CN102089279A - 用于治疗炎症的联芳基pde4抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有至少一个另外的环的一类联芳基化合物。所述化合物是用于治疗和预防中风、心肌梗塞和心血管炎性疾病和失调的PDE4抑制剂。所述化合物具有通式I：
Figure 200880125175.8_AB_0
一个具体的实施方案是

Description

用于治疗炎症的联芳基PDE4抑制剂
技术领域
本发明涉及一类化学物质，其是用于治疗和预防中风、心肌梗塞、心血管炎性疾病和中枢神经系统失调的磷酸二酯酶-4(PDE4)的联芳基抑制剂。
背景技术
PDE4是在炎性细胞和免疫细胞中发现的主要的cAMP-代谢酶。已证明PDE4抑制剂具有作为抗炎药的潜力，特别是在炎性肺疾病例如哮喘、COPD和鼻炎中。它们抑制细胞因子和其它炎性信号的释放以及抑制活性氧的产生。已经开发了许多PDE4抑制剂用于各种临床适应证(Torphy和Page.2000.TIPS 21，157-159；Burnouf和Pruniaux.2002.Curr.Pharm.Design 8，1255-1296；Lipworth.2005.Lancet 365，167-175)。引自British Journal of Pharmacology中的最近一篇文章，“自20世纪80年代以来，PDE4抑制剂作为新型抗炎疗法已经在开发中，以哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)作为主要适应证。尽管最初很乐观，但是尚还没有PDE4抑制剂上市。在大多数情况下，由于缺乏有效性，各种结构型的PDE4抑制剂，包括西洛司特(cilomilast)、非明司特(filaminast)、利米司特(lirimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、妥非司特(tofimilast)等的开发已停止。首要问题是这些化合物的低治疗比率，其严重地限制了可被施用的剂量。确实，对于大多数的这些化合物，很可能最大耐受剂量是亚治疗剂量或在有效性剂量反应曲线的最底部。因此，面临的问题是克服此限制。”[Giembycz，Brit.J.Pharmacol.155，288-290(2008)]。因为呕吐的不良副作用，许多现有技术的PDE4抑制剂还未上市(Giembycz2005.Curr.Opin.Pharm.5，238-244)。对所有已知的PDE4抑制剂的分析表明它们与cAMP竞争且在活性部位内部结合(Houslay等人.2005.DDT 10，1503-1519)；这可以解释它们的窄的治疗比率。本发明的化合物是cAMP的非竞争性抑制剂，同时是基因特异性抑制剂(PDE4D)，并且，基于目标基本原理(target rationale)和体外效力，本领域技术人员将预期所述化合物可用作抗炎剂用于治疗、改善或预防炎性疾病和由炎性疾病所引起的并发症，以及用作CNS活性物质用于改善阿尔茨海默病、帕金森病中的认知衰退，用于治疗精神分裂症和抑郁以及用于亨廷顿病中的神经保护。
发明内容
本发明涉及显示PDE4酶抑制的化合物，其具有通式I
Figure BPA00001184771900021
在这些化合物中，
R1是具有三个或更少的环的任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R2是具有两个或更少的环的任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R3选自H、-C(＝O)NH2、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-R30、-(C2-C6)烷基-R31和任选地用甲基取代的饱和的4元或5元杂环；
R30选自-C(＝O)NH2和任选地用甲基取代的4元或5元杂环；
R31选自(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
R4选自H和F；
R6选自H、(C1-C6)烷基和卤素；
X是N、N→O或C-R5；
R5选自H、卤素、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3、CN、NH2、CH2OH、CH2NH2和C≡CH；且
M选自直接的键、-C(R20)(R21)-、-O-、-NR22-、-S(O)n-、-C(＝O)-、-C(R20)(R21)C(R20)(R21)-、-C(R20)＝C(R21)-、-C(R20)(R21)-O-、-C(R20)(R21)-NR22-、-C(R20)(R21)-S(O)n-、-C(R20)(R21)-C(＝O)-、-O-C(R20)(R21)-、
-NR22-C(R20)(R21)-、-S(O)n-C(R20)(R21)-、-C(＝O)-C(R20)(R21)-和
Figure BPA00001184771900022
Figure BPA00001184771900023
是任选地用甲基取代的五元环或六元环；
n是零、一或二；且
R20、R21和R22在每次出现时独立地选自H和(C1-C4)烷基。
本发明还涉及式I化合物的两个亚类。第一个亚类，其中X是N或N→O，由下式表示：
第二个亚类，其中X是CR5，由下式表示：
本发明还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种上述通式I的化合物。当所述化合物作为盐存在时，所述盐应是药学上可接受的盐。
在第三方面中，本发明涉及用于治疗或预防由磷酸二酯酶-4介导的疾病或病症的方法。所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的具有通式I的化合物。所述疾病或病症可以与变应性炎症、急性炎症或慢性炎症有关。所述疾病可以是，例如，动脉粥样硬化、血栓形成、中风、急性冠脉综合征(acute coronary syndrome)、稳定型心绞痛、外周血管疾病、重症下肢缺血、间歇性跛行、腹主动脉瘤或心肌梗塞。
预期本发明的选择性PDE4抑制剂有助于改善认知并因此可用于治疗学习障碍、记忆丧失和其它认知功能障碍。本发明的选择性PDE4抑制剂还可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。抑制肿瘤生长和转移瘤的本发明的化合物还用于治疗和预防包括食管癌、脑癌、胰腺癌和结肠癌的癌症。
结合下面的描述和权利要求，本发明的这些和其它实施方案将变得明显。
发明详述
在整个此说明书中，取代基在提出时被定义并保持它们的定义。
除非另作说明，烷基意指包括直链烃、支链烃或环烃结构及其组合。组合可以是例如，环丙基甲基。低级烷基是指1至6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基是C20或更低级的那些烷基；C1至C8是更优选的。环烷基是烷基的亚类并包括3至8个碳原子的环烃基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基(norbornyl)等。
C1至C20烃包括烷基、环烷基、多环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。烃是指由氢和碳作为仅有的元素组分组成的任何取代基。
除非另作说明，术语“碳环”意指包括环状体系，在环状体系中环原子全是碳但具有任何氧化态。因此(C3-C10)碳环是指非芳香体系和芳香体系，其包括诸如环丙烷、苯、环戊烯和环己烯的体系；(C8-C12)碳多环(carbopolycycle)是指诸如降莰烷、十氢化萘、茚满和萘的体系。碳环(如果没有另作限制)是指单环、双环和多环。
烷氧基(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)是指通过氧连接到母体结构的1至8个碳原子的直链、支链或环状构型及其组合的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基是指含有一至四个碳的基团。为了此申请的目的，烷氧基和低级烷氧基包括亚甲二氧基和亚乙二氧基。烷氧基烷基是指通过烷基连接到母体结构的3至8个原子的直链、支链或环状构型及其组合的醚基。实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基等。烷氧基芳基是指连接到芳基的烷氧基取代基，其中所述芳基连接到母体结构。芳基烷氧基是指连接到氧的芳基取代基，其中所述氧连接到母体结构。取代的芳基烷氧基是指取代的连接到氧的芳基取代基，其中所述氧连接到母体结构。
氧杂烷基(oxaalkyl)是指其中一个或多个碳(以及它们所结合的氢)已经被氧所替代的烷基残基。实例包括甲氧基丙氧基；3，6，9-三氧杂癸基；2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛烷等。术语氧杂烷基意指如其在本领域所理解的那样[参见Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts，由American Chemical Society出版，196，但不受127(a)的限制]，即它是指其中氧通过单键与其相邻原子结合(形成醚键)的化合物；它不是指如在羰基中存在的双键结合氧。类似地，硫杂烷基(thiaalkyl)和氮杂烷基(azaalkyl)是指其中一个或多个碳已经分别被硫或氮所替代的烷基残基。实例包括乙基氨基乙基和甲硫基丙基。
除非另作说明，酰基是指甲酰基和通过羰基官能团连接到母体结构的1、2、3、4、5、6、7和8个碳原子的直链、支链或环状构型、饱和的、不饱和的和芳香的及其组合的基团。只要连接到母体的点保持在羰基处，酰基残基中的一个或多个碳可被氮、氧或硫所替代。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧基羰基等。低级酰基是指含有一至四个碳的基团。双键结合氧在其本身作为取代基被提及时称作“氧代”(oxo)。
芳基和杂芳基意指(i)苯基(或苯)或含有1-4个选自O、N或S的杂原子的单环的5元或6元芳杂环；(ii)含有0-4个选自O、N或S的杂原子的双环的9元或10元芳环体系或芳杂环体系；或(iii)含有0-5个选自O、N或S的杂原子的三环的13元或14元芳环体系或芳杂环体系。如本文所理解的，芳基包括其中一个或多个环是芳香环，但不是所有环都需要是芳香环的残基。因此6元至14元芳香碳环包括例如苯、萘、茚满、四氢化萘和芴且5元至10元-芳香杂环包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳基烷基是指其中芳基残基通过烷基连接到母体结构的取代基。实例是苄基、苯乙基等。杂芳基烷基是指其中杂芳基残基通过烷基连接到母体结构的取代基。在一个实施方案中，芳基烷基或杂芳基烷基的烷基是1至6个碳的烷基。实例包括例如吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
杂环意指环烷基或芳基碳环残基，其中一至三个碳被选自由N、O和S组成的组的杂原子所替代。氮和硫杂原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。除非另作说明，杂环可以是非芳香的或芳香的。应注意，杂芳基是其中杂环是芳香的杂环的亚类。落入本发明范围内的杂环残基的实例包括吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷(benzodioxan)、苯并二氧杂环戊二烯(当作为取代基出现时，通常称为亚甲二氧基苯基)、吗啉、噻唑、吡啶(包括2-氧代吡啶)、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩(thiophene)(即噻吩(thiene))、呋喃、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑烷、异噁唑、二噁烷、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、哒嗪、氮杂
Figure BPA00001184771900051
(azepine)、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑并吡啶(imidazolopyridine)、吡嗪、噻唑烷、异噻唑、1，2-噻嗪-1，1-二氧化物、奎宁环、异噻唑烷、苯并咪唑、噻二唑、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁唑、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜(thiamorpholine sulfoxide)、硫代吗啉砜(thiamorpholine sulfone)、噁二唑、三唑、四唑、靛红(二氧代吲哚)、邻苯二甲酰亚胺(二氧代异吲哚)、吡咯并吡啶、三唑并吡啶以及上述中完全不饱和环状体系的二氢和四氢同类物(congener)。
含氧杂环是环中含有至少一个氧的杂环；它可以含有额外的氧以及其它杂原子。本发明的实例中出现的含氧杂环包括四氢呋喃、苯并二氧杂环戊二烯、吗啉、异噁唑和2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛烷。含硫杂环是环中含有至少一个硫的杂环；它可以含有额外的硫以及其它杂原子。含氮杂环是环中含有至少一个氮的杂环；它可以含有额外的氮以及其它杂原子。
如本文所使用的，术语“任选取代的”可以与“未取代的或取代的”互换使用。术语“取代的”是指用特定的原子团替代特定基团中的一个或多个氢原子。例如，取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指烷基、芳基、环烷基或杂环基其中每个残基中的高达三个H原子用卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟烷基、羰基(即氧代)、苯基、杂芳基、苯磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧基羰基[-C(＝O)O-烷基]、烷氧基羰基氨基[-NHC(＝O)O-烷基]、烷氧基羰基氨基烷基[-烷基-NHC(＝O)O-烷基]、羧基烷基羰基氨基[-NHC(＝O)-烷基-COOH]、羧酰氨基[-C(＝O)NH2]、氨基羰基氧基[-OC(＝O)NH2]、烷基氨基羰基[-C(＝O)NH-烷基]、二烷基氨基羰基[-C(＝O)N(烷基)2]、氨基羰基烷基[-烷基-C(＝O)NH2]、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基(包括环烷基氨基烷基)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基(羟烷基)氨基、杂环基烷氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基烷基、酰基氨基烷氧基、酰基氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、杂环基氨基、肟基、烷氧基亚氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、-NHC(＝O)NH烷基、-NHC(＝O)NH-杂环基、-烷基-NHC(＝O)N(烷基)2、杂环基烷基羰基氨基、苄氧基苯基和苄氧基来取代。虽然氧代包括在“任选取代的”所指的取代基中，本领域技术人员应理解，由于氧代是二价基，存在一些情形，在这些情形中氧代作为取代基(例如，在苯基上)将是不合适的。在该术语的范围内考虑的另外的取代基，特别是对于R1的，是氨基酸残基、氨基酰胺残基、被保护的氨基酸及其酰胺的残基、以及(适当时单-或双-)N-甲基化氨基酸和氨基酰胺。
就R1来说，取代基烷基、酰基、烷氧基烷基、羟基低级烷基、苯基、杂芳基、苯磺酰基、低级烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、羧酰氨基、烷基氨基羰基、氨基、烷基氨基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氨基烷基、酰氨基烷氧基、酰基氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、杂环基氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、脒基、胍基、脲基、苄氧基苯基和苄氧基可进一步用来自上面取代基的名单的一个或两个取代基取代。在该术语的范围内考虑的取代基，特别是对于R1的，是氨基酸残基、氨基酰胺残基和被保护的氨基酸及其酰胺的残基、以及下面的特定的残基：-CH3、-CH2CF3、-CF3、-CHO、-COOH、-CN、卤素、-OH、-OEt、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2-COOCH3、-COOEt、-CH2NHC(＝O)NH2、-CH(CH3)NHC(＝O)NH2、-CH2NHC(＝O)H、-CH2NHC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2COOEt、-CH2NHC(＝O)OEt、-CH2NHC(＝O)O-C6H5、-CH2NHC(＝O)C(＝O)NH2、-CH2NHC(＝O)NHEt、-C(CH3)2OH、-CH2NHC(＝O)N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)NHCH3、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-C(CH3)2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHSO2CH3、-CH2OC(＝O)NHEt、-OCH3、-OC(＝O)NH2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHEt、-NHCH3、-NHEt、-NH(tBoc)、-NHCH2COOH(“甘氨酸的残基”)、-N(CH3)CH2COOH(“N-甲基甘氨酸的残基”)、-NHC(＝O)NHCH2CH2Cl、-NHSO2NH2、-NHEt、-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)C(＝O)NH2、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHC(＝O)OCH3、-NHC(＝O)OtBu、-NHC(＝O)CH3、-SO2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2COOH、-NHC(＝O)NHCH2COOH、-CH2NHCHO、-NHC(＝O)NHCH2COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOEt、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(＝O)OEt、-N(Et)C(＝O)OEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOH、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOH、-NHC(＝O)CH2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2NH2、-NHC(＝O)CH2NH(tBoc)、
Figure BPA00001184771900071
Figure BPA00001184771900072
术语“氨基酸残基、氨基酰胺残基”等是指氨基酸等减去了被认为是与母体结构所形成的键的一部分的官能团。例如，在下面说明的分子P-143中：
Figure BPA00001184771900073
在减去将(BOC)甘氨酰胺连接到苯环的氢之后，保留的结构A是：
严格地讲，这不是被保护的氨基酰胺，因为它缺少C-端酰胺上的氢。在连接点处(例如，COOH的OH或NH2的H)缺少原子的此结构和类似结构在本文被称为它们各自母体的“残基”。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”分别意指用一个或多个卤原子取代的烷基或烷氧基。术语“烷基羰基”和“烷氧基羰基”分别意指-C(＝O)烷基或-C(O)烷氧基。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，卤素可以是氟或氯。
取代基Rn通常在提出时被定义，且在整个说明书中及在所有独立权利要求中保持此定义。
在一些取代基的表征中，提及了某些取代基可以结合起来形成环。除非另作说明，是指这些环可以显示各种不饱和度(从完全饱和的至完全不饱和的)，可以包括杂原子且可以用低级烷基或烷氧基来取代。
应当认为，本发明的化合物可以放射性标记的形式存在，即：化合物可以含有具有与通常在自然界中存在的原子量或质量数不同的原子量或质量数的一个或多个原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F和36Cl。含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围内。氚化了的即3H和碳-14即14C放射性同位素由于其易于制备和检测是特别优选的。含有同位素11C、13N、15O和18F的化合物很适合于正电子发射断层扫描术。放射性标记的本发明的式I化合物及其前药通常可以通过本领域技术人员所熟知的方法来制备。很方便地，这些放射性标记化合物可以通过实施在各实施例和合成方案中所公开的程序、用容易获得的放射性标记试剂替代非放射性标记试剂来制备。
如本文(特别是在权利要求中)所使用的，以及如本领域技术人员将理解的，提及“化合物”是指包括该化合物的盐、溶剂化物、共晶和包合复合物以及该化合物的任何立体异构形式或任何这些形式的任何比率的混合物。因此，根据本发明的一些实施方案，如本文所描述的化合物(包括在药物组合物、治疗方法和化合物本身的情况下)是以盐的形式来提供的。因此，例如，如上所述的“式I化合物”的叙述，其中R1是咪唑基，将包括咪唑鎓盐。在一个具体的实施方案中，术语“式I化合物”是指该化合物或其药学上可接受的盐。
本文所述化合物可以包括不对称中心且因此可以产生对映体、非对映体和其它立体异构形式。每个手性中心可以依据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明意指包括所有这些可能的异构体，以任何比率从外消旋形式至光学纯形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备、或使用常规技术来拆分。前缀“rac”是指外消旋体。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称性中心、且除非另作说明时，意指该化合物包括E型和Z型几何异构体。本文所出现的任何碳-碳双键的构型的表述仅是为了方便而选择的，且除非明确说明，并非意图指定特定构型。因此任意描述为E型的碳-碳双键可以是Z型、E型或这两种形式的任何比例的混合物。同样地，还期望包括所有互变异构形式。
术语“溶剂化物”是指固态的式I化合物，其中合适的溶剂分子结合到晶格中。用于治疗施用的合适的溶剂是在所施用的剂量下生理学上可耐受的。用于治疗施用的合适的溶剂的实例是乙醇和水。当水是溶剂时，溶剂化物被称为水合物。通常，溶剂化物是通过在合适的溶剂中溶解化合物并通过冷却或使用抗溶剂来分离溶剂化物来形成的。溶剂化物通常在环境条件下干燥或共沸。包合复合物在Remington：The Science and Practice  of Pharmacy 19th Ed.(1995)第1卷，176-177页中描述，其通过援引加入本文。最普遍使用的包合复合物是与环糊精的那些包合复合物，且所有环糊精包合物(天然的和合成的)特别地包含在权利要求中。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱所制备的盐。当本发明的化合物是碱性的时，盐可以由药学上可接受的无毒的酸包括无机酸和有机酸来制备。用于本发明的化合物的合适的药学上可接受的阴离子包括乙酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、碳酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、溴化物、氯化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)、黏酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酰氨基苯甲酸盐、己二酸盐、藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、环己烷氨基磺酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐(EDTA)、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐(esylate)、氟化物、甲酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖醛酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基苯间二酚盐(hexylresorcinate)、马尿酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、乳糖醛酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、萘二磺酸盐(napadisylate)、萘磺酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、氧化戊二酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、梳形聚合物(pectinate polymer)、苯乙基巴比土酸盐(phenylethylbarbiturate)、苦味酸盐、氧脯氨酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、鞣酸盐、8-氯茶碱(theoclate)、甲苯磺酸盐等。所期望的盐可以通过在合成季铵化合物(quat)中获得的任何反离子的离子交换来获得。这些方法是技术人员所熟知的。虽然药学上可接受的反离子对于制备药物制剂将是优选的，但是其它阴离子作为合成中间体也是可以接受的。当化合物包含酸性侧链时，用于本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。
本文使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映体纯化合物的图示取自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)：实楔线和断开的楔线是用于表示手性成分的绝对构型；波浪线和单细线表示否定与其所代表的键可能产生的任何立体化学含意有关系；实粗线和断开的粗线是几何学描述符，表示所显示的相对构型，但不指示外消旋特征；以及楔形轮廓线和虚线或断开的线表示未确定绝对构型的对映体纯化合物。
涉及“保护的”、“脱保护的”和“被保护的”官能团的术语在整个此申请中出现。这些术语被本领域技术人员很好地理解且在涉及用一系列试剂连续处理的工艺的情况下使用。在此情况下，保护基是指在工艺步骤的过程中用于遮蔽官能团的基团，在此工艺步骤中该基团可能发生另外的反应，但在此工艺步骤中反应是不希望的。保护基预防在该步骤中的反应，但可以随后被移除以显露初始的官能团。移除或“脱保护”在一个或多个反应(在反应中官能团可能有干扰)完成后发生。因此，当指定了一系列试剂时，如其在本发明的工艺中，常规技术人员可以容易地设想可能适合作为“保护基”的那些基团。用于此目的的合适的基团在化学领域中的标准教科书中被论述，例如T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis[John Wiley & Sons，New York，1991]，其通过援引加入本文。
有机化学家所使用的缩写词的全面的列表显示在Journal of Organic Chemistry的每一卷的第一期中。该列表通常显示于题目为“Standard List of Abbreviations”的表格中，其通过援引加入本文。
通常，本发明的化合物可以使用容易获得的原料、试剂和常规的合成程序，通过在一般的反应方案、例如如下所述的反应方案中所说明的方法来制备，或通过其的改进方法来制备。在这些反应中，还可能利用本身是已知的但此处未提及的变化条件。原料是商业上可获得的、按实施例中所述来合成的或可以通过本领域技术人员熟知的方法来获得的。
在临床研究中已显示PDE4抑制剂是有效的治疗剂。例如，向遭受哮喘和COPD的患者施用西洛司特和罗氟司特(roflumilast)(PDE4抑制剂)显示了最初的极好的结果，尽管西洛司特的效果在长期试验中消失[Lipworth，Lancet 365，167-175(2005)]。遗传学研究已经清楚地证明了PDE4D与缺血性中风之间有关联(Gretarsdottir等人.2003.Nature Genetics.35，1-8)。已显示选择性PDE4抑制剂L-454，560在大鼠体内模型中改善学习[Huang等人.Biochemical Pharmacology 73，1971-1981(2007)]。这表明选择性PDE4抑制剂在治疗学习障碍、记忆丧失(例如，阿尔茨海默病)和其它认知功能障碍中将是有用的。已显示另一种选择性PDE4抑制剂咯利普兰(Rolipram)在多重啮齿动物模型中增强认知[Blokland等人，Current Pharmaceutical Design 12，2511-2523(2006)]以及在灵长类中增强认知[Rutten等人，2008，Psychopharmacology 196，643-648(2008)]。咯利普兰还改善了两个独立的研究中的结果，所述研究是在小鼠体内使用本领域技术人员所承认的预测在精神分裂症中的效用的模型[Kanes等人，Neuroscience 144，239-246(2007)；Davis和Gould，Behav.Neurosci.119，595-602(2005)]。还已显示咯利普兰在亨廷顿病的大鼠模型中表现出神经保护效应[DeMarch等人.Neurobiol.Dis.25，266-273(2007)]。这表明PDE4调节剂对于治疗许多CNS失调将是有用的。选择性PDE4抑制剂(例如，咯利普兰)对于治疗骨丢失也是有用的[Yao等人，J.Musculoskelet.Neuronal Interact.7，119-130(2007)]。
此外，PDE4抑制剂YM976显示出改善大鼠中的实验诱发间质性膀胱炎的效果，得到排尿频率减少以及每次排尿时尿量增加[Kitta等人，BJU Int.102，1472-1476(2008)]。另一种PDE4抑制剂IC485显示出在阻塞性膀胱的啮齿动物模型中等效于酒石酸托特罗定(tolteradine tartrate)(一种用于治疗膀胱过度活动症的上市药品)[Kaiho等人.BJU Int.101，615-20(2008)]。这些研究结果表明PDE4抑制剂在治疗膀胱过度活动症、膀胱炎和膀胱疼痛的症状中将是有用的。
除了在体内模型中证明效用的上述研究之外，许多作者已提出PDE4抑制与作为抗抑郁药的推定的效用之间有联系[Houslay等人，Drug Discov Today 10，1503-1519(2005)；Polesskaya等人，Biol.Psychiatr.61，56-64(2007)；anon.Current Opin.Invetig.Drugs 5，34-39(2004)]以及PDE4抑制与作为抗焦虑药的推定的效用之间有联系[Zhang等人，Neuropsychopharmacology Aug 15，2007Epub；Cherry等人，Biochim.Biophys.Acta 1518，27-35(2001)]。已显示咯利普兰在人的临床试验中改善抑郁[Hebenstreit等人，Pharmacopsychiat.22，156-160(1989)]。其它可能的效用可包括Pick病和癫痫。
此外，本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗癌症。已显示磷酸二酯酶活性与恶性血液病有关联[Lerner等人，Biochem.J.393，21-41(2006)；Ogawa等人，Blood 99，3390-3397(2002)]。还可以施用所述化合物来克服由以下试剂，醇、安非他明、抗精神病药物、抗逆转录病毒疗法、MDMA(3，4-亚甲二氧基-N-甲基安非他明)、大麻、可卡因、δ-9四氢大麻酚、右旋安非他明、氟哌啶醇、海洛因及其它的阿片制剂、氯胺酮和去氧麻黄碱(metamphetamine)中的一个或多个所诱发的认知损害。
此外，本发明的化合物、组合物和方法，特别是当如上所述进行放射性标记或通过本领域熟知的方法用荧光(florescent)标记和自旋标记来标记时，可以用作显像剂且在其它方面用于诊断和/或治疗。另外，在固体载体上固定本发明的化合物可能具有亲和纯化和修饰本发明化合物的效用，且化学活性基团可用于蛋白标记。
对于上面概述的许多效用，将通式I的化合物与胆碱酯酶抑制剂(例如，他克林、石杉碱、多奈哌齐(donepezil))；NMDA拮抗剂(例如，拉尼西明(lanicemine)、瑞马西胺(remacemide)、奈拉美生(neramexane)、美金刚)；钙蛋白酶抑制剂(例如，CEP-3122)；抗氧化剂(例如，维生素E、辅酶Q10)和已显示出临床效力但其机理还不清楚的活性物质(例如，迪姆朋(dimebon))一起施用是有利的。式I化合物还可以与以下活性物质的一种或多种一起施用以改善认知：氨磺必利、阿托西汀(atomoxetine)、溴隐定、丁螺环酮、咖啡因、氯丙嗪、可乐定、氯氮平、地西泮、氟马西尼、氟西汀、加兰他敏、胍法辛、哌醋甲酯、咪唑克生、莫达非尼、奥氮平、帕罗西汀、培高利特、苯羟基丙氨酸(phenserine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮、利凡斯的明(rivastigmine)、SGS742和舒必利。
术语“治疗或预防的方法”意指改善、预防或缓解与失调相关联的症状和/或效果。本文所使用的术语“预防”是指预先施用药物以阻止或缓和急性发作。医学领域(本方法权利要求所指向的医学领域)的常规技术人员认识到术语“预防”不是绝对术语。在医学领域，提到预防性给药基本上减少了病症的可能性或严重性可被理解，且这是申请人的权利要求中所期望的意义。如本文所使用的，提到“治疗”患者意欲包括预防。
术语“哺乳动物”是使用其字典中的意义。人类包括在哺乳动物的组中，且人类将是所述方法的优选对象。
将要治疗的认知损害可以由一种或多种以下失调引起，所述失调本身可不必与PDE4异常相关联：急性疼痛、AD/HD-注意缺陷多动障碍、艾滋病痴呆综合征、酒精中毒、安非他明成瘾(amphetamine addiction)、扁桃体海马切除术、神经性厌食症、前顶骨损伤(anterior parietal damage)、反社会行为、反社会人格障碍、焦虑、自闭症、基底神经节损伤、双相型障碍、边缘型人格障碍、躯干前屈症、卡普格拉斯综合征、类癌综合征、颈动脉内膜切除术、长期误用药物、慢性疲劳综合征、慢性职业性溶剂脑病(chronic occupational solvent encephalopathy)、慢性疼痛、脑缺血、冠状动脉旁路手术、需要加强护理的危重病、阿尔茨海默型痴呆(DAT)、卢伊体型痴呆、额叶型痴呆(dementia of frontal type)、缺血引起的痴呆、牙痛、发育性诵读困难、糖尿病、背外侧额叶皮质压缩(dorsolateral frontal cortical compression)、唐氏综合征、药物滥用、执行功能障碍综合征(dysexecutive syndrome)、纤维肌痛、额叶损伤、额叶切除、额叶变异额颞叶痴呆(frontal variant frontotemporal dementia)、谷蛋白性共济失调(gluten ataxia)、幻觉症、头部损伤、听力丧失、心脏病、心力衰竭、大量的社会饮酒(heavy social drinking)、肝性脑病、海洛因成瘾、疱疹性脑炎、海马萎缩、HIV/AIDS、亨廷顿病、脑积水、肾上腺皮质醇增多症(hypercortisolemia)、额骨内板增生症、高血压、特发性疼痛、失眠、科萨科夫综合征、晚发性妄想呆痴(late paraphrenia)、铅暴露、左心室收缩功能障碍、眶额叶皮质受损(orbitofrontal cortex lesion)、肝衰竭、跳水的长期健康效果、Machado-Joseph病、慢性汞中毒症、躁狂抑郁症、忧郁症、汞中毒、轻度认知损害(MCI)、老化的轻度认知损害(MCI)、运动神经元病、多发性硬化、多系统性萎缩、发作性睡病、神经元移行紊乱、正常压力脑积水、强迫症、有机磷杀虫剂暴露、惊恐症、妄想痴呆、帕金森病、室周脑损伤、人格障碍、闻汽油(gasoline sniffing)、苯基苯丙酮尿症、脑震荡后综合征、需要加强护理的早产、经前焦虑症、进行性核上麻痹、心理变态、精神病、可疑痴呆、肾癌、Roifman综合征、分裂情感性障碍、精神分裂症、季节性情感障碍、自伤、语义性痴呆、特殊言语损伤、精神分裂症中的社交退缩、溶剂脑病、脊柱裂、Steele-Richardson-Olzsewski综合征、僵人综合征、纹状体内囊梗死(striatocapsular infarct)、蛛网膜下出血、精神药物滥用、迟发性运动障碍、颞叶切除、颞叶损伤、耳鸣、图雷特综合征、短暂性脑缺血、创伤性脑损伤、拔毛发癖、结节性硬化症和白质病变。
虽然对于式I化合物来说其作为化学原料被施用是可能的，但通常优选其呈现为药物组合物的一部分。根据本发明的一个实施方案，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐连同其一个或多个药物载体和任选的一个或多个其它治疗成分。载体从与制剂的其它成分相容且对载体的接受者无害的意义上说必须是“可接受的”。此外，当一个独立权利要求中提到化合物或其药学上可接受的盐时，应理解，从属于提到这一化合物的该独立权利要求的权利要求还包括该化合物的药学上可接受的盐，即使该从属权利要求中并没有明确提到该盐。
制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)施用的那些制剂。最合适的途径可根据接受者的病症和失调而定。制剂可以方便地表现为单位剂型且可以通过任何药学领域中熟知的方法来制备。这些方法包括使式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，所述制剂是通过均匀地和紧密地使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或这两者相结合、并随后(如果需要)使产物成形为所需制剂来制备的。
适合于口服施用的制剂可以表现为每个含有预定量的活性成分的离散单元例如胶囊剂、扁囊剂或片剂；表现为散剂或颗粒剂；表现为在含水液体或非水液体中的溶液或混悬剂；或表现为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以表现为大丸剂、药糖剂或糊剂。
片剂可以通过任选地与一种或多种助剂一起压制或模塑来制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制活性成分来制备，所述活性成分是诸如粉末或颗粒的自由流动形式，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、脱模剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑的片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。所述片剂可任选地被包衣或刻痕且可以配制成以便提供其中活性成分的持续释放、延缓释放或控释。药物组合物可以包含“药学上可接受的惰性载体”，且此表达方式意欲包括一种或多种惰性赋形剂，其包括淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，所公开的组合物的片剂可以通过标准水相或非水相技术来包衣，“药学上可接受的载体”还涵盖控释装置。
药物组合物还可以任选地包含其它治疗成分、抗结块剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。任何这些任选的成分必须与式I化合物相容以确保制剂的稳定性。组合物可以根据需要包含其它添加剂，包括例如乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、乳糖醇、palatinite、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇等、及其水合物、以及例如丙氨酸、甘氨酸及甜菜碱的氨基酸、以及肽和蛋白质如白蛋白。
用作药学上可接受的载体和药学上可接受的惰性载体以及上述另外成分的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、抗微生物剂和包衣剂。
成人的剂量范围一般是口服0.005mg-10g/天。以离散单元形式提供的片剂或其它表现形式可以方便地含有一定量的式I化合物，式I化合物在此剂量或在此剂量的倍数下是有效的，例如含有5mg至500mg、通常大约10mg至200mg的单元。施用至患者的化合物的精确量将是巡诊医师的责任。然而，所采用的剂量将依赖于许多因素，包括患者的年龄和性别、被治疗的准确的失调及其严重性。
剂量单位(例如口服剂量单位)可以包括例如1至30mg、1至40mg、1至100mg、1至300mg、1至500mg、2至500mg、3至100mg、5至20mg、5至100mg(例如，1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg)的本文所述化合物。
关于药物组合物及其制剂的额外信息参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy、20th Edition、2000。活性物质可以例如通过静脉注射、肌内注射、皮下注射、腹膜内注射、局部、舌下、关节内(关节中)、皮内、口腔、眼部(包括眼内)、鼻内(包括使用插管)或通过其它途径来施用。活性物质可以口服施用，例如，作为含有预定量的活性成分的片剂或扁囊剂、凝胶、丸粒、糊剂、糖浆、大丸剂、药糖剂、药浆、胶囊剂、粉末、颗粒、作为含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液、作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂、通过胶束制剂(参见，例如WO 97/11682)、通过脂质体制剂(参见，例如EP 736299、WO 99/59550和WO 97/13500)、通过WO 03/094886中所述的制剂或以某些其它形式来口服施用。活性物质还可以透皮施用(即：通过储器型或基质型贴剂、显微操作针、热穿孔(thermal poration)、皮下注射针、离子电渗、电穿孔、超声或超声促渗的其它形式、快速注射或任何上述方法的组合(Prausnitz等人2004、Nature Reviews Drug Discovery 3：115))。活性物质可以局部(例如在受伤部位)施用至受损伤的血管，活性物质可以涂覆在支架上。活性物质可以使用高速透皮颗粒注射技术、应用U.S.20020061336中所述的水凝胶颗粒制剂来施用。其它的颗粒制剂描述于WO 00/45792、WO 00/53160和WO 02/19989中。含有膏剂和吸收促进剂二甲基异山梨醇的透皮制剂的实例可在WO 89/04179中找到。WO 96/11705提供了适合于透皮施用的制剂。活性物质可以以栓剂的形式或通过其它阴道或直肠装置来施用。活性物质可以以如WO 90/07923中所述的跨膜制剂的形式施用。活性物质可以通过U.S.6,485,706中所述的脱水颗粒以非侵入方式来施用。活性物质可以以如WO 02/49621中所述的包有肠溶衣的药物制剂来施用。活性物质可以使用U.S.5,179,079中所述的制剂鼻内施用。适合于非胃肠道注射的制剂描述于WO 00/62759中。活性物质可以使用U.S.20030206939和WO 00/06108中所述的酪蛋白制剂来施用。活性物质可以使用U.S.20020034536中所述的颗粒制剂来施用。
所述活性物质(单独的或与其它合适的组分组合)可以利用包括但不限于气管内滴注法(通过注射器将溶液输送至肺中)、气管内输送脂质体、吹入法(通过注射器或任何其它类似装置将粉末制剂施用至肺中)以及气雾剂吸入的一些技术通过肺部途径来施用。气溶胶(例如，喷射式或超声雾化器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI))还可用于鼻内应用。气溶胶制剂是固体材料和液滴在气态介质中的稳定的分散体或悬浮液，且可以被放置于加压的可接受的推进剂例如氢氟烷(HFA，即：HFA-134a和HFA-227或其混合物)、二氯二氟甲烷(或其它氯氟烃推进剂，例如推进剂11、12和/或114的混合物)、丙烷、氮气等中。肺部制剂可以包含诸如脂肪酸和糖的渗透促进剂、螯合剂、酶抑制剂(例如，蛋白酶抑制剂)、佐剂(例如，甘胆酸盐、表面活性蛋白、司盘85和萘莫司他)、防腐剂(例如，苯扎氯铵或氯丁醇)、以及乙醇(通常按重量计高达5％但可能高达20％)。乙醇通常包含在气溶胶组合物中，因为它可以改善计量阀的功能且在某些情况下还改善分散体的稳定性。肺部制剂还可以包含表面活性剂，表面活性剂包括但不限于胆汁盐和在U.S.6,524,557及其中的参考文献中所述的那些。U.S.6,524,557中所述的表面活性剂(例如，C8-C16脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂或烷基糖类)的优势在于据报导它们中的某些还增强了制剂中化合物的吸收。还适合于本发明的是干粉制剂，其包含与适当的载体混合的治疗有效量的活性化合物并适于与干粉吸入器一起使用。可加入到本发明的干粉制剂的吸收促进剂包括U.S.6,632,456中所述的那些。WO 02/080884描述了用于粉末表面改性的新方法。气溶胶制剂可以包括U.S.5,230,884、U.S.5,292,499、WO 017/8694、WO 01/78696、U.S.2003019437、U.S.20030165436和WO 96/40089(其包括植物油)。适合于吸入的持续释放制剂描述于U.S.20010036481A1、20030232019A1和U.S.20040018243A1以及WO 01/13891、WO 02/067902、WO 03/072080和WO03/079885中。含有微粒的肺部制剂描述于WO 03/015750、U.S.20030008013和WO00/00176中。含有稳定的玻璃态粉末的肺部制剂描述于U.S.20020141945和U.S.6,309,671中。其它气溶胶制剂描述于EP 1338272A1WO 90/09781、U.S.5,348,730、U.S.6,436,367、WO 91/04011和U.S.6,294,153中，且U.S.6,290,987描述了可通过气溶胶或其它方式来施用的基于脂质体的制剂。用于吸入的粉末制剂描述于U.S.20030053960和WO 01/60341中。该活性物质可以如U.S.20010038824中所述的鼻内施用。
药物在缓冲盐水和类似媒介物中的溶液通常用于在雾化器中产生气溶胶。简单的雾化器根据伯努利定理来工作并使用空气流或氧气流来产生喷雾颗粒。更复杂的雾化器使用超声来产生喷雾颗粒。这两种类型都是本领域所熟知的且描述于例如Sprowls’American Pharmacy和Remington’s The Science and Practice of Pharmacy的药学标准教科书中。产生气溶胶的其它装置使用压缩气体，通常是在压力容器中与药物及任何必要的赋形剂混合的氢氟烃，这些装置同样描述于诸如Sprowls和Remington的标准教科书中。
所述活性物质可以结合到脂质体中以改善半衰期。活性物质还可以与聚乙二醇(PEG)链结合。聚乙二醇化的方法以及含有PEG结合物(即基于PEG的水凝胶、PEG改性的脂质体)的其它制剂可以在Harris和Chess的Nature Reviews Drug Discovery2：214-221及其中的参考文献中找到。活性物质可以通过纳米脂质卷(nanocochleate)或脂质卷(cochleate)传送载体来施用(BioDelivery Sciences Intemational)。活性物质可以使用例如在U.S.5,204,108中所述的制剂来透粘膜输送(即穿过诸如阴道、眼或鼻的粘膜表面)。活性物质可以如WO 88/01165中所述的配制成微胶囊。活性物质可以使用U.S.20020055496、WO 00/47203和U.S.6,495,120中所述的制剂来口内施用。活性物质可以使用WO 01/91728A2中所述的纳米乳液制剂来输送。
通常，式I化合物可以使用容易获得的原料、试剂和常规合成程序，通过在例如如下所述的一般的反应方案中阐明的方法或其改进方法来制备。在这些反应中，还可能利用本身是已知的但此处未提及的变化条件。
本发明涉及显示PDE4酶抑制的化合物，其具有通式I
Figure BPA00001184771900161
在一个实施方案中，X是CR5，R2是吡唑基或取代的苯基且R3不是H。在另一个实施方案中，M选自直接的键、-CH2-、-CH(OH)-、-C[(CH3)(OH)]-、-C[(CH3)(NH2)]-、-C(＝O)-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-S(O)n-、-CH2NH-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2S(O)n-、-CH2O-和
Figure BPA00001184771900162
存在式I化合物的两个亚类。第一个亚类，其中X是N或N→O，由下式表示：
Figure BPA00001184771900163
第二个亚类，其中X是CR5，由下式表示：
在一个实施方案中，R1是取代的苯基。在另一个实施方案中，R1是苯基且R2是吡唑基或取代的苯基。在另一个实施方案中，R1是取代的苯基且R2是吡唑基或取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1是未取代的杂环。在另一个实施方案中，R1是取代的杂环。在这两种杂环的实施方案中，杂环可以选自吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二氧杂环戊二烯、吗啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑烷、异噁唑、二噁烷、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、哒嗪、氮杂
Figure BPA00001184771900172
吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、嘌呤、咪唑并吡啶、吡嗪、噻唑烷、异噻唑、1，2-噻嗪-1，1-二氧化物、2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛烷、奎宁环、异噻唑烷、苯并咪唑、噻二唑、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁唑、苯并噁二唑(benzoxadiazole)、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜、噁二唑、三唑、四唑、异吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及其二氢和四氢同类物，无论是否具体提及。例如，吲哚的二氢同类物可能是吲哚满或二氢吲哚；吡啶的四氢同类物可能是哌啶。在一个进一步的实施方案中，R1是任选取代的杂环，所述杂环选自吡唑、苯并二氧杂环戊二烯、吗啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、噁唑烷、异噁唑、氮杂环丁烷、哌嗪、吡咯烷、咪唑、咪唑烷、咪唑并吡啶、吡嗪、1，2-噻嗪-1，1-二氧化物、苯并咪唑、噻二唑、苯并三唑、苯并噁唑、噁二唑、三唑、四唑、异吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及其二氢和四氢同类物。
在一个实施方案中，取代的苯基或取代的杂环是用选自以下的取代基来取代的：卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟烷基、羰基、苯基、杂芳基、苯磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基、羧基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羧基烷基羰基氨基、羧酰氨基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基(羟烷基)氨基、杂环基烷氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基烷基、酰基氨基烷氧基、酰基氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、杂环基氨基、肟基、烷氧基亚氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、-NHC(＝O)NH烷基、-NHC(＝O)NH-杂环基、-烷基-NHC(＝O)N(烷基)2、杂环基烷基羰基氨基、苄氧基苯基、苄氧基、氨基酸残基、氨基酰胺残基、受保护的氨基酸残基、受保护的氨基酰胺残基、N-甲基化氨基酸和N-甲基化氨基酰胺。示例性的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸和脯氨酸。
在另一个实施方案中，取代的苯基或取代的杂环是用选自以下的取代基来取代的：-CH3、-CH2CF3、-CF3、-CHO、-COOH、-CN、卤素、-OH、-OEt、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2-COOCH3、-COOEt、-CH2NHC(＝O)NH2、-CH(CH3)NHC(＝O)NH2、-CH2NHC(＝O)H、-CH2NHC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2COOEt、-CH2NHC(＝O)OEt、-CH2NHC(＝O)O-C6H5、-CH2NHC(＝O)C(＝O)NH2、-CH2NHC(＝O)NHEt、-C(CH3)2OH、-CH2NHC(＝O)N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)NHCH3、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-C(CH3)2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHSO2CH3、-CH2OC(＝O)NHEt、-OCH3、-OC(＝O)NH2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHEt、-NHCH3、-NHEt、-NH(tBoc)、-NHCH2COOH、-N(CH3)CH2COOH、-NHC(＝O)NHCH2CH2Cl、-NHSO2NH2、-NHEt、-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)C(＝O)NH2、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHC(＝O)OCH3、-NHC(＝O)OtBu、-NHC(＝O)CH3、-SO2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2COOH、-NHC(＝O)NHCH2COOH、-CH2NHCHO、-NHC(＝O)NHCH2COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOEt、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(＝O)OEt、-N(Et)C(＝O)OEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOH、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOH、-NHC(＝O)CH2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2NH2、-NHC(＝O)CH2NH(tBoc)、
Figure BPA00001184771900182
第一类的化合物的一个实施方案是其中R3是甲基或氟甲基；R6是H；且M是-CH2-或-CH2O-的那些化合物。
在一个实施方案中，R2选自任选取代的苯基、任选取代的不饱和单环杂环、未取代的不饱和双环杂环以及氟取代的不饱和双环杂环。在一个进一步的实施方案中，R2选自任选取代的苯基、吲哚、苯并二氧杂环戊二烯、苯并噁二唑、苯并二噁烷、苯并咪唑、噁二唑、吡唑、吡啶和吡啶N-氧化物。在一个进一步的实施方案中，R2选自间位取代的苯基、吲哚、苯并二氧杂环戊二烯、2，2-二氟苯并二氧杂环戊二烯、苯并噁二唑、苯并咪唑、5-(吡啶-4-基)[1，2，4]噁二唑、5-(吡啶-4-基)[1，3，4]噁二唑、苯并二噁烷、4-氯吡唑、4-(吡啶-4-基)吡唑、6-氯吡啶、3-(三氟甲基)吡唑和吡啶N-氧化物。
在另一个实施方案中，R2是取代的苯基：
其中R7选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氧杂烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(-CONH2)、(C1-C6)烷基氨基羰基、酰基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(alkylsulfonamido)、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂环基(hetercyclyl)、苯氧基、苄氧基和杂芳氧基；且
R8和R13独立地选自H和F。在一个进一步的实施方案中，R8和R13是H且R7选自氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、乙酰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、噁二唑基、四唑基、甲硫基、甲基亚磺酰基(methanesulfinyl)、甲磺酰基、甲基磺酰氨基(methansulfonamido)、氨基、甲氧基甲基、羟乙基和吗啉基。
在另一个实施方案中，R1选自任选取代的苯基、任选取代的五元杂芳基、任选取代的六元杂芳基、任选取代的4-7元非芳基杂环和任选取代的稠合双环。
例如，R1可选自任选取代的苯基；任选取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基选自噻唑、噻二唑、吡唑、噁二唑、异噁唑、三唑、咪唑、噻吩、四唑和噁唑；任选取代的六元杂芳基(hereroaryl)，所述六元杂芳基选自吡啶、嘧啶、哒嗪酮、嘧啶酮、吡啶酮(pyridinone)、吡嗪和二嗪；任选取代的5元和6元非芳基杂环，所述5元和6元非芳基杂环选自四氢噻吩、哌嗪、噁唑烷酮(oxazolidinone)、咪唑啉酮、吗啉、哌啶、吡咯烷酮(pyrrolidinone)、吡咯烷二酮(pyrrolidinedione)、吡咯烷、哌啶酮、哌啶二酮和三氧杂二环[2.2.2]辛烷；以及任选取代的稠合双环，所述稠合双环选自苯并噁唑酮、吲哚、异吲哚啉二酮(isoindolinedione)、2H-吡咯并吡啶二酮(pyrrolopyridinedione)、嘌呤、吲哚啉二酮(indolinedione)、三唑并吡啶酮、苯并咪唑、苯并噁二唑、喹啉和喹诺酮；其中所述取代基独立地选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(-CONH2)、(C1-C6)烷基氨基羰基、氰基、羰基(氧代)、酰基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、亚砜、砜、磺酸酯、磺酰亚胺、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、甲酰氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基氨基、-(CH2)p-NR12CO-(CH2)q-NR9R10、-NHSO2R11、-OCH2CH2NR9R10-NHSO2NR9R10、-SO2NR9R10、-(CH2)p-NHCOR9、OCONR9R10和NR12COOR11；
R3选自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2和-CH2F；
R5选自H、-F、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、-CN、-NH2和-C≡CH；
R2是
(a)苯基且R7选自H、卤素、硝基、乙酰基、羟乙基、-NH2、-SCH3、甲氧羰基、-SOCH3、-SO2CH3、-OCH3、-OCF3、-CN、-CF3、-CH2OCH3；或
(b)苯并噁二唑、苯并二氧杂环戊二烯、2，2-二氟苯并二氧杂环戊二烯、苯并噁二唑、苯并二噁烷、苯并咪唑、噁二唑、吡唑、吡啶和吡啶N-氧化物；
R9选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羧基(C1-C6)烷基；
R10是H、(C1-C6)烷基、或合在一起，或
R9和R10一起形成任选地用(C1-C6)烷基取代的杂环；
p是0或1，
q是0、1或2，
R11是直链(C1-C6)烷基，
R12是H或(C1-C6)烷基；或
两个邻近的取代基一起形成任选取代的稠合杂环。当R5是H、R3是-CH3且R1是取代的或未取代的吡唑时，经测试并发现具有活性的化合物是其中R8是-NO2或R8表示形成任选取代的稠合杂环的两个邻近取代基的那些化合物。
当R5是H、R3是-CH3、R2是-CF3、且R1是
Figure BPA00001184771900201
时，所述化合物在初筛中不显示活性。当R5是H、R3是-CH3、R2是-NO2、且R1是
Figure BPA00001184771900211
时，所述化合物在初筛中不显示活性。而且，当R5是H、R3是-CH3、R2是-OCH3或-COCH3、且R1是
Figure BPA00001184771900212
时，所述化合物在初筛中不显示活性。
第二类的化合物的一个实施方案具有下式
Figure BPA00001184771900213
其中
R1a是苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、4-7元非芳基杂环或稠合双环；
R14选自H、-CH2NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHEt、-CH3、-CH2CF3、-CH2NHC(＝O)CH3、-NHCH3、-NHEt、-NH(tBoc)、-CHO、-NHC(＝O)NHCH2CH2Cl、-NHSO2NH2、-NHEt、-N(CH3)2、-NH2、-COOH、-C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2COOEt、-CN、-OCH3、-OC(＝O)NH2、-NH(CH3)C(＝O)NH2、卤素、-CH2NHC(＝O)OEt、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHC(＝O)OCH3、-OH、-CH2NHC(＝O)N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SO2NH2、-NHC(＝O)NHCH2COOH、-CH2NHCHO、-NHC(＝O)NHCH2COOEt、-COOCH3、-COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOEt、-NH(Et)C(＝O)OEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOH、-CH2NHSO2CH3、-OEt、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOH、-NHC(＝O)CH2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2NH2、-NHC(＝O)CH2NH(tBoc)、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、3′-硝基-6-甲氧基联苯基-3-基甲基、
四氢咪唑-2-酮-1-基、3-甲基四氢咪唑-2-酮-1-基、吡唑-1-基、
R15选自H、NO2、OH、NH2和-NHSO2NH2；或
R15与R14一起形成亚甲二氧基；
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氧杂烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基羰基(-CONH2)、(C1-C6)烷基氨基羰基、酰基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂环基、苯氧基、苄氧基和杂芳氧基；
R28选自H和F，或
R27与R28一起形成五元环。
在一个进一步的实施方案中，R27和R28表示在3-和4-位稠合的杂环以便由R27和R28与它们所连接的苯基一起形成的残基选自：
Figure BPA00001184771900223
在其它的实施方案中，R27选自卤素、硝基、乙酰基、羟乙基、氨基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲氧羰基、三氟甲氧基、氰基和1，3，4-噻二唑-2-基，或合在一起R7和R8是亚甲二氧基或二氟亚甲二氧基。在上述实施方案中，R1a可以选自苯环、三唑、吡啶或吡啶-N-氧化物、吡唑、四氢噻吩、咪唑、嘧啶、噻二唑和咪唑并吡啶。
在本发明的一个实施方案中，R5是氟、H、CN或OH。在其它的实施方案中，R3是甲基或氟甲基。
本发明化合物的另一个实施方案具有下式
Figure BPA00001184771900231
在这些化合物中，R3是甲基或氟化甲基；Y是CH或N；R27a选自卤素、氰基、乙酰基、甲硫基、硝基和三氟甲基；且R16选自-NR17C(＝O)NR18R19和是通过其氮连接的4-7元环的杂环；R17和R18独立地选自H、(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基；R19选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、-[(C1-C6)烷基]COOH和-[(C1-C6)烷基]COO(C1-C6)烷基；且R20选自羧酸、羧酰胺、羧酸酯、伯、仲或叔醇以及伯、仲或叔胺。羧酸、羧酰胺、羧酸酯、伯、仲或叔醇以及伯、仲或叔胺的实例包括
-COOH、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COOCH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2和-C(CH3)2NH2。在一个进一步的实施方案中，X是CH、CF或N→O；M是-CH2-或-S-；R27a选自氯、氰基、乙酰基和甲硫基；且R16选自-NR17C(＝O)NR18R19、
Figure BPA00001184771900233
在一个进一步的实施方案中，Y是CH；M是-CH2-；R27a是氯；且R16是-NR17C(＝O)NR18R19。在另一个进一步的实施方案中，R16是-NR17C(＝O)NR18R19且R17、R18和R19全是氢。
苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、4-7元非芳基杂环或稠合双环(R1a)上的上述取代基的实例可以由式VI描述：
Figure BPA00001184771900241
其中
R14选自H、-CH2NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHEt、-CH3、-CH2CF3、-CH2NHC(＝O)CH3、-NHCH3、-NHEt、-NH(tBoc)、-CHO、-NHC(＝O)NHCH2CH2Cl、-NHSO2NH2、-NHEt、-N(CH3)2、-NH2、-COOH、-C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2COOEt、-CN、-OCH3、-OC(＝O)NH2、-NH(CH3)C(＝O)NH2、卤素、-CH2NHC(＝O)OEt、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHC(＝O)OCH3、-OH、-CH2NHC(＝O)N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SO2NH2、-NHC(＝O)NHCH2COOH、-CH2NHCHO、-NHC(＝O)NHCH2COOEt、-COOCH3、-COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOEt、-NH(Et)C(＝O)OEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOH、-CH2NHSO2CH3、-OEt、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOH、-NHC(＝O)CH2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2NH2、-NHC(＝O)CH2NH(tBoc)、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、3′-硝基-6-甲氧基联苯基-3-基甲基、
四氢咪唑-2-酮-1-基、3-甲基四氢咪唑-2-酮-1-基、吡唑-1-基、
Figure BPA00001184771900242
Figure BPA00001184771900243
R15选自H、NO2、OH、NH2和-NHSO2NH2；或
R15与R14一起形成亚甲二氧基。
在某些实施方案中，R3选自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2和-CH2F。在某些实施方案中，R5选自H、-F、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、-CN、-NH2和-C≡CH。在某些实施方案中，R7选自H、卤素、硝基、乙酰基、羟乙基、-NH2、-SCH3、甲氧羰基、-SOCH3、-SO2CH3、-OCH3、-OCF3、-CN、-CF3、-CH2OCH3和噁二唑、以及在3-和4-位稠合的杂环。
在化合物I的某些实施方案中，R5可以是氟、H、CN或OH。在化合物I的某些实施方案中，R3可以是甲基或氟甲基。(氟甲基意欲包括CHF2、CH2F和CF3。)
除了在[0069]段(第19页第17-18行)中所确定的那些之外，落入上述母类I及其亚类的范围内的所有化合物可用作PDE4抑制剂，但不是所有化合物都是新的。特别地，某些已知物种落入种类I的范围内，尽管对于这些物种没有提示具有抑制PDE4的效用。通过考察可以发现在此申请中已经被权利要求所排除的化合物对发明人来说是可取得专利的，还可以发现在此申请中目前没被排除的另外的物种和种类对发明人来说是不可取得专利的。在两种情况下，在申请人的权利要求中排除物种和种类被认为是专利审查的人工产物(artifact)且不反映发明人的构思或其发明的描述。本发明(在构成方面(composition aspect))是除了为公众所掌握的那些之外的所有式I的活性化合物。特别地，文献检索表明其中X是N、R3是甲基、M是CH2、R2是五元环的杂环、且R1是取代的四氢化萘的某些化合物是已知的。类似地，其中X是N、R3是甲基、M是CH2、R1是五元环的杂环、且R2是取代的四氢化萘的某些化合物是已知的。
一般来说，本发明的化合物可以使用容易获得的原料、试剂和常规合成程序、通过例如如下所述的在一般反应方案中所阐明的方法或其改进方法来制备。
通常，式I化合物(其中R2是取代芳基/杂芳基且两个联芳基通过C-C键连接)可以由含有所希望的官能团W的适当官能化的烷氧基-芳基醚衍生物来制备，其中W可以是例如CH、N、COH、CF等(方案A1，路线A)。可以首先构造联芳基部分，一般是通过Suzuki或Stille偶联(G1-＞G2)。在此情况下，或者Y＝卤素或OSO2R(OTf、ONf)且另一试剂可以是R2-B(OR)2或R2-SnR3’，或相反地，R2-卤素与含有作为Y的硼酸盐/硼酸或三烷基锡的G1偶联。当A是碳衍生的取代基，例如CH3、CH2OH、CO2R”、CN等时，将这些基团转化以提供中间体G3，其中D或者是卤素或者是Otf、ONf或OCOOR”(碳酸盐)以便通过应用过渡金属催化的偶联反应例如Suzuki、Stille或Negishi反应来引入取代基(R1)。制备G4型化合物的可替换的路线包括实质上改变结合R1和R2片段的次序。路线B(如方案A1中所强调的)允许形成G6，其中类似于G1-G2所应用的化学反应(例如Suzuki、Stille偶联)，在序列中的稍后阶段引入R2片段。
方案A1
Figure BPA00001184771900261
可以通过宽范围的系链基团M，将R1(其可以是芳基、杂环的、无环的、脂肪族的或任何其它所希望的各种官能团)连接到中心的芳香环(Ar)。中心的芳香环(Ar)可以是已经连接R2基团的联芳环体系，或可以在连接R1之后连接R2基团。连接基团M可以是由C、N、O或S组成的一个或多个原子的直链。连接基团M还可以由官能团组成，所述官能团包括但不限于酰胺、磺酰胺、砜或酮。许多这些示例的官能团可以以多于一种的方式来连接，例如Ar-CH2-O-R1或Ar-O-CH2-R1，这对本领域技术人员来说是明显的。就带有诸如S或O的M基团的那些化合物来说，杂原子最初可以是在Ar或R1基团上。这两个基团随后可以怎样连接的一些实例是亲核芳族取代、金属促进的偶联和亲核置换(方案A2)。在确定Ar和R1基团哪一方含有连接杂原子以及哪一方应作为反应方时，当然应考虑Ar和R1基团的化学反应性。例如，众所周知，在芳香环体系中离去基团(例如，卤素)对位或邻位的吸电子基团使得芳族卤化物对亲核置换敏感。因此，含有NO2、CO2R、酮、CN等的Ar1基团将允许形成芳基-M-芳基(杂芳基)中间体。还可以对连接基团M进行进一步的加工。例如，可将硫化物氧化为亚砜和砜，且可以对胺进行甲基化或还原氨化。可以使用众所周知的合成转化来产生诸如系链酰胺、磺酰胺等的系链基团M。如上所述，可使用位于前体Ar和R1基团的官能团来指定键合(例如，可选择的醚)的性质和类型。
方案A2
Figure BPA00001184771900262
(A＝OH，SH例如)                    (例如M＝O，S(O)n＝0-2)
还可以使用非过渡金属催化的C-C键形成偶联反应来连接关键片段Ar和R1。当A＝H时，可以采用Fridele-Crafts酰化或烷基化来结合Ar和R1基团。给定Ar环中的芳香对-甲氧基的化学反应性，Friedel-Crafts酰化通常将包括适当加工的R1-COCl(酰基氯)基团以形成化合物G10。在此情况下，J＝CO，其可被还原为仲醇(通常使用基于氢化物的还原剂)。如果使用了R’MgX或其它这样的有机金属试剂，且同时添加R′基团，J＝CO基团可被转化为叔醇。在另一个变化情形中，J＝CO基团，使用标准程序，可将其转化为亚胺或肟且添加R′MgX-型试剂得到叔胺衍生物。如果需要，J＝CO基团，使用许多已完全确定的方法，可将其还原为CH2基团(M)。在另一个变化情形中，当A＝H时，使用Vilsmeier反应或使用Lewis酸(TiCl4、BF3.OEt2等)介导的与二氯甲基甲基的反应，可以引入醛基。醛官能团可以随后被转化为合适的过渡金属催化的偶联反应的对应方(partner)。可选择地，醛可用于Wittig反应形成烯烃或CH2CH2键合以结合R1。在另一个变化情形中，取代基“A”可以是各种类型的羰基(醛或酮)或亚胺基团。在一个实例中，将适当加工的有机金属的R1基团(例如R1-MgX)添加至醛G9(A＝CHO)将得到J＝C(H)OH的G10。还原此醇得到M＝CH2的G11。如果G9含有A＝酮或亚胺，本领域技术人员可以利用相似类型的转化。
方案A3
Figure BPA00001184771900271
可选择地，可以通过用G12的系链区域M(方案G4)中存在的亲核试剂置换R1上的离去基团来实现Ar和R1基团之间的C-C键形成反应。可以除去该活化基团以提供Z＝H(Z＝CO2R-脱羧基或Z＝CN，脱氰基)或可以将这些活化基团进一步转化为其它官能团例如Z＝CH2)H或CH2NH2。当M-Z是CH2-卤化物或CH2-O-磺酸酯时，通过形成醚键可以引入R1片段。这允许通过不同长度和组成的间隔基(M)将R1连接到中心的芳香环。(方案A4)
方案A4
Figure BPA00001184771900272
还可以组装R1基团形成无环中间体以形成杂环或杂芳香环。这些化学方法的实例包括形成5元杂芳基，例如由酰肼(acyl hydrazide)(G16)形成的噁二唑、噻二唑、三唑(G17)；由2-卤代-酮形成噻唑或者由烯烃或乙酰基的偶极环加成反应以形成5元杂环或5元杂芳基(G18)[方案A5]。可选择地，可以应用Diels-Alder或杂-Diels-Alder化学反应，使用带有亲二烯体或二烯官能团的适当取代的烷基芳基醚来形成6元杂芳基或杂环。必要的无环前体可以通过根据前述中间体(例如醛、烷基卤化物)方案的标准方法来合成。
方案A5
Figure BPA00001184771900281
当R2基团通过杂原子(N)连接到Ar基团时，这些联芳基体系可以通过有机金属介导的氮杂偶联(aza-coupling)反应或其它基于亲核芳族取代的程序(方案G6)来制备。Ar-(N)R2联芳基可以由中间体G6(其中R1基团已处于适当位置)来形成。可选择地，(N)R2环可以首先被加成到中心的Ar环上，使用前面方案中所述的方法，通过各种方式连接R1。(HN)R2杂芳基或杂环的实例包括但不限于咪唑、吡咯、吡唑、吡咯烷或三唑。可以在将(N)R2加成到Ar之前完全加工R2官能团、或在形成关键的C-N键之后适当地加工R2官能团。
方案A6
Figure BPA00001184771900282
R1和R2中存在的众多选择的取代基可以通过本领域熟知的标准的官能团转化而形成。其中一些包括由具有适当的胺、羧酸、醇或酚基团的R2、R3或Ar环片段形成酰胺、磺酰胺、脲、咪唑酮、噁唑酮、氨基甲酸酯。特别有用的芳香环官能化技术(其中可以使用R2或R1环)是亲核置换邻-卤代含N芳香环(G20，方案A7)。用于此类转换的环基质的实例包括2-卤代-吡啶、2-卤代-嘧啶和2-卤代-咪唑。另外，可以使用除卤素(X)之外的其它离去基团，例如磺酸酯(sulfonate ester)(OTf、ONf)。这些置换反应可以使用强碱或叔胺碱来进行，或可以通过使用诸如钯或铝试剂的有机金属试剂来介导。用于此类转化的亲核试剂(R”)的实例包括胺(伯胺、仲胺、开链胺或环胺)、醇、酚、含NH的杂环基团(咪唑、或吡唑(pyrrazole))、能够进行亲核置换的基团。
方案A7
当R1基团包含另外的官能团，例如胺、酯/酸/醇，在前述化学反应的过程中这些官能团中的许多已被遮蔽或保护，这些可用于进一步的官能团操作。可以使用完全确定的合成程序，包括但不限于烷基化、还原氨化、亲核置换、环化、皂化和氧化/还原来获得R1官能团的各种修饰。另外，与这些官能团操作相似，Ar1单环可以进一步转化为双环。这样的环转化的实例可以由将吡啶衍生物加工为咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，5-a]吡啶来代表。这些官能团操作和双环加工可以在结合R2或其它合成转化之前或之后，在合成中任何化学上合适的点处来实现。
这些上述转化可以由中心Ar环中含有或缺少氟取代基的烷基化苯酚来进行。这些方法中的一些还可应用于作为Ar环原料的3-烷氧基吡啶。在下文各方案中所述的非限制性特定实例意指作为广泛范围的可能反应的实例。类似地，其中W＝CH2OH、COOH、CN、CONH2等(或适当地受保护的前体)的类似物可以通过遵循相似的化学反应(方案A1-A7)来得到且这些官能团可衍生自酯或酰胺衍生的原料。
制备了本发明化合物的以下实例。
表1.
Figure BPA00001184771900292
除了实例P-093和P-094中R6＝F外，在表1中的所有其它实例中R6＝H。
Figure BPA00001184771900293
Figure BPA00001184771900301
Figure BPA00001184771900311
Figure BPA00001184771900321
Figure BPA00001184771900331
Figure BPA00001184771900341
表2.Ar1＝Het(6)-Ra
Figure BPA00001184771900343
Figure BPA00001184771900351
Figure BPA00001184771900361
Figure BPA00001184771900371
Figure BPA00001184771900381
Figure BPA00001184771900391
表3.
Figure BPA00001184771900392
Figure BPA00001184771900401
表4.
Figure BPA00001184771900402
Figure BPA00001184771900411
表5.
Figure BPA00001184771900431
表6.
Figure BPA00001184771900434
表7.
Figure BPA00001184771900435
对于下表中的所有实例，R3＝CH3
Figure BPA00001184771900436
Figure BPA00001184771900441
Figure BPA00001184771900451
表8.
Figure BPA00001184771900452
Figure BPA00001184771900453
Figure BPA00001184771900461
在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种如上所述的化合物。
本发明的方法平行于组合物和制剂。所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。本发明还提供了用于抑制磷酸二酯酶4的方法。
PDE4酶的体外分析。使用实时的、酶偶联分光光度分析来测量PDE4酶的体外活性和本发明中所述治疗剂的体外效力。通过使用三种不同的偶联酶，将PDE4反应产物偶联至还原型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的氧化反应，其消耗可以在340nM处用分光光度计监测。
分析法描述。制备含有50mM Tris、pH 8.0、16mM MgCl2和80mM KCl的缓冲液A并在室温下储存。制备含有50mM Tris、pH 8.0的缓冲液B并在室温下储存。在缓冲液B中制备以下试剂的储备溶液并在-20℃下储存：腺苷-5’-三磷酸(ATP)、环腺苷-5’-单磷酸(cAMP)、磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和NADH。通过将缓冲液A、三氯乙基膦(trichloroethylphosphine)(TCEP)、ATP、PEP、NADH、肌激酶(MK)、丙酮酸激酶(PK)、乳酸脱氢酶(dehydroganese)(LDH)和PDE4混合至最终体积为20mL(其对于单个96孔分析板是足够的)来制备分析混合物。1∶1DMSO/H2O混合物中的分析混合物(180μL)和测试物质(10μL)在室温下预温育10分钟。通过添加cAMP(10μL)引发酶促反应。分析中(200μL/孔)所有组分的最终浓度如下：10mM MgCl2、50mM KCl、5mM TCEP、2.5％DMSO、0.4mM NADH、1mM PEP、0.04mM ATP、5单位MK、1单位PK、1单位LDH和适量的PDE4。在能够测量340nM处的吸光度的板读数器中监测反应进程曲线。340nm处吸光度的减小是由于NADH的氧化。在每个分析板上都包括有不含测试物质的阳性对照和不含测试物质及cAMP的阴性对照。反应速率由进程曲线的线性部分的斜率来确定。所有数据相对于对照进行百分比归一化并且显示为抑制百分比。
下面表9和10中显示了代表性物种的测试结果。指定活性为A＝＜5μM，B＝5-20μM，C＝20-40μM。
Figure BPA00001184771900481
Figure BPA00001184771900501
表10.
PDE4B活性，其中A＜5μM，B＝5-20μM，C＝21-40μM。
Figure BPA00001184771900502
Figure BPA00001184771900521
Figure BPA00001184771900531
本发明中所述的PDE4抑制剂的活性还使用测量葡聚糖凝胶(Sephadex)刺激后的人全血中白三烯E4(LTE4)的体外试验来测量。本发明治疗剂的抗炎活性通过嗜曙红粒细胞活化的抑制来证明，嗜曙红粒细胞活化的抑制如通过葡聚糖凝胶珠粒刺激的人全血中LTE4的产生来测量。对每个样品，将356μl的肝素化人全血(真空采血管(Vacutainertube)#6480)加入到96孔板的孔中。然后，一式三份地加入4μl的一系列的化合物稀释液(在DMSO中)，轻摇下进行悬浮液混合并在37℃下温育15分钟。此后，通过添加40μL的Sephadex G-15珠粒(Sigma-Aldrich，Sweden)来刺激血样。珠粒预先溶解于PBS(0.16g/mL PBS)中。混合后，在37℃温育悬浮液90分钟。随后，向每个样品加入8μL的15％EDTA/PBS，混合并在21℃在115xg下平板离心5分钟并取上清。在每个板中，使用含有DMSO而不是化合物溶液的10个阳性对照和10个阴性对照。阳性对照如对样品所述的用Sephadex刺激，而在阴性对照(未受刺激的)中，用PBS代替Sephadex溶液。所得血浆样品中的LTE4水平是根据制造商的说明书、使用商品化的酶联免疫分析仪(Cayman Chemical Company，Ann Arbor，MI)来确定的。在此体外试验中，实例P-050、P-075、P-107、P-113、P-136、P-139、P-140、P-156、P-163、P-168、P-175、P-181、P-187、P-200、P-221、P-222、P-227、P-237、P-239、P-242、P-243、P-250、P-269、P-287、P-312、P-315、P-318、P-325、P-328、P-330、P-332、P-336、P-337、P-338、P-339、P-342、P-356、P-378、P-382、P-403、P-405、P-409、P-415、P-420和P-439全部显示IC50＜1μM，而实例P-358具有IC50＞1μM。本领域技术人员理解PDE4模型中的积极结果预示如上所述的治疗效力。
以下具体的非限制型实施例阐明了本发明化合物的合成。
一般方案1
Figure BPA00001184771900541
实施例1.制备P-065
Figure BPA00001184771900542
2-溴-6-甲基-吡啶-3-醇(I-2，X＝Br，Y＝CH3)的合成：向溶于吡啶(15mL)的6-甲基-吡啶-3-醇(I-1，Y＝CH3，5.0g，45.82mmol)加入溴(3.66g，22.91mmol)。在室温下、在N2下搅拌反应体系20h。将粗制的反应混合物倒在碎冰-水上(300mL)，搅拌3h。用乙酸乙酯(5x100mL)萃取混合物并将合并的有机萃取物用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤和浓缩以提供6.3g(73％)淡黄色固体的2-溴-6-甲基-吡啶-3-醇(I-2，X＝Br，Y＝CH3)。
2-溴-3-甲氧基-6-甲基-吡啶(I-3，X＝Br，Y＝R1＝CH3)的合成：向溶于丙酮(100mL)的2-溴-6-甲基-吡啶-3-醇(I-2)6.0g，31.91mmol)和K2CO3(8.82g，63.82mmol)中加入MeI(6.79g，479.87mmol)。在45℃下、在N2下搅拌反应体系20h。将反应体系冷却至室温、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷作为洗脱液来纯化以提供2.34g(36％)的灰白色固体的2-溴-3-甲氧基-6-甲基-吡啶(I-3，X＝Br，Y＝R1＝CH3)。
3-甲氧基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(I-4，Y＝R1＝CH3，R2＝CF3)的合成：向上面合成的2-溴-3-甲氧基-6-甲基-吡啶(1.2g，5.94mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(1.69g，8.91mmol)、PPh3(0.31g，1.19mmol)、K2CO3(2.46g，17.82mmol)和Pd(OAc)2(0.13g，0.59mmol)加入DME(15mL)和EtOH-H2O(1∶1，6mL)。向搅拌的反应体系鼓入Ar气体5分钟。在80℃下、在Ar下搅拌反应体系20h。将反应体系冷却至室温、浓缩、并加入H2O和二氯甲烷(分别40mL)。分离有机层并用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷随后用二氯甲烷来纯化以提供1.36g(86％)的淡黄色固体的3-甲氧基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(I-4，Y＝R1＝CH3，R2＝CF3)。
6-溴甲基-3-甲氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(I-5，R1＝CH3，R2＝CF3，Y＝CH2Br)的合成。向溶于CCl4(25mL)的上面合成的3-甲氧基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(1.3g，4.86mmol)和NBS(1.04g，5.83mmol)中加入过氧化苯甲酰(0.12g，0.49mmol)。在80℃下、在N2下搅拌反应体系20h。将反应体系冷却至室温并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷和己烷(1∶1，8mL)的混合物中并通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷来纯化残留物以提供0.74g(44％)的灰白色固体的6-溴甲基-3-甲氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶。
6-(4-氟-苄基)-3-甲氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(P-065)的合成：向上面合成的6-溴甲基-3-甲氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(0.2g，0.58mmol)、4-氟苯基硼酸(0.12g，0.87mmol)、PPh3(0.03g，0.12mmol)、K3PO4(0.37g，1.73mmol)和Pd(OAc)2(0.013g，0.058mmol)中加入DME(4.0mL)和EtOH-H2O(1∶1，1.0mL)。在80℃下搅拌反应体系20h。将反应体系冷却至室温、浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷随后用二氯甲烷来纯化以提供0.056g(22％)的澄清粘性液体6-(4-氟-苄基)-3-甲氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(P-065)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.24(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.6-7.64(m，1H)，7.52-7.65(m，1H)，7.2-7.34(m，4H)，6.96-7.05(m，2H)，4.14(s，2H)，3.85(s，3H)；MS(APCI+)：362.1(M+1)，LC-MS：97.2％。
以下化合物是根据一般方案1来制备的，类似于P-065的制备。
Figure BPA00001184771900561
一般方案2.
