CN101568529A - 作为cdk抑制剂、用于治疗癌症、炎症和病毒感染的杂芳基-杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了式(I)的有机化合物,其中m是0或1;n是0或1;A1、A2、A3和A4各自独立地是C、C(H)或N;其可用于蛋白激酶相关病症的治疗和疗法。它们通过调节蛋白激酶如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9及其组合的活性,特别可用于治疗或预防或改善癌症、炎症、心脏肥大和HIV的一种或多种症状。

Description

作为CDK抑制剂、用于治疗癌症、炎症和病毒感染的杂芳基-杂芳基化合物
背景
本申请要求于2006年12月22日提交的序列号为60/871,471的美国申请的优先权,其全部说明书内容在此引入作为参考。
对新型治疗剂的寻找近几年来极大地受助于对与疾病相关的酶和其他生物分子的结构的更好的了解。已经成为广泛研究对象的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成一大族结构上相关的酶,其负责控制细胞内的多种信号转导过程(Hardie,G.和Hanks,S.The Protein Kinase Facts Book,I和II,Academic Press,San Diego,Calif.:1995)。由于它们的结构和催化功能的保守性,故认为蛋白激酶由共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶包含类似的250-300个氨基酸催化结构域。这些激酶可根据它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)而分成各个家族。已经鉴定了通常与这些激酶家族中的每一种相对应的序列基元(参见例如Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.1995,9,576-596;Knighton等人,Science 1991,253,407-414;Hiles等人,Cell 1992,70,419-429;Kunz等人,Cell 1993,73,585-596;Garcia-Bustos等人,EMBO J.1994,13,2352-2361)。
很多疾病与由上述蛋白激酶-介导的事件触发的异常细胞应答相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢性疾病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病、病毒性疾病和激素相关疾病。因此,为寻找作为治疗剂是有效的蛋白激酶抑制剂,在药物化学中已经付出了大量努力。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物是一类为感兴趣靶点的激酶。这些复合物包括至少一个催化(CDK本身)和调节(细胞周期蛋白)亚基。细胞周期调节的一些更重要复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为cdc2和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)和细胞周期蛋白D1-D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物中的每一个均参与细胞周期的特定阶段。此外,CDK 7、8和9涉及转录的调节。
CDK的活性以翻译后方式、通过与其他蛋白的瞬时缔合并通过改变它们的细胞内定位得以调节。肿瘤发展与CDK及其调节因子的基因变化和失调密切相关,表明CDK抑制剂可能是有用的抗癌治疗剂。的确,早期结果表明:转化的细胞和正常细胞在它们对例如细胞周期蛋白A/CDK2的需求方面是不同的,可能开发缺乏用常规的细胞毒性药和细胞生长抑制药观察到的一般宿主毒性的新型抗肿瘤剂。尽管抑制细胞周期相关CDK与例如肿瘤学应用明确相关,但是抑制RNA聚合酶-调节的CDK也可与癌症适应症高度相关。
已经显示CDK参与细胞周期进展和细胞转录,生长控制丧失与疾病的异常细胞增殖有关(参见例如Malumbres和Barbacid,Nat.Rev.Cancer2001,1:222)。已经显示,细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或短暂异常活化导致人肿瘤的发展(Sherr C.J.,Science 1996,274:1672-1677)。的确,人肿瘤发展通常与CDK蛋白自身或其调节因子的变化相关(Cordon-Cardo C.,Am.J.Pat1/701.1995;147:545-560;Karp J.E.和Broder S.,Nat.Med.1995;1:309-320;Hall M.等人,Adv.Cancer Res.1996;68:67-108)。
天然存在的CDK的蛋白抑制剂如p16和p27引起肺癌细胞系的体外生长抑制(Kamb A.,Curr.Top.Microbiol.Immunol.1998;227:139-148)。
CDK 7和9分别在转录起始和延伸中起关键作用(参见例如Peterlin和Price.Cell 23:297-305,2006,Shapiro.J.Clin.Oncol.24:1770-83,2006;)。CDK9的抑制已通过下调抗凋亡蛋白如Mcl1的转录而与直接诱导造血谱系肿瘤细胞的编程性细胞死亡有关(Chao,S.-H.等人J.Biol.Chem.2000;275:28345-28348;Chao,S.-H.等人J.Biol.Chem.2001;276:31793-31799;Lam等人Genome Biology 2:0041.1-11,2001;Chen等人Blood 2005;106:2513;MacCallum等人Cancer Res.2005;65:5399;和Alvi等人Blood 2005;105:4484)。在实体瘤细胞中,通过下调CDK9活性的转录抑制与细胞周期CDK、例如CDK1和2的抑制协同,以诱导编程性细胞死亡(Cai,D.-P.,Cancer Res 2006,66:9270)。通过CDK9或CDK7的转录抑制可能在依赖于具有短半衰期的mRNA的转录的肿瘤细胞类型中具有选择性杀伤活性,如套细胞淋巴瘤中的细胞周期蛋白D1。一些转录因子如Myc和NF-kB选择性地募集CDK9到它们的启动子,且依赖于这些信号转导途径活化的肿瘤可能对CDK9抑制敏感。
小分子CDK抑制剂也可用于治疗心血管病症如再狭窄和动脉粥样硬化和由异常细胞增殖所致的其他血管病症。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂蛋白的过表达抑制气囊血管成形术之后的血管平滑肌增殖和内膜增生。而且,嘌呤CDK2抑制剂CVT-313(Ki=95nM)使得大鼠新内膜生成的抑制大于80%。
CDK抑制剂可用于治疗由多种感染性物质(infectious agent)引起的疾病,包括真菌、原生动物寄生虫如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)和DNA与RNA病毒。例如,细胞周期蛋白依赖性激酶对单纯疱疹病毒(HSV)感染之后的病毒复制是必需的(Schang L.M.等人,J.Virol.1998;72:5626)并且已知CDK同系物在酵母中起重要作用。
最近,CDK9/细胞周期蛋白T功能的抑制与HIV复制的预防有关,因此新CDK生物学的发现继续涌现出CDK抑制剂的新治疗适应症(Sausville,E.A.Trends Molec.Med.2002,8,S32-S37)。
CDK在嗜中性粒细胞介导的炎症中非常重要,且CDK抑制剂促进动物模型中炎症的消退(Rossi,A.G.等人Nature Med.2006,12:1056)。因此,包括CDK9抑制剂的CDK抑制剂可用作抗炎剂。
选择性CDK抑制剂可用于改善各种自身免疫性病症的影响。慢性炎性疾病-类风湿性关节炎的特征为滑液组织增生;滑液组织增殖的抑制应将炎症降到最小并预防关节破坏。在大鼠关节炎模型中,通过用表达CDK抑制剂蛋白p16的腺病毒治疗而基本上抑制了关节肿痛。CDK抑制剂对抗细胞增殖的其他病症是有效的,包括银屑病(其特征为角质化细胞过度增殖)、肾小球肾炎、慢性炎症和狼疮。
某些CDK抑制剂根据它们抑制正常未转化细胞的细胞周期进程的能力而可用作化学保护剂(Chen,等人J.Natl.Cancer Institute,2000;92:1999-2008)。在使用细胞毒性剂之前用CDK抑制剂对癌症患者进行预治疗,可减少通常与化疗相关的副作用。选择性CDK抑制剂的作用保护正常增殖组织免受细胞毒性作用。
因此,对开发蛋白激酶如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9以及其组合的抑制剂存在很大需求。
发明概述
仍然需要对蛋白激酶相关病症的新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善癌症、炎症、心脏肥大和HIV的一种或多种症状的化合物。此外,需要使用本文提供的化合物调节蛋白激酶如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9及其组合的活性的方法。一方面,本发明提供了式I化合物及其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体:
Figure A20078004763400191
另一方面,本发明提供了式II化合物及其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体:
Figure A20078004763400201
另一方面,本发明提供了式III化合物及其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体:
