T, células B y/o células cebadas). En particular, un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo puede inhibir la producción de ciertas citocinas que regulan la activación de células inmunitarias. Por ejemplo, un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo puede inhibir la producción de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a, INF-? o combinaciones de los mismos. Además, un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo puede modular la actividad de uno o más canales iónicos comprendidos en la activación de células inmunitarias, tal como canales iónicos CRAC.
Un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo es particularmente útil para la inmunosupresión o para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, condiciones alérgicas, y trastornos inmunitarios. La invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden comprender además agentes adicionales. Estas composiciones son útiles para inmunosupresión y para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, trastornos alérgicos y trastornos inmunitarios . La invención abarca adicionalmente métodos para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, trastornos alérgicos, y trastornos inmunitarios, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos métodos también pueden comprender administrar al sujeto un agente adicional de manera separada o en una composición de combinación con el compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención abarca adicionalmente métodos para suprimir el sistema inmunitario de un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el sujeto en necesidad de la supresión del sistema inmunitario es un receptor de trasplante de órgano, tal como un receptor de un corazón, riñon, pulmón, hígado, injerto de piel, islotes de Langerhans, y similares. Estos métodos también pueden comprender administrar al sujeto un agente adicional de manera separada o en una composición de combinación con el compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención abarca adicionalmente métodos para inhibir la activación de células inmunitarias, que incluye inhibir la proliferación de células T y/o células B, in vivo o in vitro que comprende administrar a la célula una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención abarca adicionalmente métodos para inhibir la desgranulación de células cebadas, in vivo o in vitro que comprende administrar a la célula una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención abarca adicionalmente métodos para inhibir la producción de citocinas en una célula (por ejemplo, la producción de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a, y/o INF-?) in vivo o in vitro que comprende administrar a una célula una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención abarca adicionalmente métodos para modular la actividad de los canales iónicos (por ejemplo, CRAC) in vivo o in vitro que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Todos los métodos de esta invención se pueden practicar con un compuesto de la invención solo, o en combinación con otros agentes, tal como otros agentes inmunosupresores, agentes anti-inflamatorios, agentes para el tratamiento de trastornos alérgicos o agentes para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
Breve Descripción de la Figura La Figura 1 es una gráfica que muestra la inhibición de la quimiotaxis en células T humanas y mini cobayos después de la exposición al Compuesto 1.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones A menos que se especifique de otro modo, los términos a continuación usados en la presente se definen como sigue : Como se usa en la presente, el término un "anillo aromático" o "arilo" significa un anillo monocíclico o policíclico-aromático o radical de anillo que comprende átomos de carbono y de hidrógeno. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antacenilo, fluorenilo, indenilo, azúlenilo, y naftilo, así como porciones carbociclicas benzo-fusionadas tal como 5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftilo . Un grupo arilo puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (incluyendo sin limitación alquilo (de manera preferente, alquilo inferior o alquilo sustituido con uno o más halo) , hidroxi, alcoxi (de manera preferente, alcoxi inferior), alquiltio, ciano, halo, amino, y nitro. En ciertas modalidades, el grupo arilo es un anillo monociclico, en donde el anillo comprende 6 átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "alquilo" significa un hidrocarburo no ciclico ramificado o de cadena recta saturado que tiene típicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Los alquilos de cadena recta saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo; en tanto que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, seg-butilo, isobutilo, ter-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2, 3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2, 4-dimetilpentilo, 2 , 3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2, 5-dimetilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3, 3-dimetilpentilo, 3, 3-dimetilhexilo, 4,4- dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2 , 2-dietilpentilo, 3, 3-dietilhexilo, 2 , 2-dietilhexilo, 3, 3-dietilhexilo y similares. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como amino, alquilamino, alcoxi, alquiltio, oxo, halo, acilo, nitro, hidroxilo, ciano, arilo, alquilarilo, ariloxi, ariltio, arilamino, carbociclilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterocicliltio, y similares. Además, cualquier carbono en el segmento de alquilo puede estar sustituido con oxigeno (=0) , azufre (=S) , o nitrógeno (=NR23, en donde R23 es -H, un alquilo, acetilo, o aralquilo) . Tipicamente se prefieren alquilos inferiores para los compuestos de esta invención. El término alquileno se refiere a un grupo alquilo que tiene dos puntos de unión a dos porciones (por ejemplo, {-CH2-}, -{CH2CH2-}, etc., en donde las llaves indican los puntos de unión) Los grupos alquileno pueden estar sustituidos o insustituidos. Un grupo aralquilo se refiere a un grupo arilo que está unido a otra porción mediante un ligador de alquileno. Los grupos aralquilo pueden estar sustituidos o insustituidos. El término "alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo que está ligado a otra porción a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos o insustituidos. El término "alcoxialcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi en el cual la porción alquilo está sustituida con otro grupo alcoxi. El término "alquil-sulfanilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo que se enlaza a otra porción a través de un átomo de azufre divalente. Los grupos alquil-sulfanilo pueden estar sustituidos o insustituidos. El término "alquilamino", como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino en el cual un átomo de hidrógeno unido al nitrógeno se ha reemplazado por un grupo alquilo. El término "dialquilamino", como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino en el cual dos átomos de hidrógeno unidos a nitrógeno se han reemplazado por grupos alquilo, en los cuales los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos alquilamino y los grupos dialquilamino pueden estar sustituidos o insustituidos.
Como se usa en la presente, el término "alquenilo" significa un radical de hidrocarburo ramificado o de cadena recta que tiene típicamente de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos ramificados y de cadena recta representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo y similares. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o insustituidos . Como se usa en la presente, el término "alquinilo" significa un radical de hidrocarburo ramificado o de cadena recta que tiene típicamente de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilos ramificados y de cadena recta representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, 4-pentinilo, -1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo, 9-decinilo y similares. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o insustituidos.
Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" significa un radical alquilo mono- o policíclico saturado que tiene típicamente de 3 a 10 átomos de carbono. Los cicloalquilo representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo, decahidronaftilo, octahidropentaleno, biciclo [ 1.1.1] pentanilo, y similares. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o insustituidos. Como se usa en la presente, el término "cicloalquenilo" significa un radical alquenilo no aromático cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y que tiene típicamente de 5 a 10 átomos de carbono. Los cicloalquenilos representativos incluyen ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, ciclooctatetraenilo, ciclononenilo, ciclononadienilo, ciclodecenilo, ciclodecadienilo y similares. Los grupos cicloalquenilo pueden estar sustituidos o insustituidos. Como se usa en la presente, el término "heterociclo" o "heterociclilo" significa un anillo heterocíclico monocíclico o policíclico (que tiene típicamente de 3 a 14 miembros) que es ya sea un anillo saturado o un anillo no aromático insaturado. Un heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, y un heterociclo de 4 a 14 miembros puede contener de 1 a aproximadamente 8 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, que puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, que incluye sulfóxido y sulfona. El heterociclo puede estar unido mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos representativos incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Un heteroátomo puede estar sustituido con un grupo protector conocido por aquéllos experto en la técnica, por ejemplo, el hidrógeno en un nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo ter-butoxicarbonilo. Adicionalmente, el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (que incluyen sin limitación un átomo de halógeno, un radical alquilo, o un radical arilo) . Sólo se contempla en esta definición isómeros estables de estos grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos o insustituidos. Como se usa en la presente, el término "heteroaromático" o "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático monocíclico o policíclico (o radical del mismo) que comprende miembros de anillo de átomos de carbono y uno o más miembros de anillo de heteroátomos (tal como por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno). Tipicamente, el anillo heteroaromático tiene de 5 a aproximadamente 14 miembros de anillo en el cual al menos 1 miembro de anillo es un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno. En otra modalidad, el anillo heteroaromático es un anillo de 5 ó 6 miembros y puede contener de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos. En otra modalidad, el sistema de anillo heteroaromático tiene de 7 a 14 miembros de anillo y puede contener de 1 a aproximadamente 7 heteroátomos. Los heteroarilos representativos incluyen piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolizinilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo, piridinilo, tiadiazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, indolizinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinzaolinilo, purinilo, pirrólo [2 , 3] pirimidilo, pirazol [3, ] pirimidilo o benzo (b) tienilo y similares. Estos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Un grupo heteroaralquilo se refiere a un grupo heteroarilo que está unido a otra porción mediante un ligador de alquileno. Los grupos heteroaralquilo pueden estar sustituidos o insustituidos. Como se usa en la presente, el término "halógeno" o "halo" significa -F, -Cl, -Br o -I. Como se usa en la presente, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo en el cual uno o más -H se reemplaza con un grupo halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF3, -CHF2, -CC13, -CH2CH2Br, CH2CH (CH2CH2Br)CH3, -CHICH3, y similares. Como se usa en la presente, el término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi en el cual se reemplaza uno o más -H con un grupo halo. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen -0CF3 y -0CHF2. Los términos "bioisostero" y "reemplazo bioisostérico" tienen los mismos significados como aquéllos reconocidos en general en la técnica. Los bioisosteros son átomos, iones, o moléculas en los cuales la capa periférica de electrones se puede considerar sustancialmente idénticos. El término bioisostero usualmente se usa para querer decir una porción de una molécula completa, como lo opuesto a la molécula completa misma. El reemplazo bioisostérico comprende el uso de un bioisostero para reemplazar otro con la excepción de mantener o modificar ligeramente la actividad biológica del primer bioisostero. Los bioisosteros en este caso son de esta manera átomos o grupos de átomos que tienen tamaño, forma y densidad electrónica similar. Los bioisosteros preferidos de esteres, amidas o ácidos carboxilicos son compuestos que contienen dos sitios para la aceptación del enlace de hidrógeno. En una modalidad, el bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 miembros, tal como un 1H-imidazolilo opcionalmente sustituido, un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, lH-tetrazolilo, [ 1, 2 , 4 ] triazolilo, o un [ 1, 2 , 4 ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido. Como se usa en la presente, los términos "sujeto", "paciente" y "animal" se usan de manera indistinta e incluyen, pero no se limitan a, una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobayo y humano. El sujeto paciente o animal preferido es un humano. Como se usa en la presente, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene hasta cuatro átomos de carbono. Por ejemplo, un "alquilo inferior" se refiere a un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y un "alquenilo inferior" o "alquinilo inferior" se refiere a un radical alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Un alcoxi inferior o alquilsulfanilo inferior se refiere a un alcoxi o un alquilsulfanilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente se prefieren sustituyentes inferiores. Donde un sustituyente particular, tal como un sustituyente de alquilo, se presenta múltiples veces en una estructura o porción dada, la identidad del sustituyente es independiente en cada caso y puede ser la misma como o diferente de otras ocurrencias de este sustituyente en la estructura o porción. Adicionalmente, los sustituyentes individuales en las modalidades específicas y compuestos de ejemplo de esta invención se prefieren en combinación con otros sustituyentes en los compuestos de esta invención, aún si cada sustituyente individual no se señala expresamente como que se prefiere o no se muestra expresamente en combinación con los otros sustituyentes. Los compuestos de la invención se definen en la presente por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Donde un compuesto se refiere tanto por una estructura química como por un nombre químico, y la estructura química y el nombre química entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Los sustituyentes adecuados para un grupo alquilo, alcoxi, alquil-sulfanilo, alquilamino, dialquilamino, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo incluyen cualquier sustituyente que formará un compuesto estable de la invención. Los ejemplos de sustituyentes para un alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilamino, dialquilamino, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo incluyen un alquilo, alcoxi, alquil-sulfanilo, alquilamino, dialquilamino, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo, un haloalquilo, -C (0) NR?3Ri4, -NR?5C (0) R?6, halo, -0R?5, ciano, nitro, haloalcoxi, -C(0)R?5, -NR?3Ri4, -SR?5, -C(0)0R?5, 0C(0)0R?s, -0C(0)R?s, -NR15C (0) NR?3R?4, -NR15C (NR16) NR?3R?4, OC(0)NR?3R?4, -NR15C(0)OR?6, -S(0)pR?5, -NR?6S (0) pR15, o S (0) pNR?3R?4, en donde Ri3 y Ri4, cada que se presenta son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o Ri3 y Ri4, tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos son heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R?5 y R?6, cada que se presenta son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido. Además, el alquilo, cicloalquilo, alquileno, un heterociclilo y cualquier porción saturada de un alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, aralquilo, y grupos heteroaralquilo, también pueden estar sustituidos con =0, =S, =N-R?5. Cuando un grupo heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo contenga un átomo de nitrógeno, éste puede estar sustituido o insustituido. Cuando un átomo de nitrógeno en el anillo aromático de un grupo heteroarilo tenga un sustituyente, el nitrógeno puede ser un nitrógeno cuaternario. Las elecciones y combinaciones de los sustituyentes y variables contempladas por esta invención son sólo aquéllas que dan por resultado la formación de compuestos estables.
El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la elaboración y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo suficiente de tiempo para ser útiles para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto). Tipicamente, estos compuestos son estables a una temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad excesiva, durante al menos una semana. Estas selecciones y combinaciones serán evidentes para un experto en la técnica y se pueden determinar sin experimentación indebida. A menos que se indique de otro modo, los compuestos de la invención que contienen grupos funcionales reactivos (tal como, sin limitación, porciones de carboxi, hidroxi, y amino) también incluyen derivados protegidos de los mismos. "Derivados protegidos" son aquéllos compuestos en los cuales se bloquean un sitio o sitios reactivos con uno o más grupos protectores. Los grupos protectores adecuados para las porciones carboxi incluyen bencilo, ter-butilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para los grupos amino y amido incluyen acetilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen bencilo y similares. Son bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica otros grupos protectores adecuados e incluyen de aquéllos encontrados en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981, las enseñanzas completas de lo cual se incorporan en la presente como referencia . Como se usa en la presente, el término "compuestos de esta invención" y términos similares se refieren a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII), o Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y también incluyen derivados protegidos de los mismos. Como se usa en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otro modo bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto de esta invención. Los profármacos sólo pueden llegar a ser activos en esta reacción bajo condiciones biológicas, pero pueden tener actividad en sus formas sin reaccionar. Los ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, pero no se limitan a, análogos o derivados de compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII), o Tabla 1 que comprende porciones biohidrolizables tal como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureídos biohidrolizables, y análogos de fosfatos biohidrolizables.
Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII), o de la Tabla 1 que comprende porciones de -NO, -N02, -ONO, o -ON02. Típicamente, los profármacos se pueden preparar usando métodos bien conocidos, tal como aquéllos descritos por 1 BURGER' S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed) , las enseñanzas completas de lo cual se incorporan en la presente como referencia . Como se usa en la presente y a menos que se indique de otro modo, los términos "amida biohidrolizable" , "éster biohidrolizable" , "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureído biohidrolizable" y "análogo de fosfato biohidrolizable" significa una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido, o análogo de fosfato, respectivamente, que ya sea: 1) no destruye la actividad biológica del compuesto y confieren en ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tal como captación, duración de acción, o comienzo de acción; o 2) es por si mismo biológicamente inactivo pero se convierte in vivo a un compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo . Los ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, esteres de alquilo inferior, esteres de alcoxiaciloxi, esteres de alquil-acilamino-alquilo, y esteres de colina. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y poliéter-aminas . Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable", es una sal formada de un ácido y un grupo básico de uno de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o de la Tabla 1. Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (es decir, 1, 1 ' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . El término "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o de la Tabla 1 que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxilico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos, tal como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tal como aluminio y zinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tal como mono-, di-, o tri-alquilaminas insustituidas o hidroxi-sustituidos; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o Tris- (2-hidroxi-alquilo inferior-aminas), tal como mono-, bis-, o Tris- (2-hidroxietilo) -amina, 2-hidroxi-ter-butilamina, o Tris-(hidroximetil) metilamina, N, N, -di-alquilo inferior-N- (hidroxi-alquilo inferior) -aminas, tal como N, N-dimetil-N- (2-hidroxietil) -amina, o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tal como arginina, lisina, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o de la Tabla 1 que tiene un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional amino, y un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sulfato de hidrógeno, ácido citrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido bensilico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. Como se usa en la presente, el término "solvato farmacéuticamente aceptable", es un solvato formado de la asociación de una o más moléculas de solvente a una o más moléculas de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o de la Tabla 1. El término solvato incluye hidratos (por ejemplo, hemi-hidrato, mono-hidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares) . Como se usa en la presente, el término "clatrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo en la forma de un retículo cristalino que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula invitada (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada dentro. Como se usa en la presente, el término "asma" significa una enfermedad pulmonar, trastorno o condición caracterizada por obstrucción reversible de las vías aéreas, inflamación de las vias aéreas, y sensibilidad incrementada de las vías aéreas a una variedad de estímulos. "Inmunosupresión" se refiere al deterioro de cualquier componente del sistema inmunitario que de por resultado función inmunitaria disminuida. Este deterioro se puede medir por cualquier medio convencional que incluya ensayos en sangre entera en función de linfocitos, detección de proliferación de linfocitos y valoración de la expresión de antígenos de superficie de células T. El ensayo de respuesta de anticuerpos primarios (IgM) anti-células sanguíneas rojas de oveja (SRBC) (usualmente preferido como el ensayo de placa) es un método específico. Este y otros métodos se describen en Luster, M.I., Portier, C, Pait, D.G., White, K.L., Jr . , Gennings, C, Munson, A.E., y Rosenthal, G.J. (1992). "Risk Assessment in Immunotoxicology I: Sensitivity and Predictability of Immune Tests." Fundam. Appl. Toxicol., 18, 200-210. La medición de la respuesta inmunitaria al inmunógeno dependiente de células T es otro ensayo particularmente útil (Dean, J.H., House, R.V., y Luster, M.I. (2001). "Immunotoxicology" : Effects of, and Responses to, Drugs and Chemicals." en principies and Methods of Toxicology: Fourth Edition (A.W. Hayes, Ed.). pp . 