Figure BPA00001184771900562
实施例2.P-176的制备。
Figure BPA00001184771900563
2-溴-3-硝基-苯酚(I-8，X＝Br)的合成：(通过修改的已报道程序，J.Org.Chem.1988，53，第1170-1176页来制备)。在回流条件下，在10分钟内向溶于24mL水和12mL 1，4-二噁烷的2-氨基-3-硝基-苯酚(24.9mmol，1.0当量)加入13mL HBr(48％水溶液)。回流所得溶液另外15分钟，并冷却0-5℃。在10分钟内加入亚硝酸钠(24.4mmol，0.98当量)的20mL水溶液，并搅拌15分钟。随后将反应混合物加热至60℃持续15分钟，然后使其自然冷却至室温，并搅拌16小时。随后用两份乙醚萃取反应混合物，然后用盐水洗涤合并的醚层、用硫酸镁干燥、通过硅藻土层过滤并浓缩。将残留物用二氯甲烷(含～0.1％MeOH)稀释，并通过硅胶塞用二氯甲烷过滤来纯化以获得淡橙棕色固体的2-溴-3-硝基-苯酚(I-8，X＝Br)。收率：50％·1H NMR(400MHz；CDCl3)：6.07(s，1H)，7.25(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)ppm。
2-溴-3-硝基-苯甲醚(I-9，X＝Br，R1＝CH3)的合成：向室温下的上面合成的2-溴-3-硝基-苯酚(11.5mmol，1.0当量)的DMF溶液中加入碳酸铯(13.8mmol，1.2当量)，随后加入碘甲烷(33.7mmol，2.9当量)，在室温下搅拌所得混合物16小时。将反应混合物倒入水中，搅拌2小时，过滤，用两份水洗涤滤饼，干燥所得固体以提供淡橙色固体的2-溴-3-硝基-苯甲醚(I-9，X＝Br，R1＝CH3)。收率：97％；1H NMR(400MHz；CDCl3)：3.97(s，3H)，7.07(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)ppm。
2-溴-3-甲氧基-苯胺(I-10，X＝Br，R1＝CH3)的合成：(通过修改的已报道程序，WO专利：WO2006/7700来制备)。向室温下的上面合成的2-溴-3-硝基-苯甲醚(10.3mmol，1.0当量)在无水乙醇和冰乙酸的溶液中加入铁粉(42.1mmol，4.1当量)。将所得混合物加热回流1.5小时，然后冷却至室温。用水稀释反应混合物，并加入固体碳酸钠直至pH为6-7。加入二氯甲烷，并通过硅藻土过滤混合物。将干燥的(硫酸钠)有机物浓缩以提供油状的2-溴-3-甲氧基-苯胺(I-10，X＝Br，R1＝CH3)。收率：90％；1H NMR(400MHz；CDCl3)：3.87(s，3H)，4.16(br s，2H)，6.31(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.42(dt，J＝8.0，0.8，0.4Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)ppm。
2-氨基-3-溴-4-甲氧基-苯基-(4-氟-苯基)-甲酮(I-11，X＝Br，Y＝NH2，R1＝CH3，R2＝4-氟苯基)的合成：在1分钟内，向0℃下的三氯化硼(1.0M在庚烷中；10.0mmol；1.1当量)的四氯乙烷溶液中加入上面合成的2-溴-3-甲氧基-苯胺(9.09mmol；1当量)的四氯乙烷溶液。在相同温度下搅拌所得混合物10分钟，并加入4-氟苄腈(18.2mmol；2当量)的四氯乙烷溶液和氯化铝(10.0mmol；1.1当量)。将反应体系加热至110℃持续5小时，然后使其冷却至室温并搅拌16小时。向反应混合物加入10mL 3N HCl，将所得混合物加热至90℃持续1小时，然后冷却至室温。用6NNaOH将pH调至11-12，并用二氯甲烷萃取。将有机物用盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶色谱法、使用10％的己烷的二氯甲烷溶液作为洗脱液来纯化残留物以提供收率65％的2-氨基-3-溴-4-甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(I-11，X＝Br，Y＝NH2，R1＝CH3，R2＝4-氟苯基)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：3.95(s，3H)，6.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(br s，2H)，7.11-7.16(M，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60-7.64(m，2H)ppm。
2-溴-6-(4-氟-苄基)-3-甲氧基-苯胺(I-12，X＝Br，Y＝NH2，R1＝CH3，R2＝4-氟苯基)的合成。向-15℃下的三氟乙酸(21.6mmol；10当量)的二氯甲烷溶液中分批加入硼氢化钠(8.06mmol；3.7当量)同时保持内部的浴温在-15℃和-20℃之间。(注意，有强烈的气体释放)使反应混合物升温至0-5℃，且在大约5分钟内加入上述酮(2.16mmol；1.0当量)的二氯甲烷溶液，所得混合物在室温下搅拌16小时，用5％NaHCO3水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。(TLC分析表明为起始的酮和所需要的亚甲基产物的混合物)将残留物放入THF中，并在室温下用BH3·THF(15mmol)处理1小时。用甲醇猝灭过量的硼烷，并浓缩混合物。加入另外三份甲醇，并浓缩混合物。残留物通过硅胶上的快速色谱法、使用1∶1二氯甲烷-己烷作为洗脱液来纯化以提供2-溴-6-(4-氟-苄基)-3-甲氧基-苯胺(I-12，X＝Br，Y＝NH2，R1＝CH3，R2＝4-氟苯基)，收率40％。1H NMR(400MHz；CDCl3)：3.86(s，2H)，3.87(s，3H)，4.07(br s，2H)，6.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(ddd，J＝8.8，8.4，2.0Hz，2H)，7.12(ddd，J＝8.0，6.4，1.0Hz，2H)ppm。
3-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-2-基胺(P-176)的合成：在二噁烷中的上面合成的2-溴-6-(4-氟-苄基)-3-甲氧基-苯胺(0.403mmol；1.0当量)、4-氟苯基硼酸(0.605mmol；1.5当量)和2M K2CO3(650mL，3.2当量)的混合物用氮气脱气10分钟，加入四(三苯基膦)合钯，将所得混合物脱气另外5分钟。在70℃下搅拌反应体系16小时，冷却至室温。将反应体系用水稀释、并用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用三份水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并通过硅藻土过滤。残留物通过硅胶上的快速色谱法、使用20％的丙酮的己烷溶液作为洗脱液来纯化以提供3-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-2-基胺(P-176)，收率46％。1H NMR(400MHz；CDCl3)：3.70(s，3H)，3.86(s，2H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97-7.02(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.60-7.67(m，2H)，8.18-8.20(m，2H)ppm；LC/MS(86.9％)；(ESI+)：实测值353.6(M+1)，计算值352.4m/z。
一般程序3.
Figure BPA00001184771900581
实施例3.P-404的制备。
Figure BPA00001184771900591
3′-氯-6-氟-2-甲氧基-联苯(I-16，R1＝CH3，R2＝Cl，Y＝F)的合成：向2-溴-3-氟苯甲醚(1.0g，4.88mmol)、3-氯苯基硼酸(0.91g，5.88mmol)、PPh3(0.64g，2.44mmol)、K2CO3(0.27g，1.95mmol)和Pd(OAc)2(0.13g，0.58mmol)中加入二噁烷(8mL)和EtOH-H2O(1∶1，4mL)。将Ar气体鼓入搅拌的反应体系5分钟。使用微波炉(Biotage Intiator II)在180℃下加热反应体系20分钟。将反应体系冷却至室温，与另外的0.5g规模实验的反应体系合并，浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷来纯化以提供1.33g(77％)的粘性液体3′-氯-6-氟-2-甲氧基-联苯(I-16，R1＝CH3，R2＝Cl，Y＝F)。
N-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-羰基)-苯基]-乙酰胺(I-19，R1＝CH3，R2＝Cl，Y＝F，R3＝4-乙酰氨基苯基)的合成：向搅拌的4-乙酰氨基苯甲酸(Aldrich，1.32g，5.58mmo1)的无水THF(20mL)悬浮液中加入SOCl2(1.19g，10.04mmol)和DMF(4滴)。在室温下搅拌反应混合物3h，真空下浓缩以提供淡黄色固体的4-乙酰氨基苯甲酰氯(I-18，R3＝4-乙酰氨基苯基)。
在10分钟内，向搅拌的硝基苯(12mL)溶液中分批加入AlCl3(2.23g，16.73mmol)，然后在室温下搅拌溶液20分钟。向此反应混合物加入一部分上面合成的4-乙酰氨基苯甲酰氯(1.32g，5.58mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，搅拌72h。将反应混合物倒在碎冰-水(250mL)上，用二氯甲烷(2x60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并随后通过硅胶柱色谱、使用二氯甲烷然后使用3％甲醇-二氯甲烷来纯化以提供1.97g(89％)的浅棕色固体N-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-羰基)-苯基]-乙酰胺(I-19，R1＝CH3，R2＝Cl，Y＝F，R3＝4-乙酰氨基苯基)。
(4-氨基-苯基)-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲酮盐酸盐(I-19，R3＝4-氨基苯基)的合成。向搅拌的上面合成的N-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-羰基)-苯基]-乙酰胺(1.75g，4.44mmol)的乙醇(40mL)悬浮液中加入浓HCl(40mL)。反应体系回流2h，冷却至室温，过滤，用水然后用己烷洗涤以提供0.82g(48％)的淡黄色固体(4-氨基-苯基)-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲酮盐酸盐。
(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-(4-四唑-1-基-苯基)-甲酮的合成：向搅拌的上面合成的(4-氨基-苯基)-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲酮盐酸盐(0.4g，1.02mmol)和叠氮化钠(0.2g，3.06mmol)的冰乙酸(10mL)悬浮液中加入原甲酸三甲酯(0.32g，3.06mmol)。在室温下搅拌反应体系3h，用冷水(60mL)稀释，然后用氢氧化铵溶液(28％)碱化。用二氯甲烷(2×40mL)萃取，将合并的二氯甲烷溶液用盐水(40ml)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩以提供0.38g(90％)的淡黄色固体(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-(4-四唑-1-基-苯基)-甲酮。
1-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-1H-四唑(P-404)的合成：向TFA(1.5mL)中的上面合成的(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-(4-四唑-1-基-苯基)-甲酮(0.1g，0.24mmol)加入三乙基硅烷(0.28g，2.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物20h。将反应混合物冷却至0℃，用水(3mL)稀释、用氢氧化铵溶液(28％)碱化，过滤，用水洗涤，干燥以提供0.08g(81％)的灰白色固体1-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-1H-四唑(P-404)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.2-7.4(m，6H)，7.04-7.12(s，3H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.77(s，3H)ppm；MS(APCI+)：365.1(M-28)，LC-MS：95.9％。
以下化合物是通过结合各种R3基团来制备的，类似于P-404的制备。
Figure BPA00001184771900601
一般方案4.
方案5.
Figure BPA00001184771900611
实施例4.P-443的制备。
3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(I-30)的合成。将2-溴-1-氟-3-甲氧基-苯(I-29，2.0g，9.75mmo1)和二氯甲烷(48mL)放入配备有氮导管和搅拌棒的250mL的3颈圆底烧瓶中。将溶液在冰水浴中冷却15分钟，随后加入四氯化钛(5.02mL，45.8mmol)和二氯甲基甲基醚(1.32mL，14.6mmol)，使反应混合物升温至室温并反应2小时。将反应混合物缓慢地加入到冰水(250mL)中并用二氯甲烷(2x100mL)萃取。合并有机部分，用饱和碳酸氢钠溶液(75mL)、水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用己烷(15mL)研磨粗料以生成1.67g灰白色固体的3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(I-30)，收率74％。MS(ESI+)：233.2(M+)
(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇(I-31)的合成。将3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(I-30，1.67g，7.17mmol)、甲醇(12mL)、二氯甲烷(12mL)和硼氢化钠放入配备有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应混合物17小时，用水(10mL)和1M HCl(5mL)猝灭并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。用己烷(15mL)研磨粗料以生成955mg(57％)的白色固体(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇(I-31)。
(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲醇(I-32)的合成。将(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇(I-31，1.04g，4.0mmol)、3-氯苯基硼酸(0.76g，4.8mmol)、Pd(PPh3)4(0.45g，0.41mmol)、Na2CO3(6mL，2M aq)、甲苯(32mL)和EtOH(11mL)加入到100mL圆底烧瓶中。反应体系用N2脱气，然后在80℃下搅拌24小时。加入水，用乙酸乙酯萃取产物。浓缩合并的有机物并通过SiO2塞过滤、用50％乙酸乙酯/己烷淋洗。用醚研磨固体并过滤。浓缩滤液，用醚研磨并过滤。合并滤饼并通过快速柱色谱、用20％丙酮/己烷洗脱来纯化以提供白色固体的(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲醇(I-32，0.79g，67％)。
3-溴甲基-3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯(I-33)的合成。将上面合成的(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲醇(1.21g，4.54mmol)、二氯甲烷(20mL)、PPh3(1.19g，4.54mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，然后将溶液冷却至0℃。加入NBS(0.81g，4.54mmol)并在0℃下搅拌反应体系2小时。将有机物用H2O洗涤并浓缩。残留物通过快速柱色谱、用8％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以提供灰白色固体的3-溴甲基-3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯(I-33，956mg，64％)。
3′-氯-2-氟-6-甲氧基-3-(4-硝基-苄基)-联苯(I-34)的合成。将3-溴甲基-3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯(I-33，400mg，1.21mmol)、4-硝基苯基硼酸(420mg，1.45mmol)、磷酸钾(三碱价的)(514mg，2.42mmol)、二甲氧基乙烷(3.5mL)和50％乙醇水溶液(3.5mL)放入配备有搅拌棒的40mL小瓶中。用氮气脱气15分钟后，加入四(三苯基膦)合钯(0)(140mg，0.121mmol)。将混合物加热至60℃持续18小时，随后经由通过硅藻土过滤来除去钯催化剂。向滤液加入水(50mL)和饱和氯化铵溶液(50mL)。在用乙酸乙酯(3x50mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱法、使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化粗料以生成342mg(76％)黄色固体的3′-氯-2-氟-6-甲氧基-3-(4-硝基-苄基)-联苯(I-34)。MS(APCI-)：370.1(M-1)。
4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯胺(I-35)的合成：将铁粉(179mg，3.20mmol)、乙醇(5.0mL)和水(1.2mL)放入配备有搅拌棒的18mL小瓶中。在油浴中将混合物加热至85℃，然后加入上述产物3′-氯-2-氟-6-甲氧基-3-(4-硝基-苄基)-联苯(6)(340mg，0.914mmol)，在85℃继续反应2小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。向滤液加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2x 60mL)进行萃取。合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以生成245mg黄色粘性油状物4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯胺(I-35)，收率79％。MS(APCI+)：342.0(M+1)。
[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-噻唑-2-基-胺(P-443)的合成：将上面合成的4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯胺(I-35)(100mg，0.293mmol)、2-溴噻唑(52.1μL，0.585mmol)、10％乙醇水溶液(1.5mL)和浓盐酸(48.8μL，0.585mmol)放入配备有搅拌棒的8mL小瓶中。将混合物加热至90℃持续18小时，然后冷却至室温。在加入水(30mL)和5％碳酸钾水溶液(30mL)后，用乙酸乙酯(2x35mL)萃取水性部分并合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩。通过柱色谱、使用3％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化粗料以生成57mg白色固体[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-噻唑-2-基-胺(P-443)，收率45％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.75(s，3H)，3.94(s，2H)，6.62(d，J＝4Hz，1H)，6.70(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.10(t，J＝9Hz，1H)，7.20-7.22(m，2H)，7.26-7.40(m，8H)ppm；MS(APCI+)：425.0(M+1)，LC-MS：89％
实施例5.P-238的制备。
N-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-2-二甲基氨基-乙酰胺(P-238)的合成。将4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯胺(I-35)(70mg，0.2mmol，HCl盐)、N，N-二甲基甘氨酸/HCl盐(31mg，0.3mmol，1.5当量)EDCI(80mg，0.4mmol，2当量)、HOBt(41mg，0.3mmol，1.5当量)、Et3N(0.2ml，1.43mmol，5.3当量)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)装入8ml小瓶中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。蒸发溶剂得到残留物，残留物通过硅胶上的色谱法、使用二氯甲烷的甲醇溶液(33∶1)作为洗脱液来纯化以提供游离碱产物，其通过用在醚中的2N HCl处理被转化为HCl盐。以75％收率得到65mg作为HCl盐的N-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-2-二甲基氨基-乙酰胺(P-238)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：9.04(br s，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，7.24-7.36(m，3H)，7.14-7.23(m，2H)，7.01-7.12(m，1H)，6.64-6.74(m，1H)，3.86-3.98(m，2H)，3.73(s，3H)，3.05(s，2H)，2.36(s，6H)ppm；LCMS：96％。
实施例6.P-243的制备。
[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-243)的合成。将4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯胺(I-35)(100mg，0.26mmol，1当量)、HOAc(1ml)中的氰酸钠(74mg，0.52mmol，2当量)和水(1ml)的混合物在室温下超声处理20分钟，然后在室温下振动过夜。用水稀释混合物。沉淀物通过过滤来收集并用水洗涤。干燥后，获得71mg含有较低极性副产物(可能是相应的乙酰胺)的粗制品。用丙酮/己烷研磨粗制品得到56mg的白色固体[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-243)，收率56％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.42(s，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.36(m，1H)，7.23-7.32(m，4H)，7.07(m，2H)，6.92(m，1H)，5.76(s，2H)，3.83(s，2H)，3.72(s，3H)ppm。
方案6.
Figure BPA00001184771900641
实施例7.P-252的制备
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基胺P-252的合成。使用氮流对I-145(1.20g，3.70mmol)和2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(894mg，4.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液脱气10分钟。在氮气下向此溶液加入碳酸钾(1.54g，11.1mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚体(203mg，0.555mmol)和双(二苯基膦)戊烷(489mg，1.11mmol)且在氮气下在65℃下搅拌悬浮液15h。向反应体系加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)且通过硅藻土(～15g)过滤两相悬浮液。用乙酸乙酯(2x20mL)和水(2x20mL)洗涤硅藻土并分离滤液。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层并合并有机萃取物。将有机溶液用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(10-33％丙酮(在二氯甲烷中))来纯化，在乙醚(5mL)中研磨，过滤，用己烷(5mL)和乙醚(2mL)洗涤以提供米色粉末的P-252(190mg，15％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39-7.27(m，5H)，7.07(t，J＝8.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.8Hz，1.2Hz，1H)，6.45(d，J＝8.8Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.82(s，2H)，3.75(s，3H)ppm。LCMS＝96.6％纯度。MS(APCI+)＝343.0(M+1)。
实施例8.P-258的制备。
N-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺(P-258)的合成。在0℃下在氮气下向上面合成的5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(P-252)(70mg，0.18mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(23mg，0.20mmol)，并在室温下搅拌20h。将反应混合物用水稀释，用6N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，以及用Na2SO4干燥。将其在真空中浓缩之后，通过硅胶上的色谱法来纯化以获得N-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺(P-258)(25mg，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.15(s，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.34(t，J＝6.6Hz，3H)，7.24-7.31(m，2H)，7.11(t，J＝8.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.77(s，3H)，3.09(s，3H)ppm。
实施例9.P-429的制备
6-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(I-37)的合成。将5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(P-252，565mg，1.65mmol)、溴丙酮酸乙酯(0.52mL，4.12mmol)和5mL DME加入到带搅拌棒的20mL小瓶中。在室温下搅拌反应体系18小时，然后用NaHCO3(饱和水溶液)碱化。用乙酸乙酯萃取产物并浓缩。通过快速柱色谱(5％丙酮/二氯甲烷)纯化提供褐色固体，将其用醚研磨以获得灰白色固体的6-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(I-37)(198mg，27％)。
6-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸酰胺(P-429)的合成。将上面合成的6-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(I-37)(37mg，0.084mmol)和2mL 7N NH3/MeOH加入到8mL小瓶中。在60℃下搅拌20小时后，浓缩反应体系。用醚研磨得到白色固体的6-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸酰胺(P-429)(24.5mg，71％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.42(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.53(d，J＝4.6Hz，1H)，7.42(m，5H)，7.30(m，1H)，7.23(dd，1H，J＝9.6，1.6Hz)，6.97(d，1H)，8.4Hz)，3.95(s，2H)，3.74(s，3H)ppm.LC/MS＝83.4％，410.0(APCI+)。
实施例10.P-456的制备。
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(P-456)的合成。将3-溴甲基-3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯(I-32，3.3g，10mmol)、2-氟-吡啶-5-硼酸(1.4g，10mmol)、甲苯(40mL)、2M Na2CO3水溶液(10mL，20mmol)、乙醇(10mL)和Pd(PPh3)4(577mg，0.5mmol)装入烧瓶中。反应混合物用氮气鼓泡5分钟。然后在80℃下搅拌黄色反应混合物。过夜搅拌后将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残留物在EtOAc(20mL)中稀释并用水(30mL)洗涤。用EtOAc(2x 20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱、用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱来纯化以生成3.23g(93％收率)的无色固体5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(P-456)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.73(s，3H)，3.98(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.25-7.51(m，5H)，7.82(td，J＝8.2，2.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.32(s，1H)ppm。
实施例11.P-446的制备
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸(P-446)的合成。将D，L-氮杂环丁烷-2-羧酸(56mg，0.56mmol)和DMF(1mL)装入小瓶中。然后，缓慢加入NaH(60％分散液(矿物油中)，33mg，0.84mmol)(有气体释放)。搅拌2分钟后，在室温加入5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(P-456)。搅拌非均相的白色反应混合物并在120℃下加热。过夜搅拌后将反应混合物冷却至室温并在EtOAc(5mL)中稀释。将混合物倒入装有0.5M HCl(1mL)和水(5mL)的分液漏斗中。用EtOAc(3x 5mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱、用二氯甲烷的甲醇溶液(9∶1)洗脱来纯化以生成7.7mg(6％收率)的奶油状固体1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸(P-446)。
实施例12.P-445的制备。
N-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-草氨酸乙酯(oxalamic acid ethyl ester)(I-40)的合成。将[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸乙酯(P-367)(152mg，0.43mmol)、二氯甲烷(4mL)、TEA(0.11mL，0.85mmol)加入到20mL小瓶中。将溶液冷却至0℃并加入乙基乙二酰氯酯(Ethylchlorooxoacetate)(71uL，0.64mmol)。在室温下20分钟后，将有机溶液用H2O和盐水洗涤，然后浓缩。将乙酸乙酯加入到残留物中，残留物生成固体并被过滤。用醚研磨固体并干燥以提供灰蓝色固体的N-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-草氨酸乙酯(I-40)(69mg，35％)。
6-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(I-41)的合成。将上述化合物(12)(44mg，0.096mmol)、二氯甲烷(1mL)、吡啶(31uL，0.48mmol)和POCl3(13uL，0.14mmol)加入到4mL小瓶中。在室温下搅拌反应体系18小时，然后加入H2O。用二氯甲烷萃取产物，随后浓缩。使用FCC洗脱、用20％丙酮/己烷洗脱来纯化得到黄色半固体，将其用己烷研磨以提供褐色固体的6-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(I-41)(8.2mg，19％)。
6-(3′-氯-2氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸酰胺(P-445)的合成。将I-41(7mg，0.016mmol)和2mL 7N NH3/MeOH加入到4mL小瓶中。在60℃下搅拌反应体系18小时，然后浓缩以提供褐色固体的6-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸酰胺(P-445)(6.6mg，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.29(s，1H)，7.82(br s，1H)，7.71(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.49-7.33(m，5H)，7.33-7.26(m，1H)，6.95(s，2H)，3.97(s，2H)，3.74(s，3H)ppm.LC/MS＝88.6％，410.0(APCI+)。
方案7.
Figure BPA00001184771900671
实施例13.P-378的制备。
[4-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-苯基]-脲(I-44)的合成。向配备有特氟隆螺旋帽和磁力搅拌棒的40mL小瓶中加入2-溴-4-溴甲基-1-甲氧基苯(649mg，2.32mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲(577mg，2.20mmol)和磷酸钾(933mg，4.40mmol)。随后向小瓶加入二甲氧基乙烷(15mL)、乙醇(3.7mL)和水(3.7mL)。向此搅拌的溶液加入四(三苯基膦)合钯(127mg，0.11mmol)且通过将N2气鼓入溶液来使溶液脱气20分钟。将小瓶盖上盖子并置于带搅拌的65℃油浴12.5h。冷却的反应混合物在N2气流下浓缩至总体积为～5mL，随后用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)稀释。一旦摇动就有白色固体沉淀。将此固体过滤并干燥以提供272mg(34％)的白色固体[4-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-苯基]-脲(I-44)。
[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-378)的合成。向配备有磁力搅拌棒和螺旋帽的20mL小瓶中加入上面合成的化合物[4-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-苯基]-脲(I-44)(250mg，0.746mmol)、二甲氧基乙烷(5mL)、乙醇(1mL)和水(1mL)。向此混合物加入3-氯苯基硼酸(140mg，0.895mmol)、磷酸钾(316mg，1.49mmol)和四(三苯基膦)合钯(30mg，0.0254mmol)。通过将N2气鼓入溶液来使搅拌的反应混合物脱气10分钟。将小瓶盖上盖子并置于带搅拌的80℃油浴16h。将冷却的反应混合物浓缩至干燥，然后用水(5mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤和在N2气流下浓缩。通过硅胶(35g)上的快速色谱法、使用9∶1二氯甲烷/丙酮作为洗脱液纯化残留物。将通过TLC提纯的部分合并并且浓缩以提供139mg(51％)的灰白色固体[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-378)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.74(s，3H)，3.83(s，2H)，5.75(br s，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.36-7.41(m，3H)，7.48(m，1H)，8.40(br s，1H)ppm。
MS(APCI+)：367.0(M++1)；LC-MS：95.9％纯度。
以下化合物是类似于上面所示的实施例来制备的。
Figure BPA00001184771900672
Figure BPA00001184771900681
一般方案8.
Figure BPA00001184771900691
实施例14.P-268的制备
Figure BPA00001184771900692
3-碘-4-甲氧基-苯胺(I-45，X＝I，Y＝H，Z＝NH2，R1＝CH3)的合成：将铁粉(3.50g，62.7mmol)、氯化铵(4.88g，91.3mmol)、乙醇(72mL)和水(23mL)放入配备有搅拌棒、冷凝器和N2导管的250mL 3颈圆底烧瓶中。将混合物加热至85℃，随后在约2分钟的期间内分批加入2-碘-1-甲氧基-4-硝基-苯(5.0g，17.9mmol)。在85℃下搅拌混合物2小时，随后通过硅藻土过滤。用EtOH(100mL)洗涤硅藻土并浓缩滤液。向浓缩物质加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)。移除有机部分并用乙酸乙酯(150mL)反萃取水性部分。合并有机部分，用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过柱色谱、使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成3.92g的棕色半固体3-碘-4-甲氧基-苯胺(I-45，X＝I，Y＝H，Z＝NH2，R1＝CH3)，收率88％。MS(ESI+)：250.1(M+1)
1-(5′-氨基-2′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙酮(I-47，Y＝H，Z＝NH2，R1＝CH3，R2＝COCH3)的合成：在配备有冷凝器、搅拌棒和N2导管的100mL 3颈圆底烧瓶中放入上面合成的3-碘-4-甲氧基-苯胺(2.92g，11.7mmol)、3-乙酰苯基硼酸(2.11g，12.9mmol)、碳酸钾(4.85g，35.1mmol)、三苯基膦(921mg，3.51mmol)、1，4-二噁烷(23mL)、50％乙醇水溶液(23mL)，随后放入乙酸钯(II)(263mg，1.17mmol)。将混合物加热至90℃持续16小时，随后冷却至室温。通过过滤除去钯催化剂，并向滤液加入1M HCl(50mL)和水(50mL)。用乙酸乙酯(2x75mL)萃取水性部分，将有机部分合并，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过柱色谱、使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成1.18g淡橙色油状物(5′-氨基-2′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙酮(I-47，Y＝H，Z＝NH2，R1＝CH3，R2＝COCH3)，收率42％。MS(APCI+)：242.0(M+1)。
1-[2′-甲氧基-5′-(4-硝基-苯基氨基)-联苯基-3-基]-乙酮(I-49，Y＝H，Q＝NH，R1＝CH3，R2＝COCH3、R3＝NO2)的合成：向配备有搅拌棒的40mL小瓶放入1-碘-4-硝基苯(1.26g，5.07mmol)、碳酸铯(2.20g，6.76mmol)、(±)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(316mg，0.507mmol)和上面合成的(5′-氨基-2′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙酮(I-47，Y＝H，Z＝NH2，R1＝CH3，R2＝COCH3)(816mg，3.38mmol)的甲苯(13.5mL)溶液。搅拌混合物10分钟，随后加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(310mg，0.338mmol)并将混合物加热至110℃持续16小时。将反应体系冷却至室温，随后通过硅藻土过滤。滤液用水(40mL)、1M HCl(40mL)来处理，随后用乙酸乙酯(2x75mL)来萃取。合并有机部分，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过柱色谱、使用35％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成277mg的深橙色固体1-[2′-甲氧基-5′-(4-硝基-苯基氨基)-联苯基-3-基]-乙酮(I-49，Y＝H，Q＝NH，R1＝CH3，R2＝COCH3，R3＝NO2)，收率23％。
1-[5′-(4-氨基-苯基氨基)-2′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮盐酸盐的合成：将铁粉(148mg，2.66mmol)、氯化铵(207mg，3.87mmol)、无水EtOH(3.1mL)和水(1.0mL)放入配备有搅拌棒的18mL小瓶中。将混合物加热至85℃，然后加入上面合成的1-[2′-甲氧基-5′-(4-硝基-苯基氨基)-联苯基-3-基]-乙酮(I-49，Y＝H，Q＝NH，R1＝CH3，R2＝COCH3，R3＝NO2)(275mg，0.759mmol)且将混合物加热2小时。将反应体系冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。合并有机部分，用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过柱色谱、使用75％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成207mg深橙色油状的游离碱，收率82％。游离碱用1，4-二噁烷(1.0mL)中的4.0M HCl处理并在室温下搅拌3小时。反应混合物用乙醚(4mL)处理且通过吸滤收集固体。用乙醚(3x 2mL)洗涤固体后，以44％收率分离出100mg的棕色固体1-[5′-(4-氨基-苯基氨基)-2′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮盐酸盐。MS(APCI-)：366.9(M-2)；LC-MS：85％
[4-(3′-乙酰基-6-甲氧基-联苯基-3-基氨基)-苯基]-脲(P-268)的合成。将上面合成的1-[5′-(4-氨基-苯基氨基)-2′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮(游离碱)(60.0mg，0.180mmol)、水(600μL)、乙酸(300μL)和氰酸钠(46.8mg，0.720mmol)放入配备有搅拌棒的8mL小瓶中。在室温下搅拌混合物4小时，然后加入水(20mL)，随后用(2x30mL)相萃取(P-traction)。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过层析柱、使用75％丙酮/DCM作为洗脱液来纯化以生成32mg的浅棕色固体[4-(3′-乙酰基-6-甲氧基-联苯基-3-基氨基)-苯基]-脲(P-268)，收率47％。MS(APCI+)：376.1(M+1)；LC-MS：94％。
方案9.
实施例15.P-447的制备。
1-甲氧基-4-苯硫基-(4’-硝基苯)(I-51)。在室温下搅拌4-甲氧基苯硫酚(500mg，3.57mmol)和4-碘硝基苯(1.07g，4.28mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液。向橙色溶液加入固体碳酸铯(3.48g，10.7mmol)。将所得的紫色溶液在室温下搅拌过夜。溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤。含水的洗涤后液体(aqueous wash)用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机的洗涤后液体，用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在真空下除去溶剂。所得固体通过快速硅胶柱色谱、使用在己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱液来纯化以提供产物I-51(933mg，99％收率)。
2-溴-甲氧基-4-(4’-硝基-苯硫基)-苯(I-52)。制备10％v/v的溴(1mL)的冰乙酸(9mL)溶液。在室温下搅拌I-51(780mg，2.99mmol)的冰乙酸(7.8mL)溶液。向此溶液中加入所述10％溴的乙酸溶液(3.53mL总溶液，6.87mmol的溴)。在室温下搅拌反应体系2h。反应体系与此反应的先前小批量试验(100mg，0.383mmol)合并。先前试验已在相同条件下反应且TLC显示相似的结果。合并的反应体系用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。然后，将有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在真空下除去。所得黄色残留物通过快速硅胶柱色谱(己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱液)来纯化以提供I-52(550mg，48％总收率)和第二次不太纯的收获(420mg)。
3’-氯-2-甲氧基-5-(4-硝基-苯基-磺酰基)-联苯(I-53)。将上述化合物I-52(550mg，1.62mmol)和3-氯苯硼酸(278mg，1.78mmol)的甲苯(6mL)溶液用氮流脱气15分钟。向反应体系加入乙醇(800uL)和2M碳酸钠水溶液(1.6mL)且反应体系在氮流下脱气。向反应体系加入四(三苯基膦)合钯(0)(93.4mg，8.08x10-2mmol)并将反应体系在氮气下加热至100℃持续5h。将反应体系冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机悬浮液用水(50mL)洗涤。将含水的洗涤后液体萃取到乙酸乙酯(50mL)中，合并有机萃取物，用水(2x 30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。所得粗制红色油通过快速硅胶柱色谱(己烷中的10％乙酸乙酯)来纯化以提供黄色粉末的I-53(329.9mg，55％收率)。
4-(3’-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基硫烷基)-苯基氯化铵(P-447)。将化合物I-53(315mg，0.847mmol)、铁粉(166mg，2.97mmol)和固体氯化铵(231mg，4.32mmol)在乙醇(5mL)和水(1.5mL)中的悬浮液加热至80℃持续21h。在真空下除去溶剂且将深色残留物溶于乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)中。分离各层，且水层用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并有机萃取物，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物在高真空下干燥过夜。将橙色油溶于二噁烷(2mL)，搅拌，并加入在二噁烷(1mL)中的4N氯化氢。在室温下搅拌反应体系3h，并在真空下除去溶剂以提供棕色粉末状的产物(P-447)(257.8mg，81％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.95-7.49(m，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.34(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.26-7.23(m，3H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96-6.95(m，2H)，3.78(s，3H)ppm。
LCMS＝97.5％纯度。MS(APCI+)＝342.0(M+1)。
实施例16.P-448的制备。
1-[4-(3’-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基硫烷基)-苯基]-3-乙基脲(P-448)。将上述化合物(P-447)(195mg，0.520mmol)的吡啶(3mL)溶液在室温下搅拌。向反应体系加入异氰酸乙酯(110mg，1.56mmol)。在室温下搅拌溶液22.5h。反应体系在乙酸乙酯(50mL)中稀释，并用水(50mL)洗涤。将含水的洗涤后液体萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并且合并有机萃取物。乙酸乙酯溶液用1N盐酸水溶液(50mL)、水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，且在真空下除去溶剂。所得固体用乙醚(5mL)研磨，过滤，用乙醚(2x3mL)洗涤，并干燥以提供产物(P-448)(109.2mg，51％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.49-7.48(m，1H)，7.39-7.29(m，5H)，7.26-7.19(m，4H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.60(m，1H)，3.82(s，3H)，3.32-3.25(m，2H)，1.15(t，J＝7.4Hz，3H)ppm。LCMS＝97.3％纯度。MS(APCI+)＝413.0(M+1)。
实施例17.P-449的制备。
1-[4-(3’-氯-6-甲氧基-联苯基-3-亚磺酰基)-苯基]-3-乙基脲(P-449)。制备了10％v/v的30％过氧化氢水溶液(w/w)(1mL)的冰乙酸(9mL)溶液。向上述化合物(P-448)(41.3mg，0.100mmol)在乙酸(300uL)中的浆液中加入所述过氧化氢溶液(96.7uL，0.100mmol过氧化氢)。在室温下搅拌溶液1小时。在真空下除去溶剂，且残留物通过硅胶薄层色谱法(用在二氯甲烷中的10％丙酮洗脱)来纯化，用乙醚(5mL)研磨，过滤，并干燥以提供棕色胶状产物(P-449)(29.3 mg，68％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.55-7.44(m，5H)，7.36-7.32(m，5H)，7.20(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(m，1H)，3.84(s，3H)，3.29-3.22(m，2H)，1.12(t，J＝7.4Hz，1H)ppm。LCMS＝97.6％纯度。
MS(APCI+)＝429.1(M+1)。
实施例18.P-450的制备。
1-[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-3-乙基-脲(P-450)。在室温下搅拌1-[4-(3’-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基硫烷基)-苯基]-3-乙基脲(P-448)(41.3mg，0.100mmol)的冰乙酸(300uL)溶液。向溶液加入290uL 10％v/v(30％w/w过氧化氢水溶液)的乙酸溶液。在室温下搅拌所得溶液1.5h。在真空下除去溶剂，且残留物通过硅胶薄层色谱法(用在二氯甲烷中的25％丙酮洗脱)来纯化并干燥以提供黄色油脂状产物(P-450)(20.2mg，45％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.55-7.44(m，5H)，7.35-7.31(m，4H)，7.28(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(t，J＝5.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.28-3.21(m，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，1H)ppm。LCMS＝97.9％纯度。MS(APCI+)＝473.1(M+28)，443.0(M+1)。
实施例19.P-540的制备。
P-540[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基硫烷基)-苯基]-脲的合成。在室温下将PR195(200mg，0.585mmol)和氰酸钠(76mg，1.17mmol)在水(10mL)和冰乙酸(5mL)中的溶液搅拌过夜。将水(20mL)加入到此树胶状的悬浮液，并将反应体系萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。合并有机萃取物，用1N盐酸水溶液(2×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤、用硫酸钠干燥、并在真空下除去溶剂以提供黄色胶状的粗制PR199。粗料通过制备薄层色谱法(二氧化硅)、用二氯甲烷洗脱来纯化并展开两次以提供白色粉末状的PR199(53.1 mg，22.5％收率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)7.49-7.48(m，1H)，7.41-7.28(m，5H)，7.23(s，4H)，6.95(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.57(s，2H)，3.83(s，3H)ppm。LCMS＝95.3％纯度。MS＝385.1(M+1)。
以下化合物是类似于上面所示的实施例来制备的。
Figure BPA00001184771900731
一般方案10.
Figure BPA00001184771900741
实施例20.P-380的制备
2-溴-4-(4-氟-苄基)-1-甲氧基-苯：将3-溴-4-甲氧基苄基溴(5.0g，17.9mmol)、4-氟苯基硼酸(2.76g，19.7mmol)、磷酸钾(三碱价的)(7.60g，35.8mmol)、二甲氧基乙烷(30mL)和50％乙醇水溶液(30mL)放入配备有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中。将混合物用氮气脱气30分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(5.17g，4.48mmol)。将混合物加热至60℃持续4小时，然后滤出钯催化剂。向滤液加入水(100mL)和饱和氯化铵溶液(150mL)。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过层析柱、使用5％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成2.12g的无色油2-溴-4-(4-氟-苄基)-1-甲氧基-苯，收率40％。
4-氯-1-[5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑(P-380)：将上述产物(250mg，0.847mmol)、4-氯-1H-吡唑(172mg，1.69mmol)、碳酸钾(234mg，1.69mmol)、CuI(48.4mg，0.254mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2.8mL)放入配备有搅拌棒的2-5mL微波瓶中。在Biotage Initiator微波反应器中将混合物加热至190℃持续1小时。混合物用水(30mL)和饱和氯化铵溶液(30mL)猝灭，随后用乙酸乙酯(2x30mL)相萃取。有机部分的产物(P-380)是粘性黄色油状物，收率35％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.93(s，2H)，6.94-6.98(m，3H)，7.08(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.55(d，J＝2Hz，1H)，7.60(s，1H)，8.04(s，1H)ppm。
MS(APCI+)：317.0(M+1)；LC-MS：97％
实施例21.P-389的制备。
Figure BPA00001184771900751
4-{1-[5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶(P-389)的合成。将I-185(250mg，0.847mmol)、4-(1H-吡唑-4-基)-吡啶(245mg，1.69mmol)、碳酸钾(234mg，1.69mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2.8mL)放入配备有搅拌棒的2-5mL微波瓶中。混合物用氮气脱气10分钟，随后加入CuI(48.4mg，0.254mmol)。在Biotage Initiator微波反应器中将混合物加热至190℃持续1小时。混合物用水(50mL)和饱和氯化铵溶液(50mL)猝灭，随后用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用15％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化。在尝试用二氯甲烷/己烷重结晶失败后，以13％收率得到41mg粘性黄色油状物P-389。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.96(s，2H)，6.95-7.02(m，3H)，7.10-7.18(m，3H)，7.42-7.45(m，2H)，7.62(d，J＝2Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.41(s，1H)，8.57-8.59(m，2H)ppm。MS(APCI+)：360.1(M+1)；LC-MS：90％。
实施例22.P-396的制备。
Figure BPA00001184771900752
1-[5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑(P-396)的合成。将I-185(250mg，0.847mmol)、3-三氟甲基-1H-吡唑(230mg，1.69mmol)、碳酸钾(234mg，1.69mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2.8mL)放入配备有搅拌棒的2-5mL微波瓶中。混合物用氮气脱气10分钟，随后加入CuI(48.4mg，0.254mmol)。在Biotage Initiator微波反应器中将混合物加热至190℃持续1小时。混合物用水(30mL)和饱和氯化铵溶液(30mL)猝灭，随后用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成20mg的粘性黄色油状物P-396，收率7％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.94(s，2H)，6.65(d，J＝2Hz，1H)，6.95-6.99(m，3H)，7.10-7.16(m，3H)，7.57(d，J＝2Hz，1H)，8.03(m，1H)ppm。
MS(APCI+)：351.0(M+1)；LC-MS：92％。
一般方案11.
Figure BPA00001184771900761
实施例23.P-117的制备。
2-(3-碘-苯基)-[1，3，4]噁二唑：将含有3-碘苯甲酰肼(4.5g，17.17mmol)和85.6ml原甲酸三乙酯(30当量)的混合物回流16小时。将反应混合物浓缩至固体残留物并用15ml乙醚/庚烷＝1∶1的混合物研磨。过滤和干燥后，获得3.9g白色固体。浓缩母液并从甲醇/水＝1∶3的混合物重结晶以提供另外200mg的产物，总共4.1g。
6-甲氧基-3′-[1，3，4]噁二唑-2-基-联苯基-3-甲醛。在室内80℃下将5-甲酰基-2-甲氧苯基硼酸(414mg，2.29mmol)、上述产物2-(3-碘-苯基)-[1，3，4]噁二唑(626mg，2.29mmol)、2N K2CO3水溶液(3.4mL，3当量)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.068mmol)在DME(15mL)中的混合物搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温，然后将其用乙酸乙酯(45mL)稀释并用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，获得700mg粗料。通过柱色谱纯化提供350mg产物(收率：55％)。
(4-氟-苯基)-(6-甲氧基-3′-[1，3，4]噁二唑-2-基-联苯基-3-基)-甲醇(P-117)。在-78℃下，向上述醛，6-甲氧基-3′-[1，3，4]噁二唑-2-基-联苯基3-甲醛(86mg，0.307mmol)的无水THF(1mL)溶液滴加4-氟苯基溴化镁的THF(0.46ml，1M)溶液。滴加完成后，使所得混合物升温至室温并搅拌40分钟。然后加入饱和NH4Cl水溶液。混合物用EtOAc(2x10ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂得到残留物，其通过硅胶上的色谱法来纯化以提供112mg产物(P-117)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.82(s，3H)，5.85(s，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.31-7.39(m，4H)，7.54(t，1H)，7.67-7.7(m，1H)，8.01-8.04(m，1H)，8.23(s，1H)，8.46(s，1H)ppm；LCMS(ESI+)：377(M+1)。
以下化合物是类似于上面所示的实施例来制备的。
实施例24.P-118的制备。
2-[5′-(4-氟-苄基)-2′-甲氧基-联苯基-3-基]-[1，3，4]噁二唑(P-118)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，3.95(s，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97-6.99(m，2H)，7.13-7.17(m，4H)，7.54(t，1H)，7.68-7.7(m，1H)，8.01-8.03(m，1H)，8.23(s，1H)，8.46(s，1H)ppm；MS(APCI+)：361(M+1)，LCMS：96.7％。
实施例25.P-093的制备。
(4-氟-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-(4-氟-苯基)-甲醇(P-093)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(t，J＝2.0Hz，1H)，8.15-8.19(m，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.01-7.06(m，2H)，6.72(d，J＝12Hz，1H)，6.13(br s，1H)，3.82(s，3H)ppm。计算值373.36；APCI-(M-2)：371.0；＞85％。
实施例26.P-094的制备。
4-氟-5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-3′-硝基-联苯(P-094)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.33(br s，1H)，8.15-8.17(m，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.18(m，2H)，.7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，.6.97(t，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝11.6Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.81(s，3H)ppm。计算值357.36；APCI-(M-1)：356.1，-(M-2)：355.2，93％。
实施例27.P-079的制备。
(4-氟-苯基)-(3′-硝基-6-三氟甲氧基-联苯基-3-基)-甲醇(P-079)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(1H，d，J＝3.2Hz)，5.91(1H，d，J＝3.2Hz)，7.06(2H，m)，7.37(3H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8,8Hz)，7.78(1H，m)，8.25(1H，m)，8.32(1H，m)ppm。
实施例28.P-080的制备。
5-(4-氟-苄基)-3′-硝基-2-三氟甲氧基-联苯(P-080)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(2H，s)，7.01(2H，m)，7.16(2H，m)，7.24(2H，m)，7.31(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝8,8Hz)，7.77(1H，m)，8.24(1H，m)，8.30(1H，m)ppm。
一般方案12.
Figure BPA00001184771900781
实施例29.P-009的制备。
Figure BPA00001184771900782
(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙腈；向化合物4-甲氧苯基乙腈(5.88g，40mmol)、KBr(9.52g，80mmol)、四丁基氯化铵(332mg，1.2mmol)在二氯乙烷(80mL)中的混合物加入21％w/w硝酸(48g，160mmol)。在室温下搅拌反应混合物20h，用二氯甲烷(80mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2x50mL)、水(2x50mL)、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂后，用Et2O(10ml)/己烷(40ml)研磨残留物以提供6.32g产物；收率：70％。
(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-乙腈；在80℃下在Ar下，将上述产物(2.26g，10mmol)、3-硝基苯基硼酸(1.67g，10mmol)、三苯基膦(262mg，1mmol)、K2CO3(4.14g，30mmol)、Pd(OAc)2(112mg，0.5mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(80mL)、乙醇(10mL)和水(10mL)中的反应混合物搅拌20小时。在真空下除去溶剂后，反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释并用水(2x40mL)、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物用Et2O(20mL)研磨以提供2.18g产物；收率：81％。
(6-氯-哒嗪-3-基)-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-乙腈；在0℃下在Ar下，向上述产物(1072mg，4mmol)、3，6-二氯哒嗪(1311mg，8.8mmol)在DMF(15mL)中的混合物分批加入NaH(400mg，60％(在油中)，10mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，并使其缓慢升温至室温，随后在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃并加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)/水(150mL)并在室温下搅拌10分钟。将所得固体过滤，溶于乙酸乙酯(80mL)，随后用水(2x40mL)、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供1.4g产物；收率：92％。
6-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-2H-哒嗪-3-酮(P-009)。将上述产物(600mg，1.58mmol)在乙酸(10mL)、浓HCl(20mL)和水(10mL)中的反应混合物回流18小时。冷却至室温后，将水(200mL)加入到反应混合物并在室温下搅拌20分钟。将所得固体过滤并在室温下干燥过夜。将固体溶于二氯甲烷(50ml)并滤出固体。除去二氯甲烷后，用乙醚(20mL)洗涤固体以提供310mg产物(P-009)；收率：58％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.83(3H，s)，3.92(2H，s)，6.88(1H，d，J＝9.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝9.6Hz)，7.18(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.4.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝8,8Hz)，7.82(1H，m)，8.18(1H，m)ppm；MS(ESI+)：338.6(M+1)；LC-MS：96％。
以下化合物是类似于上面所示的实施例来制备的。
实施例30.P-012的制备。
6-(3-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-4-甲氧基-苄基)-2H-哒嗪-3-酮(P-012)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ，3.85(3H，s)，3.92(2H，s)，6.89(1H，d，J＝9.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝9.6Hz)，7.23(1H，d，J＝2Hz)，7.27(1H，m)，7.60(1H，m)，7.81(1H，m)，7.85(1H，m)，10.42(1H，br s)。
实施例30.P-018的制备。
6-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-3′-硝基-联苯基-3-基甲基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮(P-018)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.36(3H，s)，3.68(2H，m)，3.80(2H，t，J＝5.5Hz)，3.92(2H，s)，4.14(2H，m)，4.36(2H，t，J＝5.5Hz)，6.84(1H，d，J＝9.5Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，d，J＝9.5Hz)，7.19-7.22(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝8,8Hz)，7.87(1H，m)，8.17(1H，m)，8.49(1H，m)。
实施例31.P-020的制备。
氨基甲酸3′-硝基-5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-联苯基-2-基酯(P-020)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ，3.92(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，6.82(1H，brs)，7.15(1H，br s)，7.18(1H，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.41(1H，d，J＝10Hz)，7.44(1H，d，J＝2Hz)，7.75(1H，dd，J＝8,8Hz)，7.88(1H，m)。
一般方案13
Figure BPA00001184771900801
实施例32.P-224的制备。
Figure BPA00001184771900802
2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲氧基)-吡啶(P-224)的合成。将I-70(230mg，0.71mg)、2-羟基吡啶(91mg，0.59mmol)、Ag2CO3(236mg，0.89mmol)和4mL苯加入到带有搅拌棒的20mL小瓶中。在80℃下避光搅拌反应体系18小时。加入另外的204mg 2-羟基吡啶和515mg Ag2CO3并在80℃下搅拌反应体系另外3天。过滤反应体系并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱、用20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以提供63mg(32％)的淡黄色油状物P-224。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42(s，1H)，8.22-8.13(m，2H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝5.4，6.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，5.37(s，2H)，3.85(s，3H)ppm。LC/MS＝90.0％，337.1(APCI+)。
实施例33.P-479的制备。
Figure BPA00001184771900803
3-[1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P-479)。将3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(165mg，0.75mmol)和THF(5mL)装入烧瓶。然后缓慢加入NaH(60％分散液(在矿物油中)，60mg，1.5mmol)(有气体释放)。在室温下搅拌2分钟后，加入3-溴甲基-3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯(165mg，0.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物。过夜搅拌后，用水(20mL)猝灭反应混合物。用EtOAc(3x10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗料通过硅胶柱色谱、用二氯甲烷/MeOH(200∶5)洗脱来纯化以生成77.1mg(39％收率)浅黄色固体的产物(P-479)。1HNMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ3.75(s，3H)，5.26(s，2H)，7.02(d，J＝，8.59Hz，1H)，7.28-7.50(m，6H)，7.78-7.88(m，2H)，8.04-8.11(m，1H)，8.38(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，8.96(d，J＝1.5Hz，1H)ppm。
方案14.
Figure BPA00001184771900811
实施例34.P-120的制备。
(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-乙酸(I-71)将5-溴甲基-2-甲氧基-3′-硝基-联苯(I-70)(0.60g，1.86mmol)、NaCN(0.18g，3.72mmol)和无水DMF(20mL)加入到带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应体系20小时，其后加入20mL水和20mL二氯甲烷。发生分层且水溶液用20mL二氯甲烷萃取。合并的有机物用水(3x20mL)洗涤并浓缩以提供相应的腈，所述腈在下一步反应中直接使用。将粗制腈、10mL乙醇和5mL 2N KOH加入到带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。悬浮液在加热时溶解，回流搅拌溶液18小时。将反应体系冷却至室温并在减压下除去乙醇。残留的水性部分用2x10mL的二氯甲烷洗涤，然后使用6N HCl酸化至pH＝1。将形成的沉淀物过滤并用水(2x10mL)洗涤。在40℃的真空烘箱中干燥4小时后，获得0.32g(60％)的黄色固体I-71。
(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-乙酸-3-甲基-氧杂环丁-3-基甲基酯(I-73)。将上述酸(I-71)(0.12g，1.15mmol)、2mL二氯甲烷、3-羟基甲基-3-甲基-氧杂环丁烷(0.30g，l.04mmol)、DMAP(38mg，0.31mmol)、DCC(0.24g，1.15mmol)和2mL二氯甲烷加入到带有搅拌棒的20mL小瓶中。在室温下搅拌反应体系30分钟后，加入10mL己烷并搅拌反应体系另外10分钟。悬浮液通过硅藻土过滤且硅藻土垫用5∶1己烷∶二氯甲烷(3x10mL)洗涤。浓缩滤液，残留物通过快速柱色谱、使用30％乙酸乙酯/己烷来纯化以提供0.33g(85％)的无色半固体I-73。
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-4-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛烷(P-120)；将I-73(0.32g，0.86mmol)和10mL无水二氯甲烷加入到带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。将溶液冷却至-15℃并加入BF3-OEt2(270uL，2.2mmol)。使反应体系在4小时内缓慢达到室温，然后再次冷却至0℃。加入三乙胺(0.48mL，3.45mmol)并浓缩反应体系。产物通过快速柱色谱、使用2％乙酸乙酯(在50％乙酸乙酯/己烷中)来纯化以提供9.8mg(3％)无色油状的产物(P-120)。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.99(s，3H)，3.81(s，3H)，3.90(s，6H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，2H)，8.15(dd，J＝8.3，1.3Hz，2H)，8.43(t，J＝1.8Hz，1H)ppm。MS(APCI+)372.1。
一般方案15.
实施例35.P-341的制备
Figure BPA00001184771900822
1-溴-3-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-丙-2-酮，将(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-乙酸(I-74，R1＝Me，Y＝F)(306mg，1.04mmol)、二氯乙烷(4mL)、亚硫酰氯(151uL，2.08mmol)加入到带有搅拌棒的20mL小瓶中，并在80℃下搅拌溶液1小时。将溶液冷却至0℃，加入4mL二氯甲烷，加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(1.56mL，3.11mmol，2.0M(在醚中))的溶液并在室温下搅拌反应体系16小时。将反应体系冷却至0℃并加入0.5mL HBr(48％，在水中)。在0℃下30分钟后，加入Na2CO3直至停止鼓泡，通过添加Na2SO4干燥反应体系。将悬浮液过滤并浓缩以获得棕色油状的产物(390mg，99％)，其可直接使用。
4-(3’-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-噻唑-2-基胺(P-341)。将上述化合物(390mg，1.05mmol)、乙醇(4mL)和硫脲(160mg，2.10mmol)加入到20mL小瓶中。在75℃下搅拌反应体系2小时，然后冷却至室温。加入水(10mL)和10mL盐水并用乙酸乙酯萃取产物。将有机物用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残留物通过快速柱色谱、用3％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化以提供黄色固体的粗产物。用1∶5醚∶己烷研磨固体以提供褐色固体的纯产物(135mg，37％)。将固体溶于醚∶THF并加入2.0M HCl/醚的溶液。浓缩悬浮液以提供标题化合物(P-341)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(br s，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.38(s，1H)，7.37-7.27(m，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.00-3.55(br s，2H)，3.87(s，2H)，3.75(s，3H)。MS：349.0(APCI+)。
实施例36.P-346的制备。
1-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-噻唑-2-基]-3-乙基-脲(P-346)。将P-341(40mg，0.11mmol)、吡啶(2mL)和异氰酸乙酯(24mg，0.34mmol)加入到8mL小瓶中。在50℃下搅拌溶液3天，然后加入另外的40mg异氰酸乙酯并在80℃下搅拌反应体系2小时。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取产物。浓缩有机物并通过快速柱色谱、用15-20％丙酮/己烷洗脱来纯化残留物以提供灰白色固体的产物(P-346)(31mg，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.42(br s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.37(s，1H)，7.30-7.25(m，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(s，2H)，3.86(s，2H)，3.73(s，3H)，3.14-3.11(m，2H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。LC/MS＝95.4％，420.0(APCI+)。
方案16.
Figure BPA00001184771900832
实施例37.P-369的制备。
[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(I-78)。将I-33(70mg，0.21mmol)、(5-三丁基锡烷基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(I-77，104mg，0.21mmol)、4A分子筛(100mg)和THF(2mL)加入到8mL小瓶中。混合物用N2脱气10分钟，随后加入Pd(PPh3)4(25mg，0.021mmol)。在80℃下搅拌18小时后，过滤悬浮液并用EtOAc洗涤滤饼。滤液用水洗涤然后浓缩。通过快速柱色谱(15％丙酮/己烷)纯化提供白色半固体的I-78(11mg，12％)。
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-噻唑-2-基胺(P-369)。将I-78(10mg，0.022mmol)和1mL 4N HCl/二噁烷加入到4mL小瓶中。搅拌8.5小时后浓缩反应体系以获得P-369(6.8mg，77％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.69(br s，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.32(d，J＝4.6Hz，1H)，7.29(d，J＝6.3Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，5.29(s，2H)，3.77(s，3H)ppm。LC/MS＝94.4％，349.0(APCI+)。
一般方案17.
Figure BPA00001184771900841
实施例38.P-333的制备。
Figure BPA00001184771900842
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(P-333)。将(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-乙酸(I-79)(0.998mmol，1.0当量)和氨基硫脲(2.99mmol；3当量)在过量氯氧化磷中的混合物加热至120℃持续45分钟，使其冷却至室温。将所得混合物加至水中，并用2份乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤、并用硫酸镁干燥。残留物通过硅胶上的快速色谱法、使用5％(MeOH中的1N NH3)的二氯甲烷溶液作为洗脱液来纯化以提供所希望的产物(P-333)，收率39％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：3.75(s，3H)，4.17(s，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝6.4Hz，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.58-7.76(br s，2H)
实施例39.P-342的制备。
[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-氨基甲酸甲基酯(P-342)的合成。向P-333(0.286mmol；1.0当量)加入氯甲酸甲酯(0.388mmol；1.4当量)的苯溶液。将混合物加热至回流持续10h，使其冷却至室温。所得混合物用乙醚稀释，过滤，并用乙醚洗涤。在真空下在30-35℃下干燥固体4h以提供标题化合物P-342，收率41％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.73(s，3H)，3.75(s，3H)，4.32(s，2H)，4.74(br s，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝6.4Hz，1H)，7.38(s，1H)7.42-7.47(m，3H)ppm。LC/MS(94.0％)APCI+实测值：408.0；计算值：407.9m/z
实施例40.P-343的制备。
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-3-乙基-脲(P-343)的合成。向P-333(0.214mmol；1.0当量)的吡啶溶液加入异氰酸乙酯(0.643mmol；3当量)，并在室温下搅拌所得溶液4天。用水稀释反应体系，并搅拌1h。将固体过滤，用水洗涤，并在高真空下干燥以提供标题化合物P-343，收率47％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.04(t，J＝7.2Hz，3H)，3.12(q，J＝5.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.26(s，2H)，6.53(br s，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝6.4，1.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.40-7.48(M，3H)，10.71(s，1H)ppm。LC/MS＝94.8％纯度APCI+实测值：421.0；计算值：420.9m/z
实施例41.P-352的制备。
Figure BPA00001184771900861
[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-脲(P-352)的合成。在室温下，向P-333(0.177mmol；1当量)的THF溶液加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.886mmol；5当量)，并将所得溶液搅拌过夜。然后将反应体系加热至60℃持续5h，加入另外的三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.460mmol；2.6当量)，并在60℃下使反应继续进行，过夜。将反应体系冷却，并倒入过量的5％碳酸氢钠水溶液中。在室温下搅拌所得悬浮液1h，过滤，并用水洗涤。在真空中干燥固体以获得白色固体的标题化合物P-352，收率46％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.75(s，3H)，4.26(s，2H)，6.30(br s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝6.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.40-7.48(m，4H)，10.72(s，2H)ppm。LC/MS＝91.1％纯度。APCI+实测值：393.0；计算值：392.8m/z。
一般方案18.
Figure BPA00001184771900862
实施例42.P-015的制备。
Figure BPA00001184771900863
乙酸4-甲氧基-苯酯(I-85，R1＝Me，Y＝H)；将4-甲氧基苯酚(6.2g，50mmol)、K2CO3(10g，72mmol)和乙酸酐(6.12g，60mmol)在丙酮(150ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。滤出固体并用丙酮(50ml)洗涤。除去丙酮后，获得8.6g产物。收率：100％。
乙酸3-溴-4-甲氧基-苯酯(I-86，R1＝Me，Y＝Br)；在室温下，向上述产物(4.15g，25mmol)在乙腈(100ml)中的混合物加入NBS(5.34g，30mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜并加入更多的NBS(5.34g，30mmol)，并在75℃下将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂后，粗产物直接进入下一步骤。
3-溴-4-甲氧基-苯酚(I-87，R1＝Me，Y＝Br)；在室温下将粗制的上述产物(25mmol)在MeOH(100mL)和2N NaOH水溶液(30mL)中的混合物搅拌40分钟。通过加入2N HCl水溶液将反应混合物的pH调至酸性，并用二氯甲烷(4x 60mL)萃取。用Na2SO4干燥二氯甲烷层。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、用二氯甲烷作为洗脱液来纯化以提供2.9g产物，收率：57％(两步)
3-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-6-氯-哒嗪；在室温下，向上述产物(1420mg，7mmol)3，6-二氯哒嗪(1252mg，8.4mmol)在DMSO(15ml)中的混合物加入K2CO3(1159mg，8.4mmol)。在110℃下在Ar下搅拌反应混合物3小时。冷却至室温后，将水(50mL)加入至反应混合物中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的乙酸乙酯层用水(3x50mL)、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，固体用二醚(20mL)洗涤以提供1650mg产物。收率：75％
6-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基)-2H-哒嗪-3-酮；在110℃下，将上述产物(455mg，1.4mmol)在乙酸(10mL)中的反应混合物搅拌7小时。除去溶剂后，固体用乙酸乙酯(10mL)洗涤以提供340mg产物。收率：82％；MS(ESI+)：297.3(M+1)；LC-MS：94％。
6-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基氧基)-2H-哒嗪-3-酮(P-015)；在80℃下在Ar下，将上述产物(85mg，0.29mmol)、3-硝基苯基-硼酸(72mg，0.43mmol)、三苯基膦(16mg，0.06mmol)、K2CO3(124mg，0.9mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.03mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(6ml)、乙醇(0.5ml)和水(0.5ml)中的反应混合物搅拌20小时。反应混合物用水(40ml)稀释并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。合并的有机相用水(2x30mL)、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供39mg g产物(P-015)。收率：40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.85(3H，s)，7.03(1H，d，J＝10Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.22(1H，d，J＝10Hz)，7.57(1H，dd，J＝8,8Hz)，7.86(1H，m)，8.19(1H，m)，8.41(1H，m)，9.62(1H，br s)。MS(ESI+)：340.6(M+1)；LC-MS：92％。
一般方案19.
Figure BPA00001184771900881
实施例43.P-439和P-440的制备
2′-氟-3′-羟基-6′-甲氧基-联苯基-3-腈(I-89，R1＝Me，R2＝3-CN，R3＝H)的合成。用氮流吹扫I-88a(2.00g，8.22mmo1)和3-氰基苯基硼酸(1.45g，9.87mmol)在甲苯(30mL)中的溶液15分钟。向溶液加入乙醇(5mL)和2M碳酸钠水溶液(8..2mL)，形成悬浮液，向其加入四(三苯基膦)合钯(0)(475mg，0.411mmol)。将反应体系加热至108℃并在此温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释反应体系。分离各层，用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。合并有机萃取物，用水(400mL)和盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供粗产物。粗料来纯化通过快速硅胶柱色谱(0-5％甲醇(在二氯甲烷中))以提供米色粉末的I-89a(1.53g，77％收率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)d：7.74-7.73(m，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(t，J＝9.4Hz，1H)，6.691(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，4.91(br m，1H)，3.77(s，3H)ppm。LCMS＝100％纯度。MS(APCI-)＝224.0(M-19)。
2′-氟-6′-甲氧基-3′-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-联苯基-3-腈(I-89b)的合成。用氮流吹扫I-89a(500mg，2.06mmol)和5-溴-2-硝基吡啶(379mg，1.87mmol)在n-甲基吡咯烷(10mL)中的溶液。在氮气下向此溶液加入碳酸铯(1.22g，3.74mmol)、氯化亚铜(92.4mg，0.934mmol)和2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(43.1mg，0.234mmol)。将反应体系加热至60℃过夜。反应体系用乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)稀释，分离各层。含水的洗涤后液体用乙酸乙酯(75mL)萃取，合并有机萃取物。有机萃取物用1N氢氧化钠水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在减压下除去溶剂以提供粗产物。此物质通过快速硅胶柱色谱(0-50％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化以提供黄色粉末的I-89b(541.8mg，79％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.34(d，J＝2.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.26(t，J＝9.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，3.85(s，3H)ppm。LCMS＝74.2％纯度。MS(APCI+)＝(M-29)。
5-(3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基氧基)-吡啶-2-基-氯化铵(P-439)的合成。将I-89b(R1＝Me，R2＝3-CN，R3＝2-NO2-3-吡啶基)(250mg，0.684mmol)和二氯化锡(567mg，2.51mmol)在异丙醇(2.5mL)和浓盐酸(1.25mL)中的悬浮液回流搅拌3h。向反应体系加入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。分离各层，水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(用50％乙酸乙酯(在甲苯中)洗脱)来纯化以提供橙色胶状物的游离碱。将胶状物溶于二噁烷(1mL)中并加入在二噁烷中的4N盐酸(2mL)。将悬浮液在室温下搅拌2h，并随后在减压下除去溶剂。将残留物用乙醚(5mL)研磨，过滤，并用乙醚(2x1mL)洗涤以提供浅黄色固体的P-439(55.1mg，22％收率)。
1H NMR(400MHz d6-DMSO)d：7.89-7.84(m，4H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝8.2Hz，1H)，7.32(t，J＝9.4Hz，1H)，7.02-6.99(m，2H)，3.77(s，3H)。LCMS＝96.2％纯度。MS(APCI+)＝336.1(M+1)。
1-[5-(3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基氧基)-吡啶-2-基]-3-乙基-脲(P-440)的合成。将P-439(85.0mg，0.230mmol)和异氰酸乙酯(49.0mg，0.690mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应用水(50mL)中和并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过制备硅胶薄层色谱法(5％丙酮(在二氯甲烷中))来纯化，用乙醚(3mL)研磨，过滤，并用乙醚(2mL)洗涤以提供白色粉末的P-440(32.0mg，34％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.10(s，1H)，7.99(t，J＝1.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.87(dt，J＝7.5Hz，1.50Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.46(d，J＝2.00Hz，1H)，7.25(t，J＝9.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.2Hz，1.60Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.31(s，3H)，3.15(2H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS＝97.9％纯度。MS(APCI+)＝407.1(M+1)。
一般方案20.
Figure BPA00001184771900901
实施例44.P-203的制备。
3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛和N-{4-[(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酰胺。在1小时内，向六亚甲基四胺(13.7g，97.5mmol)在TFA(50ml)中的热(80℃)溶液中加入3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯(10g，48.8mmol)的TFA(40ml)溶液。所得溶液在80℃下继续搅拌1h。将其冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并搅拌30分钟。在过滤器上收集产物并在真空中干燥以获得作为不可分的混合物的所希望的醛(I-91)和二聚胺(dimeric amine)杂质(总重量：11g)。1H-NMR表明这两种产物的摩尔比为约1∶1。
3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-甲醛(I-92)，在氮气下，将上述产物(1.0g，4.3mmol)、3-氯苯基硼酸(1.34g，8.6mmol)、K2CO3(1.36g，12.9mmol)和(Ph3P)4Pd(1.49g，1.29mmol)在二噁烷/H2O(5∶1，40ml)中的混合物加热至85℃持续20h。将其冷却至室温后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将其在真空中浓缩后，残留物通过硅胶上的柱色谱来纯化以获得标题化合物(I-92)(0.4g)。
3-羟甲基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-2-酚向上述产物(I-92)(0.4g，1.5mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入4’-氨基乙酰苯胺(0.34g，2.3mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.013g，0.08mmol)。所得混合物在室温下搅拌20h。除去溶剂后，在0℃下将残留物溶于乙酸(4ml)、和氰基硼氢化钠(0.28g，4.5mmol)。在室温下搅拌产物2h。将混合物倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将其在真空中浓缩后，残留物通过硅胶上的柱色谱来纯化以获得产物(I-93，R1＝Me，Y＝F)(0.4g，67％)。
N-{4-[(3′-氯-2-氟-6-羟基-联苯基-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酰胺(P-203)。在-78℃下，向上述产物(0.17g，0.43mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入BBr3(0.32g，1.28mmol)。将其在-78℃下搅拌后，使产物升温至室温，并继续搅拌3h。用冰-水猝灭反应并用Na2CO3碱化。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂以获得产物P-203(150mg，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.06(br s，1H)，7.46-7.61(m，4H)，7.40-7.47(m，2H)，7.30(s，1H)，7.25(d，J＝6.3Hz，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，4.40(s，2H)，2.03(s，3H)ppm。
以下化合物是通过类似于上述程序的程序来制备的。
实施例45.P-251的制备。
N-{4-[(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-氨磺酰]-苯基}-乙酰胺(P-251)1HNMR(400MHz，CDCl3)7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(br s，1H)，7.26-7.37(m，2H)，7.17-7.25(m，2H)，7.12-7.19(m，1H)，6.68(d，J，＝，8.6Hz，1H)4.83(t，J＝6.2Hz，1H)4.19(d，J，＝，6.3Hz，2H)3.75(s，3H)2.21(s，3H)ppm。
一般方案21.