Figure A20078004763400202
在一个实施方案中,本发明化合物由选自表A、表B或表C的化合物表示。
另一方面,本发明提供了调节、调制或抑制蛋白激酶活性的方法,其包括将蛋白激酶与本发明化合物接触。在一个实施方案中,所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9或其任何组合。在另一个实施方案中,所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2和CDK9或其任何组合。在又一个实施方案中,所述蛋白激酶在细胞培养物中。在再一个实施方案中,所述蛋白激酶是在哺乳动物中。
另一方面,本发明提供了治疗蛋白激酶相关病症的方法,其包括对有需要的受试者施用药学上可接受量的本发明化合物以便治疗所述蛋白激酶相关病症。在一个实施方案中,所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。
在一个实施方案中,所述蛋白激酶相关病症为癌症。在又一个实施方案中,所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
在一个实施方案中,所述蛋白激酶相关病症为炎症。在另一个实施方案中,所述炎症与类风湿性关节炎、狼疮、1型糖尿病、糖尿病性肾病变、多发性硬化、肾小球肾炎、慢性炎症和器官移植排斥有关。
在另一个实施方案中,所述蛋白激酶相关病症为病毒感染。在一个实施方案中,所述病毒感染与HIV病毒、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒或腺病毒相关。
在又一个实施方案中,所述蛋白激酶相关病症为心脏肥大。
另一方面,本发明提供了治疗癌症的方法,其包括对有需要的受试者施用药学上可接受量的本发明化合物以便治疗癌症。在一个实施方案中,所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
另一方面,本发明提供了治疗炎症的方法,其包括对有需要的受试者施用药学上可接受量的化合物以便治疗炎症,其中所述化合物为本发明化合物。在一个实施方案中,所述炎症与类风湿性关节炎、狼疮、1型糖尿病、糖尿病性肾病变、多发性硬化、肾小球肾炎、慢性炎症和器官移植排斥有关。
另一方面,本发明提供了治疗心脏肥大的方法,其包括对有需要的受试者施用药学上可接受量的化合物以便治疗心脏肥大,其中所述化合物为本发明化合物。
另一方面,本发明提供了治疗病毒感染的方法,其包括对有需要的受试者施用药学上可接受量的化合物以便治疗病毒感染,其中所述化合物为本发明化合物。在一个实施方案中,所述病毒感染与HIV病毒、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒或腺病毒相关。
在一个实施方案中,本发明化合物所治疗的受试者为哺乳动物。在另一个实施方案中,所述哺乳动物为人。
另一方面,本发明化合物与抗炎剂、抗增殖剂、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、细胞毒性剂或激酶抑制剂或其盐同时或相继施用。在一个实施方案中,所述化合物或其盐与下述的一种或多种同时或相继施用:PTK抑制剂、环孢菌素A、CTLA4-Ig、选自抗-ICAM-3、抗-IL-2受体、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86和单克隆抗体OKT3的抗体、CVT-313、阻断CD40与gp39之间相互作用的活性剂、由CD40和gp39构建的融合蛋白、NF-κB功能抑制剂、非甾体抗炎剂、类固醇、金化合物、FK506、麦考酚酸吗啉乙酯、细胞毒性药、TNF-α抑制剂、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体、雷帕霉素、来氟米特、环氧合酶-2抑制剂、紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、海鞘素743、泊非霉素(porfiromycin)、5-氟尿嘧啶、6-巯嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、埃坡霉素、长春地辛、环氧长春碱或其衍生物。
另一方面,本发明提供了带包装的蛋白激酶相关病症治疗,其包括与使用有效量的蛋白激酶调节性化合物治疗蛋白激酶相关病症的说明书一起包装的、蛋白激酶调节性式I或式II化合物。
发明详述
本发明涉及化合物、其中间体及衍生物,和包含所述化合物、用于治疗蛋白激酶相关病症的药物组合物。本发明还涉及作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9及其组合的调节剂的本发明化合物或其组合物。本发明还涉及使用本发明化合物或其药物组合物或试剂盒抑制细胞的蛋白激酶活性、或者治疗、预防或改善癌症、炎症、心脏肥大和病毒病症(如与HIV病毒相关的那些)中的一种或多种症状的组合疗法的方法。
一方面,本发明提供了提供了式I化合物及其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体:
其中m是0或1;n是0或1;A1、A2、A3和A4各自独立地为C、C(H)或N;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-20-烷基、取代的或未取代的C1-20-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;或者R4或R5可独立地为O-
或者R3和R4还可一起形成下述结构的六元环:
其中x是0、1或2,且R10选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R7和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,或者R3和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,其中所述六元或七元环可独立地被氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基取代一次或多次。
在式I的一个实施方案中,R4为氢、(CH2)3-20CH3或(CH2)3-20NH2,其中所述CH2基团可独立地被N(H)、N(CH3)、O或C(O)间断一次或多次。在式I的另一个实施方案中,所述C1-20-烷基和C1-20-烷氧基为C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。在式I的另一个实施方案中,R3、R7和R8中的至少一个不为H。
在式I的另一个实施方案中,m是0,A4为C且A3为N。在式I的又一个实施方案中,A3为C,A4为N且n是0。在式I的再一个实施方案中,m和n是0,A1为C且A3和A4为N。在式I的另一个实施方案中,A1和A2为N。在式I的又一个实施方案中,n是0,A1为C,且A3和A4为N。
在式I的另一个实施方案中,R1选自氢和C1-6-烷基;R2选自取代的芳基和取代的C1-6-烷基;R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
R6选自氢、卤素和C1-6-烷基;且
R7、R8和R9各自独立地选自氢和C1-6-烷基;或者R3和R4还可一起形成下述结构的六元环:
Figure A20078004763400241
其中x是0、1或2,且R10选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R7和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,或者R3和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,其中所述六元或七元环可独立地被氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的C3-7-环烷基取代一次或多次。
在式I的另一个实施方案中,R1为H。在式I的再一个实施方案中,R2为芳基,其独立地被取代的或未取代的烷基、羟基、醚、硫醚、氨基、芳基、杂环、吸电子基团或吸电子原子取代一次或多次。在式I的又一个实施方案中,R2为苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、吲唑或苯基,所有这些基团可独立地被卤素、硝基、羟基、腈、取代的或未取代的氨基、醚、酯、羧酸、取代的或未取代的酰胺、取代的或未取代的砜、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的杂环取代一次或多次。
在式I的另一个实施方案中,R3、R7和R8中的至少一个不为H。
在本发明的另一个方面中,式I由式II化合物及其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体表示:
Figure A20078004763400251
其中m是0或1;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-20-烷基、取代的或未取代的C1-20-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;或者R5可以为O-
或者R3和R4还可一起形成下述结构的六元环:
Figure A20078004763400252
其中x是0、1或2,且R10选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R7和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,或者R3和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,其中所述六元或七元环可独立地被氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基取代一次或多次。