1451-1450, Taylor & Francis, Philadeplphia, Pennsylvania). Un sujeto en necesidad de la supresión del sistema inmunitario, como se usa en la presente, es un sujeto que esta próximo a sufrir o que ha tenido un transplante de órgano o un sujeto que tiene un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario o un trastorno alérgico o esta en riesgo de la reocurrencia del trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario o un trastorno alérgico, En una modalidad, un sujeto en necesidad de la supresión del sistema inmunitario esta en riesgo de adquirir o desarrollar un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario o un trastorno alérgico en base a, por ejemplo, la historia médica del sujeto o el antecedente genético del sujeto. El riesgo de la reocurrencia de adquirir o desarrollar un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario o un trastorno alérgico esta dentro del juicio de un facultativo experto en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar sujetos con trastornos inmunitarios. Como se usa en la presente, el término "trastorno inmunitario" y términos similares significa una enfermedad, trastorno o condición provocada por el sistema inmunitario de un animal, incluyendo trastornos inmunitarios. Los trastornos inmunitarios incluyen aquellas enfermedades, trastornos o condiciones que tienen un componente inmunitario y aquellos que son sustancial o completamente mediados por el sistema inmunitario. Los trastornos autoinmunitarios son aquellos en donde el propio sistema inmunitario del animal ataca equivocadamente por sí mismo, seleccionando de este modo como objetivo a las células, tejidos y/o órganos del propio cuerpo del animal. Por ejemplo, la reacción autoinmunitaria se dirige contra el sistema nervioso en esclerosos múltiple y en el intestino en la enfermedad de Crohn. En otros trastornos autoinmunitarios tal como lupus eritematoso sistémico (lupus), los tejidos y órganos afectados pueden variar entre los individuos con la misma enfermedad. Una persona con lupus puede tener piel y articulaciones afectadas en tanto que otro puede tener piel, riñon y pulmones afectados. Finalmente, el daño a ciertos tejidos por el sistema inmunitario puede ser permanente, como con destrucción con células que producen insulina del páncreas en diabetes mellitus Tipo 1. Los trastornos autoinmunitarios específicos que se pueden mejorar usando los compuestos y métodos de esta invención incluyen sin limitación, trastornos autoinmunitarios del sistema nervioso (por ejemplo, esclerosos múltiple, miastenia gravis, neuropatías autoinmunitarias tal como de Guillain-Barré, y uveitis autoinmunitaria) , trastornos autoinmunitarios de la sangre (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa y trombocitopenia autoinmunitaria) , trastornos autoinmunitarios de los vasos sanguíneos (por ejemplo, arteritis temporal síndrome anti-fosfolípido, vascularidades tal como granulomatosis de Wegener, y enfermedad de Behcet), trastornos autoinmunitarios de la piel (por ejemplo, psoriasis, dermatitis hepertiformis, pemfigus vulgaris y vitíligo) , trastornos autoinmunitarios del sistema gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliar primaria, y hepatitis autoinmunitaria), trastornos autoinmunitarios de las glándulas endocrinas (por ejemplo, diabetes mellitus Tipo 1 o inmuno-mediada, enfermedad de Grave. Tiroiditis de Hashimoto, ooforitis autoinmunitaria y orquitis, y trastorno autoinmunitario de la glándula suprarrenal) ; y trastornos autoinmunitarios de múltiples órganos (incluyendo enfermedades de tejido conectivo y del sistema muscoloesquelético) (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatias tal como espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren). Además, también se incluyen otras enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, tal como la enfermedad del injerto versus hospedador y trastornos alérgicos, en la definición de los trastornos inmunitarios en la presente. Debido a que varios trastornos inmunitarios que provocan por inflamación, hay algún traslape entre los trastornos que se consideran trastornos inmunitarios y trastornos inflamatorios. Para el propósito de esta invención, en el caso de este trastorno de traslape, se puede considerar ya sea un trastorno inmunitario o un trastorno inflamatorio. El "tratamiento de un trastorno inmunitario" en la presente se refiere a la administración de un compuesto o una composición de la invención a un sujeto, quien tiene un trastorno inmunitario, un síntoma de esta enfermedad o un predisposición a si esta enfermedad, con el propósito de curar, aliviar, alterar, afectar o prevenir el trastorno autoinmunitario, el síntoma del mismo, o la predisposición hacia el mismo. Como se usa en la presente, el término "trastorno alérgico" significa una enfermedad, condición o trastorno asociado con una respuesta alérgica contra sustancias normalmente inocuas. Estas sustancias se pueden encontrar en el ambiente (tal como contaminantes del aire interior y aeroalérgenos) o pueden ser no ambientales (tal como aquellos que provocan alergias dermatológicas o por alimentos). Los alérgenos pueden entrar al cuerpo a través de varias rutas, que incluyen por inhalación, ingestión, contacto con la piel o inyección (incluyendo por picadura de insecto). Muchos trastornos alérgicos se enlazan a atopia, una predisposición para generar el anticuerpo alérgico IgE. Debido a que IgE es capaz de sensibilizar células cebadas en cualquier parte del cuerpo, los individuos atópicos expresan frecuentemente la enfermedad en más de un órgano. Para el propósito de esta invención, los trastornos alérgicos incluyen cualquier hipersensibilidad que se presente en la red-exposición al alérgeno sensibilizador, que a su vez provoca la liberación de mediadores inflamatorios. Los trastornos alérgicos incluyen sin limitación, rinitis alérgica (por ejemplo, fiebre de heno) , sinusitis, rinosinusitis, otitis media crónica o recurrente, reacciones con fármacos, reacciones con picadura de insecto, reacciones por látex, conjuntivitis, urticaria, anafilaxis y reacciones anafilatoides, dermatitis atópica, asma y alergias por alimentos. Los compuestos de esta invención se pueden usar para prevenir o tratar sujetos con trastornos inflamatorios. Como se usa en la presente, un "trastorno inflamatorio" significa una enfermedad, trastorno o condición caracterizada por inflamación del tejido corporal o que tiene un componente inflamatorio. Estas incluyen respuestas inflamatorias locales e inflamación sistémica. Los ejemplos de estos trastornos inflamatorios incluyen: rechazo de trasplante, incluyendo rechazo de injerto de piel; trastornos inflamatorios crónicos de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades óseas asociadas con resorción ósea incrementada; enfermedades inflamatorias del intestino tal como ileitis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett, y enfermedad de Crohn; trastornos inflamatorios del pulmón tal como asma, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos, y enfermedad obstructiva crónica de las vias aéreas; trastornos inflamatorios del ojo que incluyen distrofia corneal, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis simpatética y endoftalmitis; trastornos inflamatorios crónicos de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; trastornos inflamatorios de la piel que incluyen esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, que incluyen enfermedades desmielinantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada a SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoinmunitaria; trastornos autoinmunitarios, vasculitis inmuno-compleja, lupus sistémico y eritematodos; lupus eritematoso sistémico (SLE) ; y enfermedades inflamatorias del corazón tal como cardiomiopatia, hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca isquémica, aterosclerosis); así como otras varias enfermedades con componentes inflamatorios significativos, que incluyen preeclampsia; falla hepática crónica, trauma de médula espinal y cerebro, cáncer) . También puede haber una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por choque gram-positivo o gram-negativo, choque hemorrágico o anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a las citocinas pro-inflamatorias, por ejemplo, choque asociado con citocinas pro-inflamatorias. Este choque se puede inducir, por ejemplo, por un agente quimioterapéutico usado en quimioterapia de cáncer. El "tratamiento de un trastorno inflamatorio" se refiere a la presente a la administración de un compuesto o una composición de la invención a un sujeto, quien tiene un trastorno inflamatorio, un síntoma de este trastorno o una predisposición hacia este trastorno, con el propósito de curar, aliviar, alterar, afectar o prevenir el trastorno inflamatorio, el síntoma el mismo, o la predisposición hacia este . Una "cantidad efectiva" es la cantidad del compuesto en la cual se logra un resultado benéfico cuando el compuesto se administra a un sujeto o de manera alternativa, la cantidad del compuesto que posee una actividad deseada in vivo o in vitro. En el caso de trastornos inflamatorios y trastornos inmunitarios, un resultado clínico benéfico incluye reducción en el grado o severidad de los síntomas asociados con la enfermedad o trastorno y/o un incremento en la longevidad y/o calidad de vida del sujeto en comparación con la ausencia del tratamiento. La cantidad precisa del compuesto administrada a un sujeto dependerá del tipo y severidad en la enfermedad o condición y de las caracteristicas del sujeto, tal como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a fármacos. También dependerá del grado, severidad y tipo de trastorno inflamatorio o trastorno autoinmunitario o del grado de inmunosupresión buscada. El experto será capaz de determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Las cantidades efectivas de los compuestos escritos varian típicamente entre aproximadamente 1 mg/mm2 por día y aproximadamente 10 gramos/mm2 por día, y de manera preferente entre 10 mg/mm2 por día y de aproximadamente 1 gramo/mm2. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces, y por lo tanto, existen como estereoisómeros, tal como isómeros de doble enlace (por ejemplo, isómeros geométricos) enantiómeros, o diastereómeros. De acuerdo a esta invención, las estructuras químicas representadas en la presente, incluyendo los compuestos de esta invención abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros correspondientes de los compuestos, esto es, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas isoméricas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas. En algunos casos, un enantiómero, diatereómero o isómero geométrico poseerá actividad superior o un perfil cinético o de toxicidad mejorado en comparación a otros. En estos casos, estos enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos de un compuesto de esta invención se prefieren. El término "inhibe la producción de IL-2" y términos similares significan que inhibe la síntesis de IL-2" (por ejemplo, al inhibir la trascripción (expresión de ARNm), o traducción (expresión de la proteina) ) y/o que inhibe la secreción de IL-2 en una célula que tiene la capacidad para producir y/o segregar IL-2 (por ejemplo, linfocito T) . Igualmente, el término "que inhibe la producción de IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a o INF-? que inhibe la síntesis (por ejemplo, al inhibir la trascripción o traducción) y/o que inhibe la secreción en una célula que tiene la capacidad para producir y/o segregar estas citocinas. Como se usa en la presente, una composición que comprende "sustancialmente" un compuesto significa que la composición contiene más de aproximadamente 80 % en peso, de manera más preferente más de aproximadamente 90 % en peso, de manera aun más preferente más de aproximadamente 95 % en peso, y de manera más preferente más de aproximadamente 97 % en peso del compuesto. Como se usa en la presente, una composición que esta "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composición contiene menos de aproximadamente 20 % en peso, de manera más preferente menos de aproximadamente 10 % en peso, de manera aun más preferente menos de aproximadamente 5 % en peso, y de manera más preferente menos de aproximadamente 3 % en peso del compuesto. Como se usa en la presente, una reacción que está "sustancialmente completa" significa que la reacción contiene más de aproximadamente 80 % en peso del producto deseado, de manera más preferente más de aproximadamente 90 % en peso del producto deseado, de manera aún más preferente más de aproximadamente 95 % en peso del producto deseado, y de manera más preferente más de aproximadamente 97 % en peso del producto deseado. Como se usa en la presente, una mezcla racémica significa aproximadamente 50 % de un enantiómero y aproximadamente 50 % de su correspondiente enantiómero con relación a todos los centros quirales en la molécula. La invención abarca todas las mezclas enantioméricamente puras, enantioméricamente enriquecidas, diastereoméricamente puras, diastereoméricamente enriquecidas y racémicas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1. Las mezclas enantioméricas y diastereoméricas se pueden resolver en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes por métodos bien conocidos, tal como cromatografia de gas de fase quiral, cromatografia líquida de alto desempeño de fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral, o cristalización del compuesto en un solvente quiral. Los enantiómeros y diastereómeros también se pueden obtener de compuestos intermedios diastereoméricamente o enantioméricamente puros, reactivos y catalizadores por métodos de síntesis asimétricos bien conocidos. Cuando se administra a un paciente, por ejemplo, a un animal no humano para el uso veterinario o para mejora del ganado, o a un humano para uso clínico, los compuestos de la invención se administran típicamente en forma aislada o como la forma aislada en una composición farmacéutica. Como se usa en la presente, "aislado" significa que los compuestos de la invención se separan de los otros componentes de ya sea (a) una fuente natural, tal como una parte o célula, preferentemente cultivo bacteriano, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética. De manera preferente, mediante técnicas convencionales, que purifican los compuestos de la invención. Como se usa en la presente, "purificado" significa que cuando se aisla, el producto aislado contiene al menos 95 %, de manera preferente al menos 95 %, de un compuesto individual de la invención en peso del producto aislado. Sólo se contemplan aquellas elecciones y combinaciones de los sustituyentes que den por resultado una estructura estable. Estas selecciones de combinaciones serán evidentes para un experto en la técnica y se pueden determinar sin experimentación indebida. La invención se puede entender más completamente con referencia a la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, que se proponen para ejemplificar modalidades no limitantes de la invención.
Modalidades Específicas La invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas que son particularmente útiles para inmunosupresión o para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, trastornos inmunitarios, y trastornos alérgicos . Una modalidad de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) : (i) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable en los mismos, en donde L es un ligador seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente, -NRCH2-, -CH2NR-, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; Xi y X3 son cada uno, independientemente CH ó N; X2 es CH, CRio o N; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un halo, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, ciano, nitro o haloalcoxi inferior; R, cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de -H, un alquilo, -C(0)Rs, o -C(0)OR5; Ri y R2 son cada uno, independientemente, un halo, un haloalquilo, un alquilo inferior, un alcoxi inferior o un haloalcoxi; R3 es un alquilo, un haloalquilo, un halo, un haloalcoxi, -OR5, -SR5, o -NR6R7; R?8 es un halo, ciano, nitro, -C(0)R5, -C(0)OR5, -C(0)SR5, -C(0)NR6R7, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)OR5, -C(NR8)SR5, -C (NR8) NR6R7, -S(0)pR5, S(0)pNR5, -S(0)pOR5, -P(O) (OR5)2, -OP (O) (0R5) 2, -P(0)(R5)2, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, un heterociclilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, un heteroarilo opcionalmente insustituido de cinco o seis miembros; R5, cada que se presenta, es independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, una alquenilo opcionalmente sustituido, una alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R6 y R7, cada que se presenta son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R6 y R7 tomados conjuntamente con el hidrógeno al cual se unen son un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R8, cada que se presenta, es independientemente, -H, un halo, un alquilo, -0R5, -NR6R7, -C(0)R5, -C(0)OR5 o -C(0)NR6R7; Rio es un alquilo inferior, o un alcoxi inferior, un halo, un haloalquilo inferior, o un haloalcoxi inferior, un ciano, nitro, -C(0)R5, -C(0)0R5, -C(0)SR5, -C(0)NR6R7, C(S)R5, -C(S)OR5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R6, -C(NR8)0R5, -C(NR8)SR5, -C(NR8)NR6R7, -S(0)PR5, -P(0) (OR5)2, -OP (0) (OR5) 2, ó -P(0) (Rs)2; n es cero o un número entero de 1 a 4 ; y p, cada que se presenta, es independientemente 1 ó 2.
En una modalidad de los compuestos representados por la fórmula (I), R?8 es un piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolilo opcionalmente sustituido, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un morfolinilo opcionalmente sustituido, un furanilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un tetrazolilo opcionalmente sustituido. De manera preferente, R?8 esta insustituido o esta sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo inferior, halo, o un haloalquilinferior, un amino, un dialquilamino inferior, un alquilamino inferior, un alcoxi inferior, y un alquilsulfanilo inferior. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (I), R?8 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. De manera preferente, cuando Rig es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico, es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un lH-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [1, 2, ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [ 1, 2, ] triazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (I), Ri8 es un halo, -C(0)R9, -S(0)pRn, - S(0)pNR5, -S(0)pOR5, -P(O) (OR?2)2, o -P(0)Ru)2, en donde: R9 es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta es independientemente, un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (piridina-3-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (piridina-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (piridina-4-il ) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (3-metil-isoxazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (3-metil-lH-pirazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (lH-pirrol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (5-oxo-4, 5-dihidro- [l,2,4]-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (morfolino-4-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-Difluoro-N-[5' ( [1, 3, 4 ] tiadiazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5'- ( [1 , 3, 4 ] tiadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (5-amino-[l,3,4]tiadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N-{2' -metil-5' - [5- (N, N-dimetilamino) -[l,3,4]tiadiazol-2-il]-bifenil-4-il} -benzamida; 2, 6-Difluoro-N-{2' -metil-5' - [5- (N, N-dimetilamino) - [1,3,4] tiadiazol-2-il] -bifenil-4-il } -benzamida; y sales, solvatos, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (II) : (N) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: L, Xi, X2, X3, Z, Ri, R2, R3 y n se definen como para la fórmula ( I ) ; y R4 es halo, ciano, nitro -C(0)R5, -C(0)OR5, -C(0)SR5, -C(0)NR6R7, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)OR5, -C(NR8)SR5, -C (NR8) NR6R7, -S(0)PR5, -S(0)PNR5, - S(0)pOR5, -P(0) (OR5)2, -OP(O) (OR5)2, o -P(0)(R5)2, o un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. En una modalidad de los compuestos representados por la Fórmula (I) o (II), n es 0. En otra modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (I) o (II), Z, cada que se presenta, es independientemente un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalcoxi inferior, un halo, ciano o haloalquilo y n es 1 ó 2. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (I) o (II), L es -NHC(O)-. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (I) o (II), L es -NHCH2-. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (III): (lll) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (IV) : (iv) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri, R?, R3 y R son como se definen anteriormente. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (V) (V) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente 10 aceptable de los mismos, en donde Rx, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (VI) : (vi) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri, R2, R3, R4 y Rio son como „,- se definen anteriormente, y En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), Rx y R2 son cada uno, independientemente, un halo. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), R3 es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior o un halo. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), R4 es un bioisostero de un éster, amida, o ácido carboxílico. Por ejemplo, R es un heteroarilo de 5 miembros tal como, un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un lH-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [ 1, 2, ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [1, 2 , 4 ] triazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), R4 es halo, -C(0)R9, -S(0)pRn, -S(0)pNR5, -S(0)p0R5, -P (O) (0R12) 2, o -P(0) (Rn)2, en donde: Rg es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), Rx y R2 son cada uno un grupo fluoro. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: éster metílico del ácido 4 '- (2, 6-difluoro-benzoilamino) -6-meti1-bifeni1-3-carboxílico; 6-cloro-4' - (2, 6-difluoro-benzoilamino) -bifenil-3-(éster 2-metoxietilico de ácido carboxílico) ; 2, 6-difluoro-N (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -benzamida; Éster metílico del ácido 4 ' - [ ( 3, 5-difluoro-piridina-4-carbonil) -amino] -6-metil-bifenil-3-carboxilico; N- [4- (5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -2, 6-difluoro-benzamida ; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - ( lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metoxi-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (oxazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- [5' - ( tiazol-2-il ) -2' -metil-bifenil- 4-il] -isonicotinamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -cloro-5' - (oxazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (4-metil-tiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (4-trifluorometil-tiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- [5' -oxazol-2-il) -2' -cloro-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3, 5-difluoro-N- [5' -oxazol-2-il) -2' -metoxi-bifenil- 4-il] -isonicotinamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -cloro-5' - ( tiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- [5'-(tiazol-2-il)-2' -cloro-bifeni1-4-il] isonicotinamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - ( lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (2-metil-2H- [l,2,4]triazol-3-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- [2' -metil-5' -([1,3, 4 ] oxadia zol-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' -([1,3, ] oxadia zol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (4-metil-5-metilsulfanil-4H- [1,2, ] tria zol- 3-il) -bifeni 1-4 -i 1] - benzamida; 3, 5-difluoro-N- [2' -metil-5' - (4-metil-5-metilsulfanil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (oxazol-4-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - ( l-metil-lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; y sales, solvatos, clatratos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (VII) : (Vil) o un sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Xi, L, Z, Ri, R3, Ris y n se definen como para la fórmula ( I ) . En una modalidad de los compuestos representados por la fórmula (VII), R?8 es un piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolilo opcionalmente sustituido, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un morfolinilo opcionalmente sustituido, un furanilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un tetrazolilo opcionalmente sustituido. De manera preferente, R?8 esta insustituido o esta sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo inferior, halo, o un haloalquilo inferior, un amino, un dialquilamino inferior, un alquilamino inferior, un alcoxi inferior, y un alquilsulfanilo inferior. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (VII), R8 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. De manera preferente, cuando R?8 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico, es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un lH-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [ 1, 2 , ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H-[ 1, 2, 4 ] triazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (VII), Ri8 es un halo, -C (O) Rg, -S(0)pRn, -S(0)pNR5, -S(0)p0R5, -P(O) (OR?2)2, o -P(0)Rn)2, en donde: R9 es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta es independientemente, un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 3-metil-N- [5' - (piridin-3-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - ( isoxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (isoxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (3-metil-isoxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metoxi-5' - (furan-2-il) -bifenil-4-il] - isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (tien-2-il) -2' -metoxi-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N-[5' ( [1, 3, 4 ] tiadiazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [5' - ( [1 , 3, 4 ] tiadiazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; y sales, solvatos, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (VIII): (VIH) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Xi, L, Z, Ri, R3, R4 y n se definen como para la fórmula ( I ) . En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (VII) o (VIII), n es 0. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (VII) o (VIII), Xi es CH. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (VII) o (VIII), Xx es N. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (VII) o (VIII), Z, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalcoxi inferior, un halo, ciano, o haloalquilo y n es 1 ó 2. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (VII) o (VIII), L es -NHC (O)-, En otra modalidad, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (IX) : (IX) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri, R2, R4 son como se definen anteriormente. En otra modalidad la invención se refiere compuestos de la fórmula (X) : (X) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri, R3 y R4 son como se definen anteriormente . En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (VII), (VIII), (IX) o (X), Rx es un alquilo inferior o un halo. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (VII), (VIII), (IX) o (X), R3 es un alquilo inferior, o un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, un alquilamino inferior, un dialquilamino inferior o un halo. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (VII), (VIII), (IX) o (X), R3 es un alquilo inferior .