Figure BPA00001184771900911
实施例46.P-025的制备。
2-碘-3-甲氧基-6-甲基-吡啶(I-95)：向丙酮中(20mL)的2-碘-6-甲基-吡啶-3-醇(I-94)(1.0g，4.25mmol)和K2CO3(1.18g，8.51mmol)加入MeI(0.91g，6.38mmol)。在45℃下在N2下搅拌反应20h。将反应体系冷却至室温并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用二氯甲烷来纯化以提供1.04g(98％)淡黄色固体的产物(I-95，R1＝Me)。
3-甲氧基-6-甲基-2-(3-硝基-苯基)-吡啶(I-96)：向上述产物(I-95，R1＝Me)(0.5g，2.0mmol)、3-硝基苯基硼酸(2)(0.5g，3.06mmol)、PPh3(0.11g，0.4mmol)、K2CO3(0.83g，6.0mmol)和Pd(OAc)2(0.045g，0.2mmol)中加入DME(16mL)和EtOH-H2O(1∶1，4mL)。将Ar气鼓入搅拌的反应体系5分钟。在60℃下在Ar下搅拌反应体系18h。将反应体系冷却至室温，浓缩，并加入H2O和二氯甲烷(各40mL)。分离有机层并用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷然后使用二氯甲烷来纯化以提供0.22g(44％)淡黄色固体的产物(I-96，R1＝Me)。
6-溴甲基-3-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-吡啶(I-97)：向在CCl4(10mL)中的上述产物(I-96，R1＝Me)(0.21g，0.86mmol)和NBS(0.17g，0.95mmol)中加入过氧化苯甲酰(0.02g，0.08mmol)。在60℃下在N2下搅拌反应体系18h。将反应体系冷却至室温并浓缩，将残留物溶于二氯甲烷和己烷(1∶1，8mL)的混合物中并通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷/己烷然后使用二氯甲烷来纯化以提供0.15g(55％)浅棕色固体的产物。
3-甲氧基-6-甲氧基甲基-2-(3-硝基-苯基)-吡啶(P-025)：向上述产物(0.08g，0.25mmol)、甲醇(0.11g，2.5mmol)和CsCO3(0.24g，0.74mmol)中加入DMF(2mL)。将小瓶盖上盖子并在室温下搅拌20h。用1∶1乙酸乙酯-H2O(60mL)稀释反应体系。分离有机层并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水溶液。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供0.066g(97％)灰白色固体的产物(P-025)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.88(dd，J＝2.0，1.6Hz，1H)，8.3-8.35(m，1H)，8.2-8.24(m，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.92(s，3H)，3.50(s，3H)；MS(APCI+)：275.1(M+1)，LC-MS：96.1％。
方案22.
Figure BPA00001184771900921
实施例47.P-091的制备。
2-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯(I-100)将2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(I-99)(5g，30.3mmol)、3-碘苯三氟化物(3-iodobenzenetrifluoride)(8.24g，30.3mmol)、K2CO3(8.3g，60.6mmol)、乙酸钯(350mg，1.5mmol)在甲醇(200ml)和水(40ml)中的反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至1/3，随后将其用乙酸乙酯(300ml)稀释并用0.6N硫酸氢钠溶液(300ml)、水(2x150ml)、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，获得7.75g油状的产物(I-100)。收率：100％。
5-溴甲基-2-甲氧基-3′-三氟甲基-联苯(I-101)；向配备有搅拌棒的250mL圆底烧瓶加入I-100(5g，18.79mmol)和CCl4(125mL)。向此溶液加入1g NBS和100mg AIBN。将烧瓶连接到冷凝器并在在太阳灯下将混合物回流一小时。向反应混合物加入1g NBS和100mg AIBN，并将其在回流下在N2下搅拌另外2小时。2小时后加入另一部分NBS(1.3g)和108mg AIBN，并将混合物回流另外2小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩至一半并滤出。固体用100mL CCl4洗涤。除去溶剂后获得6.76g粗产物(I-101)。
3-(6-甲氧基-3′-三氟甲基-联苯基-3-基甲氧基)-环戊-2-烯酮(P-091)。在0℃下，向1，3-环戊二酮(110mg，1.11mmol)在1.5ml无水DMF中的溶液加入NaH(60％分散液(矿物油中)，45mg，1.11mmol)。将悬浮液搅拌30分钟，然后加入I-101(350mg，0.76mmol)在1.5ml DMF中的溶液。在室温下搅拌反应混合物，过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩以提供300mg粗料。使用制备型硅胶板(1500um)进行纯化以提供125mg产物P-091。1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.45(t，2H)，2.66(t，2H)，3.05(d，1H)，3.84(s，3H)，5(s，2H)，5.43(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.53(t，1H)，7.6(d，J＝8.4Hz，1H)，7.7(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(s，1H)。LCMS(APCI+)：363(M+1)，90％。
实施例48.P-092的制备。
Figure BPA00001184771900931
3-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲氧基)-环戊-2-烯酮(P-092)的合成。将I-70(284mg，0.83mmol)、1，3-环戊二酮(217mg，2.21mmol)、K2CO3(305mg，2.21mmol)和5mLDMF加入到带有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌反应体系18小时。加入5mL二氯甲烷和5mL水。分离各层，且水溶液用10mL二氯甲烷萃取。合并的有机物用水(4x10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用0-2％甲醇/二氯甲烷来纯化。获得112mg(37％)白色固体的P-092。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.41-2.54(m，2H)2.60-2.71(m，2H)3.86(s，3H)5.01(s，2H)5.44(s，1H)7.04(d，J＝8.5Hz，1H)7.37(d，J＝2.2Hz，1H)7.41(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)7.58(t，J＝8.0Hz，1H)7.86(d，J＝7.8Hz，1H)8.20(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)8.41(t，J＝1.7Hz，1H)。LC/MS＝92.0％，340.1(APCI+)
方案23
Figure BPA00001184771900941
实施例49.P-128的制备。
(2-氟-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-噻吩-2-基-甲酮(I-103)在-10℃下，向含有噻吩-2-碳酰氯(90mg，0.6mmol)的硝基苯(0.5mL)溶液的25mL小瓶中加入AlCl3(75mg，0.75mmol)。在0℃下搅拌2h后，在室温下加入在硝基苯(0.5mL)中的6-氟-2-甲氧基-3′-硝基-联苯(31)(125mg，0.5mmol)。使反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物冷却至-10℃并用冰-水(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取，用水(2x10mL)、NaHCO3(饱和的，10mL)、盐水(30mL)洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗料通过从醚-己烷中结晶来纯化以提供100mg I-103，收率60％。LCMS：计算值357.4；APCI-(M)：356.9，342(M-16-1)97.4％
2-(2-氟-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-四氢-噻吩(P-128)。在-10℃下，向含有溶于三乙基硅烷(1mL)的化合物I-103(90mg，0.25mmol)的25mL小瓶中加入TFA(1mL)。使反应混合物升温至室温并在室温下搅拌72h。将反应混合物倒在30mL冰-水上，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，用NaHCO3(饱和的，30mL)、水(20mL)、盐水(30mL)洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供30mg产物(P-128)，收率30％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.33(br s，1H)，8.22-8.26(m，1H)，7.59-7.76(m，5H)，7.15(t，J＝4.0Hz，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，1H)，3.89(s，3H)LCMS：计算值347.4；APCI-(M)347.0：99％。
实施例50.P-481的制备
Figure BPA00001184771900942
5-(2-甲氧基-5-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-苯并[1，2，5]噁二唑(P-481)的合成。将1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑(I-104，402mg，1.50mmol)、苯并[1，2，5]噁二唑-5-硼酸(I-105，246mg，1.50mmol)、双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(43mg，0.075mmol)和三苯基膦(39.3mg，0.15mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)和1M碳酸铯水溶液(4.5mL，4.5mmol)中的悬浮液在搅拌下加热至85℃过夜。在真空下除去溶剂并将残留物悬浮于乙酸乙酯(15mL)中。有机悬浮液用水(3x 15mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，活性炭上脱色，过滤，并在真空下除去溶剂以提供粗料。残留物通过从二氯甲烷(2mL)和己烷(10mL)重结晶来纯化以提供P-481(180mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.88(s，4H)5.51(s，2H)7.06(d，J＝7.8Hz，1H)7.41-7.54(m，3H)7.59(d，J＝9.3Hz，1H)7.71-8.03(m，3H)8.25(s，1H)9.34(br.s.，1H)，LCMS＝95.7％纯度。
实施例51.P-482的制备
Figure BPA00001184771900951
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-苯并三唑(P-482)的合成。将1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-苯并三唑(I-106)(477mg，1.50mmol)、3-硝基苯基硼酸(250mg，1.50mmol)、双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(43mg，0.075mmol)和三苯基膦(39mg，0.15mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)和1M碳酸钠水溶液(4.5mL，4.5mmol)中的悬浮液在搅拌下加热至85℃过夜。在真空下除去溶剂并将残留物悬浮于乙酸乙酯(20mL)中。有机悬浮液用水(3x20mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，活性炭上脱色，并在真空下除去溶剂以提供粗料。残留物通过溶于乙酸乙酯(5mL)中并加入己烷(25mL)直至形成固体来纯化。重复3次此步骤以提供P-482(210mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.82(s，3H)，5.86(s，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.37-7.52(m，3H)，7.52-7.59(m，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.35(d，J＝1.6Hz，1H)ppm。LCMS＝93.9％纯度。
方案24.
Figure BPA00001184771900961
实施例52.P-010、P-483、P-014的制备
2-溴-4-溴甲基-1-甲氧基-苯(I-42)的合成。向溴化钾(29.6g，248mmol)的硝酸(21％按体积计，149g，497mmol)溶液加入二氯乙烷(188mL)和四丁基氯化铵(1.04g，3.73mmol)，随后加入在二氯乙烷(62mL)中的4-(溴甲基)苯甲醚(25.0g，124mmol)，在室温下搅拌反应体系5h。分离有机层，用水(2x100mL，2x150mL)、2％碳酸钾水溶液(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。残留物通过使其通过快速硅胶塞(10％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化以提供标题化合物(I-42)(9.22g，26％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.59(d，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.44(s，3H)。
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚(I-107，X＝CH)的合成。将吲哚(250mg，2.14mmol)的DMF(15mL)溶液在冰浴中冷却。向此溶液加入氢化钠(64.3mg，2.68mmol)，随后加入2-溴-4-溴甲基-1-甲氧基-苯(500mg，1.79mmol)。将反应体系升温至室温并搅拌过夜。向反应体系加入饱和氯化铵水溶液(75mL)，分离各层。有机萃取物用饱和氯化铵水溶液(2x75mL)、水(3x75mL)和盐水(50mL)洗涤。萃取物用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱、用1∶3己烷∶二氯甲烷洗脱来纯化以提供标题化合物(I-107，X＝CH)(490mg，87％收率)，其被用于进一步反应。1H NMR(400MHz CDCl3)d：7.659-7.635(m，1H)，7.391(dd，J＝1.60Hz，0.80Hz，1H)，7.215-7.092(m，4H)，6.996-6.969(m，1H)，6.794(d，J＝8.40Hz，1H)，6.549(dd，J＝3.00Hz，1.00Hz，1H)，5.234(s，2H)，3.850(s，3H)。
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-吲哚(P-010)的合成。将1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚(150mg，0.474mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(13.3mg，0.0190mmol)和3-硝基苯基硼酸(94.9mg，0.569mmol)在二噁烷(10mL)和1M碳酸钠水溶液(1.1mL)中的悬浮液在85℃搅拌22h。向反应体系加入乙酸乙酯(30mL)。有机悬浮液用水(4x30mL)、盐水(2x30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯(在己烷中)作为洗脱液)来纯化以获得1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-吲哚P-010(23.6mg，17％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d：8.36(t，J＝1.60，1H)，8.16(dt，J＝6.40，0.90，1H)，7.76(dd，J＝6.40，0.80，1H)，7.65(d，J＝6.40，1H)，7.53(t，J＝6.20，1H)，7.326(d，J＝6.40，1H)，7.26-7.10(m，5H)，6.92(d，J＝7.20，1H)，6.55(d，J＝2.40，1H)，5.32(s，2H)，3.797(s，3H).LCMS＝87.7％纯度。MS(APCI+)＝359.1(M+1)。
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(I-107，X＝N)的合成。将1H-苯并咪唑(317mg，2.68mmol)和碳酸钾(495mg，3.58mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液在45℃下搅拌1h。向所加热的悬浮液加入2-溴-4-溴甲基-1-甲氧基-苯(500mg，1.79mmol)并在45℃下搅拌反应4h，冷却至室温并在室温下搅拌过夜。在真空下除去大约一半溶剂，并加入乙酸乙酯(30mL)。有机溶液用饱和氯化铵水溶液(3x30mL)、水(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤。有机萃取物用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂以提供橙色油状的粗产物。产物通过快速硅胶柱色谱、用5％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以提供标题化合物(282.5mg；48％收率)和50％纯的第二种产物2-溴-4-溴甲基-1-甲氧基-苯(207.1mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)7.93(s，1H07.84-7.82(m，1H)，7.45(d，J＝2.40Hz，1H)，7.30-7.26(m，3H)7.07(dd，J＝8.60Hz，2.20Hz，1H)，6.84(d，J＝8.40Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.87(s，3H)。
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-苯并咪唑(P-483)的合成。将1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(I-107，X＝N)(250mg，0.788mmol)、3-硝基苯基硼酸(132mg，0.788mg)、三苯基膦(20.6mg，0.0788mmol)、固体碳酸钾(326mg，2.37mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(6mL)、水(1mL)和乙醇(1mL)中的悬浮液用氩气冲洗并加入乙酸钯(8.9mg，0.0394mmol)。将反应体系加热至80℃过夜。加入另外的乙酸钯(8.9mg，0.039mmol)和三苯基膦(20.6mg，0.0788mmol)并在80℃下搅拌混合物另一夜。在真空下除去溶剂并在乙酸乙酯(50mL)中提取。有机溶液用饱和氯化铵水溶液(2x75mL)、水(3x75mL)水洗涤，合并的水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(75mL)洗涤、使用活性炭脱色，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。残留物在二氯甲烷(5mL)中提取，加入己烷(20mL)，并将黄色粉末过滤以提供粗P-483。将其通过快速硅胶柱色谱、用10-20％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化，并通过在二氯甲烷(3mL)中提取残留物并用1N氢氧化钠水溶液洗涤来除去过量的硼酸。将此洗涤后液体萃取到二氯甲烷(5mL)中，合并的萃取物用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供橙色粘结粉末的P-483(23.9mg，8.4％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：8.44(s，1H)，8.27(t，J＝2.00Hz，1H)，8.21-8.178(m，1H)，7.924-7.898(m，1H)，7.711(t，J＝8.00Hz，1H)，7.646-7.597(m，2H)，7.523(d，J＝2.40Hz，1H)，7.398(dd，J＝8.40Hz，2.00Hz，1H)，7.219-7.127(m，3H)，5.485(s，2H)，3.764(s，3H)。LCMS＝93.1％纯度。MS(ESI+)＝360.9(M+1)。
5-(5-苯并咪唑-1-基甲基-2-甲氧基-苯基)-苯并[1，2，5]噁二唑(P-014)的合成。搅拌1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑(I-107，X＝N)(250mg，0.778mmol)、1N碳酸铯水溶液(2.4mL)和三苯基膦(20.7mg，0.0788mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液。向悬浮液加入苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(155mg，0.946mmol)，反应体系用氮吹扫，并在氮气下加入双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(22.7mg，0.0394mmol)。反应体系在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(50mL)。有机悬浮液用饱和氯化铵水溶液(2x 50mL)、1N氢氧化钠水溶液(3x50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，活性炭上脱色，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供粗产物。产物通过快速硅胶柱色谱、用1％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以提供灰白色粉末的P-014(102.1mg，36％收率)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)d：8.446(s，1H)，8.054-8.020(m，2H)，7.715(dd，J＝9.60Hz，1.60Hz，1H)，7.651-7.649(m，2H)，7.605(d，J＝2.40Hz，1H)，7.440(dd，J＝8.60Hz，2.20Hz，1H)，7.244-7.147(m，3H)，5.485(s，2H)，3.787(s，3H)。
LCMS＝99.5％纯度。MS(ESI+)＝357.8(M+1)。
实施例53.P-005的制备
Figure BPA00001184771900981
2-溴-4-氯甲基-1-甲氧基-苯(I-109)的合成。I-109是使用与合成I-42相同的条件、由4-氯甲基苯甲醚(25.0g，159.6mmol)合成的，并通过溶于乙醚(50mL)和己烷(50mL)、并经由在真空下除去乙醚进行结晶来纯化以提供黄色粉末的I-109(19.1g，51％收率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)d：7.584(d，J＝2.40Hz，1H)，7.296(dd，J＝8.40Hz，2.00Hz，1H)，6.871(d，J＝8.40Hz，1H)，4.520(s，2H)，3.901(s，3H)。
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑(I-110)的合成。将1，2，4-三唑(5.72g，82.8mmol)、3-溴-4-甲氧基苄基氯(I-109)(13.0g，55.2mmol)和固体碳酸铯(27.0g，82.8mmol)在DMF(225mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应体系用乙酸乙酯(400mL)稀释。用400ml EA稀释，并用水(300mL)洗涤。含水的洗涤后液体用乙酸乙酯(2x150mL)萃取，并合并所有的乙酸乙酯萃取物，用饱和氯化铵水溶液(3x300mL)、水(2x300mL)和盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂以提供黄色油状的I-110(11.39g；77％收率)，其固化为油性黄色固体。
1H NMR(400MHz CDCl3)d：8.060(s，1H)，7.969(s，1H)，7.492(d，J＝2.00Hz，1H)，7.212(dd，J＝8.60Hz，2.20Hz，1H)，6.890(d，J＝8.40Hz，1H)。
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑(P-005)的合成。将I-110(12.8g，47.6mmol)和3-硝基苯基硼酸(9.53g，57.1mmol)在DMF(250mL)中的溶液在室温下用氮吹扫10分钟，并在氮下加入1N碳酸钠水溶液(143mL)、三苯基膦(2.49g，9.51mmol)和双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(2.73g，4.75mmol)。将反应体系加热至80℃并搅拌过夜。反应并没有完成，所以将其在强烈搅拌下加热至100℃持续2h。用乙酸乙酯(1L)稀释并用水(3x1L)和盐水(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供棕色油状物。此油状物通过硅胶柱色谱、用0-5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化，并将残留物溶于乙酸乙酯(300mL)，用水(2x300mL)和盐水(300mL)洗涤以提供30％的I-110和P-005的混合物。将此混合物加入到3-硝基苯基硼酸(8.00g，47.9mmol)和三苯基膦(2.24g，8.58mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(150mL)中的溶液中。鼓入氩气10分钟，并在氩气下加入甲醇(15mL)、水(15mL)、固体碳酸钾(17.8g，129mmol)和乙酸钯(960mg，4.29mmol)，并继续鼓入氩流10分钟。反应体系在80℃下在氮下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(300mL)并用水(300mL)洗涤。用乙酸乙酯(2x300mL)萃取水，并合并萃取物。有机萃取物用水(2x500mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x500mL)和盐水(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供棕色油状的粗产物。产物通过快速硅胶柱色谱、用0-25％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以提供稍有不纯的P-005。此物质用二氯甲烷(30mL)(在己烷(300mL)中)研磨，然后在二氯甲烷(15mL)和己烷(10mL)中并用己烷(20mL)洗涤以提供白色粉末的纯的P-005(5.26g，36％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.84(s，3H)，5.34(s，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，1H)，7.32(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.09(s，1H)，8.19(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，8.38(t，J＝1.7Hz，1H)ppm。LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝311.1(M+1)。
HPLC(220nm)；99.95％。[流动相A和流动相B＝水和乙腈，Symmetry C18，(250x4.6mm，5um)，流速＝1.0mL/min，进样清洗液＝ACN，进样体积＝10uL。保留时间＝22.16min]
元素分析(计算值)：C 61.93，H 4.55，N 18.05(实测值)，C 61.92，H 4.62，N 17.88。
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-1，2，4]三唑盐酸盐(P-005)的合成。将I-111(200mg，0.645mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液在室温下搅拌。在室温下向其加入2M氯化氢(在乙醚中)。反应体系在10秒后变混。使反应在室温下搅拌45min，过滤反应体系并用乙醚洗涤以提供白色固体的P-005(189.0mg，85％收率)。
1H NMR.(400MHz d6-DMSO)d：8.736(s，1H)，8.282(t，J＝2.00Hz，1H)，8.219-8.192(m，1H)，8.026(s，1H)，7.941-7.922(m，1H)，7.724(t，J＝8.00Hz，1H)，7.434(d，J＝2.40Hz，1H)，7.389(dd，J＝8.40Hz，2.40Hz，1H)，7.175(d，J＝8.80Hz，1H)，5.417(s，2H)，3.797(s，3H)。
LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝311.1(M+1)。
元素分析(计算值)：C，55.42H 4.36，N 16.16，Cl 10.22(实测值)：C 55.23，H 4.39，N16.00，Cl 11.06
实施例54.P-486的制备
5-(2-甲氧基-5-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1H-吲哚(P-486)的合成。P-486是使用类似于用于I-111的那些条件的条件，由1H-吲哚-3-硼酸(240mg，1.49mmol)和I-110(200mg，0.746mmol)合成的。通过用乙酸乙酯(50mL)稀释反应体系，用1N氢氧化钠水溶液(3x30mL)、水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤来完成(work up)反应。浓缩有机部分并将残留物通过快速硅胶柱色谱、用2％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱，随后通过快速硅胶柱色谱、用0-20％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱，然后用50％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱、在硅胶制备板上分离来纯化以提供P-486(51.6mg，23％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.82(s，3H)5.33(s，2H)6.58(br.s.，1H)6.98(d，J＝8.33Hz，1H)7.18-7.25(m，2H)7.29-7.35(m，2H)7.38-7.44(m，1H)7.73(s，1H)7.96(s，1H)8.06(s，1H)8.17(br.s.，1H)
LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝305.1(M+1)。
实施例55.P-488的制备
Figure BPA00001184771901002
6-(6-羟基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-2H-哒嗪-3-酮(P-488)的合成。在-70℃下，向化合物P-009(260mg，0.77mmol)在二氯乙烷(15ml)中的混合物中加入三溴化硼(1M在二氯甲烷中，2.3ml，2.3mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温，然后在室温下搅拌2小时。将水(100ml)和饱和NaHCO3水溶液(20ml)加入到反应混合物中并将其在室温下搅拌1小时。过滤所得固体并用水(50ml)洗涤以提供236mg(95％)的P-488。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)3.83(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝9.6，2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.4，2Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33(1H，d，J＝9.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝8,8Hz)，8.00(1H，m)，8.16(1H，m)，8.40(1H，m)，9.83(1H，s)，12.80(1H，br)。MS(ESI-)：322.5(M-1)LC-MS：97％。
实施例56.P-487和P-018的制备
6-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-3′-硝基-联苯基-3-基甲基]-2H-哒嗪-3-酮P-018和6-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-3′-硝基-联苯基-3-基甲基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮P-487的合成。将化合物P-488(97mg，0.3mmol)、溴乙基甲基醚(63mg，0.45mg)和K2CO3(124mg，0.9mmol)在2-丁酮(15ml)中的反应混合物在80℃下在氩下搅拌18小时。冷却至室温后，将水(10ml)加入到反应混合物中并通过添加2N HCl水溶液将pH调至酸性，然后用乙酸乙酯(40ml)萃取。有机层用水(20ml)、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯己烷作为洗脱液来纯化以提供30mg产物P-487(3a)和20mg产物P-018(3b)。
P-487：H-NMR(400MHz，DMSO-d6)3.24(3H，s)，3.61(2H，m)，3.89(2H，s)，4.15(2H，m)，6.81(1H，d，J＝9.6Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.8，2Hz)，7.35(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝8,8Hz)，8.00(1H，m)，8.18(1H，m)，8.43(1H，m)ppm。MS(ESI-)：380.6(M-1)LC-MS：98％。
P-018：1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.34(3H，s)，3.36(3H，s)，3.68(2H，m)，3.80(2H，t，J＝5.5Hz)，3.92(2H，s)，4.14(2H，m)，4.36(2H，t，J＝5.5Hz)，6.84(1H，d，J＝9.5Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，d，J＝9.5Hz)，7.19-7.22(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝8,8Hz)，7.87(1H，m)，8.17(1H，m)，8.49(1H，m)ppm。MS(APCI+)：440.1(M+1)
方案25.
Figure BPA00001184771901021
实施例57.P-017的制备
2，6-二甲氧基-3′-硝基-联苯(I-81)的合成。向1-溴-3-硝基苯(2.02g，10.0mmol)、2，6-二甲氧苯基硼酸(2.70g，15.0mmol)、三苯基膦(0.52g，2.0mmol)、K2CO3(4.14g，30.0mmol)和乙酸钯(II)(0.009g，0.04mmol)中加入DME(80mL)和EtOH/H2O(1∶1，20mL)。将氩气鼓入搅拌的反应体系5min。将反应体系在80℃下在氩下搅拌20h。将反应体系冷却至室温，浓缩，并加入H2O(60mL)和二氯甲烷(80mL)。分离各层并用二氯甲烷(2x 40mL)萃取水溶液。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供1.69g(65％)白色固体的I-81。
(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-吡啶-4-基-甲酮(I-112)的合成。将I-81(0.26g，1.0mmol)、4-烟酰氯(0.18g，1.0mmol)和二氯甲烷(2mL)在室温下搅拌5min。在30min内在氩气下分批加入AlCl3(0.33g，2.47mmol)，然后向反应混合物鼓入氩气另外2min。将小瓶盖上盖子并在室温下搅拌30min，然后在50℃搅拌4h。将反应体系冷却至室温并倒在冷却的浓HCl(3mL)上。所得水性混合物用二氯甲烷(2x30mL)萃取，分离水层，通过添加50％NaOH水溶液使其变碱性，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用2％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以提供0.02g(6％)灰白色固体的I-112。1H NMR(CDCl3，400MHz)：12.53(s，1H)，8.84(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，8.3-8.32(m，1H)，8.21-8.25(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.48-7.63(m，4H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87(s，3H)；MS(ESI-)：349.3(M-1)，LC-MS：94.3％。
6-甲氧基-3′-硝基-3-吡啶-4-基甲基-联苯-2-酚(P-017)的合成。在N2下，在20min内向冷却的(0℃)和搅拌的TFA(2.5ml)的溶液中分批加入NaBH4(0.12g，3.09mmol)。将反应混合物升温至15℃，在30min内加入I-112(0.055g，0.15mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液。将反应体系在室温下搅拌20h，倒在冰-水(10mL)上，通过添加50％NaOH水溶液使其变碱性(pH 8-10)，并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用2％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以提供0.039g(74％)泡沫状固体的P-017。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.41(d，J＝4.4Hz，1H)，8.2-8.26(m，2H)，7.6-7.74(m，2H)，7.1-7.18(m，3H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39s，1H)，3.96(s，2H)，3.73(s，3H)；MS(ESI-)：335.1(M-1)，LC-MS：92.5％。
实施例58.P-019的制备。
方案26.
2-碘-3-甲氧基-6-甲基-吡啶(I-95)的合成。向在丙酮(20mL)中的2-碘-6-甲基-吡啶-3-醇(1.0g，4.25mmol)和K2CO3(1.18g，8.51mmol)加入MeI(0.91g，6.38mmol)。反应体系在45℃下在N2下搅拌20h。将反应体系冷却至室温并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用二氯甲烷来纯化以提供1.04g(98％)淡黄色固体的I-95。
3-甲氧基-6-甲基-2-(3-硝基-苯基)-吡啶(I-113)的合成。向I-95(0.5g，2.0mmol)，3-硝基苯基硼酸(0.5g，3.06mmol)、三苯基膦(0.11g，0.4mmol)、K2CO3(0.83g，6.0mmol)和乙酸钯(II)(0.045g，0.2mmol)加入DME(16mL)和EtOH-H2O(1∶1，4mL)。将氩气鼓入搅拌的反应体系5min。将反应体系在60℃下在氩气下搅拌18h。将反应体系冷却至室温，浓缩，并加入H2O和二氯甲烷(各40mL)。分离有机层并用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷随后使用二氯甲烷来纯化以提供0.22g(44％)淡黄色固体的I-113。
6-溴甲基-3-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-吡啶(I-114)的合成。向在CCl4(10mL)中的I-113(0.21g，0.86mmol)和NBS(0.17g，0.95mmol)加入过氧化苯甲酰(0.02g，0.08mmol)。将反应体系在60℃下在N2下搅拌18h。将反应体系冷却至室温并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷和己烷(1∶1，8mL)的混合物中并通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷∶己烷随后使用二氯甲烷来纯化以提供0.15g(55％)浅棕色固体的I-114。
3-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-6-吡啶-4-基甲基-吡啶(P-019)的合成。向I-114(0.1g，0.31mmol)、4-吡啶基硼酸(0.057g，0.46mmol)、三苯基膦(0.008g，0.031mmol)、K3PO4(0.13g，0.62mmol)和乙酸钯(II)(0.004g，0.015mmol)中加入DME(4mL)和EtOH-H2O(1∶1，1mL)。将氩气鼓入搅拌的反应体系5min。将反应体系在80℃下在氩气下搅拌18h。将反应体系冷却至室温，浓缩，并用H2O和二氯甲烷(各40mL)稀释。分离有机层并用二氯甲烷(2x25mL)萃取水溶液。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过制备型TLC、使用3％MeOH(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.051g(51％)浅棕色粘性液体的P-019。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.89(dd，J＝2.0，1.6Hz，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.31-8.34(m，1H)，8.2-8.24(m，1H)，7.64-7.7(m，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.9(s，3H)；MS(APCI+)：322.1(M+1)，LC-MS：95.6％。
实施例59.P-020的制备。
Figure BPA00001184771901041
氨基甲酸3′-硝基-5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-联苯基-2-基酯(P-020)的合成。将化合物P-488(97mg，0.3mmol)和氯磺酰异氰酸酯(64mg，0.45mg)在二氯甲烷(15ml)中的反应混合物在室温下在氩气下搅拌3天。将反应混合物用水(40ml)稀释并用二氯甲烷(40mL)和乙酸乙酯(40mL)洗涤。在真空下除去水，在丙酮(40mL)中搅拌残留物，将所得固体过滤并用水(30mL)洗涤以提供20mg的产物P-020。将丙酮母液浓缩至5ml并过滤所得固体以提供另外的40mg产物P-020。
收率：55％1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)3.92(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，6.82(1H，br)，7.15(1H，br)，7.18(1H，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8,2Hz)，7.41(1H，d，J＝10Hz)，7.44(1H，d，J＝2Hz)，7.75(1H，dd，J＝8,8Hz)，7.88(1H，m)。MS(ESI+)：367.5(M+1)LC-MS：92％。
实施例60.P-021的制备。
Figure BPA00001184771901051
6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-吡啶(P-021)的合成。向I-114(0.1g，0.31mmol)、3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(0.077g，0.46mmol)、三苯基膦(0.008g，0.031mmol)、K3PO4(0.13g，0.62mmol)和乙酸钯(II)(0.004g，0.015mmol)中加入DME(4mL)和EtOH-H2O(1∶1，1mL)。将氩气鼓入搅拌的反应体系5min。将反应体系在80℃下在氩气下搅拌18h。将反应体系冷却至室温，浓缩，并用H2O和二氯甲烷(各40mL)稀释。分离有机层并用二氯甲烷(2x25mL)萃取水溶液。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷随后使用二氯甲烷来纯化以提供0.08g(71％)浅棕色粘性液体的P-021。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.89(dd，J＝2.0，1.6Hz，1H)，8.34-8.37(m，1H)，8.2-8.24(m，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78-6.8(m，2H)，5.93(s，2H)，4.09(s，2H)，3.88(s，3H)ppm。MS(APCI+)：365.1(M+1)，LC-MS：94.3％。
实施例61.P-491的制备。
Figure BPA00001184771901052
[5-甲氧基-6-(3-硝基-苯基)-吡啶-2-基]-甲醇(P-491)的合成。向I-114(0.06g，0.19mmol)、环戊醇(0.032g，0.37mmol)和CsCO3(0.18g，0.56mmol)中加入DMF(2.5mL)。将小瓶盖上盖子并在室温下搅拌20h。将反应体系用1∶1乙酸乙酯-H2O(60mL)稀释。分离有机层并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取水溶液。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过制备型TLC、使用2％MeOH(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.015g(31％)的粘性液体的P-491。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.88(dd，J＝2.0，1.6Hz，1H)，8.32-8.36(m，1H)，8.22-8.26(m，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(d，J＝4.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.37(t，J＝9.2Hz，1H)；MS(APCI+)：261.1(M+1)，LC-MS：100％。
实施例62.P-023的制备。
6-(4-氟-苄基)-3-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-吡啶(P-023)的合成。向I-114(0.05g，0.15mmol)、4-氟苯基硼酸(1)(0.032g，0.23mmol)、三苯基膦(0.004g，0.015mmol)、K3PO4(0.066g，0.31mmol)和乙酸钯(II)(0.002g，0.008mmol)中加入DME(1.8mL)和EtOH-H2O(1∶1，0.6mL)。使用Biotage-60微波合成仪，将反应体系在160℃下搅拌5min。将反应体系冷却至室温并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷随后使用二氯甲烷来纯化以提供0.024g(46％)的浅棕色粘性液体的P-023。1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.89(dd，J＝2.0，1.6Hz，1H)，8.32-8.36(m，1H)，8.2-8.24(m，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.3(m，3H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96-7.04(m，2H)，4.14(s，2H)，3.88(s，3H)；MS(APCI+)：339.1(M+1)，LC-MS：100％。
实施例63.P-024的制备。
Figure BPA00001184771901062
3-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-6-[1，2，4]三唑-1-基甲基-吡啶(P-024)的合成。向I-114(0.055g，0.17mmol)、1H-[1，2，4]三唑(0.018g，0.26mmol)和CsCO3(0.17g，0.51mmol)中加入DMF(2mL)。将小瓶盖上盖子并在室温下搅拌20h。将反应体系用1∶1乙酸乙酯-H2O(60mL)稀释。分离有机层并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水溶液。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过制备型TLC、使用3％MeOH(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.043g(81％)灰白色固体的P-024。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.87(dd，J＝2.0，1.6Hz，1H)，8.22-8.3(m，3H)，7.99(s，1H)，7.6(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，5.5(s，2H)，3.92(s，3H)；MS(APCI+)：312.1(M+1)，LC-MS：100％。
实施例64.P-026的制备。
Figure BPA00001184771901071
4-[5-甲氧基-6-(3-硝基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-吗啉(P-026)的合成。向I-114(0.06g，0.19mmol)、吗啉(0.032g，0.37mmol)和Cs2CO3(0.18g，0.56mmol)中加入DMF(2.5mL)。将小瓶盖上盖子并在室温下搅拌20h。将反应体系用1∶1乙酸乙酯-H2O(60mL)稀释。分离有机层并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水溶液。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.051g(80％)粘性液体的P-026。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.86(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，8.3-8.34(m，1H)，8.2-8.24(m，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.75(t，J＝4.4Hz，4H)，3.71(s，2H)，2.56(t，J＝4.4Hz，4H)；MS(APCI+)：330.9(M+1)，LC-MS：97％。
实施例65.P-030的制备。
Figure BPA00001184771901072
6-异丙氧基甲基-3-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-吡啶(P-030)的合成。向冷却的(0℃)和搅拌的NaH(0.016g，0.39mmol)在DMF(2.0mL)中的悬浮液中加入异丙醇(0.033g，0.56mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2h。冷却至(0℃)后，在5min内加入I-114(0.06g，0.19mmol)的DMF(1.0mL)的溶液。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌20h。将反应体系倒在碎冰-水上并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用二氯甲烷来纯化以提供0.027g(47％)粘性液体的P-030。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.86(dd，J＝2.0，1.6Hz，1H)，8.33(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.2-8.25(m，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.91(s，3H)，3.72-3.81(m，1H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(APCI+)：303.1(M+1)，LC-MS：100％。
实施例66.P-031的制备。
Figure BPA00001184771901081
1-[5-甲氧基-6-(3-硝基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-吡咯烷-2-酮(P-031)的合成。向I-114(0.08g，0.25mmol)、吡咯烷酮(0.042g，0.5mmol)和Cs2CO3(0.24g，0.74mmol)中加入DMF(3mL)。将小瓶盖上盖子并在室温下搅拌20h。将反应体系用1∶1乙酸乙酯-H2O(60mL)稀释。分离有机层并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取水溶液。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过制备型TLC、使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.054g(78％)粘性液体的P-031。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.88-8.9(m，lH)，8.36(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.2-8.25(m，1H)，7.6(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.34(m，2H)，4.61(s，2H)，3.92(s，3H)，3.49(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47(t，J＝8.02Hz，2H)，2.0-2.2(m，2H)；MS(APCI+)：328.8(M+1)，LC-MS：94.0％。
实施例67.P-033的制备。
1-[5-甲氧基-6-(3-硝基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-咪唑啉-2-酮(P-033)的合成。向I-114(0.08g，0.25mmol)、咪唑-2-酮(0.053g，0.62mmol)和K2CO3(0.086g，0.62mmol)中加入DMF(3mL)。将小瓶盖上盖子并在80℃下加热20h。将反应体系用1∶1乙酸乙酯-H2O(60mL)稀释。分离有机层并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水溶液。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过制备型TLC、使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.015g(18％)灰白色泡沫状固体的P-033。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.88-8.95(m，1H)，8.36(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.2-8.24(m，1H)，7.6(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35(s，2H)，4.55(s，1H)，4.53(s，2H)，3.92(s，3H)，3.44-3.58(m，4H)；MS(APCI+)：329.0(M+1)，LC-MS：90.7％。
实施例68.P-038的制备。
Figure BPA00001184771901091
6-环戊氧基甲基-3-甲氧基-2-(3-硝基-苯基)-吡啶(P-038)的合成。向冷却的(0℃)和搅拌的NaH(0.016g，0.39mmol)在DMF(2.0mL)中的悬浮液中加入环戊醇(0.048g，0.56mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2h。冷却至0℃后，在5min内加入I-114(0.06g，0.19mmol)的DMF(1.0mL)溶液。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌20h。将反应体系倒在碎冰-水上并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用二氯甲烷来纯化以提供0.047g(77％)粘性液体的P-038。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.86(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，8.3-8.34(m，1H)，8.2-8.24(m，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.07-4.12(m，1H)，3.91(s，3H)，1.7-1.84(m，8H)；MS(APCI+)：329.7(M+1)，LC-MS：96.1％。
实施例69.P-064的制备。
方案27.
Figure BPA00001184771901092
2-溴-6-甲基-吡啶-3-醇(I-115)的合成。向在吡啶(15mL)中的6-甲基-吡啶-3-醇(5.0g，45.82mmol)中加入溴(3.66g，22.91mmol)。将反应体系在室温下在N2下搅拌20h。将粗制反应混合物倒在碎冰-水(300mL)上并搅拌3h。将反应体系用乙酸乙酯(5x100mL)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供6.3g(738％)淡黄色固体的I-115。
2-溴-3-甲氧基-6-甲基-吡啶(I-116)的合成。向在丙酮(100mL)中的粗制的I-115(6.0g，31.91mmol)和K2CO3(8.82g，63.82mmol)中加入碘甲烷(6.79g，479.87mmol)。将反应体系在45℃下在N2下搅拌20h。将反应体系冷却至室温，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷来纯化以提供2.34g(36％)灰白色固体的I-116。
3-甲氧基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(I-117)的合成。向I-116(1.2g，5.94mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(1.69g，8.91mmol)、三苯基膦(0.31g，1.19mmol)、K2CO3(2.46g，17.82mmol)和乙酸钯(II)(0.13g，0.59mmol)中加入DME(15mL)和EtOH-H2O(1∶1，6mL)。将氩气鼓入搅拌的反应体系5min。将反应体系在80℃下在氩气下搅拌20h。将反应体系冷却至室温，浓缩，并加入H2O和二氯甲烷(各40mL)。分离有机层并用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷随后使用二氯甲烷来纯化以提供1.36g(86％)淡黄色固体的I-117。
6-溴甲基-3-甲氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(I-118)的合成。向在CCl4(25mL)中的I-117(1.3g，4.86mmol)和NBS(1.04g，5.83mmol)中加入过氧化苯甲酰(0.12g，0.49mmol)。将反应体系在80℃下在N2下搅拌20h。将反应体系冷却至室温并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷和己烷(1∶1，8mL)的混合物并通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷来纯化以提供0.74g(44％)灰白色固体的I-118。
3-甲氧基-6-[1，2，4]三唑-1-基甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(P-064)的合成。向I-118(0.2g，0.58mmol)、1H-[1，2，4]三唑(0.048g，0.26mmol)和Cs2CO3(0.56g，1.73mmol)中加入DMF(4mL)。将小瓶盖上盖子并在室温下搅拌20h。将反应体系用碎冰-H2O(60mL)稀释，搅拌5h，过滤，并干燥以提供0.14g(73％)灰白色固体的P-064。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.28(s，1H)，8.219s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，5.49(s，2H)，3.89(s，3H)ppm。MS(APCI+)：335.1(M+1)，LC-MS：91.4％。
方案28.
Figure BPA00001184771901111
实施例70.P-492的制备
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-哌啶-2，6-二酮(I-119)的合成。将氢化钠(56.0mg，2.34mmol)在无水DMF(12mL)中的悬浮液在氮气下搅拌5min。向悬浮液加入哌啶-2，6-二酮(264mg，2.34mmol)并将反应体系在氮气下搅拌另外5分钟。停止释放气体后，加入I-109(500mg，2.12mmol)并将反应体系在环境温度下在氮气下搅拌24h。将反应体系用饱和氯化铵水溶液(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取悬浮液。紫色的有机萃取物用水(3x50mL)水、饱和氯化铵水溶液(3x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供476.1mg紫色粉末的I-119，收率72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.59(d，J＝2.40Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.40Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.86(s，3H)，2.67(t，J＝6.6Hz，4H)，1.95-1.92(m，2H)。
1-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-2，6-二酮(P-492)的合成。将I-119(200mg，0641mmol)和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(117mg，0.705mmol)在1，4-二噁烷中的溶液用氮流脱气10min。随后，加入三苯基膦(33.5mg，0.128mmol)、固体碳酸钾(265mg，1.92mmol)以及乙醇和水(1∶1，1mL)的混合物，并将反应体系在氮气下搅拌10min。向反应体系加入乙酸钯(II)，并在搅拌下将反应体系加热至80℃过夜。在真空下除去溶剂并将残留物悬浮于饱和氯化铵水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取含水浆料。合并的萃取物用水(3x50mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，使用活性炭脱色，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶色谱法、用0-10％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱，随后用乙醚(10mL)研磨来纯化以提供50.9mg灰白色固体的P-492，收率22％。1H NMR(CDCl3400MHz).7.29(m，2H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1Hz，J＝1.7Hz，1H)，6.86(t，J＝8.2Hz，2H)，5.98(s，2H)，4.92(s，2H)，3.78(s，3H)，2.66(t，J＝6.6Hz，4H)，1.93(m，2H)。LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI-)350.0(M-H)。
实施例71.P-070的制备。
Figure BPA00001184771901121
(S)-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(P-070)的合成。将I-114(0.30g，0.93mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(54mg，0.62mmol)、Cs2CO3(0.20g，0.62mmol)和DMF(2mL)加入到带有搅拌棒的20mL小瓶中。将反应体系在室温下搅拌4天，随后加入10mL水。产物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，合并有机物并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用0-5％甲醇/二氯甲烷来纯化以提供27.7mg(14％)黄色油状的P-070。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(m，1H)2.14-2.27(m，1H)2.29-2.41(m，1H)2.56(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)2.68(d，J＝9.8Hz，1H)2.88(td，J＝8.6，5.3Hz，1H)3.63(s，2H)3.83(s，3H)4.29-4.43(m，1H)6.96(d，J＝8.3Hz，1H)7.28-7.38(m，2H)7.56(t，J＝8.0Hz，1H)7.86(d，J＝7.7Hz，1H)8.17(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)8.42(s，1H)ppm。LC/MS＝98.5％，329.1(APCI+)
实施例72.P-071的制备。
Figure BPA00001184771901122
(R)-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(P-071)的合成。使用与制备P-070所述的相同的程序，除了使用(R)-吡咯烷-3-醇。获得44.2mg(22％)黄色油状的P-071。1HNMR(400MHz，CDCl3)1.75(m，1H)2.13-2.28(m，1H)2.29-2.41(m，1H)2.56(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)2.69(d，J＝9.8Hz，1H)2.88(td，J＝8.6，5.2Hz，1H)3.63(s，2H)3.83(s，3H)4.29-4.41(m，1H)6.96(d，J＝8.3Hz，1H)7.28-7.38(m，2H)7.56(t，J＝8.0Hz，1H)7.86(d，J＝7.8Hz，1H)8.17(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)8.42(t，J＝1.7Hz，1H)ppm。LC/MS＝99.0％，329.1(APCI+)
实施例73.P-493的制备。
[(R)-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(P-493)的合成。使用与制备P-070所述的相同的程序，除了使用(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇来获得P-493(110mg，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.63-1.77(m，2H)1.78-1.89(m，1H)1.89-2.03(m，1H)2.28-2.37(m，1H)2.74(m，1H)3.01(ddd，J＝9.1，6.0，3.4Hz，1H)3.37(d，J＝13.0Hz，1H)3.44(dd，J＝10.7，2.0Hz，1H)3.66(dd，J＝10.7，3.5Hz，1H)3.83(s，3H)3.95(d，J＝13.0Hz，1H)6.97(d，J＝8.3Hz，1H)7.25(d，J＝2.0Hz，1H)7.32(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.56(t，J＝8.0Hz，1H)7.85(d，J＝7.8Hz，1H)8.18(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)8.41(t，J＝1.8Hz，1H)ppm。LC/MS＝98.9％，343.1(APCI+)
实施例74.P-072的制备。
Figure BPA00001184771901132
[(S)-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(P-072)的合成。使用与制备P-070所述的相同的程序，除了使用(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇来获得P-072(68mg，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.63-1.78(m，2H)1.84(td，J＝13.2，5.6Hz，1H)1.89-2.02(m，1H)2.33(q，J＝9.0Hz，1H)2.69-2.82(m，1H)2.95-3.07(m，1H)3.38(d，J＝12.9Hz，1H)3.44(d，J＝10.6Hz，1H)3.66(dd，J＝10.7，3.4Hz，1H)3.83(s，3H)3.96(d，J＝13.0Hz，1H)6.97(d，J＝8.3Hz，1H)7.24-7.26(m，1H)7.29-7.36(m，1H)7.56(t，J＝8.0Hz，1H)7.85(d，J＝7.8Hz，1H)8.18(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)8.41(t，J＝1.7Hz，1H)ppm。LC/MS＝98.8％，343.1(APCI+)
实施例75.P-076的制备。
Figure BPA00001184771901141
3-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-噁唑烷-2-酮(P-076)的合成。将噁唑烷酮(0.15g，1.74mmol)和无水THF(8mL)加入到带有搅拌棒的干燥的100mL圆底烧瓶中。将溶液冷却至0℃并加入NaH(83mg，2.09mmol)。将悬浮液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌20分钟，随后冷却至0℃。将在2mL无水THF中的I-114(0.56g，1.74mmol)加入到上述混合物中并将反应体系在室温下搅拌16小时。加入10mL饱和NH4Cl水溶液并在减压下除去THF。加入另外的10mL水并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取产物。合并的有机物用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速柱色谱、使用35％-75％乙酸乙酯/己烷来纯化以获得94mg(16％)油状的P-076。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.47(t，J＝8.1Hz，2H)3.84(s，3H)4.32(t，J＝7.8Hz，2H)4.44(s，2H)7.00(d，J＝8.4Hz，1H)7.26(s，1H)7.33(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)7.57(t，J＝8.0Hz，1H)7.83(d，J＝7.7Hz，1H)8.19(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)8.40(t，J＝1.8Hz，1H)ppm。LC/MS＝98.0％，328.1(APCI-)
实施例76.P-001的制备。
方案29.
Figure BPA00001184771901142
2-甲氧基-5-甲基-3′-硝基-联苯(I-69)的合成：将2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(1.65g，10mmol)、3-硝基-碘苯(2.49g，10mmol)、K2CO3(2.76g，20mmol)、乙酸钯(II)(112mg，0.5mmol)在甲醇(75ml)和水(15ml)中的反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，用稀释的Na2S2O7水溶液、水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，获得2.5g(100％)的I-69。
5-溴甲基-2-甲氧基-3′-硝基-联苯(I-70)的合成：在室温下，向化合物I-69(2.43g，10mmol)在四氯化碳(150mL)中的混合物中加入溴(1.76g，11mmol)。将反应混合物在80℃下在太阳灯下搅拌1小时。除去溶剂后，残留物用乙醚(15mL)/己烷(15mL)洗涤以提供2.1g(65％)的化合物I-70。
5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-3′-硝基-联苯(P-001)的合成：将I-70(300mg，0.93mmol)、4-氟苯基-硼酸(196mg，1.4mmol)、三苯基膦(52mg，0.2mmol)、K3PO4(394mg，1.86mmol)、乙酸钯(II)(22mg，0.1mmol)在DME(5ml)、乙醇(0.5ml)和水(0.5ml)中的反应混合物在80℃下在氩气下搅拌过夜。将反应混合物用乙醚(40ml)稀释，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供200mg(60％)的P-001。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.77(s，3H)，3.94(s，2H)，7.05-7.14(m，3H)，7.22-7.34(m，4H)，7.65-7.78(m，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.2，1.34Hz，1H)，8.28(t，J＝1.8Hz，1H)ppm。LCMS＝97.4％纯度TSI(+)＝308.6(M-29)。
实施例77.P-494的制备。
5-(4-氟-苄基)-3′-硝基-联苯-2-酚(P-494)的合成：在-78℃下在N2下，向化合物P-001(200mg，0.59mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物中加入BBr3(1M(在二氯甲烷中)，1.78ml，1.78mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌至室温过夜。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将二氯甲烷层用水(2x40ml)、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供180mg(94％)的P-494。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.94(2H，s)，4.83(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，6.99(2H，m)，7.07-7.17(4H，m)，7.60(1H，dd，J＝8,8Hz)，7.85(1H，m)，8.21(1H，m)，8.40(1H，m)。MS(APCI-)：322.1(M-1)LC-MS：97％。
实施例78.P-067的制备。
(7)2-二氟甲氧基-5-(4-氟-苄基)-3′-硝基-联苯(P-067)的合成：向化合物P-494(100mg，0.3mmol)和NaOH(40mg，1mmol)在DMF(6ml)中的混合物中加入氯二氟乙酸钠(228mg，1.5mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。除去溶剂后，残留物用水(40mL)稀释并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(4x30ml)、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、用二氯甲烷/己烷作为洗脱液来纯化以提供45mg(40％)的P-067。1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.00(2H，s)，6.37(1H，t，J＝7,3Hz)，7.00(2H，m)，7.15(2H，m)，7.22(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8,8Hz)，7.80(1H，m)，8.22(1H，m)，8.32(1H，m)ppm。MS(APCI-)：373.1(M-1)LC-MS：98％。
实施例79.P-022的制备。
Figure BPA00001184771901161
2′-甲氧基-5′-[1，2，4]三唑-1-基甲基-联苯基-3-羧酸甲基酯(P-022)的合成。将氮流鼓入I-110(810mg，3.02mmol)和3-甲氧羰基苯基硼酸(816mg，4.53mmol)的1，4-二噁烷(50mL)溶液45min。在氮气下向此溶液加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(106mg，0.151mmol)和1M碳酸钠水溶液(9mL)。将反应体系加热至85℃过夜。将反应体系冷却至室温并用乙酸乙酯(150mL)稀释。有机溶液用水(5x100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱用0-2％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱，随后通过快速硅胶柱色谱用50％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱来纯化，将余留的洗涤后液体溶于乙酸乙酯(10mL)中。将有机溶液用水(2x10mL)洗涤，将洗涤后液体用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水(3x10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。产物通过溶于热乙醚(2mL)、加入己烷(3mL)、在氮流下除去乙醚来重结晶。将产物过滤并用己烷(3x3mL)洗涤以提供白色固体的P-022(233.6mg，23.9％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d：8.15(t，J＝1.60Hz，1H)，8.066(s，1H)，8.019-7.999(m，1H)，7.97(s，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.47(t，J＝7.60Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，6.989(d，J＝9.20，1H)，5.33(s，2H)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)ppm。
LCMS＝99.0％纯度。MS(APCI+)＝324.1(M+1)。
实施例80.P-044的制备。
1-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-苄基)-1H-[1，2，4]三唑(P-044)的合成。将氮流鼓入I-110(500mg，1.87mmol)和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(345mg，2.08mmol)的DMF(40mL)溶液10min。在氮气下向溶液加入双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(120mg，0.208mmol)、三苯基膦(109mg，0.416mmol)和1M碳酸钠水溶液(6.25mL)。将反应体系在氮气下加热至80℃并搅拌16h。在真空下除去大约四分之三的溶剂并将残留的悬浮液用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机溶液用水(3x50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。将产物通过快速硅胶柱色谱、用0-1％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱随后用0-25％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱两次来纯化以提供黄色油状的P-044(296.1mg，51％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.05(s，1H)，7.96(s，1H)，7.24-7.21(m，2H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98-6.89(2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，5.99(s，2H)，5.31(s，2H)，3.82(s，3H)ppm。LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝310.1(M+1)。HPLC(220nm)；97.7％。[含0.05％三氟乙酸的水和乙腈，柱色谱：SymmetryC18(250x4.6mm，5um)，梯度，流速＝1.0ml/min，清洗液＝CAN，进样体积＝10ul，保留时间＝21.2min]
实施例81.P-058的制备。
Figure BPA00001184771901171
1-(3′-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑(P-058)的合成。将氮流鼓入I-110(300mg，1.12mmol)和3-氟苯基硼酸(172mg，1.23mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液10min。在氮气下向此溶液加入三苯基膦(58.8mg，0.112mmol)、固体碳酸钾(463mg，3.36mmol)、乙醇(1mL)、水(1mL)和乙酸钯(II)(25.1mg，0.112mmol)。将反应体系在100℃下搅拌18h。在真空下除去溶剂并在乙酸乙酯(50mL)中提取残留物。将有机溶液用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤，过滤残留的钯，并将有机萃取物用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物通过快速硅胶柱色谱用5％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱，随后通过第二次快速硅胶柱用5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化。由此获得的固体在乙醚(5mL)和己烷(10mL)中重结晶，过滤，并用己烷(5mL)洗涤以提供白色粉末的P-058(65mg；21％收率)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ8.07(s，1H)，7.97(s，1H)，7.36(dt，J＝8.0Hz，J＝6.0Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.03(m，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.83(s，3H)ppm。LCMS＝100.0％纯度。MS：(APCI+)＝284.1(M+1)。
实施例82.P-081的制备。
Figure BPA00001184771901181
2′-甲氧基-5′-[1，2，4]三唑-1-基甲基-联苯基-3-腈(P-081)的合成。将氮流鼓入I-110(200mg，0.746mmol)和3-氰基苯基硼酸(121mg，0.821mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液15min。向溶液加入乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)并继续脱气5min。在氮气下向溶液同时加入固体碳酸钾(309mg，2.24mmol)、三苯基膦(39.1mg，0.149mmol)和乙酸钯(II)(16.7mg，0.0746mmol)。将反应体系加热至80℃并加热搅拌过夜。将反应体系冷却至室温并在真空下除去溶剂。残留物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2x 30mL)洗涤，滤出废催化剂，用乙酸乙酯(30mL)萃取合并的水层。合并的有机萃取物用饱和氯化铵水溶液(50mL)、水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱、用3-15％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以提供白色固体，其用乙醚(10mL)研磨，过滤并用乙醚(2x5mL)洗涤以提供白色固体的P-081(112.8mg，52％收率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81(t，J＝1.8Hz，1H)，7.69(dt，J＝8.0Hz，1.5，1H)，7.61(dt，J＝8.0Hz，1.3，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.83(s，3H)ppm。MS(ESI+)＝291.4(M+1)。
实施例83.P-082的制备。
Figure BPA00001184771901182
1-(2′-甲氧基-5′-[1，2，4]三唑-1-基甲基-联苯基-3-基)-乙酮(P-082)的合成。将氮流鼓入I-110(200mg，0.746mmol)和3-乙酰基苯基硼酸(135mg，0.821mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液20min。向溶液加入乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)并继续脱气5min。在氮气下向溶液同时加入固体碳酸钾(309mg，2.24mmol)、三苯基膦(39.1mg，0.149mmol)和乙酸钯(II)(16.7mg，0.0746mmol)。将反应体系加热至80℃并加热搅拌过夜。将反应体系冷却至室温并在真空下除去溶剂。残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机溶液用水(3x50mL)、饱和氯化铵水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，在活性炭中脱色，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱用3-15％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱，随后通过硅胶制备板用10％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以提供粘性胶状的P-082(109.1mg，48％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.08-8.07(m，2H)，7.97(s，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，67.00(d，J＝8.0Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.83(s，3H)，2.63(s，3H)ppm。LCMS＝99.5％纯度。MS(APCI+)＝308.1(M+1)。
实施例84.P-084的制备。
Figure BPA00001184771901191
1-(6-甲氧基-3′-三氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑(P-084)的合成。P-084是通过用于P-081的相同的反应条件、由I-110(200mg，0.746mmol)和3-三氟甲氧苯基硼酸(169mg，0.821mmol)来合成的。在真空下除去溶剂后，残留物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤。用乙酸乙酯(30mL)萃取含水的洗涤后溶液，合并的有机萃取物用水(2x 50mL)、饱和氯化铵水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，活性炭上脱色，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱、用5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以提供黄色油状的P-084(187.3mg，54％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.45(s，1H)，7.87(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.48-7.48(brm，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.31-7.29(m，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.84(s，3H)ppm。LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝350.1(M+1)。
实施例85.P-085的制备。
Figure BPA00001184771901192
1-(6-甲氧基-3′-甲基硫烷基-联苯基-3-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑(P-085)的合成。P-085是使用与P-081的相同的条件、由I-110(200mg，0.746mmol)和3-甲基硫烷基苯基硼酸(138mg，0.821mmol)来合成的。通过用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(30mL)洗涤继续进行反应。用乙酸乙酯(30mL)萃取含水的洗涤后溶液，将有机萃取物合并，用水(2x50mL)、饱和氯化铵水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用活性炭脱色，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱、用5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以提供黄色胶状的P-085(117.1mg，50％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.06(s，1H)，7.97(s，1H)，7.37(t，J＝1.4Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.23(m，4H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.81(s，3H)，2.50(s，3H)ppm。
LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝312.1(M+1)。
实施例86.P-086的制备。
Figure BPA00001184771901201
1-(6，3′-二甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑(P-086)的合成。P-086是使用与P-081的相同的条件、由I-110(200mg，0.746mmol)和3-甲氧苯基硼酸(125mg，0.821mmol)来合成的。将反应体系冷却至室温并在真空下除去溶剂。将残留物悬浮于乙酸乙酯(30mL)中，用水(30mL)洗涤，用乙酸乙酯(30mL)萃取含水的洗涤后溶液，合并有机萃取物。有机萃取物用水(3x30mL)、饱和氯化铵水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用活性炭脱色，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。产物通过快速硅胶柱色谱、用5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以获得黄色油状的P-086(148.9mg，68％收率)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.45(s，1H)，7.86(s，1H)，7.36-7.28(m，3H)，7.10-7.03(m，3H)，6.91-6.88(m，1H)，5.43(s，2H)，3.82(s，6H)ppm。LCMS＝100％纯度  MS(APCI+)＝296.1(M+1)。
实施例87.P-102的制备。
Figure BPA00001184771901202
3-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苯酚(P-102)的合成。将I-70(0.30g，0.93mmol)、3-羟基苯基硼酸(0.19g，1.40mmol)、三苯基膦(49mg，0.19mmol)、K3PO4(0.40g，1.86mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)和乙醇(0.5mL)加入到带有搅拌棒的20mL小瓶中。将N2气鼓入搅拌的反应体系10分钟。加入乙酸钯(II)(21mg，0.09mmol)并鼓入N2另外5分钟。将反应体系在80℃下在N2下搅拌18小时。将反应体系冷却至室温并加入20mL水和20mL乙酸乙酯。分离各层并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取水溶液。合并有机物，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用15％乙酸乙酯/己烷来纯化以获得177mg(57％)淡黄色油状的P-102。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.81(s，3H)3.93(s，2H)4.72(s，1H)6.62-6.72(m，2H)6.79(d，J＝7.7Hz，1H)6.94(d，J＝8.3Hz，1H)7.11-7.23(m，3H)7.54(t，J＝8.0Hz，1H)7.82(d，J＝7.8Hz，1H)8.16(dd，J＝8.2，1.34Hz，1H)8.39(t，J＝1.8Hz，1H)ppm。MS：(APCI-)335.1
实施例88.P-103的制备。
Figure BPA00001184771901211
[3-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲醇(P-103)的合成。使用用于P-102的相同的程序，除了使用3-羟基苄基硼酸。获得黄色油状的标题化合物P-103(209mg，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.62(t，J＝5.8Hz，1H)3.81(s，3H)3.99(s，2H)4.67(d，J＝5.6Hz，2H)6.94(d，J＝8.3Hz，1H)7.10-7.24(m，5H)7.27-7.34(m，1H)7.54(t，J＝8.0Hz，1H)7.83(d，J＝7.7Hz，1H)8.16(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)8.38(s，1H)ppm。LC/MS＝96.8％，(APCI-)349.1
实施例89.P-104的制备。
Figure BPA00001184771901212
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(P-104)的合成。将2-羟基吡啶(74mg，0.78mmol)、K2CO3(0.24g，1.71mmol)、I-70(0.30g，0.94mmol)和3mL DME加入到带有搅拌棒的20mL小瓶中。将混合物在80℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，过滤以除去固体，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用30％-75％乙酸乙酯/己烷来纯化以获得124mg(40％)褐色固体的P-104。1H NMR(500MHz，CDCl3)8.38(t，J＝1.9Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.27(m，5H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)，6.17(td，J＝1.2，6.7Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.82(s，3H)ppm。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ162.8，156.4，148.3，139.8，139.6，137.3，135.8，130.9，130.1，129.3，129.1，128.7，124.7，122.2，121.6，111.9，106.5，55.9，51.7ppm。LC/MS＝96.7％，337.1(APCI+)。
实施例90.P-105的制备。
Figure BPA00001184771901221
2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苯酚(P-105)的合成。将I-70(0.30g，0.93mmol)、2-羟基苯基硼酸(GS39)(0.19g，1.40mmol)、三苯基膦(49mg，0.19mmol)、K3PO4(0.40g，1.86mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)和乙醇(0.5mL)加入到带有搅拌棒的20mL小瓶中。将N2气鼓入搅拌的反应体系10分钟。加入乙酸钯(II)(21mg，0.09mmol)并鼓入N2另外5分钟。将小瓶盖上盖子并在80℃下搅拌反应体系18小时。将反应体系冷却至室温并加入5mL水和5mL乙酸乙酯。分离各层并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水溶液。合并有机物，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用15％乙酸乙酯/己烷来纯化以提供120mg(38％)黄色油状的P-105。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.80(s，3H)3.99(s，2H)4.74(s，1H)6.78(d，J＝7.8Hz，1H)6.90(t，J＝7.5Hz，1H)6.94(d，J＝8.2Hz，1H)7.09-7.17(m，2H)7.19-7.25(m，2H)7.53(t，J＝8.0Hz，1H)7.82(d，J＝7.8Hz，1H)8.15(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)8.38(t，J＝1.8Hz，1H)ppm。MS：334.1(APCI-)
实施例91.P-119的制备。
Figure BPA00001184771901222
5-氟-2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苯酚(P-119)的合成。将I-70(0.30g，0.93mmol)、4-氟-2-羟基苯基硼酸(0.22g，1.40mmol)、三苯基膦(49mg，0.19mmol)、K3PO4(0.40g，1.86mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)和乙醇(0.5mL)加入到带有搅拌棒的20mL小瓶中。将N2气鼓入搅拌的反应体系10分钟。加入乙酸钯(II)(21mg，0.09mmol)并鼓入N2另外5分钟。将小瓶盖上盖子并在80℃下搅拌反应体系18小时。将反应体系冷却至室温并加入5mL水和5mL乙酸乙酯。分离各层并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水溶液。合并有机物，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过快速柱色谱使用15％乙酸乙酯/己烷，随后通过制备型TLC使用1∶1二氯甲烷/己烷来纯化以获得24.3mg(7％)淡黄色油状的P-119。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.81(s，3H)3.94(s，2H)5.07(br s，1H)6.55(dd，J＝9.8，2.6Hz，1H)6.61(td，J＝8.4，2.55Hz，1H)6.94(d，J＝8.3Hz，1H)7.07(dd，J＝8.3，6.7Hz，1H)7.17-7.24(m，2H)7.54(t，J＝8.0Hz，1H)7.81(d，J＝7.7Hz，1H)8.16(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)8.38(t，J＝1.8Hz，1H)ppm。LC/MS＝97.2％，352.1(APCI-)
实施例92.P-134的制备
Figure BPA00001184771901231
2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(I-121)的合成。将I-70(0.30g，0.93mmol)、2-甲氧羰基苯基硼酸(0.18g，1.02mmol)、三苯基膦(49mg，0.19mmol)、K3PO4(0.40g，1.86mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)和乙醇(0.5mL)加入到带有搅拌棒的20mL小瓶中。将N2气鼓入搅拌的反应体系10分钟。加入乙酸钯(II)(21mg，0.09mmol)并鼓入N2另外5分钟。将小瓶盖上盖子并在80℃下搅拌反应体系18小时。将反应体系冷却至室温并加入5mL水和5mL乙酸乙酯。分离各层并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水溶液。合并有机物，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用10％丙酮/己烷来纯化以提供241.0mg(69％)无色油状的I-121。
Figure BPA00001184771901232
[2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲醇(P-134)。将I-121(126.5mg，0.34mmol)和4mL无水THF加入到带有搅拌棒的20mL小瓶中。将溶液冷却至0℃并加入DIBAL-H(0.84mL，0.84mmol，1.0M(在己烷中))。将反应体系在0℃下搅拌30分钟。加入1N HCl水溶液(1mL)，随后加入5mL水。含水溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机物，用硫酸钠干燥，并浓缩。产物通过快速柱色谱、使用12％丙酮/己烷来纯化以提供71mg(66％)无色油状的P-134。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.44(t，J＝5.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.10(s，2H)，4.70(d，J＝5.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.16-7.22(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.39-7.45(m，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，8.38(t，J＝1.7Hz，1H)。LC/MS＝99.9％，349.1(APCI-)。
实施例93.P-108的制备
Figure BPA00001184771901241
1-(6-甲氧基-3′-甲氧基甲基-联苯基-3-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑(P-108)的合成。P-108是使用与制备P-081相同的条件、由I-110(200mg，0.746mmol)和3-甲氧基甲基苯基硼酸(136mg，0.821mmol)来合成的。将反应体系冷却至室温并在真空下除去溶剂。将残留物悬浮于乙酸乙酯(30mL)中，用水(30mL)洗涤，用乙酸乙酯(30mL)萃取含水的洗涤后溶液，并合并有机萃取物。有机萃取物用水(3x30mL)、饱和氯化铵水溶液(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，用活性炭脱色，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。产物通过快速硅胶柱色谱、用0-25％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化，并在硅胶制备板上用1％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱进行三次展开以获得黄色油状的P-108(49.0mg，19％收率)。
1H NMR(CDCl3)d：8.444(s，1H)，7.849(s，1H)，7.44-7.354(m，4H)，7.295-7.280(m，2H)，7.104-7.086(m 1H)，5.435(s，2H)，4.472(s，2H)，3.805(s，3H)，3.350(s，3H)。
LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝310.1(M+1)。
实施例94.P-495的制备
1-(3′-甲磺酰基-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑(P-495)的合成。P-495是通过与制备P-081类似的程序，由I-110(200mg，0.746mmol)和3-甲磺酰基苯基硼酸(136mg，0.821mmol)来合成的。完成后，将残留物悬浮于乙酸乙酯(20mL)中，用(20mL)洗涤，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取含水的洗涤后溶液。合并有机萃取物并用水(3x50mL)、饱和氯化铵水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。不纯的产物通过快速硅胶柱色谱用5-15％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱，以及通过用5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱在硅胶制备板上分离来纯化以提供P-495(145.0mg，57％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d：8.09-8.08(m，2H)，7.97(s，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.60(t，J＝6.4Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.01(d，J＝6.8Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.83(s，3H)，3.09(s，3H)。
LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝344.0(M+1)。
实施例95.P-163的制备。
方案30.