在式II的一个实施方案中,R4为氢、(CH2)3-20CH3或(CH2)3-20NH2,其中所述CH2基团可独立地被N(H)、N(CH3)、O或C(O)间断一次或多次。在式II的另一个实施方案中,所述C1-20-烷基和C1-20-烷氧基为C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。在式II的再一个实施方案中,R3、R7和R8中的至少一个不为H。在式II的又一个实施方案中,m是0;R1选自氢和C1-6-烷基;R2选自取代的芳基和取代的C1-6-烷基;R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;R6选自氢、卤素和C1-6-烷基;且R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和取代的或未取代的氨基。
在式II的另一个实施方案中,R2为芳基,其独立地被取代的或未取代的烷基、羟基、醚、硫醚、氨基、取代的或未取代的芳基、杂环、吸电子基团或吸电子原子取代一次或多次。
在式II的另一个实施方案中,R2为苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、吲唑或苯基,所有这些基团可独立地被卤素、硝基、羟基、腈、取代的或未取代的氨基、醚、酯、羧酸、取代的或未取代的酰胺、取代的或未取代的砜、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的杂环取代一次或多次。在式II的又一个实施方案中,R3选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和取代的或未取代的氨基。
在式II的另一个实施方案中,m是0;R1选自氢和C1-6-烷基;R2为苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、吲唑或苯基,所有这些基团可独立地被腈、卤素、硝基、羟基、取代的或未取代的氨基、醚、酯、羧酸、取代的或未取代的酰胺、取代的或未取代的砜、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的杂环取代一次或多次;R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;R6和R9为H;且R7和R8各自独立地选自氢、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。
在式II的另一个实施方案中,R2选自被卤素、硝基、羟基、腈、醚、酯、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂环、SO2(R11)或N(R12)R13和(CH2)1-6N(R12)R13取代的芳基;R3选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和N(R12)R13;且R4选自氢和N(R12)R13;其中R11选自H、C1-6-烷基和NH2
其中R12和R13各自独立地选自H和(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑、吡咯烷-2-酮、取代的或未取代的杂环、吡唑、吡啶、噁唑、噻唑、异噁唑、三唑、四唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪和哌啶。
在式II的另一个实施方案中,R2为取代的或未取代的咪唑、噁唑或三唑。在式II的再一个实施方案中,m是0;R1为氢;R2选自被卤素、硝基、羟基、腈、醚、酯、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂环、SO2(R11)或N(R12)R13和(CH2)1-6N(R12)R13取代的芳基;R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;R6选自氢、氯和CH3;且R7和R8各自独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基;R9为氢;其中R11选自H、C1-6-烷基和NH2;其中R12和R13各自独立地选自H和(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑和吡咯烷-2-酮。
在式II的另一个实施方案中,m是0;R1为氢;R2选自被卤素、硝基、羟基、腈、醚、酯、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂环、SO2(R11)、N(R12)R13或(CH2)1-6N(R12)R13取代的芳基;R3选自卤素、CH3、CH2CH3、OCH3和取代的或未取代的胺;R4选自氢、卤素、CH3、OCH3、N(H)(CH2)3NH2、N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3、N(CH3)(CH2)3N(H)CH3、N(CH3)(CH2)3N(CH3)C(O)CH3、N(H)(CH2)3OH、N(H)(CH2)3OC(O)CH3、N(H)(CH2)3N(H)-Ph-CH2NH2、N(H)(CH2)3N(H)-Ph-CH2N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3CO2H、N(H)CH2Ph、N(H)(CH2)3OCH3、N(H)(CH2)3-吡咯烷-2-酮、N(H)(CH2)3-N-吗啉代、N(H)(CH2)3-咪唑、N(H)(CH2)3-N(H)CH3
R6选自氢、氯和CH3;且R7和R8各自独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基;R9为氢;其中R11选自H、C1-6-烷基和NH2;其中R12和R13各自独立地选自H和(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑和吡咯烷-2-酮。
在式II的另一个实施方案中,R3选自下述:CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)3NH2、O(CH2)3N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3OH、N(H)(CH2)3OCH3、N(H)(CH2)3OC(O)CH3、F、Cl、Br、NH2、N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3CH3、N(H)(CH2)2NH2、N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)2N(H)CH3、N(H)(CH2)2N(CH3)2、N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)2-咪唑、N(H)(CH2)2-吡唑、N(H)(CH2)3-咪唑、N(H)(CH2)3-吡唑、N(H)(CH2)3-咪唑-CH3,N(H)(CH2)3-吡唑-CH3、N(H)(CH2)3-咪唑-(CH3)2、N(H)(CH2)3-吡唑-(CH3)2、N(H)(CH2)3-吗啉代、N(H)(CH2)3-哌啶、N(H)(CH2)3-哌嗪、N(H)(CH2)3-内酰胺、N(H)(CH2)3-吡咯烷-2-酮、N(H)(CH2)3NH2、N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3、N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3、N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2、N(H)(CH2)3N(H)CH3、N(H)(CH2)3N(CH3)2、N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2、N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3、N(H)(CH2)4NH2、N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3和N(H)-Ph-S(O)2CH3
另一方面,式I由式III化合物及其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体表示:
Figure A20078004763400291
其中n是0或1;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-20-烷基、取代的或未取代的C1-20-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;或者R4可以为O-
或者R3和R4还可一起形成下述结构的六元环:
Figure A20078004763400292
其中x是0、1或2,且R10选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R7和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,或者R3和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,其中所述六元或七元环可独立地被氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的C3-7-环烷基取代一次或多次。