En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (VIII), (IX) o (X), R4 es un bioisostero de un éster, amida o ácido carboxílico. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (VIII), (IX) o (X), R4 es un heteroarilo de 5 miembros . En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (VIII), (IX) o (X), R4 es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un lH-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido un [1, 2, ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H-1, 2, 4 ] triazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (VIII), (IX) o (X), R4 es un halo, -C(0)R9, -S(0)pRn -S(0)pNR5, -S(0)p0R5, -P (O) (0Ri2) 2, o -P(0)(Ru)2, en donde : Rg es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta, es independientemente un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (VII), (VIII), (IX) o (X), R? es fluoro o metilo. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 3-metil-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida; 3-metil-N- (2' -metil-5' -tiazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida; 3-fluoro-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida; Éster metílico del ácido ' - [ (3-fluoro-piridina-4-carbonil) -amino] -6-metil-bifenil-3-carboxilico 3-metil-N- (2' -metil-5' -tiazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotin-amida ; 3-metil-N- (2' -cloro-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotin-amida; 3-metil-N- [4- (2-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (oxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N-[5'-(oxazol-5-il)-2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (4-metil-tiazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - ( [ 1, 3, 4 ] oxadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (oxazol-2-il) -2' - (N, N-dimetilamino) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - ( l-metil-lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (oxazol-2-il) -2' -metoxi-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [5' - (oxazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - ( tiazol-2-il) -2' -cloro-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [5' - (oxazol-2-il) -2' -cloro-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [2' -metil-5'- ( 2-metÍ1-2H- [ 1, 2, 4 [triazol- 3-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5'- ( [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [2' -metil-5'- ( [1,3, ] -oxadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [2' -metil-5' - (4-metil-5-metilsulfanil-4H-[l,2,4]-triazol-3-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - ( -metil-5-metilsulfanil-4H- [l,2,4]-triazol-3-il)-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [2' -metil-5' - (oxazol-4-il) -bifenil-4- il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - (oxazol-4-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - ( lH-tetrazol-5-il ) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; y sales, solvatos, clatratos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (XI): (XI) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Z, R3, Ris y n se definen como para la fórmula (I); y Y es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido . En una modalidad de los compuestos representados por la fórmula (XI), Y es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Y puede ser un oxazolilo opcionalmente sustituido, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un furanilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un tetrazolilo opcionalmente sustituido. De manera preferente, Y es un [1, 2, 3] tiadiazolilo opcionalmente sustituido . En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (XII) : (XII) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Z, R3, Ris y n son como se definen para la fórmula ( i ) ; y Ri9 es H, un halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, o un alquilsulfanilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (XII), Ri es un halo o un alquilo inferior. De manera preferente Rig es un alquilo inferior. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (X) o (XII), n es 0. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (X) o (XII), Z, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalcoxi inferior, un halo, ciano o haloalquilo y n es 1 ó 2. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (X) o (XII), L es -NHC(O)-. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (XI) u (XI), R3 es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, un alquilamino inferior, un dialquilamino inferior, o un halo. En otra modalidad de los compuestos representados por las fórmulas (XI) u (XI), R3 es un alquilo inferior. En una modalidad de los compuestos representados por la fórmula (XI), ?8 es un piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolilo opcionalmente sustituido, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un morfolinilo opcionalmente sustituido, un furanilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un tetrazolilo opcionalmente sustituido. De manera preferente, R18 está insustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo inferior, halo, un haloalquilo inferior, un amino, un dialquilamino inferior, un alquilamino inferior, un alcoxi inferior, y un alquilsulfanilo inferior. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (XI) u (XI), Ris es un bioisostero de un éster, amida o ácido carboxilico. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (XI) u (XI), Ris es un heteroarilo de 5 miembros . En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (XI) u (XI), Ris es oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [ 1, 2 , 4 ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [1, 2, 4 ] triazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad de los compuestos representados por la fórmula (XI) u (XI), R?8 es halo, -C(0)R9, -S(0)pRn, -S(0)pNR5, -S(0)P0R5, -P(0) (0R?2)2, o -P(0) (Rn)2, en donde: Rg es un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: [2' -metil-5' - (piridin-3-il) -bifeni1-4-il] amida del ácido 4-metil- [1,2,3] tiadazol-5-carboxílico; [2' -metil-5' - (piridin-2-il) -bifenil-4-il] amida del ácido 4-metil- [1,2,3] tiadazol-5-carboxilico; [2' -metoxi-5' - (oxazol-5-il) -bifenil-4-il] amida del ácido 4-metil- [1,2,3] tiadazol-5-carboxílico; [2' -metil-5' - (isoxazol-5-il) -bifenil-4-il] amida del ácido 4-metil- [ 1 , 2 , 3] tiadazol-5-carboxilico; [2' -metil-5' - (tiazol-2-il) -bifeni1-4-i1] amida del ácido 4-metil- [1,2,3] tiadazol-5-carboxílico; y sales, solvatos, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todas las características, modalidades específicas y sustituyentes particulares descritos en la presente se pueden combinar en cualquier combinación. Cada característica, modalidad o sustituyente descrito en esta especificación se puede reemplazar por una característica, modalidad o sustituyente alternativo que sirva para el mismo, equivalente o similar propósito. En el caso de compuestos químicos, los valores específicos para las variables (por ejemplo, valores mostrados en los compuestos de ejemplo descritos en la presente) en cualquier fórmula química descrita en la presente se pueden combinar en cualquier combinación que den por resultado una estructura estable. Adicionalmente, los valores específicos (ya sea preferidos o no) para los sustituyentes en un tipo de estructura química se pueden combinar con valores para otros sustituyentes (ya sea preferidos o no) en el mismo o diferente tipo de estructura química. De esta manera, a menos que se señale expresamente lo contrario, cada característica, modalidad o sustituyente descrito es sólo un ejemplo de una serie genérica de características, modalidades o sustituyentes equivalentes o similares. En otra modalidad, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de cualquiera de las formulas (I) hasta (XII), o la Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para inmunosupresión o para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, condiciones alérgicas y trastornos inmunitarios. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para inmunosupresión o para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, trastornos inmunitarios, o trastornos alérgicos en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto representado por cualquiera de las formulas (I) hasta (XII), o Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos para la inmunosupresión o para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, trastornos inmunitarios, o trastornos alérgicos en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por cualquiera de las formulas (I) hasta (XII), o en la Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII), o Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, son particularmente útiles en la inhibición de la activación de células inmunitarias (por ejemplo, células T, células B, y/o células cebadas) activación (por ejemplo, activación en respuesta a un antígeno) y/o proliferación de células T y/o células B. Los indicadores de la activación de células inmunitarias incluyen secreción de IL-2 por células T, proliferación de células T y/o células B, y similares. Los compuestos de la invención inhiben la secreción de IL-2 por células T y/o células B. En una modalidad, un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1, inhibe la activación de células inmunitarias y/o la proliferación de células T y/o células B en un mamífero (por ejemplo, un humano) . En otra modalidad, los compuestos de la invención inhiben la desgranulación de células cebadas en respuesta a un antígeno. En otra modalidad, los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII), o Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden inhibir producción de ciertas citocinas que regulan la activación de células inmunitarias. Por ejemplo, los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden inhibir la producción de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, IFN-?, TNF-a y combinaciones de los mismos. En una modalidad, un compuesto de cualquiera de las formulas (I) hasta (XII), o Tabla 1, inhibe la producción de citocina en un mamífero (por ejemplo, un humano) . En otra modalidad, los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII), o Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden modular la actividad de uno o más canales iónicos comprendidos en la activación de células inmunitarias, tal como canales iónicos CRAC. En una modalidad, un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII), o en la Tabla 1 puede inhibir el influjo de los iones de calcio en una célula inmunitaria (por ejemplo, células T y/o células B y/o células cebadas) al inhibir la acción de los canales iónicos de CRAC. La inhibición del canal de CRAC puede ser inhibición dirigida o indirecta de la actividad del canal. En general, una disminución en la corriente de ICRAC al poner en contacto una célula con un compuesto es un indicador que el compuesto inhibe los canales iónicos de CRAC. La corriente de ICRAC se puede medir, por ejemplo, usando una técnica de sujeción de parche, que se describe en más detalle en los ejemplos posteriores. En una modalidad, un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1 modula un canal iónico (por ejemplo, canales de CRAC) en un mamífero (por ejemplo, un humano) .
Compuestos de Ejemplo de la Invención Los compuestos de ejemplo de la invención se representan en la Tabla 1 posterior. Tabla 1 Compuesto Estructura Nombre Quimico No. Ester metílico del ácido 4' (2, 6- difluoro- benzoilamino) -6- metil-bifenil-3- carboxílico 6-cloro-4'- (2, 6- difluoro- benzoilamino) - bifenil-3- (éster 2- metoxietílico del ácido carboxílico) 10 15 20 25 3, 5-difluoro-N- (2'- metil-5' -oxazol-2- il-bifenil-4-il)- isonicotinamida Ester metílico del ácido 4' - [ (3-fluoro- piridina-4- carbonil) -amino] -6- Me02 metil-bifeni1-3- carboxílico 2, 6-difluoro-N- (2'- metoxi-5' -oxazol-2- il-bifenil-4-il)- benzamida 3-metil-N- (2' -metil- 5' -tiazol-2-il- bifenil-4-il) - isonicotin-amida 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 Mecanismo de Acción La activación del linfocito T en respuesta a un antigeno es dependiente de las oscilaciones de los iones de calcio. Las oscilaciones de los iones de calcio en los linfocitos T se activa a través de la estimulación del receptor de antígeno de células T, y comprende el influjo de iones de calcio a través del canal de Ca2+ activado por la liberación de Ca2+ (CRAC) almacenado-operado. Aunque la estructura molecular del canal iónico CRAC no se ha identificado, existe un perfil electrofisiológico detallado del canal. De esta manera, la inhibición de los canales iónicos CRAC se puede medir al medir la inhibición de la corriente de ICRAC- Las oscilaciones de los iones de calcio en las células T se han implicado en la activación de varios factores de transcipción (por ejemplo, NFAT, Oct/Oap y NFA?) que son críticos para la activación de las células T (Lewis, Biochemical Society Transactions (2003), 31:925-929, las enseñanzas completas de lo cual se incorporan en la presente como referencia) . Sin que se desee que se una por ninguna teoría, se cree que debido a que los compuestos de la invención inhiben la actividad de los canales iónicos de CRAC, inhiben la activación de células inmunitarias.
Métodos de Tratamiento y Prevención De acuerdo con la invención, se administra una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en necesidad de inmunosupresión o en necesidad de tratamiento o prevención de una condición inflamatoria, un trastorno inmunitario, o una enfermedad alérgica. Estos pacientes pueden ser candidos al tratamiento o pueden experimentar respuesta parcial o ninguna a terapias convencionales. La sensibilidad de una condición inflamatoria particular, trastorno inmunitario, o trastorno alérgico en un sujeto se puede medir directamente (por ejemplo, midiendo los niveles sanguíneos de citocinas inflamatorias (tal como IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a, IFN-?, y similares) después de la administración de un compuesto de esta invención) , o se pueden inferir en base a un entendimiento de la etiología y progreso de la enfermedad. Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1, o sales, solvatos, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden valorar in vi tro o in vivo, para la actividad profiláctica o terapéutica deseada, antes del uso en humanos. Por ejemplo, los modelos de animales conocidos de condiciones inflamatorias, trastornos inmunitarios o trastornos alérgicos se pueden usar para demostrar la seguridad y eficacia de los compuestos de esta invención.
Síntesis de los Compuestos de la Invención En general, los compuestos de la invención que tienen un ligador de amida se pueden preparar mediante una reacción de acoplamiento de amida, seguida por una reacción de acoplamiento de Suzuki (ver Esquema A de reacción) .
Esquema de reacción A X es un halo. De manera alternativa, la reacción de acoplamiento de Suzuki se puede realizar primero, seguido por una reacción de acoplamiento de amida (ver Esquema B de reacción) .
Esquema de reacción B La reacción de acoplamiento de amida se puede lograr al poner un contacto un cloruro de ácido con una amina en la presencia de una base como se muestra en el Esquema A de reacción o al poner en contacto un ácido carboxilico con una amina en la presencia de una dialquilcarbodiimida, tal como 1- (3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC), como se muestra en el Esquema B de reacción.
Los compuestos que tienen un grupo amida en la dirección inversa (es decir, la porción carbonilo de la amida se une al grupo bifenilo o piridinil-fenilo) se pueden sintetizar por métodos análogos como aquéllos mostrados en los Esquemas A y B de reacción. En los métodos generales para preparar los compuestos en los cuales L es -NRCH2-, -CH2NR-, -C(O)-, OC(O)-, -C(0)0-, -C(S)-, -NR-C(S)-, o -C(S)-NR- se conocen en la técnica y se pueden encontrar, por ejemplo, en March, Advanced Organic Chemistry, third edi tion , (1985), John Wiley & Sons, las enseñanzas completas de lo cual se incorporan en la presente como referencia. Los ejemplos de estos métodos se describen brevemente más adelante. Los compuestos en los cuales L es -NRCH2-, -CH2NR-, se pueden preparar de compuestos que tienen ligadores de amida al reducir el grupo amida con borohidruro de sodio. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un solvente de alcohol, tal como etanol, y la reacción se calienta . Los compuestos en los cuales L es -C(0)0- o -OC (O) - , se pueden preparar por un método análogo a la reacción de acoplamiento de amida excepto que el grupo -NH2 se reemplaza con un grupo hidroxilo. Los compuestos en los cuales L es -C(S)NR- o NRC(S)- se puede preparar al tratar los compuestos que tienen un ligador de amida con 2 , 4-bis (4-metoxifenil) -1 , 3, 2, 4-ditiadifosfetano-2, -disulfuro (ver Pedersen, et al., Bul . Soc . Chim . Belges (1978), 87:223, las enseñanzas completas de lo cual se incorporan en la presente como referencia) . Los compuestos en los cuales L es -C(S)- se pueden preparar a partir de compuestos que tienen un ligador -C(0)- por un método similar. Los métodos para preparar los compuestos de la invención se describen en más detalle más adelante en el ejemplo. Los métodos adicionales para preparar los compuestos de la invención se pueden encontrar en la solicitud de patente de los Estados Unidos número 10/897,681, presentada el 22 de julio de 2004, las enseñanzas completas de lo cual se incorporan en la presente como referencia.
Composiciones Farmacéuticas y Formas de Dosis Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención comprenden uno o más ingredientes activos en cantidades relativas y formuladas de una manera tal que una composición farmacéutica determinada o forma de dosis se puede usar para inmunosupresión o para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, trastornos inmunitarios, y trastornos alérgicos. Las composiciones farmacéuticas preferidas y las formas de dosis preferidas comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1, o un profármaco, sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales. Las formas de dosis unitarias individuales de la invención son adecuadas para administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intraarterial), o transdérmica a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosis incluyen, pero no se limitan a: tabletas; cápsulas de núcleo sólido; cápsulas, tal como cápsulas de gelatina elástica; cápsula amilácea; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (bizma); pastas; polvos; apositos; cremas; emplastes; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, aspersiones nasales o inhaladores); geles; formas de dosis liquidas adecuadas para la administración oral o mucósica a un paciente, que incluyen suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elíxires; formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosis líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
La composición, forma y tipo de las formas de dosis de la invención variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis adecuada para administración mucosal puede contener una cantidad más pequeña de los ingredientes activos que una forma de dosis oral usada para tratar la misma indicación. Este aspecto de la invención será fácilmente evidente para aquéllos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton PA. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica de farmacia, y los ejemplos no limitantes de excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosis depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, la manera en la cual se administrará a un paciente la forma de dosis. Por ejemplo, las formas de dosis orales tal como tabletas que pueden contener excipientes no adecuados para el uso en las formas de dosis parenterales. La adecuabilidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos especificos en la forma de dosis. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por algunos excipientes tal como lactosa, o cuando se expongan a agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias (por ejemplo, N-desmetilvenlafaxina y N, N-didesmetilvenlafaxina) son particularmente susceptibles a descomposición acelerada. En consecuencia, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosis que contienen poca, si la hay, lactosa. Como se usa en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se listan, por ejemplo, en la Farmacopea Norteamericana (USP) SP (XXI) /NF (XVI). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/agente de relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosis libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio. Esta invención abarca adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosis anhidra que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5 %) se acepta ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio para estimular el almacenamiento a largo plazo a fin de determinar las caracteristicas tal como la vida en anaquel o la estabilidad de las formulaciones durante el tiempo. Ver, por ejemplo, Jens T. Carstensen (1995) Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De esta manera, el efecto del agua en una formulación puede ser de mayor significado puesto que la humedad y/o humedad se encuentran comúnmente durante la elaboración, manejo, envasado, almacenamiento, envío y uso de las formulaciones. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis anhidra de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden lactosa de al menos un ingredientes activos que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente anhidros si se espera contacto sustancial con humedad durante la elaboración, envasado y/o almacenamiento . Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar tal que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferentemente usando materiales conocidos para impedir la exposición a agua tal que se puedan incluir en equipos de formularios adecuados. Los ejemplos de envasado adecuado incluyen, pero no se limitan a, hojas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, frascos), envases de blister, y envases de tiras. La invención abarca adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual se descompondrá un ingrediente activo. Estos compuestos, que se refieren en la presente como "estabilizador" incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tal como ácido ascórbico, amortiguadores de pH, o amortiguadores de sal. Igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosis pueden diferir dependiendo de factores tal como, pero no limitado a, la ruta por la cual se va a administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas típicas de dosis de la invención comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de manera preferente en una cantidad desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, y de manera más preferente en una cantidad desde aproximadamente 75 mg a aproximadamente 350 mg . La dosis diaria total típica de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1, o una sal, solvato, clatrato y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg por día, de manera preferente en una cantidad desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg por día, de manera más preferente desde aproximadamente 75 mg a aproximadamente 1000 mg por día. Está dentro de la habilidad de la técnica determinar la dosis apropiada en la forma de dosis apropiada para un paciente determinado.
Formas de Dosis Orales Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para la administración oral se pueden presentar como formas de dosis discretas, tal como, pero no limitadas a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables), cápsulas de núcleo sólidos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados). Estas formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y se pueden preparar por métodos de farmacia bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Ver en general, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton PA. Las formas de dosis orales típicas de la invención se preparan al combinar los ingredientes activos en una mezcla con al menos un excipiente de acuerdo a técnicas convencionales de mezclado farmacéutico. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para el uso en formas de dosis en aerosol o liquidas orales incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para el uso en las formas de dosis orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y cápsulas de núcleo sólido) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de dosis unitarias orales más ventajosas, en este caso, se emplean excipientes sólidos. Si se desea, se pueden revestir las tabletas por técnicas acuosas o no acuosas normales. Estas formas de dosis se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis se preparan al mezclar uniformemente y de manera íntima los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego al formar el producto en la presentación deseada, si es necesario . Por ejemplo, se puede preparar una tableta por compresión o moldeado. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma fluida tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Se pueden elaborar las tabletas moldeadas al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en las formas de dosis orales de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de relleno, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tal como goma de acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil-metil-celulosa, (por ejemplo, números 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 , AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103J y almidón 1500 LM. Los ejemplos de agentes de relleno adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, kaolin, mannitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o agente de relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención se presentan típicamente en de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosis. Los desintegrantes se usan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, en tanto que aquéllas que contienen demasiado poco, no pueden desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni mucho ni poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos se debe usar para formar las formas de dosis orales sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante usada varía en base al tipo de formulación, y es fácilmente discernible para aquéllos experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 % en peso de desintegrante, de manera preferente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante. Los desintegrantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, almidón-glicolato de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. Los lubricantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, mannitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, gel de silice siloide (AEROSIL 200, elaborado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de silice sintética (comercializado por degusta Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se usa en todo, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosis a las cuales se incorporan.
