CN110041253B - 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡啶类N‑氧化衍生物及其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为BRD4抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

吡啶类N-氧化衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及BRD4抑制剂、其制备方法及其药物组合物在医药研究上的应用，本发明公开了其作为BRD4抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途。
背景技术
肿瘤是严重危害人类生命的重大疾病之一，一半以上发生在发展中国家。我国恶性肿瘤发病率总体呈上升趋势，发病率以年均3％～5％的速度递增，预计到2020年，我国将有400万人发生癌症，300万人死于癌症，其主要原因是：老龄化、城镇化、工业化及生活习惯改变。在中国医院用药市场，抗肿瘤药物的销售规模近几年来一直稳步增长，2012年达到了664.2亿元，同比增长了13.07％，预计到2017年，抗肿瘤药物的市场规模将达到1055.7亿元，同比增长7.57％。
由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发的现象。肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式，其通过调动宿主的天然防御机制或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。
溴结构蛋白4(BRD4)是溴结构域和超末端结构(bromodomain and extraterminaldomain，BET)家族成员，BRD4通过招募不同的转录调节因子，如Mediator、正性转录延伸因子b(positive transcription elongation factor b，P-TEFb)来调节靶基因的表达。作为一种在哺乳动物中广泛表达的染色质“适配器，reader”，可以在整个有丝分裂过程中识别乙酰化的蛋白结合到染色体上，募集不同的染色质修饰蛋白，广泛调控基因的表达，从而在调控细胞周期进程、转录、炎症等方面发挥重要作用。最近的研究表明BRD4的表达水平失调或功能紊乱与睾丸核蛋白中线癌(midline carcinoma with rearrangement of thenuclear protein intestis gene，NMC)、黑色素瘤、急性髓系白血病、结肠癌、乳腺癌等的发生有关。BRD4shRNA或BET抑制剂可以诱导上述肿瘤发生细胞周期阻滞、凋亡及细胞分化，显示出强大的抗肿瘤活性。这些发现表明，BET蛋白有望成为上述肿瘤甚至其他肿瘤新的治疗靶点。另外，通过工具化合物JQ1等研究发现，BRD4的抑制剂在病毒感染，糖尿病，代谢性疾病，肝脏疾病和老年痴呆症等多种疾病均可能有较广泛的运用。
BRD4抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，目前还没有上市的药物，为了达到更好的治疗效果的目的和满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的选择性BRD4抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、氘代衍生物或其可药用的盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0001948200400000021
其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用的盐，
其中：
R1选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nC(O)ORa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNR3C(O)Rb或-(CH2)nNRaS(O)mRb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nRc、-(CH2)nORc、-(CH2)nSRc、-(CH2)nC(O)Rc、-(CH2)nC(O)ORc、-(CH2)nS(O)mRc、-(CH2)nNRcRd、-(CH2)nC(O)NRcRd、-(CH2)nC(O)NHRc、-(CH2)nNRcC(O)Rd和-(CH2)nNRcS(O)mRd中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nC(O)ORa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNR3C(O)Rb或-(CH2)nNRaS(O)mRb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nRc、-(CH2)nORc、-(CH2)nSRc、-(CH2)nC(O)Rc、-(CH2)nC(O)ORc、-(CH2)nS(O)mRc、-(CH2)nNRcRd、-(CH2)nC(O)NRcRd、-(CH2)nC(O)NHRc、-(CH2)nNRcC(O)Rd和-(CH2)nNRcS(O)mRd中的一个或多个取代基所取代；
或R1、R2形成一个环，环选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nC(O)ORa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNR3C(O)Rb和-(CH2)nNRaS(O)mRb中的一个或多个取代基所取代；
RX选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nC(O)ORa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNR3C(O)Rb或-(CH2)nNRaS(O)mRb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nRc、-(CH2)nORc、-(CH2)nSRc、-(CH2)nC(O)Rc、-(CH2)nC(O)ORc、-(CH2)nS(O)mRc、-(CH2)nNRcRd、-(CH2)nC(O)NRcRd、-(CH2)nC(O)NHRc、-(CH2)nNRcC(O)Rd和-(CH2)nNRcS(O)mRd中的一个或多个取代基所取代；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRc、-(CH2)nORc、-(CH2)nSRc、-(CH2)nC(O)Rc、-(CH2)nC(O)ORc、-(CH2)nS(O)mRc、-(CH2)nNRcRd、-(CH2)nC(O)NRcRd、-(CH2)nC(O)NHRc、-(CH2)nNRcC(O)Rd或-(CH2)nNRcS(O)mRd；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc和Rd相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2的整数；且
n和q为0、1、2、3、4或5的整数；
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IIA)和(IIB)所示的化合物：
Figure BDA0001948200400000041
其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用盐，
其中：
L和M相同或不同，且各自独立地选自键、-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)nS-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nNRc-、-(CH2)nC(O)NRc-、-(CH2)nN RcC(O)-或-(CH2)nN RcS(O)m-；
R3选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRc、-(CH2)nORc、-(CH2)nSRc、-(CH2)nC(O)Rc、-(CH2)nC(O)ORc、-(CH2)nS(O)mRc、-(CH2)nNRcRd、-(CH2)nC(O)NRcRd、-(CH2)nC(O)NHRc、-(CH2)nNRcC(O)Rd或-(CH2)nNRcS(O)mRd，其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RY和RZ相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-8烯基、C1-8炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nC(O)ORa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNR3C(O)Rb或-(CH2)nNRaS(O)mRb，其中所述的C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C2-8烯基、C1-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)nRc、-(CH2)nORc、-(CH2)nSRc、-(CH2)nC(O)Rc、-(CH2)nC(O)ORc、-(CH2)nS(O)mRc、-(CH2)nNRcRd、-(CH2)nC(O)NRcRd、-(CH2)nC(O)NHRc、-(CH2)nNRcC(O)Rd和-(CH2)nNRcS(O)mRd中的一个或多个取代基所取代；
环A选自3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中所述的3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基、取代或未取代的6-12元芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nC(O)ORa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNR3C(O)Rb和-(CH2)nNRaS(O)mRb中的一个或多个取代基所取代；
Ra～Rd、m和n如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II-C)所示的化合物：
Figure BDA0001948200400000051
其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用盐，
其中：
RU和RV相同或不同，且各自独立地选自氢原子或C1-6烷基，或RU、RV形成一个环，环选自C3-6环烷基或C5-6杂环基；
RU和RV优选甲基，成环时优选环丙基；
RW选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-C(CH3)2OH；
t为0、1、2、3、4或5的整数；
R1和R2如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(IIA)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
Figure BDA0001948200400000061
其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用盐，
其中：
L选自键、-(CH2)nO-、-(CH2)nNRc-或-(CH2)nNRcC(O)-；
M为O或NH；
环B选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nC(O)ORa、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nNRaRb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNR3C(O)Rb和-(CH2)nNRaS(O)mRb中的一个或多个取代基所取代；RB优选自氢原子、卤素、C1-3烷基或C3-6环烷基；
r为0、1、2、3、4或5的整数；
Ra、Rb、m和n如通式(I)中所定义；
R3、RY和RZ如通式(IIA)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(IIB)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
Figure BDA0001948200400000062
其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用的盐，
其中：
D和E相同或不同，且各自独立地选自NRc、O或CRcRd；
R5选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nRc、-(CH2)nORc、-(CH2)nSRc、-(CH2)nC(O)Rc、-(CH2)nC(O)ORc、-(CH2)nS(O)mRc、-(CH2)nNRcRd、-(CH2)nC(O)NRcRd、-(CH2)nC(O)NHRc、-(CH2)nNRcC(O)Rd或-(CH2)nNRcS(O)mRd，其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra～Rd、m和n如通式(I)中所定义；
RY和RZ如通式(II)中所定义；
环B、RB和r如通式(III)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III)所示的化合物，其为通式(V)所示的化合物：
Figure BDA0001948200400000071
其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用的盐，
其中：
L1选自键、NH、或-O(CH2)n-；
R3选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6杂环基或氨基，优选甲基；
M选自NH、氧原子或-OCH2-，优选氧原子；
环B选自C3-6环烷基或C5-6元芳基；
RB选自氢原子、卤素或C1-6烷基，优选氟原子；
Y选自键或NH；
R6选自C1-6烷基、C3-6环烷基或氨基，优选自乙基和环丙基；
RZ选自氢原子、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基；优选C1-8烷基、C3-8环烷基和氢原子；
n＝0、1、或2的整数；
r如通式(III)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(IIC)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物：
Figure BDA0001948200400000081
其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用的盐，
其中：
L2选自键、NH、-NHC(O)-或-O(CH2)n-；
环C选自环3-10元杂环基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，优选5元杂环基；
RC选自C1-3烷基或氨基；
n为0、1或2的整数；且
s为0、1、2、3、4或5的整数；
环B、RB和r如如通式(V)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(IV)所示的化合物，其为通式(VII)所示的化合物：
Figure BDA0001948200400000082
其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用的盐，
其中：
R5选自氢原子、C1-3烷基或5-6元杂环基，优选5元杂环基；
RD相同或不同，且各自独立地选自选自卤素或C1-3烷基，优选氟原子；
RY选自羟基取代的C1-3烷基、C5-6环烷基或-NHSO2CH2CH3；
t为1、2或3的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(V)所示的化合物，其为通式(VIIIA)和(VIIIB)所示的化合物：
Figure BDA0001948200400000083
其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用的盐，
其中：
M选自NH或氧原子；
环B选自环己基或苯基；
RB相同或不同，且各自独立地选自卤素或C1-6烷基，优选氟原子；
RZ选自氢原子、C1-3烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；优选甲基、环丙基和氢原子；
r为1、2或3的整数；
L1、R3和R6如通式(V)中所定义。
一种通式(B)所示的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、氘代衍生物或其可药用的盐，其中通式(B)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0001948200400000091
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用的盐，
在本发明的一个优选实施例方案中，所示的式(I)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure BDA0001948200400000092
Figure BDA0001948200400000101
Figure BDA0001948200400000111
在本发明的一个优选实施例方案中，一种制备所示的通式(I)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐的中间体，其通式(IX)的化合物，及其制备方法：
Figure BDA0001948200400000112
Figure BDA0001948200400000121
其中：
通式(IX)经氧化剂氧化后得到通式(I)化合物；氧化剂优选间氯过氧苯甲酸；
R1、R2、RX和q如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，一种制备所示的通式(V)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐的中间体，其通式(IXA)的化合物，及其制备方法：
Figure BDA0001948200400000122
其中：
通式(IXA)经氧化剂氧化后得到通式(V)化合物；氧化剂优选间氯过氧苯甲酸；
L1、R3、R6、环B、RB、r和RZ如通式(V)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，一种制备所示的通式(V)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐的中间体，其通式(X)的化合物，及其制备方法：
Figure BDA0001948200400000123
Figure BDA0001948200400000131
其中：
通式(X)被ROH或RNH2取代得到通式(V)化合物；和RNH2反应时，溶剂优选N-甲基吡咯烷酮；和ROH反应时，溶剂和反应物优选N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠；
X为卤素；
L1选自氧原子和NH，优选氧原子；
R3、R6、环B、RB、r和RZ如通式(V)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，一种制备所示的通式(V)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐的中间体，其通式(XI)的化合物，及其制备方法：
Figure BDA0001948200400000132
其中：
通式(XI)被ROH或RNH2取代得到通式(V)化合物；和ROH反应时，溶剂和反应物优选N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠；
X为卤素；
L1选自氧原子和NH，优选氧原子；
R3、R6、环B、RB、r和RZ如通式(V)中所定义。
一种通式(XII)所示的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、氘代衍生物或其可药用的盐，其中通式(XII)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0001948200400000141
其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用的盐，
RW选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-S(O)(＝NH)Ra；
RZ选自氢原子、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选氢原子；且
t为1、2、3或4的整数；
Ra选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示的式(XII)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure BDA0001948200400000142
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的各通式所示的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、氘代衍生物或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、氘代衍生物或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗预防作为BRD4抑制剂在治疗癌症、炎症、AIDS的药物中的用途。BRD4抑制剂可以用于治疗癌症、炎症、、慢性肝病、糖尿病、血脂异常等心血管疾病、AIDS的疾病，癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、炎症疾病以及自身免疫性疾病。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用盐，药物组合物在制备BRD4抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用盐，药物组合物在制备治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、血脂异常等心血管疾病和AIDS的药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防BRD4介导的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。BRD4抑制剂可以用于治疗癌症、炎症、AIDS的疾病，这些疾病包括诸如AIDS等病毒的感染，诸如癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、炎症疾病以及自身免疫性疾病。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用。
本发明另一方面涉及一种治疗炎症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用。
本发明另一方面涉及一种治疗慢性肝病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用。
以上所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌；所述的慢性肝病选自：原发性硬化(PBC)、脑脏性黄瘤症(CTX)、原发性硬化性胆囊炎(PSC)、药物导致的胆汁郁积、妊娠肝内胆汁淤积症、肠外吸收相关胆汁郁积(PNAC)、细菌过度生长或脓血症胆汁郁积、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关移植物抗宿主病、活供体肝移植再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽性肝病、肝内或外恶性肿瘤、Sjogren综合征、结节病、Wilson's疾病、Gaucher's疾病、血色病或α1一抗膜蛋白酶缺乏症。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选四氢呋喃基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0001948200400000181
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0001948200400000182
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明如下通式所示的化合物、其立体异构体、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，氘代衍生物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
方案一
Figure BDA0001948200400000201
以通式(A-1)为原料，经多步反应，得到目标通式(A)化合物；
其中：
X、X1和X2相同或不同，各自独立的选自卤素，优选氟和溴；
R6、RB、r定义如通式(V)所述。
方案二
Figure BDA0001948200400000211
以通式(B-1)为原料，经多步反应，得到目标通式(B)化合物；
其中：
X3和X4相同或不同，各自独立的选自卤素，优选氟和溴；
R6、RB、r定义如通式(V)所述。
方案三
Figure BDA0001948200400000212
以通式(C-1)为原料，经多步反应，得到目标通式(C)化合物；
其中：
X5、X6和X7相同或不同，各自独立的选自卤素，优选氟和溴；
R1定义如通式(I)所述。
方案四
Figure BDA0001948200400000221
以通式(D-1)为原料，经多步反应，得到目标通式(D)化合物；
其中：
X8和X9相同或不同，各自独立的选自卤素，优选氟和溴；
Rz定义如通式(IIA)所述。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo,型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产物采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷体系，D：石油醚和乙酸乙酯体系，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
中间体一
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001948200400000231
第一步:2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯的制备
Figure BDA0001948200400000232
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(14g，107.7mmol)、2,4-二氟苯酚(19.6g，89.7mmol)溶于DMSO(100mL)中，在室温下加入碳酸铯(35g，17.7mmol)，然后在110℃搅拌2小时。反应液中加入水(150mL)，然后用乙酸乙酯(200mL*1)萃取，有机相用饱和食盐水洗(100mL*1)，无水硫酸钠干燥,然后浓缩得2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(32g，产率84％)。
第二步:3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001948200400000233
将2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(29g，88.4mmol)溶于乙醇(160mL)、四氢呋喃(160mL)、水(56mL)，加入铁粉(24.7g，442mmol)、氯化铵(9.45g，176.8mmol)。升温至100℃,搅拌1.5小时，经硅藻土过滤，滤液脱除溶剂，加入二氯甲烷(250mL)萃取，将有机相干燥，过滤后的滤液减压脱除二氯甲烷得到3-溴-4-苯氧基苯胺(22.0g，产率83％)。
MS m/z(ESI):300.1[M+H]+。
第三步:N-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000241
将3-溴-4-苯氧基苯胺(10g，33.44mmol)溶于二氯甲烷(80mL)冰浴下加入乙磺酰氯(5.52g，43.48mmol)、吡啶(5.28g，66.88mmol)，室温搅拌过夜,有机相用盐酸(2M，100mL*2)洗，水(100mL*2)洗，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到化合物N-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(10.7g,产率82％)。
MS m/z(ESI):392.1.1[M+H]+。
第四步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000242
将N-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(500mg，1.28mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(648mg，2.55mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(37mg，0.128mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(35mg，0.038mmol)和乙酸钾(275mg，2.82mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)。反应液在氮气保护80℃下，反应12小时，然后在105℃下反应5小时。将反应液蒸干，粗品柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺和N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺的混合物(500mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):440.1[M+H]+。
中间体二
6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0001948200400000243
第一步：4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000251
在室温下，将间氯过氧苯甲酸(14g,69mmol,w/w 85％)分批加入4-氯-7-氮杂吲哚(7g,46mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中。反应6小时后，大量固体生成，过滤收集固体，得到4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化(5.2g，产率67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.85(br,1H),8.15(d,J＝6.6Hz,1H),7.57(d,J＝3.3Hz,1H),7.21(d,J＝6.6Hz,1H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H).