在式III的一个实施方案中,R3为卤素、(CH2)3-20CH3或(CH2)3-20NH2,其中所述CH2基团可独立地被N(H)、N(CH3)、O或C(O)间断一次或多次。在式III的另一个实施方案中,所述C1-20-烷基和C1-20-烷氧基为C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。在式III的另一个实施方案中,R3、R7和R8中的至少一个不为H。在式III的又一个实施方案中,R1为H。在式III的另一个实施方案中,n是0,且R6、R7和R9为氢。
在式III的另一个实施方案中,R2为苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、吲唑或苯基,所有这些基团可独立地被卤素、硝基、羟基、腈、取代的或未取代的氨基、醚、酯、羧酸、取代的或未取代的酰胺、取代的或未取代的砜、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的杂环取代一次或多次。
在式III的另一个实施方案中,n是0;R1选自氢和C1-6-烷基;R2选自被卤素、硝基、羟基、腈、醚、酯、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂环、SO2(R11)、N(R12)R13或(CH2)1-6N(R12)R13取代的芳基;
R3选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
R7和R8为氢、卤素、烷基、烷氧基或取代的或未取代的氨基;R6和R9为H,其中R11选自H、C1-6-烷基和NH2;其中R12和R13各自独立地选自H和(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑、吡咯烷-2-酮、取代的或未取代的杂环、吡唑、吡啶、噁唑、噻唑、异噁唑、三唑、四唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪和哌啶。
在式III的另一个实施方案中,R3选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和N(R12)R13;其中R12和R13各自独立地选自H和(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑、吡咯烷-2-酮、取代的或未取代的杂环、吡唑、吡啶、噁唑、噻唑、异噁唑、三唑、四唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪和哌啶。
在式III的另一个实施方案中,R1为氢;且R2为氢、CH3、C3-7-环己基、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑或苯基,其中所述环己基、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑或苯基可独立地被氯、S(O)2CH3、C(O)NH2、C(O)O-叔丁基、哌啶、被叔丁基取代的哌啶、噁唑、N(H)C(O)CH3、被甲基取代的1,2,4-三唑、SO2NH2、氰基、C(O)OEt、苯基、S(O)2N(H)CH3、S(O)2N(Et)2、S(O)2N(H)Et、S(O)2N-咪唑、S(O)2N(H)丁基、吡咯烷、S(O)2N(H)环己基、COOH、C(O)N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3、C(O)N(H)(CH2)2N(CH3)2、C(O)N(H)Et、NO2或S(O)2N(H)(CH2)2OH取代一次或多次。
在式III的另一个实施方案中,R3选自下述:CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)3NH2、O(CH2)3N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3OH、N(H)(CH2)3OCH3、N(H)(CH2)3OC(O)CH3、F、Cl、Br、NH2、N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3CH3、N(H)(CH2)2NH2、N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)2N(H)CH3、N(H)(CH2)2N(CH3)2、N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)2-咪唑、N(H)(CH2)2-吡唑、N(H)(CH2)3-咪唑、N(H)(CH2)3-吡唑、N(H)(CH2)3-咪唑-CH3、N(H)(CH2)3-吡唑-CH3、N(H)(CH2)3-咪唑-(CH3)2、N(H)(CH2)3-吡唑-(CH3)2、N(H)(CH2)3-吗啉代、N(H)(CH2)3-哌啶、N(H)(CH2)3-哌嗪、N(H)(CH2)3-内酰胺、N(H)(CH2)3-吡咯烷-2-酮、N(H)(CH2)3NH2、N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3、N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3、N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2、N(H)(CH2)3N(H)CH3、N(H)(CH2)3N(CH3)2、N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2、N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3、N(H)(CH2)4NH2、N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3和N(H)-Ph-S(O)2CH3
在式III的再一个实施方案中,R5选自氟、氢和OCH3。在式III的又一个实施方案中,R8选自氢、氟、OCH3和CH3
式I和式II、包括其药学上可接受的盐和其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体的优选实施方案在以下表A、表B和表C中示出,并且也被称为“本发明化合物”。本发明化合物在本文也被称为“蛋白激酶抑制剂”和“CDK抑制剂”。
Figure A20078004763400321
Figure A20078004763400331
Figure A20078004763400341
Figure A20078004763400351
Figure A20078004763400371
Figure A20078004763400372
Figure A20078004763400381
Figure A20078004763400391
Figure A20078004763400401
Figure A20078004763400411
Figure A20078004763400421
Figure A20078004763400431
Figure A20078004763400441
Figure A20078004763400451
Figure A20078004763400461
Figure A20078004763400481
Figure A20078004763400482
Figure A20078004763400491
Figure A20078004763400501
Figure A20078004763400511
Figure A20078004763400521
Figure A20078004763400541
Figure A20078004763400551
在某些实施方案中,本发明化合物进一步表征为蛋白激酶调节剂,包括但不限于选自下组的蛋白激酶:abl、ATK、Bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-fms、e-kit、c-met、c-src、CDK、cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFRI、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Gst-Flkl、Hck、Her-2、Her-4、IGF-lR、INS-R、Jak、JNK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、panHER、PDGFR、PLK、PKC、PYK2、Raf、Rho、ros、SRC、TRK、TYK2、UL97、VEGFR、Yes、Zap70、Aurora-A、GSK3-α、HIPK1、HIPK2、HIP3、IRAK1、JNK1、JNK2、JNK3、TRKB、CAMKII、CK1、CK2、RAF、GSK3β、MAPK1、MKK4、MKK7、MST2、NEK2、AAK1、PKCα、PKD、RIPK2和ROCK-II。
在优选的实施方案中,所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9及其任何组合,和任何其他CDK,以及任何还未被鉴定的CDK。在特别优选的实施方案中,所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2和CDK9。
在具体的实施方案中,感兴趣的CDK组合包括CDK4和CDK9;CDK1、CDK2和CDK9;CDK9和CDK7;CDK9和CDK1;CDK9和CDK2;CDK4、CDK6和CDK9;CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6和CDK9。