Figure BPA00001184771901251
2-溴-6-(4-氟-苯甲酰基)-3-甲氧基-苄腈(I-123)的合成。向(2-氨基-3-溴-4-甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(I-122，0.32g，1.0mmol)在浓HCl(1.5mL)中的冷却的(0℃)溶液加入NaNO2(0.065g，0.95mmol)的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下在5min内加入到Cu(I)CN(0.031g，1.2mmol)在水(0.5mL)和甲苯(1mL)中的悬浮液。将反应混合物缓慢升温至室温，在室温下搅拌2h，然后在50℃下搅拌30min。反应体系用二氯甲烷(3x5mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用1∶1二氯甲烷-己烷、然后使用二氯甲烷来纯化以提供白色固体的I-123(0.201g，61％收率)。
2-溴-6-(4-氟-苄基)-3-甲氧基-苄腈(I-124)的合成：向I-123(0.15g，0.45mmol)的三氟乙酸(1.0mL)溶液加入三乙基硅烷(0.55g，4.5mmo])。将反应混合物在室温下搅拌20h，然后在真空下浓缩以提供白色固体的I-124(0.14g，94％收率)。
3-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-2-腈(P-163)的合成：向I-124(0.14g，0.42mmol)、3-硝基苯基硼酸(0.07g，0.44mmol)、PPh3(0.05g，0.21mmol)、K2CO3(0.02g，0.16mmol)和Pd(OAc)2(0.01g，0.06mmol)中加入二噁烷(10mL)和EtOH-H2O(1∶1，5mL)。反应体系用氩流脱气5min。然后在85℃下在Ar下搅拌反应体系18h。将反应体系冷却至室温，在真空下浓缩，并加入H2O(40mL)和二氯甲烷(40mL)。分离有机层并用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用二氯甲烷来纯化以提供灰白色固体的P-163(0.07g，46％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.12-8.26(m，2H)，7.54-7.62(m，2H)，7.1-7.2(m，3H)，6.9-7.04(m，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.71(s，3H)；MS(APCI+)：383.1(M+1)。
实施例96.P-169的制备
Figure BPA00001184771901261
1-(3′-甲基亚磺酰基-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-[1，2，4]三唑(P-169)的合成。在水溶液(1mL)中的30％过氧化氢(按重量计)用冰乙酸(9mL)稀释。将P-085(38.1mg，0.111mmol)在冰乙酸(300uL)中的溶液在室温下搅拌，并滴加过氧化氢溶液(107uL总溶液，3.78mg过氧化氢，0.111mmol)。将反应体系在室温下搅拌1h。完成后，将固体碳酸钠(～100mg)加入到混合物中。将反应体系用水(500uL)稀释，并用乙酸乙酯(3x1mL)萃取。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。残留物在高真空下干燥过夜以提供P-169(25.6mg，70％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.79-7.78(m，1H)，7.64-7.54(m，3H)，7.31-7.28(m，2H)，7.00(d，J＝8.40Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.83(s，3H)，2.76(s，3H)ppm。LCMS＝96.4％纯度。MS(APCI+)＝328.1(M+1)。
实施例97.P-530的制备
Figure BPA00001184771901262
(4-氨基-苯基)-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲酮(I-127)的合成。将I-126(108mg，0.28mmol)、Fe粉(55mg，0.98mmol)、NH4Cl(75mg，1.40mmol)在乙醇(3mL)和水(1mL)中的悬浮液在80℃下搅拌2小时。完成后将反应体系通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在真空下浓缩。将残留物在乙酸乙酯中提取并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。在真空下浓缩合并的萃取物以提供黄色胶状的化合物I-127(90mg，90％收率)。
Figure BPA00001184771901271
N-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-羰基)-苯基]-乙酰胺(I-128)的合成。在室温下，将I-127(88mg，0.25mmol)在吡啶(2mL)和乙酸酐(35uL，0.37mmol)中的溶液搅拌2小时。将反应体系用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl水溶液洗涤。合并的萃取物用Na2SO4干燥并浓缩成固体，将其用乙醚研磨以提供白色固体的I-128(21mg，21％收率)。
Figure BPA00001184771901272
N-{4-[1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-1-羟基-乙基]-苯基}-乙酰胺(P-530)的合成。将I-128(18.4mg，0.046mmol)和甲基溴化镁(46uL，0.14mmol，3.0M(在醚中))在THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌10min，通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。反应体系用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过SiO2过滤残留物以除去任何残留的无机杂质以提供白色固体的P-530(4.6mg，24％收率)。1H NMR(400MHz，，DMSO-d6)9.85(s，1H)，7.70(t，J＝9.1Hz，1H)，7.50-7.34(m，4H)，7.29-7.21(m，3H)，7.21-7.12(m，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.00(s，3H)，1.82(s，3H)
P-560和P-561的纯化
Figure BPA00001184771901281
P-530的对映体通过半制备手性HPLC来分离。将用于进样的样品溶于热EtOH中。所使用的柱子是Chiralpack AD(250X20mm，10um)。流动相是15％EtOH、85％己烷(含0.2％DEA)，在9.9mL/min下等度洗脱。进样体积是385uL且通过手动改变馏分来收集馏分。运行时间为60分钟且UV检测设定在254nm处。所收集的第一个对映体的保留时间是33.2min，其是P-560，而第二个对映体的保留时间是41.5min，其是P-561。
然后，通过分析级手性HPLC、使用Chiralpack AD柱(250x4.6mm，5um)来确定每个馏分的手性纯度。流动相是15％EtOH、85％己烷(含0.2％DEA)，在1.0mL/min下等度洗脱。进样体积是10uL，运行时间是30min，且UV检测设定在254nm处。进样初始的外消旋混合物样品，保留时间分别是12.3和14.9分钟。P-560的保留时间是12.3分钟且对映体过量测定为100.0％。P-561的保留时间是15.0分钟且对映体过量测定为99.2％。
P-560和P-561的绝对立体化学还不清楚。结构的立体化学是任意画的。
N-{4-[(R)-1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-1-羟基-乙基]-苯基}-乙酰胺(P-560)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.85(s，1H)，7.70(t，J＝9.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.29-7.22(m，3H)，7.19-7.14(m，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，5.67(br.s.，1H)，3.74(s，3H)，2.00(s，3H)，1.82(s，3H)
N-{4-[(S)-1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-1-羟基-乙基]-苯基}-乙酰胺(P-561)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.85(s，1H)，7.70(t，J＝9.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.29-7.21(m，3H)，7.20-7.15(m，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，5.67(br s，1H)，3.74(s，3H)，2.00(s，3H)，1.82(s，3H)
实施例98.P-547的制备
方案31.
Figure BPA00001184771901291
3′-氯-2-甲氧基-联苯(I-16)的合成。将2-碘苯甲醚(3.00g，12.8mmol)、3-氯苯基硼酸(2.41g，15.4mmol)和碳酸钾(3.54g，25.6mmol)在水(10mL)和甲醇(50mL)中的悬浮液用氮流吹扫20min。向悬浮液加入乙酸钯(II)(57.6mg，0.2564mmol)并将溶液在室温下搅拌过夜(18h)。向反应体系加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)。分离各层，用乙酸乙酯(100mL)萃取水层，并合并有机萃取物。有机溶液用水(2x150mL)和盐水(150mL)洗涤，用活性炭脱色，用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。所得残留物通过快速硅胶柱色谱、用10-30％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱来纯化以提供无色油状的I-16(2.50g，89％收率)。1H NMR(400MHz CDCl3)7.53(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝7.2Hz，1.6Hz，1H)，7.38-7.28(m，4H)，7.05-6.97(m，2H)，3.82(s，3H)。
(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮(I-129)的合成。将I-16a(1.50g，6.86mmol)在硝基苯(6mL)中的溶液在冰水浴中冷却至0℃。分批加入三氯化铝(1.10g，8.23mmol)，并在0℃下搅拌溶液1h。向溶液加入4-硝基-苯甲酰氯(1.53g，8.23mmol)，并将反应体系搅拌20h使其升温至室温。将溶液倒入100mL冰-水混合物中并搅拌2h。将黄色油萃取到乙酸乙酯(2x100mL)中，并合并有机萃取物。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(2x150mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供粗制I-129。所得油状物通过快速硅胶柱色谱(10-33％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化以提供I-129(1.66g，66％收率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)d：8.35-8.34(m，2H)，7.92-7.91(m，2H)，7.84-7.81(m，2H)，7.51-7.51(m，1H)，7.37-7.34(m，3H)，7.08(d，J＝6.8Hz，1H)，3.94(s，3H)。
MS(APCI+)＝304.1(M-63.0)
3′-氯-2-甲氧基-5-[双氘代-(4-硝基-苯基)-甲基]-联苯(I-130)的合成。将I-129(500mg，1.36mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用氮气吹扫。向溶液加入氘代-三氟乙酸(3.91g，34.0mmol)并将所得的橙色溶液在冰水浴中冷却至0℃。在45min内，向溶液缓慢地分批加入硼氘化钠(569mg，13.6mmol)。将反应体系搅拌过夜，使混合物升温至室温。将反应体系用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 9，并萃取到乙酸乙酯(75mL)中。萃取物用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗料通过快速硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化以提供I-130(500mg，定量的产率)
1H NMR(400MHz CDCl3)8.16-8.14(m，2H)，7.489-7.48(m，1H)，7.37-7..26(m，5H)，7.13(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)。
4-[双氘代-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲基]-苯胺(I-131)的合成。将I-130(440mg，1.24mmol)、铁粉(241mg，4.33mmol)和氯化铵(337mg，6.31mmol)在乙醇(5mL)和水(1.6mL)中的悬浮液在室温下搅拌1h，在100℃下搅拌30min。在减压下除去乙醇，将反应体系用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的萃取物用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供橙色油状的I-131(279mg，70％收率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)d：7.43(m，1H)，7.31-7.19(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，6.93-6.910(m，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57-6.55(m，2H)，3.72(s，2H)，3.50(s，2H)。
{4-[双氘代-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲基]-苯基}-脲(P-547)的合成。将I-131(270mg，0.829mmol)和氰酸钠(107.7mg，1.66mmol)在水(15mL)和冰乙酸(7.5mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。向溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将反应体系用乙酸乙酯(50mL，25mL)萃取。合并萃取物，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供橙色胶状的P-547。此物质通过快速硅胶柱色谱(用10-25％乙酸乙酯(在二氯甲烷中)洗脱)来纯化、并通过在水(10mL)和异丙醇(8mL)中重结晶以提供白色粉末的P-547(111mg，36％收率)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.40(s，1H)，7.48-7.36(m，4H)，7.29-7.27(m，2H)，7.20-7.10(m，2H0，7.09-7.08(m，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，5.75(s，2H)，3.74(s，3H)。LCMS＝96.9％纯度。MS(APCI+)＝369.1(M+1)，326.1(M-42.0)。
HPLC(254nm)；96.6％.[流动相A和流动相B＝水和乙腈，Symmetry C18，(250x4.6mm，5um)，流速＝1.0mL/min，进样清洗液＝ACN，进样体积＝10uL.保留时间＝28.37min]
实施例99.P-537、P-538和P-539的制备。
方案32
Figure BPA00001184771901311
(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮(I-133)的合成。在0℃下，向4-硝基-苯甲酰氯(1900mg，10.2mmol)在硝基苯(6mL)中的溶液中的加入三氯化铝(1360mg，10.2mmol)。使混合物升温至室温并在室温下搅拌1h，冷却至0℃，在0℃下加入在硝基苯(1mL)中的3′-氯-6-氟-2-甲氧基-联苯(2.01g，8.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌24h。将反应混合物冷却至-10℃并用冰-水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(2x25mL)萃取，用水(2x10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(30mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，粗料通过从醚-己烷中结晶来纯化以提供I-133(3.00g，91％收率)。
氘代-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-(4-硝基-苯基)-甲醇(P-537)的合成。在0℃下，向I-133(500mg，1.25mmol)在THF-D2O(1∶1，20mL)中的混合物中加入NaBD4(190mg，3.1mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌24h。将混合物倒在冰-水(100mL)中，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)中和，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，用水(20mL)、盐水(30mL)洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、用乙酸乙酯-己烷作为洗脱液来纯化以提供P-537(350mg，70％收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23-7.37(m，5H)，6.78(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.39(s，1H)。计算值388.8；APCI+(M-OH)：371.1，100％。
氘代-(4-氨基-苯基)-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲醇(P-538)的合成。在室温下，向P-537(300mg，0.7mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物中加入Pd/C(10％，450mg，4mmol)。将反应容器密封并在氢气下(30psi)摇动混合物60min。过滤固体，并浓缩滤液以提供粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱、用乙酸乙酯-己烷作为洗脱液来纯化，并随后通过制备型TLC进一步纯化以获得P-538(45mg，16％收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.37(m，4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.10(s，1H)。计算值358.8；APCI+(M-OH)：341.1，91％。
(4-氨基-苯基)-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲酮(I-134)的合成。向I-133(500mg，1.2mmol)在EtOH-H2O(1∶1，15mL)中的溶液中加入固体NH4Cl(200mg，4mmol)和铁粉(150mg，3mmol)，并将反应体系在室温下搅拌72h。将混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，用水(20mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。在真空下除去溶剂以获得I-134(380mg，82％收率)。
[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-羰基)-苯基]-脲(P-434)的合成。向I-134(220mg，0.7mmol)在吡啶(1mL)和THF(4mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(1mL，过量)并将反应体系在室温下搅拌36h。将混合物倒入25mL冰-水溶液中。向悬浮液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，用水(20mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。在真空下除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱、用乙酸乙酯-己烷作为洗脱液来纯化以获得P-434(50mg，20％收率)。
{4-[(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-羟基-氘代-甲基]-苯基}-脲(P-539)的合成。在0℃下，向P-434(50mg，0.13mmol)在THF(5mL)和D2O(2mL)中的混合物中加入NaBD4(50mg，0.25mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌24h。将反应混合物倒入20mL冰-水中，用NH4Cl(饱和的2mL)中和，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。除去溶剂后，残留物通过制备型TLC来纯化以提供P-539(12mg，26％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)d：8.45(s，1H)，7.49(t，J＝8.8Hz，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.24-7.34(m，4H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(d，J＝9.2Hz，1H)5.79(s，1H)，3.73(s，3H)ppm。计算值401.85；APCI+(M-OH)：384.1，98.6％。
实施例100.P-541的制备
Figure BPA00001184771901331
[4-(3′-氯-6-乙氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-541)。将P-421(66mg，0.19mmol)、K2CO3(39mg，0.28mmol)和EtI(23uL，0.28mmol)在丙酮(2mL)中的悬浮液在50℃下搅拌16小时。加入另外50uL EtI和80mg K2CO3并在50℃下将反应体系搅拌4h。向反应体系加入80mg Cs2CO3和50uL EtI，将反应体系在60℃下搅拌2h，并将反应体系浓缩。粗产物通过快速柱色谱、用20％-30％丙酮/DCM洗脱来纯化提供白色固体的标题化合物P-541(37mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)＝8.40(s，1H)，7.53(s，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，2H)，1.31-1.18(m，3H)。LC/MS＝96.5％，381.1(APCI+)。
实施例101.的制备P-542
Figure BPA00001184771901332
{4-[6-(2-氨基-乙氧基)-3′-氯-联苯基-3-基甲基]-苯基}-脲(P-542)。将P-421(100mg，0.28mmol)、2-溴乙胺氢溴酸盐(204mg，8.8mmol)、Cs2CO3(600mg，18.4mmol)和碘化钠(20mg)在丙酮(10mL)中的悬浮液在回流下搅拌20h。然后将反应混合物二氯甲烷和水之间分配，并用1N NaOH然后用1N HCl萃取有机层。通过添加NaOH将酸性萃取物调至pH 10，随后用二氯甲烷萃取。在真空中除去溶剂并用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)对残留物进行色谱分离以获得固体的P-542(9mg，8.1％收率)。
1H NMR(CDCl3)7.50-7.52(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.17-7.23(m，3H)，7.11-7.13(m，2H)，7.09-7.11(m，1H)，6.89-6.92(m，2H)，3.96(t，J＝5Hz，2H)，3.93(s，2H)，2.99(t，J＝5Hz，2H)，APCI(M+1；396.1)LCMS 95％。
实施例102.P-543的制备
Figure BPA00001184771901341
{4-[3′-氯-6-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-联苯基-3-基甲基]-苯基}-脲(P-543)。将酚P-421(100mg，0.28mmol)、溴化四氢糠(50mg，0.28mmol)和K2CO3(78mg，0.56mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃下加热24h。向此混合物加入K2CO3(78mg)、NaI(10mg)和溴化四氢糠(50mg)并在100℃下进行反应6h。将混合物冷却至室温并在二氯甲烷和水之间分配，将二氯甲烷层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过制备板用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)来纯化以获得P-543(55mg，45％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.39(s，1H)，7.58(s，1H)，7.37-7.43(m，3H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，2H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.94(t，J＝5Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.6-3.69(m，2H)，1.88-1.93(m，1H)，1.73-1.77(m，2H)，1.62-1.69(m，1H)。
APCI(M+1；437)LCMS 93.5％；
实施例103.P-548和P-557的制备
方案33.
{4-[3′-氯-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-联苯基-3-基甲基]-苯基}-脲(P-548)的合成。将P-421(100mg，0.283mmol)、二甲基氨基溴乙烷氢溴酸盐(198mg，0.850mmol)和碳酸铯(600mg，1.84mmol)在丙酮(10mL)中的悬浮液在回流下搅拌17h。将悬浮液用二氯甲烷(50mL)稀释，用0.5N盐酸水溶液(100mL)洗涤，并在真空下除去溶剂。粗制的橙色油状物通过制备薄层色谱法(硅胶)、用10％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱随后用10％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以提供无色胶状的P-548(13.4mg，11％收率)。
1H NMR(400MHz CDCl3)d：7.54(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.31-7.08(m，8H)，6.90-6.89(m，1H)，6.23(s，1H)，4.57(s，2H)，4.05(t，J＝5.8Hz，2H)，3.92(s，2H)，2.68(t，J＝5.60Hz，2H)，2.27(s，6H)。
LCMS＝97.3％纯度。MS(APCI+)＝424.2(M+1)
Figure BPA00001184771901351
2-[3′-氯-5-(4-脲基-苄基)-联苯基-2-基氧基]-乙酰胺(P-557)的合成。将P-421(150mg，0.425mmol)、2-溴乙酰胺(175mg，1.28mmol)和碳酸铯(900mg，2.76mmol)在丙酮(15mL)中的悬浮液在回流下搅拌过夜。在氮流下除去溶剂，并将干燥的残留物悬浮于乙酸乙酯(50mL)中。将有机溶液用水(50mL)和盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在真空下除去溶剂以提供粗产物。将固体在二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)和丙酮(2mL)的混合物中研磨以提供白色粉末的P-557(58.9mg，34％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.40(s，1H)，7.65(t，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.15(m，3H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.42(s，2H)，3.83(s，2H)。LCMS＝93.63％纯度。MS(APCI+)＝410.1(M+1)。
实施例104.P-554的制备
Figure BPA00001184771901352
3-[3′-氯-5-(4-脲基-苄基)-联苯基-2-基氧基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-136)。将酚P-421(150mg，0.42mmol)、3-甲磺酰氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.79mmol)和Cs2CO3(277mg，0.85mmol)在DMF(2mL)中的混合物在100℃下加热18h。将混合物冷却至室温并在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过制备板、使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)来纯化以获得油状的I-136(200mg，定量的收率)。
{4-[6-(氮杂环丁-3-基氧基)-3′-氯-联苯基-3-基甲基]-苯基}-脲(P-554)。在0℃下，向I-136(200mg，0.393mmol)二氯甲烷(2mL)的溶液加入三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，用水稀释，加入饱和Na2HCO3水溶液(0.5mL)并用二氯甲烷(3x5mL)萃取混合物。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物通过制备板薄层色谱法、用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱来纯化以获得固体的P-554(20mg，12％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.51(t，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.12-7.22(m，5H)，7.06(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.22(br s，1H)，4.97(m，1H)，4.56(br s，1H)，3.91(s，2H)，3.85-3.89(t，2H)，3.73-3.75(m，2H)，3.48-3.52(m，1H)ppm。
APCI(M+1；408)LCMS 97％；
实施例105.P-553的制备
Figure BPA00001184771901361
{4-[3′-氯-6-(硫杂环丁-3-基氧基)-联苯基-3-基甲基]-苯基}-脲P-553)。化合物P-553是通过类似于制备P-554(实施例104)所报告的路线的路线来合成的。
1H NMR(CDCl3)δ：7.48(t，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.12-7.22(m，5H)，7.06(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.28(bs，1H)，5.19(m，1H)，4.59(bs，1H)，3.92(s，2H)，3.46-3.53(t，2H)，3.23-3.31(m，2H)。
APCI(M+1；425)
实施例106.P-555的制备
Figure BPA00001184771901362
{4-[3′-氯-6-(氧杂环丁-3-基氧基)-联苯基-3-基甲基]-苯基}-脲(P-555)。化合物P-555是通过类似于制备P-554所报告的路线的路线来合成的。1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.57(t，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.25(m，1H)，4.87(t，J＝5Hz，2H)，4.46(m，2H)，3.82(s，2H)。
APCI(M+1；409)LCMS 97％。
实施例107.P-556的制备
Figure BPA00001184771901371
4-[3′-氯-6-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-联苯基-3-基甲基]-苯基}-脲(P-556)。化合物P-556是通过类似于制备P-554(实施例104)所报告的路线的路线来合成的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.51(t，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.12-7.22(m，5H)，7.06(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.8(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(br s，1H)，4.76(m，1H)，4.59(br s，1H)，3.91(s，2H)，3.02(m，1H)，2.6(t，2H)，2.35(s，3H)，2.17-2.24(m，2H).APCI(M+1；436)
实施例108.P-562的制备
Figure BPA00001184771901372
4-[3′-氯-6-(氧杂环丁-3-基氧基)-联苯基-3-基甲基]-苯胺(P-562)。化合物P-562是通过类似于制备P-554(实施例104)所报告的路线的路线来合成的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.56(t，1H)，7.57(t，1H)，7.37-7.48(m，3H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.25(m，1H)，4.93(br s，2H)，4.87(t，J＝5Hz，2H)，4.46(m，2H)，3.72(s，2H)ppm。APCI(M+1；366)LCMS 97％；
实施例109.P-563的制备
Figure BPA00001184771901381
{4-[3′-氯-6-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-联苯基-3-基甲基]-苯基}-脲(P-563)。化合物P-562是通过类似于制备P-554(实施例104)所报告的路线的路线来合成的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.25(br s，1H)，8.77(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37-7.46(m，3H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(overlap，2H)，7.08(d，重叠峰，J＝8.4Hz，3H)，4.09-4.22(m，2H)，3.84(重叠峰，1H)，3.13(m，1H)，2.97(m，1H)，2.05(m，1H)，1.71-1.83(m，3H)ppm。
实施例110.P-565的制备
Figure BPA00001184771901382
{4-[3′-氯-6-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-联苯基-3-基甲基]-苯基}-脲(P-565)。化合物P-562是通过类似于制备P-554(实施例104)所报告的路线的路线来合成的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.51(t，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.23-7.31(m，4H)，7.13(d，J＝8.4Hz)，7.11(s，1H)，7.06(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.95(br s，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，4.8(br s，2H)，4.75(m，1H)，3.89(s，2H)，3.06(t，2H)，2.62(m，2H)，2.36(s，3H)，2.17-2.24(m，1H)，1.93-1.98(m，1H)ppm。APCI(M+1；436)LCMS 98％。
实施例111.P-550的制备
方案34.
Figure BPA00001184771901391
1-溴-5-溴甲基-3-氟-2-甲氧基-苯(I-137)的合成。在30min内，向加热的(80℃)和搅拌的4-溴甲基-2-氟-1-甲氧基-苯(1.0g，4.57mmol)的乙酸(4mL)溶液中加入溴(1.09g，6.85mmol)的乙酸(2mL)溶液。将反应混合物在80℃下搅拌18h，冷却至室温，并倒在碎冰-水(50mL)上。加入氢氧化铵溶液(28％)至pH 8，用二氯甲烷(2x40mL)萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用5％乙酸乙酯(在己烷中)来纯化以提供粘性液体的I-137(0.43g，31％收率)。
4-(3-溴-5-氟-4-甲氧基-苄基)-苯基]脲(I-138)的合成：向I-137(0.2g，0.67mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲(0.19g，0.74mmol)和Pd(Ph3P)4(0.04g，0.04mmol)中加入甲苯(8mL)、EtOH(2mL)和2M Na2CO3水溶液(0.7mL，1.4mmol)。通过鼓入氩气将悬浮液脱气15min。将反应体系在60℃下在氩气下搅拌24h。将反应体系冷却至室温，并加入H2O(20mL)和乙酸乙酯(30mL)。分离各层并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取含水的洗涤后液体。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。用二氯甲烷研磨残留物以提供黄色固体的I-138(0.18g，77％收率)。
[4-(3′-氯-5-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-550)的合成：向I-138(0.11g，0.31mmol)、3-氯苯基硼酸(0.05g，0.34mmol)和Pd(Ph3P)4(0.02g，0.02mmol)的悬浮液中加入甲苯(6mL)、EtOH(1.5mL)和2M NaCO3水溶液(0.31mL，0.62mmol)。用氩流将反应体系脱气15min。将反应体系在80℃下在氩气下搅拌18h。将反应体系冷却至室温，并加入H2O(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。分离各层并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取含水的洗涤后液体。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物通过制备薄层色谱法、使用8％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供灰白色固体的P-550(0.064g，53％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.42(s，1H)，7.41-7.54(m，4H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1-7.17(m，3H)，7.08(s，1H)，5.77(s，2H)，3.85(s，2H)，3.64(s，3H)；MS(APCI+)：485.1(M+1)，LC-MS：99.1％；HPLC 96.8％纯。
实施例112.P-558的制备
Figure BPA00001184771901401
(4-氨基-苯基)-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲酮(P-558)的合成。向I-129(500mg，1.3mmol)在EtOH-H2O(1∶1，15mL)中的溶液加入NH4Cl(200mg，4mmol)和铁粉(150mg，3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72h。将混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，用水(20mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。在真空下除去溶剂以获得P-558(420mg，85％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.70(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.40-7.57(m，7H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.09(s，2H)，3.88(s，3H)ppm。计算值337.8；APCI+(M+1)：338，98％。
实施例113.P-566
Figure BPA00001184771901402
1-[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-脲(P-566)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：8.27(s，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.34-7.45(m，3H)，7.27-7.32(m，2H)，7.09-7.21(m，4H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝9.3Hz，1H)，5.52-5.48(m，1H)，3.84(s，2H)，3.73(s，3H)，3.70-3.79(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，1.79-1.91(m，2H)，1.57-1.69(m，1H)ppm。
实施例114.P-523和P-533的制备
方案35.
Figure BPA00001184771901411
(R)-2-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(I-139)的合成。搅拌N-boc-D-脯氨醇(225mg，1.12mmol)和氢化钠(60％重量的分散液，66mg，1.68mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物直至停止释放气体。搅拌2min后加入P-456(194mg，0.56mmol)，并在120℃下加热反应体系过夜。将反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，并用乙酸乙酯(25mL)萃取含水的洗涤后液体。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(9∶1己烷/乙酸乙酯)来纯化以提供粘稠的无色油状的I-139(60.4mg，25％收率)。
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶(P-523)的合成。将I-139(60mg，0.11mmol)和三氟乙酸(851mg，0.75mmol)在二氯甲烷(2mL)和水(0.5mL)中的双相溶液加热至80℃持续4h。将混合物在真空下浓缩，残留物通过硅胶柱色谱(9∶1二氯甲烷/甲醇)来纯化以提供P-523(32.4mg，69％收率)。LCMS＝100％纯度。
(R)-2-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸乙酰胺(P-533)的合成。将P-523(235mg，0.55mmol)和异氰酸乙酯(0.2mL，2.8mmol)在吡啶(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应体系用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(2x3mL)萃取，并合并萃取物。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(19∶1二氯甲烷/甲醇)来纯化以提供P-533(92.1mg，34％收率)。一部分P-533(19.0mg)通过碳酸氢钠洗涤和硅胶制备薄层色谱法(9∶1二氯甲烷/甲醇)被进一步纯化得到(14.1mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，1.80-1.95(m，4H)，3.07(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(m，1H)，3.72(s，3H)，3.87(s，2H)，3.97(m，1H)，4.05(m，1H)，4.28(m，1H)，6.22(t，J＝5.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.36(s，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.55(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.03(d，J＝2.01Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：498.2(M+1)，LC-MS：92.2％。
实施例115.P-568的制备
Figure BPA00001184771901421
2-氮杂环丁-1-基-5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶(P-568)的合成：向I-140(0.15g，0.46mmol)和氮杂环丁烷(0.09g，0.92mmol)的混合物中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35g，2.29mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌15min。然后将反应体系冷却至室温，用二氯甲烷(6mL)稀释，用0.5N HCl水溶液(2x4mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用3％甲醇(在二氯甲烷中)、随后通过制备薄层色谱法使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供粘性液体的P-568(0.05g，30％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.34-7.49(m，5H)，7.14-7.2(m，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.28(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，3.86(t，J＝7.2Hz，4H)，3.77(s，2H)，3.74(s，3H)，2.22-2.32(m，2H)；MS(APCI+)：365.1(M+1)，LC-MS：100％。
实施例116.P-571的制备
Figure BPA00001184771901422
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸酰胺(P-571)的合成：向冷却的(0℃)I-141(0.23g，0.54mmol)的THF(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.05g，0.54mmol)。将反应混合物搅拌5min，并加入氯甲酸异丁酯(0.07g，0.54mmol)。将反应体系在0℃下搅拌45min，并加入氢氧化铵(28％，4.0mL)。将反应体系升温至室温，搅拌1.5h，并用水(5mL)稀释。分离有机层，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用5％甲醇(在二氯甲烷中)以及制备薄层色谱法使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供灰白色固体的P-571(0.03g，13％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(br s，1H)，7.4-7.48(m，3H)，7.36(s，1H)，7.24-7.3(m，2H)，7.14(br s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.7-3.9(m，2H)，3.8(s，2H)，3.72(s，3H)，2.26-2.46(m，2H)；MS(APCI+)：426.1(M+1)，LC-MS：94.3％。
实施例117.P-572的制备
Figure BPA00001184771901431
4-[5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-吗啉(P-572)的合成。向I-140(0.15g，0.46mmol)和吗啉(0.08g，0.92mmol)中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.35g，2.29mmol)。将反应混合物在160℃下搅拌6h。将反应体系冷却至室温，用二氯甲烷(6mL)稀释，用0.5N HCl水溶液(2x4mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用3％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供粘性液体的P-572(0.042g，23％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.07(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，5H)，7.16-7.24(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，3.8(s，2H)，3.74(s，3H)，3.67(t，J＝4.8Hz，4H)，3.36(t，J＝4.8Hz，4H)；MS(APCI+)：395.1(M+1)，LC-MS：95.1％。
实施例118.P-581的制备
Figure BPA00001184771901432
2-{(S)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基}-丙-2-醇(P-581)的合成。向冷却的(0℃)I-142(0.05g，0.11mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M sol，0.26mL，0.88mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌3h。然后将反应体系冷却至0℃，并加入饱和氯化铵水溶液(5mL)，水性悬浮液用乙醚(2x30mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩以提供灰白色固体的P-581(0.046g，88％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.36-7.48(m，4H)，7.26-7.32(m，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.33(br s，1H)，4.0-4.08(m，1H)，3.79(s，2H)，3.72(s，3H)，3.3-3.45(m，2H)，1.7-2.0(m，4H)，1.11(s，3H)，0.98(s，3H)；MS(APCI+)：455.1(M+1)，LC-MS：97.5％。
实施例119.P-601的制备
Figure BPA00001184771901441
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-3-醇(P-601)的合成。向5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(P-456，0.3g，0.87mmol)和3-吡咯烷醇(2)(0.15g，1.74mmol)中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.66g，4.34mmol)。搅拌反应混合物并在100℃下加热2.5h，冷却至室温，用二氯甲烷(8mL)稀释，用0.5N HCl(2x4mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.27g(75％)白色固体的P-601。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：7.95(s，1H)，7.2-7.46(m，6H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，4.9(d，J＝3.6Hz，1H)，4.32-4.4(m，1H)，3.76(s，2H)，3.71(s，3H)，3.12-3.45(m，4H)，1.8-2.05(m，2H)ppm；MS(APCI+)：413.1(M+1)，LC-MS：91.6％。
实施例120.P-602的制备
Figure BPA00001184771901442
1-[5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-3-醇(P-602)的合成：向5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(I-140，0.22g，0.67mmol)和3-吡咯烷醇(2)(0.12g，1.34mmol)中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.51g，3.36mmol)。搅拌反应混合物并在100℃下加热1.5h，冷却至室温，用二氯甲烷(8mL)稀释，用0.5N HCl(2x4mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.13g(49％)白色固体的P-602。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.9(d，J＝2.4Hz，1H)，7.3-7.49(m，5H)，7.12-7.2(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝8.8Hz，1H)，4.89(d，J＝3.6Hz，1H)，4.35(br s，1H)，3.76(s，2H)，3.73(s，3H)，3.2-3.45(m，4H)，1.8-2.05(m，2H)ppm；MS(APCI+)：395.1(M+1)，LC-MS：99.1％。
实施例121.P-612的制备
Figure BPA00001184771901451
(S)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-羧酸酰胺(P-612)的合成：向冷却的(0-5℃)和搅拌的(S)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-羧酸(I-143，0.15g，0.34mmol)的THF(2mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.05g，0.37mmol)。将反应混合物搅拌5min，加入氯甲酸异丁酯(0.05g，0.37mmol)，在0-5℃下搅拌45min。加入氢氧化铵(28％，4.0mL)，将反应体系升温至环境温度，搅拌1.5h。用水(5mL)稀释反应混合物。分离有机层，水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用5％甲醇(在二氯甲烷中)、随后通过制备薄层色谱法使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.074g(49％)灰白色固体的P-612。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34-7.46(m，4H)，8.2(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.4-7.46(m，2H)，7.37(br s，1H)，7.26-7.38(m，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92-3.98(m 3H)，3.93(s，2H)，3.73(s，3H)，2.55(t，J＝8.4Hz，2H)，1.98-2.06(m，2H)ppm；MS(APCI+)：441.1(M+1)，LC-MS：97.0％；HPLC 97.1％纯。
实施例122.P-615的制备
Figure BPA00001184771901452
(S)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸酰胺(P-615)的合成。向冷却(0-5℃)和搅拌的(S)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸(I-143，0.22g，0.54mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.07g，0.57mmol)。搅拌反应混合物5min，加入氯甲酸异丁酯(0.08g，0.57mmol)，在0-5℃下搅拌45min。加入在甲醇中的氨(7M sol，1.0mL，7.0mmol)，将反应体系升温至室温，并搅拌0.5h。用水(5mL)稀释反应混合物。分离有机层，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用5％甲醇(在二氯甲烷中)、随后通过制备薄层色谱法使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.06g(27％)灰白色固体的P-615。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(br s，1H)，7.34-7.46(m，4H)，7.24-7.3(m，2H)，7.14(br s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(dd，J＝9.6，6.8Hz，1H)，3.7-3.9(m，2H)，3.8(s，2H)，3.72(s，3H)，2.26-2.48(m，2H)ppm；MS(APCI+)：426.6(M+1)，LC-MS：98.0％。
实施例123.P-617的制备
Figure BPA00001184771901461
(R)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸酰胺(P-617)的合成。向冷却(0-5℃)和搅拌的(R)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸(I-144，0.14g，0.33mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.09g，0.69mmol)。搅拌反应混合物5min，加入氯甲酸异丁酯(0.05g，0.36mmol)，并在0-5℃下搅拌反应体系30min。加入氢氧化铵溶液(28％，1.0mL，8.0mmol)，将反应体系升温至室温，并搅拌0.5h。用水(5mL)稀释反应混合物。分离有机层，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用5％甲醇(在二氯甲烷中)、随后通过制备薄层色谱法使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.07g(47％)灰白色固体的P-617。lH NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(br s，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.4(br s，1H)，7.24-7.3(m，2H)，7.14(br s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，4.39(dd，J＝9.6，6.8Hz，1H)，3.7-3.9(m，2H)，3.84(s，2H)，3.72(s，3H)，2.26-2.48(m，2H)ppm；MS(APCI+)：426.9(M+1)，LC-MS：100％。
实施例124.P-615-HCl的制备
Figure BPA00001184771901462
(S)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸酰胺盐酸盐(P-615-HCl)的合成。向冷却(0-5℃)和搅拌的(S)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸酰胺(P-615，0.04g，0.1mmol)的醚(2mL)溶液中加入在醚中的2M HCl(0.5ml，1.0mmol)，并搅拌反应体系1h。除去醚层，再次用醚(2.0mL)来研磨，浓缩以提供0.045g(98％)白色固体的P-615-HCl。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，，1H)，7.69(br s，1H)，7.26-7.48(m，6H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)，4.8-4.9(m，1H)，4.0-4.18(m，2H)，3.89(s，2H)，3.73(s，3H)，2.64-2.74(m 1H)，2.26-2.34(m，1H)ppm；MS(APCI+)：426.16(M+1)，LC-MS：98.8％；HPLC 98.3％纯。
实施例125.P-617-HCl的制备
Figure BPA00001184771901471
(R)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸酰胺盐酸盐(P-617-HCl)的合成：向冷却(0-5℃)和搅拌的(R)-1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-2-羧酸(P-617，0.057g，0.13mmol)的醚(2mL)溶液中加入在醚中的2M HCl(0.65ml，1.3mmol)并搅拌反应体系1h。除去醚层，再次用醚(2.0mL)来研磨，浓缩以提供0.059g(98％)白色固体的P-617-HCl。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，，1H)，7.69(br s，1H)，7.26-7.48(m，6H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(d，J＝7.62Hz，1H)，4.8-4.9(m，1H)，4.0-4.16(m，2H)，3.89(s，2H)，3.73(s，3H)，2.64-2.74(m 1H)，2.26-2.36(m，1H)ppm；MS(APCI+)：426.16(M+1)，LC-MS：95.8％；HPLC 97.3％纯。
方案36.
Figure BPA00001184771901481
实施例126.P-569的制备
5-(3’氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(P-456)的合成。在配备有冷凝器、氮导管和搅拌棒的250mL圆底烧瓶中放入碳酸3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基碳酸甲酯(I-145，3.61g，11.1mmol)、2-氟吡啶硼酸(1.72g，12.2mmol)、碳酸钾(4.60g，33.3mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(1.47g，3.33mmol)和DMF(56mL)。通过鼓入氮气将反应混合物脱气15分钟，然后加入氯化烯丙基钯(II)二聚体(609mg，1.67mmol)。将反应混合物加热至85℃持续18小时。向反应混合物加入水(80mL)和饱和氯化铵(150mL)。用乙酸乙酯(3x125mL)萃取水性部分。合并有机部分，用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过柱色谱、使用10％己烷/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成2.45g浅黄色固体的P-456，收率64％。
2-氮杂环丁-1-基-5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶(P-569)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入5-(3’-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(P-456，150mg，0.434mmol)、氮杂环丁烷(88.0uL，1.30mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(306uL，2.17mmol)。将混合物加热至160℃持续1小时，然后冷却至室温。用水(4mL)和1M HCl(6mL)处理反应混合物。用二氯甲烷(2x30mL)萃取水性部分，合并有机部分，用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以生成156mg白色固体的P-569，收率94％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.37-2.44(m，2H)，3.73(s，3H)，3.87(s，2H)，4.19(t，J＝8Hz，4H)，6.76(bd，J＝9Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，7.28(bd，J＝7Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.36(bs，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.76(bd，J＝9Hz，1H)，7.86(s，1H)ppm。MS(APCI+)：383.1(M+1)LC-MS：96％
实施例127.P-577的制备
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-((2S，5S)-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶(P-577)的合成：在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入5-(3’氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(P-456，100mg，0.289mmol)、(2S，5S)-2，5-二甲基-吡咯烷(176mg，1.30mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(367uL，2.60mmol)。将混合物加热至160℃持续3小时，然后冷却至室温。用水(4mL)和1M HCl(6mL)处理反应混合物。用二氯甲烷(2x30mL)萃取水性部分，合并有机部分，用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过硅胶柱色谱、使用5％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成10mg浅色粘性油状的P-577。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05(d，J＝6Hz，6H)，1.56-1.61(m，4H)，3.72(s，3H)，3.75(s，2H)，4.07-4.12(m，2H)，6.38(d，J＝9Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.37(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：425.1(M+1)LC-MS：92％
实施例128.P-582的制备
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶(P-582)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入5-(3’-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(P-456，100mg，0.289mmol)。吡咯烷(60.3uL，0.723mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(204uL，1.45mmol)。将混合物加热至160℃持续30分钟，然后冷却至室温。将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释并用0.5M HCl(3x10mL)洗涤。合并的水性部分用二氯甲烷(15mL)萃取，合并有机部分，用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过硅胶柱色谱、使用10％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成79mg浅橙色半固体的P-582，收率69％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.89-1.93(m，4H)，3.31-3.34(m，4H)，3.71(s，3H)，3.77(s，2H)，6.37(d，J＝9Hz，1H)，6.91(d，J＝9Hz，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.32(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：397.1(M+1)LC-MS：98％
方案37.
Figure BPA00001184771901491
实施例129.P-587的制备
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(I-146)的合成。在配备有冷凝器、氮导管和搅拌棒的250mL圆底烧瓶中放入碳酸3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基碳酸甲酯(I-145，3.60g，11.1mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-羧酸甲酯(3.21g，12.2mmol)、碳酸钾(4.60g，33.3mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(1.47g，3.33mmol)和DMF(56mL)。通过鼓入氮气将反应混合物脱气15分钟，然后加入氯化烯丙基钯(II)二聚体(609mg，1.67mmol)。将反应混合物加热至85℃持续8小时。添加水(50mL)和二氯甲烷(100mL)后，将混合物通过硅藻土过滤。分离各层，并用二氯甲烷(75mL)萃取水性部分。合并有机部分，用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过柱色谱、使用1％、5％、10％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液的梯度洗脱来纯化以生成3.13g带有固体形成的橙-黄色粘性油状的I-146，收率73％。
2-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-丙-2-醇盐酸盐(P-587)的合成。在100mL圆底烧瓶中放入5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(I-146，2.0g，5.18mmol)和四氢呋喃(26ml)。将溶液冷却至0℃，然后在10分钟的期间内加入甲基溴化镁(3M在乙醚中)(8.6mL，25.9mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过氮流浓缩，冷却至0℃，然后用饱和氯化铵(20mL)缓慢猝灭。用乙酸乙酯(3x40mL)萃取水性部分，合并有机部分，用盐水(25mL)洗涤，(MgSO4)并浓缩。粗料通过柱色谱、使用7％丙酮/DCM作为洗脱液来纯化以生成无色粘性油状物。此产物与从完全相同的反应条件和纯化方法的1.04g的实验(MCLS1546-106)分离的物质(从1.04克的实验分离的442mg白色半固体)合并。合并的批次通过硅胶柱色谱、使用50％、然后60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的梯度洗脱来纯化以生成1.33g无色粘性油状的P-587，收率44％。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入P-587(325mg，0.842mmol)、乙醚(3.5mL)，随后放入在乙醚中的2M HCl(1.5mL，3.00mmol)。将混合物搅拌45分钟，通过氮流浓缩，然后在40℃的设定下在高真空烘箱中干燥18小时以生成355mg灰白色固体的P-587HCl盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53(s，6H)，3.74(s，3H)，4.13(s，2H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.29(bd，J＝7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.95(bd，J＝8Hz，1H)，8.18(bs，1H)，8.56(s，1H)ppm.MS(APCI+)：386.1(M+1)。HPLC纯度：98.8％。
实施例130.P-599的制备
[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇(P-599)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(I-146，100mg，0.259mmol)和四氢呋喃(1.3mL)。将溶液冷却至0℃，然后加入氢化铝锂(39.3mg，1.04mmol)产生强烈的气体释放。然后将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在氮流下浓缩。将固体用二氯甲烷(2mL)稀释然后用水(7mL)缓慢猝灭。用DCM(3x6mL)萃取水性部分，合并有机部分，通过硅藻土过滤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过硅胶柱色谱、使用30％丙酮/二氯甲烷来纯化以生成22mg浅橙色粘性油状的P-599，收率24％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，3.95(s，2H)，4.51(s，2H)，5.33(bs，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，7.27-7.46(m，6H)，7.61(bd，J＝8Hz，1H)，8.38(s，1H)ppm。MS(APCI+)：358.1(M+1)LC-MS：96％。
实施例131.P-588的制备
{2-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基氧基]-乙基}-二甲基-胺(P-588)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中，放入氢化钠(34.7mg，0.867mmol)、THF(1.1mL)和2-二甲基氨基-乙醇(87.2uL，0.867mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入5-(3’氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(P-456，100mg，0.289mmol)和THF(1.1mL)的溶液。在60℃下搅拌2小时后，反应体系与先前的实验(30mg规模)合并，并用水(20mL)猝灭。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取后，合并有机部分，干燥(MgSO4)，浓缩并在60℃下在高真空烘箱中干燥18小时以生成136mg混浊的浅黄色粘性油状的P-588，收率87％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，6H)，2.57(t，J＝6Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.87(s，2H)，4.28(t，J＝6Hz，2H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.53(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.03(br s，1H)。MS(APCI+)：415.1(M+1)LC-MS：＞99％。
实施例132.P-595的制备
Figure BPA00001184771901512
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-1-甲基-乙胺(P-595)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入氯化铈(III)(315mg，1.28mmol)(氯化铈(III)在真空下放入)并用空气加热枪加热以除去残留水分。然后，加入THF(2mL)并将混合物冷却至0℃并搅拌1小时，然后在室温下搅拌25分钟。冷却至-78℃15分钟后，加入甲基锂(1.6M，在乙醚中)(800uL，1.28mmol)并将混合物在-78℃下搅拌另外15分钟。在此时间段之后，加入5-(3’-氯-2-氟-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-腈(P-355，150mg，0.425mmol)和THF(800uL)的溶液并将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下反应2小时。在冷却至0℃之后，加入另外的甲基锂(1.6M，在乙醚中)(530uL，0.850mmol)并使混合物在室温下反应1小时。然后将反应体系冷却至0℃并用异丙醇(2mL)猝灭。通过硅藻土过滤后，将滤液浓缩，然后与从先前实验(30mg规模)获得的物质合并。合并的物质通过硅胶柱色谱、使用10％1M NH3(在MeOH中)/二氯甲烷然后20％1MNH3(在MeOH中)/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化以生成17mg深橙色油状的P-595，收率8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(s，6H)，3.72(s，3H)，3.93(s，2H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.27-7.47(m，6H)，7.55(s，1H)，8.40(s，1H)ppm。
MS(APCI+)：385.1(M+1)。
方案38.
Figure BPA00001184771901521
实施例133.P-596的制备
5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-腈(I-148)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入I-147(1.0g，2.88mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-腈(729mg，3.17mmol)、四(三苯基膦)合钯(166mg，0.144mmol)、乙醇(4.4mL)和甲苯(17.6mL)。搅拌5分钟后，加入2M碳酸钠水溶液(2.88mL)并通过将氮气鼓入反应混合物来将此混合物脱气。在80℃下加热2.5小时后，将反应体系通过硅藻土过滤，将滤液用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶柱色谱使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成859mg黄色粘性油状的I-148，收率80％。
C-[5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲胺(P-596)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-腈(I-148，860mg，2.32mmol)、甲醇(20mL)、浓HCl(967uL，11.6mmol)和10％Pd/C。在氢气下在环境温度下搅拌反应体系6小时。通过硅藻土过滤混合物后，将滤液浓缩，用0.5M HCl(20mL)和水(20mL)稀释随后用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶柱色谱使用10％1M NH3(在MeOH中)/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成121mg浅黄色固体的P-596，收率14％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.12(bs，2H)，3.74(s，2H)，3.99(s，2H)，7.11(t，J＝74Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.40-7.51(m，5H)，7.64(dd，J＝10,2Hz，1H)，8.45(s，1H)ppm。MS(APCI+)：375.1(M+1)，LC-MS：99％。
实施例134.P-598的制备
[5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸苯酯(I-149)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入C-[5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲胺(P-596，115mg，0.307mmol)、二氯甲烷(1.5mL)和三乙胺(85.6uL，0.614mmol)。将溶液冷却至0℃然后加入氯甲酸苯酯(57.8uL，0.461mmol)并将混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应体系用水(3mL)猝灭，然后除去有机部分。用二氯甲烷(2mL)萃取水性部分，合并有机部分，用盐水(3mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过硅胶柱色谱使用70％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成78mg黄色粘性油状的I-149，收率51％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.01(s，2H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，6.92-7.39(m，9H)，7.41-7.48(m，4H)，7.51(s，1H)，7.71(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.292(t，J＝6Hz，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)。MS(APCI+)：495.1(M+1)。LC-MS：＞99％。
1-[5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-甲基-脲盐酸盐(P-598)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸苯酯(I-149，74mg，0.150mmol)、四氢呋喃(300uL)和甲胺(40wt.％，在水中)(116uL，1.50mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后通过氮流浓缩。将固体用乙醚(2mL)研磨，收集并用乙醚(2mL)洗涤以生成48mg白色固体的P-598。向P-598(41mg，0.0949)加入乙醚(2mL)和2M HCl(在乙醚中)(700uL)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，收集固体，用乙醚(1mL)洗涤并在高真空烘箱中干燥以生成35mg白色固体的P-598HCl盐，收率50％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.55(s，3H)，4.18(s，2H)，4.46(s，2H)，6.29(bs，1H)，6.78(bs，1H)，7.13(t，J＝74Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.42-7.49(m，5H)，7.52(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，8.39(d，J＝8Hz，1H)，8.79(s，1H)。
MS(APCI+)：432.1(M+1-HCl)。LC-MS：＞99％。
方案39.
Figure BPA00001184771901541
实施例135.P-606的制备
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-乙胺(P-606)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入甲基溴化镁(3M，在乙醚中)(1.32mL，3.96mmol)，连接氮气输入/输出导管并将溶液冷却至0-5℃。加入5-(3’-氯-2-氟-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-腈(P-355，700mg，1.98mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液后，将反应体系升温至环境温度并搅拌40分钟。加入另外的甲基溴化镁(3M，在乙醚中)(660uL，1.98mmol)并将反应体系加热至60℃持续3小时。将反应体系冷却至0-5℃并加入氢化铝锂(150mg，3.96mmol)在四氢呋喃(1mL)中的浆液。将反应体系加热至60℃持续1小时，然后部分地浓缩，冷却至0-5℃并用水(5mL)和1M NaOH(3mL)猝灭。加入乙酸乙酯(10mL)后，将反应体系通过硅藻土过滤并将滤液层分离。水性部分用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机部分，干燥(MgSO4)，浓缩并通过50克硅胶SNAP柱(Biotage SP4快速色谱仪)、使用5-40％MeOH/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化以生成124mg黄色粘性油状的P-606，收率17％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，J＝7Hz，3H)，3.72(s，3H)，3.94(s，2H)，3.99(q，J＝6Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.32-7.38(m，3H)，7.41-7.47(m，2H)，7.57(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.39(s，1H).MS(APCI+)：372.3(M+2)。LC-MS：95％
实施例136.P-606-二HCl的制备
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-乙胺二盐酸盐(P-606-二HCl)的合成：在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-乙胺(P-606，115mg，0.311mmol)、乙醚(3mL)、1，4-二噁烷(300uL)和2M HCl(在乙醚中)(600uL)。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，收集固体，用乙醚(3mL)洗涤并干燥以生成98mg淡褐色固体的P-606-二HCl，收率71％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(d，J＝7Hz，3H)，3.73(s，3H)，4.01(s，2H)，4.46-4.51(m，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.38-7.48(m，4H)，7.72(dd，J＝8,2Hz，1H)，8.33(bs，3H)，8.55(d，J＝2Hz，1H).
MS(APCI+)：371.5(M+1-2HCl)
LC-MS：92％
实施例137.P-613的制备
{1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-脲盐酸盐(P-613)的合成：在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-乙胺二盐酸盐(P-606，55mg，0.124mmol)、水(800uL)、冰乙酸(400uL)，随后放入氰酸钠(32.2mg，0.496mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(3mL)缓慢猝灭并用二氯甲烷(3x4mL)萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)，浓缩并通过10克硅胶SNAP柱(Biotage SP4快速色谱仪)使用2-20％MeOH/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化以生成13mg灰白色固体的P-613(游离碱)，收率25％。向P-613(游离碱)(13mg，0.0314mmol)中加入乙醚(1mL)和2M HCl(在乙醚中)(300uL)。将混合物在室温下搅拌10分钟，浓缩并干燥以生成14mg灰白色固体的P-613HCl盐，定量收率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(d，J＝7Hz，3H)，3.73(s，3H)，4.06(s，2H)，4.82(m，1H)，5.53(br s，2H)，6.69(br s，1H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，7.29(br d，J＝6Hz，1H)，7.38-7.47(m，4H)，7.60(br d，J＝8Hz，1H)，8.02(br d，J＝8Hz，1H)，8.58(s，1H)ppm。
方案40：
Figure BPA00001184771901551
实施例138.P-610的制备
碳酸3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲酯甲酯(I-151)的合成。化合物I-151是遵循与生成I-223的程序相同的程序来合成的。
5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(I-152)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入碳酸3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲酯甲酯(I-151，700mg，2.04mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-羧酸甲酯(590mg，2.24mmol)、碳酸钾(846mg，6.12mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(270mg，0.612mmol)和DMF(10mL)。通过鼓入氮气将反应混合物脱气15分钟，然后加入氯化烯丙基钯(II)二聚体(112mg，0.306mmol)。将反应混合物加热至85℃持续4小时。向反应混合物加入水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)，并将混合物通过硅藻土过滤。将滤液层分离并用乙酸乙酯(40mL)萃取水性部分。合并有机部分，用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过50克硅胶SNAP柱(Biotage SP4快速色谱仪)使用12-100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱来纯化以生成458mg粘性黄色固体的I-152，收率56％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.12(s，2H)，7.13(t，J＝74Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.57(dt，J＝7,2Hz，1H)，7.44-7.52(m，4H)，7.88(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，8.71(s，1H)ppm.
MS(APCI+)：404.5(M+1)。LC/MS：98％。
2-[5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-丙-2-醇盐酸盐(P-610)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(I-152，385mg，0.953mmol)和四氢呋喃(8mL)。将溶液冷却至0℃，然后加入甲基溴化镁(3M，在乙醚中)(3.2mL，9.53mmol)并将反应体系升温至环境温度并搅拌2小时。将反应体系浓缩，置于冰浴中并用饱和氯化铵溶液(5mL)缓慢猝灭。加入二氯甲烷(15mL)后，将混合物通过硅藻土过滤，将滤液层分离并用二氯甲烷(15mL)萃取水性部分。合并有机部分，用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过10克硅胶SNAP柱(Biotage SP4快速色谱仪)使用2-20％丙酮/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化以生成183mg无色油状的P-610，收率48％。向P-610(175mg，0.433mmol)中加入乙醚(1mL)和2M HCl(在乙醚中)(700uL)。在室温下搅拌混合物20分钟，浓缩并干燥以生成139mg灰白色固体的P-610-HCl，收率73％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53(s，6H)，3.82(bs，1H)，4.17(s，2H)，7.14(t，J＝74Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，7.43-7.54(m，6H)，7.97(bs，1H)，8.32(bs，1H)，8.67(s，1H)ppm。MS(ESI+)：405.6(M+1-HCl.LC/MS：92％。
方案41.
Figure BPA00001184771901561
实施例139.P-611的制备
5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基胺盐酸盐(P-611)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入化合物I-15l(1.0g，2.92mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(707mg，3.21mmol)、碳酸钾(1.21g，8.76mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(386mg，0.876mmol)和DMF(15mL)。通过鼓入氮气将反应混合物脱气15分钟，然后加入氯化烯丙基钯(II)二聚体(160mg，0.438mmol)。将反应混合物加热至85℃持续4小时。向反应混合物中加入水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)并将混合物通过硅藻土过滤，将滤液层分离并用乙酸乙酯(40mL)萃取水性部分。合并有机部分，用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过50克硅胶SNAP柱(BiotageSP4快速色谱仪)使用1-10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化以生成841mg粘性暗黄色油状的P-611，收率80％。向P-611(840mg，2.33mmol)中加入1，4-二噁烷(8mL)和4M HCl(在1，4-二噁烷中)(2mL)。将混合物在室温下搅拌20分钟，浓缩并干燥以生成643mg黄-橙色固体的P-611-HCl，收率70％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.39(bs，2H)，3.89(s，2H)，6.932(s，1H)，7.14(t，J＝74Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.36(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.42-7.52(m，4H)，7.85(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.91(br s，1H)，7.94(br s，1H)，13.71(br s，1H)ppm。LC/MS：94％。
实施例140.P-616的制备
[5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲(P-616)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入P-611(80mg，0.222mmol)、冰乙酸(1.5mL)、水(750uL)和氰酸钠(57.7mg，0.888mmol)。将混合物加热至80℃持续3小时，冷却至室温，用二氯甲烷(4mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)缓慢猝灭至pH 8。分离各层并用二氯甲烷(2x 15mL)萃取水性部分。合并有机部分，用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过硅胶柱色谱使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成棕色油状物。向此物中加入乙醚(1mL)和2M HCl(在乙醚中)(500uL)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物浓缩并干燥以生成39mg黄色固体的P-616-HCl，收率40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(t，J＝74Hz，1H)，7.35(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.84(d，J＝2Hz，1H)，7.86-7.90(m，2H)，13.55(s，1H)ppm。MS(ESI+)：404.5(M+I-HCl)。
方案42.
Figure BPA00001184771901581
实施例141.P-621的制备
5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(I-153)的合成。化合物I-153是以类似于P-611(实施例138)的方式来制备的，收率70％。MS(ESI+)：364.4(M+1)。LC/MS：96％
2-{[5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基}-乙酰胺(P-621)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(I-153，210mg，0.577mmol)、2-甲氨基-乙酰胺盐酸盐(216mg，1.73mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(488uL，3.46mmol)。将混合物加热至160℃持续3小时，然后用二氯甲烷(5mL)稀释。将有机部分用0.5M HCl(3mL)洗涤，合并含水的洗涤后液体并用二氯甲烷(2x3mL)萃取。合并有机部分，用盐水(4mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过Teledyne CombiFlash体系使用12g RediSepRf硅胶柱和0-30％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，随后通过制备型TLC(20x20cm，1000微米)使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成8mg暗棕色半固体的P-621？？，收率3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.98(s，3H)，3.83(s，2H)，4.03(s，2H)，6.53(d，J＝9Hz，1H)，7.10(t，J＝74Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.36(d，J＝2Hz，1H)，7.40-7.50(m，5H)，8.01(d，J＝2Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：432.1(M+1).LC/MS：86％。
实施例142.P-618的制备
Figure BPA00001184771901591
N-[5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-2-二甲基氨基-乙酰胺盐酸盐(P-618)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入二甲基甘氨酸(58.5mg，0.567mmol)、二氯甲烷(2.8mL)和亚硫酰氯(82.5uL，1.13mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时然后浓缩。向反应混合物中加入P-611(150mg，0.378mmol)、四氢呋喃(2.8mL)和二异丙基乙胺(263uL，1.51mmol)的溶液。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加热至45℃持续60小时。将反应体系浓缩，用乙酸乙酯(3mL)稀释并用水(5mL)洗涤。分离各层并用乙酸乙酯(3x3mL)萃取水性部分。合并有机部分，用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过硅胶柱色谱使用5％甲醇/二氯甲烷(含1％AcOH)作为洗脱液，随后通过制备型TLC(20x20cm，1500微米)使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成27mg橙色半固体的P-618，收率16％。向P-618(45mg，0.0561mmol)中加入乙醚(1mL)和2M HCl(在乙醚中)(500uL)。将混合物在室温下搅拌20分钟，浓缩并干燥以生成8mg浅橙色固体的P-618-HCl，收率30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.86(d，J＝4Hz，6H)，4.00(s，2H)，4.16(m，2H)，7.17(t，J＝74Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.41-7.51(m，5H)，7.77(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.97-7.99(m，1H)，8.34(d，J＝2Hz，1H)，9.82(bs，1H)，11.14(s，1H)ppm。MS(APCI+)：446.1(M+1)。
LC/MS：96％
实施例143.P-622的制备
Figure BPA00001184771901592
2-{[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基}-乙酰胺(P-622)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-456(210mg，0.607mmol)、2-甲氨基-乙酰胺盐酸盐(227mg，1.82mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(513uL，3.64mmol)。将混合物加热至160℃持续2.5小时，然后用二氯甲烷(5mL)稀释。用0.5MHCl(3x3mL)洗涤有机部分，合并含水的洗涤后液体并用二氯甲烷(3x3mL)萃取。合并有机部分，用盐水(4mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过Teledyne CombiFlash系统使用RediSepRf 12g硅胶柱和0-30％异丙醇/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化以生成仍含有杂质的物质。此不纯的物质通过制备型TLC(20x20cm，1000微米)、使用10％异丙醇/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成89mg黄色固体的P-622，收率35％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.99(s，3H)，3.71(s，3H)，3.78(s，2H)，4.03(s，2H)，6.53(d，J＝9Hz，1H)，6.90-6.92(m，2H)，7.23-7.25(m，1H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，7.34-7.37(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.95(d，J＝2Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：414.1(M+1)。
实施例144.P-573的制备
Figure BPA00001184771901601
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-咪唑-1-基-吡啶(P-573)的合成。在室温下，向含有P-456(200mg，0.55mmol)和1H-咪唑-2-羧酸(202mg，1.8mmol)的20mL小瓶中加入DBU(0.5mL，过量)。将小瓶密封，将混合物加热至160℃并在160℃下搅拌2.5h。将混合物冷却至室温，然后倒在20mL冰-水溶液上，用2N HCl酸化至pH＝1-2，用乙酸乙酯(3x15mL)萃取，用水(3x15mL)、盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过硅胶色谱法使用二氯甲烷/iPA作为洗脱液分离残留物以获得P-573(60mg)，收率26％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.48(s，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(br s，1H)，7.85(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27-7.47(m，5H)，7.11(s，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)ppm。
LC/MS：393.84计算值393.8；APCI+(M+1)：394.1，99％
方案43.
Figure BPA00001184771901611
实施例145.P-590的制备
5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-腈(P-590)的合成.。在氮气下，向含有I-154(1324mg，4mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-腈(1.1g，4.4mmol)在甲苯/EtOH/H2O(4/1/1，25mL)中的混合物的100mL烧瓶中加入磷酸钾(1.7g，8mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(400mg，0.3mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至环境温度，倒在冰-水溶液(100mL)上，并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法、使用乙酸乙酯-己烷作为洗脱液分离残留物以提供P-590(380mg，27％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.61(s，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，2H)，7.46-7.48(m，1H)，7.29-7.37(m，3H)，7.11(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.81(s，3H)ppm。
实施例146.P-591的制备
C-[5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲胺盐酸盐(P-591)的合成。在室温下，向含有在EtOH(14mL)中的P-590(220mg，0.66mmol)的50mL烧瓶中加入12NHCl(1mL)，然后加入Pd/C(10％，200mg)。将此系统在环境温度下在氢气(15psi)下搅拌3h。通过过滤除去固体并浓缩滤液。残留物通过硅胶色谱法、使用乙酸乙酯作为洗脱液来纯化以获得P-591(160mg)，收率70％。用2N HCl(在乙醚中)(2mL)处理P-591(25mg)以提供P-591HCl盐(16mg)，收率60％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.54(s，1H)，8.26(br.s，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.47(m，4H)，7.22-7.27(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.14(br s，2H)，3.99(s，2H)，3.74(s，3H)ppm。
计算值338.84；APCI+(M+1)：339.1，100％。
实施例147.P-592的制备
[5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸苯酯(P-592)的合成。在0-5℃下，向含有在二氯甲烷(3mL)中的P-591(140mg，0.4mmol)和三乙胺(85mg，0.8mmol)的20mL小瓶中加入氯甲酸苯酯(95mg，0.6mmol)。将反应混合物升温至环境温度并搅拌1h。将混合物倒在30mL冰-水溶液上，用二氯甲烷(3x15mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱法、使用乙酸乙酯-己烷作为洗脱液来纯化以获得150mg(79％)的P-592。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.46(s，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.11-7.37(m，10H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.13(br.s，1H)，4.55(d，J＝4.8Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.80(s，3H)ppm。
计算值458.9；APCI+(M+1)：459.1，100％。
实施例148.P-597的制备
1-[5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-乙基-脲盐酸盐(P-597)的合成。在环境温度下，向含有在吡啶(2mL)中的P-591(66mg，0.2mmol)的20mL小瓶中加入异氰酸-乙烷(isocyanato-ethane)(0.2mL，过量)，并搅拌所得混合物48h。将混合物倒在20mL冰-水溶液上并过滤固体，用水(2x20mL)洗涤并风干以提供55mg的P-597。在环境温度下用4N HCl(在二噁烷中)处理此游离碱以提供55mg的P-597HCl盐，收率63％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz).8.72(s，1H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.37-7.41(m，3H)，7.29-7.31(m，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.36(s，1H)，4.44(s，2H)，4.09(s，2H)，3.75(s，3H)，3.00(d，J＝7.2Hz，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
实施例149.P-593的制备
1-[5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-甲基-脲盐酸盐(P-593)的合成：向含有在THF(3mL)中的P-592(92mg，0.2mmol)的20mL小瓶中加入过量的甲胺(40％，在H2O中，1mL)，并在环境温度下搅拌所得混合物4h。除去溶剂并加入乙醚(10mL)。过滤固体，用乙醚(2x5mL)洗涤并风干以提供50mg的P-593。用4N HCl(在二噁烷中)(0.5mL)处理此游离碱以提供45mg的P-593HCl盐，收率52％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.77(s，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.31-7.44(m，5H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.49(s，1H)，4.12(s，3H)，3.75(s，3H)，2.54(s，2H)ppm。计算值395.88；APCI+(M+1)：396.1，100％。
实施例150.P-600的制备
Figure BPA00001184771901631
1-[5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲胺盐酸盐(P-600)的合成。用空气加热枪干燥含有CeCl3(370mg，1.mmol)的50mL烧瓶0.5h。冷却至环境温度后，加入THF(5mL)并搅拌混合物2h，并冷却至-78℃。在-78℃下加入甲基锂(1M，在乙醚中，1mL)并在-78℃下搅拌1h，然后加入在THF(0.5mL)中的P-590(170mg，0.5mmol)。在-78℃下搅拌混合物0.5h，使其升温至环境温度，并搅拌16h。通过添加异丙醇(1mL)猝灭反应。通过过滤除去固体，并浓缩滤液。残留物通过硅胶色谱法、使用乙酸乙酯-EtOH作为洗脱液来纯化以获得30mg的P-600，其用2N HCl(在乙醚中)(2mL)来处理以提供15mg的P-600HCl盐，收率8％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(br s，2H)，7.80(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(br s，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.25-7.28(m，2H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.74(s，3H)，1.57ppm(s，6H)ppm.LC/MS：计算值409.9；APCI+(M+1)：410.1，100％
方案44.