第二步：(6-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮的制备
Figure BDA0001948200400000252
将苯甲酰溴(14.3g，77mmol)和二(三甲基甲硅烷基)胺(5g，31mmol)平行同时缓慢滴加到4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化(5.2g，31mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液中，时间大约30分钟，温度保持在20～30℃。滴加完毕后，室温反应3小时。反应液用碳酸氢钠饱和溶液中和，乙酸乙酯(25mL*2)萃取，将有机相合并，用Na2SO4干燥后浓缩。粗品经柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得到(6-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮(2.5g，产率24％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81–7.74(m,3H),7.69–7.63(m,1H),7.51(m,2H),7.41(s,1H),6.74(d,J＝4.0Hz,1H).
第三步：6-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000253
将(6-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮(30.0g，89mmol)溶于甲醇(400mL)，将氢氧化钠水溶液(1M，178mL)加入上述溶液中，室温下反应过夜后有大量白色固体析出，过滤，滤饼用水(20mL*1)洗涤，烘干，得6-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(17.0g，产率82.5％)。
MS m/z(ESI):231.1[M+H]+。
第四步:6-溴-4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000254
将6-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(17.0g，74mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，用冰浴冷却到0℃，将氢化钠(5.9g，147mmol)分批加入上述溶液中，加完后在0℃下搅拌10分钟后将4-甲基磺酰氯(18.3g，96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的溶液缓慢加入上述反应液中。室温搅拌1小时后用LC/MS检测反应完全。将反应液倒入冰水(500mL)中搅拌，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用水(100mL)洗涤，烘干，得6-溴-4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(27.0g，产率94.7％)。
MS m/z(ESI):385.0[M+H]+。
第五步：4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000261
将6-溴-4-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.5g，40mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.46g,2mmol)，置换氮气，在冰浴条件下滴加二甲基锌(20mL，1M甲苯溶液)，滴加完毕后加热到70℃反应过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(400mL)，用乙酸乙酯(300mL*1)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL*1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.5g，产率70.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05–8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝4.0Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(s,1H),6.79(d,J＝4.0Hz,1H),2.56(s,3H),2.35(s,3H)。
MS m/z(ESI):321.1[M+H]+。
第六步:6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000262
将4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.0g，18.8mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(7.6g，30mmol)，醋酸钯(140mg，0.63mmol)，[1,1'-联苯基]-3-基二环己基磷烷(438mg，1.25mmol)，乙酸钾(9.2g，93.8mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)，置换氮气，加热到90℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL*1)萃取,有机相用饱和食盐水(200mL*1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.5g,产率71.2％)。
MS m/z(ESI)：413.1[M+H]+。
中间体三
2-溴-4-(环丙基磺酰)-1-氟苯
Figure BDA0001948200400000271
第一步：1,2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷的制备.
Figure BDA0001948200400000272
3L三口瓶中依次加入3-溴-4-氟苯胺(60g,315.6mmol),乙腈(600mL)，水(600mL)，浓盐酸(300mL)。冰浴冷却至0-5℃，滴加亚硝酸钠(23.4g，316mmol)的水(300mL)溶液，维持体系温度在0-5℃。反应1小时后加入尿素(3.6g，60mmol)淬灭多余的亚硝酸钠，搅拌10分钟。1L的三口瓶中依次加入九水硫化钠(100.8g，420mmol)，硫磺粉(13.2g，420mmol)，NaOH(17.4g，432mmol)，水(300mL)。油浴加热至75℃反应1小时至溶液变澄清。将澄清溶液冷却至室温滴加到上述反应液中，并维持体系温度为0-5℃。滴加完毕后，反应液用乙酸乙酯(1Lx 2)萃取，过滤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品1,2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷(42g，黄色油状物，产率64％)。
第二步：3-溴-4-氟苯硫醇的制备
Figure BDA0001948200400000273
3L三口瓶中依次加入1,2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷(42g，101.9mmol)，甲醇(300mL)，四氢呋喃(1L)，氢氧化钠(10.3g，257.5mmol)的水(300mL)溶液。室温下分五批加入硼氢化钠(11.1g，293.6mmol)。反应1小时后浓缩，加入氢氧化钠(35g，875.0mmol)的水(300mL)溶液，用甲基叔丁基醚(500mL x 2)洗。水相滴加到盐酸(800mL，3mol/L)中，并维持体系温度为0-5℃。反应液用甲基叔丁基醚(500mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到3-溴-4-氟苯硫醇(16g，黄色油状物，产率38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(dd,J＝6.3,2.3Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),3.48(s,1H).
第三步：1,2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷的制备.
Figure BDA0001948200400000274
500mL三口瓶中依次加入3-溴-4-氟苯硫醇(14g,68.0mmol),乙腈(200mL)。室温下分五批加入碘苯二乙酸(21.9g，68.0mmol)。室温反应1小时后加水(100mL)淬灭，浓缩，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，无水硫酸钠干燥,柱分离(石油醚)得到1,2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷(14g,黄色油状物，产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72–7.63(m,1H),7.39–7.28(m,1H),7.13–7.04(m,1H).
第四步：(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)硫烷的制备.
Figure BDA0001948200400000281
250mL三口瓶中依次加入1,2-二(3-溴-4-氟苯基)二硫烷(8g,19.4mmol),四氢呋喃(40mL)。氮气保护下于零下70℃滴加环丙基溴化镁(60mL，1M，60mmol)。反应1小时后加饱和NH4Cl(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，无水硫酸钠干燥,柱分离(石油醚)得到(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)硫烷(4.3g,黄色油状物，产率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65(m,1H),7.40–7.31(m,2H),2.35(m,4.3Hz,1H),1.13–1.06(m,2H),0.63–0.56(m,2H).
第五步：2-溴-4-(环丙基磺酰)-1-氟苯的制备
Figure BDA0001948200400000282
(3-溴-4-氟苯基)(环丙基)硫烷(1.6g,6.50mmol)，溶于二氯甲烷(20mL),0℃滴加间氯过氧苯甲酸(2.90g,14.31mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。反应在零度下搅拌一个小时，反应完全。将反应液用饱和的硫代硫酸钠(20mL)洗,然后用碳酸氢钠水溶液(40mL*2)，水(40mL*2)和饱和食盐水(40mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物2-溴-4-(环丙基磺酰)-1-氟苯(4.0g,产率89％)。
实施例一
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000283
第一步:2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000284
将4-溴-2,6-二甲基吡啶(1.0g，5.38mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(1.6g，6.45mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(393mg，0.54mmol)，乙酸钾(1.6g，16.12mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，置换氮气，加热到85℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(1.2g,产率95.3％)。
MS m/z(ESI):234.1[M+H]+。
第二步:4-(2-氟-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000291
将2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(2.0g，8.17mmol)，2-溴-1-氟-4-硝基苯(1.2g，5.45mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(120mg，0.16mmol)，碳酸钾(2.26g,16.35mmol)溶于1,4-二氧六环(32mL)和水(8mL)的混合溶剂，置换氮气，加热到100℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得4-(2-氟-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶(1.0g，产率74.6％)。
MS m/z(ESI):247.0[M+H]+。
第三步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000292
将4-(2-氟-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶(800mg，3.25mmol)和2,4-二氟苯酚(850mg，6.50mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)，将碳酸钾(1.35g，9.75mmol)加入上述溶液中，加热到100℃搅拌1小时。向反应液中加乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相用饱和碳酸钠(50mL*2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶(1.0g,产率86.4％).
MS m/z(ESI):357.1[M+H]+。
第四步:4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0001948200400000301
将4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶(1.0g，2.81mmol)溶于四氢呋喃(20mL)、乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂，将铁粉(1.26g，22.5mmol)和氯化铵(1.20g，22.5mmol)加入上述溶液中，加热到100℃搅拌1小时。过滤，滤液用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺(700mg，产率76.4％).
MS m/z(ESI):327.1[M+H]+。
第五步:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000302
室温下，将4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺(100mg,0.31mmol)和吡啶(0.5mL)溶解于二氯甲烷(6mL)中,然后将乙基磺酰氯(120mg,0.93mmol)滴加到反应体系中，室温搅拌过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL*3)洗涤,饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干后的粗产物用硅胶制备板分离纯化得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(55.0mg,产率：42.3％)。
MS m/z(ESI):419.1[M+H]+.
第六步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000303
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(55.0mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入间氯过氧苯甲酸(53.3mg,0.26mmol),室温搅拌30分钟，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸钠溶液(50mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(20.0mg,产率35.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(s,1H),7.43(s,2H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.97–6.92(m,2H),6.83-6.79(m,2H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,6H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):435.1[M+H]+。
实施例二
4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-((4-氟苯基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000311
以4-(2-氟-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶为起始原料，以4-氟苯胺取代2,4-二氟苯酚，制备步骤参照施例一，得4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-((4-氟苯基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(20.0mg,产率24.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28(s,2H),7.38(m,3H),7.00(d,J＝6.4Hz,4H),6.42(s,1H),5.52(s,1H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.55(s,6H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):416.1[M+H]+。
实施例三
4-(2-(((反式)-4-乙基环己基)氧代)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000312
以4-(2-氟-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶为起始原料，以(反式)-4-乙基-环己醇取代2,4-二氟苯酚，制备步骤参照施例一，得4-(2-(((反式)-4-乙基环己基)氧代)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(20.0mg,产率24.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(s,2H),7.26-7.22(m,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(s,1H),4.09-4.06(m,1H),3.10(q,J＝7.2Hz,2H),2.59(s,6H),2.14-2.11(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.40-1.25(m,8H),0.98-0.88(m,5H).
MS m/z(ESI):433.1[M+H]+。
实施例四
4-(2-(((反式)-4-(叔-丁基)环己基)氧代)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000321
以4-(2-氟-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶为起始原料，以(反式)-4-叔丁基-环己醇取代2,4-二氟苯酚，制备步骤参照施例一，得4-(2-(((反式)-4-(叔-丁基)环己基)氧代)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(28.0mg,产率27.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(s,2H),7.26-7.22(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(s,1H),4.08-4.05(m,1H),3.10(q,J＝7.2Hz,2H),2.61(s,6H),2.14-2.11(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.32-1.29(m,2H),1.09-1.02(m,3H),0.86(s,9H).
MS m/z(ESI):461.1[M+H]+。
实施例五
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二(甲基-d3)吡啶1-氧化物
Figure BDA0001948200400000322
将氢化钠(7.3mg，0.18mmol，60％w/w)加入到4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物(40mg，0.09mmol)的氘代甲醇(1mL)溶液中。反应液在60下反应12小时，冷却至室温后用盐酸水溶液(1M)调节pH＝5，减压除去溶剂后，粗品使用制备HPLC分离得到4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二(甲基-d3)吡啶1-氧化物(21mg，产率52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72–7.60(m,2H),7.44–7.37(m,1H),7.32–7.28(m,1H),7.12–6.88(m,3H),6.81–6.73(m,1H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.84(br,1H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):441.1[M+H]+。
实施例六
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((2,2,2-三氟乙基)磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000323
第一步:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000331
以4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺为原料，参照施例一第五步，用2,2,2-三氟乙基-磺酰氯取代乙基磺酰氯得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰胺(80mg,产率45.0％)。
MS m/z(ESI):473.1[M+H]+。
第二步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((2,2,2-三氟乙基)磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000332
以N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰胺为原料，参照施例一，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((2,2,2-三氟乙基)磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(35.0mg,产率40.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.41(s,1H),7.44(s,2H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.02–6.93(m,2H),6.88-6.79(m,2H),3.83(q,J＝8.8Hz,2H),2.56(s,6H).
MS m/z(ESI):489.1[M+H]+。
实施例七
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000333
第一步:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000334
以4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺为原料，参照施例一第五步，用丙基磺酰氯取代乙基磺酰氯得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(80mg,产率39.0％)。
MS m/z(ESI):433.1[M+H]+。
第二步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000341
以N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺为原料，参照施例一第六步，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(29.0mg,产率36.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(s,2H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.14(s,1H),6.98–6.92(m,2H),6.86-6.80(m,2H),3.10-3.06(m,2H),2.57(s,6H),1.92-1.86(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):449.1[M+H]+。
实施例八
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((1-甲基乙基)磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000342
第一步:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000343
以4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺为原料，参照施例一第五步，用异丙基磺酰氯取代乙基磺酰氯得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺(120mg,产率51.0％)。
MS m/z(ESI):433.1[M+H]+。
第二步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((1-甲基乙基)磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000344
以N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺为原料，参照施例一第六步，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((1-甲基乙基)磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(36.5mg,产率35.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.43(s,1H),7.41(s,2H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.96–6.90(m,2H),6.85-6.79(m,2H),3.31-3.27(m,1H),2.56(s,6H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H).
MS m/z(ESI):449.1[M+H]+。
实施例九
4-(5-(环丙磺酰氨基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000351
第一步:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)环丙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000352
以4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺为原料，参照施例一第五步，用环丙基磺酰氯取代乙基磺酰氯得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)环丙磺酰胺(75mg,产率42.0％)。
MS m/z(ESI):431.1[M+H]+。
第二步:4-(5-(环丙磺酰氨基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000353
以N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)环丙磺酰胺为原料，参照施例一第六步，得4-(5-(环丙磺酰氨基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(13.5mg,产率20.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(s,2H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.97–6.92(m,2H),6.86-6.79(m,3H),2.57(s,6H),2.52-2.48(m,1H),1.19-1.16(m,2H),1.02-0.97(m,2H).
MS m/z(ESI):447.1[M+H]+。
实施例十
4-(2-(4-环丙基苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000361
第一步：4-(2-(4-环丙基苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000362
将4-环丙基苯酚(1.1g,8.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，冰浴氮气保护下加入氢化钠(0.2g,4.9mmol)，搅拌半小时，加入4-(2-氟-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶(0.4g,1.6mmol)，反应在室温下搅拌过夜后加水(50mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝30:1～1:1)纯化得到化合物4-(2-(4-环丙基苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶(500mg，产率：86％)。
第二步：4-(4-环丙基苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0001948200400000363
将4-(2-(4-环丙基苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶(0.5g,1.4mmol)溶于乙醇(20mL)，加入铁粉(0.4g,6.9mmol)，氯化铵(0.4g,8.3mol)和水(2mL)，反应在90℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后过滤，浓缩滤液。加乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝30:1～1:1)纯化得到4-(4-环丙基苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺(0.4g，产率：87％)。
第三步：N-(4-(4-环丙基苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000364
将4-(4-环丙基苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺(0.2g,0.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，依次加入吡啶(0.14g,1.8mmol)，乙磺酰氯(0.12g,0.9mmol)，反应在室温下搅拌18小时。加入水(20mL)，水相用二氯甲烷萃取(20mL*2)，有机相合并后经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～1:1)纯化得到后得到化合物N-(4-(4-环丙基苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(60mg，产率：24％)。
MS m/z(ESI):423.1[M+H]+。
第四步：4-(2-(4-环丙基苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000371
以N-(4-(4-环丙基苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(60mg,0.14mmol)为反应原料，参考实施例一第六步，得到化合物4-(2-(4-环丙基苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(11mg，产率：18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.50–7.31(m,3H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),3.21–3.09(m,2H),2.55(s,6H),1.91–1.84(m,1H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),0.99–0.89(m,2H),0.69–0.60(m,2H).