在其他实施方案中,本发明化合物用于治疗蛋白激酶相关病症。如本文所用的术语“蛋白激酶相关病症”包括与蛋白激酶如CDKs、例如CDK1、CDK2和/或CDK9的活性相关的病症和状态(例如疾病状态)。蛋白激酶相关病症的非限制性实例包括异常细胞增殖(包括蛋白激酶相关癌症)、病毒感染、真菌感染、自身免疫性疾病和神经变性病症。
蛋白-激酶相关病症的非限制性实例包括增殖性疾病,如病毒感染、自身免疫性疾病、真菌疾病、癌症、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎、慢性炎症、神经变性病症如阿尔茨海默病、以及术后狭窄与再狭窄。蛋白激酶相关疾病还包括与异常细胞增殖相关的疾病,包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、颊腔和咽(口腔)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)、表皮样瘤、大细胞癌、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、滤泡性癌(follicular carcinoma)、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓样病症癌、淋巴样病症癌、霍奇金癌、毛发细胞(hairy cell)癌和白血病。
蛋白激酶相关癌症的其他非限制性实例包括癌、淋巴样谱系的造血系统肿瘤、骨髓样谱系的造血系统肿瘤、间充质源肿瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌(teratocarcinoma)、骨肉癌、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、keratoctanthoma、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤。
蛋白激酶相关病症包括与编程性细胞死亡相关的疾病,包括但不限于癌症、病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性病症。
蛋白-激酶相关病症的非限制性实例包括有需要的患者的病毒感染,其中所述病毒感染包括但不限于HIV、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒和腺病毒。
蛋白-激酶相关病症的非限制性实例包括肿瘤血管生成和转移。蛋白-激酶相关病症的非限制性实例还包括与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌增殖、术后血管狭窄与再狭窄和子宫内膜异位。
蛋白-激酶相关病症的其他非限制性实例包括与感染性物质相关的那些,包括酵母、真菌、原生动物寄生虫如恶性疟原虫和DNA与RNA病毒。
在另一个实施方案中,本发明化合物进一步表征为蛋白激酶如CDKs、例如CDK1、CDK2和/或CDK9的组合的调节剂。在某些实施方案中,本发明化合物用于蛋白激酶相关疾病,和/或用作任何一种或多种蛋白激酶的抑制剂。可预见的是,用途可以是抑制蛋白激酶的一种或多种同工型的治疗。
本发明化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。不受理论限制,对CDK4/细胞周期蛋白D1复合物的抑制阻断Rb/惰性E2F复合物的磷酸化,因此阻止活化E2F的释放,并最终阻断E2F依赖性DNA转录。这具有诱导G1细胞周期停滞的作用。特别地,已经显示CDK4途径具有肿瘤特异性失调和细胞毒性效应。因此,抑制CDKs组合的活性的能力将具有有益的治疗用途。
此外,细胞应答并幸免于化疗剂攻击的能力可取决于转录的快速变化或对CDK9/细胞周期蛋白T1(PTEF-b)活性高度敏感的途径的激活。CDK9抑制可通过抑制NF-kB而使细胞对TNFα或TRAIL刺激敏感,或可通过减少myc依赖性基因表达而阻断细胞的生长。CDK9抑制还可使细胞对基因毒性化疗、HDAC抑制或其他基于信号转导的疗法敏感。
因此,本发明化合物可导致抗凋亡蛋白的缺失,其可直接诱导编程性细胞死亡或对其他细胞凋亡刺激如细胞周期抑制、DNA或微管损伤或信号转导抑制敏感。本发明化合物导致的抗-细胞凋亡蛋白缺失可直接诱导编程性细胞死亡或对其他细胞凋亡刺激如细胞周期抑制、DNA或微管损伤或信号转导抑制敏感。
本发明化合物与化疗剂、DNA损害阻滞剂或其他细胞周期阻滞剂组合可以是有效的。本发明化合物还可有效用于耐受化疗的细胞。
本发明包括癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染以及上述蛋白激酶相关病症的一种或多种症状的治疗,但是并不预期本发明受限于所述化合物执行其治疗疾病的预期功能所经由的方式。本发明包括以任何允许治疗发生的方式治疗本文所述的疾病,例如癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染。
在某些实施方案中,本发明提供了任意本发明化合物的药物组合物。在相关的实施方案中,本发明提供了任意本发明化合物和任意这些化合物的药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中,本发明包括作为新型化学实体的化合物。
在一个实施方案中,本发明包括带包装的蛋白激酶相关病症治疗。所述带包装的治疗包括与使用有效量的本发明化合物用于预期用途的说明书一起包装的本发明化合物。
本发明化合物适合作为对治疗蛋白激酶相关病症如癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染特别有效的药物组合物中的活性剂。在各种实施方案中,所述药物组合物含有药学有效量的本发明活性剂与其他药学上可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。如本文所用的术语“药学有效量”表示对宿主或宿主细胞、组织或器官施用以获得治疗结果、尤其是调节、调制或抑制蛋白激酶活性、例如抑制蛋白激酶活性或治疗癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染所必需的量。
在其他实施方案中,本发明提供了抑制蛋白激酶活性的方法。所述方法包括将细胞与任意本发明化合物接触。在相关的实施方案中,所述方法进一步提供了所述化合物以有效地选择性抑制蛋白激酶活性的量存在。
在其他实施方案中,本发明提供了任意本发明化合物在制备用于治疗受试者的癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染的药物中的用途。
在其他实施方案中,本发明提供了制备药物的方法,其包括配制任意本发明化合物用于治疗受试者。
定义
术语“治疗”包括减轻或缓和与所治疗状态、病症或疾病相关或由其引起的至少一种症状。在某些实施方案中,所述治疗包括诱导蛋白激酶相关病症、然后本发明化合物激活,这将减轻或缓和与所治疗蛋白激酶相关病症相关或由其引起的至少一种症状。例如,治疗可以是减轻病症的一种或数种症状或完全根除病症。
如果没有另外说明,术语“用途”分别酌情包括本发明下述实施方案中的任何一种或多种:治疗蛋白激酶相关病症的用途;制备用于治疗这些疾病的药物组合物的用途,例如在制备药物中的用途;在治疗这些疾病中使用本发明化合物的方法;含有本发明化合物、用于治疗这些疾病的药物制剂;和用于治疗这些疾病的本发明化合物。特别地,待治疗的且因此对于本发明化合物的用途而言是优选的疾病选自癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染,以及依赖于蛋白激酶活性的那些疾病。术语“用途”进一步包括本文组合物的实施方案,其与蛋白激酶充分结合以用作示踪物或标记,以致于当偶联于荧光素或标志(tag)或者被致以放射性时,可用作研究试剂或诊断剂或成像剂。
术语“受试者”应包括有机体如原核生物和真核生物,它们能够遭受或受累于蛋白激酶活性相关的疾病、病症或状态。受试者的实例包括哺乳动物,例如人、狗、奶牛、马、猪、绵羊、山羊、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方案中,所述受试者为人,例如,遭受、处危遭受或潜在可能遭受癌症、炎症、心脏肥大和HIV感染以及本文所述的其他疾病或病症(例如蛋白激酶相关病症)的人。在另一个实施方案中,所述受试者为细胞。
术语“蛋白激酶调节性化合物”、“蛋白激酶调节剂”或“蛋白激酶抑制剂”是指调节例如抑制或者改变蛋白激酶活性的化合物。蛋白激酶调节性化合物的实例包括本发明化合物,即式I和式II化合物以及表A、表B和表C的化合物(包括其药学上可接受的盐和其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体)。
此外,本发明的方法包括对受试者施用有效量的本发明的蛋白激酶调节性化合物,例如,蛋白激酶调节性的式I和式II化合物以及表A、表B和表C的化合物(包括其药学上可接受的盐和其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体)。
术语“烷基”包括饱和脂肪族基团,其包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语“烷基”还包括链烯基和炔基。此外,表述“Cx-Cy-烷基”,其中x为1-5且y为2-10,表示特定碳范围的特定烷基(直链或支链)。例如,表述C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基和异丁基以及仲丁基。而且,术语C3-7-环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基和环庚基。如下所述,这些烷基和环烷基可被进一步取代。