Formas de Dosis de Liberación Controlada Los ingredientes activos de la invención se pueden administrar por un medio de liberación controlada o por dispositivos de distribución que son bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descritos en las patentes de los Estados Unidos números 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Estas formas de dosis se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimiento de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil deseado de liberación en proporciones variables. Las formulaciones adecuadas de liberación controlada conocidas por aquéllos experto en la técnica, incluyendo aquéllas descritas en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para el uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca de esta manera formas de dosis unitarias individuales adecuadas para administración oral tal como, pero no limitado a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y cápsulas de núcleo sólido que se adaptan para liberación controlada. Todos los productos de farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia del fármaco con respecto a aquélla lograda por sus contrapartes no controladas. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancias de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia reducida de dosis, y acatación incrementada por el paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar el tiempo de comienzo de acción u otras características, tal como niveles sanguíneos de fármaco, y de esta manera pueden afectar la ocurrencia de los efectos laterales (por ejemplo, adversos). La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco de (ingrediente activo) que produzca prontamente el efecto terapéutico deseado, y libere gradual y continuamente otras cantidades del fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo prolongado de tiempo. A fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco se debe liberar de la forma de dosis a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por varias condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos. Una formulación de liberación prolongada particular de esta invención comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1, o una sal, solvato, hidrato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en esferoides que comprenden además celulosa microcristalina y opcionalmente hidroxipropilmetilcelulosa revestida con una mezcla de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Estas formulaciones de liberación prolongada se pueden preparar de acuerdo a la patente de los Estados Unidos número 6,274,171, las enseñanzas completas de la cual se incorporan en la presente como referencia. Una formulación de liberación controlada específica de esta invención comprende desde aproximadamente 6 % a aproximadamente 40 % de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) hasta (XII) o Tabla 1, en peso, aproximadamente 50 % a aproximadamente 94 % en peso de celulosa microcristalina, NF, y opcionalmente desde aproximadamente 0.25 % a aproximadamente 1 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, USP, en donde los esferoides con una composición de revestimiento de película comprendida de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Formas de Dosis Parenterales Las formas de dosis parenterales se pueden administrar a pacientes por varias rutas que incluyen, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración deriva tipicamente las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas de dosis parenterales son preferentemente estériles o son capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosis parenterales incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones. Los vehículos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas de dosis parenterales de la invención son bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tal como, pero no limitados a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua tal como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículo no acuosos tal como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también se pueden incorporar en las formas de dosis parenterales de la invención.
Formas de Dosis Transdérmicas, Tópicas y Mucosales Las formas de dosis transdérmicas, tópicas y mucosales de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, aspersiones, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por el experto en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th y 18 th eds., Mack Publishing, Easton PA and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4th ed., Lea & Febiger, Filadelfia. Las formas de dosis adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral se pueden formular como lavado de boca o como geles orales. Adicionalmente, las formas de dosis transdérmicas incluyen parches "tipo depósito" o "tipo matriz", que se pueden aplicar a la piel y usar durante un periodo específico de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos. Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas de dosis transdérmicas, tópicas y mucosas abarcadas por esta invención son bien conocidas por aquéllos experto en la técnicas farmacéuticas, y depende en el tejido particular al cual se aplicará una composición farmacéutica determinada o forma de dosis farmacéutica. Con este hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1 , 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los humectantes o humectadores también se pueden adicionar a composiciones farmacéuticas y formas de dosis si se desea. Los ejemplos de estos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th y 18th eds., Mack Publishing, Easton PA. Dependiendo del tejido especifico que se va a tratar, los componentes adicionales se pueden usar antes de, en unión con, o subsiguientes al tratamiento con ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, se pueden usar mejoradores de penetración para ayudar en la distribución de los ingredientes activos al tejido. Los mejoradores adecuados de penetración incluyen, pero no se limitan a: acetona; varios alcoholes tal como etanol, oleilo, y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tal como sulfóxido de dimetilo; dimetil-acetamida; dimetil-formamida; polietilenglicol; pirrolidonas tal como polivinilpirrolidona; grados de Kollidon (povidona, polividona) ; urea; y varios esteres de azúcar solubles o insolubles en agua tal como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitan) . El pH de una composición farmacéutica o formas de dosis, o del tejido al cual se aplica la composición farmacéutica o formas de dosis, también se puede ajustar para mejorar la distribución de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador de solvente, su concentración iónica, o tonicidad se puede ajustar para mejorar la distribución. Los compuestos tal como estearatos también se pueden adicionar a composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar de manera ventajosa la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar la distribución. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo de lipido para la formulación, como un agente emulsionador o agente tensioactivo, y como un agente mejorador de distribución o mejorador de penetración. Se pueden usar diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.
Terapia de Combinación Los métodos para la inmunosupresión o para tratar o prevenir condiciones inflamatorias y trastornos inmunitarios en un paciente en necesidad del mismo pueden comprender adicionalmente administrar al paciente que se administra un compuesto de esta invención, una cantidad efectiva de uno o más agentes activos diferentes. Estos agentes activos pueden incluir aquéllos usados convencionalmente para inmunosupresión o para condiciones inflamatorias o trastornos inmunitarios. Estos agentes activos diferentes también pueden ser aquéllos que proporcionan otros beneficios cuando se administran en combinación con los compuestos de esta invención. Por ejemplo, otros agentes terapéuticos pueden incluir, sin limitación, esteroides, agentes antiinflamatorios no esferoidales, anti-histaminas, analgésicos, agentes inmunosupresores y mezclas adecuadas de los mismos. En este tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como los otros agentes de fármacos se administran a un sujeto (por ejemplo, humanos, hombre o mujer) por métodos convencionales. Los agentes se pueden administrar en una forma de dosis individual o en formas de dosis separadas. Las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos y formas de dosis son bien conocidas por aquéllos expertos en la técnica. Está bien dentro del alcance del experto determinar el intervalo de cantidad efectiva óptima del agente terapéutico diferente. En una modalidad de la invención, donde el agente terapéutico se administra a un sujeto, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención es menos que su cantidad efectiva cuando el otro agente terapéutico no se administra. En otra modalidad, la cantidad efectiva del agente convencional es menos que su cantidad efectiva cuando el no se administra el compuesto de esta invención. De esta manera, se pueden reducir al mínimo los efectos secundarios indeseados asociados con las altas dosis de cualquier agente. Otras ventajas potenciales (incluyendo sin limitación regimenes mejorados de dosificación y/o costo reducido de fármaco) serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica. En una modalidad con respecto a las condiciones inmunitarias e inflamatorias, el otro agente terapéutico puede ser un agente anti-inflamatorio esteroidal o no esteroidal. Los agentes anti-inflamatorios no esferoidales particularmente útiles incluyen, pero no se limitan a, aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido bucióxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam; derivados de ácido salicilico, que incluyen aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina-magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados de para-aminofenol que incluyen acetaminofeno y fenacetina; indol y ácidos indeno-acéticos, que incluyen indometacina, sulindac, y etodolac; ácidos heteroaril-acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco y quetorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), que incluyen ácido mefenámico, y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, que incluyen oxicams (piroxicam, tenoxicam) , y pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona) ; y alcanonas, incluyendo nabumetona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. para una descripción más detallada de los NSAID, ver Paul A . Insel , Analgesic-Antipyretic and Antiinf lamma tory Agen ts and Drugs Employed in the Trea tmen t of Gout , en Goodman & Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed. 1996) y Glen R. Hanson, Analgesic, An tipyretic and An ti -Inf lamma tory Drugs en Remington : The Science and Pra ctice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) que se incorporan de este modo como referencia en sus totalidades. De pertinencia particular a los trastornos alérgicos, el otro agente terapéutico puede ser una antihistamina . Las antihistaminas útiles incluyen, pero no se limitan a, loratadina, cetirizina, fexofenadina, desloratadina, difenhidramina, clorfeniramina, clorciclizina, pirilamina, prometazina, terfenadina, doxepina, carbinoxamina, clemastina, tripelennamina, bronfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, ciproheptadina, fenindamina, acrivastina, azelastina, levocabastina, y mezclas de los mismos. Para una descripción más detallada de las antihistaminas, ver, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (2001) 651-57, 10th ed. ) . Los agentes inmunosupresores incluyen glucocorticoides, corticosteroides (tal como prednisona o solumedrol), bloqueadores de células T (tal como ciclosporina A y FK506) , análogos de purina (tal como azatioprina (Imuran)), análogos de pirimidina (tal como citocina-arabinósido) , agentes alquilantes (tal como mostaza de nitrógeno, mostaza de fenilalanina, buslfan, y ciclofosfamida) , antagonistas de ácido fólico (tal como aminopterina y metotrexato) , antibióticos (tal como rapamicina, actinomicina D, mitomicina C, puramicina y cloranfenicol), IgG humana, globulina anti-linfocito (ALG) , y anticuerpos (tal como anti-CD3 (OKT3), anti-CD4 (OKT4), anti-CD5, anti-CD7, receptor anti-IL-2, anti-alfa/beta TCR, anti-ICAM-1, anti-CD20 (Rituxan), anti-IL-12 y anticuerpos a inmunotoxinas).
Las terapias de combinación útiles anteriores y otras se entenderán y apreciarán por aquéllos expertos en la técnica. Las ventajas potenciales de estas terapias de combinación incluyen un perfil diferente de eficacia, la capacidad de usar menos de cada uno de los ingredientes activos individuales para reducir al mínimo los efectos secundarios tóxicos, mejoras sinérgicas en eficacia, fácilmente mejorada de administración o uso y/o gasto total reducido de la preparación o formulación de los compuestos.
Otras Modalidades Los compuestos de esta invención se pueden usar como herramientas de investigación (por ejemplo, como un control positivo para evaluar otros inhibidores potenciales de CRAC, o inhibidores de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a y/o INF-?) . Estos y otros usos y modalidades de los compuestos y composiciones de esta invención serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica. La invención se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de compuestos de la invención. Será evidente para aquéllos experto en la técnica que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto a los materiales y métodos, sin apartarse del propósito e interés de esta invención. Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en el entendimiento de la invención y no se deben considerar como que limitan específicamente la invención descrita y reivindicada en la presente. Estas variaciones de la invención, que incluyen la sustitución de todos los equivalentes conocidos ahora o desarrollados más adelante, que estarán dentro del alcance de aquéllos experto en la técnica, y los cambios en la formulación o cambios menores en el diseño experimental, se van a considerar que caen dentro del alcance de la invención incorporada en la presente.
Ejemplos Fundamento Experimental Sin que se desee que se una por teoria, se cree que los compuestos de esta invención inhiben los canales iónicos de CRAC, inhibiendo de este modo la producción de IL-2 y otras citocinas clave comprendidas con las respuestas inflamatorias e inmunitarias. Los ejemplos que siguen demuestras estas propiedades.
Materiales y Métodos Generales Los reactivos y solventes usados más se pueden obtener de fuentes comerciales tal como Aldrich Chemical Co . (Milwaukee, Wisconsin, EUA) . Los espectros de RMN1H y RMN13C se registraron en un espectrómetro de RMN Varian 300 MHz. Los picos significativos se tabularon en el orden: d (ppm) : cambio quimico, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplote; br s, singlete amplio) , constantes de acoplamiento en Hertzios (Hz) y números de protones . Se realizaron experimentos de sujeción de sujeción parche en la configuración de célula entera de sello hermético a 21-25°C. Los registros de corriente de alta resolución se adquirieron por un sistema amplificador de sujeción de parche basado en computadora (EPC-9, HEKA, Lambrecht, Alemania) . Las pipetas de parche tienen resistencias entre 2-4 MO después del relleno con la solución intracelular normal. Inmediatamente después del establecimiento de la configuración de célula entera, se derivaron rampas de voltaje de duración de 50-200 ms que abarcan el intervalo de voltaje de -100 a +100 mV a una frecuencia de 0.5 Hz durante un periodo de 300-400 segundos. Todos los voltajes se corrigieron para un potencial de unión líquida de 10 mV entre las soluciones externas e internas cuando se usa glutamato como el anión intracelular. Las corrientes se filtraron a 2.9 kHz y se digitalizaron a intervalos de 10 µs . Las corrientes capacitivas y la resistencia en serie se determinaron y corrigieron antes de cada rampa de voltaje usando la compensación de capacitancia automática del EPC-9. El desarrollo temporal de baja resolución de las corrientes de membrana se valoró al extraer la amplitud de corriente a -80 mV o +80 mV de registros individuales de corriente de rampa.
Ejemplo 1: Síntesis de Compuestos Representativos de Ejemplo de esta Invención Compuesto 1: éster metílico del ácido '- (2 , 6-difluoro-benzoilamino) -6-metil-bifeni1-3-carboxílico Esquema de Reacción I Paso A: A una solución agitada de 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[ 1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenilamina (5.2 g, 24 mmol), TEA (5 mL) en DCM seco (50 mL) a 0°C se adicionó gota a gota cloruro de 2, 6-difluoro-benzoilo (3.0 mL, 24 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que se lavara con agua (2 x 100 mL) y se secó. La remoción de los solventes dio 2, 6-difluoro-N- [4 , ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -benzamida (8.4 g, 23 mmol) como un sólido blanco RMNXH (CDC13) d (ppm) 7.8 (d, 2H, J = 8), 7.7 (br, ÍH) , 7.6 (m, 2H) , 7.4 (m, ÍH) , 7.0 (t, 2H, J = 9) , 1.35 (s, 12H) ; ESMS calculado para C?9H20BF2NO3 : 359.1; Encontrado: 360.1 (M+H)+.
Paso B: Una suspensión de 2 , 6-difluoro-N- [4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil [ 1, 3, 2] dioxoborolan-2-il ) -fenil] benzamida (359 mg, 1 mmol), éster metílico del ácido 3-bromo-4-metil-benzoico (228 mg, 1 mmol), bencil (cloro) bis (trifenilfosfina) paladio (38 mg, 0.05 mmol) y K2C03 (690 mg, 5 mmol) en 1-metil-pirrolidona (NMP) (5 ml) se desgasificó con vacío y se calentó a 120°C durante 10 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó acetato de etilo (EtOAc) (200 ml ) y la mezcla se lavó con agua (60 ml x 3) . El EtOAc se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Hexanos : EtOAc) para dar el Compuesto 1 (286 mg, rendimiento 75 %) . RMNXH (300 MHz, CDC13) : 7.96-6.95 (m, 10H) , 3.88 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) . ESMS calculado (C22H?7F2N03 : 381.12; Encontrado: 382.1 (M+H) .
Compuesto 2: Éster 2-metoxi-etilílico del ácido 6-cloro-4' (2 , 6-difluoro-benzoilamino) bifenil-3-carboxílico Esquema de Reacción II Paso A: Una mezcla de 2, 6-difluoro-N- [4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[ 1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -benzamida (0.35 g, 1 mmol), ácido 4-cloro-3-yodo-benzoico (c) (0.28 g, 1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (80 mg, 0.1 mmol), y K2C03 (0.14 g, 1 mmol) en NMP (4 mL) se agitó a 130°C bajo nitrógeno durante 24 horas. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en agua con hielo (50 mL) . La precipitación resultante se recolectó por filtración, luego se lavó con agua. El material sólido se secó y se disolvió en DCM, el material no disuelto se filtró completamente. Se obtuvieron 0.12 g (30 %) del producto puro, ácido 6-cloro-4'-(2, 6-difluoro-benzoilamino) bifeni1-3-carboxílico, por cromatografía de gel de sílice (hexano/EtOAc a EtOAc/MeOH) . RMN*H (CDC13) d ppm 7.30 (t, 2H, J = 7), 7.40-8.15 (m, 9H) ; ESMS calculado para C20H12CIF2NO3 : 387.0; (M+H).
Paso B: A una solución agitada de ácido 6-cloro-4 ' - (2, 6-difluoro-benzoilamino) -bifenil-3-carboxílico (13 mg, 36 µmol), 2-metoxi-etanol (2.6 mg, 36 µmol), y trifenilfosfina (PPh3) (10 mg, 38 µmol) en THF seco (0.5 mL) se adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (8 mg, 38 µmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura durante 4 horas. Después de la remoción del solvente, el material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano a Hexano al 30 %/EtOAc) para dar 13.4 mg (90 % de rendimiento) del producto deseado, éster 2-metoxi-etílico del ácido 6-cloro-4' - (2, 6-difluoro-benzoilamino) -bifenil-3-carboxilico como un polvo blanquecino. RMNXH (CDCI3) d 3.40 (s, 3H) , 3.70 (t, 2H, J = 6), 4.45 (t, 2H, J = 6), 7.01 (t, 2H, J = 8), 7.38-7.62 (m, 4H) , 7.75 (d, 2H, J = 8), 7.85 (s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH, J = 8), 8.05 (s, ÍH) ; ESMS calculado para C23H?8CIF2N04 : 445:2 encontrado: 446.2 (M + H) .
Compuesto 3: 2, 6-Difluoro-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -benzamida Esquema de Reacción III El compuesto 1 se hidrolizó al calentarlo en una solución de LiOH para producir ácido '- (2, 6-difluoro-benzoilamino) -6-metil-bifenil-3-carboxilico . Una mezcla de ácido 4' - (2, 6-difluoro-benzoilamino) -6-metil-bifenil-3-carboxílico (800 mg, 2.2 mmol), 2 , 2-dietoxi-etilamina (0.32 mL, 2.2 mmol), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) (5 mmol) en DMF seca (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) (2 x 20 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua y se secó. El aceite obtenido en la concentración de la capa orgánica se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice para dar la (2, 2-dietoxi-etil) -amida del ácido 4 ' (2, 6-difluoro-benzoilamino) -6-metil-bifenil-3-carboxilico como un aceite incoloro (0.68 g) . El aceite de lo anterior se trató con una solución de P205 (1 g) en MeS03H (6 mL) y se mantuvo a 140°C durante 4 horas. La mezcla se virtió en hielo, se cristalizó con Na2C03 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . El aceite obtenido en la concentración de la capa orgánica se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar 2,6-difluoro-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -benzamida como un sólido amarillento (0.50 g) . RMNTH (DMSO-d6) d (ppm) 10.96 (br, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 7.9 (m, ÍH) , 7.8 (m, 3H), 7.6 (m, ÍH) , 7.4 (m, 4H) , 7.2 (t, 2H, J = 9), 2.32 (s, 3H) ; ESMS calculado para C23H?6F2N202 : 390.1; Encontrado: 391.1 (M+H)+.
Compuesto 4 : Éster metílico del ácido 4 ' - [ (3, 5-difluoro-piridina-4-carbonil) -amino] -6-metil-bifenil-3-carboxilico Esquema de Reacción IV Una mezcla del éster metílico del ácido 4'-amino-6-metil-bifenil-3-carboxilico (0.50 g) , 3, 5-difluoro-isonicotínico y EDC (0.80 g) en dimetilformamida seca (DMF) (12 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . El aceite obtenido en la concentración de la capa orgánica se cromatografía instantáneamente en gel de sílice para dar el éster metílico del ácido 4' - [ (3, 5-difluoro-piridin-4-carbonil) -amino] -6-metil-bifenil-3-carboxilico (0.45 g) como sólido blanco. RMNXH (CDC13) d (ppm) 8.6 (br, ÍH) , 8.41 (s, 2H) , 7.9 (d, 2H) , J = 8), 7.7 (d, 2H, J = 8), 7.4 (m, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) ; ESMS calculado para C2iH?6F2N2?3; 382.1; Encontrado: 383.2 (M+H)+.
Compuesto 5: N- [4- ( 5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -2, 6-difluoro-benzamida El compuesto 5 se preparó por un método análogo como el Compuesto 1 excepto que el éster metílico del ácido 3-bromo-4-metil-benzoico se reemplazó con 3-bromo-5-cloro-2-metoxipiridina. RMNXH (300 MHz, CDCI3): 8.21 (s, ÍH) , 7.8-6.95 (m, 7H), 6.73 (s, ÍH) , 3.93 (s, 3H) , ESMS calculado para (C?9H13CIF2N202) : 374.06: encontrado: 375.1 (M+H).
Compuesto 6: 2, 6-Difluro-N- [2' -metil-5' - ( lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida Esquema de Reacción V Se preparó N- ( 5' -ciano-2' -metil-bifenil-4-il) -2 , 6-difluoro-benzamida (Compuesto A) por un método análogo como el Compuesto 1 excepto que el éster metílico del ácido 3-bromo-4-metil-benzoico se reemplazó con 2-bromo-4-ciano-tolueno. Una mezcla del Compuesto A (348 mg, 1 mmol), azida sódica (78 mg, 1.2 mmol) y cloruro de amonio (65 mg, 1.2 mmol) en DMF (5 ml) se agitó y se calentó a 120°C durante 10 horas. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se adicionó EtOAc (200 ml), y la mezcla se lavó con agua (60 ml x 3) . La capa de EtOAc se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de silice (Hexanos: EtOAc, EtOAc:MeOH) para dar el producto 2,6-difluoro-N- [2' -metil-5' - ( lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida (313 mg, rendimiento 80 %) como un sólido blanquecino . RMN*H (400 MHz, CDC13) : 7.96-6.97 (m, 10H) , 2.37 (s, 3H) . ESMS calculado para (C21H?5F2N50) : 391.12; encontrado 392.1 (M+H).