MS m/z(ESI):439.1[M+H]+。
实施例十一
4-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000372
第一步:4-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000373
以4-(2-氟-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶为原料，参照施例一第三步，用2-氟-4-溴苯酚取代2,4-二氟苯酚得4-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶(200mg,产率93.0％)。
MS m/z(ESI):417.0,419.0[M+H]+。
第二步:4-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0001948200400000374
以4-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶为原料，参照施例一第四步，得4-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺(150mg,产率81.0％)。
MS m/z(ESI):387.0,389.0[M+H]+。
第三步:N-(4-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000381
以4-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺为原料，参照施例一第五步，得N-(4-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(80mg,产率50.0％)。
MS m/z(ESI):479.0,481.0[M+H]+。
第四步:4-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000382
以N-(4-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺为原料，参照施例一第六步，得4-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(21mg,产率25.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(s,1H),7.41(s,2H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.25(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(t,J＝8.4Hz,1H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,6H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):495.0,497.0[M+H]+。
实施例十二
4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000383
第一步:4-(2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000384
以4-(2-氟-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶为原料，参照施例一第三步，用4-氟-苯酚取代2,4-二氟苯酚得4-(2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶(210mg,产率91.0％)。
MS m/z(ESI):339.1[M+H]+。
第二步:3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001948200400000391
以4-(2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶为原料，参照施例一第四步，得3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯氧基)苯胺(165mg,产率83.0％)。
MS m/z(ESI):309.1[M+H]+。
第三步:N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000392
以3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯氧基)苯胺为原料，参照施例一第五步，得N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(83mg,产率48.0％)。
MS m/z(ESI):401.1[M+H]+。
第四步:4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000393
以N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺为原料，参照施例一第六步，得4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-(4-氟苯氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(18.0mg,产率20.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(s,1H),7.38(s,3H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.03–6.98(m,2H),6.92-6.86(m,3H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.55(s,6H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):417.1[M+H]+。
实施例十三
2-(二氟甲基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000401
第一步：4-溴-6-甲基甲基吡啶醛的制备
Figure BDA0001948200400000402
室温下，将2,6-二甲基-4-溴吡啶(3.0g,16.1mmol)溶解于二氧六环(20mL)中,然后将二氧化硒(2.68g,24.2mmol)加入到反应液中，加热至80℃，反应十四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(15mL*3)洗涤,盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚为流动相)得到4-溴-6-甲基甲基吡啶醛(0.50g,产率16％)。
MS m/z(ESI):200,202[M+H]+.
第二步：4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000403
将4-溴-6-甲基甲基吡啶醛(260mg,1.3mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中,然后冷却至零下40度，将三氟化二(2-甲氧基乙基)氨基硫(660mg,3.0mmol)加入到溶液中，在零下40度下搅拌30分钟，然后升至室温继续搅拌30分钟，LC/MS检测反应完全。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL*2)洗涤,饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶(100mg,产率38.5％)。
MS m/z(ESI):222.0,224.0[M+H]+.
第三步：N-(3-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000404
将4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶(100mg，0.45mmol)，N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺(237mg，0.54mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(33mg，0.05mmol)，碳酸钾(124mg,0.90mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)的混合溶剂，置换氮气，加热到100℃搅拌6小时，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得N-(3-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(80mg，产率39.2％)。
MS m/z(ESI)＝455.0[M+H]+。
第四步：2-(二氟甲基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000411
以N-(3-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺为原料，参照施例一第六步，得2-(二氟甲基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(31.5mg,产率39.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(s,1H),7.67(s,1H),7.36-7.20(m,4H),7.66-6.87(m,2H),6.85-6.68(m,2H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):471.1[M+H]+。
实施例十四
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000412
第一步：(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0001948200400000413
室温下，将4-溴-6-甲基甲基吡啶醛(0.12g,0.60mmol)溶解于甲醇(3mL)中，然后将硼氢化钠(0.046g,1.20mmol)加入到反应液中，室温搅拌一小时，反应结束后，将甲醇旋干，粗产物用乙酸乙酯溶解(20mL)，然后用饱和碳酸氢钠溶液(15mL*3)洗涤,饱和食盐水洗涤(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产物(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.12g,白色固体)，粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):202.0,204.0[M+H]+.
第二步：4-溴-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶
Figure BDA0001948200400000421
室温下，将(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.12g,0.59mmol)和氢氧化钾(0.067g,1.19mmol)溶解于乙腈中(5mL)，然后将碘甲烷(0.17g,1.19mmol)滴加到反应液中，室温搅拌十四小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释(30mL)，饱和食盐水洗涤(10mL*3),，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到4-溴-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶(0.09g,白色固体)，粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):216.0,218.0[M+H]+.
第三步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001948200400000422
室温下，将4-溴-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶(0.065g,0.30mmol)，N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺(0.26g,0.60mmol)，碳酸钾(0.083g,0.60mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.022g,0.03mmol)溶解于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，氮气置换三次，加热至90℃，反应十四小时后冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(20mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(0.080g,黄色油状物，产率：59％)。
MS m/z(ESI):449.1[M+H]+.
第四步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000423
室温下，将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(0.035g,0.078mmol)溶解于二氯甲烷中(3mL)，然后将间氯过氧苯甲酸(85％，0.016g,0.093mmol)加入到反应液中，反应一小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*3),，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相制备色谱分离得到4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶1-氧化(0.010g,白色固体，产率：30％)。
MS m/z(ESI):465.1[M+H]+.
1H NMR(400M,CDCl3)δ:7.62(s,1H),7.50(s,1H),7.31(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-7.00(m,2H),6.79-6.86(m,2H),6.74(s,1H),4.76(s,2H),3.53(s,3H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例十五
4-(5-(环丙基磺酰)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000431
第一步:4-(5-(环丙基磺酰)-2-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000432
将2-溴-4-(环丙基磺酰)-1-氟苯(0.8g，2.86mmol)，2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(1.33g，5.72mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(130mg，0.18mmol)，碳酸钾(2.0g，14.3mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)的混合溶剂中。置换氮气，加热到80℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得4-(5-(环丙基磺酰)-2-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶(0.5g,产率57.5％)。
MS m/z(ESI):306.1[M+H]+。
第二步:4-(5-(环丙基磺酰)-2-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000433
将4-(5-(环丙基磺酰)-2-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶(500mg,1.64mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，加入间氯过氧苯甲酸(500mg,2.47mmol)，室温搅拌2小时，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸钠溶液(50mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得4-(5-(环丙基磺酰)-2-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(380mg,产率72.2％)。
MS m/z(ESI)＝322.1[M+H]+。
第三步:4-(5-(环丙基磺酰)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000441
将4-(5-(环丙基磺酰)-2-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(100mg，0.31mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶(240mg，2.10mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加热到120℃搅拌过夜。停止反应，冷却至室温，向反应液中加乙酸乙酯(50mL)，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用反相制备色谱分离纯化(C18柱，流动相(乙腈/水))得4-(5-(环丙基磺酰)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(26.5mg,产率19.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(s,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(d,J＝7.2Hz,1H),3.45-3.42(m,1H),2.81-2.79(m,2H),2.58(s,6H),2.46-2.41(m,1H),2.36(s,3H),2.30-2.25(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.61-1.57(m,2H),1.32-1.28(m,2H),1.02-0.98(m,2H).
MS m/z(ESI):416.1[M+H]+。
实施例十六
4-(5-(环丙基磺酰)-2-(((反式)-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000442
以4-(5-(环丙基磺酰)-2-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化为原料，参照施例十五第三步，以(反式)-4-甲基环己胺取代4-氨基-1-甲基哌啶，得4-(5-(环丙基磺酰)-2-(((反式)-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(10.0mg,产率20.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.17(d,J＝7.2Hz,1H),3.29-3.26(m,1H),2.58(s,6H),2.46-2.42(m,1H),2.08-2.05(m,2H),1.78-1.76(m,2H),1.32-1.25(m,4H),1.16-1.06(m,4H),1.00-0.98(m,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):415.2[M+H]+。
实施例十七
4-(5-(环丙基磺酰)-2-((4-氟苯基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000451
将4-氟苯胺(207mg，1.87mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入氢化钠(93.0mg，3.11mmol)，室温下搅拌10分钟，将4-(5-(环丙基磺酰)-2-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶(100mg，0.311mmol)加入上述反应液中，加热至50℃反应2小时，冷却至室温。向反应液中加乙酸乙酯(50mL)，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用反相制备色谱分离纯化(C18柱，流动相(乙腈/水))得4-(5-(环丙基磺酰)-2-((4-氟苯基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(15.0mg,产率11.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69-7.65(m,2H),7.32(s,2H),7.21–7.18(m,2H),7.14-7.07(m,3H),6.38(s,1H),2.54(s,6H),2.48-2.44(m,1H),1.33-1.31(m,2H),1.04-1.01(m,2H).
MS m/z(ESI):413.1[M+H]+。
实施例十八
4-(5-(环丙基磺酰)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000452
将(1r,4r)-4-甲基环己烷-1-醇(36.0mg,0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，冰浴并在氮气保护下加入氢化钠(7.2mg,0.18mmol)，搅拌半小时后加入4-(5-(环丙基磺酰)-2-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(20.0mg,0.06mmol)，反应在室温下搅拌18小时。加水(0.2mL)淬灭反应，浓缩溶剂后用高效液相色谱柱分离得到化合物4-(5-(环丙基磺酰)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(9.5mg,产率：36.5％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.89–7.73(m,2H),7.52(s,2H),7.32–7.24(m,1H),4.45–4.35(m,1H),2.67–2.59(m,1H),2.49(s,6H),2.12–2.00(m,2H),1.74–1.67(m,2H),1.40–1.27(m,3H),1.16–1.09(m,2H),1.09–0.94(m,4H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):416.2[M+H]+.
实施例十九
4-(5-(环丙基磺酰)-2-(哌啶-4-基氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000461
第一步:4-(2-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-5-(环丙基磺酰)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000462
以4-(5-(环丙基磺酰)-2-氟苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化为原料，参照施例十五第三步，以1-Boc-4-氨基哌啶取代4-氨基-1-甲基哌啶，得4-(2-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-5-(环丙基磺酰)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(50.0mg,产率31.5％)。
MS m/z(ESI):502.1[M+H]+。
第二步:4-(5-(环丙基磺酰)-2-(哌啶-4-基氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000463
将4-(2-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-5-(环丙基磺酰)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(50mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。向反应液中加乙酸乙酯(50mL)，有机相用饱和碳酸钠溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用反相制备色谱分离纯化(C18柱，流动相(乙腈/水))得4-(5-(环丙基磺酰)-2-(哌啶-4-基氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(15.0mg,产率37.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.22(s,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(d,J＝6.8Hz,1H),3.51-3.47(m,1H),3.12-3.08(m,2H),2.78-2.72(m,2H),2.58(s,6H),2.45-2.42(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.38-1.25(m,5H),1.01-0.99(m,2H).
MS m/z(ESI):402.1[M+H]+。
实施例二十
4-(2-(环丙基甲氧基)-5-氨磺酰苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000471
第一步:3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000472
将3-溴-4-氟苯磺酰胺(250mg，1.0mmol)，2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(466mg，2.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.05mmol)，碳酸钾(276mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂，置换氮气后加热到80℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺(160mg，产率57.1％)。
MS m/z(ESI)＝281.0[M+H]+。
第二步:4-(环丙基甲氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000473
向环丙基甲醇(3mL)加入氢化钠(206mg,2.86mmol)，室温下搅拌10分钟。然后加入3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺(160mg,0.57mmol)，继续在室温下搅拌5小时，LC/MS检测反应完全。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得4-(环丙基甲氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯磺酰胺(90.0mg,产率47.6％)。
MS m/z(ESI)：333.0[M+H]+。
第三步:4-(2-(环丙基甲氧基)-5-氨磺酰苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000474
将4-(环丙基甲氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯磺酰胺(90.0mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入间氯过氧苯甲酸(82.3mg,0.41mmol)，室温搅拌30分钟，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸钠溶液(50mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得4-(2-(环丙基甲氧基)-5-氨磺酰苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(35.0mg,产率37.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.60(s,2H),7.28-7.25(m,3H),4.01(d,J＝6.8Hz,2H),2.42(s,6H),1.25-1.21(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.37-0.34(m,2H).
MS m/z(ESI):349.1[M+H]+。
实施例二十一
4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000481
第一步：2-溴-1-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)-4-硝基苯的制备
Figure BDA0001948200400000482
将(1r,4r)-4-甲基环己烷-1-醇(1.6g,13.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，冰浴氮气保护下加入氢化钠(0.5g,13.6mmol)，搅拌半小时后加入2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.0g,9mmol)，反应在室温下搅拌过夜后加水(100mL)淬灭反应，有黄色固体析出，将混合物过滤，固体用水洗(20mL*2)，收集固体旋干后得2-溴-1-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)-4-硝基苯(2.8g,产率：98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(d,J＝2.8Hz,1H),8.09(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.32–4.22(m,1H),2.12–2.04(m,2H),1.81–1.72(m,2H),1.52–1.46(m,2H),1.46–1.38(m,1H),1.08–0.96(m,2H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H).
第二步：3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯胺的制备
Figure BDA0001948200400000483
将2-溴-1-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)-4-硝基苯(2.8g,8.9mmol)溶于乙醇(40mL)，加入铁粉(2.5g,44.6mmol)，氯化铵(2.4g,44.6mmol)和水(20mL)，反应在90℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温后过滤，将滤液旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝30：1～2：1)纯化得到3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯胺(2.8g，产率：80％)。
MS m/z(ESI):284.0,286.0[M+H]+。
第三步：N-(3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000491
将3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯胺(2.0g,7mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，依次加入吡啶(2.8g,35mmol)，乙磺酰氯(2.7g,21.0mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入盐酸水溶液(1M，50mL)，然后用二氯甲烷萃取(30mL*2)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到化合物N-(3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)乙磺酰胺(2.0g，产率：75％)。
MS m/z(ESI):375.0,377.0[M]+。
第四步：N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000492
将N-(3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)乙磺酰胺(0.2g,0.5mmol)，2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(0.1g,0.8mmol)，碳酸钾(183mg,1.3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(78mg,0.1mmol)溶于1,4二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，反应在90℃氮气保护下搅拌2小时后将至室温。加入乙酸乙酯(30mL)，有机相经水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到化合物N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)乙磺酰胺(0.1g，产率：48％)。
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+。
第五步：4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000493
将N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)乙磺酰胺(100mg,0.25mmol)和间氯过氧苯甲酸(270mg,1.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，反应在60℃下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(20mL)，有机相经水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离得到化合物4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(3.5mg，产率：3.4％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.49(s,2H),7.21–7.16(m,2H),7.06–6.99(m,1H),4.17–4.08(m,1H),2.97(q,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,6H),2.03–1.95(m,2H),1.71–1.60(m,2H),1.33–1.20(m,6H),1.03–0.91(m,2H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):419.1[M+H]+.
实施例二十二
4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000501
第一步：2-溴-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)-4-硝基苯胺的制备
Figure BDA0001948200400000502
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(4.0g,18mmol)，(1r,4r)-4-甲基环己烷-1-胺(6.2g,55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.6g,90mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)，在130℃下搅拌18小时后将至室温。加水(200mL)搅拌1小时，有黄色固体析出，将混合物过滤，固体用水洗，收集固体旋干后得2-溴-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)-4-硝基苯胺(4.5g,产率：79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.97(d,J＝7.2Hz,1H),3.40–3.28(m,1H),2.17–2.07(m,2H),1.87–1.80(m,2H),1.50–1.40(m,1H),1.35–1.21(m,2H),1.17–1.03(m,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H).
第二步：2-溴-N1-((1r,4r)-4-甲基环己基)苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001948200400000503
将2-溴-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)-4-硝基苯胺(4.5g,14.4mmol)溶于乙醇(100mL)，加入铁粉(4.0g,72.0mmol)，氯化铵(15.3g,0.3mol)和水(20mL)，反应在90℃下搅拌2小时后冷却至室温，过滤，将滤液旋干后，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝50：1～1：1)纯化得到2-溴-N1-((1r,4r)-4-甲基环己基)苯-1,4-二胺(4g，产率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.62–6.53(m,2H),3.40(br,3H),3.14–3.04(m,1H),2.13–2.03(m,2H),1.80–1.69(m,2H),1.47–1.32(m,1H),1.22–0.96(m,4H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):283.0,285.0[M+H]+。
第三步：N-(3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000511
将2-溴-N1-((1r,4r)-4-甲基环己基)苯-1,4-二胺(4.0g,14mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，依次加入吡啶(3.3g,42mmol)，乙磺酰氯(1.8g,14.0mmol)，反应在室温下搅拌18小时。加入水(300mL)，水相用二氯甲烷萃取(300mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝50：1～3：1)纯化得到化合物N-(3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)乙磺酰胺(3.5g，产率：66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(s,1H),4.24(br,1H),3.23–3.11(m,1H),3.05(q,J＝7.2Hz,2H),2.13–2.05(m,2H),1.81–1.74(m,2H),1.42(dd,J＝6.8,3.6Hz,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.27–1.16(m,2H),1.12–1.00(m,2H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):375.0,377.0[M+H]+。
第四步：N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000512
以N-(3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)乙磺酰胺(200mg,0.5mmol)为反应原料，参考实施例二十一第四步，得到化合物N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)乙磺酰胺(170mg，产率：81％)。
MS m/z(ESI):402.2[M+H]+。
第五步：4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000513
以N-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)乙磺酰胺(170mg,0.4mmol)为反应原料，参考实施例二十一第五步，得到化合物4-(5-(乙基磺酰氨基)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(5mg，产率：3％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.36(s,2H),7.07–7.02(m,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),3.10–3.04(m,1H),2.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,6H),1.95–1.87(m,2H),1.65–1.58(m,2H),1.27–1.20(m,4H),1.06–0.93(m,4H),0.81(d,J＝6.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):418.2[M+H]+.