术语烷基进一步包括烷基,其可进一步包括替代烃主链中的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子。在一个实施方案中,直链或支链烷基在其主链具有10个或更少的碳原子(例如对于直链为C1-C10;对于支链为C3-C10),且更优选6个或更少的碳。同样地,优选的环烷基在它们的环结构中含有4-7个碳原子,且更优选地在环结构中含有5个或6个碳。
而且,烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者,后者是指含有取代基替代烃主链中的一个或多个碳上的氢的烷基部分,这使此分子能执行其预期功能。
术语“取代的”意欲描述具有取代基代替分子的一个或多个原子例如C、O或N上的氢的部分。这类取代基可以包括吸电子基团或吸电子原子。这类取代基可包括例如氧代基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基(phosphate)、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、苯酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或芳族或杂芳族部分及其任意组合。
本发明取代基的非限制性进一步实例包括选自以下的部分:直链或支链烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、烷硫基(优选C1-C6)、链烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基(acetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他这类酰基基团、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基团,或任意天然存在的氨基酸侧链;其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基或芳基。这类取代基可以包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或芳族或杂芳族部分及其任意组合。在某些实施方案中,羰基部分(C=O)可以进一步用肟部分衍生化,例如醛部分可以衍生化为其肟(-C=N-OH)类似物。本领域技术人员理解:烃链上取代的部分本身可以酌情被取代。环烷基可以进一步被取代,例如被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(即苄基))。
术语“链烯基”包括在长度和可能的取代方面类似于上述烷基的不饱和脂族基团,但含有至少一个双键。
例如,术语“链烯基”包括直链链烯基(例如乙烯基、丙稀基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙稀基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基和环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基进一步包括包括氧、氮、硫或磷原子代替烃骨架的一个或多个碳的链烯基。在某些实施方案中,直链或支链链烯基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6的直链,C3-C6的支链)。同样,环烯基在其环结构中可以具有3-8个碳原子,且更优选在环结构中具有5或6个碳原子。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的链烯基。
此外,术语链烯基包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”两者,后者指的是具有取代基代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的链烯基部分。这类取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面类似于上述烷基的不饱和脂族部分,但其含有至少一个三键。
例如,术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括包括氧、氮、硫或磷代替烃骨架的一个或多个碳的炔基。在某些实施方案中,直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6的直链、C3-C6的支链)。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的炔基。
此外,术语炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者,后者指的是具有取代基代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的炔基部分。这类取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
术语“胺”或“氨基”应理解为广泛应用于分子、部分或官能团,如本领域通常所理解,且可以是伯胺、仲胺或叔胺。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价键合于至少一个碳、氢或杂原子的化合物。例如,该术语包括但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烃氨基(alkamino)烷基”、“酰胺”、“酰胺基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮键合于至少一个另外的烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子键合于至少两个另外的烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮原子键合于至少一个或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指的是键合于至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“烃氨基烷基”指的是键合于氮原子的烷基、链烯基或炔基,所述氮原子也键合于烷基。
术语“酰胺”、“酰胺基”或“氨基羰基”包括含有键合于羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烃氨基羰基”或“烷基氨基羰基”,其包括键合于氨基的烷基、链烯基、芳基或炔基,所述氨基键合于羰基。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基,其包括键合于氨基的芳基或杂芳基部分,所述氨基键合于羰基或硫代羰基的碳。术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”包括在术语“酰胺”中。酰胺还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
在本发明的具体实施方案中,术语“胺”或“氨基”是指式N(R8)R9或C1-6-N(R8)R9的取代基,其中R8和R9各自独立地选自-H和-(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑、吡咯烷-2-酮、取代的或未取代的杂环、吡唑、吡啶、噁唑、噻唑、异噁唑、三唑、四唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪和哌啶。
术语“芳基”包括这样的基团,其包括5-和6-元单环芳族基团,其可包括0至4个杂原子,例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外,术语“芳基”包括多环芳基,例如三环、双环,例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤(deazapurine)或中氮茚。这些在环结构中具有杂原子的芳基还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳族环可以在一个或多个环位置被如上所述的取代基取代,例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基也可以与非芳族的脂环族环或杂环稠合或桥连以形成多环(例如四氢萘)。
本文所用的术语“杂芳基”代表在每个环中具有至多7个原子的稳定的单环或双环,其中至少一个环是芳族的且含有1至4个选自O、N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括但不限于:吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如以下杂环基的定义,“杂芳基”还应理解为包括任意含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环且一个环是非芳族的或不含杂原子的情况下,应该理解连接分别是经由芳族环或经由含杂原子环。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”意欲表示含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-至10-元芳族或非芳族杂环,且包括双环基团。“杂环基”因此包括以上提及的杂芳基,以及其二氢或四氢类似物。“杂环基”的进一步实例包括但不限于以下:苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂
Figure A20078004763400651