Compuesto 10: 3-Fluoro-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida Esquema de Reacción VI a b Compuesto 10 Se agitaron bis (benzonitrilo) dicloropaladio (0.03 mmol) y 1 , -bis (difenilfosfino) -butano (dppb, 0.03 mmol) en tolueno (5 mL) bajo N2 durante 30 minutos. Se adicionaron 2-(3-yodo-4-metil-fenil) -oxazol (a, 1.0 mmol) y 3-fluoro-N- [4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) fenil] -isonicotinamida (b, 1.0 mmol) seguido por solución de carbonato de potasio (ÍM, 1.0 mL) y etanol (0.2 mL) la mezcla se calentó a 90°C durante 12 horas. La mezcla se cargó en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea para dar 3-fluoro-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida (Compuesto 10) como un sólido blanco (0.8 mmol) . RMNXH (CDC13) d (ppm) 8.7 (m, 2H) , 8.4 (br, ÍH) , 8.1 (t, ÍH, J = 6), 8.0 (m, 2H) , 7.7 (m, 3H) , 7.4 (m, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) ; ESMS calculado para C22H?6FN302: 373.1; Encontrado: 371.1 (M+H)+.
Compuesto 7 : Clorhidrato de 3-metil-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida RMNXH (DMSO-d6) d (ppm) d 10.65 (br, ÍH) , 8.6 (m, 2H) , 8.22 (s, ÍH) , 7.8 (m, 4H) , 7.4 (m, 5H) , 2.39 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , ESMS calculado para C23H20ClN3O2 : 405.1; Encontrado: 370.1 (M-C1)+.
Compuesto 11: 3, 5-difluoro-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida RMNXH (CDC13) d (ppm) 9.47 (s, 2H) , 8.2 (br, ÍH) , 7.9 (m, 2H) , 7.7 (m, 3H) , 7.4 (m, 3H) , 7.19 (s, ÍH) , 2.33 (s, 3H) ; ESMS calculado para C22Hi5F2N302; 391.1; Encontrado: 392.1 (M+H)+.
Compuesto 15: 2, 6-Difluoro-N- (2' -metil-5' -tiazol-2-il-bifenil-4-il) -benzamida Esquema de Reacción VII x A una suspensión del compuesto d (10 g) en benceno (700 ml), se adicionó al reactivo de lawesson (20 g) , la reacción se sometió a reflujo durante 8 min en un baño de aceite a 100°C. La mezcla se filtró con embudo de gel de silice, y se eluyó con CH2Cl2/EtOAc (1:1), y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Hexanos : acetato de etilo 5:1) para dar el compuesto e (5.3 g) . A una solución del compuesto e (5.3 g) en THF (anhidro) (50 ml ) se adicionó bromoacetaldehido-dietil-acetal (10 ml) , la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas (Verificado por TLC) . Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó con cromatografia en columna de gel de sílice para dar f (2.8 g) . A una suspensión del compuesto f (300 mg) se adicionó tolueno (100 ml), el compuesto h (360 mg) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (160 mg) , Na2C03 ÍM (900 µl), y etanol (150 µl). La reacción estaba a 100°C durante 10 horas (verificar por TLC) . La mezcla se aplicó directamente a la cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto 15 (315 mg) . RMNXH (CDC13) d (ppm), 7.79-6.92 (m, 12H) , 2.32 (s, 3H) , ESMS calculado para C23H?6F2N2OS : 406.10; Encontrado: 407.1 (M+H)+.
Compuesto 14: 3-Metil-N- (2' -metil-5' -tiazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida Esquema de Reacción VIII A una solución de h (2 g) en metanol (100 ml ) que contiene NH3 (3 equivalente) se burbujeo con H2S durante 2 horas, después del reposo durante otras 10 horas, el solvente se evaporó para dar j crudo, que se usó directamente para el siguiente paso.
De manera alternativa, j se puede preparar como sigue. A una suspensión agitada de i (10 g) en benceno (700 ml) se adicionó el reactivo de lawesson (20 g) . La reacción se sometió a reflujo durante 8 min en un baño de aceite a 100°C. La mezcla se filtró con embudo de gel de silice, y se eluyó con CH2Cl2/EtOAc (2:1) y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (5:1 Hexanos : acetato de etilo 5:1) para dar j (5.3 g) . A una solución agitada de j (5.3 g) en THF (anhidro, 50 ml) se adicionó bromoacetaldehído, dietil-acetal (10 ml) . La mezcla se sometió a reflujo y se siguió por TLC para determinar cuando la reacción ha llegado a término.
Después de 24 horas, los solventes se evaporaron y el residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de silice para dar k (3.5 g) . A una suspensión agitada de k (2.5 g) en tolueno (500 ml) se adicionó 1 (3.4 g) , diclorobis (trifenilfosfina) -paladio(II) (1.6 g) , Na2C03 ÍM (7.5 ml), y etanol (12.5 ml).
La mezcla de reacción se agitó a 115°C durante 10 horas (verificar por TLC) . Después de que se enfría a temperatura ambiente, la mezcla se aplicó directamente a cromatografía en columna de gel de silice para dar el compuesto 14 (3.1 g) . MNXH (CD3C1) d (ppm) 8.53 (s, ÍH), 8.49 (d, , J=4.2, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 7.82-7.22 (m, 10H) , 2.50 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) . ESMS calculado para C23H?9N3OS : 385 . 12 ; Encontrado : 386 . 1 . (M+H ) + .
Compuesto 8: Clorhidrato de N- [4- (5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -2, 6-difluoro-benzamida RMN H (CD3OD) d (ppm) 8.25 (s, ÍH) , 8.84-7.13 (m, 7H) , 7.01 (s, ÍH) , 4.02 (s, 3H) , ESMS calculado para C19H14CI2N2O2 : 410.04; Encontrado: 375.1 (M+H-HC1)+.
Compuesto 17: Clorhidrato de 3-metil-N- (2' -cloro-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotin-amida RMN H (CD3OD) d (ppm) , 8.95 (s, ÍH) , 8.87-7.51 (m, 10H) , 2.63 (s, 3H) . ESMS calculado para C22H?7Cl2N302 : 425.07; Encontrado: 390.1 (M+H-HCDJ RMNXH (DMSOd6) d (ppm), 10.95 (s, ÍH) , 8.87-8.73 (m, 2H) , 8.26 (s, ÍH), 8.01-7.42 (m, 8H) , 7.41 (s, ÍH) , 2.50 (s, 3H) .
Compuesto 16: 3-Metil-N- (2' -cloro-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida RMN*H (DMSO-d6) d (ppm) , 10.62 (s, ÍH) , 8.60-7.43 (m, 10H) , 7.41 (s, ÍH) , 2.39 (s, ÍH) , ESMS calculado para C22H?6ClN302; 389.09; Encontrado: 390.1 (M+H)+.
RMNXH (CD3C1) d (ppm) , 10.67 (s, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 8.46 (d, J = 4.1, ÍH) , 8.22 (s, ÍH), 7.96-7.42 (m, 8H) , 7.40 (s, ÍH) , 2.39 (s, 3H) . ESMS calculado para C22Hi6ClN302 : 389.09; Encontrado: 390.1. (M+H)+.
Compuesto 19: 3-Fluoro-N- [4- ( 5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) fenil] isonicotinamida RMNXH (CDC13) d (ppm) 8.69-7.40 (m, H) , 6.76 (s, ÍH) , 3.89 (s, 3H) , ESMS calculado para C?8H?3ClFN302: 357.07.; Encontrado: 358.1 (M+H)+.
Compuesto 18: 3-Metil-N- [4- ( 5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -isonicotinamida RMNXH (CDCI3) d (ppm) , 8.569-7.27 (m, 8H) , 6.765 (s, ÍH) , 3.92 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . ESMS calculado para C?9H?6ClN302 : 353.09.; Encontrado: 354.1 (M+H)+.
Compuesto 13: 2, 6-Difluoro-N- (2' -metoxi-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -benzamida RMNXH (CDC13) d (ppm) 8.02 (s, ÍH) , 7.73-6.93 (m, 11H) , 3.84 (s, 3H) , ESMS calculado para C23H?6F2N203 : 406-11; Encontrado: 407.1 (M+H)+.
Compuesto 20: 3-Metil-N- [5' -piridin-3-il ) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida Esquema de Reacción IX A una solución de 2-bromo-4-yodo-tolueno (500 mg, 1.68 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (Pd (PPh3) 2C12, 175 mg, 0.25 mmol), y ácido 3-piridinaborónico (200 mg, 1.62 mmol) en tolueno (8 mL) se adicionó Na2C03 (2 N, 1.0 mL) y etanol (1.0 mL) . La solución agitada se calentó hasta 80°C en el tubo sellado durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (20 mL) y EtOAc (20 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se concentró y cromatografio para dar el producto puro m (265 mg, 64 %) .
Reacción de Acoplamiento Suzuki: A una solución de 3- (3-bromo-4-metilfenil) -piridina m (145 mg, 0.58 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) ( Pd/PPh3) 2C12, 60 mg, 0.09 mmol) y éster pinacólico de ácido 4-aminofenilborónico (130 mg, 0.58 mmol) en tolueno (4 mL) se adicionpo Na2C03 (2 N, 0.3 mL) y etanol (0.5 mL) . La mezcla agitada se calentó hasta 80°C durante 6 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se eluyó con H20 (10 mL) y EtOAc (10 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y cromatografío para dar n (90 mg, 60 %) . Reacción de Acoplamiento de Amida: A una solución de 2' -metil-5' - (piridin-3-il ) bifenil-4-amina n (40 mg, 0.15 mmol) en DCM (3 mL) se adicionó EDC (85 mg, 0.45 mmol) y ácido 3-metilisonicotínico (40 mg, 0.3 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de que se concentrara y cromatografiara para dar el Compuesto 20 (50 mg, 88 %) . RMN*H (300 MHz, CDC13) : d 8.99 (s, ÍH) , 8.79-8,77 (m, ÍH) , 8.47-8.41 (m, 3H) , 7.90-7.86 (m, ÍH) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.49-7.26 (m, 7H) , 2.47 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , ESMS calculado (C25H2?N30) : 379.1; encontrado: 380.4 (M+H) .
Compuesto 21: [2' -metil-5' - (piridin-3-il) -bif enil-4-ii; amida del ácido 4-metil- [ 1, 2, 3] tiadazol-5-carboxílico RMNXH (300 MHz, CDC13) : d 8.85 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.57-8.54 (m, ÍH) , 7.91-7.87 (m, 2H) , 7.68-7.65 (m, 2H) , 7.52-7.34 (m, 6H) , 3.00 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , ESMS calculado (C22H?8N4OS) : 386.1; encontrado: 387.2 (M+H) .
Compuesto 22: 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (piridina-3-il ) bifenil-4-il] -benzamida Esquema de Reacción X El compuesto 22 se preparó por un método análogo a aquel descrito para la reacción de acoplamiento de amida del Compuesto 20. RMN1!! (300 MHz CDC13, ) : d 8.81 (s, ÍH) , 8.55-8.50 (m, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) , 7.91-7.85 (m, ÍH) , 7.76-7.71 (m, 2H) , 7.51-7.31 (m, 7H) , 7.02-6.93 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) ; ESMS calculado para (C25H?8F2N20) : 400.1; encontrado: 401.1 (M+H) .
Compuesto 23: 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (piridin-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida RMNXH (300 MHz, CDC13): d 8.68-8.62 (m, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 7.82-7.64 (m, 6H) , 7.41-7.16 (m, 5H) , 6.99-6.86 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) ; ESMS calculado (C25H?8F2N20) : 400.1; encontrado 401.0 (M+H) .
Compuesto 24: [2' -metil-5' - (piridin-2-il) -bif enil- 4-il] amida del ácido 4-metil- [1 , 2 , 3] tiadazol-5-carboxílico RMNXH (300 MHz, CDC13): d 8.67-8.64 (m, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 7.84-7.63 (m, 5H) , 7.39-7.36 (m, 3H) , 7.26-7.20 (m, ÍH) , 2.94 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) ; ESMS calculado (C22H?8N4OS) : 386.1; encontrado: 387.2 (M+H).
Compuesto 30: 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (piridina-4-il) bifenil-4-il] -benzamida RMNXH (300 MHz, CDC13) : d 8.63-8.58 (m, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 7.77-7.36 (m, 10H) , 7.04-6.96 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) ; ESMS calculado (C25H?8F2N20) : 400.1; encontrado: 401.1 (M+H) .
Compuesto 25: [2' -metoxi-5' - (oxazol-5-il) -bif enil-4-il] -amida del ácido 4-metil- [ 1, 2, 3] tiadazol-5-carboxílico Esquema de Reacción XI La solución mezclada de 3-bromo-4-metoxibenzaldehído (200 mg, 0.93 mmol) en metanol (4 mL) se adicionó isocianuro de tosilmetilo (200 mg, 1.02 mmol) y K2CÜ3 (260 mg, 1.88 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de que se calentara a 80°C en el tubo sellado. Después de 30 minutos, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La cromatografía en columna dio 5- (3-bromo-4-metoxifenil) oxazol (o) (190 mg, 80 %). Siguiendo los procedimientos análogos a las reacciones de acoplamiento de Suzuki y de amida descritos para el Compuesto 20, Compuesto 25, se preparó el compuesto 25.
RMNXH (300 MHz, CD3OD) d 8.22 (s, ÍH) , 7.74-7.65 (m, 4H) , 7.57-7.54 (m, 2H) , 7.43 (s, ÍH) , 7.20-7.16 (m, ÍH) , 3.87 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) ; ESMS calculado (C20H?6N4O3S) : 392.1; encontrado: 393.1 (M+H) .
Compuesto 27: 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (oxazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida RMNXH (300 MHz, CD3OD) d 8.19 (s, ÍH) , 7.73-7.40 (m, 8H) , 7.K -7.09 (m, 3H) , 3.84 (s, 3H) ; ESMS calculado (C23H16F2N203) 406.1; encontrado 407.0 (M+H) .
Compuesto 26: 3-Metil-N- [5' - (oxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.57-8.54 (m, 2H) , 7.89 (s, ÍH) , 7.81 (s, ÍH), 7.73-7.70 (m, 2H) , 7.57-7.51 (m, 2H) , 7.40-7.31 (m, 5H) , 2.52 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) ; ESMS calculado (C23H?9N302) : 369.1; encontrado: 370.2 (M+H).
Compuesto 29: Sal de clorhidrato de 3-metil-N- [5' - (oxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (300 MHz, (CD3)2S0 d 10.97 (s, ÍH) , 8.86 (s, ÍH) , 8.82 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 7.96 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.69 (s, ÍH) , 7.63-7.54 (m, 2H) , 7.43-7.38 (m, 2H, 4.10 (brs, ÍH) , 3.31 (s, 3H) 2.47 (s, 3H) , ESMS calculado (C23H?9N302) : 369.1; encontrado: 370.1 (M+H) .
Compuesto 35: 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (3-metil-isoxazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida Esquema de Reacción XII Una solución de 3' -bromo-4 ' -metilacetofenona (1 g, 4.69 g) en N, N-dimetilacetamida-dimetil-acetal (2.5 mL) se sometió a reflujo a 100°C durante 12 horas. El solvente se removió y el residuo y el clorhidrato de hidroxilamina (490 mg, 7.1 mmol) se disolvió en etanol (10 mL) . La solución se sometió a reflujo a 90°C durante 2 horas antes de que se concentrara. La cromatografía en columna dio el compuesto q en 65 % de rendimiento total. Se obtuvo el compuesto 35 siguiendo los procedimientos de acoplamiento de Suzuki y de acoplamiento de amida análogos a aquel descrito para el Compuesto 20. RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.82-7.61 (m, 5H) , 7.49-7.36 (m, 4H) , 7.04-6.96 (m, 2H) ; 6.32 (s, ÍH) , 2.37 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) ; ESMS calculado (C24H?8F2N202) : 404.1; encontrado: 405.1 (M+H).
Compuesto 37_ 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (3-metil-lH-pirazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida Esquema de Reacción XIII Una solución de 3' -bromo-4 ' -metilacetofenona (1 g, 4.69 g) en N, N-dimetilacetamida-dimetil-acetal (2.5 mL) se sometió a reflujo a 100°C durante 12 horas. El solvente se removió y el residuo y el monohidrato de hidrazina (355 mg, 7.1 mmol) se disolvieron en tanol (10 mL) . La solución se sometió a reflujo a 90°C durante 1 hora antes de que se concentrara. La cromatografía en columna dio el compuesto r en 75 % de rendimiento total. El compuesto 37 se obtuvo por una reacción de acoplamiento de Suzuki análoga a aquella descrita para el Compuesto 20. RMNXH (300 MHz, (CD3)2SO) d 10.91 (s, ÍH), 7.79-7.21 (m, 11H), 6.41 (s, ÍH) , 2.22 (s, 6H) ; ESMS calculado (C2H?9F2N30) : 403.1; encontrado: 404.1 (M+H).
Compuesto 36: 3-Metil-N- [5' - (3-metil-isoxazol-5-il ) -2' metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (300 MHz, CD30D) d 8.54-8.51 (m, 2H) , 7.81-7.28 (m, 8H) , 6.62 (s, ÍH) , 2.48 (s, 3H) , 2.32 (s, 6H) ; ESMS calculado (C24H2?N302) : 383.1; encontrado: 484.2 (M+H) .
Compuesto 32: 3-Metil-N- [5' - (isoxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.59-8.56 (m, 2H) , 8.27 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.73-7.65 (m, 5H) , 7.40-7.37 (m, 4H) , 6.49 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 2.52 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) : ESMS calculado (C23H?9N302) : 369.1; encontrado: 370.2 (M+H) .
Compuesto 34: Sal de HCl de 3-metil-N- [ 5' - (isoxazol-5-ii; 2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (300 MHz, (CD3)2SO) d 10.84 (s, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) , 8.75 (d, J = 5.1 Hz, ÍH), 8.64-8.63 (m, ÍH) , 7.83-7.69 (m, 5H) , 7.48-7.41 (m, 3H) , 7.04 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 3.72 (brs, ÍH) , 2.45 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) ;) ; ESMS calculado (C23H19N302) : 369.1; encontrado: 370.1 (M+H) .
Compuesto 33: [2 ' -metil-5' - (isoxazol-5-il) -bifenil-4-il] -amida del ácido 4-metil- [ 1 , 2, 3] tiadiazol-5-carboxilico RMNXH (300 MHz, CDC13) : d 8.39 (s, ÍH) , 8.24 (d, J = 1.8 Hz, ÍH), 7.71-7.63 (m, 4H) , 7.38-7.34 (m, 3H) , 6.50 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 2.95 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) ; ESMS calculado (C20H?6N4O2S) ; 376.1; encontrado: 377.1 (M+H) .
Compuesto 38: 2, 6-Dif luoro-N- [2' -metil-5' - (4-metil-tiazol-2-il) -bif enil-4-il] -benzamida Esquema de Reacción XIV Una solución de 3-bromo-4-metil-benzonitrilo (500 mg, 2.55 mmol) en solución de amoniaco (2 M en etanol, 10 mL) se burbujeo con H2S lentamente durante 1 hora. La solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente antes de que se burbujeara en nitrógeno a través de la solución para remover el H2S. La solución se concentró para dar el s crudo (450 mg) que se usó directamente en la siguiente reacción. La solución de s (100 mg, 0.43 mmol) y 1- cloropropan-2-ona (200 µL, 2.5 mmol) en etanol (2 mL) se sometió a reflujo a 85°C durante 10 horas. El solvente se removió y la cromatografia en columna dio t (60 mg, 52 %) .
El compuesto 38 se obtuvo por una reacción de acoplamiento de Suzuki a análogo a aquella descrita para el Compuesto 20. RMNXH (300 MHz, CDC13) : d 7.93 (s, ÍH) , 7.8-7.68 (m, 4H) , 7.40-7.29 (m, 4H) , 7.03-6.96 (m, 2H) , 6.82 (s, ÍH) , 2.48 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) ESMS calculado: (C24H?8F2N2OS) : 420.1; encontrado: 420.1; encontrado 4.21.1 (M'H).