实施例二十三
2-环丙基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000521
第一步:4-溴-6-甲基吡啶-2-酚的制备
Figure BDA0001948200400000522
将4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(7.6g,63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(27mL)，加入三溴氧磷(13.5g,48mmol)，加热到110℃反应30分钟，停止反应，冷却至室温，加入水(30mL)并搅拌，然后冷却至0℃，用碳酸钠固体调节pH至中性(pH＝7)，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(30mL)洗涤，然后用乙醚(50mL)洗涤，干燥得4-溴-6-甲基吡啶-2-酚(6.0g,产率50.6％)。
MS m/z(ESI):188.0,190.0[M+H]+。
第二步:2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
Figure BDA0001948200400000523
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(13.2g，60mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(22.8g，90mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(880mg，12mmol)，乙酸钾(17.6g，180mmol)溶于1,4-二氧六环(180mL)，置换氮气，加热到90℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(14.0g,产率87.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44-8.39(m,2H),7.49-7.45(m,1H),1.34(s,12H).
第三步:4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0001948200400000531
将2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(6.0g，22.5mmol)，4-溴-6-甲基吡啶-2-酚(4.8g，25.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(500mg，0.68mmol)，碳酸钾(14.0g,101.14mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL)和水(30mL)的混合溶剂中，置换氮气，加热到100℃搅拌6小时，LC/MS检测反应完全。冷却至室温后向反应液中加入水(100mL)，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤,干燥，得4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(4.5g，产率80.6％)。
MS m/z(ESI)＝249.0[M+H]+。
第四步:2-溴-4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000532
将2-溴-4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶(4.0g,16.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)，加入三溴氧磷(50g,0.175mol)，加热到110℃反应4小时，停止反应，冷却至室温，加入水(300mL)并搅拌，用乙酸乙酯(300mL)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得2-溴-4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶(4.5g,产率89.7％)。
MS m/z(ESI):311.0,313.0[M+H]+。
第五步:2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000533
将2-溴-4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶(4.5g，14.47mmol)和2,4-二氟苯酚(3.76g，28.94mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)，将碳酸钾(6.0g，43.5mmol)加入上述溶液中，加热到100℃搅拌1小时后冷却至室温。向反应液中加乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和碳酸钠(100mL*2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶(5.0g,产率82.1％).
MS m/z(ESI):421.0,423.0[M+H]+。
第六步:3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001948200400000541
将2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶(5.0g，11.88mmol)溶于四氢呋喃(20mL)、乙醇(20mL)、水(10mL)的混合溶剂中，将铁粉(3.3g,59.40mmol)和氯化铵(3.2g，59.4mmol)加入上述溶液中，加热到100℃搅拌1小时。过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(2.8g，产率60.3％).
MS m/z(ESI):391.0,393.0[M+H]+。
第七步:N-(3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000542
室温下，将3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(2.8g,7.16mmol)和吡啶(3mL)溶解于二氯甲烷(30mL)中,然后将乙基磺酰氯(1.83g,14.32mmol)滴加到反应体系中，室温搅拌过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和氯化铵溶液(50mL*2)洗涤,饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到N-(3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(3.0g,产率：86.7％)。
MS m/z(ESI):483.0,485.0[M+H]+。
第八步:N-(3-(2-环丙基-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000543
将N-(3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(50mg，0.1mmol)，环丙基硼酸(43mg，0.5mmol)，醋酸钯(8mg，0.03mmol)，三环己基膦(9mg，0.03mmol)，碳酸钾(98mg,0.5mmol)溶于甲苯(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，置换氮气，加热到110℃搅拌4小时，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸钠溶液(30mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得N-(3-(2-环丙基-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(25mg，产率56.2％)。
MS m/z(ESI):445.1[M+H]+。
第九步:2-环丙基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000551
将N-(3-(2-环丙基-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(25.0mg,0.06mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入间氯过氧苯甲酸(48mg,0.28mmol),室温搅拌1小时，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸钠溶液(30mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得2-环丙基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(8.0mg,产率31.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36(s,1H),7.32(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(s,1H),6.99–6.89(m,3H),6.85-6.81(m,2H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.76(m,1H),2.62(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.24-1.20(m,2H),0.86-0.78(m,2H).
MS m/z(ESI):461.1[M+H]+。
实施例二十四
2-氨基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000552
第一步:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-((二苯亚甲基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000553
将N-(3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(120mg，0.25mmol)，二苯基甲亚胺(68mg，0.37mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.01mmol)，9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽(15mg，0.02mmol)，叔丁醇钾(60mg,0.5mmol)溶于甲苯(5mL)，置换氮气，加热到90℃搅拌3小时，LC/MS检测反应完全。将至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸钠溶液(30mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-((二苯亚甲基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(80mg，产率54.9％)。
MS m/z(ESI):584.1[M+H]+。
第二步:N-(3-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000561
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-((二苯亚甲基)氨基)-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(80.0mg,0.14mmol)溶于乙醇(15mL)，加入50％羟胺水溶液(2mL)，室温搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸钠溶液(30mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得N-(3-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(40mg,产率69.7％)。
MS m/z(ESI):420.1[M+H]+。
第三步:2-氨基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000562
以N-(3-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺为原料，参照施例二十三第九步，得2-氨基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(12.0mg,产率30.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(s,1H),7.38(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.97–6.87(m,4H),6.80-6.75(m,2H),6.18(s,2H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):436.1[M+H]+。
实施例二十五-二十六
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-乙烯基吡啶1-氧化和实施例二十六4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(噁丙环-2-基)吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000571
第一步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-乙烯基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000572
将N-(3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(200mg，0.41mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二噁硼戊环(127mg，0.83mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.07mmol)，碳酸钠(132mg,1.42mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中，置换氮气，加热到80℃搅拌5小时，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-乙烯基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(80mg，产率45.0％)。
MS m/z(ESI):431.1[M+H]+。
第二步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-乙烯基吡啶1-氧化的制备和4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(噁丙环-2-基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000573
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-乙烯基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(45.0mg,0.11mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入间氯过氧苯甲酸(34mg,0.16mmol),室温搅拌30分钟，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸钠溶液(50mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-乙烯基吡啶1-氧化(9.5mg,产率21.0％)和4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(噁丙环-2-基)吡啶1-氧化(10.0mg,产率22.0％)。
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-乙烯基吡啶1-氧化:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.98–6.92(m,2H),6.86-6.79(m,3H),6.04(d,J＝18.0Hz,1H),5.63(d,J＝11.6Hz,1H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):447.1[M+H]+。
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(噁丙环-2-基)吡啶1-氧化:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.97–6.92(m,2H),6.87-6.79(m,3H),4.57-4.55(m,1H),3.31-3.28(m,1H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.73-2.71(m,1H),2.58(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):463.1[M+H]+。
实施例二十七
(S)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-氧基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000581
第一步：(S)-2-((1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧代)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000582
将叔-丁基(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(375mg,2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴氮气保护下加入氢化钠(20mg,0.5mmol)，搅拌半小时，加入2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(50mg,0.1mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加水(50mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相经水洗(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得(S)-2-((1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧代)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(50mg,产率：83％)。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]+。
第二步：(S)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-氧基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000591
将(S)-2-((1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧代)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(50mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)。反应室温下搅拌1小时，溶剂旋干，粗品用高效液相色谱柱分离得到化合物(S)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-氧基)吡啶1-氧化(10mg，产率：24％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.27–7.17(m,3H),7.05–6.93(m,2H),6.87–6.79(m,2H),5.15–5.09(m,1H),3.19–3.07(m,2H),3.03(q,J＝7.4Hz,2H),2.90–2.84(m,1H),2.81–2.73(m,1H),2.47(s,3H),2.12–2.00(m,1H),2.00–1.91(m,1H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
MS m/z(ESI):506.1[M+H]+.
实施例二十八
(R)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-氧基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000592
第一步：(R)-2-((1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧代)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000593
以2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(50mg,0.1mmol)为反应原料，叔-丁基(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯替代叔-丁基(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯，参考实施例二十七第一步，得到化合物(R)-2-((1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧代)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(50mg，产率：83％)。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]+。
第二步：(R)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-氧基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000601
以(R)-2-((1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧代)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(50mg,0.08mmol)为反应原料，参考实施例二十七第二步，得到化合物(R)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-氧基)吡啶1-氧化(2.3mg，产率：5.6％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.18(m,3H),7.05–6.94(m,2H),6.87–6.80(m,2H),5.19–5.12(m,1H),3.19–3.07(m,2H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),2.94–2.87(m,1H),2.85–2.78(m,1H),2.47(s,3H),2.11–2.04(m,1H),2.00–1.92(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):506.1[M+H]+。
实施例二十九
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000602
第一步：2-(2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000603
以2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(25mg,0.05mmol)为反应原料，叔-丁基(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酸酯替代叔-丁基(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯，参考实施例二十七第一步，得到化合物2-(2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(30mg)，粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):594.2[M+H]+。
第二步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000611
以2-(2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(30mg,0.05mmol)为反应原料，参考实施例二十七第二步，得到化合物4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶1-氧化(10mg，产率：40％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.52–7.39(m,3H),7.34–7.28(m,1H),7.17–7.07(m,2H),7.00–6.92(m,2H),4.66–4.50(m,2H),3.64–3.50(m,2H),3.21–3.11(m,2H),2.85(s,3H),2.62(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):494.1[M+H]+。
实施例三十
2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000612
第一步:N-(3-(2-(环己-1-烯-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000613
将N-(3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(100mg，0.21mmol)，2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(60mg，0.3mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg，0.02mmol)，碳酸钾(85mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)/水(1mL)，置换氮气，加热到90℃搅拌3小时，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸钠溶液(30mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得N-(3-(2-(环己-1-烯-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(80mg，产率80.0％)。
MS m/z(ESI):485.1[M+H]+。
第二步:N-(3-(2-环己基-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000621
将N-(3-(2-(环己-1-烯-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(80.0mg,0.17mmol)溶于甲醇(15mL)，加入10％钯碳(200mg,)，罩上氢气球，在加氢条件下室温搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸钠溶液(30mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得N-(3-(2-环己基-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(50mg,产率62.5％)。
MS m/z(ESI):487.1[M+H]+。
第三步:2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000622
以N-(3-(2-环己基-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺为原料，参照施例二十三第九步，得2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(15.0mg,产率29.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40–7.34(m,4H),7.27-7.24(m,1H),6.97-6.88(m,2H),6.85-6.79(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,3H),2.04-2.02(m,2H),1.84-1.75(m,3H),1.50-1.40(m,5H),0.88-0.85(m,3H).
MS m/z(ESI):503.1[M+H]+。
实施例三十一
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000623
第一步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000631
将N-(3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(250mg，0.52mmol)，2,2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯(300mg，1.55mmol)，碘化亚铜(118mg，0.62mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(6mL)，置换氮气，加热到100℃搅拌5小时，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(60.0mg，产率26.0％)。
MS m/z(ESI):473.1[M+H]+。
第二步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000632
以N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺为原料，参照施例二十三第九步，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化(10.0mg,产率16.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.04-6.94(m,2H),6.90-6.87(m,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(s,1H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.59(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):489.1[M+H]+。
实施例三十二
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-乙基-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000633
第一步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-乙基-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000641
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-乙烯基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(80.0mg,0.19mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％钯碳(300mg,)，罩上氢气球，在加氢条件下室温搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸钠溶液(30mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-乙基-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(30mg,产率37.5％)。
MS m/z(ESI):433.1[M+H]+。
第二步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-乙基-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000642
以N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-乙基-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺原料，参照施例二十三第九步，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-乙基-6-甲基吡啶1-氧化(20.5mg,产率68.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J＝2.4Hz,2H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.97-6.93(m,2H),6.84-6.81(m,2H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.59(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):449.1[M+H]+。
实施例三十三
2-(2-氨基乙氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000643
第一步：2-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000651
以2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(50mg,0.1mmol)为反应原料，叔-丁基(2-羟基乙基)氨基甲酸酯替代叔-丁基(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯，参考实施例二十七第一步，得到化合物2-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(15mg，产率：26％)。
MS m/z(ESI):580.1[M+H]+。
第二步：2-(2-氨基乙氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000652
以2-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(15mg,0.03mmol)为反应原料，参考实施例二十七第二步，得到化合物2-(2-氨基乙氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(2.4mg，产率：20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.22–7.15(m,2H),7.06–6.86(m,3H),6.85–6.72(m,3H),3.86(t,J＝4.8Hz,2H),3.55–3.37(m,4H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),2.52(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):480.1[M+H]+。
实施例三十四
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-丙基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000653
第一步：(E)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-(丙-1-烯-1-基)吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000661
以N-(3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺原料，参照施例二十五第一步，以(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二噁硼戊环取代4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二噁硼戊环得(E)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-(丙-1-烯-1-基)吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(70.0mg,产率58.4％)。
MS m/z(ESI):445.1[M+H]+。
第二步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-丙基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000662
以(E)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-(丙-1-烯-1-基)吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺原料，参照施例三十二第一步，得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-丙基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(60.0mg,产率85.7％)。
MS m/z(ESI):447.1[M+H]+。
第三步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-丙基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000663
以N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲基-6-丙基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺原料，参照施例二十三第九步，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-丙基吡啶1-氧化(12.0mg,产率20.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(s,2H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.96-6.91(m,2H),6.84-6.81(m,2H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):463.1[M+H]+。
实施例三十五
8-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000671
第一步:4-溴-6-甲基-3-硝基吡啶-2-酚制备
Figure BDA0001948200400000672
将4-溴-6-甲基吡啶-2-酚(2.7g,14.36mmol)溶于浓硫酸(30mL)，加硝酸钾(2.17g,21.54mmol)，室温搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。倒入冰水(100mL)中，用碳酸钠溶液调节pH至10，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得4-溴-6-甲基-3-硝基吡啶-2-酚(3.0g,产率89.7％)。
MS m/z(ESI):233.0,235.0[M+H]+。
第二步:3-氨基-4-溴-6-甲基吡啶-2-酚制备
Figure BDA0001948200400000673
将4-溴-6-甲基-3-硝基吡啶-2-酚(3.0g，13.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)、乙醇(20mL)、水(10mL)的混合溶剂，将铁粉(5.0g，89mmol)和氯化铵(5.0g，89mmol)加入上述溶液中，加热到100℃搅拌1小时，过滤，滤液用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得3-氨基-4-溴-6-甲基吡啶-2-酚(2.1g，产率79.5％).