基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基,和其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以经由碳原子或经由杂原子进行。
术语“酰基”包括含有酰基基团(CH3CO-)或羰基的化合物或部分。术语“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如以下基团代替的酰基:烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
术语“酰基氨基”包括其中酰基键合于氨基的部分。例如,该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基”包括共价连接于氧原子的取代或未取代的烷基、链烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基,且可包括环状基团,如环戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被如下基团取代:链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基,或芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“羰基”或“羧基”包括含有以双键连接于氧原子的碳的化合物和部分及其互变异构体形式。含有羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”指的是这类基团,如其中烷基共价结合于羰基的“烷基羰基”、其中链烯基共价结合于羰基的“链烯基羰基”、其中炔基共价结合于羰基的“炔基羰基”、其中芳基共价结合于羰基的“芳基羰基”。此外,该术语还指的是其中一个或多个杂原子共价结合于羰基部分的基团。例如,该术语包括这类部分,如氨基羰基部分(其中氮原子键合于羰基的碳,例如酰胺)、氨基羰基氧基部分,其中氧和氮原子均键合于羰基的碳(例如还称为“氨基甲酸酯”)。此外,氨基羰基氨基基团(例如脲)以及羰基键合于杂原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)的其他组合也包括在内。此外,杂原子可以进一步被一个或多个烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分取代。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有以双键连接于硫原子的碳的化合物和部分。术语“硫代羰基部分”包括类似于羰基部分的部分。例如,“硫代羰基”部分包括氨基硫代羰基,其中氨基键合于硫代羰基的碳原子,此外,其他硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧键合于碳原子)、氨基硫代羰基氨基等。
术语“醚”包括含有键合于两个不同的碳原子或杂原子的氧的化合物或部分。例如,该术语包括“烷氧基烷基”,其指的是共价结合于氧原子的烷基、链烯基或炔基,所述氧原子共价键合于另一个烷基。
术语“酯”包括这样的化合物和部分,其含有结合于氧原子的碳或杂原子,所述氧原子键合于羰基的碳上。术语“酯”包括烷氧基羰基,如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基、炔基如上所定义。
术语“硫醚”包括这样的化合物和部分,其含有键合于两个不同的碳或杂原子的硫原子。硫醚的实例包括但不限于烃硫基烷基、烃硫基链烯基和烃硫基炔基。术语“烃硫基烷基”包括具有烷基、链烯基或炔基键合于硫原子的化合物,所述硫原子键合于烷基。类似地,术语“烃硫基链烯基”和“烃硫基炔基”指的是这样的化合物或部分,其中烷基、链烯基或炔基键合于硫原子,所述硫原子共价键合于炔基。
术语“羟基”包括具有-OH或-O_的基团。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。术语“全卤代”一般指的是其中所有氢被卤素原子代替的部分。
术语“多环基”或“多环基团”包括具有两个或多个环的部分(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基),其中两个或多个碳为两个相邻的环共用,例如所述环为稠合环。通过非相邻原子连接的环称为“桥连环”。多环的每个环可以被如上所述的取代基取代,例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基,或芳族或杂芳族部分。
术语“杂原子”包括不同于碳和氢的任意元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
术语“吸电子基团”或“吸电子原子”为本领域公认,表示取代基从邻接原子吸引价电子的趋势,即所述取代基相对于邻接原子为负电性的。吸电子能力水平的量化由Hammettσ(∑)常数给出。这个公知的常数在很多参考文献、例如J.March,高等有机化学,McGraw Hill Book Company,New York,(1977编)第251-259页中描述。Hammett常数值对于给电子基团通常为负的(NH2的∑[P]=-0.66),而对于吸电子基团为正的(硝基的∑[P]=0.78),其中∑[P]表示对位取代。吸电子基团的非限制性实例包括硝基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、氯、羰基、硫代羰基、酯、亚胺基、酰胺基、羧酸、磺酸、亚磺酸、氨基磺酸、磷酸、代硼酸(boronicacid)、硫酸酯、羟基、巯基、氰基、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、碳酸酯、硝酸酯和硝基等。示例性的吸电子原子包括但不限于氧原子、氮原子、硫原子或卤素原子,如氟、氯、溴或碘原子。应理解,除非另有说明,本文提及的酸性官能团还包括这种官能团与适合的阳离子组合的盐。
此外,短语“其任意组合”意味着任意数量的所列官能团和分子可以组合以构成更大的分子结构。例如,术语“苯基”、“羰基”(或“=O”)、“-O-”、“-OH”和C1-6(即-CH3和-CH2CH2CH2-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸。应该理解,当组合官能团和分子以构成更大的分子结构时,可以根据需要加入或除去氢以满足每个原子的化合价。
本发明的描述应理解为与化学键合的定律和原理一致。例如,为了在任何给定位置安置取代基而可能有必要去除氢原子。此外,应理解,变量(即“R基团”)的定义和本发明通式(例如式I或II)的键位置与本领域中已知的化学键合的定律一致。还应理解的是,上述所有本发明化合物将进一步包括满足每个原子的化合价所需的邻接原子和/或氢之间的键。也就是说,添加键和/或氢原子以向下述每一原子类型提供下述的总键数:碳:四键;氮:三键;氧:两键;和硫:二-六键。
应该注意,一些本发明化合物的结构包括不对称碳原子。应该相应地理解,由这些不对称所产生的异构体(例如所有对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体)也包括在本发明范围内。这类异构体可以以基本纯的形式通过常规分离技术和通过立体化学控制合成获得。此外,本申请所讨论的结构和其他化合物和部分也包括所有其互变异构体。本文所述的化合物可通过本领域公认的合成策略获得。
还应该注意,一些本发明化合物的取代基包括异构环状结构。应该相应地理解,特定取代基的构造异构体包括在本发明范围内,除非另外指出。例如,术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
在增殖性疾病、病毒感染和炎症中的用途
本发明化合物具有有价值的药理性质,可用于治疗具体受试者的疾病。在某些实施方案中,本发明化合物可用于治疗增殖性疾病,如阿尔茨海默病、病毒感染、自身免疫性疾病、真菌疾病、癌症、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎、慢性炎症、神经变性病症如阿尔茨海默病以及术后狭窄与再狭窄。
在其他实施方案中,本发明化合物可用于治疗与编程性细胞死亡相关的疾病,包括但不限于癌症、病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性病症。
在另外其他的实施方案中,本发明化合物可用于治疗受试者的病毒感染,其中所述病毒感染相联系与但不限于HIV、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒和腺病毒。
在再其他的实施方案中,本发明化合物可用于治疗受试者的肿瘤血管生成和转移、以及与动脉粥样硬化相关的平滑肌增殖、术后血管狭窄与再狭窄和子宫内膜异位。
在某些实施方案中,本发明化合物可用于治疗癌症。可用本发明化合物治疗的癌症的实例包括但不限于膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌,以及宫颈癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、颊腔和咽(口腔)、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样瘤、大细胞癌、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓样病症癌、霍奇金癌、毛发细胞癌和白血病。可用本发明化合物治疗的其他癌症包括癌、淋巴样谱系的造血系统肿瘤、骨髓样谱系的造血系统肿瘤、间充质源的肿瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉癌、着色性干皮病、keratoctanthoma、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤。