Figure BPA00001184771901632
实施例151.P-605的制备
5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(I-156)的合成。在室温下在氮气下，向含有I-155(2.0g，6.6mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-羧酸甲酯(1.6g，6mmol)在DME(30mL)中的混合物的250mL烧瓶加入K2CO3(2.5g，18mmol)、[Pd(y3C3H5Cl)]2(300mg，0.8mmol)和DPPPent(800mg，1.9mmol)。将反应混合物加热至85℃并在85℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，倒在冰-水(200mL)上，将形成的半固体从水溶液层分离以提供粗制品，其通过硅胶色谱法、使用二氯甲烷-丙酮作为洗脱液来纯化以获得I-156(1200mg，50％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.64(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.99(s，3H)，3.80(s，3H)ppm。LC/MS：计算值367.84；APCI+(M+1)：368.1，99％。
2-[5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-丙-2-醇HCl盐(P-605)和1-[5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮(I-157)的合成。向含有在THF(5mL)中的I-156(350mg，1mmol)并被冷却至0℃的50mL干燥的烧瓶中加入甲基溴化镁(3M，(在醚中)，3mL，9mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌16h，然后倒在50mL冰-水上。将混合物用NH4Cl(饱和的，10mL)中和，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，有机物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用二氯甲烷-丙酮作为洗脱液来纯化以提供100mg收率28％的P-605，以及60mg收率15％的I-157。50mg P-605用2N HCl(在乙醚中)(1mL)来处理以提供55mgP-605HCl盐，收率99％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.60(br s，1H)，7.85-8.24(m，2H)，7.30-7.52(m，6H)，7.08(d，J＝6.8Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.75(s，3H)，1.51ppm(s，6H)ppm。LC/MS：计算值367.88；APCI+(M+1)：368.1，96％。
实施例152.P-609的制备
2-(1-氮杂环丁-1-基-乙基)-5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶(P-609)的合成。在0℃下，向含有在MeOH(2mL)中的I-157(52mg，0.15mmol)和氮杂环丁烷HCl盐(30mg，0.3mmol)的25mL小瓶中加入氰基硼氢化钠(16mg，22mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌72h。将混合物倒在5mL 0.5N氢氧化钠水溶液上并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶色谱法、使用二氯甲烷-丙酮作为洗脱液来纯化以提供30mg的P-609，收率54％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27-7.48(m，6H)，7.10-7.15(m，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.79(s，3H)，3.41-3.46(m，1H)，3.10-3.25(m，4H)，2.00-2.07(m，2H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)ppm。
实施例153.P-567的制备
Figure BPA00001184771901651
5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(I-158)的合成。向250mL圆底烧瓶中加入I-154(4.89g，15.69mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-羧酸甲酯(4.52g，17.26mmol)、甲苯(120mL)、EtOH(20mL)、水(20mL)和K3PO4(6.66g，31.38mmol)。将悬浮液用N2脱气15分钟，然后加入Pd(PPh3)4(1.81g，1.57mmol)并将反应体系在80℃下搅拌1小时。分离各层并用50mL EtOAc萃取水溶液。合并有机物并用50mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱、用10％丙酮/己烷洗脱来纯化以提供890mg淡黄色油状的I-158，收率15％。
Figure BPA00001184771901652
[5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇(P-567)。向100mL圆底烧瓶中加入I-158(0.71g，1.93mmol)、THF(20mL)，并将溶液冷却至0℃。加入LiAlH4(0.29g，7.72mmol)并在0℃下搅拌反应体系1小时。缓慢加入20mL水并用EtOAc(3x20mL)萃取产物。合并有机物，通过硅藻土过滤并随后浓缩。残留物通过快速柱色谱、用20％丙酮/己烷洗脱来纯化以提供352mg淡黄色油状的P-567，收率54％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.45-7.34(m，4H)，7.25-7.20(m，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，5.31(t，J＝5.8Hz，1H)，4.50(d，J＝5.9Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.74(s，3H)ppm。LC/MS＝92.1％，340.1(APCI+)。
实施例154.P-570的制备
Figure BPA00001184771901661
乙基-氨基甲酸5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲酯盐酸盐(P-570)。向18mL小瓶中加入P-567(98mg，0.29mmol)、甲苯(2mL)和异氰酸乙酯(57uL，0.72mmol)。将反应体系在60℃下搅拌6小时，随后浓缩。用醚研磨固体以获得79mg白色固体的P-570。将68mg此物质溶于4N HCl/二噁烷中然后浓缩。将此固体用醚研磨，过滤，并用醚洗涤以提供50mg褐色固体的P-570HCl盐，收率45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.48(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.49(s，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.32-7.19(m，3H)，7.05(d，J＝9.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.94(s，2H)，3.74(s，3H)，3.07-2.95(m，2H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。LC/MS＝100.0％，411.0(APCI+)。
实施例155.P-534的制备
Figure BPA00001184771901662
1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(I-159)和3-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(I-160)。向18mL小瓶中加入4-咪唑羧酸甲酯(113mg，0.90mmol)、DMF(3mL)和NaH(43mg，1.08mmol)。在室温下20分钟后加入I-33(295mg，0.90mmol)。将反应体系在室温下搅拌2小时然后加入水。用EtOAc萃取产物并浓缩有机物。残留物通过快速柱色谱、用6％-10％丙酮/二氯甲烷洗脱来纯化以分离位置异构体。获得无色油状的4-取代的酯I-159(67mg，20％)和2-取代的酯I-160(79mg，23％)。
Figure BPA00001184771901671
1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺(P-534)。向8mL小瓶中加入I-159(30mg，0.08mmol)和2mL的7N NH3/MeOH。将反应体系在60℃下搅拌6天，之后将其浓缩。加入醚以形成固体，将固体过滤并用醚洗涤以提供8mg褐色固体的P-534，收率28％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.77(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48-7.36(m，4H)，7.29(d，J＝6.4Hz，1H)，7.26(br s，1H)，7.05(br s，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.75(s，3H)ppm。
实施例156.P-535的制备
Figure BPA00001184771901672
3-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸酰胺(P-535)。向8mL小瓶中加入I-160(36mg，0.096mmol)和2mL的7N NH3/MeOH。将反应体系在60℃下搅拌6天，之后将其浓缩。用醚研磨固体，过滤，并用醚洗涤以提供7mg白色固体的P-535，收率20％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.83(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.63(s，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.38(s，1H)，7.29(d，J＝6.6Hz，1H)，7.19(br s，1H)，7.10-7.00(m，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，5.59(s，2H)，3.72(s，3H)ppm。LC/MS＝92.2％，359.1(APCI-)。
实施例157.P-536的制备
Figure BPA00001184771901673
1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-4-硝基-1H-咪唑(P-536)。向100mL圆底烧瓶中加入I-33(1.0g，3.03mmol)、DMF(25mL)，并将溶液冷却至0℃。加入氢化钠(145mg，3.64mmol)然后加入4-硝基-1H-咪唑(377mg，3.34mmol)。将反应体系在0℃下搅拌2小时，然后加入10mL水。用3x15mL EtOAc萃取产物并浓缩合并的有机物。产物通过快速柱色谱、用20％丙酮/己烷洗脱来纯化以提供625mg琥珀色油状的P-536，收率57％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.41(d，J＝0.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.56-7.37(m，4H)，7.30(d，J＝6.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.76(s，3H)ppm
实施例158.P-531的制备
Figure BPA00001184771901681
C-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲胺(I-161)。向100ml圆底烧瓶中加入5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-腈(1.0g，0.43mmol)、20mL的MeOH、浓HCl(1.8mL，2.17mmol)和10％Pd/C(0.2g)。将反应体系在氢气下搅拌18小时。将反应体系通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，然后浓缩至黄色固体。此物质直接使用。
Figure BPA00001184771901682
1-乙基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基甲基]-脲(I-162)。向50mL圆底烧瓶中加入C-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲胺(I-161，1g，粗制品)、吡啶(10mL)和异氰酸乙酯(0.5mL，6.5mmol)。将反应体系在室温下搅拌30分钟，然后加入NaHCO3(饱和的)。用3x10mL EtOAc萃取产物并将合并的有机物用Na2SO4干燥，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、用50％丙酮/二氯甲烷-100％MeOH洗脱来纯化以提供289mg棕色油状的I-162，收率22％。
Figure BPA00001184771901691
1-[4-(3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-3-乙基-脲(P-531)。向8mL小瓶中加入I-163(125mg，0.39mmol)、1-乙基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基甲基]-脲(I-162，119mg，0.39mmol)、K3PO4(248mg，1.17mmol)、DME(2.5mL)、EtOH(0.5mL)和水(0.5mL)。将悬浮液用N2脱气然后加入Pd(PPh3)4。将反应体系在80℃下搅拌1小时。加入水(2mL)并用EtOAc(3x2mL)萃取产物。合并有机萃取物并浓缩。残留物通过快速柱色谱、用25％-50％丙酮/二氯甲烷洗脱来纯化以提供褐-灰色固体，然后将其用醚研磨。所得固体从EtOH中重结晶以提供7mg白色固体的P-531，收率4％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.75-7.53(m，3H)，7.47(dd，J＝3.0，8.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.33(t，J＝5.8Hz，1H)，6.01(t，J＝5.4Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.22(d，J＝5.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.09-2.95(m，2H)，0.99(t，J＝7.1Hz，3H)ppm。LC/MS＝90.7％，435.2(APCI+)。
实施例159.P-244的制备
Figure BPA00001184771901692
2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙醇(I-164)。向100mL圆底烧瓶中加入(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸(0.58g，2.37mmol)、THF(10mL)，并将混合物冷却至0℃。加入BH3-THF(10.6mL，10.6mmol，1.0M，在THF中)并将反应体系在室温下搅拌20小时。加入20mL的MeOH并在旋转式蒸发器上除去溶剂。将此步骤重复另外5次。残留物通过快速柱色谱、用10-20％丙酮/己烷洗脱来纯化以提供457mg淡黄色油状的I-164，收率83％。
Figure BPA00001184771901693
2-溴-4-(2-溴-乙基)-1-甲氧基-苯(I-165)。向100mL圆底烧瓶中加入2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙醇(I-164，418mg，1.81mmol)、二氯甲烷(15mL)、四溴化碳(1.50g，4.52mmol)和三苯基膦(1.19g，4.52mmol)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应体系。残留物通过快速柱色谱、用己烷洗脱来纯化以提供1.91g无色油状的I-165，其不需要进一步纯化就可使用。
1-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(I-166)。向100mL圆底烧瓶中加入2-溴-4-(2-溴-乙基)-1-甲氧基-苯(I-165，1.82g，粗制品)、2-羟基吡啶(258mg，2.72mmol)、K2CO3(625mg，4.53mmol)和DME(20mL)。在80℃下搅拌18小时后，过滤悬浮液并浓缩滤液。残留物通过快速柱色谱、用25-50％丙酮/己烷洗脱来纯化以提供221mg棕色油状的I-166，收率40％(2步的)。
Figure BPA00001184771901702
1-[2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(P-244)。向40mL小瓶中加入1-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡啶-2-酮(I-166，210mg，0.68mmol)、3-硝基苯基硼酸(125mg，0.75mmol)、PPh3(36mg，0.014mmol)、碳酸钾(283mg，2.04mmol)、二甲氧基乙烷(10mL)、乙醇(1mL)和水(1mL)。将悬浮液用N2脱气5分钟，然后加入乙酸钯(II)(15mg，0.068mmol)。另外脱气2分钟后，将反应体系在80℃下搅拌18小时。向反应体系加入5mL水和10mL乙酸乙酯。分离各层并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水溶液。合并有机物并浓缩。残留物通过快速柱色谱、用10-20％丙酮/二氯甲烷洗脱来纯化。将获得的黄色油状物(136mg)溶于1mL醚中并使其在室温下静置3天。将所形成的褐色固体过滤，用醚洗涤，并干燥以提供74mg的P-244，收率31％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30-8.29(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz)，7.37-7.33(m，1H)，7.19(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95-6.93(m，2H)，6.61(d，J＝9.2Hz，1H)，6.06(td，J＝6.6，1.2Hz，1H)，4.15(t，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)ppm。LC/MS＝99.4％，351.6(ESI+)。
实施例160.P-003的制备
Figure BPA00001184771901711
5-[5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-苯基]-苯并[1，3]二氧杂环戊烯(P-003)。P-003是通过依照用于P-001所述的方法来制备的。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.80(s，3H)3.93(s，2H)5.98(s，2H)6.83-6.92(m，2H)6.92-7.05(m，4H)7.05-7.12(m，2H)7.16(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)ppm。LCMS＝94.4％纯度。TSI(+)＝365.4(M+29)。
实施例161.P-004的制备
Figure BPA00001184771901712
5-[5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-苯基]-苯并[1，2，5]噁二唑(P-004)。P-004是通过依照用于P-001所述的方法来制备的。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.84(s，3H)，3.97(s，2H)，6.91-7.05(m，3H)，7.13-7.24(m，4H)，7.62(dd，J＝9.3，1.3Hz，1H)7.75-7.87(m，2H)ppm。LCMS＝96.2％纯度。TSI(+)＝365.4(M+31)。
实施例162.P-006的制备
Figure BPA00001184771901713
5-(5-咪唑-1-基甲基-2-甲氧基-苯基)-苯并[1，2，5]噁二唑(P-006)的合成。将1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑(I-167，267mg，1.00mmol)、苯并[1，2，5]噁二唑-5-硼酸(I-105，164mg，1.00mmol)、双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(28.7mg，0.050mmol)和三苯基膦(26.2mg，0.10mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)和1M碳酸铯水溶液(3.0mL，3.0mmol)中的悬浮液在搅拌下加热至85℃过夜。在真空下除去溶剂并将残留物悬浮于乙酸乙酯(25mL)中。将有机悬浮液用水(3x20mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，活性炭上脱色，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶制备薄层色谱法(乙酸乙酯∶二氯甲烷3∶1)来纯化以提供10.4mg的P-006，收率9.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.86(s，3H)5.13(s，2H)6.93(s，1H)7.01(d，J＝8.32Hz，1H)7.10(s，1H)7.17-7.25(m，2H)7.52-7.62(m，2H)7.78-7.85(m，2H)ppm。LCMS＝100％纯度。APCI(+)＝307.1(M+1)。
方案45.
Figure BPA00001184771901721
实施例163.P-474的制备
3-[5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶(P-474)的合成。将I-168(158mg，0.53mmol)、3-吡啶硼酸(61.5mg，0.50mmol)、双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(14.4mg，0.025mmol)和三苯基膦(13.1mg，0.050mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)和1M碳酸钠水溶液(1.5mL，1.5mmol)中的悬浮液在搅拌下加热至85℃过夜。在真空下除去溶剂并将残留物悬浮于乙酸乙酯(15mL)中。将有机悬浮液用水(3x15mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂以提供粗料。残留物通过硅胶制备薄层色谱法来纯化以提供69.1mg(47％)的P-474。
LCMS＝94.6％纯度。
实施例164.P-475的制备
3-[5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶1-氧化物(P-475)的合成。向小瓶装入P-474(60mg，0.20mmol)、甲基氧化钌(2.5mg，0.010mmol)、30％过氧化氢水溶液(0.5mL)和二氯甲烷(1.0mL)。在室温下搅拌反应体系3天。用催化量的二氧化锰(1.7mg，0.02mmol)处理双相混合物并小心地搅拌直至停止释放氧气(1h)。将两相分离，将水层萃取至二氯甲烷(2x1mL)中，合并有机层，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供20.9mg的P-475，收率34％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.82(s，3H)3.94(s，2H)6.89-7.24(m，8H)7.41(d，J＝8.1Hz，1H)8.16(d，J＝6.3Hz，1H)8.44(s，1H)ppm。LCMS＝92.0％纯度。
实施例165.P-007的制备
Figure BPA00001184771901731
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-苯并三唑(P-007)的合成。将I-169(477mg，1.50mmol)、3-硝基苯基硼酸(250mg，1.50mmol)、双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(43mg，0.075mmol)和三苯基膦(39mg，0.15mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)和1M碳酸钠水溶液(4.5mL，4.5mmol)中的悬浮液在搅拌下加热至85℃过夜。在真空下除去溶剂并将残留物悬浮于乙酸乙酯(20mL)中。将有机悬浮液用水(3x 20mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，活性炭上脱色，过滤并在真空下除去溶剂以得到残留物。此残留物通过溶于乙酸乙酯(5mL)中并加入己烷(25mL)直至形成固体来纯化。将此步骤重复3次以提供210mg的P-007，收率39％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.83(s，3H)，5.87(s，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31-7.52(m，4H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.36(d，J＝1.6Hz，1H)ppm。LCMS＝93.9％纯度。APCI(+)＝361.10(M+1)。
实施例166.P-037的制备
Figure BPA00001184771901732
1-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑(P-037)的合成。向I-167(484mg，1.80mmol)和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-硼酸(332mg，2.00mmol)的溶液中加入在二甲基甲酰胺(40mL)和1M碳酸钠水溶液(6.0mL，6.0mmol)中的双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(57.5mg，0.100mmol)和三苯基膦(52.4mg，0.200mmol)，在搅拌下加热至80℃过夜。在真空下除去溶剂并将残留物悬浮于乙酸乙酯(30mL)中。将有机悬浮液用水(3x30mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，活性炭上脱色，过滤，并在真空下除去溶剂以得到残留物。残留物通过反相(水∶乙腈3∶1至1∶1)随后用二氯甲烷萃取并在减压下除去溶剂来纯化以提供69.6mg澄清的粘性油状的P-037，收率13％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.81(s，3H)，5.08(s，2H)，5.99(s，2H)，6.82-6.96(m，4H)，7.00(d，J＝1.5Hz，1H)，7.09(d，J＝10.2Hz，3H)，7.55(s，1H)ppm。LCMS＝100％纯度。APCI(+)＝309.10(M+1)。
实施例167.P-040的制备
Figure BPA00001184771901741
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-哌啶-2，6-二酮(P-040)的合成。在-78℃下，向I-70(161mg，0.500mmol)和戊二酰亚胺(113mg，1.00mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液加入氢化钠(60％重量的分散液，40mg，1.00mmol)。停止释放氢气后，将反应体系在120℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩滤液。残留物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。产物通过用己烷(50mL)和二氯甲烷(2mL)研磨、随后通过硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化以提供79.8mg的P-040，收率45％。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.94(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，2.67(t，J＝6.4Hz，4H)，3.81(s，3H)，4.94(s，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.0，1.6，1.2Hz，1H)，8.16(ddd，J＝8.4，2.4，1.2Hz，1H)，8.39(t，J＝2.0Hz，1H)ppm。LCMS＝92％纯度。
实施例168.P-041的制备
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮(P-041)的合成。在-78℃下，向I-70(98mg，0.300mmol)和靛红(88mg，0.60mmol)在二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液加入氢化钠(60％重量的分散液，24mg，0.6mmol)。停止释放氢气后，将反应体系在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩滤液。残留物用乙酸乙酯(15mL稀释)，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱(4∶1乙酸乙酯∶己烷)来纯化以提供45.5mg的P-041，收率39.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.82(s，3H)，4.93(s，2H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.29-7.40(m，2H)，7.49-7.65(m，4H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.37(t，J＝1.74Hz，1H)ppm。涡轮喷射(Turb.Spray)(+)＝389.60(M+1)
实施例169.P-042的制备
Figure BPA00001184771901752
2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(P-042)的合成。在-78℃下，向I-70(161mg，0.500mmol)和邻苯二甲酰亚胺(147mg，1.00mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液加入氢化钠(60％重量的分散液，40mg，1.0mmol)。停止释放氢气后，将反应体系在80℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并在减压下浓缩滤液。残留物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物通过在己烷(100mL)和乙酸乙酯(5mL)中研磨几次来纯化以提供43.8mg灰-白色固体的P-042，收率26％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.80(s，3H)，4.84(s，2H)，6.95(d，J＝，8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.77-7.87(m，3H)，8.17(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，8.39(t，J＝1.8Hz，1H)ppm。LCMS＝97.1％纯度。APCI(+)＝359.1(M-29)。
实施例170.P-043的制备
Figure BPA00001184771901761
2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮(P-043)的合成。在-78℃下，向I-70(161mg，0.500mmol)和吡啶二甲酰亚胺(pyridinecarboximide)(148mg，1.00mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液加入氢化钠(60％重量的分散液，40mg，1.0mmol)。停止释放氢气后，将反应体系在80℃下搅拌过夜。将反应体系用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水、盐水洗涤，用活性炭脱色，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物通过在己烷(100mL)和乙酸乙酯(5mL)中研磨几次来纯化以提供20.9mg灰-白色固体的P-043，收率11％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.81(s，3H)，4.86(s，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.83(m，3H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，9.06(d，J＝4.70Hz，1H)，9.08-9.17(m，2H)，9.20(s，1H)ppm。LCMS＝95.2％纯度。APCI(-)＝389.1(M)。
实施例171.P-047的制备
Figure BPA00001184771901762
2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮(P-047)的合成。在-78℃下，向I-70(161mg，0.500mmol)和三唑吡啶酮(135mg，1.00mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液加入氢化钠(60％重量的分散液，40mg，1.0mmol)。停止释放氢气后，将反应体系在75℃下搅拌4h。将反应体系用水(15mL)稀释。将所得沉淀物分离，溶于乙酸乙酯(10mL)中，用活性炭脱色，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供43.2mg米色固体的P-047，收率23％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.82(s，3H)，5.16(s，2H)，6.48(ddd，J＝7.1，4.0，3.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04-7.13(m，2H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.86(m，2H)，8.17(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.39(t，J＝1.8Hz，1H)ppm。LCMS＝98.0％纯度。APCI(+)＝377.1(M+1)。
实施例172.P-052的制备
Figure BPA00001184771901771
2-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮(P-052)的合成。将邻苯二甲酰亚胺(147mg，1.00mmol)、I-168(138mg，0.500mmol)和固体碳酸钾(138mg，1.00mmol)的悬浮液搅拌72h。加入水，形成沉淀物。将悬浮液搅拌10min，收集固体并将其溶于乙酸乙酯(20mL)中。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供173mg的P-052，收率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.78(s，3H)，4.82(s，2H)，5.91-6.00(m，2H)，6.80-6.98(m，3H)，7.02(d，J＝1.3Hz，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.70(dd，J＝5.4，3.0Hz，2H)，7.80-7.88(m，2H)ppm。LCMS＝95.6％纯度。
实施例173.P-055的制备
Figure BPA00001184771901772
6-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮(P-055)的合成。将I-70(322mg，1.00mmol)、2，3-吡啶二酰亚胺(quinolinimide)(148mg，1.00mmol)和固体碳酸钾(276mg，2.00mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应体系用水稀释，搅拌10min，并分离所得沉淀物。将固体溶于乙酸乙酯(20mL)中，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供145mg浅黄色固体的P-055，收率37％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.81(s，3H)，4.91(s，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48-7.66(m，3H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.22(m，2H)，8.39(t，J＝1.8Hz，1H)，8.96(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)ppm。LCMS＝95％纯度。TSI(+)＝390.40(M+I)。
实施例174.P-062的制备
Figure BPA00001184771901781
2-甲氧基-3′-硝基-联苯(I-169)的合成。将2-甲氧苯基硼酸(911mg，6.00mmol)、3-硝基-碘苯(1.24g，5.00mmol)、乙酸钯(II)(22mg，0.10mmol)和固体碳酸钾(1.38g，10.mmol)在甲醇(25mL)和水(5mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应体系用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x50mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供粗产物。产物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯9∶1)来纯化以提供940mg白色固体的I-169，收率82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.84(s，3H)，6.96-7.14(m，2H)，7.30-7.44(m，2H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.42(s，1H)ppm。
Figure BPA00001184771901782
4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-苄基)-3，5-二甲基-异噁唑(P-062)的合成。向I-168(138mg，0.500mmol)和3，5-二甲基-异噁唑-4-硼酸(70mg，0.500mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(14mg，0.025mmol)、三苯基膦(13mg，0.0500mmol)和1M碳酸钠水溶液(1.5mL，1.5mmol)。将所得悬浮液在85℃下搅拌72h。将反应体系在减压下浓缩，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(3x10mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。粗制残留物通过硅胶制备薄层色谱法、用1∶1己烷和二氯甲烷洗脱来纯化以提供16.2mg(10％)的P-062。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.11(s，3H)，2.31(s，3H)，3.64(s，2H)，3.79(s，3H)，5.98(s，2H)，6.80-6.94(m，3H)，6.94-7.05(m，3H)ppm。LCMS＝100％纯度。APCI(+)＝338.10(M+1)。
实施例175.P-066的制备
Figure BPA00001184771901791
C-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-甲胺(I-170)的合成：将P-052(700mg，1.80mmol)和水合肼(0.35mL.7.2mmol)在乙醇(60mL)中的悬浮液在回流下搅拌6h。将反应体系冷却至室温，过滤，并蒸发溶剂。将残留物溶于乙醇(15mL)中，用水(50mL)沉淀，并过滤以提供97.9mg白色固体，收率21％。
Figure BPA00001184771901792
4-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑(P-066)的合成。将甲酰肼(25mg，0.41mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.050mL，0.41mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在50℃下搅拌30min。向溶液加入I-170(98mg，0.38mmol)和乙酸(0.5mL)。然后将反应体系在160℃下搅拌6h。将反应体系冷却至室温并在真空下浓缩。将反应体系用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(2x30mL)萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗料通过硅胶制备薄层色谱法(9∶1二氯甲烷∶甲醇)来纯化以提供19.4mg的P-066，收率17％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.86(s，3H)，5.19(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16-8.24(m，3H)，8.37(t，J＝1.9Hz，1H)ppm。LCMS＝94.0％纯度。APCI(+)＝311.1(M+1)。
方案46.
Figure BPA00001184771901801
实施例176.P-073的制备
(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇(P-073)的合成。将1-甲基吡唑(123mg，1.50mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃，并加入n-丁基锂(2.5M，在己烷中，0.80mL，2.0mmol)。将黄色溶液在0℃下搅拌30min，随后加入I-170(256mg，1.00mmol)，并将所得浅绿色溶液搅拌2h。将反应体系用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗料通过硅胶柱色谱(1∶1己烷∶二氯甲烷)来纯化以提供259.1mg浅黄色固体的P-073，收率77％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，5.90(s，1H)，5.98(s，2H)，6.12(d，J＝1.6Hz，1H)，6.82-6.89(m，1H)，6.91-6.98(m，2H)，7.03(d，J＝1.5Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.40(d，1H)ppm。LCMS＝98.9％；APCI(+)＝339.1(M+1)。
实施例177.P-075的制备
5-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-苄基)-1-甲基-1H-吡唑(P-075)的合成。向P-073(169mg，0.500mmol)在三氟乙酸(2.0mL)中的溶液加入三乙基硅烷(0.50mL，3.0mmol)。将反应体系在室温下搅拌过夜。将反应体系用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2x10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱(20％甲醇(在二氯甲烷中))来纯化以提供39.1mg(24％)的P-075。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02-7.06(m，J＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝1.7Hz，1H)，6.91-6.94(m，1H)，6.90(s，1H)，6.86(t，J＝8.5Hz，2H)，5.98(s，2H)，3.95(s，2H)，3.80(s，3H)，3.74(s，3H)ppm。
实施例178.P-074的制备
Figure BPA00001184771901811
1-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑(P-074)的合成。将吡唑(136mg，2.00mmol)、I-168(108mg，1.00mmol)和固体碳酸钾(276mg，2.00mmol)的悬浮液在室温下搅拌过夜。加入水(30mL)，并将悬浮液用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。产物通过硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化以提供44.4mg浅黄色油状的P-074，收率14％。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(d，J＝2.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝4.4，2.2Hz，2H)，7.01(d，J＝1.7Hz，1H)，6.91-6.94(m，2H)，6.82-6.87(m，1H)，6.26(t，J＝2.1Hz，1H)，5.98(s，2H)，5.28(s，2H)，3.80(s，3H)
实施例179.P-077的制备
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡唑(P-077)的合成。将I-70(322mg，1.00mmol)、吡唑(136mg，2.00mmol)和固体碳酸钾(276mg，2.00mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应体系用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(15％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化以提供白色固体的P-077(148mg，48％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )：8.27(s，1H)，8.17-8.22(m，1H)，7.89-7.94(m，1H)，7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.19-6.30(m，1H)，5.32(s，2H)，3.79(s，3H)ppm。
LCMS＝99.7％纯度。APCI(+)＝310.1(M+1)
实施例180.P-087的制备
Figure BPA00001184771901821
[4-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸乙酯(P-087)的合成。向I-171(102mg，0.300mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液加入肼基乙酸乙酯盐酸盐(93mg，0.60mmol)和4埃分子筛(200mg)，并将反应体系在回流下搅拌3h。将热的悬浮液过滤并在真空下除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中并用水(30mL)洗涤。用二氯甲烷(2x30mL)萃取含水的洗涤后液体，并合并萃取物。将有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)来纯化以提供P-087(97.1mg，76％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.38(t，J＝1.9Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.07-7.10(m，2H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.74(s，2H)，2.13(s，3H)，2.13(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)ppm。LCMS：98.7％纯度。APCI(+)＝310.1(M-29)
实施例181.P-088的制备
Figure BPA00001184771901822
2-[4-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙醇(P-088)的合成。向I-171(102mg，0.300mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液加入2-羟基乙基肼(0.037mL，0.60mmol)和4埃分子筛(200mg)，并将反应体系在回流下搅拌3h。将热的悬浮液过滤并在真空下除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中并用水(30mL)洗涤。用二氯甲烷(2x30mL)萃取含水的洗涤后液体，并合并萃取物。将有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗料通过硅胶柱色谱(2∶1∶0.3己烷∶乙酸乙酯∶甲醇)来纯化以提供黄色固体的P-088(61.0mg，53％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.37(t，J＝2.0Hz，1H)，8.16(dt，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.81(dt，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.06-7.10(m，2H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，4.05-4.09(m，2H)，3.95-4.02(m，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，2.14(s，3H)，2.16(s，3H)ppm。LCMS：98.2％纯度。APCI(+)＝382.1(M+1)
实施例182.P-089的制备
Figure BPA00001184771901831
4-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑(P-089)的合成。向I-171(102mg，0.300mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液加入肼(0.029mL，0.60mmol)和4埃分子筛(200mg)，并将反应体系在回流下搅拌3h。将热的悬浮液过滤并在真空下除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中并用水(30mL)洗涤。用二氯甲烷(2x 30mL)萃取含水的洗涤后液体，并合并萃取物。将有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗料通过硅胶柱色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)来纯化以提供P-089(67.8mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.38(s，1H)，8.13-8.20(m，1H)，7.75-7.83(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.05-7.13，(m，2H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.74(s，2H)，2.18(s，6H)ppm。LCMS＝97.2％纯度。APCI(+)＝338.1(M+1)。
实施例183.P-090的制备
Figure BPA00001184771901832
4-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-3，5-二甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑(P-090)的合成。向I-171(102mg，0.300mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液加入2，2，2-三氟乙基肼(0.098mL，0.60mmol)和4埃分子筛(200mg)，并将体系在回流下搅拌3h。将热的悬浮液过滤并在真空下除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中并用水(30mL)洗涤。用二氯甲烷(2x30mL)萃取含水的洗涤后液体，并合并萃取物。将有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗料通过硅胶柱色谱(5∶l己烷∶乙酸乙酯)来纯化以提供黄-红色油状的P-090(64.5mg，51％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.38(t，J＝2.0Hz，1H)，8.16(ddd，J＝8.2，2.3，1.1Hz，1H)，7.78-7.81(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.04-7.07(m，2H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，4.58(q，J＝8.4Hz，2H)，3.78-3.81(m，3H)，3.73(s，2H)，2.20(s，3H)，2.14(s，3H)ppm。LCMS＝97.6％纯度。APCI(+)＝420.1(M+1)。
实施例184.P-101的制备
Figure BPA00001184771901841
2-[4-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-3，5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺(P-101)的合成。向P-087(212mg，0.500mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入氨(7M，在甲醇中，0.5mL，3.5mmol)并将溶液在室温下搅拌过夜。将所得悬浮液在真空下浓缩，并溶于乙酸乙酯(10mL)中。将反应体系用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将所得固体在二氯甲烷(1mL)(在己烷(10mL)中)中研磨以提供白色固体的P-101(85.8mg，44％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.31-8.37(m，1H)，8.14-8.20(m，1H)，7.77-7.84(m，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.01-7.10(m，2H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.05(br s，1H)，5.39(br s，1H)，4.68(s，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，2.17(s，3H)，2.16(s，3H)ppm。LCMS＝98.2％纯度。APCI(+)＝395.1(M+1)。
Figure BPA00001184771901842
实施例185.P-115的制备
3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基-苯甲醛(I-172)的合成。向5-甲酰-2-甲氧基苯基硼酸(1.0g，5.5mmol)在水(6mL)和甲醇(30mL)中的溶液加入5-溴-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊二烯(0.97mL，7.2mmol)、固体碳酸钾(1.5g，11mmol)和乙酸钯(II)(25mg，0.11mmol)。将反应体系在室温下搅拌16h。将黑色混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的萃取物用活性炭脱色，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩至20mL。溶液通过硅胶柱色谱、用己烷/乙酸乙酯(11∶1)洗脱来纯化以提供白色固体的I-172(620mg，39％收率)。
[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基-苯基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇(I-173)的合成。将1-甲基吡唑(123mg，1.5mmol)的溶液在正(positive)氮气下在冰水浴中冷却至0℃。向搅拌的溶液中加入n-丁基锂(2.5M，在己烷中，0.80mL，2.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，并一次性加入I-172(292mg，1.0mmol)。将反应体系搅拌另外2h。将反应体系用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂以提供黄色固体的I-173(220mg，59％收率)。
5-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基-苄基]-1-甲基-1H-吡唑(P-115)的合成。向I-173(187mg，0.500mmol)在三氟乙酸(2.0mL)中的溶液加入三乙基硅烷(0.50mL，3.0mmol)。将反应体系在室温下搅拌过夜。将反应体系用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2x10mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(5∶2己烷/乙酸乙酯)和硅胶制备薄层色谱法(20∶1二氯甲烷/甲醇)来纯化以提供P-115(29.9mg，17％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.74(s，3H)，3.81(s，3H)，3.96(s，2H)，6.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-7.17(m，4H)，7.24(d，J＝1.5Hz，1H)，7.40(d，J＝1.6Hz，1H)ppm。LCMS＝100％纯度。APCI(+)＝359.1(M+1)。
实施例186.P-201的制备
5-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-二氟甲氧基-苄基)-1-甲基-1H-吡唑(P-201)的合成。将苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-硼酸(108mg，0.65mmol)、I-174(158mg，0.500mmol)、三苯基膦二氯化钯(II)(35mg，0.050mmol)和1M碳酸钠水溶液(1.0mL，1.00mmol)在二甲苯(3mL)中的悬浮液在150℃下搅拌24h。反应体系用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(3x10mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(4∶1己烷/乙酸乙酯)、然后通过硅胶制备薄层色谱法(5∶1二氯甲烷/丙酮)来纯化以提供P-201(13.4mg，7％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.64(s，3H)，4.05(s，2H)，5.82(s，1H)，5.95(s，2H)，6.63-6.94(m，7H)，7.59(s，1H)ppm。LCMS＝99％纯度。APCI(-)＝321.1(M-37)。
实施例187.P-306的制备
Figure BPA00001184771901861
5-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺(P-306)的合成。将I-176(277mg，1.00mmol)在水合肼(0.5mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将反应体系在真空下浓缩以获得树胶状白色固体。将粗料溶于1，2-二甲氧基乙烷(0.5mL)中并加入溴化氰(212mg，2.00mmol)。将反应体系在室温下搅拌3h。将反应体系用二氯甲烷(5mL)稀释并用1M氢氧化钠水溶液(5mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物通过硅胶制备薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯)来纯化以提供P-306(64.2mg，30％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.77(s，3H)，4.01(s，2H)，6.87(s，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.36-7.47(m，3H)，7.50(s，1H)ppm。LCMS＝97.1％纯度。APCI(+)＝316(M)。
实施例188.P-393的制备
Figure BPA00001184771901862
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁-3-醇(P-393)的合成。将I-177(72mg，0.20mmol)、氮杂环丁-3-醇盐酸盐(44mg，0.40mmol)和碳酸钾(55mg，0.40mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，并用乙醚(3x5mL)萃取。浓缩合并的萃取物，并通过硅胶柱色谱(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以提供奶油状白色固体的P-393(73.3mg，92％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.75(s，3H)，3.77(s，2H)，3.98(dd，J＝10.3，4.3Hz，2H)，4.34-4.43(m，2H)，4.77(br s，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，1H)，7.26-7.40(m，4H)，8.21(s，2H)ppm。
LCMS＝100％纯度。APCI(+)＝400(M)。
实施例189.P-397的制备
Figure BPA00001184771901871
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1-氧基-吡啶-2-基]-3-乙基-脲(P-397)的合成。将P-356(82.7mg，0.200mmol)在乙醚(5mL)中的溶液和过乙酸(32％wt.，0.06mL，0.300mmol)在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱(19∶1二氯甲烷/甲醇)纯化残留物以提供P-397(27.6mg，32％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.12(t，3H)3.17-3.35(m，2H)，3.72-3.80(m，3H)，3.87(s，2H)，6.64-6.78(m，1H)，6.86(br s，1H)，7.02-7.17(m，1H)，7.22(s，1H)，7.29-7.43(m，3H)，7.93(s，1H)，8.36(d，J＝8.9Hz，1H)，9.73(s，1H)ppm。
LCMS＝100％纯度。APCI(-)＝428.1(M-2)。
实施例190.P-398的制备
Figure BPA00001184771901872
[5-(3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸乙酯(P-398)的合成。将I-178(166mg，0.500mmol)在四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。向反应体系加入吡啶(0.08mL，1mmol)，并将反应体系搅拌10min。向溶液中缓慢加入氯甲酸乙酯(0.09mmol，1mmol)，并将黄色悬浮液在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)后使反应体系静置，通过过滤收集沉淀到底部的固体。将固体悬浮于二甲亚砜(5mL)和水(5mL)中，并过滤以提供白色固体的P-398(14.6mg，7.2％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，3.76(s，3H)，3.91(s，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(t，J＝8.5Hz，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，1H)ppm。LCMS＝94.0％纯度。APCI(+)＝406.1(M+1)。
实施例191.P-405-HCl的制备
Figure BPA00001184771901881
1-[5-(3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-乙基-脲盐酸盐(P-405-HCl)的合成。将I-178(166mg，0.500mmol)和异氰酸乙酯(0.2mL，2.5mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。向溶液中加入水(5mL)，并将反应体系搅拌1h。过滤所形成的固体，用四氢呋喃和水研磨以得到残留物。此残留物通过硅胶柱色谱(100∶1二氯甲烷/甲醇)来纯化以提供不纯的P-405(131mg，65％收率)。将全部物质悬浮于乙醚(1.5mL)并加入4N氯化氢(在二噁烷中)(0.75mL，3.0mmol)。加入另外的氯化氢溶液(2.25mL，9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤并干燥以提供P-405-HCl(52.5mg，24％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，3.12-3.25(m，2H)，3.74(s，3H)，3.94(s，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.47(m，2H)，7.53-7.92(m，5H)，8.10(s，1H)ppm。LCMS＝100％纯度。APCI(+)＝405.1(M+1)。
实施例192.P-406的制备
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-嘧啶(P-406)的合成。向I-177(65mg，0.18mmol)和(R)-(-)-甲基-3-吡咯烷醇(0.039mL，0.36mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液缓慢加入NaH(60％重量的分散液，29mg，0.72mmol)。一旦停止释放气体，将反应体系在80℃下搅拌4h。将反应体系冷却至室温并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x2mL)萃取，通过添加1M盐酸水溶液将水层的pH调至pH 7，再次用乙酸乙酯(2x2mL)萃取含水混合物。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(9∶1二氯甲烷/甲醇)来纯化以提供粘稠的浅黄色油状的P-406(46.8mg，61％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.03-2.48(m，2H)，2.54(s，3H)，2.72-2.93(m，2H)，3.00(br s，1H)，3.47(dd，J＝11.4，5.9Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.87(s，2H)，5.45(t，J＝6.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(t，J＝8.5Hz，1H)，7.29-7.41(m，3H)，8.37(s，2H)ppm。LCMS＝100％纯度。MS(ESI+)428.1(M+H)。
实施例193.P-417的制备
Figure BPA00001184771901891
2′-氟-3′-[2-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-嘧啶-5-基甲基]-6′-甲氧基-联苯基-3-腈(P-417)的合成。向搅拌的I-177(61mg，0.17mmol)和氮杂环丁-3-醇盐酸盐(40mg，0.34mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液加入固体碳酸钾(48mg，0.34mmol)，随后将浅黄色溶液在80℃下搅拌过夜。将反应体系冷却至室温，用水(15mL)稀释，在室温下搅拌30min，并通过过滤收集所得的沉淀物。粗制品通过在二氯甲烷/乙醚/己烷中研磨来纯化以提供白色-奶油状固体的P-417(26mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.68-3.74(m，5H)，3.77(s，2H)，4.08-4.26(m，2H)，4.52(br s，1H)，5.63(d，J＝6.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(t，J＝8.7Hz，1H)，7.54-7.74(m，2H)，7.74-7.91(m，2H)，8.24(s，2H)ppm。
LCMS＝100％纯度。APCI(+)＝391.1(M+1)。
实施例194.P-513的制备
Figure BPA00001184771901901
1-乙基-3-{5-[2-氟-6-甲氧基-3′-(1H-四唑-5-基)-联苯基-3-基甲基]-吡啶-2-基}-脲(P-513)的合成。将P-405(405mg，1.00mmol)、叠氮化钠(325mg，5.00mmol)和氯化铵(374mg，7.00mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取含水的洗涤后液体，合并萃取物，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(19∶1至4∶1二氯甲烷/甲醇)来纯化以提供灰白色固体的P-513(11.5mg，2.5％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.05-1.10(m，3H)，3.11-3.21(m，2H)，3.72(s，3H)，3.88(s，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10-7.37(m，3H)，7.42(s，1H)，7.54(s，1H)，7.90(br s，2H)，8.07(s，2H)，9.09(s，1H)ppm。LCMS＝95.9％收率。APCI(+)＝448.1
实施例195.P-456的制备
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(P-456)的合成。在高压氮气下，将I-33(824mg，2.50mmol)、2-氟吡啶-5-硼酸(352mg，2.50mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.5mL，5.00mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(144mg，0.125mmol)在甲苯(10mL)和乙醇(2.5mL)中的悬浮液在80℃下搅拌过夜。将反应体系冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(4∶1己烷/乙酸乙酯)来纯化以提供白色固体的P-456(695mg，78％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.73(s，3H)，3.98(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.25-7.51(m，5H)，7.82(td，J＝8.2，2.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.32(s 1H)ppm。LCMS＝97.4％纯度。APCI(+)＝346(M)
实施例196.P-457的制备
Figure BPA00001184771901911
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁-3-醇(P-457)的合成。将氮杂环丁-3-醇(56mg，0.56mmol)和氢化钠(60％重量的分散液，33mg，0.84mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在停止释放气体的情况下搅拌。搅拌2min后，加入P-456(97mg，0.28mmol)，并在140℃下加热反应体系过夜。将反应体系冷却至室温，用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(1∶2己烷/乙酸乙酯、随后9∶1二氯甲烷/甲醇)并在乙酸乙酯和己烷中研磨来纯化以提供米色固体的P-457(22.2mg，19.9％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.61(dd，2H)，3.68-3.74(m，3H)，3.78(s，2H)，4.09(t，J＝7.5Hz，2H)，4.47-4.60(m，1H)，5.59(d，J＝6.6Hz，1H)，6.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.39-7.50(m，2H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)ppm。LCMS＝98.5％纯度。APCI(+)＝399(M)。
方案47.
Figure BPA00001184771901912
实施例197.P-522的制备
1-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-6-硝基-1H-苯并咪唑(P-522)的合成。将I-179(328mg，1.00mmol)、磷酸钾(424mg，2.00mmol)和3-氯苯基硼酸(313mg，1.30mmol)在乙醇(1mL)、水(1mL)和1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中的悬浮液用氮流脱气15min。向混合物加入四(三苯基膦)合钯(0)，并将反应体系在80℃下搅拌过夜。将反应体系冷却至室温，用1M氢氧化钠水溶液(2mL)碱化，用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗制品通过硅胶柱色谱(4∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)来纯化以提供浅黄色固体的P-522(310mg，82％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)3.90(s，3H)，7.36-7.51(m，3H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64-7.77(m，3H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.88(s，1H)ppm。
LCMS＝96.1％纯度。APCI(+)＝380(M)。
实施例198.P-524的制备
3-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基胺(P-524)的合成。将P-522(310mg，0.811mmol)在乙醇(577mg)和四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温下搅拌。向溶液加入氯化锡(II)二水合物(900mg，4.00mmol)并将反应体系在80℃下搅拌3h。然后将反应体系冷却至室温，并在真空中浓缩。残留物用氯仿(10mL)稀释，用1N氢氧化钠水溶液(4mL)、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(9∶1二氯甲烷/甲醇)来纯化以提供灰白色固体的P-524(55.3mg，19％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.86(s，3H)，4.87(s，2H)，6.66(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，6.86(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.38-7.65(m，4H)，7.66(s，1H)，8.30(s，1H)ppm。LCMS＝93.9％纯度。APCI(+)＝380(M)。
实施例199.P-529的制备
1-[3-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-乙基-脲(P-529)的合成。将P-524(35mg，0.10mmol)和异氰酸乙酯(0.04mL，0.5mmol)在吡啶(0.2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应体系用水(2mL)稀释，用乙酸乙酯(2x2mL)萃取，并合并萃取物。将萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过在乙酸乙酯和乙醚中研磨来纯化以提供灰白色固体的P-529(19.0mg，45％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.07(t，J＝7.2Hz，3H)，3.02-3.20(m，2H)，3.88(s，3H)，5.96-6.09(m，1H)，7.23(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.40-7.54(m，3H)，7.54-7.62(m，2H)，7.62-7.73(m，2H)，7.89(d，J＝1.7Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.46(s，1H)ppm。
LCMS＝94.17％纯度。APCI(+)＝421.1(M)。
实施例200.P-473的制备
Figure BPA00001184771901931
[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺(P-473)的合成。向吡咯烷-3-羧酸甲酯(185mg，1.12mmol)的溶液中加入氢化钠(60％重量的分散液，66mg，1.68mmol)。搅拌2min后，加入P456(194mg，0.56mmol)，并将反应体系在240℃和15bar下在微波反应器中搅拌10min。将反应体系用乙酸乙酯(5mL)稀释，用0.1N盐酸水溶液(5mL)洗涤，并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取水层。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗料通过硅胶柱色谱(9∶1乙酸乙酯/己烷)来纯化以提供P-473(80.7mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.96(s，6H)，3.71(s，3H)，3.77(s，2H)，6.57(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18-7.50(m，6H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)ppm。
LCMS＝96.9％纯度。APCI(+)＝371.1(M)。
实施例201.P-029的制备
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-029)的合成。将氢化钠(15.6mg，0.652mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液在氮气下搅拌15min。向悬浮液加入2-吡咯烷酮(55.5mg，0.652mmol)并将反应体系在氮气下在室温下搅拌15min。向反应体系加入I-70(200mg，0.621mmol)并将反应体系在氮气下在环境温度下搅拌16h。将反应体系用饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并分离各层。将有机萃取物用饱和氯化铵水溶液(2x50mL)、水(3x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。通过在硅胶制备板上用10％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱来分离而纯化产物以提供黄色胶状的P-029(108mg，53％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.40(t，J＝2.2Hz，1H)，8.20-8.17(m，1H)，7.82(dt，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.83(s，3H)，3.30(t，J＝7.0Hz，2H)，2.44(t，J＝8.2Hz，2H)，2.03-1.99(m，2H)ppm 。
LCMS＝93.9％纯度。MS(ESI+)＝327.7(M+1)。
实施例202.P-034的制备
Figure BPA00001184771901941
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-咪唑啉-2-酮(P-034)的合成。将碳酸钾(160mg，1.16mmol)、2-咪唑啉酮(104mg，1.21mmol)和I-70(150mg，0.466mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液加热至80℃过夜。将反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)和饱和氯化铵水溶液(30mL)，并分离各层。萃取物用饱和氯化铵水溶液(2x 30mL)、水(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶制备TLC来纯化以提供白色粉末的P-034(30.2mg，20％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.41(t，J＝2.0Hz，1H)，8.19-8.16(m，1H)，7.84(dt，J＝7.9Hz，1.5Hz，H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2Hz，2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.32(brs，1H)，3.84(s，3H)，3.41-3.33(m，4H)ppm。
LCMS＝86.3％纯度。MS(ESI+)＝328.3(M+1)。
实施例203.P-035的制备
Figure BPA00001184771901942
2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物(P-035)的合成。将氢化钠(11.7mg，0.489mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液在氮气下搅拌5min。在氮气下向悬浮液加入1，4-丁磺内酰胺(66.1mg，0.489mnmol)，并将反应体系在室温下搅拌30min。向反应体系加入I-70(150mg，0.466mmol)，并将反应体系在氮气下在室温下搅拌过夜。将反应体系用乙酸乙酯(40mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(2x50mL)、水(2x50mL)、盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶制备TLC用二氯甲烷洗脱来纯化以提供灰白色粉末的P-035(99.4mg；57％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.41(t，J＝1.8Hz，1H)，8.20-8.17(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.84(s，3H)，3.27-3.24(m，2H)，2.11-3.08(m，2H)，2.24-2.21(m，2H)，1.66-1.570(m，2H)ppm。LCMS＝98.9％纯度。MS(APCI-)＝376.1(M)。
实施例204.P-036的制备
Figure BPA00001184771901951
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2，5-二酮(P-036)的合成。向吡咯烷-2，5-二酮(67.2mg，0.679mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入氢化钠(16.3mg，0.679mmol)并将反应体系在氮气下搅拌15min直至停止释放气体。向反应体系加入I-70(100mg，0.310mmol)并将反应体系在室温下在氮气下搅拌16h。将反应体系用乙酸乙酯稀释，有机层用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，并合并含水的洗涤后液体。将含水的洗涤后液体用乙酸乙酯(50mL)萃取并合并有机萃取物。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。所得黄色油状物通过二氧化硅制备TLC用二氯甲烷洗脱来纯化以提供黄色油状的P-036(68.6mg；65％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.39(t，J＝2.0Hz，1H)，8.18(ddd，J＝8.2，2.2，2.0Hz，1H)，7.80(dt，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)7.45(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.82(s，3H)，2.71(s，4H)ppm。MS(ESI+)＝341.4(M+1)。LCMS＝97.5％纯度。
实施例205.P-045的制备
Figure BPA00001184771901952
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮(I-181)的合成。将氢化钠(28.8mg，1.20mmol)在无水DMF(15mL)中的悬浮液在氮气下在室温下搅拌5min。在氮气下向反应体系加入2-吡咯烷酮(102mg，1.20mmol)并搅拌反应体系10min。接着加入I-42(320mg，1.14mmol)并将反应体系在室温下搅拌过夜。将反应体系用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机物质用饱和氯化铵水溶液(2x30mL)、水(2x30mL)、盐水(2x30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂以提供I-42(243mg)，其无需纯化可使用。
1-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮(P-045)的合成。将I-42(230mg，0.809mmol)和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(201mg，1.21mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液用氮流脱气30min，并随后在氮气下加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(28.4mg，0.0405mmol)。继续脱气5min，随后加入1M碳酸钠水溶液(2.5mL)将反应体系在氮气下搅拌加热至80℃过夜。反应并未进行完全，因此加入另外的苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(201mg，1.21mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(28.4mg，0.0405mmol)并将反应体系在80℃下搅拌5h。将反应体系用乙酸乙酯(40mL)稀释，用盐水(2x40mL)、水(4x40mL)和盐水(40mL)洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂以得到残留物。此物质通过多次展开硅胶制备板薄层色谱法、用10％甲醇(在二氯甲烷中)随后用10％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以提供黄色糊浆状的P-045(21.3mg，8.1％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19-7.17(m，2H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96-6.85(m，3H)，5.99(s，2H)，4.42(s，2H)，3.81(s，3H)，2.43(t，J＝8.0Hz，1H)，2.00-1.97(m，2H)ppm。MS(ESI+)＝326.7(M+1)。
方案48.
Figure BPA00001184771901961
实施例206.P-053的制备
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮(I-182)的合成：将氢化钠(56.2mg，2.34mmol)在无水DMF(20mL)中的悬浮液在氮气下搅拌5min。向悬浮液加入吡咯烷-2，5-二酮(231mg，2.34mmol)，并搅拌所得浆液5min。搅拌后，在氮气下加入I-109(500mg，2.13mmol)，并将反应体系在氮气下在环境温度下搅拌17.5h，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机溶液用水(4x50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供532.8mg黄色粉末的I-182，收率84％。1H NMR(400MHz CDCl3)d：7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，4.569(s，2H)，3.870(s，3H)，2.710(s，4H)。
1-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮(P-053)的合成。将I-182(300mg，1.01mmol)和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(183mg，1.10mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液用氮流脱气10min。随后在氮气下加入三苯基膦(52.7mg，0.201mmol)、固体碳酸钾(417mg，3.02mmol)、以及乙醇和水的混合物(1∶1，1mL)。将反应体系在氮气下搅拌5min，加入乙酸钯(II)(22.6mg，0.101mmol)，并将反应体系在氮气下加热至80℃持续19h。在真空下除去溶剂并将混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分离各层，并用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用水(3x30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。将残留物在快速硅胶上用10％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱进行色谱分离以提供153.7mg黄色粉末的P-053，收率45％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.35(m，2H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.94(ddd，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz，J＝0.8Hz，1H)，6.87(m，2H)，4.63(s，2H)，3.79(s，3H)，2.70(s，4H).LCMS＝91.2％。MS(ESI+)＝340.3(M+1)。
方案49.
Figure BPA00001184771901971
实施例207.I-186的制备
4-氟-4′-甲氧基二苯基甲烷(I-184)的合成。在甲苯(100mL)中，将4-氟苯基硼酸(6.70g，47.9mmol)、碾碎的固体磷酸钾(13.6g，63.9mmol)、三苯基膦(168mg，0.639mmol)和乙酸钯(II)(72mg，0.319mmol)的悬浮液在氮气下搅拌。在搅拌下使氮气流过15min，并随后在氮气下加入4-(氯甲基)苯甲醚(5.00g，31.9mmol)，并将反应体系加热至80℃过夜。加入另外的乙酸钯(II)(72mg，0.319mmol)并将反应体系在80℃下搅拌另外的6h。反应尚未完成，因此加入第三份乙酸钯(II)(144mg，0.639mmol)和更多的三苯基膦(336mg，1.28mmol)并将反应体系在80℃下搅拌过夜。将反应体系用乙酸乙酯(300mL)稀释，用1N氢氧化钠水溶液(2x300mL)、水(3x300mL)和盐水(2x300mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，活性炭上脱色，过滤并除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯(在己烷中)Rf＝0.31)来纯化以提供2.50g澄清的油状的I-184，收率36％，其无需进一步纯化可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.13-7.06(m，4H)，6.976-6.93(m，2H)，6.84-6.82(m，2H)，3.89(s，2H)，3.78(s，3H)ppm。
2-溴-4-(4-氟-苄基)-1-甲氧基-苯(I-185)的合成。将在21％(w/v)硝酸水溶液(8.32g，27.7mmol)中的溴化钾(1.65g，13.9mmol)和4-氟-4-甲氧基二苯基甲烷(I-184，1.50g，6.94mmol)和在1，2-二氯乙烷(16mL)中的四丁基氯化铵(57.7mg，0.208mmol)的双相溶液在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷(30mL)稀释红色的悬浮液。除去水层并用碳酸钾水溶液(2％w/v，3x50mL)、水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。将反应体系用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物通过快速硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯(在己烷中)Rf＝0.39)来纯化以获得1.24g黄色油状的I-185，收率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)d：7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.12-7.10(m，2H)，7.05(dd，J＝6.6Hz，1.80Hz，1H)，6.99-6.96(m，2H)，6.82(d，J＝6.80Hz，1H)，3.867(s，5H)ppm。
2-[5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(I-186)的合成。将氮流吹入2-溴-4-(4-氟-苄基)-1-甲氧基-苯(I-185，500mg，1.69mmol)在DMF(5mL)中的溶液15min。随后在氮气下加入固体乙酸钾(499mg，5.08mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(138mg，0.169mmol)和双联(频哪醇)二硼(bis(pinocolate)diboron)(516mg，2.03mmol)。将反应体系加热至85℃16h。将反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。将双相悬浮液过滤两次以除去废催化剂并分离双相悬浮液。将有机萃取物用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤，活性炭上脱色，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(10％丙酮(在己烷中)，Rf＝0.10)来纯化以提供419.8mg无色油状的I-186，收率72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)d：7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14-7.09(m，3H)，6.97-6.92(m，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.80(s，3H)，1.35(s，12H)ppm。MS(ESI+)＝341.3(M-1)，500.7(M+159)。
实施例208.I-187的制备
2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(I-187)的合成：将叔丁基锂(1.15mL，1.95mmol)在无水乙醚(5mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃。加入在乙醚(0.80mL)中的5-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯(180mg，0.760mmol)，并将反应体系在-78℃搅拌1h，随后在氮气下加入硼酸三异丙酯(0.37mL，1.60mmol)。将反应体系搅拌1.5h同时使其升温至环境温度。将反应体系倒入4N氢氧化钠水溶液(5mL)中，搅拌，并通过滴加浓盐酸水溶液调至pH～1，并用乙酸乙酯(10mL)萃取产物。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供140.2mg棕色固体的I-187，其无需进一步纯化可使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.77-7.74(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.51(s，1H)。
方案50
Figure BPA00001184771901992
实施例209.P-131和P-132的制备
Figure BPA00001184771901993
(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-2-酮(I-188)的合成。将(S)-5-羟甲基-吡咯烷-2-酮(1.0g，8.69mmol)、DMF(10mL)、叔丁基二甲基氯甲硅烷(1.57g，10.42mmol)和咪唑(0.89g，13.03mmol)的溶液在环境温度下搅拌4小时，在此时间之后加入4mL水。分离各层并用二氯甲烷(10mL)萃取水溶液。将合并的有机物用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供1.91g无色油状的I-188，收率96％。
Figure BPA00001184771902001
(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡咯烷-2-酮(I-189)的合成。
I-189是以(R)-5-羟甲基-吡咯烷-2-酮为原料，以与用于I-188的方式相类似的方式来制备的。获得1.91g无色油状的I-189，收率96％。
Figure BPA00001184771902002
(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(I-190)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-188(0.28g，1.24mmol)、无水THF(4mL)，并将溶液冷却至0℃。加入氢化钠(65mg，1.61mmol)并将悬浮液在环境温度下搅拌30分钟。冷却至0℃后，加入I-70(0.40g，1.24mmol)，将反应体系在环境温度下搅拌18小时，其后加入5mL水。用乙酸乙酯(4x15mL)萃取产物。合并有机物并用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使用30％乙酸乙酯/己烷的快速柱色谱纯化提供了476mg无色油状的I-190，收率83％。
Figure BPA00001184771902003
(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(I-191)。I-191是以I-189为原料，以与用于I-190的方式相类似的方式来制备的。获得462mg无色油状的I-191，收率80％。
Figure BPA00001184771902011
(S)-5-羟甲基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-131)的合成。向配备有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入I-190(0.45g，0.96mmol)、无水THF(5mL)，并将溶液却至0℃。加入TBAF(1.4mL，1.43mmol，1.0M，在THF中)并将反应体系在0℃下搅拌30分钟。加入2mL饱和NH4Cl水溶液和2mL水，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取产物。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用10-25％丙酮/二氯甲烷来纯化以提供307mg(90％)无色半固体的P-131。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.39(s，1H)，8.18(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，4.81(d，J＝15.0Hz，1H)，4.29(d，J＝14.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.78(d，J＝2.5Hz，1H)，3.68-3.50(m，2H)，2.65-2.48(m，1H)，2.46-2.31(m，1H)，2.16-2.03(m，1H)，2.02-1.91(m，1H)。LC/MS＝100.0％，357.1(APCI+)。
Figure BPA00001184771902012
(R)-5-羟甲基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-132)的合成。除了以I-191为原料之外，P-132是以与用于P-131的方式相类似的方式来制备的。获得310mg(91％)无色油状的P-132。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.39(t，J＝1.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(d，J＝14.9Hz，1H)，4.30(d，J＝15.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.79(dd，J＝2.8，11.4Hz，1H)，3.68-3.53(m，2H)，2.64-2.50(m，1H)，2.46-2.32(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)。LC/MS＝100.0％，357.1(APCI+)。
实施例210.P-155和P-156的制备
甲苯-4-磺酸(S)-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲基酯(I-192)的合成。在0℃下向带有搅拌棒并装有二氯甲烷(5mL)的20mL小瓶中加入P-131(0.25g，0.70mmol)、TsCl(0.16g，0.84mmol)、三乙胺(0.15mL，1.05mmol)和DMAP(9mg，0.07mmol)。将反应体系在室温下搅拌18小时，随后浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用10％丙酮/二氯甲烷来纯化以提供340mg(95％)无色油状的I-192。
Figure BPA00001184771902022
甲苯-4-磺酸(R)-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲酯(I-193)的合成。除了以P-132为原料之外，I-193是以与用于I-192的方式相类似的方式来制备的。获得290mg(92％)无色油状的I-193。
(S)-5-叠氮甲基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(I-194)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-192(0.33g，0.65mmol)、DMF(4mL)和NaN3(63mg，0.97mmol)。将反应体系在60℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。加入5mL水并用二氯甲烷(2x5mL)萃取产物。将合并的有机物用水(4x5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得0.24g(97％)无色油状的I-194。
Figure BPA00001184771902031
(R)-5-叠氮甲基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(I-195)的合成。除了以I-193为原料之外，I-195是以与用于I-194的方式相类似的方式来制备的。获得无色油状的I-195(0.20g，96％)。
Figure BPA00001184771902032
(S)-5-氨基甲基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-155)的合成。向带有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入I-194(0.24g，0.63mmol)、THF(4mL)和PPh3(0.50g，1.89mmol)。将反应体系在室温下搅拌18小时，其后加入1mL水。在室温下搅拌另外2天后，在减压下除去THF。加入1N HCl直至水性物质pH＝1并用二氯甲烷(3x3mL)洗涤溶液。用1N NaOH将水相碱化至pH＝11并将产物用二氯甲烷(3x3mL)萃取并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用5％甲醇/二氯甲烷来纯化并得到164mg(73％)淡黄色油状的P-155。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.39(s，1H)，8.18(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，l H)，4.85(d，J＝14.9Hz，1H)，4.15(d，J＝14.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.61-3.50(m，1H)，2.93-2.84(m，J＝4.8Hz，1H)，2.80(br.s.，1H)，2.61-2.49(m，1H)，2.47-2.35(m，1H)，2.19-2.03(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)。LC/MS＝100.0％，356.1(APCI+)。
Figure BPA00001184771902033
(R)-5-氨基甲基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-156)的合成。除了以I-195为原料之外，P-156是以与用于P-155的方式相类似的方式来制备的。获得淡黄色油状的P-156(80mg，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.39(s，1H)，8.18(dd，J＝1.1，8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝1.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85(d，J＝14.9Hz，1H)，4.15(d，J＝14.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.61-3.49(m，1H)，2.93-2.84(m，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.61-2.49(m，1H)，2.46-2.35(m，l H)，2.15-2.03(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)。LC/MS＝100.0％，356.1(APCI+)。
实施例211.P-135的制备
Figure BPA00001184771902041
2-氟-5-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(I-196)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-70(0.30g，0.93mmol)、4-氟-3-甲氧羰基苯基硼酸(203mg，1.02mmol)、三苯基膦(49mg，0.19mmol)、K3PO4(0.40g，1.86mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)和乙醇(0.5mL)。将N2气鼓入搅拌的反应体系10分钟。加入Pd(OAc)2(21mg，0.09mmol)并鼓入N2另外5分钟。将小瓶盖上盖子并将反应体系在80℃下搅拌18小时。将反应体系冷却至室温并加入5mL水和5mL乙酸乙酯。分离各层并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水溶液。合并有机物，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用10％丙酮/己烷来纯化以获得207mg(56％)无色油状的I-196。
Figure BPA00001184771902042
氟-5-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲醇(P-135)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-196(112.3mg，0.28mmol)和4mL无水THF。将溶液冷却至0℃并加入DIBAL-H(0.71mL，0.71mmol，1.0M溶液(在己烷中))。将反应体系在0℃下搅拌1小时。加入1N HCl水溶液(1mL)，随后加入水(5mL)。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水性溶液。合并有机物，用硫酸钠干燥，并浓缩。产物通过快速柱色谱、使用10％丙酮/己烷来纯化以获得53mg(51％)无色油状的P-135。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.72(t，J＝6.2Hz，1H)3.81(s，3H)3.95(s，2H)4.73(d，J＝6.2Hz，2H)6.91-7.02(m，2H)7.06-7.21(m，3H)7.23-7.28(m，1H)7.54(t，J＝8.0Hz，1H)7.82(d，J＝7.7Hz，1H)8.16(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)8.38(s，1H)ppm。LC/MS＝100.0％，367.1(APCI-)。
实施例212.P-153和P-154的制备
Figure BPA00001184771902051
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(I-197)和1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(I-198)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-70(0.30g，0.92mmol)、1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.12g，0.93mmol)、K2CO3(0.15g，1.12mmol)和DMF(3mL)。将反应体系在室温下搅拌20小时。向反应体系加入10mL二氯甲烷和10mL水并分离各层，用10mL二氯甲烷萃取水溶液并用水(3x10mL)洗涤合并的有机物。将二氯甲烷部分浓缩并首先通过快速柱色谱使用0-5％甲醇/二氯甲烷、随后通过制备型TLC使用10％丙酮/二氯甲烷来纯化。获得淡黄色油状的72.4mg(21％)的I-197和91.1mg(27％)的I-198。
Figure BPA00001184771902052
[3-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(P-153)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-198(85.5mg，0.23mmol)和5mL无水THF。将溶液冷却至0℃并加入DIBAL-H(0.70mL，0.70mmol，1.0M溶液(在己烷中))。将反应体系在室温下搅拌16小时然后冷却至0℃。加入1N HCl水溶液(1mL)随后加入3mL 1N NaOH和5mL乙酸乙酯。分离各层并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水溶液。合并有机物，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过快速柱色谱使用50％丙酮/二氯甲烷、随后通过快速柱色谱使用5％甲醇/二氯甲烷来纯化以获得52.2mg(66％)褐色固体的P-153。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.79(s，3H)4.38(d，J＝5.2Hz，2H)5.13(t，J＝5.3Hz，1H)5.21(s，2H)6.80(br.s.，1H)7.16(d，J＝8.5Hz，1H)7.27(dd，J＝.5，1.9Hz，1H)7.34(d，J＝1.9Hz，1H)7.65-7.77(m，2H)7.92(d，J＝7.8Hz，1H)8.20(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)8.28(s，1H)ppm。LC/MS＝99.9％，340.1(APCI+)
Figure BPA00001184771902061
[1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(P-154)的合成。除了以I-197为原料之外，P-154是以与用于P-153的方式相类似的方式来制备的。获得褐色固体的P-154(45.0mg，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.79(s，3H)4.28(d，J＝5.5Hz，2H)4.75(t，J＝5.6Hz，1H)5.12(s，2H)7.03(s，1H)7.16(d，J＝8.5Hz，1H)7.38(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)7.44(d，J＝2.2Hz，1H)7.68(d，J＝0.8Hz，1H)7.72(t，J＝8.0Hz，1H)7.94(d，J＝7.9Hz，1H)8.20(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)8.29(t，J＝1.7Hz，1H)。LC/MS＝99.9％，340.1(APCI+)。
一般方案51.
Figure BPA00001184771902062
实施例213.P-140的制备
Figure BPA00001184771902063
1-[5′-(4-氟-苄基)-2′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮(P-140)的合成。将氮流鼓入I-185(150mg，0.508mmol)和3-乙酰基苯基硼酸(91.7mg，0.559mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)中的溶液15min，随后加入乙醇∶水(1∶1，1mL)。继续鼓入氮流10min，并加入固体碳酸钾(210mg，1.52mmol)、三苯基膦(26.8mg，0.102mmol)和乙酸钯(II)(11.4mg，0.0508mmol)。将反应体系加热至80℃并在搅拌下加热过夜。将反应体系用乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释，过滤两次，并进行分离。有机萃取物用水(3x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。反应体系通过快速硅胶柱色谱(5％乙酸乙酯(在己烷中)，Rf＝0.10在10％乙酸乙酯(在己烷中)中)来纯化以提供无色油状的P-140(88.0mg，52％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：7.98(t，J＝1.6Hz，1H)，7.91(dt，J＝7.9Hz，1.4Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.0Hz，1.5Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.30(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.12-7.05(m，3H)，3.93(s，2H)，3.74(s，3H)，2.60(s，3H)ppm.LCMS＝98.5％纯度。MS(APCI+)＝335.1(M+1)。
实施例214.P-141的制备
Figure BPA00001184771902071
2，2-二氟-5-[5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-苯基]-苯并[1，3]二氧杂环戊烯(P-141)的合成。将氮流鼓入I-185(114mg，0.385mmol)和I-187(140mg，0.693mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液20min，随后加入乙醇和水的溶液(1∶1，0.75mL)并继续鼓入氮流5min。在氮气下向反应体系加入固体碳酸钾(160mg，1.16mmol)、三苯基膦(20.2mg，0.0770mmol)和乙酸钯(II)(8.6mg，0.0385mmol)，将反应体系加热至80℃，并在此温度下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)中，过滤此双相溶液，并将两层分离。将含水的洗涤后液体萃取至乙酸乙酯(20mL)中，并将合并的萃取物用水(3x50mL)、饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，用活性炭脱色，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(5％丙酮(在二氯甲烷中)，Rf＝0.40在10％丙酮(在二氯甲烷中)中)、随后通过制备型二氧化硅TLC(2.5％丙酮(在二氯甲烷中))来纯化以提供P-141(96.8mg，68％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.179(m，5H)，7.11-7.03(m，3H)，3.90(s，2H)，3.74(s，3H)ppm。MS(ESI+)＝371.8(M-1)，353.0(M-19)。
实施例215.P-151的制备
Figure BPA00001184771902072
5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-3′-甲基硫烷基-联苯(P-151)的合成。P-151是使用与制备P-141所述的相同的条件，从I-185(160mg，0.542mmol)和3-甲基硫烷基苯基硼酸(100mg，0.596mmol)合成的。向反应小瓶加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，过滤双相溶液，并分离各层。有机萃取物用水(3x50mL)、饱和氯化铵水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。产物通过快速硅胶柱色谱(5％丙酮(在己烷中))、随后通过制备型硅胶TLC(2.5％丙酮(在己烷中))来纯化以提供P-151(47.6mg，26％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.35-7.27(m，4H)，7.22-7.16(m，4H)，7.11-7.07(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，3.909(s，2H)，3.73(s，2H)。LCMS＝99.4％纯度。MS(APCI+)＝338.1(M)。
实施例216.P-170的制备
Figure BPA00001184771902081
1-[5′-(4-氟-苄基)-4，2′-二甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮(P-170)的合成。将氮流(nitrogensteam)鼓入I-186(150mg，0.438mmol)和1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酮(110mg，0.482mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)中的溶液10min，随后加入乙醇和水的溶液(1∶1，1mL)。继续鼓入氮气5min，在氮气下加入乙酸钯(II)(9.8mg，0.044mmol)、三苯基膦(23.0mg，0.0877mmol)和固体碳酸钾(181mg，1.32mmol)，并将反应体系在氮气下在80℃下加热16h。在真空下除去溶剂并加入乙酸乙酯(50mL)。将有机溶液用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤。在真空下除去有机萃取物。残留物通过两个硅胶制备型TLC板(10％乙酸乙酯(在己烷中)进行2次展开、随后5％丙酮(在己烷中)进行6次展开)来纯化以提供橙色油状的P-170(43.0mg，27％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.63-7.60(m，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.21-7.07(m，5H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.91(s，2H)，3.32(s，3H)，2.55(s，3H)。LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝365.1(M+1)。
一般方案52.