MS m/z(ESI):203.0,205.0[M+H]+。
第三步:8-溴-6-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮制备
Figure BDA0001948200400000674
将3-氨基-4-溴-6-甲基吡啶-2-酚(1.5g,7.4mmol)溶于乙腈(40mL)，加2-氯乙酰氯(1.67g,14.8mmol)和碳酸钾(3.0g,22.2mmol)，室温搅拌10分钟，然后加热到100℃反应过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得8-溴-6-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(250mg,产率14.0％)。
MS m/z(ESI):243.0,245.0[M+H]+。
第四步:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯基)乙磺酰胺制备
Figure BDA0001948200400000681
将8-溴-6-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(250mg，1.0mmol)，N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺(805mg，1.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)，碳酸钾(280mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中，置换氮气，加热到100℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯基)乙磺酰胺(350mg，产率73.7％)。
MS m/z(ESI)＝476.1[M+H]+。
第五步:8-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化制备
Figure BDA0001948200400000682
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯基)乙磺酰胺(35.0mg,0.07mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入间氯过氧苯甲酸(43mg,0.15mmol)，室温搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸钠溶液(50mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用反相制备色谱分离纯化(C18柱，流动相(乙腈/水)得8-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪5-氧化(5.0mg,产率14.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.04(s,1H),7.59(s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.97-6.92(m,2H),6.89-6.87(m,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.91(s,2H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),2.52(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):492.1[M+H]+。
实施例三十六
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000691
第一步：2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000692
将N-(3-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(200mg,0.41mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入间氯过氧苯甲酸(142mg,0.83mmol)，加热至60℃搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸钠溶液(50mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(80.0mg,产率38.6％)。
MS m/z(ESI):499.0,501.0[M+H]+。
第二步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000693
向2,2,2-三氟乙醇(3mL)中加入氢化钠(50mg,1.25mmol)，室温下搅拌10分钟。然后加入2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(50mg,0.10mmol)，继续在室温下搅拌3小时，LC/MS检测反应完全。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化(36.0mg,产率69.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.43(s,2H),7.37(s,2H),7.25(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.88-6.85(m,2H),6.84-6.78(m,2H),4.90-4.83(m,2H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):519.1[M+H]+。
实施例三十七
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(甲基氨基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000701
将2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(70mg,0.14mmol)溶于20％-30％甲胺水溶液(30mL)，加热至140℃搅拌4小时，冷却至室温，向反应液中加入饱乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸钠溶液(50mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得24-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(甲基氨基)吡啶1-氧化(13.0mg,产率20.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.33(s,1H),7.28(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.85-6.79(m,5H),6.72(s,2H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.98(s,3H),2.54(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):450.1[M+H]+。
实施例三十八
2-(环丙基甲氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000702
将环丙基甲醇(144mg,2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴氮气保护下加入氢化钠(20mg,0.5mmol)，搅拌半小时，加入2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(50mg,0.1mmol)，反应在室温下搅拌2小时。加水(25mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经高效液相色谱分离，得到化合物2-(环丙基甲氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(8.3mg，产率：17％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.25–7.18(m,3H),7.05–6.89(m,2H),6.89–6.77(m,2H),4.05(d,J＝7.2Hz,2H),3.03(q,J＝7.2Hz,2H),2.46(s,3H),1.29–1.22(m,4H),0.59–0.50(m,2H),0.39–0.28(m,2H).
MS m/z(ESI):491.1[M+H]+。
实施例三十九
2-(环丁基甲氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000711
以2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(30mg,0.06mmol)为反应原料，环丁基甲醇替代环丙基甲醇，参考实施例三十八第一步，得到化合物2-(环丁基甲氧基)-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(6.5mg，产率：22％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.26–7.18(m,3H),7.05–6.91(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.85–6.78(m,1H),4.15(d,J＝6.8Hz,2H),3.03(q,J＝7.2Hz,2H),2.82–2.74(m,1H),2.46(s,3H),2.10–1.99(m,2H),1.91–1.79(m,4H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):505.1[M+H]+。
实施例四十
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(甲氧基-d3)-6-(甲基-d3)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000712
以2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化为原料，参照施例三十六第二步，以d4-甲醇取代2,2,2-三氟乙醇，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(甲氧基-d3)-6-(甲基-d3)吡啶1-氧化(20.0mg,产率45.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00(s,1H),7.57(s,1H),7.33(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.20(s,1H),6.97-6.91(m,2H),6.90-6.80(m,2H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H).
MS m/z(ESI):457.1[M+H]+。
实施例四十一
4-(2-(2,4-二氟苯氧基-3-d)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(乙氧基-d5)-6-(甲基-d3)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000713
以2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化为原料，参照施例三十六第二步，以d6-乙醇取代2,2,2-三氟乙醇，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基-3-d)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(乙氧基-d5)-6-(甲基-d3)吡啶1-氧化(25.0mg,产率71.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(s,1H),7.48(s,1H),7.36(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),6.84-6.79(m,2H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H).
MS m/z(ESI):474.1[M+H]+。
实施例四十二
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000721
以2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(30mg,0.06mmol)为反应原料，2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇替代环丙基甲醇，参考实施例三十八第一步，得到化合物4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶1-氧化(12mg，产率：37.5％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.54–7.39(m,3H),7.34–7.29(m,1H),7.22–7.07(m,2H),7.01–6.90(m,2H),4.68–4.58(m,2H),3.78–3.65(m,2H),3.56–3.39(m,4H),3.19–3.08(m,2H),2.61(s,3H),2.21–2.09(m,4H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+。
实施例四十三
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000722
以2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(30mg,0.06mmol)为反应原料，2-(二甲氨基)乙烷-1-醇替代环丙基甲醇，参考实施例三十八第一步，得到化合物4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-6-甲基吡啶1-氧化(9mg，产率：30％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.55–7.39(m,3H),7.35–7.27(m,1H),7.20–7.06(m,2H),7.02–6.92(m,2H),4.70–4.55(m,2H),3.69–3.44(m,2H),3.21–3.10(m,2H),2.95(s,6H),2.61(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+。
实施例四十四
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-丙氧基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000731
以2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化(30mg,0.06mmol)为反应原料，丙烷-1-醇替代环丙基甲醇，参考实施例三十八第一步，得到化合物4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲基-6-丙氧基吡啶1-氧化(7.3mg，产率：25％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.26–7.18(m,3H),7.05–6.91(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.85–6.79(m,1H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.05(q,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.87–1.77(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):479.1[M+H]+.
实施例四十五
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-乙氧基-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000732
以2-溴-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基吡啶1-氧化为原料，参照施例三十六第二步，以乙醇取代2,2,2-三氟乙醇，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-乙氧基-6-甲基吡啶1-氧化(36.0mg,产率41.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.28(s,1H),7.48(s,1H),7.35(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),6.96-6.88(m,2H),6.84-6.79(m,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),1.45-1.37(m,6H).
MS m/z(ESI):465.1[M+H]+。
实施例四十六
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基-d3)吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000741
以4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-乙氧基-6-甲基吡啶1-氧化为原料，参照施例三十六第二步，以d4-甲醇取代2,2,2-三氟乙醇，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基-d3)吡啶1-氧化(12.0mg,产率40.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29(s,1H),7.44(s,1H),7.34(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.12(s,1H),6.96-6.88(m,2H),6.84-6.79(m,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.45-1.37(m,6H).
MS m/z(ESI):468.1[M+H]+。
实施例四十七
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000742
第一步:4-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000743
将4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(250mg,1mmol)溶于氯仿(20mL)，加入碳酸银(825mg,3mmol)和碘甲烷(3mL)，室温搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得4-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶(200mg,产率76.3％)。
MS m/z(ESI):263.0[M+H]+。
第二步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000744
以4-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶为原料，参照施例二十三第五步，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶(180mg,产率79.5％)。
MS m/z(ESI):373.1[M+H]+。
第三步:4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)苯胺的制备
Figure BDA0001948200400000751
以4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶为原料，参照施例二十三第六步，得4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)苯胺(150mg,产率91.4％)。
MS m/z(ESI):343.1[M+H]+。
第四步:N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000752
以4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)苯胺为原料，参照施例二十三第七步，得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(140mg,产率73.3％)。
MS m/z(ESI):435.1[M+H]+。
第五步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000753
以N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺为原料，参照施例二十三第九步，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶1-氧化(14.0mg,产率18.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(s,1H),7.46(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.17–7.13(m,2H),6.97-6.82(m,4H),4.01(s,3H),3.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):451.1[M+H]+。
实施例四十八
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基吡啶1-氧化的制备
Figure BDA0001948200400000761
以4-(2-氟-5-硝基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮为起始原料，以碘甲烷-d3取代碘甲烷，制备步骤参照施例四十七得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基吡啶1-氧化(10mg,产率15.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(s,1H),7.52(s,1H),7.31–7.24(m,3H),7.00-6.92(m,2H),6.84-6.82(m,2H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,3H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H).
MS m/z(ESI):454.1[M+H]+。
实施例四十九
4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000762
第一步:1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘-5-硝基苯
Figure BDA0001948200400000763
室温下，将1-溴-2-氟-4-碘-5-硝基苯(1.07g,3.09mmol)溶解于乙腈(20mL)中，然后将2,4-二氟苯酚(0.80g,6.18mmol)和碳酸钠(0.66g,6.18mmol)加入到反应液中，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释(40mL),有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(纯石油醚作为流动相)得到1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘-5-硝基苯(0.53g,黄色固体，产率：37％)。
第二步:1-溴-4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯
Figure BDA0001948200400000764
室温下，将1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘-5-硝基苯(0.53g,1.16mmol),环丙基硼酸(0.15g,1.74mmol)，磷酸钾(0.49g,2.32mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.085g,0.13mmol)溶解于无水二氧六环(10mL)中，氮气置换三次，加热至90℃，反应14小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释(30mL)，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯(20mL)洗涤，有机相用饱和盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(纯石油醚作为流动相)得到1-溴-4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯(0.35g,黄色固体，产率：82％)。
第三步:5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
Figure BDA0001948200400000771
室温下，将1-溴-4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯(0.15g,0.41mol)和二水合二氯化锡(0.26g,1.13mol)溶解于乙醇(10mL)和水(0.5mL)中，室温搅拌14小时。反应结束后，在减压下将乙醇旋干，往残留物中加入冰水(15mL)和氢氧化钠水溶液(2N,15mL),水相用乙酸乙酯萃取(15mL*3),合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(15mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(PE:EA:V/V:1:1)得到5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(0.08g,产率：58％)。
MS m/z(ESI):340.0,342.0[M+H]+.
第四步:N-(5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001948200400000772
室温下，将5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(0.08g,0.24mmol)和吡啶(0.037g,0.47mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中,然后将乙基磺酰氯(0.06g,0.47mmol)滴加到反应体系中，加热至50℃，反应四小时。反应结束后，将二氯甲烷旋干，粗产物用乙酸乙酯(30mL)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(15mL*3)洗涤,饱和食盐水洗涤(10mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到N-(5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(0.07g,白色固体，产率：70％)。
MS m/z(ESI):432.0,434.0[M+H]+.
第五步:N-(2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001948200400000773
室温下，将N-(5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(0.060g,0.14mmol),(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(0.042g,0.28mmol),碳酸钾(0.038g,0.28mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.01g,0.014mmol)溶解于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，氮气置换三次，加热至100℃，反应四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯(20mL)洗涤，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得N-(2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(0.06g,淡黄色油状物，产率：70％)。
MS m/z(ESI):459.2[M+H]+.
第六步:4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000781
冰浴下，将N-(2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(0.07g,0.15mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后将间氯过氧苯甲酸(85％，0.037g,0.18mmol)加入到反应液中，反应半小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*2),，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相制备色谱分离得到4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(0.03g,白色固体，产率：42％)。
MS m/z(ESI):475.1[M+H]+.
1H NMR(400M,CDCl3)δ:7.57(s,1H),7.40(s,2H),6.89-6.96(m,1H),6.78-6.85(m,2H),6.64(s,1H),6.60(s,1H),3.20(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,6H),1.79-1.86(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.02-1.07(m,2H),0.57-0.61(m,2H).
实施例五十
4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000782
第一步：N-(5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001948200400000783
室温下，将5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(0.07g,0.21mmol)和吡啶(0.033g,0.42mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中,然后将甲基磺酰氯(0.048g,0.42mmol)滴加到反应体系中，室温反应一小时。反应结束后，将二氯甲烷旋干，粗产物用乙酸乙酯(30mL)溶解，然后用饱和碳酸氢钠溶液(15mL*3)洗涤,饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到N-(5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲磺酰胺(0.04g,黄色油状物，产率：46％)。
MS m/z(ESI):418.0,420.0[M+H]+.
第二步：N-(2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001948200400000791
室温下，将N-(5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲磺酰胺(0.040g,0.10mmol),(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(0.10g,0.19mmol),碳酸钾(0.026g,0.19mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.007g,0.01mmol)溶解于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，氮气置换三次，加热至100℃，反应四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(20mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(15mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得N-(2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(0.02g,淡黄色油状物，产率：47％)。
MS m/z(ESI):445.1[M+H]+.
第三步：4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000792
冰浴下，将N-(2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(0.02g,0.055mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后将间氯过氧苯甲酸(85％，0.011g,0.054mmol)加入到反应液中，反应半小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相制备色谱分离得到4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(0.01g,白色固体，产率：50％)。
MS m/z(ESI):461.1[M+H]+.
1H NMR(400M,CDCl3)δ:7.58(s,1H),7.40(s,2H),6.78-6.97(m,3H),6.73(s,1H),6.59(s,1H),3.08(s,3H),2.55(s,6H),1.80-1.87(m,1H),1.02-1.07(m,2H),0.57-0.61(m,2H).
实施例五十一
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000801
第一步:1-(4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001948200400000802
室温下,将1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘-5-硝基苯(0.40g,0.88mmol)，甲基吡啶酰胺(0.011g,0.088mmol),吡唑(0.060g,0.88mmol)，铜粉(0.0056g,0.088mmol)和碳酸铯(0.57g,1.75mmol)溶解于乙腈(10mL)中，氮气置换三次，加热至80℃，反应十四小时。反应结束后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(20mL)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(PE:EA:V/V:10:1)得到1-(4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯基)-1H-吡唑(0.075g,无色油状物，产率：20％)。
MS m/z(ESI):396.0,398.0[M+H]+.
第二步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶
Figure BDA0001948200400000803
室温下，将1-(4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯基)-1H-吡唑(0.050g,0.126mmol,(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(0.038g,0.25mmol),碳酸钾(0.035g,0.25mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.010g,0.013mmol)溶解于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，氮气置换三次，加热至90℃，反应十四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(20mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶(0.025g,无色油状物，产率：47％)。
MS m/z(ESI):423.1[M+H]+.
第三步：4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(1H-吡唑-1-基)苯胺
Figure BDA0001948200400000811
室温下，将4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶(0.030g,0.076mmol)溶解于乙醇(3mL)中，然后将氯化铵水溶液(0.008g,0.152mmol,水，1mL)加入到反应体系中，然后将锌粉(0.010g,0.152mmol)加入到反应体系中，加热至加热至60℃，反应十四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用饱和碳酸钠溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产物4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(1H-吡唑-1-基)苯胺(0.025g)，粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):393.1[M+H]+.
第四步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001948200400000812
室温下，将4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(1H-吡唑-1-基)苯胺(0.025g,0.064mmol)和吡啶(0.015g,0.19mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中,然后将乙基磺酰氯(0.016g,0.13mmol)滴加到反应体系中，室温反应十四小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(15mL*3)洗涤,饱和食盐水洗涤(15mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙磺酰胺(0.02g,无色油状物，产率：65％)。
MS m/z(ESI):485.1[M+H]+.
第五步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000821
室温下，将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙磺酰胺(0.02g,0.041mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后将间氯过氧苯甲酸(85％，0.010g,0.050mmol)加入到反应液中，反应一小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相制备色谱分离得到4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(0.010g,白色固体，产率:48％)。
MS m/z(ESI):501.1[M+H]+.
1H NMR(400M,CDCl3)δ:9.78(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(s,2H),6.95-7.01(m,2H),6.85-6.88(m,1H),6.82(s,1H),6.52(t,J＝2.4Hz,1H),2.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,6H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例五十二
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000822
第一步：叔-丁基4-(4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
Figure BDA0001948200400000823
室温下，将1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘-5-硝基苯(0.20g,0.44mmol),叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.16g,0.53mmol),磷酸钾(0.19g,0.88mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.032g,0.044mmol)溶解于无水二氧六环(10mL)中，氮气置换三次，加热至90℃，反应14小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释(30mL)，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(20mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3),，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到叔-丁基4-(4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.17g,淡黄色固体，产率：50％)。
MS m/z(ESI):411.0,413.0[M+H-Boc]+.
第二步：叔-丁基4-(5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
Figure BDA0001948200400000831
室温下，将叔丁基4-(4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.12g,0.23mmol)，(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(0.071g,0.47mmol),碳酸钾(0.065g,0.47mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.017g,0.023mmol)溶解于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，氮气置换三次，加热至90℃，反应十四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(20mL)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到叔丁基4-(5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.08g,无色油状物，产率：63％)。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
第三步：叔-丁基4-(2-氨基-5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
Figure BDA0001948200400000832
室温下，将叔丁基4-(5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.055g,0.093mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中,然后将钯碳(0.010g)加入其中，在氢气氛围下室温搅拌十四小时。反应结束后，过滤去除钯碳，旋干得粗产物叔丁基4-(2-氨基-5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)哌啶-1-羧酸酯(0.050g，粗产物直接用于下一步)。
MS m/z(ESI):510.3[M+H]+.
第四步：叔-丁基4-(5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
Figure BDA0001948200400000841
室温下，将叔丁基4-(2-氨基-5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯基)哌啶-1-羧酸酯(0.050g,0.098mmol)和吡啶(0.026g,0.32mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中,然后将乙基磺酰氯(0.027g,0.22mmol)滴加到反应体系中，室温反应十四小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(15mL*3)洗涤,饱和食盐水洗涤(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到叔丁基4-(5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-羧酸酯(0.025g,无色油状物，产率：38％)。
MS m/z(ESI):602.2[M+H]+.