Compuesto 39: 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (4-trifluorometil-tiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida Esquema de Reacción XV Una solución de s (100 mg, 0.43 mmol) y 3-bromo-1, 1, 1-trifluoropropan-2-ona (270 µL, 2.57 mmol) en etanol (4 mL) se sometió a reflujo a 85°C durante 4 horas. El solvente se removió y el residuo se disolvió en diclorometano (4 mL) con TEA (120 µL 0.86 mmol) y TFAA (120 µL, 0.86 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se concentrara la solución. La cromatografia en columna dio t (100 mg, 68 %) . El compuesto 39 se obtuvo por una reacción de acoplamiento de Suzuki análoga a aquella descrita para el Compuesto 20. RMNXH (400 MHz, CDC13) d7.88-7.64 (m, 6H) , 7.48-7.38 (m, 4H) , 7.07-7.02 (m, 2 2H) , 2.33 (s, 3H) ; ESMN calculado (C24Hi3F5N2?S) : 474.1; encontrado: 475.0 (M+H).
Compuesto 40: 3-Metil-N- [5' - ( 4-metil-tiazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] isonicotinamida RMNXH (300 MHZ, CD3OD) d 54-8.51 (m, 2H) , 7.81 -7.76 (m, 2H) , 7.81-7.76 (m, 2H) , 7.68-7.52 (m, 5H) , 7.41-7.38 (m, 2H) , 7.11 (s, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) ; ESMS calculado (C24H2?N3OS) : 399.1; encontrado: 400.1 (M+H) .
Compuesto 42: 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (oxo-4, 5-dihidro-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -bifenil-4-il] -benzamida Esquema de reacción XVI Una solución mezclada de 3-bromo-4-metilbenzonitrilo (500 mg, 2.6 mmol) y NH2OH (50 % en H20, 0.4 mL, 6.5 mmol) en EtOH (3 mL) se sometió a reflujo en un tubo sellado a 85°C durante 5 horas. El solvente se removió y el residuo se disolvió en THF (4 mL) . A la solución se adicionó piridina (0.31 mL, 3.8 mmol) y cloroformiato de 2-etilhexil (0.75 mL, 3.8 mmol) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera y se concentró para dar un residuo que se disolvió en xileno (5 mL) . La solución se sometió a reflujo a 110°C durante 12 horas, se concentró, y se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó. La concentración seguida por cromatografía en columna dio u (350 mg) . Siguiendo un procedimiento de acoplamiento de Suzuki análogo a aquel descrito por el Compuesto 20, se obtuvo como un sólido el Compuesto 42. RMNXH (300 MHz, (CD3)2SO) d 10.92 (s, ÍH) , 7.82-7.19 (m, 11H) , 2.24 (s, 3H) ; ESMS calculado (C22H?5F2N303) : 407.1; encontrado 408.1 (M+H) .
Compuesto 9: Sal de clorhidrato de 3-metil-N- (2' -metil-5' -tiazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida A una suspensión agitada del Compuesto 42 (3 g) en metanol (60 mL) se adicionó HCl (2 equivalente) en metanol (40 mL) . Entonces se adicionó éter (200 mL) a la solución resultante a temperatura ambiente. Después de 2 horas, los precipitados se recolectaron y se secaron para dar el compuesto del título como un sólido (3.1 g) . RMNXH (DMS0d6) d (ppm), 11.12 (s, ÍH) , 8.99-7.37 (m, 12H) , 7.51 -7.38 (m, 3H), 2.51 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . ESMS calculado para C23H20C1N3OS: 421.10; Encontrado: 386.1 (M-HC1+H)+.
Método General para la Síntesis de los Compuestos 41, 43, 47 y 52: Esquema de Reacción XVII A una solución de 3-yodo-4-metilanilina (1 g, 4.29 mmol) en H20 (25 mL) se adicionó H2S04 (0.5 M, 25 mL) . La solución se calentó a 80°C hasta que se disolvió todo el sólido. Entonces la reacción se enfrió a 0°C y se adicionó en pequeñas porciones NaNÜ2 (444 mg, 6.39 mmol). Después de 2 horas a esta temperatura, se adicionó urea (126 mg, 2.1 mmol) a 0°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se adicionó H2S04 (0.5 M, 25 mL) . La reacción se sometió a reflujo durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La solución se extrajo con EtOAc y Et20 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se concentraron y cromatografiaron para dar el producto puro v (800 mg, 80 Se preparo 2, 6-difluoro-N- (5' -hidroxi-2 ' - metilbifenil-4-il) benzamida) , w, a partir de v y 2,6-diflúoro-N- [4- ( , , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -benzamida siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki descrito anteriormente para el Compuesto 20. RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.83 (s, ÍH) , 7.68-7.62 (m, 2H) , 7.42-7.28 (m, 3H) , 7.11-6.85 (m, 3H) , 6.78-6.72 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) ; ESMS calculado (C20H?5F2NO2) : 339.1; encontrado: 340.1 (M+H) . A una solución de w (1 g, 2.94 mmol) y piridina (355 µL, 4.39 mmol) en diclorometano (DCM) (15 mL) se adicionó anhídrido trifluorometanosulfónico (545 µL, 3.24 mmol) gota a gota a 0°C. Después de 10 minutos a esta temperatura, el solvente se removió y la cromatografía en columna dió ( ' - (2 , 6-difluorobenzamido) -6-metilbifenil-3-il-trifluorometanosulfonato, x, (1.17 g, 85 %).
RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.78-7.66 (m, 3H) , 7.49-7.31 (m, 4H) , 7.20-7.11 (m, 2H) , 7.08-6.99 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) ; ESMS calculado (C2?H?4F5N04S) : 471.1; encontrado: 472.0 (M+H).
Se sintetizaron el Compuesto 41, Compuesto 47, y Compuesto 52 a partir de x usando un acoplamiento tipo Suzuki análogo a aquél descrito para el Compuesto 20. El Compuesto 43 se preparó por sustitución nucleófila del triflato aromático por morfolino: Esquema de reacción XVIII Compuesto 41 (Ar = Pirrol-2-il) Compuesto 47 (Ar = Furan-2-il) Compuesto 52 (Ar = Thien-2-il) Compuesto 41: 2, 6-difluoro-N- [2 ' -metil-5 ' - ( lH-pirrol-2-il) bifenil-4-il] -benzamida El Compuesto 41 se preparó a partir de w siguiendo ?na reacción de acoplamiento Suzuki análoga a aquélla descrita para el Compuesto 20. RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.61 (s, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) , 7.67-7.64 (m, 2H), 7.41-7.22 (m, 5H) , 7.02-6.96 (m, 2H) , 6.82-6.80 (m, ÍH) , 6.51-6.49 (m, ÍH) , 6.30-6.28 (m, ÍH) , 2.25 (s, 3H) ; ESMS calculado (C24H?8F2N20) : 388.1; encontrado: 389.1 (M+H).
Compuesto 43: 2, 6-difluoro-N- [2 ' -metil-5 ' - (morfolino-4-ii; bifenil-4-il] -benzamida RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.05 (s, ÍH) , 7.70-7.65 (m, 2H) , 7.43-7.15 (m, 4H) , 7.02-6.95 (m, 2H) , 6.85-6.78 (m, 2H) , 3.85 (5, J = 5.1 Hz, 4H) , 3.13 (t, J = 5.1 Hz, 4H) , 2.19 (s, 3H) ; ESMS calculado (C24H22F2N202) : 408.2; encontrado: 409.3 (M+H) .
Compuesto 47: 3 -met il-N- [2 ' -me toxi -5 ' - (furan-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (300 MHz, CD3C1) d (ppm), 8.52 (s, ÍH) , 8.49 (d, J = 4.2, ÍH) , 7.95-7.28 (m, 11H) , 3.79 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) . ESMS calculado para C24H20N2O3: 384.15; encontrado: 385.2 (M+H)+.
Compuesto 52: 3 -met il-N- [5 ' - (tien-2-il) -2 ' -metoxi-bif enil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (300 MHz, CD3C1) d (ppm) , 8.53 (s, IH: 49 (d, J = 4.1, ÍH), 7.75-7.35 (m, 11H) , 3.79 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) . ESMS calculado para C24H20N2O2S: 400.12; encontrado: 401.1. (M+H)+.
Método General para la Síntesis de los Compuestos 46, 68, 69, 70, y 71: Esquema de reacción XIX Ref: JMC, 2001, 44 (8), 1268-85 El éster metílico del ácido 3-yodo-4-metil-benzoico se trató con hidrazina para formar hidrazida de ácido 3-yodo-4-metil-benzoico . Se preparó 2- (3-yodo-4-metil-fenil) - [ 1, 3, 4 ] oxadiazol a partir de hidrazida de ácido 3-yodo-4-metil-benzoico de acuerdo a un método análogo a aquél descrito en J. of Medicinal Chemistry (2001), 44(8): 1268-85, las enseñanzas completas de lo cual se incorporan en la presente como referencia. Se prepararon los compuestos 46, 68, 69, 70 y 71 mediante una reacción de acoplamiento de amida análoga a aquélla descrita en el paso A de la síntesis del Compuesto 1, seguido por una reacción de acoplamiento Suzuki análoga a aquélla descrita en el paso B de la síntesis del Compuesto 1. La reacción de acoplamiento de amida y la reacción de acoplamiento Suzuki se muestran por el Compuesto 69 en el Esquema XX de reacción a continuación: Esquema de reacción XX Compuesto 46: sal de HCl de 3-metil-N- [2 ' -metil-5 ' ( [1,3,4] oxadiazol-2-il) -bifenil- -il] -isonicotinamida RMNXH (CD3OD) d (ppm) , 9.02 (s, ÍH) , 8.89 (s, ÍH) , 8.61 (d, J = 5.2, ÍH) , 8.18 (d, J = 5.2, ÍH) , 7.91 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 7.6, 2H) , 7.53 (d, J = 6.4, ÍH) , 7.42 (d, J = 7.6, sH) , 2.63 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . ESMS calculado para C22H?gCIN402 : 406.12; encontrado: 371.1 (M-HC1+H) Compuesto 68: 3, 5-difluoro-N- [2 ' -metil-5 ' - ( [1,3,4] oxadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDC13) d 8.52 (s, 2H) , 8.43 (s, ÍH) , 7.99-7.92 (m, 2H) , 7.83 (s, ÍH) , 7.71 (d, J = 7.5, 2H) , 7.43 (m, ÍH) , 7.38 (d, J = 7.5, 2H) , 2.38 (s, 3H) . ESMS calculado para C?2H?4F2N402 : 392.11; encontrado: 393.1 (M+H)+.
Compuesto 69: 2 , 6-difluoro-N- [2 ' -metil-5 ' - ( [1,3,4] oxadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida RMNXH (CDCI3) d (ppm) , 8.42 (s, ÍH) , 8.02-7.34 (m, 8H) , 7.11 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) . ESMS calculado para C22H15F2N302 : 391.11; encontrado: 392.1 (M+H)+.
Compuesto 70: 3-metil-N- [2 ' -metil-5 ' - ( [1,3,4] oxadiazol-2-il] bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CD3C1) d (ppm) , 8.60-8.52 (m, 2H) , 8.42 (s, ÍH) , 7.99 (m, 3H) , 7.71 (d, J = 7.6, 2H) , 7.44-7.32 (m, 3H) , 7.91 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) . ESMS calculado para C22H?8N402: 370.14; encontrado: 371.1 (M+H)+.
Compuesto 71: 3-f luoro-N- [2 ' -metil-5 ' - ( [1,3,4] oxadia zol-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDCI3) d 8.72-7.84 (m, 7H) , 7.73 (d, J = 7.5, 2H) , 7.42 (m, ÍH) , 7.38 (d, J = 7.5, 2H) , 2.38 (s, 3H) . ESMS calculado para C2?H?5FN402: 374.12; encontrado: 375.1 (M+H)+.
Método General para la Síntesis de los Compuestos 53, 59, 60 y ei : Esquema de reacción XXI Ref: JACS 1955,77,1148 Una solución de 2-bromo-4-ciano-tolueno e hidrazina se trató con sulfuro de hidrógeno para formar hidrazida del ácido 2-3-bromo-4-metil-tiobenzoico . Se preparó 2-(3-bromo-4-metil-fenil )-[ 1 , 3, 4 ] tiadiazol a partir de hidrazida de ácido 2-3-bromo-4-metil-tiobenzoico de acuerdo al método análogo a aquél descrito en J. of the American Chemi cal Society (1955), 77:1148, las enseñanzas de completas de lo cual se incorporan en la presente como referencia. Se prepararon los compuestos 53, 59, 60 y 61 mediante una reacción de acoplamiento de amida análoga a aquélla descrita en el paso A de la síntesis del Compuesto 1, seguido por una reacción de acoplamiento Suzuki (ver paso B de la síntesis del Compuesto 1) análoga a aquélla como se muestra por el Compuesto 69 en el Esquema XX de reacción anterior.
Compuesto 53: 3, 5-difluoro-N- [5 ' - ( [ 1 , 3, ] tiadiazol-2-il) -2' metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDC131) d 9.12 (s, ÍH) , 8.53 (s, 2H) , 7.93-7.79 (m, 3H) , 7.65 (d, J = 7.5, 2H) , 7.38 (d, J = 7.5, 2H) , 2.37 (s, 3H) . ESMS calculado para C2?H?4F2N40S : 408.09; encontrado: 409.1 (M+H)+.
Compuesto 59: 2, 6-dif luoro-N- [2 ' -metil-5 '-( [l,3,4]tiadiazol-2-il) -bif enil-4-il] -benzamida RMNXH (CD3CI) d (ppm) , 9.14 (s, ÍH) , 7.96-7.15 (m, 8H) , 7.04 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) . ESMS calculado para C22H?5CIF2N3OS : 407.09; encontrado: 408.1 (M+H)+.
Compuesto 60: 3-metil-N- [5' -[1,3, 4] tiadiazol-2-il) -2 ' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CD3C1) d (ppm) , 9.05 (s, ÍH) , 8.49 (m, 2H) , 8.24 (s, ÍH) , 7.97-7.32 (m, 8H) , 2.48 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) . ESMS calculado para C22H?8N4OS: 386.12; encontrado: 387.1 (M+H)+.
Compuesto 61: 3-fluoro-N- [5'- ( [1, 3, 4 ] tiadiazol-2-il) -2' metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMN*H (CDCI3) d (ppm), 9.81 (s, ÍH) , 8.72-7.86 (m, 6H) , 7.74 (d, J = 7.5, 2H) , 7.41 (d, J = 7.5, 2H) , 2.37 (s, 3H) . ESMS calculado para C2?H?5FN4OS: 390.10; encontrado: 391.1 (M+H)+.
Método General para la Síntesis de los Compuestos 62, 63 y 64: Esquema de reacción XXI I Se preparó 2- (3-bromo-4-metil-fenil) -5-amino [ 1, 3, 4 ] tiadiazol de acuerdo al método análogo a aquél descrito en Suzuki, et al . , Chem . Pharm . Bull . (1992), 40:357-363, las enseñanzas completas de lo cual se incorporan en la presente como referencia. Se prepararon los compuestos 62, 63 y 64 mediante una reacción de acoplamiento de amida análoga a aquélla descrita en el paso A de la síntesis del compuesto 1, seguido por una reacción de acoplamiento Suzuki (ver paso B de la síntesis del Compuesto 1) análogo a aquélla descrita como se muestra para el Compuesto 69 en el Esquema XX de reacción anterior.
Método General para la Síntesis de los Compuestos 66 y 67: Esquema de reacción XXI II Se preparó 3- (3-bromo-4-metil-fenil) - [1,2, 4] triazol de acuerdo a un método análogo a aquél descrito en Organic Letters (2004), 6 (7): 1111-1114; J. of Chemistry (2002), 67 (10): 3266-3271; solicitud de Patente Europea número 636625, o J. Heterocylic Chem. (1988), 25 (4) : 1151-1154, las enseñanzas completas de cada una de las referencias se incorporan en la presente como referencia. Se prepararon los compuestos 66 y 67 mediante una reacción de acoplamiento de amida análoga a aquélla descrita en el paso A de la síntesis del Compuesto 1, seguido por una reacción de acoplamiento Suzuki (ver paso B de la síntesis del Compuesto 1) análogo a aquélla como se muestra para el Compuesto 69 en el Esquema XX de reacción anterior.
Método General para la Síntesis de los Compuestos 72, 73, 74 V 75: Esquema de reacción XIV Se preparó hidrazida de ácido 3-bromo-4-metil-benzoico al tratar éster metílico de ácido 3-bromo-4-metil-benzoico con hidrazina y calor. Entonces se preparó hidrazida de ácido 3-bromo-4-metil-benzoico al calentarla con isotiocianato en etanol para formar el producto intermedio y. El producto intermedio y se ciclizó para formar 5- (3-bromo-4-metil-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-tiol al calentarlo en una solución acuosa que contiene 2 equivalentes molares de NaOH. El grupo mercapto entonces se metilo al tratar 5- (3-bromo-4-metil-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol con CH2N2 para formar 5- (3-bromo-4-metil-fenil) -4-metil-5-metilsulfanil-4H- [ 1, 2 , 4 ] triazol . Se prepararon los compuestos 72, 73, 74 y 75 mediante una reacción de acoplamiento de amida análoga a aquélla descrita en el paso A de la síntesis del Compuesto 1, seguida por una reacción de acoplamiento Suzuki (ver paso B de la síntesis del Compuesto 1) análoga a aquélla como se muestra para el Compuesto 69 en el Esquema XX de reacción anterior.
Nombre quimico Estructura ESMS 72 2, 6-difluoro-N- [2 ' -metil- 450.13 5'- (4-metil-5- metilsulfanil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) - bifenil-4-il] -benzamida 75 3, 5-difluoro-N- [2 ' -metil- 451.13 5'- (4-metil-5- metilsulfanil-4H- [1,2,4] triazol-3-il)- bifenil-4-il] - isonicotinamida 73 3-fluoro-N- [2 ' -metil-5 ' - 433.14 (4 -metil-5-metilsulfanil- 4H-[1,2,4] triazol-3-il) - bifenil-4-il] - isonicotinamida 74 3-metil-N- [2 ' -metil-5 ' - 429.16 (4-metil-5-metilsulfanil- 4H-[1,2,4] triazol-3-il)- bifenil-4-il] - isonicotinamida Los siguientes ejemplos se prepararon usando procedimientos análogos a aquéllos descritos anteriormente: Compuesto 76: [2 ' -metil-5 '-(tiazol-2-il) -bifenil-4-il] -amida del ácido 4-metil- [ 1 , 2 , 3] tiadazol-5-carboxílico RMN*H (CD3OD) d (ppm) , 7.88-7.72 (m, 5H) , 7.59 (d, J = 4.8, ÍH) , 7.51-7.38 (m, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . ESMS calculado para C20H?6N4OS2: 392.08; encontrado: 393.1 (M+H)+.
Compuesto 77 : 2, 6-difluoro-N- [2 ' -metil-5 ' - (oxazol-4-il) -bifenil-4-il] -benzamida RMNXH (CD3OD) d (ppm) , 7.88-7.72 (m, 5H) , 7.59 (d, J = 4.8, ÍH) , 7.51-7.38 (m, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . ESMS calculado para C23H16F2N2O2 : 390.12; encontrado: 391.1 (M+H)+.
Compuesto 56 : 2, 6-difluoro-N- [2 ' -cloro-5 '-(tiazol-2-ii; bifenil-4-il] -benzamida RMNXH (CD3C1) d (ppm) , 7.99-7.32 (m, 10H) , 7.11 (m, 2H) . ESMS calculado para C22H?3CIF2N2OS : 426.04; encontrado: 427.1 (M+H)+.
Compuesto 55: 3-met il-N- [5'-(tiazol-2-il)-2' -cloro-bif enil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CD3CI) d (ppm) , 8.51 (s, ÍH) , 8.48 (d, J = 4.2, ÍH) , 8.41 (s, ÍH), 7.95-7.36 (m, 10H) , 2.51 (s, 3H) . ESMS calculado para C22H?6CIN3OS 405.07; encontrado: 406.1 (M+H)+.
Compuesto 50: 3-metil-N- [5 ' - (oxazol-2-il) -2 ' -metoxi-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CD3C1) d (ppm) , 8.56 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.75-7.03 (m, 10H) , 3.86 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) . ESMS calculado para C23H?9N303 385.14; encontrado: 386.2 (M+H)+.
Compuesto 31 : 2, 6-difluoro-N-[2'-cloro-5'- (oxazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida RMNXH (CD3CI) d (ppm) 7.98-7.32 (m, 10H) , 7.03 (m, 2H) . ESMS calculado para C22H?3CIF2N202 410.06; encontrado: 411.1 (M+H)+.