Figure BPA00001184771902082
实施例217.P-162的制备
2-溴-4-溴甲基-1-甲氧基-苯(I-42)的合成。向1L圆底烧瓶中加入4-甲氧基苄基氯(19.7g，125.8mmol)、冰乙酸(400mL)和Br2(9.1mL，177.5mmol，在5分钟内滴加)。将棕色溶液在室温下搅拌20小时，然后倒入10％(w/v)NaHSO3水溶液(2000mL)中。在室温下搅拌30分钟后，通过粗玻璃滤器(coarse glass-frit)过滤白色固体并用水(4x500mL)洗涤此固体。将固体在真空干燥器中干燥16小时。获得白色固体的I-42(24.5g，74％)。
Figure BPA00001184771902091
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮(I-181)的合成。向干燥的100mL圆底烧瓶中加入吡咯烷-2-酮(0.20g，2.34mmo1)、无水DMF(20mL)，并将溶液冷却至0℃。加入NaH(110mg，2.76mmol)并将悬浮液在室温下搅拌30分钟。加入I-42(0.50g，2.12mmol)并将反应体系在80℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。用二氯甲烷(2x20mL)萃取后，合并的有机物用水(4x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用10％丙酮/二氯甲烷来纯化以获得482mg(80％)淡黄色油状的I-181。
Figure BPA00001184771902092
1-(6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-162)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-181(95.5mg，0.34mmol)、苯基硼酸(45mg，0.37mmol)、三苯基膦(18mg，0.07mmol)、K2CO3(139mg，1.01mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)和乙醇(0.5mL)。将N2气鼓入搅拌的反应体系10分钟。加入乙酸钯(II)(8mg，0.03mmol)并鼓入N2另外5分钟。将小瓶盖上盖子并将反应体系在80℃下搅拌18小时。将反应体系冷却至室温并加入5mL水和5mL乙酸乙酯。分离各层并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水溶液。合并有机物，用硫酸钠干燥，浓缩，残留物通过制备TLC、使用10％丙酮/二氯甲烷来纯化以获得38.9mg(41％)淡黄色油状的P-162。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.98(五重峰，J＝7.6Hz，2H)2.43(t，J＝8.1Hz，2H)3.29(t，J＝7.1Hz，2H)3.80(s，3H)4.43(s，2H)6.94(d，J＝8.2Hz，1H)7.17-7.24(m，2H)7.29-7.36(m，1H)7.40(t，J＝7.5Hz，2H)7.51(d，J＝7.3Hz，2H)ppm。LC/MS＝100.0％，282.1(APCI+)。
实施例218.P-184的制备
Figure BPA00001184771902101
1-(6，3′-二甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-184)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-181(0.21g，0.73mmol)、3-甲氧苯基硼酸(0.11g，0.73mmo1)、三苯基膦(39mg，0.15mmol)、K2CO3(0.31g，2.22mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)和乙醇(0.5mL)。将N2气鼓入搅拌的反应体系10分钟。加入乙酸钯(II)(17mg，0.07mmol)并将N2鼓入反应体系另外5分钟。将反应体系在N2下在80℃下搅拌18小时。将反应体系冷却至室温并加入5mL水和5mL乙酸乙酯。分离各层并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水溶液。合并有机物，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用10％丙酮/二氯甲烷来纯化以获得40.2mg(17％)棕色油状的P-184。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.98(五重峰，J＝7.6Hz，2H)2.43(t，J＝8.1Hz，2H)3.28(t，J＝7.1Hz，2H)3.80(s，3H)3.84(s，3H)4.43(s，2H)6.88(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)6.93(d，J＝8.2Hz，1H)7.04-7.11(m，2H)7.17-7.23(m，2H)7.32(t，J＝7.9Hz，1H)ppm。LC/MS＝100.0％，312.1(APCI+)。
实施例219.P-503的制备
Figure BPA00001184771902102
1-(6-羟基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-503)的合成。向带有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入P-029(324.5mg，0.99mmol)和二氯甲烷(10mL)。将溶液冷却至0℃并加入BBr3(3.0mL，2.98mmol，1.0M，在二氯甲烷中)。将反应体系在室温下搅拌18小时然后加入水。分离各层并用二氯甲烷(4x15mL)萃取水溶液。合并有机物，用硫酸钠干燥，并浓缩。用醚研磨固体并获得84.4mg(92％)褐色固体的P-503。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.90(五重峰，J＝7.5Hz，2H)2.26(t，J＝8.1Hz，2H)3.24(t，J＝7.0Hz，2H)4.32(s，2H)6.97(d，J＝8.3Hz，1H)7.11(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.25(d，J＝2.0Hz，1H)7.71(t，J＝8.0Hz，1H)8.00(d，J＝7.8Hz，1H)8.17(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)8.40(t，J＝1.7Hz，1H)9.91(br.s.，1H)ppm。LC/MS＝98.4％，313.1(APCI+)。
实施例220.P-188的制备
Figure BPA00001184771902111
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-哌啶-2-酮(P-188)的合成。向带有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入2-哌啶酮(88mg，0.89mmol)、无水THF(5mL)、NaH(42mg，1.05mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌10分钟。加入I-70(261mg，0.81mmol)并将反应体系在室温下搅拌18小时。向反应体系加入10mL H2O并通过旋转蒸发除去THF。产物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，合并的有机物用20mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用5-10％丙酮/二氯甲烷来纯化以获得201mg(73％)淡黄色半固体的P-188。1H NMR(500MHz，CDCl3)8.40-8.39(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.24-7.23(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.83(s，3H)，3.26-3.24(m，2H)，2.47-2.44(m，2H)，1.80-1.79(m，4H)ppm。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ170.0，155.9，148.2，140.1，135.8，130.7，130.3，129.9，129.0，128.3，124.7，122.0，111.7，55.9，49.6，47.4，32.6，23.4，21.5ppm。LC/MS＝100.0％，341.1(APCI+)。
实施例221.P-192的制备
Figure BPA00001184771902112
2-溴-4-(4-氟-苯基硫烷基甲基)-1-甲氧基-苯(I-199)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-42(0.50g，1.90mmol)、4-氟苯硫酚(0.27g，2.09mmol)、二氯甲烷(5mL)和TEA(0.43mL，3.14mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时然后浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用15％丙酮/己烷来纯化以获得I-199，其无需进一步纯化用于下一步骤中。
5-(4-氟-苯基硫烷基甲基)-2-甲氧基-3′-硝基-联苯(I-200)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-199(0.40g，1.22mmol)、3-硝基苯基硼酸(0.20g，1.22mmol)、K2CO3(0.51g，3.67mmol)、三苯基膦(64mg，0.24mmol)、DME(5mL)、EtOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)。将混合物用N2脱气10分钟，然后加入乙酸钯(II)(27mg，0.12mmol)。将反应体系在80℃下搅拌18小时，然后通过硅藻土过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱使用10％丙酮/二氯甲烷、然后通过快速柱色谱使用12％丙酮/己烷、随后通过制层色谱法(preparative layer chromatography)使用15％乙酸乙酯/己烷来纯化以提供102mg(23％)淡黄色油状的I-200。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.33(s，1H)，8.17(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.23(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.82(s，3H)ppm。LC/MS＝369.0(APCI-)。
Figure BPA00001184771902122
5-(4-氟-苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3′-硝基-联苯(I-201)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-200(38.4mg，0.10mmol)、二氯甲烷(2mL)和mCPBA(45mg，0.26mmol)。将反应体系在室温下搅拌30分钟，然后加入5mL饱和NaHCO3(水溶液)。产物用二氯甲烷(2x5mL)萃取然后浓缩。通过制层色谱法使用35％丙酮/己烷的纯化提供了18.3mg(44％)无色半固体的I-201。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.21-8.14(m，1H)，7.76-7.67(m，3H)，7.55(t，J＝8.1Hz，1H)，7.23-7.15(m，3H)，7.01(d，J＝2.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.84(s，3H)ppm。LC/MS＝100.0％，401.0(APCI-)
Figure BPA00001184771902131
5-(4-氟-苯亚磺酰基甲基)-2-甲氧基-3′-硝基-联苯(P-192)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-200(35.5mg，0.096mmol)、冰AcOH(0.5mL)和H2O2(1.1mL，0.096mmol，0.088M溶液(在AcOH中))。将反应体系在室温下搅拌1小时然后加入10mL饱和NaHCO3(水溶液)和1mL 1NNaOH直至pH＝10。产物用二氯甲烷(3x 5mL)萃取然后浓缩。通过制层色谱法使用35％丙酮/己烷的纯化提供了21.0mg(57％)无色半固体的P-192。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.24(t，J＝1.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.17(t，J＝8.5Hz，2H)，7.07(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，4.03(d，J＝2.7Hz，2H)，3.83(s，3H)ppm。LC/MS＝100.0％，386.0(APCI+)。
实施例222.P-195的制备
Figure BPA00001184771902132
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-腈(I-202)的合成。向带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入I-42(2.59g，9.84mmol)、6-羟基-烟腈(985mg，8.20mmol)、K2CO3(2.49g，18.0mmol)和DME(30mL)。将反应体系在80℃下搅拌20小时，然后冷却至室温并过滤。浓缩滤液并将所得的浅粉红色固体用40mL醚研磨以获得529mg(20％)白色固体的I-202。
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-腈(P-195)的合成。向带有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入I-202(510mg，1.60mmol)、3-硝基苯基硼酸(0.40g，2.40mmol)、三苯基膦(84mg，0.32mmol)、K2CO3(0.66g，4.79mmol)、DME(10mL)、H2O(1mL)、EtOH(1mL)，并将悬浮液用N2脱气5分钟。向此悬浮液加入乙酸钯(II)(36mg，0.16mmol)并将反应体系在80℃下搅拌18小时。将反应体系冷却至室温并加入50mL H2O，产物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。所得固体用醚(2x25mL)研磨以提供391mg(68％)褐色固体的P-195。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.84(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.4，9.5Hz，1H)，7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，6.51(d，J＝9.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.80(s，3H)ppm。LC/MS＝93.4％，362.6(ESI+)。
实施例223.P-196的制备
Figure BPA00001184771902141
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-腈(P-196)的合成。向带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入I-70(2.76g，8.55mmol)、2-羟基-异烟腈(934mg，7.78mmol)、K2CO3(2.36g，17.11mmol)和DME(30mL)。将悬浮液在80℃下搅拌18小时，然后在室温下搅拌2天。将反应体系过滤，浓缩滤液，并将所得固体用醚研磨以提供2.12g(75％)黄色固体的P-196。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.29(s，1H)，8.20(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，8.12(d，J＝7.1Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(d，J＝1.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.7，7.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.79(s，3H)ppm。LC/MS＝96.1％，361.0(APCI-)。
实施例224.P-207的制备
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-羧酸酰胺(P-207)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入P-196(132mg，0.37mmol)和浓HCl(2mL)。将反应体系在室温下搅拌18小时，用4N NaOH水溶液碱化，并用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取产物。将合并的有机物浓缩至其初始体积的一半并加入5mL己烷。过滤所得固体，用己烷洗涤，并用醚研磨以提供29.8mg(22％)褐色固体的P-207。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.28(s，1H)，8.20(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，8.05(br.s.，1H)，7.93(t，J＝7.4Hz，2H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝1.5Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.8，7.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.79(s，3H)ppm。MS：380.1(APCI+)。
实施例225.P-208的制备
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(I-135)的合成。向带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入I-42(3.0g，11.41mmol)、5-硝基-吡啶-2-醇(1.60g，11.41mmol)、K2CO3(3.47g，25.10mmol)和30mL DME。将反应体系在80℃下搅拌18小时，然后冷却至室温并过滤。浓缩滤液并将所得固体用50mL醚研磨以提供3.01g(78％)黄色固体的I-135。
Figure BPA00001184771902152
5-氨基-1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(I-203)的合成。向带有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中加入I-135(1.93g，5.69mmol)、75mL MeOH和400mg的10％Pd/C。将悬浮液在H2气下搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤并浓缩。向残留物加入30mL 1N HCl并用二氯甲烷(3x20mL)洗涤反应体系。将水性部分用1N NaOH碱化直至pH＝10，然后用二氯甲烷(3x15mL)萃取。有机物用Na2SO4干燥并浓缩以提供825mg浅绿色固体的I-203，其无需进一步纯化就使用。
5-氨基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(I-204)的合成。向带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入I-203(802mg，2.59mmol)、3-硝基苯基硼酸(433mg，2.59mmol)、三苯基膦(136mg，0.52mmol)、K2CO3(1.07g，7.77mmol)、DME(15mL)、H2O(1.5mL)、EtOH(1.5mL)，并将悬浮液用N2脱气10分钟。向此悬浮液加入乙酸钯(II)(58mg，0.26mmol)并将反应体系在80℃下搅拌18小时。冷却至室温后，加入5mL 1NNaOH水溶液，并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取产物。合并的有机物通过硅藻土过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱、使用5％MeOH/二氯甲烷来纯化以提供185mg(21％)棕色固体的I-204。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.28(s，1H)，8.20(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.9，9.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.29(d，J＝9.5Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.29(br.s.，2H)，3.79(s，3H)ppm。LC/MS＝100.0％，352.1(APCI+)。
[1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-脲(P-208)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-204(36.5mg，0.10mmol)、NaOCN(13.5mg，0.21mmol)、H2O(2mL)和1mL冰乙酸。将反应体系在40℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并加入10mL H2O。过滤悬浮液以获得19.8mg(48％)灰色固体的P-208。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.29(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.31(dd，J＝2.5，9.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.37(d，J＝9.7Hz，1H)，5.79(s，2H)，5.07(s，2H)，3.79(s，3H)ppm。LC/MS＝90.5％，395.1(APCI+)。
实施例226.P-212的制备
Figure BPA00001184771902171
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸酰胺(P-212)的合成。向带有搅拌棒的8mL小瓶中加入P-195(44mg，0.12mmol)和浓HCl(2mL)。将反应体系在室温下搅拌24小时。向反应体系加入5mL乙酸乙酯并将溶液用4N NaOH水溶液碱化。将乙酸乙酯层除去并浓缩。所得固体用醚研磨以获得15.6mg(34％)褐色固体的P-212。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32-8.26(m，1H)，8.20(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.5，9.5Hz，1H)，7.76(br.s.，1H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，7.28(br.s.，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，6.42(d，J＝9.5Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.79(s，3H)ppm。LC/MS＝96.4％，380.1(APCI+)。
实施例227.P-213的制备
4-氨基甲基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(P-213)的合成。向带有搅拌棒、装有P-196(144mg，0.40mmol)和3mL THF的20mL小瓶中加入BH3-THF(2.0mL，2.0mmol，1.0M溶液(在THF中))。将溶液在60℃下搅拌4小时，然后冷却至0℃，缓慢加入2.0M HCl在醚中的溶液，随后加入5mL甲醇。将溶液在室温下搅拌16小时然后浓缩。向残留物加入1N HCl水溶液并将其用二氯甲烷洗涤，然后用4N NaOH水溶液碱化，用二氯甲烷萃取并浓缩。残留物通过快速柱色谱用10-17％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化并得到7.2mg(5％)褐色固体的P-213。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.27(s，1H)，8.23-8.17(m，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79-7.67(m，2H)，7.45(d，J＝1.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.19(dd，J＝1.5，7.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.78(s，2H)，3.51(s，2H)ppm。LC/MS＝98.4％，366.1(APCI+)。
实施例228.P-215的制备
Figure BPA00001184771902181
[1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(I-206)的合成。向25mL圆底烧瓶中放入I-289(97.5mg，0.26mmol)、叠氮化磷酸二苯酯(71mg，0.26mmol)、三乙胺(26mg，0.26mmol)和t-BuOH(5mL)。将溶液回流16小时，然后冷却至室温。将反应体系用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。浓缩有机物后，残留物通过快速柱色谱、用40％丙酮/己烷洗脱来纯化以提供61mg(53％)无色油状的I-206。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.60(s，1H)，8.27(s，1H)，8.20(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.65(m，2H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.1Hz，1H)，6.34(dd，J＝2.3，7.5Hz，1H)，4.99(s，2H)，3.78(s，3H)，1.45(s，9H)ppm。LC/MS＝93.0％，452.1(APCI+)。
Figure BPA00001184771902182
4-氨基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(P-215)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-206(50mg，0.11mmol)、二氯甲烷(2mL)和1mL TFA。将反应体系在室温下搅拌4小时然后浓缩。残留物用1N HCl水溶液稀释并用二氯甲烷洗涤。水性部分用4N NaOH水溶液碱化，用二氯甲烷萃取，并浓缩以提供22mg(56％)褐色固体的P-215。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.27(s，1H)，8.23-8.16(m，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，5.99(s，2H)，5.66(dd，J＝2.3，7.4Hz，1H)，5.24(d，J＝2.3Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.78(s，3H)ppm。LC/MS＝97.8％，352.1(APCI+)。
实施例229.P-209的制备
Figure BPA00001184771902191
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(I-205)的合成。向带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入I-45(2.56g，9.73mmol)、2-羟基吡啶(926mg，9.73mmol)、K2CO3(2.96g，21.41mmol)和30mL DME。将悬浮液在80℃下搅拌18小时然后在室温下搅拌2天，在此之后将其过滤并浓缩。用醚研磨固体以提供2.20g(77％)白色固体的I-205。
1-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(P-209)的合成。向带有搅拌棒的40mL小瓶中加入I-205(250mg，0.81mmol)、3-氯苯基硼酸(126mg，0.81mmol)、三苯基膦(42mg，0.16mmol)、K2CO3(335mg，2.43mmol)、DME(10mL)、H2O(1mL)、EtOH(1mL)，并将悬浮液用N2脱气10分钟。向此悬浮液加入乙酸钯(II)(18mg，0.08mmol)并将反应体系在80℃下搅拌18小时。冷却至室温后，加入10mL H2O并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取产物。浓缩合并的有机物。残留物通过快速柱色谱、使用20％-35％丙酮/己烷来纯化以提供241mg(91％)淡黄色油状的P-209。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.84(dd，J＝1.3，6.6Hz，1H)，7.66-7.52(m，1H)，7.51-7.31(m，6H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，6.39(d，J＝9.1Hz，1H)，6.22(t，J＝6.5Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.76(s，3H)ppm。LC/MS＝97.6％，326.2(APCI+)。
方案53.
Figure BPA00001184771902193
实施例230.P-193的制备
5-溴-2-甲氧基-3’-硝基-联苯(I-207)的合成。将5-溴-2-甲氧苯基硼酸(500mg，2.17mmol)、3-碘硝基苯(647mg，2.60mmol)和碳酸钾(599mg，4.33mmol)在甲醇(10mL)和水(2mL)中的悬浮液在氮流下脱气30min，随后加入乙酸钯(II)(9.72mg，0.0433mmol)。将反应体系在室温下搅拌4h。在减压下除去甲醇，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，并过滤双相悬浮液。分离各层并用水(50mL)洗涤有机物。合并含水的洗涤后液体并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，合并有机萃取物。将有机溶液用水(3x50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供粗制的棕色胶状物。产物通过快速硅胶柱色谱(5％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化，并通过溶于乙醚(20mL)和己烷(50mL)、在真空下除去一半的溶剂、用己烷(2x10mL)过滤和洗涤来结晶以提供I-207(417.8mg，63％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.38(t，J＝1.8Hz，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.81(dt，J＝7.5Hz，1.3Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82(s，3H)ppm。
5-(4-氟-苯氧基)-2-甲氧基-3’-硝基联苯(P-193)的合成。在氩气下向I-207(200mg，0.649mmol)、4-氟苯酚(109mg，0.974mmol)、碳酸铯(423mg，1.30mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(20.1mg，0.195mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的悬浮液加入碘化铜(I)(12.4mg，0.0649mmol)，并将反应体系加热至105℃。使反应体系在氩气下在105℃下搅拌过夜。将蓝色溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化，并从乙醚(5mL)中结晶以提供白色粉末的P-193(61.4mg，28％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.40(t，J＝2.0Hz，1H)，8.19-8.16(m，1H)，7.82(dt，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04-6.95(m，7H)，3.83(s，3H)ppm。LCMS＝98.3％纯度。MS(APCI-)＝339.2(M)。
实施例231.P-230的制备
5-溴-3’-氯-2-甲氧基-联苯(I-208)的合成。I-208是使用与制备I-207相同的条件，从5-溴-2-甲氧苯基硼酸(2.00g，8.66mmol)和3-氯碘苯(2.48g，10.4mmol)合成的。将反应时间延长至16h。在真空下除去甲醇，并将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL)洗涤，用乙酸乙酯(100mL)萃取含水的洗涤后液体。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x200mL)、水(2x200mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂以提供I-208(2.56g，99％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.49-7.48(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.36-7.31(m，3H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，3H)ppm。
3’-氯-2-氟-3-(4-氟-苯氧基)-6-甲氧基-联苯(P-230)的合成。在氩气下向I-208(200mg，0.672mmol)、4-氟苯酚(113mg，1.01mmol)、碳酸铯(438mg，1.34mmol)和N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(28.2mg，0.202mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的悬浮液加入碘化铜(I)(12.8mg，0.0672mmol)。将反应体系在氩气下加热至105℃，并在105℃下搅拌过夜。将反应体系用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，并将含水的洗涤后液体萃取至乙酸乙酯(20mL)中。合并的有机萃取物用1N氢氧化钠水溶液(20mL)、1N盐酸水溶液(20mL)、水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。产物通过制备TLC、用5％丙酮(在己烷中)洗脱进行3次展开来纯化以提供黄色树胶状固体的P-230(140.6mg，64％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.51-7.51(m，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.023-6.93(m，7H)，3.81(s，3H)ppm.MS(ESI+)＝389.6(M+61)，328.2(M)，279.5(M-49)。
实施例232.P-236的制备
Figure BPA00001184771902211
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸甲酯(I-290)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-70(268mg，0.83mmol)、6-羟基-吡啶-2-羧酸甲酯(98mg，0.64mmol)、K2CO3(195mg，1.41mmol)和DME(4mL)。将反应体系在80℃下搅拌4小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并通过快速柱色谱、使用15-50％丙酮/己烷纯化以提供98mg(39％)褐色固体的I-290。
Figure BPA00001184771902212
1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸(I-209)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-290(92mg，0.23mmol)、1N NaOH水溶液(2mL)和甲醇(2mL)。将反应体系在60℃下搅拌18小时，然后冷却至室温并用二氯甲烷洗涤。将水性部分用6N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机物用Na2SO4干燥并浓缩以提供褐色固体的I-209(61mg，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.25(s，1H)，8.19(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝6.8，9.1Hz，1H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.71(d，J＝6.6Hz，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，5.50(s，2H)，3.77(s，3H)ppm。LC/MS＝99.9％，381.0(APCI+)
Figure BPA00001184771902221
[1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(I-210)的合成。向20mL小瓶中放入I-209(48mg，0.13mmol)、叠氮化磷酸二苯酯(35mg，0.13mmol)、三乙胺(13mg，0.13mmol)和t-BuOH(4mL)。将溶液在80℃下搅拌24小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂，将残留物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机物浓缩并通过快速柱色谱、用15％丙酮/二氯甲烷洗脱来纯化以提供白色固体的I-210(43mg，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.42(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.4，9.0Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(d，J＝9.0Hz，1H)，6.14(d，J＝7.0Hz，1H)，5.28(br s，2H)，3.76(s，3H)，1.27(s，9H)ppm。LC/MS＝94.2％，452.1(APCI+)。
Figure BPA00001184771902222
6-氨基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(P-236)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-210(22mg，0.049mmol)、二氯甲烷(2mL)和TFA(2mL)。在室温下6小时后浓缩溶液。残留物通过快速柱色谱、使用2-5％甲醇/二氯甲烷来纯化以提供12.5mg(74％)棕色固体的P-236。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.27(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.39(d，J＝1.7Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，7.15-7.08(m，2H)，6.44(s，1H)，5.76(s，2H)，5.53(d，J＝8.7Hz，1H)，5.40(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19(br s，1H)，3.77(s，3H)ppm。LC/MS＝100.0％，352.1(APCI+)。
方案54.
Figure BPA00001184771902231
实施例233.P-218的制备
3′-氯-2-甲氧基-5-甲基-联苯(I-211)的合成。向2-甲氧基-5-甲基硼酸(4.0g，24.1mmol)、1-氯-3-碘-苯(6.32g，26.51mmol)、K2CO3(8.33g，60.25mmol)和乙酸钯(II)(0.27g，1.2mmol)中加入甲醇(150mL)和H2O(30mL)。将氩气鼓入搅拌的反应体系5min。将反应体系在氩气下在室温下搅拌20h。浓缩反应混合物，并加入H2O和二氯甲烷(各60mL)。分离有机层并用二氯甲烷(2x 60mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷然后使用二氯甲烷来纯化以提供5.6g(98％)粘性液体的I-211。
5-溴甲基-3′-氯-2-甲氧基-联苯(I-154)的合成。向在CCl4(30mL)中的I-211(2.0g，8.59mmol)和NBS(1.68g，9.45mmol)中加入过氧化苯甲酰(0.1g，0.43mmol)。将反应体系在N2下在85℃下搅拌5h。将反应体系冷却至室温并浓缩。将残留物溶于在己烷(20mL)中的5％乙酸乙酯的混合物中，并通过硅胶柱色谱使用5％乙酸乙酯(在己烷中)来纯化以提供2.81g(98％)淡黄色粘性液体的I-154。
1-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-218)的合成。在Ar下向2-吡咯烷酮(0.2g，2.41mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入冷却的(0℃)NaH(0.1g，2.41mmol)在DMF(3mL)中的浆液。将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌45min，然后冷却至0℃。在5min内向此反应混合物加入在DMF(2mL)中的I-154(0.5g，1.6mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌20h，倒在碎冰水上，并用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)中并通过硅胶柱色谱使用5％乙酸乙酯(在己烷中)来纯化以提供0.22g(43％)粘性液体的P-218。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.49-7.51(m，1H)，7.27-7.4(m，4H)，7.23(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.81(s，3H)，3.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(t，J＝8.0Hz，2H)，1.95-2.05(m，2H)ppm；MS(APCI+)：316.1(M+1)，LC-MS：100％。
实施例234.P-211的制备
Figure BPA00001184771902241
N-[1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-乙酰胺(P-211)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入I-204(113mg，0.32mmol)、二氯甲烷(2mL)、Ac2O(46uL，0.48mmol)和TEA(90uL，0.64mmol)。将反应体系在室温下搅拌4小时，加入1N HCl水溶液，产物用二氯甲烷萃取，并浓缩有机物。残留物通过快速柱色谱使用25％-35％丙酮/二氯甲烷来纯化以提供12.5mg(10％)褐色固体的P-211。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)9.66(s，1H)，8.28(s，1H)，8.23-8.12(m，2H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝9.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.79(s，3H)，1.95(s，3H)ppm。LC/MS＝95.5％。
实施例235.P-223的制备
Figure BPA00001184771902242
1-(3′，4′-二氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-223)的合成。向I-181(0.15g，0.53mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(0.13g，0.79mmol)、三苯基膦(0.07g，0.26mmol)、K2CO3(0.03g，0.21mmol)和乙酸钯(II)(0.014g，0.06mmol)中加入二噁烷(6mL)和EtOH-H2O(1∶1，3mL)。将氩气鼓入搅拌的反应体系5min。将反应体系在氩气下在85℃下搅拌20h。将反应体系冷却至室温并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用30-50％乙酸乙酯(在己烷中)来纯化以提供0.15g(89％)浅棕色粘性液体的P-223。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.33-7.38(m 1H)，7.14-7.24(m，4H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.81(s，3H)，3.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(t，J＝8.4Hz，2H)，1.95-2.05(m，2H)ppm；MS(APCI+)：318.1(M+1)，LC-MS：100％。
实施例236.P-240的制备
Figure BPA00001184771902251
4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯甲酰胺(P-240)的合成。将I-154(300mg，0.963mmol)、4-氨基羧基苯基硼酸(238mg，1.44mmol)、三苯基膦(50.4mg，0.193mmol)和水(1mL)的悬浮液用氮流脱气30分钟。在氮气下向反应体系加入乙酸钯(II)(22mg，0.0963mmol)并反应体系在氮气下在搅拌下加热至90℃过夜。在真空下除去溶剂并在己烷(50mL)中结晶产物。产物通过快速硅胶柱色谱(5％甲醇(在二氯甲烷中))来纯化以提供灰色固体的P-240(112mg，33％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.75-7.73(m，2H)，7.49(t，J＝1.6Hz，1H)，7.38-7.27(m，5H)，7.14-7.10(m，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.0(br s，1H)，5.75(br s，1H)，4.01(s，2H)，3.79(s，3H)ppm。LCMS＝92.3％纯度。MS(APCI+)＝352.1(M+1)。
实施例237.P-245的制备
Figure BPA00001184771902252
1-(6-甲氧基-3′-甲基硫烷基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-245)的合成。向I-181(0.15g，0.53mmol)、3-甲基硫烷基-苯硼酸(0.11g，0.639mmol)、三苯基膦(0.07g，0.26mmol)、K2CO3(0.03g，0.21mmol)和乙酸钯(II)(0.014g，0.06mmol)中加入二噁烷(6mL)和EtOH-H2O(1∶1，3mL)。将氩气鼓入搅拌的反应体系5min。将反应体系在氩气下在85℃下搅拌20h。将反应体系冷却至室温并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用15％丙酮(在二氯甲烷中)、然后通过反相(C18)制备TLC使用40％乙腈(在水中)、随后通过硅胶柱色谱使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供0.013g(8％)粘性液体的P-245。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.39-7.45(m 1H)，7.2-7.34(m，4H)，7.17(d，J＝6.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.8(s，3H)，3.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.43(t，J＝8.0Hz，2H)，1.95-2.05(m，2H)ppm；MS(APCI+)：328.1(M+1)，LC-MS：93.2％。
实施例238.P-248的制备
Figure BPA00001184771902261
(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-2-酮(I-212)的合成。向带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入(S)-4-羟基-吡咯烷-2-酮(3.04g，30.07mmol)、TBSCl(4.99g，33.07mmol)、咪唑(3.07g，45.10mmol)和DMF(30mL)。在室温下搅拌18小时后，将反应体系加入到100mL水中并搅拌30分钟。过滤固体并用水洗涤。在真空干燥器中干燥固体3天后，获得5.97g(92％)的I-212。
Figure BPA00001184771902262
((S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(I-213)的合成。向带有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中加入I-212(2.57g，11.95mmol)、THF(150mL)，并将溶液冷却至0℃。加入NaH(0.56g，14.12mmol)并将悬浮液在室温下搅拌30分钟。向此悬浮液中加入I-70(3.50g，10.86mmol)，并将反应体系在室温下搅拌20小时，在此时段之后加入50mL水，并用乙酸乙酯萃取产物。浓缩有机物以获得8.9g的I-213，其在下一步反应中直接使用。
Figure BPA00001184771902263
(S)-4-羟基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-248)的合成。将从上述步骤得到的化合物I-213(8.9g，19.5mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，随后加入10mL THF和TBAF(29mL，29mmol，1.0M，在THF中)。将溶液在室温下搅拌30分钟，在此时段之后加入NH4Cl和盐水。用乙酸乙酯萃取产物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化用25-50％丙酮/二氯甲烷洗脱、随后通过快速柱色谱用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到143mg(4％，2步)的P-248。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.40(d，J＝1.6Hz，1H)，8.21-8.14(m，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.20(m，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，4.63-4.48(m，2H)，4.46-4.34(m，1H)，3.83(s，3H)，3.56(dd，J＝5.6，10.8Hz，1H)，3.24(dd，J＝1.6，10.9Hz，1H)，2.76(dd，J＝6.5，17.4Hz，1H)，2.45(dd，J＝2.1，17.3Hz，1H)，1.83(d，J＝4.0Hz，1H)ppm。LC/MS＝97.4％，343.1(APCI+)。
实施例239.P-253的制备
Figure BPA00001184771902271
氨基甲酸(S)-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-5-氧代-吡咯烷-3-基酯(P-253)的合成。向带有搅拌棒的20mL小瓶中加入氯磺酰异氰酸酯(42mg，0.30mmol)、1mL二氯甲烷，随后加入在2mL二氯甲烷中的P-248(51.3mg，0.15mmol)。将反应体系在室温下搅拌18小时，在此时段之后加入2mL水并将混合物在室温下搅拌30分钟。分离各层并用二氯甲烷萃取水溶液。将合并的有机物浓缩，然后通过制层TLC、使用50％丙酮/二氯甲烷来纯化以获得灰白色半固体的P-253(12.4mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，8.20(dd，J＝2.1，8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，6.59(br.s.，2H)，5.04(t，J＝5.8Hz，1H)，4.49-4.30(m，2H)，3.80(s，3H)，3.46-3.38(m，1H)，3.21(d，J＝11.4Hz，1H)，2.78(dd，J＝6.9，17.5Hz，1H)，2.23(d，J＝18.1Hz，1H)ppm。LC/MS＝100.0％，386.1(APCI+)。
实施例240.P-506的制备
(R)-4-羟基-1-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-506)的合成。除了以(R)-4-羟基-吡咯烷-2-酮为原料之外，P-506是以与上述用于P-248的方式相类似的方式来制备的。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.40(t，J＝1.9Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.22(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61-4.48(m，2H)，4.41(d，J＝14.8Hz，1H)，3.85-3.81(m，3H)，3.56(dd，J＝5.6，10.9Hz，1H)，3.24(dd，J＝1.8，10.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝6.5，17.3Hz，1H)，2.44(dd，J＝2.1，17.4Hz，1H)，2.12(br s，1H)ppm。LC/MS＝95.6％，343.1(APCI+)。
实施例241.P-266的制备
4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯磺酰胺(P-266)的合成。P-266是使用与用于合成P-240相同的条件，从I-154(300mg，0.963mmol)和4-氨基磺酰基苯基硼酸频哪醇酯(4-aminosulfonylphenylboronic acid pinocolate ester)(409mg，1.44mmol)合成的。在真空下除去溶剂并将残留物悬浮于乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)中。分离各层并将有机溶液用水(40mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、水(2x40mL)和盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(2.5％丙酮(在二氯甲烷中))来纯化以提供一种物质，其随后通过制备型硅胶TLC(用2.5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱进行3次展开)来纯化以提供澄清胶状的P-266(52.2mg，14％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.86-7.83(m，2H)，7.49-7.48(m，1H)，7.38-7.29(m，5H)，7.14-7.09(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，H)，4.71(s，2H)，4.03(s，2H)，3.80(s，3H)ppm。LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI-)＝386.0(M-1)，217.0(M-171)。
实施例242.I-216的制备
Figure BPA00001184771902282
3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(I-30)的合成。将2-溴-3-氟苯甲醚(5.00g，24.4mmol)在三氟乙酸(25mL)中的溶液加热至80℃，然后在1.5h内滴加六亚甲基四胺(6.83g，48.8mmol)在三氟乙酸(25mL)中的溶液。一旦完成滴加，将反应体系在氮气下在80℃下搅拌1h。在真空下除去过量的三氟乙酸，并通过添加饱和碳酸钾水溶液(～100mL)将pH调至7.5-8.0。过滤所形成的白色固体以提供I-30，其无需另外纯化就使用。
甲酸3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯酯(I-215)的合成。向I-30(4.84g)在二氯甲烷(60mL)中的溶液加入间氯过苯甲酸(16.09g)，并将反应体系在室温下搅拌过夜。将反应体系用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液(300mL)洗涤，并萃取至二氯甲烷(2x100mL)中。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(3x400mL)、水(2x400mL)和盐水(400mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在真空下除去溶剂以提供I-215(12：5，4.05g)，其无需另外纯化直接使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)d：8.27(t，J＝0.8Hz，1H)，7.10-7.06(m，1H)，6.70(dd，J＝8.2Hz，1.0Hz，1H)，3.92(s，3H)ppm。
3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯酚(I-216)的合成。向I-215(4.05g)在乙醇(75mL)中的溶液加入固体氢氧化钾球粒(1.71g)，并将棕色溶液在室温下搅拌过夜。使用浓盐酸将反应体系酸化至pH 2，并在真空下除去乙醇。将物料用水(300mL)稀释并用二氯甲烷(300mL，2x100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在真空下除去溶剂。然后将残留物溶于乙醚(500mL)中并用1M氢氧化钠水溶液(300mL，2x250mL)萃取。将合并的水层用浓盐酸酸化至pH 2并萃取至乙醚(2x300mL)中。合并的乙醚萃取物用水(500mL)和盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在真空下除去溶剂以提供橙色固体。固体通过快速硅胶柱色谱、用二氯甲烷洗脱来纯化以提供黄色粉末的I-216(1.45g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)6.96-6.91(m，1H)，6.62(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，4.78(d，J＝3.6Hz，1H)，3.86(s，3H)ppm。
方案55.
实施例243.P-254的制备
3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯-3-酚(I-217)的合成。将I-216(390mg，1.76mmol)在甲苯(6mL)中的溶液用氮流脱气10min。向此溶液中加入乙醇(1mL)、3-氯苯基硼酸(331mg，2.12mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.76mL，3.53mmol)，并继续使用氮流15min。在氮气下向此悬浮液中加入四(三苯基膦)合钯(0)(102mg，0.0882mmol)，并将反应体系加热至90℃过夜。在氮气下加入另外的四(三苯基膦)合钯(0)(102mg，0.0882mmol)，并使反应体系在90℃下反应24h，加入第三份四(三苯基膦)合钯(0)(102mg，0.0882mmol)并将反应体系加热至90℃持续24小时。在真空下除去大约一半的溶剂，将残留物用乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化铵水溶液(100mL)稀释。将各层过滤、分离，并将有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠干燥溶剂，过滤，并在减压下除去溶剂。产物通过快速硅胶柱色谱(用2.5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱)来纯化以提供I-217(398mg，89％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41(s，1H)，7.39-7.28(m，3H)，6.97(t，J＝9.4Hz，1H)，6.67(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，4.79(s，1H)，3.72(s，3H)ppm。
3′-氯-2-氟-6-甲氧基-3-(4-硝基-苯氧基)-联苯(I-219)的合成。在氮气下搅拌I-217(200mg，0.792mmol)、4-碘硝基苯(179mg，0.720mmol)、碳酸铯(469mg，1.44mmol)和2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(37uL，0.180mmol)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)中的悬浮液。向此反应体系加入氯化亚铜(35.6mg，0.360mmol)并将反应体系在氮气下加热至100℃过夜，将反应体系用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)萃取含水的洗涤后液体并合并有机萃取物。将有机萃取物用水(2x20mL)、1N氢氧化钠水溶液(2x20mL)、1N盐酸水溶液(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供粗制I-219(181.0mg，61％收率)，其直接用于下一步的反应。
4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基氧基)-苯胺盐酸盐(I-221)的合成。向I-219(180mg，0.645mmol)和铁粉(126mg，2.26mmol)在乙醇(2.6mL)和水(0.8mL)中的悬浮液加入固体氯化铵(193mg，3.60mmol)。用氮气吹扫反应体系，并在搅拌下加热至85℃持续3h。在真空下除去溶剂并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中稀释物料。分离各层并用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。合并的有机萃取物用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。产物通过快速硅胶柱色谱(5％丙酮(在二氯甲烷中))来纯化以提供游离碱I-221(136mg)。将此游离碱溶于乙醚(2.5mL)中并滴加2N氯化氢(在乙醚中)(0.8mL)。15min后盐开始沉淀析出，将悬浮液搅拌另外1.5h。过滤固体并用乙醚(3mL)和己烷(4x5mL)洗涤以提供米色粉末状的I-221(104mg，47％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.6(br s，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.36-7.25(m，4H)，7.08-7.01(m，3H)，3.77(s，3H)ppm。MS(ESI+)＝345.5(M+1)。
N-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基氧基)-苯基]-甲磺酰胺(P-254)的合成。将I-221(50.0mg，0.138mmol)和吡啶(21.8mg，0.276mmol)在氯仿(1mL)中的悬浮液搅拌10min。向悬浮液加入甲磺酰氯(15.8mg，0.138mmol)，并将反应体系在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，残留物通过制备型硅胶TLC(5％丙酮(在二氯甲烷中)，2次展开，0.5％丙酮(在二氯甲烷中)，5次展开，以及5％丙酮(在二氯甲烷中))来纯化以提供橙色胶状的P-254(26.1mg，47％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.42-7.42(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.25-7.18(m，2H)，7.18(t，J＝2.8Hz，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.75(dd，J＝7.4Hz，0.2Hz，1H)，6.20(s，1H)，3.80(s，3H)，2.98(s 3H)ppm。MS(ESI+)＝421.6(M)，343.0(M-79.0)。
实施例244.P-283的制备
1-(2′-氟-3′-羟基-6′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙酮(I-218)的合成。将I-216(500mg，2.26mmol)和3-乙酰基苯基硼酸(446mg，2.72mmol)在甲苯(8mL)中的溶液用氮流脱气。向此溶液中加入乙醇(1.5mL)和2M碳酸钠水溶液(2.25mL，4.52mmol)，随后加入四(三苯基膦)合钯(0)(130mg，0.113mmol)。将反应体系加热至100℃持续24h。在氮气下加入另一份的四(三苯基膦)合钯(0)(130mg，0.113mmol)并将反应体系加热至100℃过夜。加入另一份的3-乙酰基苯基硼酸(223mg，1.36mmol)并将反应加热至100℃另外24小时。将反应体系用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，过滤，并分离各层。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层并合并有机萃取物。将有机溶液用水(2x100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。产物通过快速硅胶柱色谱(0-5％丙酮(在二氯甲烷中))来纯化以提供棕色固体的I-218(280mg，48％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.01(m，1H)，7.97(dt，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.54(t，J＝7.0Hz，1H)，6.99(t，J＝9.2Hz，1H)，6.69(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，4.81(d，J＝4.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.63(s，3H)ppm。
1-[2′-氟-6′-甲氧基-3′-(4-硝基-苯氧基)-联苯基-3-基]-乙酮(I-220)的合成。将I-218(275mg，1.06mmol)和4-碘硝基苯(264mg，1.06mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5.5mL)中的溶液用氮流脱气1min。向此溶液中加入碳酸铯(689mg，2.11mmol)、氯化亚铜(52.3mg，0.528mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(48.6mg，0.264mmol)，并将反应体系加热至90℃持续18h。将反应体系冷却至室温并在真空下除去溶剂。在乙酸乙酯(20mL)中提取残留物，用水(20mL)洗涤，用乙酸乙酯(20mL)萃取含水的洗涤后液体，并合并有机萃取物。将有机萃取物用水(2x40mL)、1N氢氧化钠水溶液(40mL)、1N盐酸水溶液(2x40mL)和盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠干燥溶剂，过滤，并在真空下除去溶剂以提供棕色固体。残留物通过快速硅胶柱色谱(1-5％丙酮(在二氯甲烷中))、随后通过快速硅胶柱色谱(30％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化以提供I-220(78.4mg，19％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)8.23-8.20(m，2H)，8.02(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(t，J＝9.0Hz，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.84(dd，J＝9.2Hz，1.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.63(s，3H)ppm。
4-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基氧基)-苯胺盐酸盐(P-283)的合成。将I-220(75.0mg，0.197mmol)、氯化铵(53.5mg，1.00mmol)和铁粉(38.5mg，0.690mmol)在乙醇(0.8mL)和水(0.25mL)中的悬浮液用氮气吹扫并在85℃下在氮气下搅拌4h。在真空下除去溶剂并将残留物质悬浮于乙酸乙酯(50mL)中。用水(50mL)洗涤有机悬浮液，用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，并合并有机溶液。将合并的萃取物用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将残留物溶于乙醚(2mL)中，并加入2N氯化氢(在乙醚中)(400uL)。将反应体系搅拌1h并过滤以提供白色粉末的P-283(57.0mg，75％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：7.98(dt，J＝7.3Hz，1.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.34-7.29(m，3H)，7.09-7.03(m，3H)，3.77(s，3H)，2.60(s，3H)ppm。MS(ESI+)＝352.9(M+I)
方案56.
Figure BPA00001184771902331
实施例245.I-223的制备
使用四氯化钛合成3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(I-30)。将2-溴-3-氟苯甲醚(5.00g，24.3mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液在盐冰浴中冷却至0℃并用氮气吹扫。将反应体系在氮气下搅拌15min。在氮气下在0℃下向反应体系加入四氯化钛(23.1g，122mmol)，随后加入α，α-二氯甲基-甲基醚(4.21g，36.6mmol)。将反应体系升温至室温并搅拌22h。将红色溶液倒入冰水(600mL)中，并萃取至二氯甲烷(3x200mL)中。合并有机萃取物，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x400mL)、水(2x400mL)和盐水(400mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将产物在真空烘箱中在80℃下干燥过夜以提供I-30(5.75g，定量收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)10.22(s，1H)，7.86(dd，J＝8.8Hz，7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，4.01(s，3H)ppm。
(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇(I-31)的合成。将I-30(5.20g，22.3mmol)在四氢呋喃(40mL)和水(40mL)中的悬浮液冷却至0℃并分批加入硼氢化钠(2.53g，66.9mmol)。将反应体系搅拌3.5h使反应体系升温至室温。在真空下除去四氢呋喃，加入水(100mL)并将所得固体萃取至乙酸乙酯(2x200mL)中。将合并的萃取物用水(2x200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供白色粉末的I-31(4.82g，92％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.32(t，J＝8.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，4.72(d，J＝6.0Hz，2H)，3.92(s，3H)，1.70(t，J＝6.0Hz，1H)ppm。
1-(2′-氟-3′-羟甲基-6′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙酮(I-222)的合成。将I-31(4.00g，17.0mmol)、3-乙酰基苯基硼酸(3.07g，18.7mmol)在乙醇(17.5mL)、水(17.5mL)和1，4-二噁烷(35mL)中的溶液用氮流脱气30min。向溶液中加入碳酸钾(7.06g，51.1mmol)、三苯基膦(1.34g，5.11mmol)和乙酸钯(II)(382mg，1.70mmol)，并将反应体系在氮气下搅拌10min。将反应体系在氮气下加热至85℃持续4h，并加入另外的乙酸钯(II)(191mg，0.851mmol)和三苯基膦(700mg，2.55mmol)。继续在搅拌下加热4h，将反应体系冷却至室温，并加入乙酸乙酯(300mL)。将反应体系用水(300mL)洗涤，加入氯化钠(～1g)并用乙酸乙酯(300mL)萃取含水的洗涤后液体。合并有机萃取物，用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，用活性炭脱色，过滤，并在减压下除去溶剂。粗产物通过快速硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯(在己烷中))来纯化以提供纯的I-222(700mg，15％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.00-8.00(m，1H)，7.97(dt，J＝7.9Hz，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝6.2Hz，1.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.6Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8Hz，1.2Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.63(s，3H)，1.74(t，J＝6.0Hz，1H)ppm。
碳酸3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲酯甲酯(I-223)的合成，将I-222(700mg，2.55mmol)和吡啶(429uL，6.64mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液在冰水浴中冷却至0℃。在氮气下向溶液中加入氯甲酸甲酯(542uL，5.61mmol)。将所形成的白色悬浮液在室温下搅拌过夜。通过添加浓盐酸水溶液将pH调至1，并用二氯甲烷(2x30mL)萃取溶液。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供橙色糊浆状的I-223(661.3mg，78％收率)。1H NMR.(400MHz，CDCl3)7.98-7.95(m，2H)，7.61-7.58(m，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.6Hz，1.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)ppm。
实施例246.P-304的制备
4-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯磺酰胺(P-304)的合成。将I-223(300mg，0.928mmol)、4-氨基磺酰基苄基硼酸频哪醇酯(289mg，1.02mmol)和碳酸钾(385mg，2.78mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液用氮气吹扫并加入氯化烯丙基钯二聚体(50.9mg，0.139mmol)和双(二苯基膦)戊烷(123mg，0.278mmol)。将反应体系加热至65℃过夜。向此反应体系加入乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)并分离各层。用乙酸乙酯(2x25mL)萃取水层，合并有机萃取物并用盐水(50mL)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。产物通过快速硅胶柱色谱(5％丙酮(在二氯甲烷中))、随后用乙醚(25mL)研磨来纯化以提供淡黄色粉末的P-304(117mg，30％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.99-7.98(m，1H)，7.95(dt，J＝7.6Hz，1.4Hz，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.60-7.58(m，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.04(s，2H)，3.77(s，3H)，2.62(s，3H)ppm。LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝414.0(M+1)。
实施例247.P-305的制备
Figure BPA00001184771902351
4-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯甲酰胺(P-305)的合成。将I-223(300mg，0.928mmol)、4-氨基羰基苄基硼酸(190mg，1.02mmol)和碳酸钾(385mg，2.78mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液用氮气吹扫并加入氯化烯丙基钯二聚体(50.9mg，0.139mmol)和双(二苯基膦)戊烷(123mg，0.278mmol)。将反应体系加热至65℃过夜。向此反应体系加入乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)并分离各层。用乙酸乙酯(2x25mL)萃取水层，合并有机萃取物并用盐水(50mL)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供粗产物。产物通过快速硅胶柱色谱(5-10％丙酮(在二氯甲烷中))、随后用乙醚(25mL)研磨来纯化以提供白色粉末的P-305(160mg，46％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.99(m，1H)，7.95(dt，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.61-7.58(m，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，5.97(br s，1H)，5.54(br s，1H)，4.03(s，2H)，3.76(s，3H)，2.62(s，3H)ppm。LCMS＝96.5％纯度。MS(APCI+)＝378.1(M+1)。
实施例248.P-276的制备
Figure BPA00001184771902352
4-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(P-276)的合成。将I-223(300mg，0.928mmol)、4-甲氧羰基-苄基硼酸(184mg，1.02mmol)和碳酸钾(385mg，2.78mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液用氮气吹扫并加入氯化烯丙基钯二聚体(50.9mg，0.139mmol)和双(二苯基膦)戊烷(123mg，0.278mmol)。将反应体系加热至65℃过夜。向此反应体系加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)，通过硅藻土过滤各层，用乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)洗涤硅藻土，并分离各层。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层，合并有机萃取物并用盐水(100mL)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供粗产物。产物通过快速硅胶柱色谱(25％乙酸乙酯(在己烷中))、随后通过制备型硅胶TLC板(用洗脱25％乙酸乙酯(在己烷中))、并用乙醚(5mL)研磨来纯化以提供白色粉末的P-276(72.4mg，20％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.99-7.94(m，4H)，7.59-7.58(m，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.80\Hz，2H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，6.74-6.72(m，1H)，4.03(s，2H)，3.90(s，3H)，3.76(s，3H)，2.62(s，3H)ppm。LCMS＝96.6％纯度。MS(APCI+)＝394.1(M+2)。
实施例249.I-226的制备
Figure BPA00001184771902361
5-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(I-226)的合成。将I-223(500mg，1.50mmol)、2-甲基羧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(435mg，1.65mmol)和碳酸钾(624mg，4.51mmol)在二甲基甲酰胺(3.5mL)中的悬浮液在氮流下脱气15min。向此溶液中加入双(二苯基膦)戊烷(bis(diphenylphosphino)pentate)(199mg，0.451mmol)和氯化烯丙基钯二聚体(82.7mg，0.226mmol)。将反应体系加热至65℃持续50h。将反应体系用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过硅藻土过滤。向滤液中加入水(50mL)，并分离各层。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取含水的洗涤后液体，合并全部的三份有机萃取物并用盐水(100mL)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(5％丙酮(在二氯甲烷中))、随后用乙醚(15mL)研磨，过滤，并用乙醚(5mL)洗涤来纯化以提供白色粉末的I-226(190.6mg，32％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97-7.94(m，2H)，7.67(dd，J＝8.2Hz，2.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，4.05(s，2H)，4.00(s，3H)，3.77(s，3H)，2.62(s，3H)ppm。LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝394.1(M+1)。
实施例250.I-224的制备
Figure BPA00001184771902371
[4-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(I-224)的合成。在氮气下，向I-223(500mg，1.50mmol)和4-(叔丁氧羰基-N-甲氨基)苯基硼酸(415mg，1.65mmol)和碳酸钾(624mg，4.51mmol)在二甲基甲酰胺(3.5mL)中的悬浮液加入双(二苯基膦)戊烷(199mg，0.451mmol)和氯化烯丙基钯二聚体(82.7mg，0.226mmol)。将反应体系加热至85℃持续29h。将反应体系用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释并通过硅藻土塞过滤。用乙酸乙酯(2x20mL)和水(20mL)洗涤硅藻土，并分离各层。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取含水的洗涤后液体，合并全部的三份有机萃取物并用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(二氯甲烷)来纯化以提供黄色油状的I-224(624.3mg，90％收率)，其无需进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.00(d，J＝1.0Hz，1H)，7.95(dt，J＝7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.09(m，5H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.75(s，3H)，2.62(s，3H)，1.45(s，9H)ppm。LCMS＝94.1％纯度。MS(APCI+)＝364.1(M-100)。
实施例251.P-328的制备
Figure BPA00001184771902372
5-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸(I-228)的合成。将I-226(150mg，0.381mmol)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)、水(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.763mL)中的溶液在室温下搅拌18h。在真空下除去大约一半的溶剂。通过添加冰乙酸将剩余溶液调至pH 3。将悬浮液用二氯甲烷(10mL)萃取，将水(5mL)加入到洗涤后液体，并用另外的二氯甲烷(2x10mL)萃取含水的洗涤后液体。合并全部的三份有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，在高真空下干燥残留物24h。所得的米色糊浆在乙醚(5mL)中结晶，搅拌30min，过滤，并用己烷(2x2mL)洗涤以提供白色粉末的I-226(90.6mg，63％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.87(s，1H)，7.78(dd，J＝7.8Hz，2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝5.2Hz，2H)，7.39(t，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.73(s，3H)，2.588(s，3H)ppm。LCMS＝100.0％纯度(APCI+)。MS(APCI+)＝424.1(M+45)，380.0(M+1)。
5-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸酰胺(P-328)的合成。在氮气下搅拌I-228(50.0mg，0.184mmol)在甲苯(2mL)中的溶液。向此反应体系加入亚硫酰氯(65.7mg，0.552mmol)并将反应体系加热至100℃持续2h，在此期间内反应体系从无色转变为深红色。在减压下除去溶剂和过量的亚硫酰氯，并将残留物溶于四氢呋喃(2mL)中。然后向此溶液中加入氢氧化铵水溶液(40uL)。将反应体系在室温下搅拌1h。将反应体系用乙酸乙酯(30mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。用乙酸乙酯(30mL)萃取含水的洗涤后液体并合并有机萃取物。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过制备型硅胶TLC(用12.5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱，3次展开)来纯化以提供白色粉末的P-328(12.6mg，18％收率)。1H NMR.(400MHz，CDCl3)8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.78(s，1H)，7.69(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.96-7.58(m，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(t，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.05(s，3H)，3.77(s，3H)，2.62(s，3H)ppm。LCMS＝95.9％纯度。MS(APCI+)＝379.1(M+1)。
实施例252.P-324的制备
Figure BPA00001184771902381
2-溴-6-甲氧基-4-硝基-苯胺(I-229)的合成。向带有搅拌棒的2L圆底烧瓶中加入2-甲氧基-4-硝基-苯胺(50.0g，297.4mmol)、CH3CN(1L)和NBS(53.5g，297.4mmol)。在避光的同时，将反应体系在室温下搅拌2小时。将反应体系浓缩然后加入500mL水。用乙酸乙酯萃取产物并浓缩。将从含水的洗涤后液体沉淀出来的固体与从有机物浓缩得到的固体合并以提供I-229(59.6g)，其无需进一步纯化就使用。
Figure BPA00001184771902382
1-溴-3-甲氧基-5-硝基-苯(I-230)的合成。向配备有机械搅拌器的2L圆底烧瓶中加入I-229(59.8，249.2mmol)、乙醇(167mL)、水(83mL)，并将混合物冷却至0℃。加入H2SO4(750mL)，随后加入在75mL水中的NaNO2(25.8g，373.8mmol)。将反应体系在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌30分钟，然后在60℃下搅拌15分钟，其后将其冷却至室温并过滤。将固体用水洗涤，在40℃真空烘箱中干燥1小时，然后在真空干燥器中干燥5天。在60℃真空烘箱中干燥另外6小时后，获得47.3g(84％)锈色固体的I-230。
Figure BPA00001184771902391
3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚(I-232)的合成。向250mL圆底烧瓶中放入I-231(2.03g，9.31mmol)、双联(频哪醇)二硼(bis(piniacolato)diboron)(2.60g，10.24mmol)、KOAc(2.74g，27.93mmol)和50mL二噁烷。用N2脱气10分钟后，加入PdCl2dppf-CH2Cl2(0.38g，0.47mmol)并将反应体系在90℃下搅拌20小时。通过旋转蒸发除去大部分溶剂并加入盐水。用乙酸乙酯萃取产物，有机物通过硅藻土过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱、用20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以提供1.44g(58％)的I-232。
Figure BPA00001184771902392
3-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-5-硝基-苯酚(I-233)的合成。向带有搅拌棒的40mL小瓶中加入I-33(597mg，1.81mmol)、I-232(480mg，1.81mmol)、NaHCO3(456mg，5.43mmol)、DME(10mL)、乙醇(1mL)和水(1mL)。脱气10分钟后，加入四(三苯基膦)合钯(0)(208mg，0.18mmol)并将反应体系在65℃下搅拌18小时。将反应体系冷却至室温并用10mL水稀释。产物用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，并浓缩。残留物用15-20％乙酸乙酯/己烷进行快速柱色谱纯化得到175mg(25％)黄色油状的I-233。
Figure BPA00001184771902401
3-氨基-5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯酚(P-324)的合成。向40mL小瓶中加入I-233(175mg，0.39mmol)、Fe粉末(89mg，1.35mmol)、NH4Cl(120mg，1.93mmol)、水(1mL)和乙醇(3mL)。将悬浮液在80℃下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯稀释滤液并用水和盐水洗涤。浓缩有机物后，残留物通过快速柱色谱用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以提供104mg(65％)无色油状的P-324。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(s，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，6.74-6.61(m，2H)，6.12(d，J＝17.4Hz，2H)，6.04(t，J＝1.9Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.75(s，3H)，3.63(br s，2H)ppm。LC/MS＝97.7％，358.2(APCI+)。
实施例253.P-331和P-338的制备
Figure BPA00001184771902402
[4-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲基-胺盐酸盐(P-331)的合成。向I-224(485mg，1.05mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加三氟乙酸(1mL)并将反应体系在室温下搅拌4h。在真空下除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)中。使用固体碳酸氢钠将水层的pH调至8。分离各层并用盐水洗涤有机溶液。将有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂。将残留物在高真空下干燥过夜以提供游离碱。将一部分游离碱(44.5mg)溶于乙醚(2mL)中。向溶液滴加入2N氯化氢(在乙醚中)(184uL，0.367mmol)，并将反应体系在室温下搅拌3h。过滤所得固体并在abderhaulden装置中在丙酮回流下在真空下干燥以提供P-331(28.8mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.94(m，1H)，7.86(s，1H)，7.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(t，J＝8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，6.77(br m，2H)，3.84(s，2H)，3.71(s，3H)，2.72(s，3H)，2.59(s，3H)ppm。
LCMS＝94.4％纯度。MS(APCI+)＝364.1(M+1)。
1-[4-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-1-甲基-脲(P-338)的合成。搅拌P-331游离碱(180mg，0.495mmol)在冰乙酸(1mL)和水(1mL)中的悬浮液直至形成溶液。向溶液中加入氰酸钾(120mg，1.49mmol)在水(250uL)中的溶液，溶液变得混浊。将反应体系在室温下搅拌2.5h。将反应体系用乙醚(10mL)和水(5mL)稀释并分离各层。将有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将残留物溶于乙醚(30mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过制备型二氧化硅TLC(10％丙酮(在二氯甲烷中)，2次展开)来纯化，并在真空烘箱中在40℃下干燥过夜以提供白色粉末的P-338(96.1mg，48％收率)。1H NMR(400MHz CDCl3)d：8.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95(dt，J＝7.7Hz，1.4Hz，1H).7.61(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22-7.14(m，3H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，4.34(brs，2H)，3.98(s，2H)，3.76(s，3H)，3.24(s，3H)，2.62(s，3H)。LCMS＝96.1％纯度。MS(APCI+)＝407.1(M+1)。
方案57.