第五步：4-(4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000842
室温下，将叔丁基4-(5-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(乙基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-羧酸酯(0.025g,0.042mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后将间氯过氧苯甲酸(85％，0.010g,0.050mmol)加入到反应液中，反应一小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*3),，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产物4-(4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(0.020g，产率：77％)。
MS m/z(ESI):618.2[M+H]+.
第六步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000851
冰浴下，将4-(4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(0.020g,0.032mmol)溶解于二氯甲烷中(3mL)，然后将三氟乙酸(0.3mL)滴加到反应体系中，室温反应一小时。反应结束后,将二氯甲烷旋干，粗产物用乙酸乙酯溶解(20mL)，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相制备色谱分离得到4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(0.005g,白色固体，产率：27％)。
MS m/z(ESI):518.2[M+H]+.
1H NMR(400M,CDCl3)δ:7.40(s,1H),7.37(s,2H),7.30(s,1H),6.93-7.00(m,2H),6.81-6.87(m,1H),6.79(s,1H),3.10-3.27(m,4H),3.00-3.10(m,1H),2.72-2.84(m,2H),2.54(s,6H),1.49-1.68(m,5H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例五十三
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000852
第一步:1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯
Figure BDA0001948200400000853
室温下，将1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(2.0g,8.55mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中，然后将2,4-二氟苯酚(1.67g,12.82mmol)和碳酸钾(2.36g,17.10mmol)加入到反应液中，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释(40mL),有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(纯石油醚作为流动相)得到1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯(2.90g,白色固体，产率：99％)。
第二步:5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯胺
Figure BDA0001948200400000854
室温下，将1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯(1.0g,2.91mmol)溶解于乙醇(20mL)中，然后将氯化铵水溶液(0.31g,5.82mmol,水，3mL)加入到反应体系中，然后将锌粉(0.38g,5.82mmol)加入到反应体系中，加热至加热至60℃，反应十四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用饱和碳酸钠溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(20mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产物5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯胺(0.56g,黄色固体),粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):314.0,316.0[M+H]+.
第三步：N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001948200400000861
室温下，将5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯胺(0.60g,1.91mmol)和吡啶(0.30g,3.82mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中,然后将乙基磺酰氯(0.37g,2.87mmol)滴加到反应体系中，室温反应十四小时。反应结束后，将二氯甲烷旋干，粗产物用乙酸乙酯(30mL)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(15mL*3)洗涤,饱和食盐水洗涤(10mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)乙磺酰胺(0.30g,黄色固体，产率：39％)。
MS m/z(ESI):406.0,408.0[M+H]+.
第四步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001948200400000862
室温下，将N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基苯基)乙磺酰胺(0.060g,0.15mmol),(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(0.054g,0.35mmol),碳酸钾(0.041g,0.30mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.011g,0.015mmol)溶解于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，氮气置换三次，加热至90℃，反应十四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(20mL)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(15mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙磺酰胺(0.03g,淡黄色油状物，产率：47％)。
MS m/z(ESI):433.1[M+H]+.
第五步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000871
冰浴下，将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基)乙磺酰胺(0.03g,0.07mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后将间氯过氧苯甲酸(85％，0.017g,0.083mmol)加入到反应液中，反应半小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相制备色谱分离得到4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(0.011g,白色固体，产率：37％)。
MS m/z(ESI):449.1[M+H]+.
1H NMR(400M,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.42(s,2H),6.93-6.98(m,2H),6.82-6.87(m,1H),6.67(s,1H),6.17(s,1H),3.18(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,6H),2.31(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例五十四
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-甲氧苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000872
第一步：1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯
Figure BDA0001948200400000873
冰浴下，将1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(5.0g,24mmol)溶解于浓硫酸中(20mL),然后将硝酸钾(2.40g,23mmol)分批加入到反应液中，冰浴搅拌两小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中。水相用乙酸乙酯萃取(15mL*3),有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL*2),饱和食盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(2.40g,白色固体，产率：40％)。
第二步：1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-甲氧基-5-硝基苯
Figure BDA0001948200400000881
室温下，将1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(2.0g,8.55mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中，然后将2,4-二氟苯酚(1.67g,12.82mmol)和碳酸钾(2.36g,17.10mmol)加入到反应液中，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释(40mL),有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(纯石油醚作为流动相)得到1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-甲氧基-5-硝基苯(2.90g,白色固体，产率：99％)。
第三步：5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺
Figure BDA0001948200400000882
室温下，将1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-甲氧基-5-硝基苯(1.0g,2.86mmol)溶解于乙醇(30mL)中，然后将氯化铵水溶液(0.46g,8.58mmol,水，10mL)加入到反应体系中，然后将锌粉(0.74g,11.4mmol)加入到反应体系中，加热至加热至60℃，反应十四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释(60mL),过滤，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤(20mL*2)，饱和食盐水洗涤(20mL*1)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺(0.45g,黄色油状物，产率：48％)。
MS m/z(ESI):330.0,332.0[M+H]+.
第四步：N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001948200400000883
室温下，将5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯胺(0.45g,1.36mmol)和吡啶(0.22g,2.72mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中,然后将乙基磺酰氯(0.26g,2.05mmol)滴加到反应体系中，室温反应十四小时。反应结束后，将二氯甲烷旋干，粗产物用乙酸乙酯(30mL)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(15mL*3)洗涤,饱和食盐水洗涤(10mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)乙磺酰胺(0.55g,淡黄色固体，产率：96％)。
MS m/z(ESI):422.0,424.0[M+H]+.
第五步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲氧苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0001948200400000891
室温下，将N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲氧基苯基)乙磺酰胺(0.12g,0.28mmol),(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(0.10g,0.68mmol),碳酸钾(0.079g,0.57mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.021g,0.028mmol)溶解于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，氮气置换三次，加热至90℃，反应十四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(20mL)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(15mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲氧苯基)乙磺酰胺(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得(0.075g,淡黄色固体，产率：59％)。
MS m/z(ESI):449.1[M+H]+.
第六步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-甲氧苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化
Figure BDA0001948200400000892
冰浴下，将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基)乙磺酰胺(0.075g,0.17mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，然后将间氯过氧苯甲酸(85％，0.044g,0.22mmol)加入到反应液中，反应半小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相制备色谱分离得到4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-甲氧苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化(0.020g,白色固体，产率：30％)。
MS m/z(ESI):465.1[M+H]+.
1H NMR(400M,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.42(s,2H),6.93-7.00(m,3H),6.63(s,1H),6.44(s,1H),3.81(s,3H),3.10(q,J＝7.2Hz,2H),2.60(s,6H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例五十五
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
Figure BDA0001948200400000901
第一步：4-氯-2,6-二甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000902
在氮气保护-78℃下，将二异丙基氨基锂(2.3mL，4.7mmol，2M)滴入4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，3.12mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。反应液在氮气保护-78℃下搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(0.6mL，9.4mmol)。滴加完成后，反应液缓慢升到室温，搅拌10小时。在-20℃下，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，有机相干燥蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到4-氯-2,6-二甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.1g，产率79.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.09–8.02(m,2H),7.31–7.26(m,2H),7.03–6.96(s,1H),6.35–6.30(s,1H),2.72(s,3H),2.61(s,3H),2.38(s,3H).
第二步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000903
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺(180mg，0.4mmol)，4-氯-2,6-二甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(140mg，0.4mmol)，四三苯基膦钯(48mg，0.04mmol)和碳酸钾(170mg，1.2mmol)加入到乙醇/甲苯/水(v/v＝9:3:1，10mL)。反应液在氮气保护120℃下，微波反应1小时，反应液蒸干，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:10)得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(200mg，产率81％)。
MS m/z(ESI):612.1[M+H]+。
第三步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000911
将甲醇钠(52mg，0.96mmol)加入到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(100mg，0.16mmol)的乙醇(5mL)溶液中，反应液在50℃下，反应12小时，反应液冷却后，蒸干得到粗品，经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:3)得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(30mg，产率34％)。
MS m/z(ESI):458.1[M+H]+。
第四步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物的制备
Figure BDA0001948200400000912
将间氯过氧苯甲酸(21mg，88μmol，70％)加入到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(27mg，59μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。室温反应5分钟，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(4.2mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.59(br,1H),8.22(br,1H),7.39–7.27(m,2H),7.08(s,1H),6.95–6.71(m,4H),6.18(s,1H),3.18(q,J＝7.3Hz,2H),2.61(s,3H),2.45(s,3H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H).
MS m/z(ESI):474.1[M+H]+。
实施例五十六
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
Figure BDA0001948200400000913
第一步：4-氯-2,3,6-三甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000914
在氮气保护-78℃下，将二异丙基氨基锂(4.7mL，9.4mmol，2M)滴入4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，3.12mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。反应液在氮气保护-78℃下搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(2.2g，15.6mmol)。滴加完成后，反应液缓慢升到室温，搅拌10小时。在-20℃下，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，有机相干燥蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到4-氯-2,3,6-三甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.63g，产率58％)。
MS m/z(ESI):349.1[M+H]+。
第二步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,3,6-三甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000921
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺(180mg，0.4mmol)，4-氯-2,3,6-三甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg，0.4mmol)，四三苯基膦钯(48mg，0.04mmol)和碳酸钾(170mg，1.2mmol)加入到乙醇/甲苯/水(v/v＝9:3:1，10mL)的混合溶剂中。反应液在氮气保护120℃下，微波反应1小时，反应液蒸干，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:10)得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,3,6-三甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(230mg，产率89％)。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]+。
第三步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000922
将甲醇钠(52mg，0.96mmol)加入到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,3,6-三甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(100mg，0.16mmol)的乙醇(5mL)溶液中，反应液在50℃下，反应12小时，反应液冷却后，蒸干得到粗品，经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:3)得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(82mg，产率80％)。
MS m/z(ESI):472.1[M+H]+。
第四步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物的制备
Figure BDA0001948200400000931
将间氯过氧苯甲酸(62mg，0.25mmol，70％w/w)加入到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(80mg，59μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。室温反应5分钟，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(2mg，产率2.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.37(br,1H),8.14(br,1H),7.50–7.39(m,1H),7.22–7.11(m,1H),6.98–6.73(m,4H),6.27(s,1H),3.49(s,3H),3.23–3.15(m,2H),2.49(s,3H),2.15(s,3H),1.49–1.38(m,3H).
MS m/z(ESI):488.1[M+H]+。
实施例五十七
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
Figure BDA0001948200400000932
第一步：4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000933
将二甲基锌的甲苯(4mL，4mmol，1M)溶液在氮气保护下缓慢滴加到(6-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(苯基)甲酮(1.7g，5mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(365mg，0.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。反应液在氮气保护下，70℃反应16小时。反应液冷却后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭后用乙酸乙酯(25mL*2)萃取，将有机相合并，干燥后浓缩得到粗品。粗品经柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(290mg，产率35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.25(br,1H),7.30(d,J＝3.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),2.65(s,3H).
MS m/z(ESI):167.0[M+H]+。
第二步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000941
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺(395mg，0.9mmol)，4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg，0.6mmol)，四三苯基膦钯(69mg，0.06mmol)和碳酸钾(414mg，3mmol)加入到乙醇/甲苯/水(v/v/v＝9:3:1，10mL)。反应液在氮气保护120℃下，微波反应0.5小时。将反应液蒸干，粗品使用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(190mg，产率71％)。
MS m/z(ESI):444.1[M+H]+。
第三步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000942
将氢氧化钯/碳(20mg，20％w/w)加入到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(150mg，0.35mmol)的甲醇(20mL)溶液中。在氢气(50psi)气氛下，反应液室温搅拌3天，过滤除去催化剂，有机相蒸干得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(140mg，产率90％)。
MS m/z(ESI):446.1[M+H]+。
第四步：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物的制备
Figure BDA0001948200400000943
将间氯过氧苯甲酸(48mg，0.47mmol，70％w/w)加入到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(140mg，0.31mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。室温反应5分钟，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(4mg，产率3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.21–7.15(m,2H),7.00–6.74(m,4H),6.49(s,1H),3.77–3.64(m,2H),3.15–3.06(m,2H),3.03(p,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):462.1[M+H]+。
实施例五十八
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物
Figure BDA0001948200400000951
第一步：叔丁基(2-溴-6-甲基吡啶-3)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0001948200400000952
在氮气保护0℃下，将六甲基二硅胺锂(53mL，85.4mmol，1.6M)滴入2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(8g，42.7mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中。反应液在氮气保护0℃下搅拌15分钟，然后二碳酸二叔丁酯(9.33g，42.7mmol)。滴加完成后，反应液缓慢升到室温，搅拌12小时。在0℃下，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相干燥蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到叔丁基(2-溴-6-甲基吡啶-3)氨基甲酸酯(10g，产率82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(br,1H),2.50(s,3H),1.53(s,9H).
第二步：(6-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001948200400000953
将双(三苯基膦)氯化钯(II)(1.47g，2.09mmol)和碘化亚铜(795mg，4.18mmol)加入到叔丁基(2-溴-6-甲基吡啶-3)氨基甲酸酯(12g，41.8mmol)和三甲基硅乙炔(29.5mL，0.2mol)的三乙胺(120mL)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。反应液室温搅拌12小时，减压除去溶剂，粗品经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到(6-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-)氨基甲酸叔丁酯(9.6g，产率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(br,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),2.50(s,3H),1.53(s,9H),0.31(s,9H).
第三步：5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000961
将四丁基氟化铵(170mL，0.17mol，1M四氢呋喃溶液)加入到的(6-甲基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3)氨基甲酸叔丁酯(9.6g，31.5mmol)四氢呋喃(20mL)溶液中。反应液在70℃下搅拌12小时。蒸干除去溶剂，粗品进行柱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.2g，产率96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.80(br,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),2.91(s,3H).
MS m/z(ESI):133.0[M+H]+。
第四步：5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物的制备
Figure BDA0001948200400000962
在0℃下,将间氯过氧苯甲酸(766mg，3.8mmol，85％)加入到5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(500mg，3.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。在0℃下反应30分钟，反应用饱和硫代硫酸钠(1.2g，7.6mmol)水溶液淬灭，蒸干得到粗品5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):149.0[M+H]+。
第五步：7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
Figure BDA0001948200400000963
将上一步粗品(3.8mmol)加入到三氯氧磷(10mL)中，在100℃下反应10小时，蒸干除去溶剂。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，四氢呋喃(15mL*2)萃取，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品经柱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(120mg，两步产率19％)。
MS m/z(ESI):167.0[M+H]+。
第六步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺的制备
Figure BDA0001948200400000964
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺(316mg，0.72mmol)，7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(120mg，0.72mmol)，四三苯基膦钯(84mg，0.07mmol)和碳酸钾(198mg，1.43mmol)加入到乙醇/甲苯/水(v/v＝9:3:1，10mL)的混合溶剂中。反应液在氮气保护120℃下，微波反应1小时，反应液蒸干，柱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺(110mg，产率34％)。
MS m/z(ESI):444.1[M+H]+。
第七步：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物的制备
Figure BDA0001948200400000971
将间氯过氧苯甲酸(34mg，0.17mmol，85％w/w)加入到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺(50mg，0.11mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。在0℃下反应30分钟，反应用饱和硫代硫酸钠(27mg，0.17mmol)水溶液淬灭，蒸干得到粗品，经制备HPLC分离得到7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物(26mg，产率33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.38(br,1H),7.69–7.56(m,1H),7.56–7.40(m,2H),7.38–7.28(m,2H),7.21–7.02(m,1H),6.99–6.74(m,3H),3.34–3.25(m,2H),2.92(s,3H),1.49–1.39(m,3H).
MS m/z(ESI):460.1[M+H]+。
实施例五十九
4-(5-(甲酯基<甲氧羰基>)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0001948200400000972
第一步：甲基3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯酸酯的制备
Figure BDA0001948200400000973
在0℃下，将氢化钠(0.88g，22mmol，60％w/w)加入到(1r,4r)-4-甲基环己烷-1-醇(0.84g,7.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。反应液在0℃下搅拌10分钟。然后加入甲基3-溴-4-氟苯酸酯(1.8g,8.2mmol)，在室温下搅拌10小时。用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*5)，干燥蒸干得到粗品。粗品进行柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到甲基3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯酸酯(1.2g，产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.94–4.83(m,1H),3.95(s,3H),2.13–2.01(m,2H),1.85–1.73(m,2H),1.57–1.34(m,2H),1.32–1.21(m,1H),1.21–1.02(m,2H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H).