Compuesto 45 : 3, 5-difluoro-N- [5 ' - (oxazol-2-il) -2 ' -clorobifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDC13) d 8.53 (s, 2H) , 8.11-7.28 M, 9H) . ESMS calculado para C2?H?2CIF2N302 411.06; encontrado: 412.1 (M+H)+.
Compuesto 48 _ 3 -met il-N- [5'- (oxazol-2-il ) -2 '- (N,N-dimetilamino) -bifenil-4-il] -isonicotinamida R NXH (CDCI3) d 7.75-7.40 (m, 12H) , 8.53 (s, 2H) , 7.93-7.79 (m, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 1.36 (s, 6H) . ESMS calculado para C24H22N402 398.17; encontrado: 399.1 (M+H)+.
Compuesto 51: 3, 5-difluoro-N- [5 ' - (oxazol-2-il) -2 ' -metoxi-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDC13) d (ppm) , 8.40 (s, 2H) , 7.81-7.30 (m, 9H) , 3.84 (s, 3H) . ESMS calculado para C2?H?4F2N4OS 407.11; encontrado: 408.1 (M+H)+.
Compuesto 54: 3-fluoro-N- [5' -tiazol-2-il) -2 ' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDCI3) d 9.12 (s, ÍH) , 8.53 (s, 2H) , 7.93-7.79 (m, 3H) , 7.65 (d, J = 7.5, 2H) , 7.38 (d, J = 7.5, 2H) , 2.37 (s, 3H) . ESMS calculado para C22H?6FN3OS: 389.10; encontrado: 390.1 (M+H)+.
Compuesto 57 : 3, 5-difluoro-N- [5'- (tiazol-2-il) -2 ' -clorobifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDC13) d 8.45 (s, 2H) , 7.95-7.41 (m, 9H) . ESMS calculado para C2?H?2CIF2N302 427.04; encontrado: 428.1 (M+H)+.
Compuesto 58 : 3-fluoro-N-[5'-(tiazol-2-il)-2'-cloro-bifenil-4-il] -isonicotinamida RMN H (CD3OD) d 8.62 (s, ÍH) , 8.53 (d, J = 4.1, ÍH) , 7.99-7.42 (m, 10H) . ESMS calculado para C2?H?3CIFN3OS : 408.09; encontrado: 409.1 (M+H)+.
Compuesto 78: 3-fluoro-N- [2 ' -metil-5 ' - (oxazol-4-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDC13) d 8.73-7.27 (m, 12H) , 2.38 (s, 3H) . ESMS calculado para C22H?6FN302: 373.12; encontrado: 374.1 (M+H)+. Compuesto 79: 3-metil-N- [2 ' -metil-5 ' - (oxazol-4-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDCI3) d 8.63 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.85-7.28 (m, 10H) , 2.53 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) . ESMS calculado para C23H19N302: 369.15; encontrado: 370.1 (M+H)+.
Compuesto 81: Sal de clorhidrato de 2 , 6-difluoro-N- [2 ' -metil-5'- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida RMNXH (CDC13) 7.95-7.24 (m, 8H) , 7.11-7.01 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) . ESMS calculado para C21H16CIF2N50: 427.10; encontrado: 392.1 (M-HC1+H)+.
Compuesto 65: Sal sódica de 2 , 6-difluoro-N- [2 ' -metil-5 '-( 1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida RMNXH (CDCI3) d 7.95-7.24 (m, 8H) , 7.11-7.01 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) . ESMS calculado para C2?H?4F2N5NaO: 413.11; encontrado: 392.1 (M+Na+H)+.
Compuesto 44: 3-metil-N- [2 ' -metil-5 ' - ( ÍH-tetrazol-5-ii; bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDC13) d 8.58-7.31 (m, 10H) , 2.52 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . ESMS calculado para C2?H?8N60: 370.15; encontrado: 371.1 (M+H; Compuesto 80: Sal sódica de 3-metil-N- [2 ' -metil-5 '-( 1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CD3OD) d 9.06-7.31 (m, 10H) , 2.63 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) . ESMS calculado para C2?H?7N6NaO: 392.14; encontrado: 371.1 (M-Na+H)+.
Compuesto 28 : 3,5-difluoro-N-[5'-(tiazol-2-il)-2' -metil- bifenil-4-il] -isonicotinamida RMNXH (CDC13) d 8.45 (s, 2H) , 7.93-7.31 (m, 9H) , 2.43 (s, 3H) .
ESMS calculado para C22H?5F2N3OS : 407.09; encontrado: 408.1 (M+H)+. Se listan otros ejemplos en la siguiente tabla: Ejemplo 2: Inhibición de producción de IL-2 Se colocaron células Jurkat en una placa de 96 cavidades (0.5 millones de células por cavidad en medio FBS al 1 %) luego se adicionó un compuesto de prueba de esta invención a diferentes concentraciones. Después de 10 minutos, las células se activaron con PHA (concentración final 2.5 µg/mL) y se incubaron durante 20 horas a 37°C bajo C02. El volumen final fue de 200 µL . Después de la incubación, las células se centrifugaron y los sobrenadantes se recolectaron y almacenaron a -70°C antes de la valoración para la producción de IL-2. Se usó un equipo ELISA comercial (IL-2 Eli-pair, Diaclone Research, Besancon, Francia) para detectar la producción de IL-2, de lo cual se obtuvieron las curvas de respuesta de dosis. El valor de IC50 se calculó como la concentración a la cual 50 % de la producción máxima de IL-2 después de la estimulación se inhibió versus un control sin estimulación. 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 Se puede probar la inhibición de otras citocinas, tal como IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a e INF-?, de una manera similar usando un equipo ELISA comercialmente disponible para cada citocina.
Ejemplo 3: Estudios de Sujeción de parche de Inhibición de Corriente de ICRAC en Células RBL, Células Jurkat y Células T Primarias En general, se usó un método de sujeción de parche de células enteras para examinar los efectos de un compuesto de la invención en un canal que media ICRAC- En estos experimentos, se estableció la medición de linea base para una célula parchada. Entonces, se dio por infusión (o se infló) un compuesto que se va a probar a las células en la solución externa y se midió el efecto del compuesto en ICRAC-Un compuesto que modula ICRAC (por ejemplo que inhibe) es un compuesto que es útil en la invención para modular la actividad del canal iónico CRAC. 1) Células RBL Células Se cultivaron células de leucemia basofílica de rata (RBL-2H3) en el medio DMEM complementado con suero bovino fetal al 10 % en una atmósfera de aire a 95 %/C02 al 5 %. Las células se sembraron en cubreobjetos de vidrio 1-3 dias antes del uso.
Condiciones de Grabación Las corrientes de membrana de las células individuales se grabaron usando la configuración de célula entera de la técnica de sujeción de parche con un EPC10 (HEKA Electronik, Lambrecht, Alemania) . Los electrodos (2-5 MO de resistencia) se formaron de tubos capilares de vidrio de borosilicato (Sutter Instruments, Novato, Ca) . Se realizaron las grabaciones a temperatura ambiente.
Solución de Pipeta Intracelular La solución de pipeta intracelular contuvo Cs-Glutamato 120 mM; CsCl 20 mM; CsBAPTA 10 mM; CsHEPES 10 mM; NaCl 8 mM; MgCl2 1 mM; IP3 0.02 mM; pH = 7.4 ajustado con CsOH. La solución se mantuvo en hielo y se protegió de la luz antes de que se realizara el experimento.
Solución Extracelular La solución extracelular contuvo NaCl 138 mM; NaHEPES, 10 mM; CsCl 10 mM; CaCl2 10 mM; Glucosa 5.5 mM; KCl 5.4 mM; KH2P04 0.4 mM; Na2HOP4 H20 0.3 mM a pH = 7.4 ajustado con NaOH.
Tratamiento con Compuesto Cada compuesto se diluyó de una solución concentrada 10 mM en serie usando DMSO. La concentración final de DMSO se mantuvo siempre a 0.1 %.
Procedimiento Experimental Las corrientes de ICRAC se monitorizaron cada 2 segundos usando un protocolo de 50 msegundos, donde el voltaje varió tipo rampa desde -100 mV a +100 mV. El potencial de la membrana se mantuvo a 0 mV entre las rampas de prueba. En un experimento típico, las corrientes pico hacia dentro se desarrollaron en el espacio de 50-100 segundos. Una vez que se estabilizaron las corrientes de ICRAC, las células se sometieron a perfusión con un compuesto de prueba en la solución extracelular. Al final del experimento, las corrientes de ICRAC restantes entonces se emplazaron con un compuesto de control (SKF96365, 10 µM) para asegurar que se puede inhibir aún la corriente.
Análisis de Datos El nivel de corriente ICRAC se determinó al medir la amplitud de corriente hacia dentro a -80 mV de la rampa de voltaje en un análisis fuera de línea usando MATLAB. La inhibición de corriente de ICRAC para cada concentración se calculó usando la amplitud pico al comienzo del experimento de la misma célula. El valor de IC50 y el coeficiente de Hill para cada compuesto se estimaron al ajustar todos los puntos individuales de datos a una ecuación de Hill individual.
Resultados La tabla a continuación muestra la concentración de los compuestos de la invención que inhiben 50 % de la corriente de ICRAC en las células RBL. Como se puede ver de los datos en la tabla, los compuestos representativos de la invención inhiben la corriente de ICRAC a concentración de 30 nM o menos.
Células Jurkat Células Se cultivaron células T Jurkat en cubreobjetos de vidrio, se transfirieron a una cámara de grabación y se mantuvieron en una solución de Ringer modificada, normal de la siguiente composición: NaCl 145 mM, KCl 2.8 mM, CsCl 10 mM, CaCl2 10 mM, MgCl2 2 mM, glucosa 10 mM, HEPES NaOH 10 mM, pH 7.2.
Solución Extracelular La solución externa contuvo CaNaR 10 mM, glucosa 11.5 mM y un compuesto de prueba a varias concentraciones.
Solución de Pipeta Intracelular La solución de pipeta intracelular normal contuvo: Cs-glutamato 145 mM, NaCl 8 mM, MgCl2 1 mM, ATP 0.5 mM, GTP 0.3 mM, pH 7.2 ajustado con CsOH. La solución se complementó con una mezcla de Cs-BAPTA 10 mM y CaCl2 4.3-5.3 mM para amortiguar [Ca2+]i a niveles de descanso de 100-150 nM.
Registros de Sujeción de Parche Se realizaron los experimentos de sujeción de parche en la configuración de célula entera de sello hermético a 21-25°C. Se adquirieron las grabaciones de corriente de alta resolución por un sistema amplificador de sujeción de parche basado en computadora (EPC-9, HEKA, Lambrecht, Alemania). Las pipetas de parche revestidas con SylgardMR tuvieron resistencias entre 2-4 MO después del relleno con la solución intracelular normal. Inmediatamente después del establecimiento de la configuración de célula entera, se distribuyeron rampas de voltaje de 50 ms de duración que abarcan el intervalo de voltaje de -100 a +100 mV desde un potencial de retención de 0 mV a una frecuencia de 0.5 Hz durante un periodo de 300 a 400 segundos. Todos los voltajes se corrigieron para un potencial de unión líquida de 10 mV entre las soluciones internas y externas. Las corrientes se filtraron a 2.3 kHz y se digitalizaron a intervalos de 100 µs . Las corrientes capacitivas y la resistencia en serie se determinaron y corrigieron antes de cada rampa de voltaje usando la compensación de capacitancia automática del EPC-9.
Análisis de Datos Las muy primeras rampas antes de la activación de ICRAC (usualmente 1 a 3) se filtraron digitalmente a 2 kHz, se mezclaron y usaron para la sustracción de fuga de todas las grabaciones subsiguientes de corriente. El desarrollo temporal de baja resolución de las corrientes hacia dentro se extrajo de las grabaciones individuales de corriente de rampa corregidas por las fugas al medir la amplitud de la corriente a -80 mV o un voltaje de elección. Se determinó que el Compuesto 1 es un inhibidor fuerte de ICRAC en células T Jurkat humanas. 3) Células T Primarias Preparación de Células T Primarias Se obtuvieron células T primarias de muestras de sangre entera humana al adicionar 100 µL del cóctel de enriquecimiento de células T humanas RosetteSepMR a 2 mL de sangre entera. La mezcla se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente, luego se diluye con un volumen igual de PBS que contiene FBS al 2 % . La mezcla se estratifica en la parte superior del medio de densidad RosetteSepMR DM-L y luego se centrifuga durante 20 minutos a 1200 g a temperatura ambiente. Las células T enriquecidas se recuperan de la intercara de plasma/medio de densidad, luego se lavan con PBS que contiene FBS al 2 %, dos veces, y se usan en los experimentos de sujeción de parche siguiendo el procedimiento descrito para las células RBL.
Ejemplo 4: Inhibición de Múltiples Citocinas de PBMC Humanas Primarias Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se estimulan con fitohemaglutinina (PHA) en la presencia de concentraciones variables de los compuestos de la invención o ciclosporina A (CsA) , un inhibidor conocido de Xa producción de citocinas. Se mide la producción de citocinas usando equipos de ensayo ELISA humanos comercialmente disponibles (de Cell Science, Inc.) siguiendo las instrucciones de los fabricantes. Los compuestos de la invención se espera que sean potentes inhibidores de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, INF-? y TNF-a en células PBM humanas primarias. Además, no se espera que los compuestos de la invención inhiban la citocina anti-inflamatoria, IL-10.
Ejemplo 5: Compuestos de la Invención son Potentes Inhibidores de la Desgranulación en Células RBL Procedimiento : El día antes que se realizara el ensayo, las células RBL, que se han cultivado a confluencia en una placa de 96 cavidades, se incubaron a 37°C durante al menos 2 horas. El medio se reemplazó en cada cavidad con 100 µL de medio fresco que contiene 2 µLg/mL de IgE anti-DNP. Al siguiente día, las células se lavaron una vez con PRS (glucosa 2.6 mM y BSA al 0.1 %) y se adicionaron 160 µL de PRS a cada cavidad. Se adicionó un compuesto de prueba a una cavidad en una solución de 20 µL a 10X de la concentración deseada y se incubó durante 20 a 40 minutos a 37°C. Se adicionaron 20 µL de anti-lgE de ratón 10X (10 µL/mL) . La desgranulación máxima se presentó entre 15 a 40 minutos después de la adición de anti-lgE.
Resultados La tabla a continuación muestra la concentración de los compuestos de la invención que inhiben 50 % de la desgranulación en células RBL. Como se puede ver de los datos en la tabla posterior, el compuesto representativo de la invención inhibe la desgranulación a concentración de 4.5 µM o menos. Se usó SKF96365 como un control positivo.
IC50 Compuesto 1 2.52 µM Compuesto 2 4.85 µM Compuesto 3 4.5 µM Compuesto 4 1.45 µM Compuesto 5 1.1 µM Compuesto 6 5.01 µM Compuesto 8 0.52 µM Compuesto 9 1.41 µM Compuesto 12 0.48 µM SKF96365 >20 µM Ejemplo 6: Compuestos de la Invención son Potentes Inhibidores de la Quimiotaxis en Células T Aislamiento de células T: Alícuotas de veinte ml de sangre entera heparinizadas (2 cerdos, 1 humano) se sometieron a centrifugación de gradiente de densidad en Ficoll Hypaque . Las capas leucocitarias que representan las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) que contienen linfocitos y monocitos se lavaron una vez, se resuspendieron en 12 ml de RPMI 1640 incompleto y luego se colocaron en matraces de cultivo T75 revestidos con gelatina durante 1 hora a 37°C. Las células no adherentes, que representan los linfocitos de sangre periférica (PBL) agotados de monocitos, se resuspendieron en el medio RPMI completo y se colocaron en columnas de lana de nailon activada envasadas de forma suelta que se han puesto en equilibrio con medio caliente. Después de 1 hora a 37°C, las poblaciones de células T no adherentes se eluyeron por lavado de las columnas con medio adicional. Las preparaciones de células T se centrifugaron, se resuspendieron en 5 ml de RPMI incompleto, y se contaron usando un hemocitómetro .