Figure BPA00001184771902411
实施例254.P-277的制备
1-[3′-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-2′-氟-6′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮(P-277)的合成。使用氮流对I-223(1.00g，3.01mmol)和2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(728mg，3.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液脱气10min。在氮气下向溶液中加入碳酸钾(1.25g，9.03mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚体(165mg，0.451mmol)和双(二苯基膦)戊烷(398mg，0.903mmol)，并将悬浮液在氮气下在65℃下搅拌15h。向反应体系加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，并将双相悬浮液通过硅藻土(～15g)过滤。用乙酸乙酯(2x20mL)和水(2x20mL)洗涤硅藻土并将滤液进行分离。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层，并合并有机萃取物。将有机溶液用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱色谱(用50％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱杂质，用12.5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱产物)来纯化以提供橙色油状的P-277(653mg，62％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.99(m，1H)，7.95(dt，J＝7.73Hz，1.6Hz，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2Hz，2.2Hz，1H)，7.09(t，J＝8.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.4Hz，0.8Hz，1H)，6.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.83(s，2H)，3.75(s，3H)，2.62(s，3H)。LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝351.1(M+1)。
实施例255.P-361的制备
1-[5-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-(2-氯-乙基)-脲(I-237)的合成。在室温下将P-277(300mg，0.856mmol)在氯仿(7.4mL)中的溶液用氮气吹扫5min。向此溶液中加入2-氯乙基异氰酸酯(90.3mg，0.856mmol)，并将反应体系在回流下搅拌24h。加入另外的2-氯乙基异氰酸酯(220uL，2.57mmol)，并将反应体系在回流下加热另外的16h。在真空下除去溶剂，所得红色糊浆通过快速硅胶柱色谱(0-25％丙酮(在二氯甲烷中))、随后通过制备薄层色谱法来纯化以提供黄色油状的I-237(41.7mg，11％收率)。
1-[5-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-咪唑啉-2-酮(P-361)的合成。将I-237(40.0mg，0.0877mmol)和碳酸钠(27.9mg，0.263mmol)在乙腈(1mL)中的悬浮液在回流下搅拌过夜。将反应体系冷却至室温并过滤。在真空下除去溶剂，将所得黄色油状物在乙醚(2mL)中结晶，过滤，用己烷(2x1mL)洗涤并在40℃下在真空烘箱中干燥过夜以提供灰白色粉末的P-361(17.1mg，46％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10(d，J＝1.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.48(m，3H)，7.46-7.39(m，1H)，7.14-7.05(m，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，4.42(t，J＝7.9Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.82(t，J＝7.9Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.62(s，3H)ppm。LCMS＝91.4％纯度。MS(APCI+)＝420.1(M+1)。
实施例256.P-355的制备
Figure BPA00001184771902421
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-腈(I-238)的合成。向250mL圆底烧瓶中加入3.0g 5-溴-吡啶-2-腈(3.0g，16.39mmol)、双联(频哪醇)二硼(4.58g，18.03mmol)、KOAc(5.47g，55.74mmol)和DMSO(100mL)。脱气20分钟后，加入PdCl2dppf-CH2Cl2(1.39g，1.64mmol)，并将溶液在80℃下搅拌24小时，然后在室温下搅拌3天。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取产物。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。深色的残留物通过快速柱色谱、用20％丙酮/己烷洗脱来纯化以提供红色固体。将此固体用己烷研磨以提供1.72g(46％)浅粉红色固体的I-238。
Figure BPA00001184771902431
[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(P-355)的合成。向20mL小瓶中加入I-33(401mg，1.22mmol)、I-238(336mg，1.46mmol)、K2CO3(504mg，3.65mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)、乙醇(0.5mL)，并将悬浮液脱气15分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0)(141mg，0.12mmol)并将反应体系在80℃下搅拌16小时。将反应体系用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机物浓缩并通过快速柱色谱、用15-20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以提供淡黄色油状的P-355(64mg，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(br s，1H)，7.68-7.56(m，2H)，7.40-7.30(m，3H)，7.26-7.21(m，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.03(br s，2H)，3.78(s，3H)ppm。LC/MS＝98.5％，353.0(APCI+)。
实施例257.P-344的制备
C-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲胺(P-344)的合成。向100mL圆底烧瓶中加入P-355(0.55g，1.56mmol)、甲醇(20mL)、浓HCl(0.65mL，7.79mmol)和10％Pd/C(100mg)。将悬浮液在H2气囊(H2balloon)下搅拌18小时，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液。向固体中加入1N NaOH水溶液，并用二氯甲烷萃取产物。浓缩二氯甲烷，通过快速柱色谱用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化以提供无色油状的P-344(89mg，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.55(d，J＝1.2Hz，1H)，8.32(br s，3H)，7.71(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.50-7.37(m，3H)，7.36(d，J＝5.4Hz，2H)，7.27(d，J＝6.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，4.75(br s，2H)，4.14(q，J＝5.8Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)ppm。LC/MS＝95.1％，357.1(APCI+)。
实施例258.P-367的制备
Figure BPA00001184771902441
[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸乙酯(P-367)的合成。向8mL小瓶中加入P-344(43mg，0.12mmol)、二氯甲烷(2mL)、三乙胺(33uL，0.24mmol)。将溶液冷却至0℃并加入氯甲酸乙酯(20mg，0.18mmol)。在室温下15分钟后浓缩溶液。残留物通过快速柱色谱、用40-60％乙酸乙酯洗脱来纯化以提供23mg(54％)白色固体的P-367。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(t，J＝6.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.37(s，1H)，7.33(t，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝6.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，4.22(d，J＝6.2Hz，2H)，4.03-3.96(m，2H)，3.94(s，2H)，3.72(s，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)ppm。LC/MS＝100.0％，429.1(APCI+)。
实施例259.P-368的制备
[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-脲(P-368)的合成。向8mL小瓶中加入P-344(43mg，0.12mmol)、二氯甲烷(2mL)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(49uL，0.36mmol)。在35℃下1小时后，浓缩溶液。用醚研磨所得固体以提供白色固体的P-368(25mg，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.44(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.37(s，1H)，7.34(t，J＝8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.51(br s，1H)，5.64(br s，2H)，4.25(d，J＝5.0Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.72(s，3H)。LC/MS＝96.4％，400.1(APCI+)。
实施例260.P-371的制备
Figure BPA00001184771902451
3-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-1，1-二甲基-脲盐酸盐(P-371)的合成。向8mL小瓶中加入P-344(23mg，0.064mmol)、二氯甲烷(1.5mL)、三乙胺(18uL，0.13mmol)，并将溶液冷却至0℃。加入二甲基氨基甲酰氯(9uL，0.097)并将反应体系在室温下搅拌18小时。将二氯甲烷溶液用水和盐水洗涤，然后浓缩。残留物通过快速柱色谱、用5％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化。将所获得的无色油状物用醚研磨以获得白色固体。将所得固体溶于2mL 4.0M HCl/二噁烷中并在室温下搅拌2小时。用醚处理油状物以形成固体，将固体过滤以获得P-371(6.1mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.60(s，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.35(m，4H)，7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，7.11(br s，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，4.41(br s，2H)，4.08(s，2H)，3.73(s，3H)，2.82(s，6H)ppm。LC/MS＝100.0％，428.1(APCI+)。
实施例261.P-372的制备
Figure BPA00001184771902452
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-乙基-脲(P-372)的合成。向8mL小瓶中加入P-344(23mg，0.064mmol)、二氯甲烷(1.5mL)，并将溶液冷却至室温。加入异氰酸乙酯(8uL，0.097mmol)，将反应体系在室温下搅拌18小时然后浓缩。向所得固体加入4.0M HCl/二噁烷并将溶液在室温下搅拌18小时然后浓缩。将所获得的油状物用醚处理以形成固体，将固体过滤以提供白色固体的P-372(15.1mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.63(s，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51-7.33(m，4H)，7.28(d，J＝6.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.62(br s，1H)，6.31(br s，1H)，4.42(s，2H)，4.10(s，2H)，3.74(s，3H)，3.01(q，J＝7.1Hz，2H)，0.99(t，J＝7.1Hz，3H)ppm。MS：428.1(APCI+)。
实施例262.P-373的制备
4-甲基-哌嗪-1-羧酸[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-酰胺(P-373)的合成。向8mL小瓶中加入P-344(23mg，0.064mmol)、二氯甲烷(1.5mL)、三乙胺(18uL，0.13mmol)。将溶液冷却至0℃并加入4-甲基-哌嗪-1-碳酰氯(10mg，0.097mmol)。在室温下18小时后，将反应体系用水、随后用盐水洗涤。将有机物浓缩并通过快速柱色谱用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化以提供28mg半固体。将半固体溶于2mL4.0M HCl/二噁烷中并在室温下搅拌18小时，然后浓缩。加入醚，产生固体，将固体过滤。向固体加入5N NaOH水溶液，用二氯甲烷萃取产物然后浓缩。残留物的纯化是通过快速柱色谱用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到无色油状的P-373(9.6mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.38(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.37(s，1H)，7.32(t，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(t，J＝5.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.26(d，J＝5.6Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.72(s，3H)，3.17(d，J＝5.2Hz，4H)，2.29-2.20(m，4H)，2.16(s，3H)ppm。LC/MS＝100.0％，483.1(APCI+)。
实施例263.P-374的制备
Figure BPA00001184771902462
1-(2-氯-乙基)-3-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-脲(I-239)的合成。向8mL小瓶中加入P-344(63mg，0.177mmol)、二氯甲烷(2mL)，并将反应体系冷却至0℃。加入氯乙基异氰酸酯(19mg，0.177mmol)，将反应体系在室温下搅拌1小时然后浓缩以获得I-239，其可直接使用。
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-咪唑啉-2-酮(P-374)的合成。向8mL小瓶中加入I-239(82mg，0.177mmol)、THF(2mL)，并将悬浮液冷却至0℃。加入氢化钠(8mg，0.212mmol)并将反应体系在室温下搅拌3天。加入另外4mg的氢化钠并将反应体系在50℃下搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取产物。将有机物浓缩并通过快速柱色谱用25-50％丙酮/二氯甲烷洗脱来纯化以提供白色固体的P-374(35mg，47％，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.37(s，1H)，7.34(t，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝6.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.28(s，2H)，3.95(s，2H)，3.72(s，3H)，3.31-3.19(m，4H)ppm。LC/MS＝100.0％，426.1(APCI+)。
实施例264.P-375的制备
Figure BPA00001184771902471
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-甲基-咪唑啉-2-酮(P-375)的合成。向8mL小瓶中加入P-374(21mg，0.05mmol)、THF(1mL)，并将溶液冷却至0℃。加入氢化钠(3mg，0.076mmol)，在室温下15分钟后，加入碘甲烷(6uL，0.101mmoL)。将反应体系在室温下搅拌30分钟然后加入1mL水。蒸发THF，用乙酸乙酯萃取产物并浓缩。使残留物经过硅胶塞用甲醇洗脱，得到无色油状的P-375(18.1mg，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.37(s，1H)，7.34(t，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.95(s，2H)，3.72(s，3H)，3.24(s，4H)，2.67(s，3H)ppm。LC/MS＝97.8％，440.1(APCI+)。
实施例265.P-520的制备
Figure BPA00001184771902472
[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸苯酯(P-520)的合成。向18mL小瓶中加入P-344(128mg，0.36mmol)、TEA(0.10mL，0.72mmol)和二氯甲烷(3mL)，将溶液冷却至0℃并加入氯甲酸苯酯(68uL，0.54mmol)。在室温下搅拌15分钟后，浓缩反应体系。通过快速柱色谱(25％-75％EtOAc/己烷)的纯化提供了灰白色固体的P-520(102mg，59％)。(400MHz，DMSO-d6)8.44(s，1H)，8.30(t，J＝5.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)，7.49-7.26(m，8H)，7.24-7.17(m，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.73(s，3H)ppm。LC/MS＝100.0％，477.1(APCI+)。
实施例266.P-460的制备
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-甲基-脲盐酸盐(P-460)。向8mL小瓶中加入P-520(84mg，0.18mmol)、DMSO(2mL)和40％MeNH2水溶液(0.14mL)。在室温下搅拌30分钟后，加入5mL水。用EtOAc(4x2mL)萃取产物并浓缩有机物。将白色固体用醚研磨以提供游离碱化合物。向游离碱加入4N HCl/二噁烷(2mL)，在室温下搅拌5分钟后将溶液浓缩。用醚研磨残留物以提供褐色固体的P-460(42mg，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.64(s，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51-7.34(m，4H)，7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.80(br s，1H)，6.30(br s，1H)，4.44(s，2H)，4.10(s，2H)，3.74(s，3H)，2.55(s，3H)ppm。LC/MS＝97.5％，414.0(APCI+)。
实施例267.P-461的制备
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-3-乙基-咪唑啉-2-酮盐酸盐(P-461)。向18mL小瓶中加入P-374(65mg，0.16mmol)、THF(3mL)，并将溶液冷却至0℃。加入NaH(9mg，0.23mmol)并将悬浮液在室温下搅拌15分钟。加入EtI(25uL，0.31mmol)并将反应体系在室温下搅拌1小时。加入水，用EtOAc(3x 3mL)萃取产物。将有机物用水、盐水洗涤，并浓缩。向残留物加入2mL 4N HCl/二噁烷。搅拌至溶解后，将溶液浓缩。将所得残留物用醚研磨，过滤，用醚洗涤，并干燥以提供褐色固体的P-461(51mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.63(br s，2H)，8.07(br s，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.33(m，4H)，7.29(d，J＝5.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.09(br s，2H)，3.74(s，3H)，3.57(s，2H)，3.31(s，2H)，3.19-3.10(m，2H)，1.10-0.97(m，3H)ppm。LC/MS＝84.2％，454.2(APCI+)。
实施例268.P-462的制备
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1-氧基-吡啶-2-基甲基]-3-乙基-脲(P-462)。向18mL小瓶中加入P-372(66mg，0.15mmol)、二氯甲烷(4mL)，并将溶液冷却至0℃。加入mCPBA(69mg，0.31mmol)并将反应体系在室温下搅拌1小时，其后加入5mL饱和NaHCO3水溶液。分离各层，将有机层顺序地用5mL饱和NaHCO3水溶液、5mL H2O和5mL盐水洗涤。然后用1N NaOH(2x 5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤残留物。将产物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得白色固体的P-462(14.8mg，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.19(s，1H)，7.53-7.34(m，4H)，7.29(d，J＝6.6Hz，1H)，7.25-7.16(m，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，6.38(t，J＝6.0Hz，1H)，6.17(t，J＝5.4Hz，1H)，4.22(d，J＝6.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.73(s，3H)，3.09-2.91(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。LC/MS＝100.0％，444.1(APCI+)。
实施例269.P-463的制备
Figure BPA00001184771902492
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1-氧基-吡啶-2-基甲基]-咪唑啉-2-酮(P-463)。向18mL小瓶中加入P-374(62mg，0.15mmol)、二氯甲烷(4mL)，并将溶液冷却至0℃。加入mCPBA(82mg，0.36mmol)并将反应体系在室温下搅拌1小时，其后加入5mL 1NNaOH水溶液。分离各层，并用二氯甲烷(2x3mL)萃取水层。合并有机物并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤然后浓缩。将残留物提取至5mL EtOAc中，将其用5mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩至固体。用醚研磨残留物以提供白色固体的P-463(23.5mg，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，7.49-7.34(m，4H)，7.32-7.16(m，3H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.31(s，2H)，3.93(s，2H)，3.73(s，3H)，3.45-3.36(m，2H)，3.32-3.25(m，2H)ppm。LC/MS＝93.4％，442.0(APCI+)。
实施例270.P-465的制备
Figure BPA00001184771902501
[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸2-氯-乙酯(I-240)。向18mL小瓶中加入P-344(100mg，0.28mmol)、二氯甲烷(4mL)、TEA(78uL，0.56mmol)，将溶液冷却至0℃后，加入2-氯甲酸氯乙酯(43uL，0.42mmol)。将反应体系在室温下搅拌18小时，然后加入5mL水。分离各层，并用另外的5mL二氯甲烷萃取水溶液。合并有机物，用5mL水和5mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。所获得的残留物在下一步反应中直接使用。
Figure BPA00001184771902502
3-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-噁唑烷-2-酮盐酸盐(P-465)。向18mL小瓶中加入I-240(0.28mmol)、THF(3mL)和NaH(28mg，0.70mmol)。将反应体系在室温下搅拌18小时，在50℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌3天。向反应体系加入5mL水，并用EtOAc萃取产物。将有机物用盐水洗涤然后用Na2SO4干燥。残留物通过快速柱色谱用20％-50％丙酮/己烷洗脱来纯化。将所获得的游离碱溶于1mL 4N HCl/二噁烷中然后浓缩。获得化合物褐色固体的P-465(24.1mg，19％2步)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.52(s，1H)，7.77(br.s.，1H)，7.49-7.32(m，6H)，7.27(br s，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.35-4.24(m，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.57-3.50(m，2H)ppm。LC/MS＝100.0％，427.1(APCI+)。
实施例271.P-521的制备
Figure BPA00001184771902503
N-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-草氨酸乙酯(I-241)。向18mL小瓶中加入P-344(152mg，0.43mmol)、TEA(0.11mL，0.85mmol)和二氯甲烷(4mL)。将溶液冷却至0℃并加入乙基乙二酰氯酯(71uL，0.64mmoL)。在室温下20分钟后，用盐水洗涤反应体系并浓缩有机物。将半固体用1∶1醚∶EtOAc研磨，过滤，并用EtOAc洗涤以提供灰-蓝色固体的I-241(69mg，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.38(t，J＝6.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.59(dd，J＝4.0，8.0Hz，2H)，7.48-7.25(m，8H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，4.32-4.18(m，2H)，3.94(s，2H)，3.72(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)ppm。LC/MS＝97.9％，457.0(APCI+)。
Figure BPA00001184771902511
N-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基甲基]-草酰胺(P-521)。向8mL小瓶中加入I-241(14.8mg，0.032mmol)和2mL 7N NH3/MeOH。在室温下搅拌1小时后，浓缩溶液以提供褐色固体的P-521(11.9mg，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.15(t，1H)，8.41(d，J＝1.5Hz，1H)，8.08(br s，1H)，7.82(br s，1H)，7.59(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，7.48-7.25(m，5H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，4.39(d，J＝6.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.72(s，3H)ppm。LC/MS＝98.9％，428.0(APCI+)。
实施例272.I-145的制备。
Figure BPA00001184771902512
碳酸3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲酯甲酯(I-145)的合成。将(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲醇(I-32，3.00g，11.3mmol)在吡啶(2.31g，29.3mmol)和四氢呋喃(40mL)中的溶液在冰水浴中冷却至0℃。用氮气吹扫反应器并加入氯甲酸甲酯(2.34g，24.8mmol)。移除冰浴并将反应体系在室温下搅拌过夜。通过添加1N盐酸水溶液(～25mL)将白色悬浮液调至pH 2，用二氯甲烷(200mL)和水(150mL)稀释黄色双相溶液。分离各层并用二氯甲烷(2x100mL)萃取水层。合并二氯甲烷萃取物，用水(2x200mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供I-145(3.84g，定量收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41-7.32(m，4H)，7.29-7.26(m，1H)，6.76(dd，J＝8.40Hz，0.80Hz，1H)，5.204(s，2H)，3.800(s，3H)，3.795(s，3H)ppm。
LCMS＝98.2％纯度。MS(APCI+)＝249.0(M-78)，MS(APCI-)＝249.0(M-78)。
实施例273.P-376的制备
Figure BPA00001184771902521
2-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-6-甲基-吡啶(I-243)的合成：向2-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶(0.2g，1.0mmol)、3-氯苯基硼酸(1)(0.19g，1.2mmol)、PPh3(0.13g，0.5mmol)、K2CO3(0.06g，0.4mmol)和Pd(OAc)2(0.03g，0.12mmol)中加入二噁烷(3mL)和EtOH-H2O(1∶1，1.5mL)。将Ar气鼓入搅拌的反应体系5min。使用微波炉(Biotage Intiator II)将反应体系在180℃下搅拌15分钟。将反应体系冷却至室温，浓缩，加入H2O和二氯甲烷(各40mL)。分离有机层并用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用1∶1二氯甲烷-己烷然后使用二氯甲烷来纯化以提供0.19g(81％)粘性液体的I-243。
6-溴甲基-2-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-吡啶(I-244)的合成。向在CCl4(20mL)中的I-243(1.02g，4.36mmol)和NBS(0.78g，4.36mmol)加入过氧化苯甲酰(0.03g，0.12mmol)。将反应体系在80℃下在N2下搅拌20h。将反应体系冷却至室温并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷和己烷(1∶1，8mL)的混合物中，并通过硅胶柱色谱使用1∶1二氯甲烷-己烷来纯化以提供0.83g(61％)粘性液体的I-244。
{4-[6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-基甲基]-苯基}-脲(P-376)的合成。向I-244(0.31g，1.0mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲(0.39g，1.5mmol)、(PPh3)4Pd(0.12g，0.1mmol)和K3PO4(0.42g，2.0mmol)中加入DME(8mL)和EtOH-H2O(1∶1，4mL)。将Ar气鼓入搅拌的反应体系5min。使用微波炉(Biotage IntiatorII)将反应体系在160℃下搅拌20分钟。将反应体系冷却至室温，浓缩，加入H2O和二氯甲烷(各50mL)。分离有机层并用二氯甲烷(2x25mL)萃取水层。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用3-5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化、然后用1∶1乙酸乙酯(在己烷中)研磨以提供0.023g(6％)灰白色固体的P-376。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.42(s，1H)，7.84-7.93(m，2H)，7.4-7.54(m，3H)，7.3(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，5.77(s，2H)，3.99(s，2H)，3.83(s，3H)ppm；MS(APCI+)：368.0(M+1)，LC-MS：92.5％。
实施例274.P-379的制备
Figure BPA00001184771902531
5-[6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-基甲基]-吡啶-2-基胺(P-379)的合成。向I-244(0.1g，0.32mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(0.08g，0.38mmol)、(PPh3)4Pd(0.04g，0.03mmol)和K3PO4(0.14g，0.64mmol)中加入DME(3mL)和EtOH-H2O(1∶1，1.54mL)。将Ar气鼓入搅拌的反应体系5min。使用微波炉(BiotageIntiator II)将反应体系在150℃下搅拌20分钟。将反应体系冷却至室温，浓缩。残留物通过制备TLC、使用70％乙酸乙酯(在己烷中)来纯化以提供0.06g(55％)粘性液体的P-379。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93-4-7.96(m，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.34-7.58(m，3H)，7.2(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.01(s，2H)，3.84(s，3H)ppm；MS(APCI+)：326.1(M+1)，LC-MS：100％。
实施例275.P-386的制备
1-{5-[6-(3-氯-苯基)-5-甲氧基-吡啶-2-基甲基]-吡啶-2-基}-3-乙基-脲盐酸盐(P-386)的合成。向在吡啶(1.5mL)中的P-379(0.05g，0.15mmol)加入异氰酸乙酯(0.033g，0.46mmol)。将反应体系在室温下搅拌20h。加入水和乙酸乙酯(各20mL)。分离有机层并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用水(2x30mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残留物溶于醚(2mL)中，随后加入2M HCl(在醚中)(0.5ml)，搅拌1h。倾析醚层，用醚(2x2mL)研磨，干燥以提供0.045g(68％)淡黄色固体的P-386。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.03(br s，1H)，7.84-7.9(m，3H)，7.76(br s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44-7.5(m，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.85(s，3H)，3.15-3.23(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；MS(APCI+)：397.1(M+1)，LC-MS：99％，HPLC 97.9％纯。
实施例276.P-099的制备
Figure BPA00001184771902541
(4-氟-苯基)-(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-甲酮(I-246)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入硝基苯(1.0mL)和AlCl3(92.7mg，0.695mmol)。搅拌5分钟后，加入4-氟苯甲酰氯(83.2μL，0.695mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入I-81(150mg，0.579mmol)并将反应混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物用水(25mL)猝灭并用EtOAc(2x30mL)萃取。合并萃取物，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩成黄色固体。用Et2O(5mL)研磨粗料并通过吸滤收集固体。用Et2O洗涤固体后，分离出64.5mg淡黄色固体的I-246，收率30％。MS(APCI-)：366.0(M-1)
Figure BPA00001184771902542
3-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-2-酚(P-099)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-246(60mg，0.163mmol)和三乙基硅烷(350μL)。将混合物在冰-水浴中冷却，然后加入TFA(350μL)。将反应混合物升温至室温并反应17小时。在此时间段之后，加入另外的三乙基硅烷(1.1mL)和TFA(1.1mL)，在油浴中将反应混合物加热至60℃持续24小时。通过N2流浓缩反应混合物，用水(20mL)猝灭并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过SiO2柱色谱、使用15％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成18.9mg粘性的褐色油状的P-099，收率33％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，3.94(s，2H)，4.73(s，1H)，6.55(d，J＝8Hz，1H)，6.96-7.00(m，2H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.63(t，J＝7Hz，1H)，7.69(dt，J＝8,2Hz，1H)，8.22-8.26(m，2H)ppm。MS(APCI-)：352.1(M-1)；LC-MS：98％。
实施例277.P-137的制备
4-(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-羰基)-苄腈(I-247)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入硝基苯(2.0mL)和AlCl3(515mg，3.86mmol)。搅拌5分钟后，加入4-氰基苯甲酰氯(83.2μL，0.695mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入I-81(200mg，0.771mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应体系用1M HCl(4mL)猝灭，加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。物料开始固化，固化通过添加己烷(4mL)而增强。通过吸滤收集固体，用己烷(3x1mL)洗涤以生成147mg淡黄色固体的I-247，收率51％。MS(APCI-)：373.1(M-1)；
LC-MS：91％。
Figure BPA00001184771902552
4-[羟基-(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-甲基]-苄腈(P-137)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-247(20mg，0.0534mmol)、无水EtOH(300μL)、无水THF(400μL)，随后放入NaBH4(40.5mg，1.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应体系用水(20mL)猝灭并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以生成12.0mg灰白色固体的P-137，收率63％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.01(d，J＝3Hz，1H)，3.74(s，3H)，6.08(m，1H)，6.55(d，J＝8Hz，1H)，6.99(d，J＝9Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，2H)，7.59(t，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.69-7.72(m，1H)，8.19-8.22(m，1H)，8.26-8.27(m，1H)ppm。MS(APCI-)：375.1(M-1)。
实施例278.P-138的制备
Figure BPA00001184771902561
4-(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苄腈(P-138)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-247(60mg，0.160mmol)和三乙基硅烷(600μL)。将反应混合物在冰-水浴中冷却，然后加入TFA(600μL)。将混合物加热至70℃持续23小时。通过N2流浓缩反应混合物，随后加入水(20mL)并用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过SiO2柱色谱、使用25％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成21.9mg浅黄色固体的P-138，收率38％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，4.02(s，2H)，4.77(s，1H)，6.56(d，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.64-7.70(m，2H)，8.24-8.27(m，2H)ppm。MS(APCI-)：359.1(M-1)，LC-MS：＞99％。
实施例279.P-157的制备
Figure BPA00001184771902562
(4-二甲基氨基-苯基)-(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-甲酮(I-248)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入硝基苯(2.5mL)和AlCl3(773mg，5.80mmol)。搅拌5分钟后，加入4-二甲基氨基-苯甲酰氯(533mg，2.90mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入I-81(300mg，1.16mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌23小时。将反应体系用1M HCl(4mL)猝灭，加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过SiO2柱色谱、使用10％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成167mg黄色固体的I-248，收率37％。
Figure BPA00001184771902571
3-(4-二甲基氨基-苄基)-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-2-酚(P-157)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-248(165mg，0.420mmol)和三乙基硅烷(1.6mL)。将反应混合物在冰-水浴中冷却，然后加入TFA(1.6mL)。将混合物加热至65℃持续17小时。通过N2流浓缩反应混合物，随后加入水(25mL)并用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过SiO2柱色谱、使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成52.4mg橙-红色粘性油状的P-157，收率33％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.91(s，6H)，3.73(s，3H)，3.90(s，2H)，4.86(s，1H)，6.55(d，J＝8Hz，1H)，6.69(2，J＝9Hz，2H)，7.11-7.15(m，3H)，7.57(t，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，8.17-8.20(m，1H)，8.25(s，1H)ppm。MS(APCI+)：379.1(M+1)；LC-MS：＞99％。
实施例280.的制备P-173
Figure BPA00001184771902572
(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-(4-吡唑-1-基-苯基)-甲酮(I-249)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入硝基苯(2.4mL)和AlCl3(515mg，3.86mmol)。搅拌5分钟后，加入4-吡唑-1-基-苯甲酰氯(318mg，1.54mmol)，将混合物在室温下搅拌45分钟。然后，加入I-81(250mg，0.964mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应体系1M HCl(10mL)用猝灭，加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过SiO2柱色谱、使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成257mg黄色固体的I-249，收率64％。
Figure BPA00001184771902581
6-甲氧基-3′-硝基-3-(4-吡唑-1-基-苄基)-联苯-2-酚(P-173)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-249(150mg，0.361mmol)和三乙基硅烷(1.3mL，8.14)。将反应混合物在冰-水浴中冷却，然后加入TFA(1.3mL，17.5mmol)。将混合物加热至70℃持续16小时。通过N2流浓缩反应混合物，随后加入水(20mL)并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过SiO2柱色谱、使用20％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成105mg黄色粘性油状的P-173，收率33％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.73(s，3H)，4.01(s，2H)，4.79(s，1H)，6.44-6.45(m，1H)，6.56(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，2H)，7.60-7.65(m，3H)，7.69-7.71(m，2H)，7.88(d，J＝3Hz，1H)，8.22-8.23(m，1H)，8.24-8.26(m，1H)ppm。
MS(APCI+)：402.1(M+1)；LC-MS：＞99％。
实施例281.P-174的制备
Figure BPA00001184771902582
[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-甲酮(I-250)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入硝基苯(2.4mL)和AlCl3(515mg，3.86mmol)。搅拌5分钟后，加入3，5-二甲基-异噁唑-4-碳酰氯(246mg，1.54mmol)，将混合物在室温下搅拌45分钟。然后，加入I-81(250mg，0.964mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应体系用1M HCI(10mL)猝灭，加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过SiO2柱色谱、使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成194mg浅棕色固体的I-250，收率55％。
Figure BPA00001184771902591
3-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苄基]-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-2-酚(P-174)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入TFA(114μL，1.22mmol)和无水二氯甲烷(450μL)。将溶液在丙酮-干冰浴中冷却至约-40至-50℃。然后，在5分钟内分批加入NaBH4(46.2mg，1.22mmol)。将反应混合物在冰-水浴中升温至0℃，然后在5分钟内滴加I-250(45mg，0.122mmol)在无水二氯甲烷(450μL)中的溶液。将反应混合物升温至室温并反应18小时。将反应混合物用水(20mL)缓慢猝灭并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过SiO2柱色谱、使用30％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成16.9mg浅黄色粘性油状的P-174，收率39％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，2.32(s，3H)，3.62(s，2H)，3.71(s，3H)，4.84(s，1H)，6.51(d，J＝7Hz，1H)，6.95(d，J＝7Hz，1H)，7.66-7.70(m，2H)，8.24-8.28(m，2H)ppm。MS(APCI+)：355.1(M+1)；LC-MS：＞99％。
实施例282.P-180的制备
Figure BPA00001184771902592
4-(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苯甲醛(P-180)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-138(105mg，0.291mmol)和无水THF(950μL)。将溶液在冰-水浴中冷却10分钟，然后加入DIBAL-H(1.0M，在己烷中，1.46mL，1.46mmol)。将反应混合物升温至室温并反应17小时。将反应体系在冰-水浴中冷却，用1M HCl(4mL)缓慢猝灭、随后加入水(20mL)并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过SiO2柱色谱、使用25％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成32.4mg灰白色固体的P-180，收率31％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，4.05(s，2H)，4.76(s，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.81(d，J＝8Hz，2H)，8.24-8.26(m，2H)，9.97(s，1H)ppm.MS(APCI-)：362.1(M-1)；LC-MS：99％。
实施例283.P-183的制备
Figure BPA00001184771902601
3-(4-羟甲基-苄基)-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-2-酚(P-183)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-180(23mg，0.0630mmol)和无水MeOH(250μL)。将混合物在冰-水浴中冷却，然后加入NaBH4(11.9mg，0.315mmol)，一加入NaBH4反应混合物就变成溶液。将反应体系在室温下搅拌22小时，用1M HCl水溶液(4mL)和水(20mL)猝灭并用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过SiO2柱色谱、使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成15.1mg橙色粘性油状的P-183，收率65％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，3.98(s，2H)，4.67(s，2H)，4.74(s，1H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，7.24-7.32(m，4H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.21-8.25(m，2H)ppm。MS(APCI+)：3481(M-17)；LC-MS：＞99％。
实施例284.P-190的制备
Figure BPA00001184771902602
N-[4-(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-羰基)-苯基]-乙酰胺(I-251)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入硝基苯(4.6mL)和AlCl3(1.23g，9.24mmol)。搅拌5分钟后，加入4-乙酰氨基-苯甲酰氯(913mg，4.62mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入I-81(600mg，2.31mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌21小时。将反应体系用1M HCl水溶液(10mL)猝灭，加入水(100mL)，然后用二氯甲烷(2x50mL)萃取。合并有机部分，用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物用Et2O(35mL)研磨，通过吸滤收集并用Et2O(5x2mL)洗涤以生成333mg浅橙色固体的I-251，收率35％。MS(APCI+)：407.0(M+1)
Figure BPA00001184771902611
N-[4-(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-乙酰胺(P-190)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-251(200mg，0.492mmol)和三乙基硅烷(1.80mL，11.3)。将反应混合物在冰-水浴中冷却，然后加入TFA(1.80mL，24.6mmol)。将混合物加热至70℃18小时。通过N2流浓缩反应混合物，随后加入水(30mL)并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过SiO2柱色谱、使用5％1M NH3(在MeOH中)/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成36.6mg淡黄色固体的P-190，收率19％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.72(s，3H)，3.94(s，2H)，4.74(s，1H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，7.09(bs，1H)，7.7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.68-7.70(m，1H)，8.21-8.25(m，2H)ppm。MS(APCI+)：393.1(M+1)；LC-MS：93％。
方案58.
Figure BPA00001184771902612
实施例285.P-260的制备
3-碘-4-甲氧基-苯胺(I-252)的合成。在配备有搅拌棒、冷凝器和N2导管的250mL 3颈圆底烧瓶中放入铁粉(3.50g，62.7mmol)、氯化铵(4.88g，91.3mmol)、乙醇(72mL)和水(23mL)。将混合物加热至85℃，然后在约2分钟的时间段内分批加入2-碘-1-甲氧基-4-硝基-苯(5.0g，17.9mmol)。将混合物在85℃下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。用EtOH(100mL)洗涤硅藻土并浓缩滤液。向浓缩的物料中加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)。移除有机部分并将水性部分用乙酸乙酯(150mL)反萃取。合并有机部分，用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成3.92g棕色半固体的I-252，收率88％。MS(ESI+)：250.1(M+I)。
1-(5′-氨基-2′-甲氧基-联苯基-3-基)-乙酮(I-253)的合成。在配备有冷凝器、搅拌棒和N2导管的100mL 3颈圆底烧瓶中放入I-252(2.92g，11.7mmol)、3-乙酰苯基硼酸(2.11g，12.9mmol)、碳酸钾(4.85g，35.1mmol)、三苯基膦(921mg，3.51mmol)、1，4-二噁烷(23mL)、50％乙醇水溶液(23mL)，随后放入乙酸钯(II)(263mg，1.17mmol)。将混合物加热至90℃持续16小时，然后冷却至室温。通过过滤除去钯催化剂并向滤液中加入1MHCl水溶液(50mL)和水(50mL)。用乙酸乙酯(2x75mL)萃取水性部分，合并有机部分，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成1.18g浅橙色油状的I-253，收率42％。MS(APCI+)：242.0(M+1)。
1-[2′-甲氧基-5′-(4-硝基-苯基氨基)-联苯基-3-基]-乙酮(I-254)的合成。向配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入1-碘-4-硝基苯(1.26g，5.07mmol)、碳酸铯(2.20g，6.76mmol)、(±)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(316mg，0.507mmol)、以及I-253(816mg，3.38mmol)在甲苯(13.5mL)中的溶液。将混合物搅拌10分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(310mg，0.338mmol)，将混合物加热至110℃持续16小时。将反应体系冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。将滤液用水(40mL)、1M HCl(40mL)处理，然后用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。合并有机部分，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用35％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成277mg深橙色固体的I-254，收率23％。
1-[5′-(4-氨基-苯基氨基)-2′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮盐酸盐(P-260)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入铁粉(148mg，2.66mmol)、氯化铵(207mg，3.87mmol)、无水EtOH(3.1mL)和水(1.0mL)。将混合物加热至85℃，然后加入I-254(275mg，0.759mmol)，将混合物加热2小时。将反应体系冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。合并有机部分，用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用75％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成207mg深橙色油状的游离碱，收率82％。将游离碱用4.0M HCl(在1，4-二噁烷中)(1.0mL)处理并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙醚(4mL)处理并通过吸滤收集固体。用乙醚(3x2mL)洗涤固体后，分离出20mg棕色固体的P-260，收率44％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，3.75(s，3H)，4.63(br s，1H)，7.02-7.20(m，7H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.02(t，J＝2Hz，1H)，9.42(br s，3H)ppm。MS(APCI-)：366.9(M-2)
实施例286.P-267的制备
N-[4-(3′-乙酰基-6-甲氧基-联苯基-3-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(P-267)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-260(游离碱)(60.0mg，0.180mmol)、无水二氯甲烷(600μL)、吡啶(14.6μL，0.180mmol)、甲磺酰氯(13.9μL，0.180mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时，然后用1M HCl水溶液猝灭至pH 1-2。加入水(20mL)后，用二氯甲烷(2x30mL)进行萃取，合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用10％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化，在40℃下在高真空烘箱中干燥2小时之后生成25mg灰白色固体的P-267，收率34％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2.63(s，3H)，2.96(s，3H)，3.81(s，3H)，6.08(br s，1H)，6.91-6.98(m，3H)，7.11-7.14(m，4H)，7.51(t，J＝8Hz，1H)，7.72(dt，J＝8,1Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.10(t，J＝2Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：411.1(M+1)
LC-MS：97％。
实施例287.P-261的制备
Figure BPA00001184771902631
[4-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(I-255)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-223(295mg，0.888mmol)、4-[(叔丁氧羰基)氨基]-苯基硼酸(232mg，0.977mmol)、碳酸钾(270mg，1.95mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(39.1mg，0.0888mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚体(16.2mg，0.0444mmol)和二甲基甲酰胺(1.5mL)。将反应混合物加热至80℃持续17小时。为了消耗残留的I-223，加入另外的氯化烯丙基钯(II)二聚体(32.5mg，0.0888mmol)和1，5-双(二苯基膦)戊烷(78.2mg，0.178mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌17小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并向滤液中加入水(40mL)和饱和氯化铵溶液(40mL)。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用30％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成365mg浅黄色固体的I-255，收率91％。
Figure BPA00001184771902641
1-[3′-(4-氨基-苄基)-2′-氟-6′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮；盐酸盐(P-261)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-255(265mg，0.590mmol)、二氯甲烷(2.0ml)和三氟乙酸(438μL，5.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭至pH 7。加入水(30mL)并用二氯甲烷(2x30mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗料用乙醚(3mL)和2.0M HCl(在乙醚中)(1mL)处理并在室温下搅拌2小时。收集固体并用乙醚(3x2mL)洗涤以生成139mg浅橙色粉末的P-261，收率61％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，3.72(s，3H)，3.96(s，2H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.34(m，5H)，7.57(d，J＝5Hz，2H)，7.85(bs，1H)，7.94-7.97(m，1H)ppm。MS(APCI+)：350.1(M+1-HCl)。
实施例288.P-269的制备
Figure BPA00001184771902642
[4-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-269)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-261(31mg，0.0803mmol)、水(400μL)、乙酸(200μL)和氰酸钠(20.9mg，0.321mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后加入水(20mL)随后用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用75％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成18mg灰白色固体的P-269，收率56％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.75(s，3H)，3.95(s，2H)，4.59(br s，2H)，6.27(br s，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，7.11(t，J＝9Hz，1H)，7.21(s，4H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.60(dd，J＝9,1Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.99(br s，1H)ppm。MS(APCI+)：393.1(M+1)；LC-MS：95％。
方案59.
Figure BPA00001184771902651
实施例289.P-280的制备
3′-氯-2-甲氧基-5-硝基-联苯(I-256)的合成。在配备有搅拌棒、冷凝器和氮导管的500mL 3颈圆底烧瓶中放入2-碘-1-甲氧基-4-硝基苯(7.0g，25.1mmol)、3-氯苯基硼酸(4.32g，27.6mmol)、碳酸钾(10.4g，75.3mmol)、三苯基膦(1.98g，7.53mmol)、1，4-二噁烷(50mL)、50％EtOH水溶液，随后放入乙酸钯(564mg，2.51mmol)。将混合物在油浴中加热至90℃持续16小时，然后用1M HCl水溶液(80mL)猝灭。将反应混合物通过硅藻土过滤后，加入水(100mL)和1M HCl水溶液(100mL)，随后用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。合并有机部分，用盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用20％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成4.26g橙色固体的I-256，收率64％。MS(ESI+)：263.3(M+)。
3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基胺(I-257)的合成。在配备有搅拌棒、冷凝器和氮导管的250mL 3颈圆底烧瓶中放入铁粉(3.17g，56.7mmol)、乙醇(66mL)和水(21mL)。将混合物在油浴中加热至85℃，然后加入I-256(4.26g，16.2mmol)并在85℃下继续反应2小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。向滤液中加入水(150mL)并用乙酸乙酯(3x100mL)进行萃取。合并有机部分，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过柱色谱、使用65％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成2.87g橙色粘性油状的I-257，收率76％。MS(APCI+)：234.0(M+1)
(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-(4-硝基-苯基)-胺(I-258)的合成。在配备有搅拌棒、冷凝器和氮导管的100mL 3颈圆底烧瓶中放入I-257(1.2g，5.13mmol)、4-碘-硝基苯(1.92g，7.70mmol)、(±)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(480mg，0.770mmol)、碳酸铯(3.34g，10.3mmol)、甲苯(21mL)，随后放入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(470mg，0.513mmol)。将混合物在油浴中加热至100℃持续17小时，然后冷却至室温并用1M HCl水溶液(50mL)猝灭。将反应混合物通过硅藻土过滤，并向滤液中加入水(50mL)，随后用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。合并有机部分，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用25％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成1.36g红-橙色固体的I-258，收率75％。MS(APCI+)：355.1(M+1)
N-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-苯-1，4-二胺；盐酸盐(P-280)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入铁粉(330mg，5.92mmol)、乙醇(6.9mL)和水(2.2mL)。将混合物在油浴中加热至85℃，然后加入I-258(600mg，1.69mmol)，在85℃下进行反应2小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。向滤液中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)进行萃取。合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用75％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成480mg P-280的游离碱。向此游离碱中加入Et2O(4mL)和2.0M HCl(在Et2O中)(2mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。收集固体，用Et2O(10mL)和二氯甲烷(8mL)洗涤，然后在设定在35℃下的高真空烘箱中干燥2小时以生成355mg淡蓝的固体的P-280，收率58％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，7.02-7.21(m，7H)，7.38-7.45(m，3H)，7.51-7.53(m，1H)，9.97(br s，3H)ppm.MS(ESI+)：326.4[(M+I)-HCl]。LC/MS：92％。
实施例290.P-294的制备
[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基氨基)-苯基]-脲(P-294)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-280(150mg，0.415mmol)、水(2.4mL)、乙酸(1.2mL)和氰酸钠(108mg，1.66mmol)。将混合物在室温下搅拌72小时，然后加入水(20mL)，随后用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用40％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成46mg紫色固体的P-294，收率30％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.71(s，3H)，5.67(br s，2H)，6.90-6.92(m，3H)，7.01(s，2H)，7.23(d，J＝9Hz，2H)，7.37-7.49(m，4H)，7.68(s，1H)，8.23(br s，1H)ppm。MS(APCI+)：368.1(M+1)；LC-MS：95％。
实施例291.P-281的制备
Figure BPA00001184771902661
1-[3′-(2-氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′-氟-6′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮盐酸盐(P-281)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入I-223(704mg，2.12mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(515mg，2.33mmol)、碳酸钾(879mg，6.36mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(280mg，0.636mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚体(116mg，0.318mmol)和二甲基甲酰胺(4.2mL)。将反应混合物加热至70℃持续65小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并向滤液中加入水(40mL)和饱和氯化铵溶液(40mL)。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用20％丙酮/二氯甲烷(升至30％、然后升至40％丙酮/二氯甲烷的梯度洗脱)作为洗脱液来纯化以生成341mg灰白色固体的P-281，收率46％。然后，用1，4-二噁烷(1mL)处理P-281(20mg，0.0569mmol)，将混合物加热至形成溶液。向此溶液中加入4.0M HCl(在1，4-二噁烷中)(1mL)，将混合物在室温下搅拌3小时。通过氮流除去溶剂并将所得固体用乙醚(1mL)研磨，通过吸滤收集并用乙醚(3x1mL)洗涤以生成12mg浅黄色固体的P-281HCl盐，收率55％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，3.73(s，3H)，3.83(s，2H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.35(t，J＝9Hz，1H)，7.59(d，J＝6Hz，2H)，7.88(bs，1H)，7.95-7.97(m，1H)，8.36(bs，2H)。MS(APCI+)：352.1[(M+1)-HCl]；LC-MS：98％。
实施例292.P-284的制备
Figure BPA00001184771902671
N-[5-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲磺酰胺(P-284)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-281(游离碱)(70.0mg，0.199mmol)、吡啶(800μL)和甲磺酰氯(15.4μL，0.199mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加热至50℃持续2小时，然后用1M HCl水溶液猝灭至pH 1-2。加入水(20mL)后，用乙酸乙酯(2x30mL)进行萃取，合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用20％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化、在35℃下在高真空烘箱中干燥2小时后生成29mg淡黄色固体的P-284，收率34％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.44(s，3H)，3.77(s，3H)，3.91(s，2H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，7.158(t，J＝8Hz，1H)，7.53(t，J＝8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.95(t，J＝1Hz，1H)，7.97(m，1H)，8.51(s，2H)，9.85(br s，1H)ppm。MS(APCI+)：430.0(M+1)；LC-MS：92％.HPLC：97％。
实施例293.P-315的制备
Figure BPA00001184771902681
1-[5-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-脲(P-315)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-281(游离碱)(80mg，0.228mmol)、吡啶(1.0mL)和异氰酸乙酯(36.1μL，0.456mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。TLC分析表明反应混合物主要由原料组成。向反应混合物加入异氰酸乙酯(180μL，2.28mmol)，并将混合物加热至55℃持续65小时。将反应混合物用水(3mL)猝灭并收集所得固体，用水(3x2mL)、乙酸乙酯(3x1mL)洗涤并在设定在40℃下的高真空烘箱中干燥4小时以生成59mg白色固体的P-315，收率61％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，J＝7Hz，3H)，2.59(s，3H)，3.18-3.26(m，2H)，3.73(s，3H)，3.90(s，2H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，7.36(t，J＝9Hz，1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.88(s，1H)，7.94-7.97(m，1H)，8.46(s，2H)，8.91(t，J＝4Hz，1H)，9.61(s，1H)ppm。MS(APCI+)：423.1(M+1)；LC-MS：94％，HPLC：93％。
实施例294.P-325的制备
Figure BPA00001184771902682
1-[3′-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′-氟-6′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮(P-325)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-223(200mg，0.602mmol)、二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(165mg，0.662mmol)、碳酸钾(250mg，1.81mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(79.6mg，0.181mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚体(33.0mg，0.0903mmol)和二甲基甲酰胺(1.2mL)。将反应混合物加热至65℃持续18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并向滤液中加入水(40mL)和饱和氯化铵溶液(40mL)。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成90mg黄色固体的P-325，收率39％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)62.59(s，3H)，3.07(s，6H)，3.72(s，3H)，3.77(s，2H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，7.30(t，J＝9Hz，1H)，7.58(d，J＝5Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.24(s，2H)ppm。MS(APCI+)：380.1(M+1)；LC-MS：＞99％。
实施例295.P-362的制备
Figure BPA00001184771902691
[5-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-脲(P-362)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-281(游离碱)(30mg，0.0854mmol)、1，4-二噁烷(800μL)、吡啶(34.5μL，0.427mmol)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(57.8μL，0.427mmol)。将反应混合物加热至90℃持续18小时，然后加入水(15mL)和1M HCl(15mL)，随后用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将有机部分合并、干燥(MgSO4)并浓缩。向残留物中加入己烷直至混浊并收集所得固体，用己烷(3x1mL)洗涤并在设定在40℃下的高真空烘箱中干燥4小时以生成8mg浅黄色固体的P-362，收率23％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，3.73(s，3H)，3.80(s，2H)，6.96(d，J＝9Hz，1H)，7.34(t，J＝9Hz，1H)，7.58-7.59(m，2H)，7.87(s，1H)，7.94-7.97(m，1H)，8.29(s，2H)ppm。LC-MS：＞99％。
实施例296.P-366的制备
Figure BPA00001184771902692
1-[5-(3′-乙酰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-3-(2-氯-乙基)-脲(P-366)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-281(游离碱)(70mg，0.199mmol)、氯仿(1.5mL)和氯乙基异氰酸酯(17.0μL，0.199mmol)。将反应混合物加热至65℃持续18小时。TLC分析表明存在少量原料。向反应混合物加入氯乙基异氰酸酯(50.90μL，0.597mmol)，将混合物在75℃下搅拌22小时。将反应体系用水(30mL)猝灭，并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用15％丙酮/二氯甲烷来纯化，然后通过用二氯甲烷(1mL)溶解固体并添加己烷直至混浊来重结晶。收集固体，用己烷(3x1mL)洗涤以生成9mg白色固体的P-366，收率10％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.69-3.72(m，4H)，3.77(s，3H)，3.89(s，2H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，7.15(t，J＝9Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.94-7.98(m，2H)，8.38(s，2H)，9.36(br s，1H)ppm。MS(APCI+)：457.1(M+1)。
实施例297.P-288的制备
Figure BPA00001184771902701
(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲基-(4-硝基-苯基)-胺(I-259)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入I-258(600mg，1.69mmol)、无水DMF(6.8mL)、NaH(60％)(94.6mg，2.37mmol)和碘甲烷(579μL，9.30mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌17小时，然后用水(30mL)和饱和氯化铵溶液(30mL)猝灭。用EtOAc(2x50mL)萃取后，合并萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用20％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成490mg黄-橙色固体的I-259，收率79％。
N-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-N-甲基-苯-1，4-二胺；盐酸盐(P-288)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入铁粉(260mg，4.66mmol)、乙醇(5.3mL)和水(1.7mL)。将混合物在油浴中加热至85℃，然后加入I-259(490mg，1.33mmol)，在85℃下继续反应2小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。向滤液中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)进行萃取。合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以生成376mg橙色、粘性油状的P-288的游离碱。向此游离碱中加入Et2O(5mL)和2.0M HCl(在Et2O中)(3mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。收集固体，用Et2O(6mL)洗涤并在设定在40℃下的高真空烘箱中干燥3小时以生成225mg浅棕色固体的P-288，54％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，3.79(s，3H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.12(d，J＝2Hz，1H)，7.15-7.21(m，4H)，7.38-7.44(m，3H)，7.52-7.54(m，1H)，9.84(br s，3H)ppm。
MS(APCI+)：339.1(M+1-HCl)；LC-MS：99％。
实施例298.P-293的制备
Figure BPA00001184771902711
{4-[(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-甲基-氨基]-苯基}-脲(P-293)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-288(100mg，0.266mmol)、水(1.6mL)、乙酸(800μL)和氰酸钠(69.2mg，1.06mmol)。将混合物在室温下搅拌72小时，然后加入水(30mL)，随后用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用乙醚(2mL)研磨残留物以生成49mg灰白色固体的P-293，收率48％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，3H)，3.73(s，3H)，5.72(br s，2H)，6.87-6.89(m，3H)，6.94(dd，J＝9,3Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.36-7.43(m，3H)，7.48(br s，1H)，8.34(br s，1H)ppm。MS(APCI+)：382.1(M+1)；LC-MS：98％。
方案60.
Figure BPA00001184771902712
实施例299.P-334的制备
1-[2′-氟-6′-甲氧基-3′-(4-硝基-苄基)-联苯基-3-基]-乙酮(I-261)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入I-223(600mg，1.81mmol)、4-硝基苯基硼酸(332mg，1.99mmol)、碳酸钾(750mg，5.43mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(239mg，0.543mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚体(99.3mg，0.272mmol)和二甲基甲酰胺(3.6mL)。将反应混合物加热至80℃持续18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并向滤液中加入水(40mL)和饱和氯化铵溶液(40mL)。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成410mg红-橙色、湿固体的I-261，收率60％。
MS(ESI-)：378.5(M-1)。
1-[2′-氟-6′-羟基-3′-(4-硝基-苄基)-联苯基-3-基]-乙酮(I-262)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入I-261(351mg，0.925mmol)和二氯甲烷(3.0mL)。将溶液在15分钟内在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，然后加入三溴化硼(1.0M，在二氯甲烷中)(2.78mL，2.78mmol)，并在2小时的期间内将小瓶逐渐升温至室温。将反应体系倒入冰-水(40mL)中，然后用二氯甲烷(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以生成274mg棕色固体的I-262，收率81％。
1-[6′-乙氧基-2′-氟-3′-(4-硝基-苄基)-联苯基-3-基]-乙酮(I-263)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中加入I-262(200mg，0.547mmol)、二甲基甲酰胺(3.6mL)和碘乙烷(131μL，1.64mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后加入碳酸钾(227mg，1.64mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(30mL)猝灭并用1M HCl酸化至pH 1。用二氯甲烷(2x30mL)进行萃取，合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以生成185mg红-橙色油状的I-263，收率86％。
1-[3′-(4-氨基-苄基)-6′-乙氧基-2′-氟-联苯基-3-基]-乙酮；盐酸盐(P-334)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入铁粉(129mg，2.31mmol)、乙醇(5.6mL)和水(850μL)。将混合物在油浴中加热至85℃，然后加入I-263(260mg，0.661mmol)，并在85℃下继续反应3小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。向滤液中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(2x50mL)进行萃取。合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用40％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化。向此纯化的物质(游离碱)中加入Et2O(3mL)和2.0M HCl(在Et2O中)(1.5mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。收集固体并在设定在40℃下的高真空烘箱中干燥3小时以生成46mg橙色固体的P-334，收率17％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7Hz，3H)，2.59(s，3H)，3.47(br s，2H)，3.96(s，2H)，4.03(q，J＝7Hz，2H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.32(m，5H)，7.55-7.62(m，2H)，7.91(s，1H)，7.94(dt，J＝7,2Hz，1H)ppm。
MS(APCI+)：364.1(M+1-HCl)；LC-MS：98％。
实施例300.P-335的制备
[4-(3′-乙酰基-6-乙氧基-2-氟-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-335)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-334(38mg，0.0950mmol)、水(500μL)、乙酸(250μL)和氰酸钠(24.7mg，0.380mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后加入水(3mL)，然后用饱和碳酸氢钠溶液将pH调至6。收集所得固体并在设定在40℃下的高真空烘箱中干燥4小时以生成20mg浅橙色固体的P-335，收率53％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝7Hz，3H)，2.62(s，3H)，3.94(s，2H)，3.99(q，J＝7Hz，2H)，4.65(s，2H)，6.40(s，1H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，7.078(t，J＝8Hz，1H)，7.21(s，4H)，7.50(t，J＝8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.94(dt，J＝8,2Hz，1H)，8.03(br s，1H)ppm。
MS(APCI+)：407.1(M+1)；LC-MS：94％。
实施例301.P-340的制备
Figure BPA00001184771902731
{4-[2-氟-3′-(1-羟基-乙基)-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基]-苯基}-脲(P-340)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-269(21mg，0.0535mmol)、甲醇(200μL)和硼氢化钠(6.1mg，0.161mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(2mL)和1M HCl水溶液(4mL)猝灭。搅拌20分钟后，使用饱和碳酸氢钠溶液将混合物调至pH 7-8。用二氯甲烷(2x30mL)萃取后，合并有机部分，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用40％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化生成10mg白色固体的P-340，收率49％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(d，J＝6Hz，3H)，3.69(s，3H)，3.83(s，2H)，4.70-4.78(m，1H)，5.15(d，J＝4Hz，1H)，5.76(s，2H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，2H)，7.13(d，J＝7Hz，1H)，7.21(t，J＝9Hz，1H)，7.25-7.36(m，4H)，8.42(s，1H)ppm。MS(APCI+)：377.1[(M+1)-18]；LC-MS：＞99％。
实施例302.P-381的制备
Figure BPA00001184771902741
N-[4-(2-氟-6-甲氧基-3′-吡咯烷-1-基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-乙酰胺(P-381)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-168(100mg，0.233mmol)、1，4-二噁烷(800μL)和吡咯烷(117μL，1.40mmol)。将混合物用氮气脱气20分钟，然后加入双(氯叔丁基膦)二氯化钯(dichlorobis(chloro tert-butyl phosphine)palladium)(50.2mg，0.0932mmol)。将混合物加热至85℃持续20小时然后通过硅藻土过滤。用水(20mL)和饱和氯化铵溶液(20mL)处理滤液。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱使用20％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化，生成31mg浅橙色固体的P-381，收率32％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(d，J＝14Hz，4H)，2.01(s，3H)，3.24(m，4H)，3.65(s，3H)，3.84(s，2H)，6.76(d，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，6.93(t，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.23(br s，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，9.83(s，1H)ppm。LC-MS：92％。
实施例303.P-390的制备
N-[4-(2-氟-6-甲氧基-3′-吗啉-4-基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-乙酰胺(P-390)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-168(80mg，0.187mmol)、叔丁醇钠(27.0mg，0.281mmol)、甲苯(700μL)、吗啉(19.6μL，0.224mmol)和2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷双环[3.3.3]十一烷(13.3μL，0.0374mmol)。将混合物用氮气脱气15分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(8.56mg，0.00935mmol)。将混合物加热至90℃持续18小时，然后通过硅藻土过滤。用水(20mL)和饱和氯化铵溶液(20mL)处理滤液。用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用10％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化，生成21mg灰白色固体的P-390，收率26％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，3.09(t，J＝5Hz，4H)，3.69(s，3H)，3.72(t，J＝5Hz，4H)，3.85(s，2H)，6.72(d，J＝7Hz，1H)，6.83(br s，1H)，6.87(d，J＝9Hz，1H)，6.92(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.18-7.27(m，2H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.69-7.80(m，1H)ppm。MS(APCI+)：435.1(M+1)；LC-MS：95％。
实施例304.P-385的制备
4-[5′-(4-氟-苄基)-2′-甲氧基-联苯基-3-基]-吗啉(P-385)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-185(200mg，0.678mmol)、4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-吗啉(216mg，0.746mmol)、碳酸钾(281mg，2.03mmol)、三苯基膦(53.3mg，0.203mmol)、1，4-二噁烷(1.1mL)、50％乙醇水溶液(1.1mL)，随后放入乙酸钯(II)(15.2mg，0.0678mmol)。将混合物加热至90℃持续18小时，然后冷却至室温。经由通过硅藻土的过滤除去钯催化剂。向滤液中加入水(30mL)和饱和氯化铵溶液(30mL)。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水性部分后，合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用20％EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化，并在设定在40℃下的高真空烘箱中干燥9小时以生成137mg黄色粘性油状的P-385，收率54％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.18(t，J＝5Hz，4H)，3.78(s，3H)，3.87(t，J＝5Hz，4H)，3.92(s，2H)，6.87-7.01(m，5H)，7.04(t，J＝2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.12-7.17(m，3H)，7.30(t，J＝8Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：378.1(M+1)；LC-MS：＞99％
实施例305.P-391的制备
Figure BPA00001184771902752
2-氯-6-[5-(4-氟-苄基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶(P-391)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-185(250mg，0.847mmol)、2-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶(243mg，1.02mmol)、叔丁醇钠(122mg，1.27mmol)和1，4-二噁烷。将混合物用氮气脱气20分钟，然后加入双(氯叔丁基膦)二氯化钯(122mg，0.127mmol)。将混合物加热至90℃持续18小时，然后通过硅藻土过滤。用水(20mL)和饱和氯化铵溶液(20mL)处理滤液。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化。然后用乙醚和己烷重结晶物料以生成29mg白色固体的P-391。收率10％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(s，3H)，3.96(s，2H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.12-7.17(m，2H)，7.23(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.64(t，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝2Hz，1H)，7.79(dd，J＝8,1Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：328.0(M+1)；
LC-MS：97％。
方案61.
实施例306.P-395的制备
碳酸3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲酯甲酯(I-266)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入I-265(465mg，1.81mmol)、无水四氢呋喃(6.0mL)和吡啶(381μL，4.71mmol)。将所得澄清的溶液在冰水浴中冷却10分钟，然后加入氯甲酸甲酯(308μL，3.98mmol)，将反应混合物缓慢升温至室温并反应17小时。用1M HCl将反应体系酸化至pH 1，加入水(30mL)，随后用二氯甲烷(2x60mL)萃取。合并有机部分，用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在45℃下在高真空烘箱中干燥2小时后，分离出378mg淡黄色的I-266，收率66％。
3′-(2-氨基-嘧啶-5-基甲基)-2′-氟-6′-甲氧基-联苯基-3-腈(P-395)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-266(120mg，0.381mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(92.7mg，0.419mmol)、碳酸钾(158mg，1.14mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(50.3mg，0.114mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚体(20.9mg，0.0572mmol)和二甲基甲酰胺(1.3mL)。将反应混合物加热至85℃持续18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并向滤液中加入水(30mL)和饱和氯化铵溶液(30mL)。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用10％丙酮/二氯甲烷然后使用30％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成62mg浅黄色固体的P-395，收率49％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.73(s，5H)，6.47(s，2H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，7.33(t，J＝9Hz，1H)，7.61-7.69(m，2H)，7.82-7.84(m，2H)，8.12(s，2H)ppm。MS(APCI+)：335.1(M+1)；LC-MS：94％。
实施例307.P-399的制备
1-[5-(3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-脲(P-399)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-395(60mg，0.180mmol)、吡啶(600μL)和异氰酸乙酯(71.2μL，0.900mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。TLC分析表明反应混合物包括约50％的原料。向反应混合物加入异氰酸乙酯(71.2μL，0.900mmol)，并将混合物加热至55℃持续5小时。将反应混合物用水(4mL)猝灭，收集所得固体，用水(3x2mL)、乙酸乙酯(3x2mL)洗涤并在设定在40℃下的高真空烘箱中干燥18小时以生成36mg白色固体的P-399，收率49％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，J＝7Hz，3H)，3.19-3.25(m，2H)，3.74(s，3H)，3.89(s，2H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，7.39(t，J＝9Hz，1H)，7.61-7.70(m，2H)，7.83-7.85(m，2H)，8.46(s，2H)，8.91(t，J＝6Hz，1H)，9.611(s，1H)ppm。MS(APCI+)：406.1(M+1)；LC-MS：92％。
方案62
Figure BPA00001184771902771
实施例308.P-400的制备
5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吡啶-2-基胺(I-267)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入I-42(1.0g，3.57mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(865mg，3.93mmol)、磷酸钾(三碱价的)(1.52g，7.14mmol)、二甲氧基乙烷(6.0mL)和50％乙醇水溶液(6.0mL)。将混合物用氮气脱气20分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(619mg，0.536mmol)。将混合物加热至60℃持续4小时，然后滤出钯催化剂。向滤液中加入水(50mL)和饱和氯化铵溶液(50mL)。用乙酸乙酯(2x60mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用10％丙酮/二氯甲烷、30％丙酮/二氯甲烷、40％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成308mg黄色粘性油状的I-267，收率29％。MS(APCI+)：295.0(M+1)；LC-MS：＞99％。
1-[5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-吡啶-2-基]-3-乙基-脲(I-268)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-267(300mg，1.02mmol)、吡啶(3.5mL)和异氰酸乙酯(646μL，8.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(30mL)和1M HCl水溶液(30mL)猝灭。用二氯甲烷(2x60mL)萃取后，将有机部分用1M HCl水溶液(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗制的粘性物质用乙醚(2mL)、乙酸乙酯(1mL)和己烷(700μL)重结晶。通过吸滤收集所得固体并用乙醚(2x1mL)洗涤以生成49mg灰白色固体的I-268，收率13％。MS(APCI+)：366.0(M+1)；LC-MS：98％。
1-[5-(3′-氰基-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-乙基-脲(P-400)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-268(47mg，0.129mmol)、3-氰基苯基硼酸(22.7mg，0.155mmol)、磷酸钾(三碱价的)(54.8mg，0.258mmol)、二甲氧基乙烷(250μL)和50％乙醇水溶液(250μL)。将混合物用氮气脱气15分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(14.9mg，0.0129mmol)。将混合物加热至85℃持续18小时，然后滤出钯催化剂。向滤液中加入水(20mL)和饱和氯化铵溶液(20mL)。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用15％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成27mg白色固体的P-400，收率55％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，J＝7Hz，3H)，3.13-3.20(m，2H)，3.75(s，3H)，3.84(s，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.25(s，1H)，7.55-7.62(m，3H)，7.77-7.82(m，1H)，7.90(m，1H)，8.10(br s，1H)，9.06(s，1H)ppm。MS(APCI+)：387.1(M+1)；LC-MS：98％。
实施例309.P-433的制备
Figure BPA00001184771902781
4-三丁基锡烷基-吡啶-2-腈(I-214)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入4-碘-吡啶-2-腈(1.26g，5.48mmol)、1，4-二噁烷(18mL)和双(三丁基)锡(3.32mL，6.58mmol)。将反应混合物用氮气脱气15分钟后，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(192mg，0.274mmol)。将反应混合物加热至90℃持续18小时，然后用2.2M氟化钾水溶液(100ml)猝灭以便消耗过量的锡试剂。在室温下搅拌2小时后，将混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入水(50mL)，随后用乙酸乙酯(5x100mL)萃取。合并有机部分，用2.2M氟化钾水溶液(150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机部分后，浓缩物料并通过柱色谱、使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成1.24g无色油状的I-214，收率58％。
MS(APCI+)：394.0(M+1)
Figure BPA00001184771902791
4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-腈(P-433)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入I-33(162mg，0.492mmol)、1，4-二噁烷(2.3mL)和I-214(232mg，0.590mmol)。将反应混合物用氮气脱气20分钟后，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(17.3mg，0.0246mmol)。将反应混合物加热至80℃持续18小时。向反应混合物加入水(40mL)，随后用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。合并有机部分，用盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成102mg橙色油状的P-433，收率59％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.74(s，3H)，4.06(s，2H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.38-7.47(m，4H)，7.56(d，J＝5Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.65(d，J＝5Hz，1H)ppm。
MS(APCI+)：354.0(M+1)；LC-MS：97％。
实施例310.P-437的制备
Figure BPA00001184771902792
C-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-甲胺(P-437)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-433(95mg，0.269mmol)、甲醇(2.8mL)、浓HCl(113μL，1.35mmol)、10％钯(在活性炭上)(19.0mg)，随后连接氢气囊。将混合物在室温下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。向滤液中加入水(20mL)，用1M NaOH将pH调至10-11，并用乙酸乙酯(2x 60mL)进行萃取。合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用10％甲醇/二氯甲烷来纯化以生成14mg黑色半固体的P-437，收率14％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，2H)，3.74(s，3H)，3.78(s，2H)，3.95(s，2H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，7.06-7.07(m，1H)，7.28-7.47(m，6H)，8.37(d，J＝5Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：358.0(M+1)；LC-MS：96％。
方案63
Figure BPA00001184771902801
实施例311.P-454的制备
2-溴-1-甲氧基-4-(4-硝基-苄基)-苯(I-269)的合成。在配备有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中放入I-42(2.0g，7.14mmol)、4-硝基苯基硼酸(2.27g，7.85mmol)、磷酸钾(三碱价的)(3.03g，14.3mmol)、二甲氧基乙烷(12mL)和50％乙醇水溶液(12mL)。将混合物用氮气脱气20分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(825mg，0.714mmol)。将混合物加热至60℃持续4小时，然后滤出钯催化剂。向滤液加入水(50mL)和饱和氯化铵溶液(100mL)。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成1.06g浅黄色固体的I-269，收率46％。MS(APCI-)：321.2(M-1)。
3′-氯-2-甲氧基-5-(4-硝基-苄基)-联苯(I-270)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入I-269(960mg，2.98mmol)、3-氯苯基硼酸(559mg，3.58mmol)、磷酸钾(三碱价的)(1.27g，5.96mmol)、二甲氧基乙烷(5mL)和50％乙醇水溶液(5mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(344mg，0.298mmol)。将混合物加热至67℃持续65小时，然后滤出钯催化剂。向滤液中加入水(50mL)和饱和氯化铵溶液(70mL)。用乙酸乙酯(3x75mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成1.05g黄色粘性油状的I-270，定量产率。MS(APCI-)：351.8(M-2)。
4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯胺(I-271)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入铁粉(586mg，10.5mmol)、乙醇(12mL)和水(3.8mL)。将混合物在油浴中加热至85℃，然后加入I-270(1.05g，3.00mmol)并在85℃下继续反应2小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。向滤液中加入水(60mL)并用乙酸乙酯(2x60mL)进行萃取。合并有机部分，用盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以生成862mg浅橙色粘性油状的I-271，收率89％。MS(APCI+)：324.1(M+1)；LC-MS：97％。
[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-噻唑-2-基-胺(P-454)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-271(70mg，0.216mmol)、2-溴噻唑(38.5μL，0.432mmol)、10％乙醇水溶液(1.1mL)和浓盐酸(36.0μL，0.432mmol)。将混合物加热至95℃持续18小时，然后与从完全相同类型的50mg规模的反应的反应混合物合并。加入水(30mL)和5％碳酸钾水溶液(30mL)后，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水性部分并合并有机部分，用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。粗料通过柱色谱、使用3％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成70mg粘性、淡黄色油状的P-454，收率47％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，3.94(s，2H)，6.61(d，J＝4Hz，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，7.12-7.19(m，5H)，7.27-7..33(m，4H)，7.38(dt，J＝7,2Hz，1H)，7.50(t，J＝2Hz，1H)。MS(APCI+)：407.0(M+1)；LC-MS：99％。
实施例312.P-458的制备
Figure BPA00001184771902811
2-{[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-氨基}-乙醇(P-458)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-177(40mg，0.110mmol)、2-(甲氨基)-乙醇(13.2μL，0.165mmol)、异丙醇(600μL)和二异丙基乙胺(57.5μL，0.330mmol)。将混合物加热至80℃持续18小时，与相同的20mg规模的反应体系合并，然后用水(30mL)、1M HCl(20mL)处理并用二氯甲烷(2x50mL)萃取。合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用10％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成35mg无色、粘性油状的P-458，收率52％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10(s，3H)，3.52-3.53(m，4H)，3.72(s，3H)，3.75(s，2H)，4.64(t，J＝5Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.38(s，1H)，7.43-7.47(m，2H)，8.22(s，2H)ppm。
MS(APCI+)：402.0(M+1)；LC-MS：99％。
实施例313.P-467的制备
Figure BPA00001184771902821
[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-胺(P-467)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入I-271(150mg，0.463mmol)、2-溴-1-甲基-1H-咪唑(67.8μL，0.695mmol)、对甲苯磺酸(106mg，0.556mmol)和甲苯(2.0mL)。将混合物加热至115℃持续18小时，然后用水(30mL)处理，随后用5％碳酸钾水溶液调至pH 10。用乙酸乙酯(2x35mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用5％、随后50％的丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成89mg浅橙色固体的P-467，收率47％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.45(s，3H)，3.74(s，3H)，3.82(s，2H)，6.61(d，J＝2Hz，1H)，6.81(d，J＝2Hz，1H)，7.02-7.07(m，3H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.24(d，J＝8,2H)，7.35-7.44(m，3H)，7.48(bs，1H)，8.09(s，1H)ppm；MS(APCI+)：404.1(M+1)。
LC-MS：＞99％。
方案64：
Figure BPA00001184771902822
实施例314.P-515的制备
4-[4-(3-溴-2-氟-4-甲氧基-苄基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-273)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入I-31(642mg，2.15mmol)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(922mg，2.37mmol)、磷酸钾(三碱价的)(913mg，4.30mmol)、二甲氧基乙烷(3.6mL)和50％乙醇水溶液(3.6mL)。用氮气脱气15分钟后，加入四(三苯基膦)合钯(0)(248mg，0.215mmol)。将混合物加热至60℃持续5小时，然后经由通过硅藻土进行过滤除去钯催化剂。向滤液中加入水(50mL)和饱和氯化铵溶液(50mL)。用乙酸乙酯(3x75mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用35％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成495mg黄色、粘性油状的I-273，收率48％。
MS(APCI+)：480.0(M+1)；
4-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-274)的合成。在配备有搅拌棒的18mL小瓶中放入I-273(490mg，1.02mmol)、3-氯苯基硼酸(191mg，1.22mmol)、磷酸钾(三碱价的)(433mg，2.04mmol)、二甲氧基乙烷(2.0mL)和50％乙醇水溶液(2.0mL)。用氮气脱气15分钟后，加入四(三苯基膦)合钯(0)(118mg，0.102mmol)。将混合物加热至90℃持续22小时，然后经由通过硅藻土进行过滤除去钯催化剂。向滤液中加入水(150mL)，随后用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。合并有机部分，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用25％、随后35％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以生成360mg浅黄色固体的I-274，收率69％。MS(APCI+)：512.1(M+)
1-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪(P-515)的合成。在配备有搅拌棒的40mL小瓶中放入I-274(360mg，0.703mmol)和二氯甲烷(2.3mL)。将溶液在冰-水浴中冷却10分钟，然后加入三氟乙酸(522μL，7.03mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时，然后通过氮流浓缩。向油状物中加入水(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(直至pH 8)，随后用二氯甲烷(2x75mL)萃取。合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过柱色谱、使用10％、15％然后20％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成120mg灰白色固体的P-515，收率41％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.80(t，J＝5Hz，4H)，3.39(t，J＝5Hz，4H)，3.73(s，3H)，3.84(s，2H)，6.46(d，J＝5Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，7.28(bd，J＝7Hz，1H)，7.32(t，J＝9Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.98(d，J＝5Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：412.1(M+1)；LC-MS：＞99％。
实施例315.P-518的制备
Figure BPA00001184771902841
4-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸酰胺(P-518)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-515(50mg，0.121mmol)、水(800μL)、乙酸(400μL)和氰酸钠(31.5mg，0.484mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后加入水(30mL)。用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8后，用二氯甲烷(2x30mL)萃取水性部分。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以生成灰白色固体。将残留物用乙醚(1mL)研磨、收集并在高真空烘箱中干燥18小时以生成17mg灰白色固体的P-518，收率30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.36-3.44(m，8H)，3.73(s，3H)，3.85(s，2H)，6.03(s，2H)，6.48(d，J＝5Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.33(t，J＝9Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，8.00(d，J＝5Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：455.1(M+1)。
实施例316.P-519的制备
Figure BPA00001184771902842
4-[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸乙酰胺(P-519)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入P-515(60mg，0.146mmol)、吡啶(500μL)和异氰酸乙酯(92.5μL，1.17mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用水(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理。用二氯甲烷(3x30mL)萃取后，合并有机部分，用1M HCl(2x30mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以生成灰白色固体。将粗料用乙醚(1mL)研磨，收集并在高真空烘箱中干燥18小时生成22mg的P-519，收率31％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(t，J＝4Hz，3H)，3.05-3.18(m，2H)，3.42(br s，4H)，3.53(br s，4H)，3.74(s，3H)，3.93(s，2H)，6.57(m，2H)，6.96(d，J＝8Hz，2H)，7.28(d，J＝7Hz，1H)，7.35-7.48(m，3H)，7.96(d，J＝5Hz，1H)ppm。
MS(APCI+)：483.1(M+1)；LC-MS：98％。
实施例317.P-527的制备
2-[1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(P-527)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入2-(1H-吡唑-4-基)-吡啶(31.4mg，0.216mmol)、DMF(600μL)和氢化钠(60％)(11.9mg，0.296mmol)。将混合物在室温下搅拌25分钟，然后加入I-33(75mg，0.228mmol)和DMF(600μL)的溶液，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应体系用水(40mL)猝灭并用二氯甲烷(2x35mL)萃取。合并有机部分，用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用30％丙酮/二氯甲烷来纯化以生成58mg(65％)无色粘性油状的P-527。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.39(s，2H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.29-7.31(m，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.65(dt，J＝8,1Hz，1H)，7.74(td，J＝8,2Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.36(s，1H)，8.48-8.50(m，1H)ppm。MS(APCI+)：394.1(M+1)；LC-MS：92％。