第二步：甲基3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯酸酯的制备
Figure BDA0001948200400000981
将三(二亚苄基丙酮)二钯(4.1mg，4.5umol)加入到甲基3-溴-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯酸酯(50mg，0.15mmol)，2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(36mg，0.15mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(4.4mg，15umol)和磷酸钾(65mg，0.3mmol)的二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物中。反应液在60℃下搅拌12小时。反应液冷却到室温，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品进行柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到甲基3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯酸酯(45mg，产率85％)。
MS m/z(ESI):354.2[M+H]+。
第三步：4-(5-(甲酯基<甲氧羰基>)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物的制备
Figure BDA0001948200400000982
将间氯过氧苯甲酸(39mg，0.19mmol，85％w/w)加入到甲基3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯酸酯(45mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。室温反应20分钟，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到4-(5-(甲酯基<甲氧羰基>)-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氧代)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物(11mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.91(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.48–7.45(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),4.81–4.66(m,1H),3.82(s,3H),2.34(s,6H),1.98–1.87(m,2H),1.73–1.61(m,2H),1.48–1.30(m,3H),1.11–0.93(m,2H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H).
MS m/z(ESI):370.2[M+H]+。
实施例六十
4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
Figure BDA0001948200400000991
第一步：4-氟-2,6-二甲基苯酚的制备
Figure BDA0001948200400000992
在氮气保护-78℃下，将正丁基锂(11mL，17.7mmol，1.6M)滴入2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(3g，14.8mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。反应液在氮气保护-78℃下搅拌30分钟，然后硼酸三甲酯(1.84g，17.7mmol)。滴加完成后，反应液缓慢升到室温，搅拌12小时。在-15℃下，将氢氧化钠(0.88g，22mmol)的双氧水(24mL，30％w/w)溶液滴加到反应液中。滴加完成后，反应液室温下搅拌3小时，反应液用盐酸水溶液(1M)淬灭，并调节pH＝1。乙酸乙酯(75mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(100mL*3)，有机相干燥蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到4-氟-2,6-二甲基苯酚(1.8g，产率86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12(br,1H),6.74(d,J＝9.3Hz,2H),2.14(s,6H).
第二步：甲基3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯酸酯的制备
Figure BDA0001948200400000993
将碳酸铯(3.1g，9.6mmol)加入到4-氟-2,6-二甲基苯酚(0.9g，6.4mmol)和甲基3-溴-4-氟苯酸酯(1.57g，6.7mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中。反应液在80℃下搅拌12小时，冷却到室温，然后加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(25mL*4)洗涤，干燥蒸干得到粗品。粗品经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到甲基3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯酸酯(1.4g，产率62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.28–8.16(m,1H),7.90–7.79(m,1H),7.11(d,J＝9.1Hz,2H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.05(s,6H).
第三步：2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0001948200400001001
在氮气保护0℃下，将甲基溴化镁(11.9mL，11.9mmol，1M)滴入甲基3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯酸酯(1.4g，4.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。反应液在氮气保护下室温搅拌10小时，然后用饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯(75mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(100mL*3)，有机相干燥蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(1.3g，产率93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.06(d,J＝9.1Hz,2H),6.29(d,J＝8.6Hz,1H),2.05(s,6H),1.40(s,6H).
第四步：2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0001948200400001002
将三(二亚苄基丙酮)二钯(7.7mg，8.4umol)加入到甲基2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(100mg，0.28mmol)，6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(116mg，0.28mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(8.2mg，28μmol)和磷酸钾(118mg，0.56mmol)的二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物中。反应液在60℃下搅拌12小时。反应液冷却到室温，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品进行制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-醇(110mg，产率70％)。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+。
第五步：2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0001948200400001003
将氢氧化钾(100mg，3.6mmol)加入到2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-醇(100mg，0.36mmol)的叔丁醇(1mL)和水(0.2mL)溶液中。反应液在60℃下搅拌10小时，然后蒸干。粗品加入水(25mL)，乙酸乙酯(25mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(25mL*2)洗涤，干燥蒸干得到粗品2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-醇。粗品直接用于下一步反应。(83mg)。
MS m/z(ESI):405.2[M+H]+。
第六步：4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物的制备
Figure BDA0001948200400001011
将间氯过氧苯甲酸(62mg，0.31mmol，85％w/w)加入到2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)丙烷-2-醇(83mg，0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。室温反应20分钟，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(13mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.67(br,1H),7.68–7.63(m,1H),7.40–7.32(m,2H),7.30(s,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(d,J＝3.4Hz,1H),6.44(d,J＝8.7Hz,1H),2.77(s,3H),2.05(s,6H),1.61(s,6H).
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+。
实施例六十一
4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0001948200400001012
第一步：2-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0001948200400001013
将三(二亚苄基丙酮)二钯(7.7mg，8.4μmol)加入到甲基2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(100mg，0.28mmol)，2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(66mg，0.28mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(8.2mg，28μmol)和磷酸钾(118mg，0.56mmol)的二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物中。反应液在60℃下搅拌12小时。反应液冷却到室温，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品进行制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到2-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(55mg，产率52％)。
MS m/z(ESI):380.2[M+H]+。
第二步：4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物的制备
Figure BDA0001948200400001021
将间氯过氧苯甲酸(44mg，0.21mmol，85％w/w)加入到2-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(55mg，0.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。室温反应20分钟，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物(17mg，产率30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.66–7.57(m,2H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.98(d,J＝9.1Hz,2H),6.23(d,J＝8.6Hz,1H),4.96(br,1H),2.37(s,6H),1.97(s,6H),1.37(s,6H).
MS m/z(ESI):396.2[M+H]+。
实施例六十二
2-(乙基氨基甲酰)-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物
Figure BDA0001948200400001022
第一步：4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备
Figure BDA0001948200400001023
在氮气保护-78℃下，将二异丙基氨基锂(1.4mL，2.3mmol，1.6M)滴入4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5g，1.6mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。反应液在氮气保护-78℃下搅拌30分钟。然后接入二氧化碳(1atm)，反应液在-78℃下搅拌30分钟。反应液用1N盐酸水溶液调节到pH＝5。乙酸乙酯(50mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(25mL)，有机相干燥蒸干得到粗品4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸。粗品直接用于下一步(0.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.91(br,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(s,1H),7.18(s,1H),2.58(s,3H),2.39(s,3H).
第二步：甲基4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯的制备
Figure BDA0001948200400001031
将浓硫酸(155mg，1.58mmol)加入到4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(0.5g粗品)的甲醇(15mL)溶液中。反应液在70℃下搅拌12小时，然后蒸干。粗品用饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH＝8，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(25mL)，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品进行柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到甲基4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯(184mg，53％两步产率)。
MS m/z(ESI):225.0[M+H]+。
第三步：1-(叔丁基)-2-甲基4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸酯的制备
Figure BDA0001948200400001032
在氮气保护0℃下，将三乙胺(0.34mL，2.5mmol)滴入甲基4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酯(184mg，0.82mmol)，二碳酸二叔丁酯(270mg，1.21mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg，82μmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反应液在室温下搅拌3小时，然后蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到1-(叔丁基)-2-甲基4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸酯(200mg，产率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17(s,1H),7.13(s,1H),3.94(s,3H),2.66(s,3H),1.65(s,9H).
第四步：(1-(叔丁氧基羰基)-2-(甲酯基<甲氧羰基>)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硼酸的制备
Figure BDA0001948200400001041
将醋酸钯(6.8mg，30μmol)和乙酸钾(180mg，1.84mmol)加入到1-(叔丁基)-2-甲基4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸酯(200mg，0.61mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(230mg，0.92mmol)和[1,1'-联苯基]-2-基二环己基磷烷(22mg，61μmol)的二氧六环(10mL)溶液中。反应液在微波110℃氮气保护下搅拌1小时，然后蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到(1-(叔丁氧基羰基)-2-(甲酯基<甲氧羰基>)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硼酸(200mg，粗品)，然后直接进行下一步。
MS m/z(ESI):417.2[M+H]+。
第五步：1-(叔丁基)-2-甲基4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸酯的制备
Figure BDA0001948200400001042
将三(二亚苄基丙酮)二钯(16.7mg，18.3μmol)加入到甲基2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(214mg，0.61mmol)，(1-(叔丁氧基羰基)-2-(甲酯基<甲氧羰基>)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)硼酸(203mg，0.61mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(17.8mg，61μmol)和磷酸钾(259mg，1.22mmol)的二氧六环(12mL)和水(3mL)的混合物中。反应液在60℃下搅拌12小时。反应液冷却到室温，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品进行制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到1-(叔丁基)-2-甲基4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸酯(100mg，产率29％)。
MS m/z(ESI):563.2[M+H]+。
第六步：N-乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001948200400001043
将乙胺水溶液(5mL，33％w/w)加入到1-(叔丁基)-2-甲基4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二羧酸酯(85mg，0.15mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中。反应液在室温下搅拌12小时。然后乙酸乙酯(30mL*2)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品N-乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(100mg)，直接进行下一步。
MS m/z(ESI):476.2[M+H]+。
第七步：2-(乙基氨基甲酰)-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物的制备
Figure BDA0001948200400001051
将间氯过氧苯甲酸(32mg，0.15mmol，85％w/w)加入到N-乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(50mg，0.10mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。室温反应20分钟，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到2-(乙基氨基甲酰)-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(10mg，产率19％，两批合并)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.52(br,1H),8.52(br,1H),7.67–7.59(m,1H),7.48–7.30(m,2H),7.13–6.94(m,3H),6.37(d,J＝8.6Hz,1H),5.06(s,1H),3.31–3.23(m,2H),2.60(s,3H),2.01(s,6H),1.45(s,6H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H).MS m/z(ESI):492.22[M+H]+。
实施例六十三
4-(2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001948200400001052
第一步：4-溴-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸的制备
Figure BDA0001948200400001061
在氮气保护-78℃下，将二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液(2M,5.9mL，11.8mmol)滴入4-溴-6-甲基-1-甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(3.00g，7.87mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中。反应液在氮气保护-78℃下搅拌30分钟，然后通入CO2。反应液缓慢升到室温，搅拌10小时。在-20℃下，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，收集水相，用稀盐酸(1N)调节pH＝5，二氯甲烷(3*20mL)萃取，有机相干燥蒸干得到4-溴-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(2.15g，产率64％)。
MS m/z(ESI):425.0[M+H]+
第二步：4-溴-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001948200400001062
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(3.86g，10.1mmol)加入到4-溴-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(2.15g，5.07mmol)的乙二胺的四氢呋喃溶液(25mL，2M)和二氯甲烷(25mL)溶液中，反应液室温搅拌过夜。反应液蒸干，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)的4-溴-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。(2.20g，产率96％)
MS m/z(ESI):452.0[M+H]+
第三步：N-乙基-6-甲基-7-羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001948200400001063
将三(二亚苄基丙酮)二钯(174mg，0.19mmol)加入到4-溴-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1.70g，3.76mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(2.86g，11.28mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(181mg，0.38mmol)和乙酸钾(1.84g，18.79mmol)的二氧六环(50mL)悬浮液中。反应液在氮气保护75℃反应12小时。反应液冷却，加入水(200mL)中，二氯甲烷萃取(50mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：1)得N-乙基-6-甲基-7-羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1.45g，产率77％)。
MS m/z(ESI):500.2[M+H]+
第四步：4-环丙基-2,6-二甲基苯酚的制备
Figure BDA0001948200400001071
将醋酸钯(56mg，0.25mmol)加入到4-溴-2,6-二甲基苯酚(500mg，2.49mmol)，环丙基硼酸(320mg，3.73mmol)，环己基磷(139mg，0.50mmol)和磷酸钾(1.58g，7.46mmol)的甲苯(16mL)和水(4mL)的悬浊液中。反应液在氮气保护100℃反应12小时。反应液冷却，加入水(25mL)中，用稀盐酸(1N)调节pH＝5，乙酸乙酯萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得4-环丙基-2,6-二甲基苯酚(250mg，产率62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(s,2H),2.23(s,6H),1.82–1.72(m,1H),0.91–0.80(m,2H),0.62–0.51(m,2H).
第五步：3-溴-4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)苯酸甲酯的制备
Figure BDA0001948200400001072
将碳酸钾(639mg，4.62mmol)加入到4-环丙基-2,6-二甲基苯酚(250mg，1.54mmol)和甲基3-溴-4-氟苯酸酯(341mg，1.46mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中。反应液在氮气保护80℃反应5小时。反应液冷却，加入水(25mL)中，乙酸乙酯萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得3-溴-4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)苯酸甲酯(400mg，产率69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.81(s,2H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.05(s,6H),1.88–1.79(m,1H),1.01–0.91(m,2H),0.72–0.64(m,2H).
第六步：2-(3-溴-4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0001948200400001081
在氮气保护0℃下，将甲基溴化镁乙醚溶液(3M，1.07mL，3.20mmol)滴加到3-溴-4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)苯酸甲酯(400mg，1.07mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。反应液在氮气保护下室温过夜。反应液用饱和氯化铵淬灭(25mL)，乙酸乙酯萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得2-(3-溴-4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(200mg，产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.71(m,1H),7.20–7.13(m,1H),6.79(s,2H),6.34–6.29(m,1H),2.08(s,6H),1.89–1.79(m,1H),1.56(s,6H),1.00–0.91(m,2H),0.71–0.64(m,2H).
第七步：4-(2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001948200400001082
在氮气保护60℃下，将N-乙基-6-甲基-7-羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.20mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液缓慢滴加到2-(3-溴-4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(75mg，0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(9.2mg，0.01mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(5.8mg，0.02mmol)和Na2CO3(64mg，0.60mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(2mL)溶液中，时间大约半小时。反应液在氮气保护60℃反应1小时。反应液冷却，加入水(25mL)中，二氯甲烷萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得4-(2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg，产率22％)。
MS m/z(ESI):668.3[M+H]+
第八步：4-(2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001948200400001091
将甲醇钠(12.1mg，0.22mmol)加入到4-(2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg，0.045mmol)的的四氢呋喃(5mL)和甲醇(3mL)溶液中。反应液在氮气保护50℃反应0.5小时。反应液冷却，用饱和氯化铵淬灭(10mL)，二氯甲烷萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离的4-(2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(9mg，产率39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.44(br,1H),7.66–7.59(m,1H),7.25–7.16(m,2H),6.92(s,1H),6.76(s,2H),6.47–6.39(m,1H),3.75(s,3H),3.58–3.32(m,2H),2.03(s,6H),1.89–1.76(m,1H),1.60(s,6H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H),0.98–0.86(m,2H),0.64(q,J＝4.7Hz,2H).
MS m/z(ESI):514.3[M+H]+
实施例六十四
4-(2-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001948200400001092
第一步：2-环丙基-6-甲基苯酚的制备
Figure BDA0001948200400001093
将醋酸钯(56mg，0.25mmol)加入到2-溴-6-甲基苯酚(465mg，2.49mmol)，环丙基硼酸(320mg，3.73mmol)，环己基磷(139mg，0.50mmol)和磷酸钾(1.58g，7.46mmol)的甲苯(16mL)和水(4mL)的悬浊液中。反应液在氮气保护100℃反应12小时。反应液冷却，加入水(25mL)中，用稀盐酸(1N)调节pH＝5，乙酸乙酯萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得2-环丙基-6-甲基苯酚(200mg，产率54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(d,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),5.55(br,1H),2.26(s,3H),1.82–1.73(m,1H),1.01–0.92(m,2H),0.67–0.60(m,2H).
第二步：3-溴-4-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)苯酸甲酯的制备
Figure BDA0001948200400001101
将碳酸钾(559mg，4.05mmol)加入到2-环丙基-6-甲基苯酚(200mg，1.35mmol)和甲基3-溴-4-氟苯酸酯(298mg，1.28mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中。反应液在氮气保护下80℃反应5小时。反应液冷却，加入水(25mL)中，乙酸乙酯萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得3-溴-4-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)苯酸甲酯(460mg，产率94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),7.02–6.94(m,1H),6.57(d,J＝8.7Hz,1H),3.90(s,3H),2.12(s,3H),1.83–1.73(m,1H),0.99–0.86(m,1H),0.87–0.68(m,2H),0.61–0.49(m,1H).