Ensayos de Migración Celular: Alícuotas de cada preparación de células T se marcaron con Calcien AM (TefLabs) y se suspendieron a una concentración de 2.4 x 106/mL en solución salina balanceada de Hank amortiguada con HEPES que contiene CaCl2 1.83 mM y MgCl2 0.8 mM, pH 7.4 (HHBSS) . Entonces se adicionó un volumen igual de HHBSS que contiene 0, 20 nM, 200 nM o 2000 nM del Compuesto 1 o EDTA 20 nM y las células se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Se colocaron alícuotas de cincuenta µl de las suspensiones celulares (60,000 células) en la membrana (tamaño de poro de 5 µm) de una unidad de quimiotaxis de 96 cavidades Neuroprobe ChemoTx que se ha fijado sobre cavidades que contienen 10 ng/mL de MlP-la en HHBSS. Las células T se dejaron migrar durante 2 horas a 37°C, después de lo cual la superficie apical de la membrana se limpió de las células. Las unidades de quimiotaxis entonces se colocaron en un CytoFlour 4000 (PerSeptive BioSystems) y se midió la fluorescencia de cada cavidad (longitudes de onda de excitación y emisión de 450 y 530 nm, respectivamente) . El número de células migrantes en cada cavidad se determinó de una curva normal generada de la medición de la fluorescencia de dos diluciones en serie de dos veces de las células marcadas colocadas en las cavidades inferiores de la unidad de quimiotaxis antes de la fijación de la membrana. Resul tados : El Compuesto 1 es inhibitorio a la respuesta quimiotáctica de las células T porcinas a 10 ng/ml de MlP-la (valores de IC50 de aproximadamente 5 nM) y en células T humanas a 100 ng/ml de MlP-la (ver Figura 1). Los datos representan los promedios de triplicados. Se usó EDTA como un compuesto de control en este ensayo (datos no mostrados) . Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otros documentos citados en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, controlará. Además, los materiales, métodos y ejemplos son sólo ilustrativos y no se propone que sean de ningún modo limitantes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto representado por la fórmula (I): ) o una sal, solvato, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: L es un ligador seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente, -NRCH2-, -CH2NR-, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -OC(0)-, -C(0)0-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; Xi y X3 son cada uno, independientemente, CH o N; X2 es CH, CRio o N; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un halo, un alcoxi inferior, un alquil-sulfanilo inferior, ciano, nitro o haloalcoxi inferior; R, cada que se presenta se selecciona independientemente de -H, un alquilo, -C(0)R5, o -C(0)0Rs; Ri y R2 son cada uno, independientemente, un halo, un haloalquilo, un alquilo inferior, un alcoxi inferior, o un haloalcoxi; R3 es un alquilo, un haloalquilo, un halo, un haloalcoxi, -0R5, -SR5, o -NR6R7; Ríe es un halo, ciano, nitro, -C(0)Rs, -C(0)ORs, C(0)SR5, -C(0)NR6R7, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)OR5, -C(NR8)SR5, -C (NR8) NR6R7, -S(0)pR5, S(0)pNR5, -S(0)pOR5, -P(0) (OR5)2, -OP (0) (OR5) 2, -P(0) (R5)2, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, un heterociclilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, un heteroarilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros; R5, cada que se presenta, es independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; Rß y R7, cada que se presenta son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o Re y R tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos son un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R8, cada que se presenta, es independientemente -H, un halo, un alquilo, -OR5, -NR6R , -C(0)R5, -C(0)OR5, o -C(0)NR6R ; Rio es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un halo, un haloalquilo inferior, un haloalcoxi inferior, un ciano, nitro, -C(0)R5, -C(0)OR5, -C(0)SR5, -C(0)NR5R7, -C(S)R5, -C(S)0R5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)OR5, C(NR8)SR5, C(NR8)NR6R7, -S(0)pR5, -P(0) (OR5)2, -OP (O) (OR5) 2, o -P(O) (Rs)2; n es cero o un no. entero de 1 a 4; y P, en cada ocurrencia, es independientemente 1 ó 2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es -NR-C(O)-. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R?8 es un piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolilo opcionalmente sustituido, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un morfolinilo opcionalmente sustituido, un furanilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un tetrazolilo opcionalmente sustituido . 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R?8 está insustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo inferior, halo, o un haloalquilo inferior, un amino, un dialquilamino inferior, un alquilamino inferior, un alcoxi inferior, y un alquilsulfanilo inferior. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (piridina-3-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (piridina-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (piridina-4-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (3-metil-isoxazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (3-metil-lH-pirazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (lH-pirrol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (5-oxo-4, 5-dihidro-[l,2,4]-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5'- (morfolino-4-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-Difluoro-N- [5' -( [ 1 , 3, 4 ] tiadiazol-2-il) -2'-metil-bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5'- ( [1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N- [2' -metil-5' - (5-amino- [1,3,4] tiadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-Difluoro-N-{2' -metil-5' - [5- (N, N-dimetilamino) - [l,3,4]tiadiazol-2-il]-bifenil-4-il} -benzamida; 2, 6-Difluoro-N-{2' -metil-5' - [5- (N, N-dimetilamino) - [1,3,4] tiadiazol-2-il] -bifenil-4-il } -benzamida; y sales, solvatos, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri8 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R18 es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [ 1, 2, ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [1, 2, ] triazolilo opcionalmente sustituido. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es representado por la fórmula (II): (ll) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R4 es halo, ciano, nitro -C(0)R5, -C(0)OR5, -C(0)SR5, -C(0)NR6R7, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)OR5, -C(NR8)SR5, -C (NR8) NR6R7, -S(0)pR5, -S(0)PNR5, -S(0)pOR5, -P(O) (OR5)2, -OP(O) (OR5)2, o -P(0) (R5)2, o un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque n es 0. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Z cada que se presenta, es independientemente un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalcoxi inferior, un halo, ciano o haloalquilo y n es 1 ó 2. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque L es -NHC (O)-. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque está representado por la fórmula (III) : (lll) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Rx y R son cada uno, independientemente, un halo. 1 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R3 es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilsulfonila inferior, un alquilamino inferior, un dialquilamino inferior, o un halo. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R4 es un heteroarilo de 5 miembros. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [ 1, 2, 4 ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [1, 2, 4 ] triazolilo opcionalmente sustituido. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 es un halo, -C(0)Rg, -S(0)pRn, -S(0)pNR5, -S(0)p0R5, -P (O) (OR12) 2, o -P(0) (Rn)2, en donde: Rg es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Ri y R2 son cada uno un grupo fluoro. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque está representado por la fórmula (IV) : (IV) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Ri y R2 son cada uno, independientemente, un halo. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3 es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, un alquilamino inferior, un dialquilamino inferior o un halo. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R4 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R4 es un heteroarilo de 5 miembros. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [ 1, 2 , 4 ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [ 1, 2, 4 ] triazolilo opcionalmente sustituido. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R4 es un halo, -C(0)Rg, -S(0)pRn, -S(0)pNR5, -S(0)p0R5, -P(O) (OR12)2, o -P (O) (Rn) 2, en donde: R9 es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 y R2 son cada uno un grupo fluoro. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque está representado por la fórmula (V) : (V) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R\ y R2 son cada uno, independientemente, un halo. 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R3 es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, un alquilamino inferior, un dialquilamino inferior o un halo. 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R4 es un heteroarilo de 5 miembros. 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [ 1, 2 , 4 ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [ 1, 2, ] triazolilo opcionalmente sustituido. 34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 halo, -C(0)R9, -S(0)pRn, -S(0)pNR5, -S(0)pOR5, -P(O) (OR?2)2, o -P(O) (Rn)2, en donde: Rg es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. 35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Rx y R2 son cada uno un grupo fluoro. 36. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque está representado por la fórmula (VI) : (VI) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 37. Compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Ri y R2 son cada uno, independientemente, un halo. 38. Compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R3 es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, un alquilamino inferior, un dialquilamino inferior, o un halo. 39. Compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R4 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R4 es un heteroarilo de 5 miembros. 41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R4 es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [ 1, 2, ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [ 1, 2, 4 ] triazolilo opcionalmente sustituido. 42. Compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R4 es halo, -C (0) Rg, -S(0)pRn, S(0)pNR5, -S(0)p0R5, -P(0) (OR12)2, o -P(0) (Ru)2, en donde: Rg es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. 43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque Ri y R2 son cada uno un grupo fluoro. 44. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: éster metílico del ácido '- (2, 6-difluoro-benzoilamino) -6-metil-bifeni1-3-carboxilico; 6-cloro-4' - (2, 6-difluoro-benzoilamino) -bifenil-3- (éster 2-metoxietílico de ácido carboxílico) ; 2, 6-difluoro-N (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -benzamida; éster metílico del ácido 4 ' - [ ( 3, 5-difluoro-piridina-4-carbonil) -amino] -6-metil-bifenil-3-carboxilico; N- [4- ( 5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -2, 6-difluoro-benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metoxi-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (oxazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- [5' - (tiazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -cloro-5' - (oxazol-2-il) -bifenil- 4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - ( -metil-tiazol-2-il ) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (4-trifluorometil-tiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- [5' -oxazol-2-il) -2' -cloro-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3, 5-difluoro-N- [5' -oxazol-2-il ) -2' -metoxi-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -cloro-5' - ( tiazol-2-il) -bifenil- 4-il] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- [5' - ( tiazol-2-il) -2' -cloro-bifenil-4-il] isonicotinamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-bifenil-4-il] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- [2' -metil-5' -( [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5'- ( [ 1, 3, 4 ] oxadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (4-metil-5-metilsulfanil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il) -bifeni1-4-i1] -benzamida; 3, 5-difluoro-N- [2' -metil-5'- ( 4-metil-5-metilsulfanil-4H- [ 1,2,4 ] triazol-3-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (oxazol-4-il ) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - ( lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - ( l-metil-lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; 2, 6-difluoro-N- [2' -metil-5' - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -benzamida; y sales, solvatos, clatratos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 45. Compuesto representado por la fórmula (VII): (Vil) o un sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: L es un ligador seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente, -NRCH2-, -CH2NR-, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; Xi es CH o N; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un halo, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, ciano, nitro o haloalcoxi inferior; R, cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de -H, un alquilo, -C(0)R5, o -C(0)0R5; Ri es halo, un haloalquilo, un alquilo inferior, un alcoxi inferior o un haloalcoxi; R3 es un alquilo, un haloalquilo, un halo, un haloalcoxi, -0R5, -SR5, o -NR6R7; Ris es un halo, ciano, nitro, -C(0)R5, -C(0)OR5, - C(0)SR5, -C(0)NR6R7, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)OR5, -C(NR8)SR5, -C (NR8) NR6R7, -S(0)PR5, S(0)pNR5, -S(0)p0R5, -P(0) (OR5)2, -OP (0) (0R5) 2, -P(0) (R5)2, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, un heterociclilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, un heteroarilo opcionalmente insustituido de cinco o seis miembros; R5, cada que se presenta, es independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, una alquenilo opcionalmente sustituido, una alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; Rd y R7, cada que se presenta son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R? y R7 tomados conjuntamente con el hidrógeno al cual se unen son un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R8, cada que se presenta, es independientemente, -H, un halo, un alquilo, -0R5, -NR6R7, -C(0)R5, -C(0)0R5 o -C(0)NR6R7; n es cero o un número entero de 1 a 4 ; y p, cada que se presenta, es independientemente 1 ó 2. 46. Compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque L es -NR-C(O)-. 47. Compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R?8 es un piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolilo opcionalmente sustituido, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un morfolinilo opcionalmente sustituido, un furanilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un tetrazolilo opcionalmente sustituido . 48. Compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R?8 está insustituido o esta sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo inferior, halo, o un haloalquilo inferior, un amino, un dialquilamino inferior, un alquilamino inferior, un alcoxi inferior, y un alquilsulfanilo inferior. 49. Compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 3-metil-N- [5' - (piridin-3-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - ( isoxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - ( isoxazol-5-il ) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (3-metil-isoxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metoxi-5' - (furan-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (tien-2-il) -2' -metoxi-bifenil-4-il ] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' ([1,3, 4 ] tiadiazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [5' - ( [ 1, 3, 4 ] tiadiazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; y sales, solvatos, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos. 50. Compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque Ris es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 51. Compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque Ris es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [1, 2 , 4 ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [ 1, 2, 4 ] triazolilo opcionalmente sustituido. 52. Compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque está representado por la fórmula (VI) : (VI) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: R4 es halo, ciano, nitro, -C(0)R5, -C(0)OR5, C(0)SR5, -C(0)NR6R7, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)OR5, -C(NR8)SR5, -C (NR8) NR6R7, -S(0)pR5, S(0)pNR5, -S(0)P0R5, -P(O) (OR5)2, -OP (O) (OR5) 2, -P(0) (R5)2, o un es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 53. Compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque n es 0. 54. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z, cada que se presenta, es independientemente un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalcoxi inferior, un halo, ciano o haloalquilo y n es 1 ó 2. 55. Compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque L es -NHC (O)-. 56. Compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque está representado por la fórmula (IX) : (IX) o una sal, solvato, clatrato o profármaco "farmacéuticamente aceptable de los mismos. 57. Compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque Ri es un alquilo o un halo inferior. 58. Compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R3 es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, un alquilamino inferior, un dialquilamino inferior, o un halo. 59. Compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R3 es un alquilo inferior. 60. Compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R4 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 61. Compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R4 es un heteroarilo de 5 miembros. 62. Compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R4 es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [1, 2 , 4 ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [ 1, 2, 4 ] triazolilo opcionalmente sustituido. 63. Compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R4 es halo, -C(0)Rg, -S(0)pRu, S(0)pNR5, -S(0)p0R5, -P(O) (OR?2)2, o -P(0)(Rn)2, en donde: Rg es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. 6 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Ri es un fluoro o metilo. 65. Compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque está representado por la fórmula (X) : (X) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 66. Compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque Ri es un alquilo o un halo inferior. 67. Compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R3 es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, un alquilamino inferior, un dialquilamino inferior, o un halo. 68. Compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque R3 es un alquilo inferior. 69. Compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque R4 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 70. Compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R4 es un heteroarilo de 5 miembros. 71. Compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque R4 es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [ 1, 2, 4 ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [ 1, 2, 4 ] triazolilo opcionalmente sustituido. 72. Compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque R4 es halo, -C(0)Rg, -S(0)pRn, S(0)pNR5, -S(0)p0R5, -P(O) (OR?2)2, o -P(0) (Ru)2, en donde: Rg es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior; y R?2, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. 73. Compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque Ri es un fluoro o metilo. 74. Compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 3-metil-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotinamida; 3-metil-N- (2' -metil-5' -tiazol-2-il-bifenil-4-il ) -isonicotinamida ; 3-fluoro-N- (2' -metil-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) - isonicotinamida; éster metílico del ácido ' - [ (3-fluoro-piridina-4-carbonil) -amino] -6-metil-bifenil-3-carboxílico 3-metil-N- (2' -metil-5' -tiazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotin-amida; 3-metil-N- (2' -cloro-5' -oxazol-2-il-bifenil-4-il) -isonicotin-amida; 3-metil-N- [4- (2-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -fenil] -isonicotinamida; 3-metil-N-[5'- (oxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (oxazol-5-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - ( 4-metil-tiazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' -([1,3, 4 ] oxadiazol-2-il ) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (oxazol-2-il) -2' - (N, N-dimetilamino) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - ( l-metil-lH-tetrazol-5-il ) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (oxazol-2-il) -2' -metoxi-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [5' - (oxazol-2-il) -2' -metil-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [5' - (tiazol-2-il) -2' -cloro-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [5' - (oxazol-2-il) -2' -cloro-bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [2' -metil-5' - (2-metil-2H- [ 1, 2 , 4 [triazol-3-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5'- ( [1,3, ] oxadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [2' -metil-5'- ( [1, 3, ] -oxadiazol-2-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [2' -metil-5' - (4-metil-5-metilsulfanil-4H- [1, 2, ] -triazol-3-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - ( 4 -metil-5-metilsulfanil-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-fluoro-N- [2' -metil-5' - (oxazol-4-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - (oxazol-4-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; 3-metil-N- [2' -metil-5' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -isonicotinamida; y sales, solvatos, clatratos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 75. Compuesto representado por la fórmula (XI): (XI) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque: Y es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; L es un ligador seleccionado del grupo que consiste de un enlace covalente, -NRCH2-, -CH2NR-, -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(0)-NR-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo inferior, un haloalquilo inferior, un halo, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, ciano, nitro o haloalcoxi inferior; R, cada que se presenta se selecciona independientemente a partir de -H, un alquilo, -C(0)Rs, o -C(0)OR5; R3 es un alquilo, un haloalquilo, un halo, un haloalcoxi, -OR5, -SR5, o -NR6R7; Ris es un halo, ciano, nitro, -C(0)R5, -C(0)0R5, - C(0)SR5, -C(0)NR6R7, -C(S)R5, -C(S)OR5, -C(S)SR5, -C(S)NR6R7, -C(NR8)R5, -C(NR8)OR5, -C(NR8)SR5, -C (NR8) NR6R7, -S(0)pR5, -S(0)pNR5, -S(0)pOR5, -P(0) (OR5)2, -OP (O) (OR5) 2, -P(0) (R5)2, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, un heterociclilo opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros, un heteroarilo opcionalmente insustituido de cinco o seis miembros; R5, cada que se presenta, es independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, una alquenilo opcionalmente sustituido, una alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; Re y R7, cada que se presenta son, independientemente, H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R& y R tomados conjuntamente con el hidrógeno al cual se unen son un heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R8, cada que se presenta, es independientemente, -H, un halo, un alquilo, -0R5, -NR6R7, -C(0)R5, -C(0)OR5 o - C(0)NR6R7; n es cero o un número entero de 1 a 4 ; y p, cada que se presenta, es independientemente 1 ó 2. 76. Compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque Y es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. 77. Compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de un oxazolilo opcionalmente sustituido, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un furanilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un tetrazolilo opcionalmente sustituido . 78. Compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque está representado por la fórmula (XII) o una sal, solvato, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Ri9 es H, un halo, un alquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, o un alquilsulfanilo opcionalmente sustituido. 79. Compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque R19 es un halo o un alquilo inferior. 80. Compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque n es 0. 81. Compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque L es -NHC (O)-. 82. Compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque R3 es un alquilo inferior, un alcoxi inferior, un alquilsulfanilo inferior, un alquilamino inferior, un dialquilamino inferior, o un halo. 83. Compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque R?8 es un piridinilo opcionalmente sustituido, un oxazolilo opcionalmente sustituido, un isoxazolilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un morfolinilo opcionalmente sustituido, un furanilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un tiadiazolilo opcionalmente sustituido, un triazolilo opcionalmente sustituido, un oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un tetrazolilo opcionalmente sustituido . 84. Compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque R?8 está insustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo inferior, halo, o un haloalquilinferior, un amino, un dialquilamino inferior, un alquilamino inferior, un alcoxi inferior, y un alquilsulfanilo inferior. 85. Compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque R?8 es un bioisostero de éster, amida o ácido carboxílico. 86. Compuesto de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque R?8 es un heteroarilo de 5 miembros. 87. Compuesto de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque R?8 es un oxazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un 1H-tetrazolilo opcionalmente sustituido, un lH-imidazolilo opcionalmente sustituido, un [ 1, 2 , 4 ] oxadiazolilo opcionalmente sustituido, o un 4H- [1, 2, ] triazolilo opcionalmente sustituido. 88. Compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque Ri8 es un halo, -C(0)Rg, -S(0)pRu, -S(0)pNR5, -S(0)pOR5, -P(0) (OR?2)2, o -P(0) (Rn)2, en donde: Rg es un alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, o un alcoxialcoxi; Rn, cada que se presenta, es independientemente, un alquilo inferior; y R12, cada que se presenta, es independientemente, H o un alquilo inferior. 89. Compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: [2' -metil-5' - (piridin-3-il) -bifenil-4-il] -amida del ácido 4-metil- [1,2, 3] tiadiazol-5-carboxílico ; [2' -metil-5' - (piridin-2-il) -bifenil-4-il] -amida del ácido 4-metil- [1,2,3] tiadiazol-5-carboxílico; [2' -metoxi-5' - (oxazol-5-il) -bifenil-4-il] -amida del ácido 4-metil- [1,2, 3] tiadiazol-5-carboxílico; [2' -metil-5' - (isoxazol-5-il) -bifeni1-4-il] -amida del ácido 4-metil- [ 1, 2 , 3] tiadiazol-5-carboxílico; [2' -metil-5' - (tiadiazol-2-il) -bifeni1-4-i1] -amida del ácido 4-metil- [1 , 2 , 3] tiadiazol-5-carboxílico; y sales, solvatos, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 90. Método para inhibir la activación de células inmunitarias, caracterizado porque comprende administrar a la célula un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 45 o 75. 91. Método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque la activación de células inmunitarias se inhibe en un sujeto al administrar el compuesto al sujeto. 92. Método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el sujeto es un humano. 93. Método para inhibir la producción de citocina en una célula, caracterizado porque comprende administrar a la célula un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 45 o 75. 94. Método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la producción de citocina se inhibe en un sujeto al administrar el compuesto al sujeto. 95. Método de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque el sujeto es un humano. 96. Método de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque la citocina se selecciona del grupo que consiste de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, IFN-?, TNF-a, y combinaciones de los mismos. 97. Método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque la citocina es IL-2. 98. Método para modular un canal iónico en una célula, en donde el canal iónico está involucrado en la activación de células inmunitarias, caracterizado porque comprende administrar a la célula un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 45 o 75. 99. Método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque el canal iónico está en un sujeto y se modula al administrar el compuesto en un sujeto. 100. Método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el sujeto es un humano. 101. Método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el canal iónico es un canal de Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) . 102. Método para inhibir la proliferación de células T y/o células B en respuesta a un antígeno, caracterizado porque comprende administrar a la célula un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 45 o 75. 103. Método de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porque la proliferación de células T y/o células B se inhibe en un sujeto al administrar el compuesto al sujeto. 104. Método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el sujeto es un humano. 105. Método para el tratamiento o prevención de un trastorno inmunitario en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 45 o 75. 106. Método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el sujeto es un humano. 107. Método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste de esclerosos múltiple, miastenia gravis, Guillain-Barré, uveitis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípido, vascularidades tal como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, psoriasis, dermatitis hepertiformis, pemfigus vulgaris y vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, diabetes mellitus Tipo 1 o inmuno-mediada, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis autoinmunitaria y orquitis, trastorno autoinmunitario de la glándula suprarrenal, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren. 108. Método para el tratamiento o prevención de una condición inflamatoria en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 45 o 75. 109. Método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el sujeto es un humano. 110. Método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el trastorno se selecciona de rechazo de trasplante, injerto de piel, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, y enfermedades óseas asociadas con resorción ósea incrementada; enfermedades inflamatorias del intestino, ileitis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett, enfermedad de Crohn; asma, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos, enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas; distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis, oftalmitis simpatética, endoftalmitis; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones urémicas, glomerulonefritis, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, eczema; enfermedades desmielinantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada a SIDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica viral o encefalitis autoinmunitaria; trastornos autoinmunitarios, vasculitis inmuno-compleja, lupus sistémico y eritematodos; lupus eritematoso sistémico (SLE) ; cardiomiopatia, hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca isquémica, aterosclerosis, preeclampsia; falla hepática crónica, trauma de médula espinal y cerebro, y cáncer. 111. Método para suprimir el sistema inmunitario de un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 45 o 75. 112. Método de conformidad con la reivindicación 111, caracterizado porque el sujeto es un humano. 113. Método para el tratamiento o prevención de un trastorno alérgico en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 45 o 75. 114. Método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el sujeto es un humano. 115. Método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el trastorno es rinitis alérgica, sinusitis, rinosinusitis, otitis media crónica o recurrente, reacciones con fármacos, reacciones con picadura de insecto, reacciones por látex, conjuntivitis, urticaria, reacciones de anafilaxis, reacciones anafilactoides, dermatitis atópica, asma, o alergias por alimentos. 116. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 45 o 75. 117. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 116, caracterizada porque comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. 118. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 117, caracterizada porque el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de agentes inmunosupresores, agentes anti-inflamatorios y mezclas adecuadas de los mismos. 119. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 118, caracterizada porque el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de esteroides, agentes anti-inflamatorios no esteroidales, antihistamínicos, analgésicos, y mezclas adecuadas de los mismos .
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