实施例318.P-528的制备
Figure BPA00001184771902852
4-[1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶(P-528)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入4-(1H-吡唑-4-基)-吡啶(31.4mg，0.216mmol)、DMF(600μL)和氢化钠(60％)(11.9mg，0.296mmol)。将混合物在室温下搅拌25分钟，然后加入I-33(75mg，0.228mmol)和DMF(600μL)的溶液，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应体系用水(40mL)猝灭并用二氯甲烷(2x35mL)萃取。合并有机部分，用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱、使用40％丙酮/二氯甲烷来纯化以生成41mg白色固体的P-528，收率46％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.38(s，2H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.30(br d，J＝7Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.57-7.58(m，2H)，8.09(s，1H)，8.49(m，3H)ppm。
MS(APCI+)：394.1(M+1)；LC-MS：90％。
实施例319.P-544的制备
Figure BPA00001184771902861
2-[1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶盐酸盐(P-544)的合成。在配备有搅拌棒的8mL小瓶中放入2-(1H-吡唑-3-基)-吡啶(41.8mg，0.288mmol)、DMF(800uL)和氢化钠(15.8mg，0.394mmol)。将反应混合物在室温下搅拌25分钟，然后加入I-33(100mg，0.303mmol)在DMF(800uL)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应体系用水(20mL)猝灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗料通过硅胶柱色谱、使用15％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液来纯化以生成79mg无色、粘性油状物。通过用1，4-二噁烷(500uL)和4.0M HCl(在1，4-二噁烷中)(500uL)来处理纯化产物形成盐酸盐。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩并在设定在35℃下的高真空烘箱中干燥18小时以提供80mg白色固体的P-544，收率62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.49(s，2H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.30(br d，J＝7Hz，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.59(br s，1H)，8.01(d，J＝2Hz，1H)，8.16(bs，2H)，8.65(d，J＝5Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：394.1(M+1-HCl)；LC-MS：＞99％。
实施例320.P-545的制备
2-[1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪(P-545)的合成。与制备P-544的程序相同。在加入水(6mL)的情况下目标化合物从DMF中析出，收集固体，用水(3x2mL)洗涤，在真空烘箱中干燥以提供46mg(35％)灰白色固体的P-545。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.42(s，2H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.30(brd，J＝7Hz，1H)，7.39(t，J＝8Hz，2H)，7.43-7.48(m，2H)，8.14(s，1H)，8.41(d，J＝2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.54-8.55(m，1H)，8.99(d，J＝2Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：395.1(M+1)；LC-MS：99％。
实施例321.P-546的制备
Figure BPA00001184771902871
4-[1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶盐酸盐(P-546)的合成。与制备P-544的程序相同。使用30％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液进行纯化。HCl盐的形成提供了73mg白色固体的P-546HCl盐，收率56％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.43(s，2H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.30(br d，J＝7Hz，1H)，7.39(br s，1H)，7.40-7.49(m，3H)，7.79(dd，J＝6,1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.61(s，1H)，8.71(br d，J＝5Hz，1H)，9.07(s，1H)ppm。MS(APCI+)：395.1(M+1-HCl)；
LC-MS：＞99％。
实施例322.P-549的制备
3-[1-(3’-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶盐酸盐(P-549)的合成。与制备P-544的程序相同。使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行纯化。HCl盐的形成提供了14mg浅黄色固体的P-549，收率11％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.74(s，3H)，5.47(s，2H)，6.96(d，J＝9Hz，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.44-7.46(m，2H)，7.67-7.70(m，1H)，7.88(s，2H)，8.23(dt，J＝8,2Hz，1H)，8.85(dd，J＝5,2Hz，1H)，8.94(d，J＝2Hz，1H)ppm。
MS(APCI+)：394.1(M+1-HCl)；LC-MS：＞99％。
实施例323.P-559的制备
Figure BPA00001184771902881
1-(3’-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-噻吩-2-基-1H-咪唑盐酸盐(P-559)的合成。与制备P-544的程序相同。使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行纯化。HCl盐的形成提供了61mg的P-559，收率46％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.52(s，2H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.27-7.28(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.37(bs，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.70-7.75(m，3H)，8.00(br d，J＝4Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：399.1(M+1-HCl)；LC-MS：＞99％。
实施例324.P-551的制备
2-[1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-吡啶盐酸盐(P-551)的合成。与制备P-544的程序相同。使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行纯化。HCl盐的形成提供了49mg白色固体的P-551，收率32％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.58(s，2H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.38(s，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.50(s，1H)，7.94-8.06(m，2H)，8.64-8.66(m，1H)ppm。MS(APCI+)：462.1(M+1-HCl)；
IC-MS：＞99％。
实施例325.P-552的制备
Figure BPA00001184771902891
3-[2-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-吡啶盐酸盐(P-552)的合成。与制备P-544的程序相同。使用20％丙酮/二氯甲烷作为洗脱液进行纯化。HCl盐的形成提供了53mg灰白色固体的P-552，收率35％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，5.58(s，2H)，7.01(d，J＝9Hz，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.37(s，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.72(t，J＝8Hz，2H)，8.48(br d，J＝8Hz，1H)，8.70(dd，J＝5,1Hz，1H)，9.17(d，J＝2Hz，1H)ppm。MS(APCI+)：462.1(M+1-HCl)；LC-MS：98％。
实施例326.P-388的制备
Figure BPA00001184771902892
1-(2-氯-乙基)-3-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲(I-272)的合成。在氮气下向P-252(180mg，0.525mol)在氯仿(4mL)中的溶液加入2-氯乙基异氰酸酯(66.4mg，0.630mmmol)。将溶液在室温下搅拌48h。加入另外的2-氯乙基异氰酸酯(33.2mg，315mmol)，并将反应体系在80℃下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，粗制残留物通过快速硅胶柱色谱(0-5％丙酮(在二氯甲烷中))来纯化以提供I-272(86.9mg，37％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.75(s，1H)，8.10(m，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.38-7.26(m，4H)，7.10(t，J＝8.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.76(s，3H)，3.72-3.67(m，4H)ppm。
LCMS＝55.1％纯度。MS(APCI+)＝448.0(M)。
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-咪唑啉-2-酮(P-388)的合成。将I-272(85.0mg，0.190mmol)和碳酸钠(60.3mg，0.569mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液在回流下搅拌21h。将反应体系冷却至室温并通过过滤除去碳酸钠。用乙酸乙酯(3x5mL)洗涤固体并在真空下除去滤液。将残留物通过硅胶制备薄层色谱法用洗脱15％丙酮(在二氯甲烷中)并使用两次展开来纯化，在乙醚(2mL)中研磨，并过滤以提供红粉色粉末的P-388(11.8mg，15％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d：8.09(s，1H)，7.43-7.28(m，5H)，7.08(t，J＝8.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，4.42(t，J＝8.0Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.82(t，J＝7.8Hz，2H)，3.75(s，3H)ppm。LCMS＝95.9％纯度。MS(APCI+)＝412.1(M+1)。
实施例327.I-275的制备
Figure BPA00001184771902901
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(I-275)的合成。I-275是使用与制备P-252相类似的程序，从I-145(516mg，1.59mmol)和2-甲基羧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(460mg，1.75mmol)合成的。粗料通过快速硅胶柱色谱(0-5％丙酮(在二氯甲烷中))来纯化以提供橙色糊浆状的I-275(381mg，62％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.37-7.33(m，3H)，7.26-7.24(m，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.6Hz，1.0Hz，1H)，4.04(s，2H)，4.00(s，3H)，3.77(s，3H)ppm。LCMS＝96.8％纯度。MS(APCI+)＝386.0(M+1)。
实施例328.I-276的制备
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸(I-276)的合成。向I-275(317mg，0.822mmol)在四氢呋喃(2.2mL)、甲醇(2.2mL)和水(2.2mL)中的溶液加入1N氢氧化钠水溶液(1.64mL，1.64mmol)，将所得溶液在室温下搅拌23h。用冰乙酸将pH调至pH 4。在真空下除去大约四分之三的溶剂，并用水(10mL)稀释剩余的悬浮液。用二氯甲烷(3x10mL)萃取悬浮液，将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供米色固体的I-276(250.8mg，82％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.50(m，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.37-7.32(m，3H)，7.26-7.24(m，1H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.77(s，3H)ppm。MS(APCI+)＝327.2(M-44)，MS(APCI-)＝327.9(M-44)。
实施例329.P-382的制备
Figure BPA00001184771902911
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺(P-382)的合成。将I-276(50.0mg，0.134mmol)、二甲胺(33％重量，在乙醇中，26.6uL，0.148mmol)、EDCI(28.4mg，0.148mmol)和HOBt(20.0mg，0.148mmol)的溶液在室温下搅拌36h。在真空下除去溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯(5mL)中。用水(5mL)洗涤有机溶液，用乙酸乙酯(5mL)萃取含水的洗涤后液体。合并有机萃取物，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗制黄色油状物通过硅胶制备薄层色谱法(二氯甲烷)来纯化，并在高真空下在室温下干燥4h以提供澄清糊浆状的P-382(28.6mg，54％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.48(s，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.39-7.28(m，4H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.770(s，3H)，3.13(s，3H)，3.10(s，3H)ppm。LCMS＝97.4％纯度。MS(APCI+)＝399.1(M+1)。
实施例330.P-401的制备
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸酰胺(P-401)的合成。向I-276(100mg，0.269mmol)在甲苯(3mL)中的悬浮液加入亚硫酰氯(70.5uL，0.807mmol)。将反应体系用氮气密封并在115℃下搅拌4h，在此期间反应体系变成深棕色的溶液。在减压下除去溶剂和过量的亚硫酰氯，将残留物溶于无水四氢呋喃(3mL)中。向黄色溶液中加入浓氢氧化铵水溶液(5.8uL，0.807mmoL)，并将棕色悬浮液在室温下搅拌过夜。将棕色悬浮液溶于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中。将两层分离，用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。合并两次的有机萃取物，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供粗产物。产物通过硅胶制备薄层色谱法(用10％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱)来纯化以提供灰白色固体的P-401(42.0mg，42％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.54(s，1H)，8.04(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.28(d，J＝6.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.73(s，3H)ppm。LCMS＝100.0％纯度。MS(APCI+)＝371.0(M+1)。
方案65
Figure BPA00001184771902921
实施例331.I-280的制备
碳酸3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲酯甲酯(I-278)的合成。I-278是使用与制备I-145相同的条件，从2′-氟-3′-羟甲基-6′-甲氧基-联苯基-3-腈(500mg，1.94mmol)来合成以提供粘性白色固体的I-278(466mg，75％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71(m，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.54-7.52(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，6.79(d，J＝9.2Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.80(s，3H)，3.80(s，3H)ppm。LCMS＝95.9％纯度。MS(APCI-)＝240.1(M-75)。MS(APCI+)＝279.1(M-32)。
5-(3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸甲酯(I-279)的合成。I-279是使用与制备P-252相类似的条件，从I-278(440.0mg，1.40mmol)和2-甲基羧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(405mg，1.54mmol)合成的。粗产物通过用乙醚(25mL)研磨，过滤，并用乙醚(2x5mL)洗涤来纯化以提供黄色粉末的I-279(354mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.65(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.60(m，4H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(t，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，4.05(s，2H)，4.00(s，3H)，3.78(s，3H)ppm。LCMS＝96.3％纯度。MS(APCI+)＝377.1(M+1)。
5-(3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸(I-280)的合成。将I-279(150mg，0.399mmol)和1N氢氧化钠水溶液(797uL，0.797mmol)在甲醇(1.5mL)、水(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌11.5h。在真空下除去大约一半的溶剂，用冰乙酸(2mL)酸化剩余的悬浮液。将悬浮液用水(50mL)稀释，并萃取至二氯甲烷(2x 30mL)中。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供黄色泡沫状的I-280(109mg，76％收率)。
实施例332.P-415的制备
Figure BPA00001184771902931
5-(3′-氰基-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-羧酸酰胺(P-415)的合成。P-415使用与制备P-401相同的条件，从I-280(100mg，0.276mmol)合成的。粗产物通过硅胶制备薄层色谱法(用25％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱)来纯化，用乙醚(5mL)研磨，过滤，并用己烷(2mL)洗涤以提供米色粉末状的P-415(10.0mg，10％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.46(m，1H)，8.13(d，J＝8.00Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.70-7.61(m，4H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，5.55(s，1H)，4.04(s，2H)，3.78(s，3H)ppm。LCMS纯度＝94.6％。MS(APCI+)＝362.1(M+1)。
HPLC(254nm)；92.23％。[流动相A和流动相B＝水和乙腈，Symmetry C18，(250x4.6mm，5um)，流速＝1.0mL/min，进样清洗液＝ACN，进样体积＝10uL。保留时间＝24.17min]
实施例333.P-504的制备
Figure BPA00001184771902932
1-(2，6-二甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(I-281)的合成。在室温下，向起始的I-81(1.93mmol，1.0当量)和1-羟甲基-吡咯烷-2-酮(1.93mmol，1.0当量)在硝基苯中的搅拌的溶液加入氯化铝(1.93mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应体系用水稀释，并用2份二氯甲烷萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩滤液。残留物通过硅胶塞过滤、使用甲醇/二氯甲烷梯度作为洗脱液来纯化以提供玻璃状固体的I-281，收率72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.03(五重峰，J＝8.0，7.6Hz，2H)，2.46(dd，J＝8.4，8.0Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.34(dd，J＝8.8，6.8Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.51(s，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，7.77(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，8.21(ddd，J＝8.0，1.2，0.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝2.0，1.6Hz，1H)ppm。LC/MS(100％)：APCI(+)实测值：357.1(M+1)；计算值：356.4m/z。
1-(2，6-二羟基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P-504)的合成。在-70℃下，向搅拌的I-281在二氯甲烷中的溶液加入1当量三溴化硼(在二氯甲烷中的1.0M溶液)。将所得混合物升温至室温。3h后，再次将反应体系冷却至-70℃并加入另外的1当量三溴化硼溶液，将反应体系升温至室温，并搅拌16h。将反应体系冷却至-70℃，加入过量(3.6当量)的三溴化硼溶液，并在18h内将反应体系在搅拌下升温至室温。将反应体系用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，浓缩干燥(MgSO4)的溶液以提供褐色固体的P-504，收率59％。
1H NMR，(400MHz，DMSO-d6)：1.96(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，2.33(dd，J＝8.4，8.0Hz，2H)，3.43(t，J＝7.2Hz，2H)，4.27(s，2H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12-8.14(m，2H)，9.45(s，1H)，9.55(s，1H)ppm。LC/MS(90.9％)：APCI-实测值：327.1(M-1)；计算值：328.3m/z。
实施例334.P-504、I-282和P-229的制备
Figure BPA00001184771902941
(I-281的脱甲基反应：在-70℃下，在1分钟内向搅拌的I-281在二氯甲烷中的溶液加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将所得溶液升温至室温并搅拌过夜，此时TLC分析表明没有反应进展。再次将反应体系冷却至-70℃，并在1分钟内加入另外的三溴化硼溶液(1当量)。将所得溶液升温至室温，并搅拌1分钟，在此时，将反应混合物倒入冰水中，并用3份乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用3份水、和盐水洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，在真空中浓缩，残留物通过制备薄层色谱法、使用30％丙酮(在己烷中)来纯化以提供上述化合物；P-504、I-282、P-229。
I-282：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.93(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，2.28(dd，J＝8.0，7.6Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.24-3.30(M，2H)，4.34(s，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.2，7.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.19-8.21(M，2H)，9.76(s，1H)ppm。
LC/MS(97％)APCI+ 实测值：343.1(M+1)；计算值：342.4m/z
P-229：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.96(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，2.33(t，J＝8.0Hz，2H)，3.44(t，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，4.32(s，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73(dt，J＝7.6，1.6，1.2Hz，1H)，8.07(m，1H)，8.15(ddd，J＝8.4，1.6，1.2Hz，1H)9.53(s，1H)ppm。
LC/MS(100％)APCI+ 实测值：343.1(M+1)；计算值：342.4m/z
实施例335.P-394的制备
[4-(3′-氰基-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-384)的合成。将I-285(0.60mmol，1.0当量)、3-氰基苯基硼酸(1.2mmol，2当量)、磷酸钾(1.2mmol，2当量)和四(三苯基膦)合钯(0.06mmol，0.1当量)在5mL二甲氧基乙烷和1.6mL 50％乙醇水溶液中的悬浮液用氮气脱气10分钟。将所得混合物在80℃下加热18h，冷却至环境温度。通过过滤移除固体并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液用连续份的水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在氮流下将滤液浓缩至体积为5mL，并通过过滤收集固体，用2份的乙酸乙酯洗涤，并在真空中在乙酸乙酯蒸气中干燥3h以提供固体的标题化合物P-394，收率62％。1H NMR，(400MHz，DMSO-d6)：3.75(s，3H)，3.83(s，2H)，5.76(s，2H)，7.04-7.10(m，3H)，7.20-7.22(m，2H)，7.27-7.29(m，2H)，7.60(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.77-7.80(m，2H)，7.89(dd，J＝1.6，1.2Hz，1H)，8.40(s，1H)ppm。LC/MS＝98.5％纯度：APCI+  实测值：358.1  计算值：357.4m/z
实施例336.P-421的制备
Figure BPA00001184771902961
[4-(3′-氯-6-羟基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-421)的合成。在-70℃下，在5分钟内向P-378(2.2mmol，1.0当量)在二氯甲烷中的悬浮液加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷(6.6mmol，3当量)中的溶液。将所得混合物搅拌并升温至环境温度，搅拌20min。将反应体系倒入冰水(100mL)中，搅拌30min，过滤，并用连续份的水和己烷洗涤滤饼。在真空中在乙酸乙酯蒸气中干燥固体4h以提供标题化合物P-421，其直接用于进一步的反应中。一部分P-421通过硅胶色谱法使用丙酮(在二氯甲烷中)作为洗脱液、随后用二氯甲烷研磨来进一步纯化以提供白色固体的纯P-421化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.78(s，2H)，5.75(s，2H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(m，1H)，7.41(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，4.47(m，1H)，7.56(m，1H)，8.40(s，1H)，9.50(s，1H)ppm。
LC/MS＝100％纯度。APCI+ 实测值：353.0 计算值：352.8m/z
实施例337.P-420的制备
Figure BPA00001184771902962
[4-(3′-氯-6-二氟甲氧基-2-氟-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-420)的合成。向P-421(0.992mmol，1.0当量)在10mL二甲基甲酰胺中的溶液加入氢氧化钠(2.98mmol，3当量)，并将所得悬浮液搅拌5min。加入氯二氟乙酸钠(4.96mmol，5当量)，并将混合物在50℃下搅拌18h，冷却至环境温度。加入另外的氢氧化钠(2mmol，2当量)和氯二氟乙酸钠(3mmol，3当量)，并将反应体系在50℃下搅拌另外的5h。将反应体系倒入50mL水中，并用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机物用连续份的水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物使用硅胶上的快速柱色谱纯化3次，随后通过制备TLC以提供黄色固体的标题化合物P-420。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.89(s，2H)，5.76(s，2H)，7.10(t，J＝74.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.27-7.31(m，3H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39-7.50(m，4H)，8.41(s，1H)ppm。
LC/MS＝98.1％纯度。APCI+ 实测值：403.0计算值：402.8m/z
实施例338.P-468的制备
[4-(3′-氯-2-氟-6-羟基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-468)的合成。在-70℃下，在30秒内向P-243(3.9mmol，1.0当量)在二氯甲烷中的悬浮液加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷(12mmol，3当量)中的溶液。将所得混合物搅拌并升温至环境温度，搅拌1h。将反应体系倒入冰水(75mL)中，过滤，并用连续份的水和己烷洗涤滤饼。在真空中在40-45℃下干燥固体16h以提供标题化合物P-468，其直接用于进一步的反应中。一部分标题化合物P-468通过硅胶上的色谱法、使用丙酮(在二氯甲烷中)作为洗脱液来进一步纯化以提供白色固体的纯P-468标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.78(s，2H)，5.76(s，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-7.08(m，3H)，7.28-7.33(m，3H)，7.38-7.46(m，3H)，8.41(s，1H)，9.82(s，1H)ppm。HPLC纯度：99.5％
方案66.I-286、I-287、I-150、I-147和I-288的制备
Figure BPA00001184771902972
实施例339.I-286、I-287、I-150、I-147和I-288的制备
3-溴-4-二氟甲氧基-苯甲醛(I-286)的合成。将3-溴-4-羟基-苯甲醛(4.97mmol；1.0当量)、碳酸铯(7.46mmol；1.5当量)和氯二氟乙酸钠的悬浮液在65℃下搅拌5.5h。将混合物用乙酸乙酯和水分开，用乙醚萃取水性部分。将合并的萃取物用连续份的水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状的标题化合物I-286。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.49(t，J＝72.4Hz，3H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，9.96(s，1H)ppm。
3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-甲醛(I-287)的合成。将I-286(7.98mmol，1.0当量)、3-氯苯基硼酸(8.76mmol，1.1当中的混合物用氮气脱气5min。将所得悬浮液加热至50℃持续2h，冷却至环境温度持续16h，加入另外的乙酸钯(II)(0.40mmol，0.05当量)，并再次将反应体系加热至50℃持续2h。将反应体系冷却至＜30℃，并通过过滤除去固体。将滤液用乙酸乙酯和水分开，并用乙酸乙酯萃取水性部分。将合并的萃取物用连续份的5％氯化锂、0.5N HCl、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供油状的标题化合物I-287，收率98％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.40(t，J＝72.8Hz，1H)，7.49-7.62(m，5H)，8.02-8.04(m，2H)，10.04(s，1H)ppm。
(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基)-甲醇(I-150)的合成。在0-5℃下，向I-287(6.8mmol，1.0当量)在18mL THF和6mL水的混合物中的溶液加入硼氢化钠(10mmol，15当量)，并将所得混合物搅拌10分钟。将反应体系用10mL水稀释，用15％氯化铵将pH调至8，并用两份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用连续份的水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物I-150，定量收率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，5.28(t，J＝5.2Hz，1H)，7.14(t，J＝74.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.42-7.52(m，6H)ppm。
5-溴甲基-3′-氯-2-二氟甲氧基-联苯(I-147)的合成。在0-5℃下，向I-150(3.5mmol，1.0当量)在二氯甲烷中的溶液加入三溴化磷(1.8mmol，0.5当量)，将所得溶液搅拌并在2h内自然升温至环境温度。向反应体系加入15mL冰水，并用2份的乙酸乙酯萃取水性部分。将合并的有机物用连续份的饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供油状的标题化合物I-147，收率53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.77(s，2H)，7.21(t，J＝74.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.60(m，6H)ppm。
5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-氟-吡啶(I-288)的合成。将I-147(1.7mmol，1.0当量)、2-氟吡啶-5-硼酸(1.9mmol，1.1当量)和磷酸钾(3.4mmol，2.0当量)在二甲氧基乙烷(11mL)和50％乙醇(5.4mL)的混合物中的悬浮液用氮气脱气5min。向反应体系加入四(三苯基膦)合钯(0.09mmol，0.05当量)，并将混合物进一步脱气2min。将悬浮液加热至65℃持续1.5h，冷却至环境温度，加入巯基官能化的硅胶(0.344mmol)并搅拌3h。通过过滤除去固体，将滤液用乙酸乙酯和水分开，用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的有机物用连续份的水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱色谱、使用丙酮(在己烷中)作为洗脱液来纯化以提供油状的标题化合物，收率55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.03(s，2H)，7.12(t，J＝70.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，3.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.31(s，1H)，7.36(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，7.41-7.52(m，6H)，7.90(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)ppm。
实施例340.P-614的制备
Figure BPA00001184771902991
2-氮杂环丁-1-基-5-(3′-氯-6-二氟甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶(P-614)的合成。将I-288(0.404mmol，1.0当量)和氮杂环丁烷(0.445mmol；1.1当量)在过量的DBU中的混合物加热至160℃持续2.5h，使其冷却至室温。将所得混合物用二氯甲烷和0.5N HCl分开，并用二氯甲烷萃取水性部分。将有机物用0.5N HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱色谱、使用丙酮(在二氯甲烷中)作为洗脱液来纯化以提供油状的标题化合物P-614，收率32％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.83-3.88(m，6H)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(t，J＝74.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.27-7.50(m，8H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)ppm。
LC/MS(99％)-实测值：402.4  计算值：400.9m/z。
实施例341.P-422的制备
Figure BPA00001184771902992
5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-2-四唑-1-基-吡啶(P-422)的合成。向P-252(0.18g，0.53mmol)和叠氮化钠(0.1g，1.58mmol)在冰乙酸(5mL)中的悬浮液加入原甲酸三甲酯(0.17g，1.58mmol)，在室温下搅拌18。将反应体系用冷水(60mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液碱化。将悬浮液用二氯甲烷(2x5mL)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷，随后通过制备薄层色谱法40％乙酸乙酯(在己烷中)来纯化以提供白色固体的P-422的游离碱(0.13g，62％收率)。一部分P-422的游离碱(0.04g，0.1mmol)溶于醚(2mL)，然后加入2M HCl(在醚中)(0.3ml)，搅拌4h。将醚层倾析，用醚(2x2mL)研磨，干燥以提供白色固体的P-422(0.03g，64％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.13(s，1H)，8.58(s，1H)，8.0(d，J＝1.6Hz，1H)，7.36-7.48(m，4H)，7.26-7.34(m，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.74(s，3H)ppm；MS(APCI+)：368.0(M+1)，LC-MS：100％。
实施例342.P-434的制备
Figure BPA00001184771903001
[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-羰基)-苯基]-脲(P-434)的合成。向在THF(2.0mL)中的I-134(0.14g，0.36mmol)加入吡啶(0.5mL)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.06g，0.54mmol)。将反应体系在室温下搅拌90h，在真空下浓缩。随后将残留物用1∶1二氯甲烷-己烷(5mL)研磨，并干燥以提供灰白色固体的P-434(0.16g，98％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.08(br s，1H)，7.34-7.78(m，8H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.09(s，2H)，3.85(s，3H)ppm.MS(APCI+)：399(M+1)，LC-MS：100％
实施例343.P-441的制备
Figure BPA00001184771903002
{4-[1-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-1-羟基-乙基]-苯基}-脲(P-441)的合成。向在THF(10.0mL)中的I-135(0.06g，0.15mmol)加入甲基溴化镁(3M溶液，在乙醚中，0.2mL，0.6mmol)。将反应体系在室温下搅拌4h，冷却至0℃，并用饱和氯化铵溶液(3mL)猝灭。将反应体系用乙酸乙酯(2x60mL)萃取，用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过制备薄层色谱法、使用6％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供白色固体的P-441(0.04g，61％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.42(s，1H)，7.70(t，J＝8.8Hz，1H)，7.14-7.42(m，7H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，5.76(s，2H)，5.60(s，1H)，3.74(s，3H)，1.82(s，3H)ppm。MS(APCI+)：397(M-16)，LC-MS：99.0％。
实施例344.P-532的制备
Figure BPA00001184771903011
3′-氯-3-[双氘代-(4-硝基-苯基)-甲基]-2-氟-6-甲氧基-联苯(I-291)的合成。将(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮(500mg，1.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用氮气吹扫。加入三氟乙酸(2.49mL，32.40mmol)，并在冰水浴中将反应体系冷却至0℃。在45min内向溶液中分批加入硼氘化钠(543mg，12.96mmol)。将反应体系搅拌20h，使其升温至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)将反应体系中和至pH 7.5，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将萃取物用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂以提供粗制I-291。产物通过快速硅胶柱色谱、用20％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱来纯化以提供白色粉末状的I-291(157mg，32％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.18-8.15(m，2H)，7.52-7.37(m，5H)，7.29-7.27(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，3.74(s，3H)ppm。
4-[(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-双氘代-甲基]-苯胺(I-292)的合成。将I-291(140mg，0.375mmol)、铁粉(73.2mg，1.31mmol)和固体氯化铵(102mg，1.91mmol)在乙醇(1.5mL)和水(500uL)中的悬浮液加热至105℃持续1h。在真空下除去溶剂，将残留物悬浮于水(20mL)中，并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下除去溶剂以提供粗制I-292。产物通过快速硅胶柱色谱来纯化以提供橙色油状的I-292(103mg，30.0％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.39(m，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.07(t，J＝8.6Hz，1H)，7.03-7.00(m，2H)，6.68(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，6.65-6.61(m，2H)，3.74(s，3H)，3.57(s，2H)ppm。
{4-[(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基)-双氘代-甲基]-苯基}-脲(P-532)的合成。将I-292(80mg，0.233mmol和氰酸钠(30.2mg，0.465mmol)在水(4mL)和冰乙酸(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应体系用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)碱化，并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将萃取物用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂以提供粗产物。粗产物通过硅胶制备薄层色谱法、用5％丙酮(在二氯甲烷中)洗脱来纯化以提供白色粉末状的P-532(35.4mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.42(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.36(s，1H)，7.30-7.24(m，4H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，5.76(s，2H)，3.72(s，3H)ppm。LCMS＝100.0％纯度MS(APCI+)＝387.1(M+1)；HPLC(254nm)；98.747％。[流动相A和流动相B＝水和乙腈，Symmetry C18，(250x4.6mm，5um)，流速＝1.0mL/min，进样清洗液＝ACN，进样体积＝10uL。保留时间＝27.89min]
实施例345.P-402的制备
2-溴-5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶(P-402)的合成。将I-33(400mg，1.21mmol)和2-溴吡啶-5-硼酸(282mg，1.39mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(12mL)中的溶液用氮流脱气10分钟。向溶液中加入磷酸钾(770mg，3.63mmol)、乙醇(2.5mL)、水(2.5mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(140mg，0.12mmol)，并将反应体系在氮气下搅拌2h。在真空下除去乙醇和二甲氧基乙烷，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水性溶液。将合并的有机萃取物用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物通过快速硅胶柱色谱、用10％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱、随后通过硅胶制备薄层色谱法用15％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱来纯化以提供P-402(243mg，49％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.27(s，1H)，7.24-7.41(m，6H)，7.09(t，J＝8.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.76(s，3H)ppm。计算值406.68；APCI+(M+1)：407.9，96％。
实施例346.P-469的制备
Figure BPA00001184771903022
3-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-噁唑烷-2-酮(P-469)的合成。将P-402(100mg，0.246mmol)和2-噁唑烷酮(21.4mg，0.246mmol)在二噁烷(1mL)和水(7uL)中的溶液用氮流脱气15min。向溶液中加入叔丁醇钠(33.0mg，0.344mmol)、xantphos(8.5mg，0.0148mmol)和乙酸钯(II)(1.65mg，0.00737mmol)，并将反应体系在搅拌下加热至100℃持续20h。加入另外的2-噁唑烷酮(21.4mg，0246mmol)、叔丁醇钠(33.0mg，0.344mmol)、xantphos(8.5mg，0.0148mmol)和乙酸钯(II)(1.65mg，0.00737mmol)，并在回流下在搅拌下进行反应过夜。将反应体系用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机萃取物用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶制备薄层色谱法(10％乙酸乙酯(在己烷中)x2、35％乙酸乙酯(在己烷中)x4)来纯化以提供粗产物。向粗制油状物中加入乙醚(2mL)和2N盐酸(在乙醚中)。将悬浮液搅拌2h，并过滤以提供黄色粉末状的P-469(22.9mg，21％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6Hz，2.6Hz，1H)，7.48-7.27(m，6H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，4.44(t，J＝8.0Hz，2H)，4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.73(s，3H)。
LCMS纯度＝97.43％。MS(APCI+)＝413.0(M+1)。
实施例347.P-470的制备
Figure BPA00001184771903031
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-甲基-咪唑啉-2-酮(P-470)的合成。将P-402(115mg，0.283mmol)、1-甲基-咪唑啉-2-酮(56.7mg，0.566mmol)和xantphos(9.0mg，0.0170mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液在氮流下脱气15min。在氮气下向溶液中加入叔丁醇钠(38.0mg，0.396mmol)、水(7uL)和乙酸钯(II)(1.90mg，0.00848mmol)。将反应体系在100℃下搅拌24h。将反应体系用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并有机萃取物，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶薄层色谱法、用40％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱并展开6次来纯化以提供P-470(76.1mg，63％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49-7.27(m，5H)，7.08(t，J＝8.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝9.8Hz，1.0Hz，1H)，4.02(t，J＝8.0Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.75(s，3H)，3.46(t，J＝8.0Hz，2H)，2.90(s，3H)ppm。
实施例348.P-423的制备
Figure BPA00001184771903032
1-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪(P-423)的合成。向碳酸3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲酯甲酯(0.2g，0.62mmol)、1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪(0.2g，0.68mmol)、双-二苯基膦戊烷(0.08g，0.18mmol)、碳酸钾(0.26g，1.85mmol)和氯化烯丙基钯钯(II)二聚体(0.034g，0.09mmol)中加入二甲基甲酰胺(6mL)。将反应体系用氩流脱气10min。将反应体系在85℃下搅拌18h。将反应体系冷却至室温，倒在碎冰-水(150mL)上，过滤，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱、使用10％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供浅棕色树胶状固体的P-423(0.05g，18％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.20(br s，3H)3.55-3.99(m，10H)，6.95(d，J＝8.59Hz，1H)，7.11(brs，1H)，7.23-7.39(m，3H)，7.39-7.55(m，2H)，7.69(br s，1H)，8.02(s，1H)，9.33(br s，2H)ppm。计算值411.9；APCI+(M+1)：412.1，97％。
实施例349.P-514的制备
Figure BPA00001184771903041
4-[5-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸乙酰胺盐酸盐(P-514)的合成。向在吡啶(1.5mL)中的P-423(0.05g，0.11mmol)中加入异氰酸乙酯(0.023g，0.33mmol)。将反应体系在室温下搅拌20h，并在真空下浓缩。残留物通过制备薄层色谱法、使用5％甲醇(在二氯甲烷中)来纯化以提供粗料。将固体溶于乙醚(2mL)中，然后加入2M HCl(在乙醚中)(0.5ml)，将反应体系搅拌1h，并在真空下浓缩以提供淡黄色固体的P-514(0.035g，58％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.20-8.26(m，1H)，7.93(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.4-7.48(m，2H)，7.26-7.38(m，3H)，7.21(br s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(brs，1H)，3.89(s，2H)，3.73(s，3H)，3.40-3.75(m，8H)，3.01-3.16(m，2H)，1.00-1.08(m，3H)ppm。MS(APCI+)：483.1(M+1)，LC-MS：99.1％。
方案67：P-564的合成
Figure BPA00001184771903051
实施例350.P-564的制备
4-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-4-醇(I-293)的合成。将N-甲基-哌啶-4-酮(1.50g，13.3mmol)在乙醚(10mL)中的溶液在氮流下脱气。将溶液在盐冰浴中冷却至0℃。在5min内向搅拌的溶液中滴加4-氟苯基溴化镁(1.74g，14.6mmol)。通过此滴加部分地形成固体，加入另外的乙醚(2mL)。然后，将反应体系在0℃下搅拌2h。向悬浮液中加入氯化铵水溶液(15mL)。用乙酸乙酯(40mL)和另外的饱和氯化铵水溶液(20mL)稀释双相溶液。分离各层，并将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供棕色粉末状的I-293(965mg，32％收率)。产物无需进一步纯化就采用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.51-7.48(m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，4.80(s，1H)，2.52-2.53(m，3H)，2.36-2.30(m，2H)，2.19(s，3H)，1.94-1.87(m，2H)，1.57-1.54(m，2H)ppm 。
4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶(P564)的合成。向硝基苯(2mL)中加入I-293(286mg，1.37mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液。将反应体系在氮气下搅拌，在冰-水浴中冷却至0℃，并加入三氯化铝(304mg，2.28mmol)。将反应体系在0℃下搅拌30min，在此期间溶液从橙色变成紫色。向溶液中加入在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的I-294(250mg，1.14mmol)。将溶液搅拌2h，使其升温至室温。将反应体系用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在真空下除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并萃取至4N盐酸水溶液(50mL)中。用固体碳酸氢钠将水性萃取物碱化至pH 9，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取产物，并在真空下除去溶剂。产物通过快速硅胶柱色谱、用10％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱来纯化。将不纯的产物用二氯甲烷稀释，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将残留物悬浮于乙醚中，过滤，并在真空下除去母液以提供黄橙色粉末状的P-564(109mg，23％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.46-7.46(s，1H)，7.32-7.26(m，3H)，7.24-7.20(m，2H)，7.16-7.15(m，2H)，6.99-6.94(m，2H)，6.90-6.87(m，1H)，3.78(s，3H)，2.46(m，8H)，2.24(s，3H)ppm。LCMS＝96.14％纯度MS[APCI+]＝410.1(M+1)，
方案68：P-516的合成
Figure BPA00001184771903061
实施例351.P-516的制备
3-溴-4-三氘代甲氧基-苯甲醛(I-295)的合成。将3-溴-4-羟基-苯甲醛(15.0g，74.6mmol)和固体碳酸钾(10.3g，74.6mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的悬浮液在室温下搅拌15min。向悬浮液加入三氘代碘甲烷(21.6g，149.2mmol)，并将反应体系在室温下搅拌60h。将反应体系用水(1000mL)稀释并用乙酸乙酯(2x600mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1000mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供树胶状米色固体的I-295(16.33g)，其无需进一步纯化就采用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：9.86(s，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)ppm。
3′-氯-6-三氘代甲氧基-联苯基-3-甲醛(I-296)的合成。将I-296(10.0g，45.9mmol)和3-氯苯基硼酸(7.90g，50.45mmol)在二甲基甲酰胺(225mL)和1N碳酸铯水溶液(45mL)中的悬浮液用氮流脱气30min。向悬浮液中加入乙酸钯(II)(1.04g，4.59mmol)并将反应体系在50℃下搅拌过夜。将悬浮液通过硅藻土过滤并用二甲基甲酰胺(100mL)洗涤。将溶液用水(1000mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x600mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在真空下除去溶剂。粗制棕色产物通过快速硅胶柱色谱、用15％丙酮(在己烷中)洗脱来纯化以提供澄清油状的I-296(10.29g，90％收率)，其固化为黄色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.94(s，1H)，7.96(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)ppm。
(3′-氯-6-三氘代甲氧基-联苯基-3-基)-甲醇(I-297)的合成。将I-296(9.75g，39.05mmol)在四氢呋喃(75mL)和水(75mL)中的溶液在冰水浴中冷却至0℃。在5分钟内加入固体硼氢化钠(2.22g，58.58mmol)。搅拌反应体系，使其在3h内升温至室温。将反应体系用乙酸乙酯(250mL)稀释，用水(125mL)洗涤，并用乙酸乙酯(250mL)萃取含水的洗涤后液体。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以提供产物。将粗料在高真空下干燥以提供浅黄色油状的I-297(9.01g，92％收率)。
5-溴甲基-3′-氯-2-三氘代甲氧基-联苯(I-298)的合成。将I-297(9.00g，35.76mmol)和三溴化磷(4.84g，17.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在0℃下搅拌，使其在搅拌下升温至室温持续18.5h。将反应体系在冰水浴中冷却并加入150mL水。用二氯甲烷(2x100mL)萃取反应体系。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂以提供I-298(10.5g，92％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.51-7.40(m，6H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，4.75(s，2H)ppm。
[5-(3′-氯-6-三氘代甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡啶-2-基]-脲(P-516)的合成。将I-298(5.00g，15.89mmol)、1-(脲基)苯基硼酸频哪醇酯(4.16g，15.89mmol)和固体磷酸钾(6.75g，31.79mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(40mL)、水(10mL)和乙醇(10mL)中的悬浮液用氮流脱气15分钟。向悬浮液中加入四(三苯基膦)合钯(3.67g，3.18mmol)，并将反应体系搅拌过夜17h。将悬浮液用乙酸乙酯(250mL)稀释，用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将粗制的暗红色胶状物溶于100mLDCM中，加入硅-硫醇(silia-thiol)(10g)。将悬浮液在室温下搅拌过夜。将悬浮液过滤并在真空下除去溶剂。粗料通过快速硅胶柱色谱(10％异丙醇(在二氯甲烷中))来纯化，并在高真空下干燥过夜以提供白色粉末状的P-516(1.20g，20％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.48-7.47(m，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.29-7.27(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.10-7.07(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，2H)ppm。LCMS＝94.2％纯度。MS(ESI+)＝370.4(M+1)。
HPLC(254nm)；97.000％。[流动相A和流动相B＝水和乙腈，Symmetry C18，(250x4.6mm，5um)，流速＝1.0mL/min，进样清洗液＝ACN，进样体积＝10uL。保留时间＝26.69min]
方案69.
Figure BPA00001184771903081
实施例352.I-299和I-271的制备
N-[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-乙酰胺(I-299)。将I-154(3.90g，12.5mmol)和2-乙酰亚氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(3.60g，13.8mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(100mL)中的溶液用氮流脱气15min。向溶液中加入乙醇(12.5mL)、水(12.5mL)、固体磷酸钾(5.30g，25.0mmol)，并继续脱气20min。在氮气下向所得的悬浮液中加入三苯基膦(985mg，3.78mmol)和乙酸钯(II)(281mg，1.25mmol)。将悬浮液在搅拌下加热至85℃持续4h。将反应体系用乙酸乙酯(500mL)稀释，用水(2x250mL)和盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在真空下除去溶剂。粗料通过快速硅胶柱色谱、用40％乙酸乙酯(在己烷中)洗脱来纯化以提供黄色油状的I-299(2.20g，48％收率)。1HNMR.(400MHz，DMSO-d6)：7.49(t，J＝1.8Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.16-7.10(m，5H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.79(s，3H)，2.16(s，3H)ppm。
4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯胺盐酸盐(I-271)。将I-299(2.20g，6.01mmol)在乙醇(90mL)和浓盐酸水溶液(90mL)中的溶液在室温下搅拌1h，加热至80℃持续另外的2h。将反应体系用水(500m)稀释，用固体碳酸氢钠碱化至pH 9，并用乙酸乙酯(3x250mL)萃取。将合并的萃取物用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，用硫酸钠干燥，倾析，并在真空下除去溶剂。在室温下在2N氯化氢(在乙醚中)(15mL)中搅拌粗产物3h。过滤悬浮液以提供米色粉末状的I-271(1.55g，80％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：9.95(br s，2H)，7.49-7.34(m，6H)，7.25-7.20(m，4H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.74(s，3H)ppm。
LCMS＝94.5％纯度。MS(APCI+)＝324.1(M+1)
实施例353.P-129的制备
(2-羟基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基)-异噁唑-5-基-甲酮(P-129)的合成。将硝基苯(1mL)和AlCl3(154mg，1.15mmol)放入带搅拌棒的8mL小瓶中并在室温下搅拌10min。加入异噁唑-5-碳酰氯(151mg，1.15mmol)，并将溶液在室温下搅拌另外30分钟。然后加入I-81(250mg，0.96mmol)，将所得溶液在室温下搅拌20小时并加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(90mL)稀释，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/己烷来纯化以获得100mg(32％)的P-129。1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001184771903092
)3.91(s，3H)6.71-6.78(m，1H)7.10-7.15(m，1H)7.52-7.64(m，1H)7.57-7.64(m，1H)，7.72-7.77(m，1H)8.21-8.30(m，1H)8.44-8.47(m，1H)，8.48-8.53(m，1H)，12.62(s，1H)ppm。
实施例354.P-130的制备
Figure BPA00001184771903093
3-异噁唑-5-基甲基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-2-酚(P-130)的合成。将化合物P-129(80mg，0.24mmol)用TFA(2mL)稀释并冷却至-20℃。缓慢加入NaBH4，然后用N2吹扫溶液2分钟。将反应混合物在N2下在室温下搅拌20小时。将反应体系用冰/水(20mL)猝灭，使用饱和NaHCO3水溶液将pH调至～6。溶液用乙酸乙酯(2x30mL)萃取，合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过制备色谱板、使用30％乙酸乙酯/己烷来纯化以获得52mg的化合物(P-130)。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.73(s，3H)，4.12(s，2H)，4.89(s，1H)，5.99(s，1H)，6.57(d，J＝8.59Hz，1H)，7.20(d，J＝8.59Hz，1H)，7.63-7.73(m，2H)，8.14(s，1H)，8.22-8.29(m，2H)ppm。LC-MS(APCI+)：327.1(M+1)。
实施例355.P-133的制备
3-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苄胺(P-133)的合成。将化合物I-70(300mg，0.93mmol)、2-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮(338mg，0.93mmol)、三苯基膦(73mg，0.28mmol)、K3PO4(394mg，1.86mmol)、Pd(OAc)2(20.8mg，0.09mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(8mL)、乙醇(0.8mL)和水(0.8mL)中的反应混合物在Ar下在80℃下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷来纯化以获得370mg的产物，此产物在乙醇(10mL)中与水合肼(0.11mL，2.34mmol)反应。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。过滤混合物并浓缩滤液。所得残留物用乙醚研磨以获得150mg(77％)的化合物P-133。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.45(br s，2H)，3.80(s，3H)，3.86(s，2H)，4.07(s，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08-7.31(m，5H)，7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)8.15(dd，J＝8.2，1.34Hz，1H)8.38(s，1H)ppm。LC-MS(APCI+)：349.1(M+1)100％。
实施例356.P-158的制备
Figure BPA00001184771903102
N-[2-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苄基]-甲酰胺(P-158)的合成。在0℃下将甲酸(0.18mL，4.57mmol)加入到乙酸酐(0.42mL，4.57mmol)中。然后，将反应混合物在50℃下加热2小时。在-30℃下，将0.3mL上述混合物滴加到P-133(50mg，0.14mmol)的DCM(1mL)溶液中，然后在-10℃搅拌30分钟随后在室温下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过2g硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供53mg的产物P-158。收率：100％。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 3.81(s，3H)4.05(s，2H)4.50(d，J＝5.77Hz，2H)5.50(br.s.，1H)6.93(d，J＝8.99Hz，1H)7.03-7.14(m，2H)7.16-7.35(m，4H)7.54(t，J＝7.98Hz，1H)7.80(d，J＝7.51Hz，1H)8.13-8.19(m，2H)8.37(s，1H)LC-MS(APCI+)：349.1(M+1)98.2％。
实施例357.P-501的制备
Figure BPA00001184771903111
N-[2-(6-羟基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苄基]-甲酰胺((P-501)的合成。在N2下在-78℃下，向化合物P-158(30mg，0.08mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物加入BBr3(1M，在二氯甲烷中，0.24mL，0.24mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌至室温并室温下过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3x6mL)萃取。乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过制备色谱板，使用2％甲醇(7M NH3)/二氯甲烷(两次展开)来纯化以提供20mg(69％)的化合物P-501。1H NMR(400MHz，CDCl3)4.03(s，2H)，4.49(d，J＝5.6Hz，2H)，5.52(br s，1H)，6.83-6.90(m，1H)，6.98-7.10(m，2H)，7.19-7.33(m，4H)，7.58(t，J，＝，7.9Hz，1H)，7.84(d，J，＝，7.5Hz，1H)，8.12-8.22(m，2H)，8.39(s，1H)ppm；LC-MS(APCI+)：363.1(M+1)100％。
实施例358.P-160的制备
Figure BPA00001184771903112
[3-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(llx6)(P-160)的合成。在Ar下在80℃下，将化合物I-70(400mg，1.24mmol)、3-(n-Boc-氨甲基)苯基硼酸(312mg，1.24mmol)、三苯基膦(98mg，0.37mmol)、K3PO4(526mg，2.48mmol)、Pd(OAc)2(27.8mg，0.12mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)、乙醇(1mL)和水(1mL)中的反应混合物搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷来纯化以获得200mg的产物P-160。收率：36％。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 1.44(s，9H)3.81(s，3H)3.97(s，2H)4.28(br.s.，2H)4.80(br.s.，1H)6.94(d，J＝8.32Hz，1H)7.05-7.22(m，5H)7.22-7.30(m，1H)7.54(t，J＝7.98Hz，1H)7.83(d，J＝7.65Hz，1H)8.16(dd，J＝8.25，1.14Hz，1H)8.39(s，1H)；LC-MS(APCI-)：448.2(M-1)100％。
实施例359.P-161的制备
Figure BPA00001184771903121
3-(6-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-基甲基)-苄胺(P-161)的合成。向化合物P-160(53mg，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物加入TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。除去大部分溶剂后，将残留物溶于二氯甲烷(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2x10mL)、水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过制备色谱板、使用2％甲醇(7M NH3)/二氯甲烷来纯化以获得30mg(73％)的化合物P-161。1HNMR(400MHz，CDCl3)3.81(s，3H)，3.84(s，2H)，3.98(s，2H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝7.51Hz，1H)，7.13-7.23(m，4H)，7.22-7.31(m，1H)，7.54(t，J＝7.98Hz，1H)，7.83(d，J＝7.78Hz，1H)，8.11-8.20(m，1H)，8.39(s，1H)ppm；LC-MS(APCI+)：349.1(M+1)100％。
实施例360.P-179的制备
Figure BPA00001184771903122
1-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(I-205)。在Ar下在80℃下，将化合物I-42(550mg，1.96mmol)、吡啶-2-醇(170mg，1.78mmol)、K2CO3(538mg，3.89mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中的反应混合物搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释，用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷来纯化以获得230mg(39％)的I-205。
1-(3′-乙酰基-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-1H-吡啶-2-酮(P-179)的合成。在Ar下在80℃下，将化合物I-205(100mg，0.35mmol)、3-乙酰基苯基硼酸(58mg，0.35mmol)、三苯基膦(18mg，0.07mmol)、K2CO3(145mg，1.05mmol)、Pd(OAc)2(9.5mg，0.04mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的反应混合物搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过制备色谱板、使用2％甲醇(7M NH3)/二氯甲烷来纯化以提供52mg(46％)的化合物P-179。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.63(s，3H)，3.80(s，3H)，5.13(s，2H)，6.10-6.18(m，1H)，6.55-6.64(m，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27-7.37(m，4H)，7.45-7.53(m，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(s，1H)ppm。LC-MS(APCI+)：334.1(M+1)。
实施例361.P-172的制备
Figure BPA00001184771903131
1-(3′-乙酰基-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-吡咯烷-2-酮(P172)。在Ar下在80℃下，将化合物I-181(120mg，0.42mmol)、3-乙酰基苯基硼酸(69.2mg，0.42mmol)、三苯基膦(22mg，0.08mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)、Pd(OAc)2(9.5mg，0.04mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的反应混合物搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过制备色谱板、使用2％甲醇(7M NH3)/二氯甲烷来纯化以提供48mg(34％)的化合物P-172。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.93-2.06(m，2H)，2.44(t，J＝8.1Hz，2H)，2.64(s，3H)，3.30(t，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.45(s，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.45-7.56(m，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(s，1H)ppm。LC-MS(APCI+)：324.1(M+1)。
实施例362.P-241的制备
Figure BPA00001184771903141
[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-二甲基-胺(P-241)的合成。在Ar下在80℃下，将化合物I-154(200mg，0.64mmol)、4-(二甲基氨基)苯基硼酸(138mg，0.83mmol)、三苯基膦(34mg，0.12mmol)、K2CO3(132mg，0.96mmol)、Pd(OAc)2(14.0mg，0.06mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2mL)、乙醇(0.25mL)和水(0.25mL)中的反应混合物搅拌3.5小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷来纯化以获得140mg为游离碱的产物P-241。将此残留物溶于醚(3mL)中并搅拌0.5小时，随后加入2M HCl溶液(在乙醚中)(3mL)，将溶液搅拌另外2小时。除去溶剂得到白色固体的P-241 HCl盐(120mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)3.14(s，6H)，3.80(s，3H)，3.99(s，2H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0\Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.27-7.39(m，5H)，7.48(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，14.64(br s.1H)ppm。
实施例363.P-246的制备
Figure BPA00001184771903142
N-[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺(P-246)的合成。在Ar下在80℃下，将化合物I-145(300mg，0.96mmol)、4-(N-苯基-甲磺酰胺)硼酸(228mg，0.96mmol)、三苯基膦(75mg，0.29mmol)、K3PO4(407mg，0.92mmol)、Pd(OAc)2(22.0mg，0.10mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供46mg(16％)的P-246。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.99(s，3H)3.79(s，3H)3.94(s，2H)6.20(br.s.，1H)6.91(d，J＝8.32Hz，1H)7.08-7.17(m，4H)7.16-7.22(m，2H)7.27-7.34(m，2H)7.35-7.41(m，1H)7.48(s，1H)
实施例364.P-476的制备
Figure BPA00001184771903151
[4-(3′-氯-6-羟基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(I-300)的合成。在Ar下在80℃下，将化合物I-33(300mg，0.96mmol)、甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(417mg，1.25mmol)、三苯基膦(52mg，0.20mmol)、K3PO4(414mg，2.0mmol)、Pd(OAc)2(52.0mg，0.20mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供340mg(81％)的产物I-300。
[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲基-胺盐酸盐(P-476)的合成。将I-300(90mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，然后加入TFA(1mL)并将混合物在室温下搅拌0.5小时。随后在真空中除去TFA。用1M HCl水溶液将物料酸化至pH＝2，并用醚(3x3mL)萃取。然后用2M Na2CO3水溶液将水层碱化至pH＝9，然后用乙酸乙酯(3x3mL)萃取并浓缩合并的萃取物。将残留物溶于醚(3mL)中，加入2M HCl溶液(在乙醚中)(3mL)，并将混合物搅拌2小时。真空过滤固体以提供32mg(41％，两步)白色固体的P-476。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.98(s，3H)，3.79(s，3H)，3.95(s，2H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.27-7.39(m，5H)，7.45-7.54(m，3H)，11.47(br s，2H)ppm。
实施例365.P-247的制备
[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(I-301)的合成。在Ar下在80℃下，将化合物I-154(300mg，0.96mmol)、4-(N-Boc-氨基)苯基硼酸(228mg，0.96mmol)、三苯基膦(75mg，0.29mmol)、K3PO4(407mg，1.92mmol)、Pd(OAc)2(22.0mg，0.10mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷来纯化以获得200mg(50％)的产物I-301。
[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(I-302)的合成。将I-301(140mg，0.33mmol)溶于2mL DMF中并在N2下搅拌10分钟；然后加入NaH。一旦停止起泡，加入碘乙烷并将反应混合物在室温下搅拌2小时，用20mL水猝灭。混合物用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，收集到120mg(81％)的I-302。
[4-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-乙胺；HCl盐(P-247)的合成。将化合物I-302(120mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，然后加入TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。浓缩混合物并将残留物溶于醚(2mL)中，加入2M HCl溶液(在乙醚中)(2mL)，并将混合物搅拌另外2小时。真空过滤固体以提供30mg(29％，两步)白色固体的P-247。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.32-1.43(m，3H)，3.32(br s，2H)，3.79(s，3H)，3.94(s，2H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03-7.14(m，2H)，7.23-7.39(m，5H)，7.44-7.55(m，3H)，11.40(br.s.，1H)ppm。
实施例366.P-477的制备
Figure BPA00001184771903161
N-[3-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-乙酰胺(P-477)的合成。在Ar下在80℃下，将化合物I-154(500mg，1.60mmol)、3-(N-苯基-乙酰胺)硼酸(280mg，1.60mmol)、三苯基膦(126mg，0.48mmol)、K3PO4(678mg，3.20mmol)、Pd(OAc)2(36.0mg，0.16mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷和甲醇/二氯甲烷来纯化以获得178mg(30％)的P-477。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.11-2.23(m，3H)，3.79(s，3H)，3.94(s，2H)，6.90(d，J＝8.32Hz，1H)，6.95(d，J＝7.51Hz，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.09-7.16(m，2H)，7.19-7.34(m，4H)，7.34-7.42(m，2H)，7.50(s，1H)ppm。
实施例367.P-255的制备
Figure BPA00001184771903171
3-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯胺(P-255)的合成。向24mL小瓶中放入P-477(80mg，0.22mmol)、浓HCl(4mL)和EtOH(4mL)，并将反应混合物在85℃下搅拌过夜。一旦冷却至室温就生成白色固体。向小瓶中加入H2O(10mL)并将混合物在室温下搅拌20分钟，然后过滤以获得75mg(95％)的P-255。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.77(s，3H)，3.96(s，2H)，6.84-6.96(m，1H)，7.03-7.14(m，2H)，7.16-7.44(m，7H)，7.50(s，1H)，10.50(br s，2H)ppm。
实施例368.P-270的制备
Figure BPA00001184771903172
[3-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-脲(P-270)的合成。向24mL小瓶中放入P-255(60mg，0.17mmol)、NaOCN(21.7mg，0.33mmol)、AcOH(1mL)和H2O(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤所生成的白色固体以获得54mg(87％)的P-270。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)3.74(s，3H)，3.86(s，2H)，5.76(s，2H)，6.78(m，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，7.17-7.20(m，3H)，7.23-7.25(m，1H)，7.35-7.43(m，3H)，7.48(m，1H)，8.43(s，1H)ppm。
实施例369.P-271的制备
Figure BPA00001184771903181
N-[3-(3′-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺(P-271)的合成。在0℃下向4mL小瓶中加入P-255(60mg，0.17mmol)，随后加入吡啶(2mL)，然后加入甲磺酰氯(13μL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。将合并的有机物在真空下浓缩，残留物通过硅胶柱色谱、使用甲醇/二氯甲烷来纯化以获得36.7mg(55％)的P-271。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.98(s，3H)，3.79(s，3H)，3.94(s，2H)，6.53(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99-7.17(m，5H)，7.22-7.35(m，3H)，7.34-7.41(m，1H)，7.48(s，1H)ppm。
实施例370.P-282的制备
Figure BPA00001184771903182
3-(3’-氯-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯甲酰胺(P-282)的合成。在Ar下在80℃下，将化合物I-154(200mg，0.64mmol)，3-苯甲酰胺硼酸(129mg，0.96mmol)、三苯基膦(50mg，0.20mmol)、K3PO4(271mg，1.28mmol)、Pd(OAc)2(14.0mg，0.06mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2.5mL)、乙醇(0.25mL)和水(0.25mL)中的反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、用乙酸乙酯/己烷和二氯甲烷洗脱来纯化以获得108mg(48％)的P-282。
1H NMR(400MHz，CDCl3)3.78(s，3H)，3.99(s，2H)，6.12(br s，2H)，6.89(d，J＝8.32Hz，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.23-7.39(m，5H)，7.48(s，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.69(s，1H)ppm。
实施例371.P-303的制备
Figure BPA00001184771903191
[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-二甲基-胺(P-303)的合成。将化合物I-33(100mg，0.30mmol)、4-N，N-二甲基苯基硼酸(60mg，0.36mmol)、K3PO4(127mg，0.60mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的反应混合物用氩气吹扫5分钟，随后加入四(三苯基膦)合钯(18mg，0.02mmol)，然后在氩气下在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x3mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液来纯化以提供游离碱P-303。将P-303溶于醚(2mL)中，加入HCl(2M，在醚中)，然后将所得溶液搅拌30分钟。过滤混合物得到53mg(43％)的P-303HCl盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.91(s，6H)，3.74(s，3H)，3.87(s，2H)，6.62-6.74(m，3H)，7.01-7.13(m，3H)，7.24-7.36(m，3H)，7.40(s，1H)ppm 。
实施例372.P-310的制备
Figure BPA00001184771903192
2-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-5-乙氧基-噻吩(P-310)的合成。将化合物I-33(100mg，0.30mmol)、4-乙氧基噻吩硼酸(50mg，0.36mmol)、K3PO4(127mg，0.60mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的反应混合物用Ar吹扫5分钟，随后加入四(三苯基膦)合钯(18mg，0.02mmol)，然后在Ar下在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x3mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、用乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液来纯化以提供40mg(35％)的P-310。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝8Hz，3H)，3.74(s，3H)，3.89(2，2H)，4.00(q，2H)，6.80(m，1H)，7.05-7.40(m，7H)ppm。
实施例373.P-311的制备
Figure BPA00001184771903201
[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(I-303)的合成。将化合物I-33(300mg，0.91mmol)、甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(240mg，1.09mmol)、四(三苯基膦)合钯(53mg，0.05mmol)、K3PO4(380mg，1.82mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)、乙醇(1mL)和水(1mL)中的反应混合物用氩气吹扫5分钟，随后加入四(三苯基膦)合钯(53mg，0.05mmol)，然后在氩气下在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，残留物通过硅胶柱色谱、使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化以提供240mg(60％)的I-303。
[4-(3′-氯-2-氟-6-甲氧基-联苯基-3-基甲基)-苯基]-甲基-胺(P-311)的合成。将I-303(240mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，然后加入TFA(1mL)并将混合物在室温下搅拌0.5小时。除去溶剂，将残留物用醚(3mL)和HCl(2M，在醚中)(2mL)稀释，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤所得固体提供130mg(70％)的P-311 HCl盐。1H NMR(400 MHz，CDCl3) 2.99(br s，3H)，3.76(s，3H)，3.95(s，2H)，6.71(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.07(t，J＝8.5 Hz，1H)，7.27-7.40(m，6H)，7.47-7.55(m，2H)，11.46(br s，1H)ppm。
实施例374.P-326的制备
Figure BPA00001184771903202
1-[3′-(4-二甲基氨基-苄基)-2′-氟-6′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮(P-326)的合成。在配备有搅拌棒的24mL小瓶中放入I-223(150mg，0.45mmol)、4-(二甲基氨基)苯基硼酸(89.1mg，0.54mmol)、碳酸钾(136mg，0.99mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(60mg，0.14mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚体(26mg，0.07mmol)和二甲基甲酰胺(3mL)。将反应混合物在N2下加热至80℃过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，向滤液中加入水(10mL)。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱、使用EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以提供游离碱产物。通过将游离碱溶于醚(2mL)中、然后加入HCl(2N，在醚中)并将所得混合物搅拌0.5小时来实现游离碱产物向HCl盐的转化。过滤所得固体以提供66.2mg(39％)的P-326HCl盐。1H NMR(400 MHz，CDCl3)2.62(s，3H)，2.91(s，6H)，3.74(s，3H)，3.88(s，2H)，6.70(d，J＝8.6Hz，3H)，7.04-7.14(m，3H)，7.47-7.55(m，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.94(d，J＝7.8 Hz，1H)，8.00(s，1H)ppm。
实施例375.P-332的制备
Figure BPA00001184771903211
1-[3′-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基甲基)-2′-氟-6′-甲氧基-联苯基-3-基]-乙酮(P-332)的合成。在配备有搅拌棒的24 mL小瓶中放入I-223(150mg，0.45mmol)、6-(二甲基氨基)吡啶-3-基-硼酸(155mg，0.54mmol)、碳酸钾(136mg，0.99mmol)、1，5-双(二苯基膦)戊烷(60mg，0.14mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚体(26mg，0.07mmol)和二甲基甲酰胺(3mL)。将反应混合物在N2下加热至80℃过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，向滤液中加入水(10mL)。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取后，合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱、使用EtOAc/己烷作为洗脱液来纯化以提供游离碱产物。通过将游离碱产物溶于二氯甲烷(1mL)中、然后加入HCl(2N，在醚中)并搅拌0.5小时来实现游离碱产物向HCl盐的转化。过滤后，获得100mg(59 5)的P-332HCl盐。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)6 3.40(br s，6H)，3.77(s，3H)，3.85(s，2H)；6.7-8.1(m，9H)。
1H NMR谱的列表
Figure BPA00001184771903212
Figure BPA00001184771903221
Figure BPA00001184771903231
Figure BPA00001184771903241
Figure BPA00001184771903251
Figure BPA00001184771903261
Figure BPA00001184771903281
Figure BPA00001184771903291
Figure BPA00001184771903301
Figure BPA00001184771903311

Claims (54)

1.一种式I化合物或其盐
Figure FPA00001184771800011
其中
R1是具有三个或更少的环的任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R2是具有两个或更少的环的任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R3选自H、-C(＝O)NH2、-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-R30、-(C2-C6)烷基-R31和任选地用甲基取代的饱和的4元或5元杂环；
R30选自-C(＝O)NH2和任选地用甲基取代的4元或5元杂环；
R31选自(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；
R4选自H和F；
R6选自H、(C1-C6)烷基和卤素；
X是N、N→O或C-R5；
R5选自H、卤素、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3、CN、NH2、CH2OH、CH2NH2和C≡CH；且
M选自直接的键、-C(R20)(R21)-、-O-、-NR22-、-S(O)n-、-C(＝O)-、-C(R20)(R21)C(R20)(R21)-、-C(R20)＝C(R21)-、-C(R20)(R21)-O-、-C(R20)(R21)-NR22-、-C(R20)(R21)-S(O)n-、-C(R20)(R21)-C(＝O)-、-O-C(R20)(R21)-、
NR22-C(R20)(R21)-、-S(O)n-C(R20)(R21)-、-C(＝O)-C(R20)(R21)-和
Figure FPA00001184771800012
Figure FPA00001184771800013
是任选地用甲基取代的五元环或六元环；且
n是零、一或二；且
R20、R21和R22在每次出现时独立地选自H和(C1-C4)烷基；条件是：
(a)当R3是甲基、M是CH2且R2是五元环的杂环时，那么R1不能是五甲基四氢化萘；
(b)当R3是甲基、M是CH2且R1是五元环的杂环时，那么R2不能是五甲基四氢化萘。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X是N或N→O：
Figure FPA00001184771800021
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中如下式所示X是CR5：
Figure FPA00001184771800022
其中R2选自吡唑基和取代的苯基。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或盐，其中M选自直接的键、-CH2-、-CH(OH)-、-C[(CH3)(OH)]-、-C[(CH3)(NH2)]-、-C(＝O)-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-S(O)n-、-CH2NH-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2S(O)n-、-CH2O-和
Figure FPA00001184771800023
5.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或盐，其中R1是取代的苯基。
6.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或盐，其中R1是任选取代的杂环，所述杂环选自吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二氧杂环戊二烯、吗啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑烷、异噁唑、二噁烷、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、哒嗪、氮杂
Figure FPA00001184771800031
吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、嘌呤、咪唑并吡啶、吡嗪、噻唑烷、异噻唑、1，2-噻嗪-1，1-二氧化物、2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛烷、奎宁环、异噻唑烷、苯并咪唑、噻二唑、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜、噁二唑、三唑、四唑、异吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及其二氢和四氢同类物。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中R1是任选取代的杂环，所述杂环选自吡唑、苯并二氧杂环戊二烯、吗啉、噻唑、吡啶、吡啶N-氧化物、嘧啶、噻吩、噁唑烷、异噁唑、氮杂环丁烷、哌嗪、吡咯烷、咪唑、咪唑烷、咪唑并吡啶、吡嗪、1，2-噻嗪-1，1-二氧化物、苯并咪唑、噻二唑、苯并三唑、苯并噁唑、噁二唑、三唑、四唑、异吲哚、吡咯并吡啶、三唑并吡啶及其二氢和四氢同类物。
8.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中所述取代的苯基是用选自以下的取代基来取代的：卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟烷基、羰基、苯基、杂芳基、苯磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基氨基、羧基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羧基烷基羰基氨基、羧酰氨基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基(羟烷基)氨基、杂环基烷氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基烷基、酰基氨基烷氧基、酰基氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、杂环基氨基、肟基、烷氧基亚氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、-NHC(＝O)NH烷基、-NHC(＝O)NH-杂环基、-烷基-NHC(＝O)N(烷基)2、杂环基烷基羰基氨基、苄氧基苯基、苄氧基、氨基酸残基、氨基酰胺残基、被保护的氨基酸残基、被保护的氨基酰胺残基、N-甲基化氨基酸和N-甲基化氨基酰胺。
9.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中所述取代的苯基是用选自以下的取代基来取代的：-CH3、-CH2CF3、-CF3、-CHO、-COOH、-CN、卤素、-OH、-OEt、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2-COOCH3、-COOEt、-CH2NHC(＝O)NH2、-CH(CH3)NHC(＝O)NH2、-CH2NHC(＝O)H、-CH2NHC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2COOEt、-CH2NHC(＝O)OEt、-CH2NHC(＝O)O-C6H5、-CH2NHC(＝O)C(＝O)NH2、-CH2NHC(＝O)NHEt、-C(CH3)2OH、-CH2NHC(＝O)N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)NHCH3、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-C(CH3)2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHSO2CH3、-CH2OC(＝O)NHEt、-OCH3、-OC(＝O)NH2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHEt、-NHCH3、-NHEt、-NH(tBoc)、-NHCH2COOH、-N(CH3)CH2COOH、-NHC(＝O)NHCH2CH2Cl、-NHSO2NH2、-NHEt、-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)C(＝O)NH2、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHC(＝O)OCH3、-NHC(＝O)OtBu、-NHC(＝O)CH3、-SO2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2COOH、-NHC(＝O)NHCH2COOH、-CH2NHCHO、-NHC(＝O)NHCH2COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOEt、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(＝O)OEt、-N(Et)C(＝O)OEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOH、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOH、-NHC(＝O)CH2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2NH2、-NHC(＝O)CH2NH(tBoc)、
Figure FPA00001184771800041
10.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中所述取代的杂环是用选自以下的取代基来取代的：卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟烷基、羰基、苯基、杂芳基、苯磺酰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氨基烷基、羧基烷基羰基氨基、羧酰氨基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基(羟烷基)氨基、杂环基烷氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基烷基、酰基氨基烷氧基、酰基氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、杂环基氨基、肟基、烷氧基亚氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、-NHC(＝O)NH烷基、-NHC(＝O)NH-杂环基、-烷基-NHC(＝O)N(烷基)2、杂环基烷基羰基氨基、苄氧基苯基、苄氧基、氨基酸残基、氨基酰胺残基、被保护的氨基酸残基、被保护的氨基酰胺残基、N-甲基化氨基酸和N-甲基化氨基酰胺。
11.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中所述取代的杂环是用选自以下的取代基来取代的：-CH3、-CH2CF3、-CF3、-CHO、-COOH、-CN、卤素、-OH、-OEt、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHEt、-C(＝O)NMe2-COOCH3、-COOEt、-CH2NHC(＝O)NH2、-CH(CH3)NHC(＝O)NH2、-CH2NHC(＝O)H、-CH2NHC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2COOEt、-CH2NHC(＝O)OEt、-CH2NHC(＝O)O-C6H5、-CH2NHC(＝O)C(＝O)NH2、-CH2NHC(＝O)NHEt、-C(CH3)2OH、-CH2NHC(＝O)N(CH3)2、-CH2NHC(＝O)NHCH3、-CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-C(CH3)2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHSO2CH3、-CH2OC(＝O)NHEt、-OCH3、-OC(＝O)NH2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHEt、-NHCH3、-NHEt、-NH(tBoc)、-NHCH2COOH、-N(CH3)CH2COOH、-NHC(＝O)NHCH2CH2Cl、-NHSO2NH2、-NHEt、-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)C(＝O)NH2、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHC(＝O)OCH3、-NHC(＝O)OtBu、-NHC(＝O)CH3、-SO2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2COOH、-NHC(＝O)NHCH2COOH、-CH2NHCHO、-NHC(＝O)NHCH2COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOEt、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(＝O)OEt、-N(Et)C(＝O)OEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOH、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOH、-NHC(＝O)CH2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2NH2、-NHC(＝O)CH2NH(tBoc)、
Figure FPA00001184771800051
12.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的苯基、任选取代的不饱和单环杂环、未取代的不饱和双环杂环和氟取代的不饱和双环杂环。
13.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的苯基、吲哚、苯并二氧杂环戊二烯、苯并噁二唑、苯并二噁烷、苯并咪唑、噁二唑、吡唑、吡啶和吡啶N-氧化物。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中R2选自间位取代的苯基、吲哚、苯并二氧杂环戊二烯、2，2-二氟苯并二氧杂环戊二烯、苯并噁二唑、苯并咪唑、5-(吡啶-4-基)[1，2，4]噁二唑、5-(吡啶-4-基)[1，3，4]噁二唑、苯并二噁烷、4-氯吡唑、4-(吡啶-4-基)吡唑、6-氯吡啶、3-(三氟甲基)吡唑和吡啶N-氧化物。
15.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中R2是取代的苯基：
Figure FPA00001184771800061
其中R7选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氧杂烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基羰基(-CONH2)、(C1-C6)烷基氨基羰基、酰基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂环基、苯氧基、苄氧基和杂芳氧基；且
R8和R13独立地选自H和F。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R8和R13是H且R7选自氢、氟、氯、溴、硝基、氰基、乙酰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、噁二唑基、四唑基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、甲基磺酰氨基、氨基、甲氧基甲基、羟乙基和吗啉基。
17.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或盐，其中R1选自任选取代的苯基、任选取代的五元杂芳基、任选取代的六元杂芳基、任选取代的4-7元非芳基杂环和任选取代的稠合双环。
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中R1选自任选取代的苯基；任选取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基选自噻唑、噻二唑、吡唑、噁二唑、异噁唑、三唑、咪唑、噻吩、四唑和噁唑；任选取代的六元杂芳基，所述六元杂芳基选自吡啶、嘧啶、哒嗪酮、嘧啶酮、吡啶酮、吡嗪和二嗪；任选取代的5元和6元非芳基杂环，所述5元和6元非芳基杂环选自四氢噻吩、哌嗪、噁唑烷酮、咪唑啉酮、吗啉、哌啶、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡咯烷、哌啶酮、哌啶二酮和三氧杂二环[2.2.2]辛烷；以及任选取代的稠合双环，所述稠合双环选自苯并噁唑酮、吲哚、异吲哚啉二酮、2H-吡咯并吡啶二酮、嘌呤、吲哚啉二酮、三唑并吡啶酮、苯并咪唑、苯并噁二唑、喹啉和喹诺酮；其中所述取代基独立地选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基羰基(-CONH2)、(C1-C6)烷基氨基羰基、氰基、羰基(氧代)、酰基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、亚砜、砜、磺酸酯、磺酰亚胺、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、甲酰氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基氨基、-(CH2)p-NR12CO-(CH2)q-NR9R10、-NHSO2R11、-OCH2CH2NR9R10-NHSO2NR9R10、-SO2NR9R10、-(CH2)p-NHCOR9、OCONR9R10和NR12COOR11；
R3选自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2和-CH2F；
R5选自H、-F、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、-CN、-NH2和-C≡CH；
R2是
(a)苯基且R7选自H、卤素、硝基、乙酰基、羟乙基、-NH2、-SCH3、甲氧羰基、-SOCH3、-SO2CH3、-OCH3、-OCF3、-CN、-CF3、-CH2OCH3；或
(b)苯并噁二唑、苯并二氧杂环戊二烯、2，2-二氟苯并二氧杂环戊二烯、苯并噁二唑、苯并二噁烷、苯并咪唑、噁二唑、吡唑、吡啶和吡啶N-氧化物；
R9选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羧基(C1-C6)烷基；
R10是H、(C1-C6)烷基或合在一起或
R9和R10一起形成任选地用(C1-C6)烷基取代的杂环；
p是0或1、
q是0、1或2、
R11是直链(C1-C6)烷基、
R12是H或(C1-C6)烷基；或
两个邻近的取代基一起形成任选取代的稠合杂环；
条件是
(i)当R5是H、R3是-CH3且R1是取代的或未取代的吡唑时，那么R2是间硝基苯基或任选取代的杂环；
(ii)当R5是H、R3是-CH3、且R2是间(三氟甲基)苯基时，那么R1不是
Figure FPA00001184771800081
(iii)当R5是H、R3是-CH3、且R2是间硝基苯基时，那么R1不是以及
(iv)当R5是H、R3是-CH3、且R2是间甲氧苯基或间乙酰基苯基时，那么R1不是
Figure FPA00001184771800083
19.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有下式
Figure FPA00001184771800084
其中
R1a是苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、4-7元非芳基杂环或稠合双环；
R14选自H、-CH2NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHEt、-CH3、-CH2CF3、-CH2NHC(＝O)CH3、-NHCH3、-NHEt、-NH(tBoc)、-CHO、-NHC(＝O)NHCH2CH2Cl、-NHSO2NH2、-NHEt、-N(CH3)2、-NH2、-COOH、-C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH2、-CH2COOH、-CH2COOEt、-CN、-OCH3、-OC(＝O)NH2、-NH(CH3)C(＝O)NH2、卤素、-CH2NHC(＝O)OEt、-NHSO2CH3、-N(SO2CH3)2、-NHC(＝O)OCH3、-OH、-CH2NHC(＝O)N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-SO2NH2、-NHC(＝O)NHCH2COOH、-CH2NHCHO、-NHC(＝O)NHCH2COOEt、-COOCH3、-COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOEt、-NH(Et)C(＝O)OEt、-NHC(＝O)NH(CH2)2COOH、-CH2NHSO2CH3、-OEt、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)NH(CH2)3COOH、-NHC(＝O)CH2NH2、-NHC(＝O)CH2CH2NH2、-NHC(＝O)CH2NH(tBoc)、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、3′-硝基-6-甲氧基联苯基-3-基甲基、四氢咪唑-2-酮-1-基、3-甲基四氢咪唑-2-酮-1-基、吡唑-1-基、
Figure FPA00001184771800091
R15选自H、NO2、OH、NH2、和-NHSO2NH2；或
R15与R14一起形成亚甲二氧基；
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氧杂烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基羰基(-CONH2)、(C1-C6)烷基氨基羰基、酰基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂环基、苯氧基、苄氧基、和杂芳氧基；
R28选自H和F，或
R27与R28一起形成五元环。
20.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中R27和R28表示在3-和4-位稠合的杂环，从而由R27和R28与它们所连接的苯基一起形成的残基选自：
Figure FPA00001184771800092
21.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中R27选自卤素、硝基、乙酰基、羟乙基、氨基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、甲氧羰基、三氟甲氧基、氰基和1，3，4-噻二唑-2-基或R7和R8合在一起是亚甲二氧基或二氟亚甲二氧基。
22.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中R1a选自苯环、三唑、吡啶或吡啶-N-氧化物、吡唑、四氢噻吩、咪唑、嘧啶、噻二唑和咪唑并吡啶。
23.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中R5是氟、H、CN或OH。
24.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中R3是甲基或氟甲基。
25.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有下式：
Figure FPA00001184771800101
其中
R3是甲基或氟化甲基；
Y是CH或N；
R27a选自卤素、氰基、乙酰基、甲硫基、硝基和三氟甲基；且
R16选自-NR17C(＝O)NR18R19和
Figure FPA00001184771800102
其中
Figure FPA00001184771800103
是通过其氮连接的4-7元环的杂环；
R17和R18独立地选自H、(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基；
R19选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、-[(C1-C6)烷基]COOH和-[(C1-C6)烷基]COO(C1-C6)烷基；且
R20选自羧酸、羧酰胺、羧酸酯、伯、仲或叔醇以及伯、仲或叔胺。
26.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中
X是CH、CF或N-O；
M是-CH2-或-S-、
R27a选自氯、氰基、乙酰基和甲硫基；且R16选自-NR17C(＝O)NR18R19、
Figure FPA00001184771800111
27.根据权利要求26所述的化合物或盐，其中Y是CH；M是-CH2-；R27a是氯；以及R16是-NR17C(＝O)NR18R19。
28.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中R16是-NR17C(＝O)NR18R19且R17、R18和R19全是氢。
29.根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物或盐，其中所述盐是药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
31.一种药物组合物，其包含
(a)药学上可接受的载体；
(b)根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐；以及
(c)第二种活性物质，其选自胆碱酯酶抑制剂、NMDA拮抗剂、钙蛋白酶抑制剂和抗氧化剂。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述第二种活性物质选自他克林、石杉碱、多奈哌齐、拉尼西明、瑞马西胺、奈拉美生、美金刚、维生素E和辅酶Q10。
33.一种用于治疗或预防由磷酸二酯酶-4介导的疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述疾病或病症选自中风、心肌梗塞、和心血管炎性病症。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述疾病或病症选自哮喘和COPD。
37.一种改善认知功能的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述认知功能是记忆或认知。
39.根据权利要求37所述的方法，其用于治疗学习障碍。
40.一种治疗精神分裂症或亨廷顿病的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物。
41.一种治疗或预防骨丢失的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物。
42.一种治疗抑郁或焦虑的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物。
43.一种治疗膀胱炎、膀胱过度活动症和由膀胱炎引起的疼痛的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物。
44.根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物或盐在治疗、预防或改善有此需要的对象中响应于抑制磷酸二酯酶-4的失调中的用途。
45.根据权利要求44所述的用途，其中所述失调选自中风、心肌梗塞和心血管炎性病症。
46.根据权利要求44所述的用途，其中所述失调是癌症。
47.根据权利要求44所述的用途，其中所述失调选自哮喘和COPD。
48.根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物或盐在改善认知功能中的用途。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述认知功能是记忆、学习障碍或认知。
50.根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物或盐在治疗、预防或改善精神分裂症或亨廷顿病中的用途。
51.根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物或盐在治疗或预防骨丢失中的用途。
52.权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物或盐在治疗、预防或改善抑郁或焦虑中的用途。
53.根据权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物或盐在治疗、预防或改善膀胱炎、膀胱过度活动症和由膀胱炎引起的疼痛的用途。
54.权利要求1-3或25-28中任一项所述的化合物或盐在制造用于治疗、预防或改善选自以下失调的药物中的用途：中风、心肌梗塞、心血管炎性病症、癌症、哮喘、COPD、记忆、学习障碍、认知、精神分裂症、亨廷顿病、骨丢失、抑郁、焦虑、膀胱炎、膀胱过度活动症或由膀胱炎引起的疼痛。
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