第三步：2-(3-溴-4-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0001948200400001102
在氮气保护0℃下，将甲基溴化镁乙醚溶液(3M，1.38mL，4.15mmol)滴加到3-溴-4-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)苯酸甲酯(500mg，1.38mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。反应液在氮气保护下室温过夜。反应液用饱和氯化铵淬灭(25mL)，乙酸乙酯萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得2-(3-溴-4-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(150mg，产率30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.73(m,1H),7.23–7.17(m,1H),7.09–7.03(m,2H),6.80–6.73(m,1H),6.40–6.33(m,1H),2.14(s,3H),1.93–1.84(m,1H),1.56(s,6H),0.94–0.80(m,1H),0.79–0.62(m,2H),0.56–0.40(m,1H).
第四步：4-(2-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001948200400001111
在氮气保护60℃下，将N-乙基-6-甲基-7-羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.20mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液缓慢滴加到2-(3-溴-4-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(72mg，0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(9.2mg，0.01mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(5.8mg，0.02mmol)和Na2CO3(64mg，0.60mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(2mL)溶液中，时间大约半小时。反应液在氮气保护下60℃反应1小时。反应液冷却，加入水(25mL)中，二氯甲烷萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得4-(2-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg，产率23％)。
MS m/z(ESI):654.3[M+H]+
第五步：4-(2-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001948200400001112
将甲醇钠(12.4mg，0.23mmol)加入到4-(2-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg，46μmol)的四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)溶液中。反应液在氮气保护60℃反应0.5小时。反应液冷却，用饱和氯化铵淬灭(10mL)，二氯甲烷萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离的4-(2-(2-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(8.5mg，产率37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.53(m,1H),7.42–7.30(m,2H),7.10–6.97(m,2H),6.95–6.85(m,1H),6.82–6.75(m,1H),6.54–6.47(m,1H),5.32(br,1H),5.05(br,1H),3.84(s,3H),3.62–3.46(m,2H),2.05(s,3H),1.83–1.77(m,1H),1.67(s,6H),1.34–1.19(m,3H),0.81–0.69(m,2H),0.64–0.51(m,2H).
MS m/z(ESI):500.3[M+H]+
实施例六十五
4-(2-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001948200400001121
第一步：2-氯-4-环丙基-6-甲基苯酚的制备
Figure BDA0001948200400001122
将醋酸钯(56mg，0.25mmol)加入到4-溴-2-氯-6-甲基苯酚(551mg，2.49mmol)，环丙基硼酸(320mg，3.73mmol)，环己基磷(139mg，0.50mmol)和磷酸钾(1.58g，7.46mmol)的甲苯(16mL)和水(4mL)的悬浊液中。反应液在氮气保护100℃反应12小时。反应液冷却，加入水(25mL)中，用稀盐酸(1N)调节pH＝5，乙酸乙酯萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得2-氯-4-环丙基-6-甲基苯酚(300mg，产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89–6.84(m,1H),6.80–6.74(m,1H),5.39(br,1H),2.25(s,3H),1.83–1.73(m,1H),0.93–0.85(m,2H),0.63–0.54(m,2H).
第二步：3-溴-4-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)苯酸甲酯的制备
Figure BDA0001948200400001123
将碳酸钾(681mg，4.93mmol)加入到2-氯-4-环丙基-6-甲基苯酚(300mg，1.64mmol)和甲基3-溴-4-氟苯酸酯(363mg，1.56mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中。反应液在氮气保护下80℃反应5小时。反应液冷却，加入水(25mL)中，乙酸乙酯萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得3-溴-4-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)苯酸甲酯(500mg，产率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24–8.18(m,1H),7.91–7.81(m,1H),7.25–7.18(m,1H),7.13–7.04(m,1H),6.57–6.50(m,1H),3.83(s,3H),2.06(s,3H),1.99–1.89(m,1H),1.03–0.95(m,2H),0.79–0.72(m,2H).
第三步：2-(3-溴-4-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇的制备
Figure BDA0001948200400001131
在氮气保护0℃下，将甲基溴化镁乙醚溶液(3M，1.26mL，3.79mmol)滴加到3-溴-4-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)苯酸甲酯(500mg，1.26mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。反应液在氮气保护下室温过夜。反应液用饱和氯化铵淬灭(25mL)，乙酸乙酯萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得2-(3-溴-4-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(300mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.02–6.96(m,1H),6.90–6.84(m,1H),6.34(d,J＝8.6Hz,1H),2.14(s,3H),1.91–1.80(m,1H),1.56(s,6H),1.04–0.95(m,2H),0.74–0.66(m,2H).
第四步：4-(2-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001948200400001132
在氮气保护60℃下，将N-乙基-6-甲基-7-羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.20mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液缓慢滴加到2-(3-溴-4-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(78mg，0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(9.2mg，0.01mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(5.8mg，0.02mmol)和Na2CO3(64mg，0.60mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(2mL)溶液中，时间大约半小时。反应液在氮气保护下60℃反应1小时。反应液冷却，加入水(25mL)中，二氯甲烷萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得4-(2-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。(37mg，产率27％)
MS m/z(ESI):688.2[M+H]+
第五步：4-(2-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001948200400001141
将甲醇钠(14.5mg，0.27mmol)加入到4-(2-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(37mg，54μmol)的四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)溶液中。反应液在氮气保护60℃反应0.5小时。反应液冷却，用饱和氯化铵淬灭(10mL)，二氯甲烷萃取(25mL*2)，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得4-(2-(2-氯-4-环丙基-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。(11mg，产率37％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(br,1H),7.61(s,1H),7.28–7.27(m,2H),7.04–6.89(m,2H),6.84(s,1H),6.70(br,1H),6.48–6.34(m,1H),3.74(s,3H),3.59–3.33(m,2H),2.00(s,3H),1.89–1.79(m,1H),1.61(s,6H),1.29–1.14(m,3H),1.03–0.93(m,2H),0.67(m,2H).
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+
实施例六十六
4-(2-(2,6-二甲基-4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001948200400001142
第一步：1-(3-溴-4-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0001948200400001143
室温下，将2，6-二甲基-4-碘苯酚(3.30g，13.3mmol)，1-(3-溴-4-氟苯基)乙烷-1-酮(4.33g，19.95mmol)和碳酸钾(3.68g，26.6mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(40mL)中，加热至80℃，反应14小时，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和食盐水洗涤(3*10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到1-(3-溴-4-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙烷-1-酮(5.60g，黄色油状物，产率94.6％)。第二步：S-(4-(4-乙酰基-2-溴苯氧基)-3,5-二甲基苯基)乙硫酸酯
Figure BDA0001948200400001151
室温下，将1-(3-溴-4-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙烷-1-酮(1.50g，3.37mmol)，硫代乙酸钾(0.54g，4.72mmol)，碘化亚酮(0.065g，0.337mmol)和1，10-邻菲啰啉(0.13g，0.67mmol)溶解于甲苯(30mL)，置换氮气，加热至100℃，反应14小时，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，用饱和食盐水洗涤(3*10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到S-(4-(4-乙酰基-2-溴苯氧基)-3,5-二甲基苯基)乙硫酸酯(0.25g，红色油状物，产率18.9％)。
第三步：1-(3-溴-4-(2,6-二甲基-4-(甲硫基)苯氧基)苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0001948200400001152
室温下，将S-(4-(4-乙酰基-2-溴苯氧基)-3,5-二甲基苯基)乙硫酸酯(1.0g，2.54mmol)溶解于乙腈和甲醇的混合溶剂中(15mL:15mL)，然后依次将碳酸铯(1.66g，5.09mmol)、碘钾烷(1.08g，7.62mmol)加入到反应体系中。室温搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯稀释(30mL)，饱和食盐水洗涤(3*10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到1-(3-溴-4-(2,6-二甲基-4-(甲硫基)苯氧基)苯基)乙烷-1-酮(0.90g，黄色油状物，产率96.9％)。
第四步：2-(3-溴-4-(2,6-二甲基-4-(甲硫基)苯氧基)苯基)丙烷-2-醇
Figure BDA0001948200400001153
冰浴下将1-(3-溴-4-(2,6-二甲基-4-(甲硫基)苯氧基)苯基)乙烷-1-酮(0.65g，1.78mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)中，置换氮气，然后将甲基溴化镁乙醚溶液(3.0M，0.85mL，2.56mmol)滴加到反应体系中，冰浴下搅拌，然后室温反应3小时，然后滴加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(3*15mL)，将有机相合并后用食盐水洗涤(2*10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)得到2-(3-溴-4-(2,6-二甲基-4-(甲硫基)苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(0.30g，无色油状物，产率44.2％)。
第五步：(4-(2-溴-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯氧基)-3,5-二甲基苯基)(亚氨基)(甲基)-l6-硫烷酮
Figure BDA0001948200400001161
室温下，将2-(3-溴-4-(2,6-二甲基-4-(甲硫基)苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(0.29g，0.76mmol)溶解于甲醇中(20mL)然后将二乙酸碘苯(0.97g，3.02mmol)加入到反应体系中，然后将胺基甲酸胺(0.24g，3.02mmol)加入到反应体系中，室温反应14小时。反应结束后，将甲醇旋干，残留物用乙酸乙酯(30mL)溶解，饱和碳酸钠溶液(2*10mL)，饱和水溶液洗涤(2*10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到(4-(2-溴-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯氧基)-3,5-二甲基苯基)(亚氨基)(甲基)-l6-硫烷酮(0.24g，白色固体，产率76.5％)。
MS m/z(ESI)：412.0，414.0[M+H]+。
第六步：4-(2-(2,6-二甲基-4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001948200400001162
室温下，将(4-(2-溴-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯氧基)-3,5-二甲基苯基)(亚氨基)(甲基)-l6-硫烷酮(0.034g，0.083mol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.006g，0.0083mmol)，碳酸钠(0.018g，0.165mmol)和1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(0.005g，0.0165mmol)溶解于四氢呋喃与水的混合溶剂中(4mL:1mL)中，置换氮气，加热至60℃，然后将N-乙基-6-甲基-7-羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.041g，0.083mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到反应体系中，反应14小时，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释(30mL)，过滤，有机相用饱和食盐水洗涤(2*10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶制备板分离得到4-(2-(2,6-二甲基-4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(白色固体，15mg，产率25.8％)。
MS m/z(ESI)：705.2[M+H]+。
第七步：4-(2-(2,6-二甲基-4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001948200400001171
室温下，将4-(2-(2,6-二甲基-4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-1-甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.015g，0.02mmol)溶解于四氢呋喃与甲醇的混合溶剂(2mL:2mL)中，然后将甲醇钠的甲醇溶液(30wt％，0.3mL)加入到反应体系中，加热至50℃，反应2小时，冷却至室温，旋干，残留物用乙酸乙酯(20mL)溶解，饱和食盐水(2*10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相制备色谱分离得到4-(2-(2,6-二甲基-4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(白色固体，2.3mg，产率19.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.80(s,1H),7.74(s,2H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.78-6.75(m,1H),6.72-6.66(m,2H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.54-3.51(m,3H),3.15(s,3H),2.15(s,6H),1.62(s,6H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI)：551.2[M+H]+。
实施例六十七
4-(2-(2-环丙基-4-氟-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6- 甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001948200400001172
4-(2-(2-环丙基-4-氟-6-甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-乙基-6- 甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例六十三。
MS m/z(ESI)：518.2[M+H]+。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对BRD4结合活性的测定
BRD4结合活性测试通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对BRD4结合活性的抑制作用。
实验步骤
为了测试化合物对BRD4与乙酰化蛋白结合的的影响，本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对BRD4与乙酰化底物结合活性的抑制作用，并得出化合物对BRD4结合活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
1、在384孔板中加入1～5μL BRD4酶溶液，酶终浓度为1～20nM；
2、加入1～5μL梯度稀释好的化合物溶液；
3、加入1～5μL底物混合液包含乙酰化底物多肽终浓度2～50nM；
4、室温孵育0.5～3小时；
5、加入10μL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时；
6、酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值；
7、通过荧光信号值计算抑制率；
8、根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中化合物对BRD4结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明中化合物对BRD4结合活性抑制IC50
Figure BDA0001948200400001181
Figure BDA0001948200400001191
结论：本发明化合物对BRD4结合活性具有明显的抑制作用。
测试例2、测试化合物对BRD4BD1或BD2结合活性抑制实验
实验目的：该测试例的目的是测定本发明中的化合物对BRD4BD1或BD2结合活性的抑制作用。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司,型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：为了测试化合物对BRD4BD1或BD2与乙酰化蛋白结合的的影响，本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对BRD4BD1或BD2与乙酰化底物结合活性的抑制作用，并得出化合物对BRD4BD1或BD2结合活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
1、在384孔板中加入1～5μL BRD4BD1或BD2酶(购自BPS Bioscience)溶液，酶终浓度为1～20nM；
2、加入1～5μL梯度稀释好的化合物溶液；
3、加入1～5μL底物混合液包含乙酰化底物多肽(购自BPS Bioscience)终浓度2～50nM；
4、室温孵育0.5～3小时；
5、加入10μL EDTA和含标记抗体的检测液(购自Cisbio)，室温孵育1小时；
6、酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值；
7、通过荧光信号值计算抑制率；
8、根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中化合物对BRD4BD1或BD2结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明中化合物对BRD4BD1或BD2结合活性抑制IC50
Figure BDA0001948200400001192
结论：本发明化合物对BRD4BD2结合活性具有明显的抑制作用，对BRD4BD1无显著抑制活性，表现出很好的选择性抑制作用。
测试例3、本发明化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的影响
化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的影响通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的影响。
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对MV4-11细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
实验步骤：
1、在96孔细胞培养板中接种50～100μL的MV4-11细胞悬液，密度为1～5*104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃，5％CO2)。
2、向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃，5％CO2)。
3、每孔加入50～100μL CellTiter-Glo试剂，并振荡10分钟，室温静置10分钟。
4、酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5、通过化学发光信号值计算抑制率。
6、根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的试验进行测定，测得的IC50值见表3。
表3本发明中化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性抑制IC50
Figure BDA0001948200400001201
Figure BDA0001948200400001211
测试例4、本发明化合物对小鼠的PK分析测试
本发明优选实施例的小鼠药物代谢动力学试验采用Balb/c小鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
给药方式：单次灌胃给药
给药剂量：5毫克/10毫升/千克
制剂处方：0.5％CMC-Na和1％Tween 80，超声溶解
取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
样品处理：
静脉采血0.1mL，置于K2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后500～2000×g离心5～20分钟。
取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000。
液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
色谱柱：phenomenex Gemiu 5μm C18 50×4.6mm
移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
流速：0.8mL/min
药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表4。
表4本发明化合物对小鼠的PK实验
Figure BDA0001948200400001212
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。

Claims (14)

1.一种通式(IIA)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003470968570000011
其中：
L选自键；
M选自-O-或-NRc-；
R3选自C1-3烷基或C1-3氘代烷基，其中所述的C1-3烷基任选进一步被氨基所取代；
R4选自苯基，任选进一步被选自氘原子、C1-3烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代；
RY选自-S(O)mRa或-NRaS(O)mRb；
RZ选自氢原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基或环丙基；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-3烷基或环丙基；
Rc选自氢原子；
m为2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其为通式(III)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003470968570000012
其中：
L选自键；
M为O；
环B选自苯基；
RB选自氢原子、卤素或C1-3烷基；
r为1、2或3的整数；
R3、RY和RZ如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受盐，其特征在于，RZ选自氢原子、甲基或环丙基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受盐，其特征在于，RZ选自氢原子。
5.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受盐，其为通式(V)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003470968570000021
其中：
L1选自键；
R3选自C1-3烷基；
M选自氧原子；
环B选自苯基；
RB选自卤素或C1-3烷基；
Y选自键或NH；
R6选自C1-3烷基或环丙基；
RZ选自氢原子、C1-3烷基或环丙基；
r如权利要求2所述。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受盐，其特征在于，
R3为甲基；
M为氧原子；
RB为氟原子
R6选自乙基或环丙基。
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受盐，其为通式(VIIIA)或(VIIIB)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003470968570000031
其中：
M选自氧原子；
环B选自苯基；
RB相同或不同，且各自独立地选自卤素或C1-3烷基；
RZ选自甲基、环丙基或氢原子；
r为1或2的整数；
L1、R3和R6如权利要求5所述。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受盐，其特征在于RB选自氟原子。
9.如下所述的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003470968570000032
Figure FDA0003470968570000041
10.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～9任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.根据权利要求1～9任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求10所述的药用组合物在制备BRD4抑制剂药物中的应用。
12.根据权利要求1～9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求10所述的药用组合物在制备治疗癌症、炎症、糖尿病、心血管疾病和AIDS的药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述的肺癌为非小细胞肺癌。
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