在某些实施方案中,本发明化合物可用于调节有需要的患者的细胞RNA和DNA合成的水平。
在其他实施方案中,本发明化合物可用于治疗受试者的自身免疫性疾病,其中所述自身免疫性疾病包括但不限于银屑病、炎症如类风湿性关节炎、狼疮、1型糖尿病、糖尿病性肾病变、多发性硬化、肾小球肾炎、慢性炎症和器官移植排斥。
在其他实施方案中,本发明化合物可用于治疗由多种感染物质引起的疾病,包括真菌、原生动物寄生虫如恶性疟原虫以及DNA与RNA病毒。
测定
本发明化合物对蛋白激酶活性的抑制可使用许多本领域中可用的测定法来测量。这些测定法的实例在以下实施例部分中描述。
药物组合物
化合物的“有效量”是必须或足以治疗或预防蛋白激酶相关病症的量,例如预防蛋白激酶相关病症和/或本文所述疾病或病症的各种形态和身体症状。在一个实例中,本发明化合物的有效量是足以治疗受试者的蛋白激酶相关病症的量。有效量可以随这类因素如受试者的大小和体重、疾病类型或具体本发明化合物而变化。例如,本发明化合物的选择可以影响如何构成“有效量”。本领域技术人员将能够研究本文所含因素,并无需过度试验作出关于本发明化合物有效量的决定。
施用方案可以影响有效量的构成。本发明化合物可以在蛋白激酶相关病症开始之前或之后施用于受试者。此外,若干分剂量以及错开的剂量可以每天或相继施用,或剂量可以连续输注,或可以快速浓注。此外,本发明化合物的剂量可以因治疗或预防状况的紧急性所示而成比例增加或降低。
本发明化合物可用于治疗本文所述状态、病症或疾病,或用于制备用于治疗这些疾病的药物组合物。使用本发明化合物治疗这些疾病的方法,或具有本发明化合物、用于治疗这些疾病的药物制剂。
措辞“药物组合物”包括适合于施用于哺乳动物、例如人的制剂。当本发明化合物作为药物施用于哺乳动物、例如人时,它们可以以其自身或作为含有例如0.1至99.5%(更优选0.5至90%)活性成分以及药学可接受载体的药物组合物给予。
措辞“药学可接受的载体”是本领域公知的,且包括药学可接受的材料、组分或媒介,适合于施用本发明化合物至哺乳动物。载体包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料,参予携带或转运本发明活性剂自一个器官或身体部位至另一个器官或身体部位。每一载体必须在与制剂其他成分相容的意义上是可接受的,且对患者无害。一些可用作药学可接受载体的材料的实例包括糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;粉状黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;油,如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇类,如丙二醇;多元醇类,如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;酯,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如氢氧化镁或氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐水;Ringer溶液;乙醇;磷酸缓冲溶液;和其他用于药物制剂的非毒性相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括:水溶性抗氧化剂,如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等;油溶性抗氧化剂,如抗坏血酸棕榈酸酯、丁化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等;和金属鳌合剂,如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括那些适合于口服、鼻、局部、透皮、颊、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的制剂。制剂可以方便地以单位剂量形式呈递,且可以通过任意药学领域已知的方法制备。可以与载体物质组合形成单一剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗效果的化合物的量。一般而言,基于百分之百,该量可在约1%至约99%活性成分,优选约5%至约70%,最优选约10%至约30%范围。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分联结在一起的步骤。一般而言,制剂如下制备,将本发明化合物与液体载体或精细分散的固体载体或二者均一且紧密地联结,然后如果必要将产物成型。
适合于口服施用的本发明制剂可以为胶囊、囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经娇味的基质,通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒或水性或非水性液体中的溶液或悬液,或水包油或油包水液体乳剂,或酏剂或糖浆,或锭剂(使用惰性基质,如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等,各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物也可以作为大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂施用。
在用于口服施用的本发明固体剂型中(胶囊、片剂、烷基、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等),活性成分与一种或多种药学可接受的载体混和,如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任意以下:填充剂或膨胀剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸;粘合剂,如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶;保湿剂,如甘油;崩解剂,如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;溶解延迟剂,如石蜡;吸收促进剂,如季铵化合物;润湿剂,如十六醇和甘油单硬脂酸酯;吸收剂,如高岭土和膨润土;润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物;和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,药物组合物还可含有缓冲剂。类似类型的固体组分也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂,使用这类赋形剂如乳糖或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模制、任选用一种或多种辅助成分制备。压制片可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂制备。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物而制备。
片剂和本发明药物组合物的其他固体剂型如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可任选被刻痕或制备有包衣和壳,如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。它们也可以配制成提供其中活性成分的缓慢或控制释放,使用例如可变比例的羟丙甲基纤维素以提供所需释放性质、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以被灭菌,例如通过细菌截留滤器过滤,或通过在使用前掺入可溶于无菌水的无菌固体组合物形式的灭菌剂,或一些其他无菌注射介质。这些组合物也可任选含有遮光剂且可以是仅仅或优选在胃肠道的某些部位、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的嵌入组分的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以是微囊形式,酌情含有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、悬液、糖浆和酏剂。除了活性成分外,液体剂型可以含有通常用于本领域的惰性稀释剂,如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀释剂外,口服组合物还可包括助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性成分外,悬剂可含有悬浮剂,如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄耆胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以呈递为栓剂,其可通过混合一种或多种本发明化合物与一种或多种适合的非刺激性赋形剂或载体而制备,包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐,其在室温为固体,但在体温下是液体,因此将在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
适合于阴道施用的本发明化合物的制剂还包括含有本领域已知适合的载体的阴道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体以及可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除本发明活性化合物外,软膏、糊剂、霜剂和凝胶可以含有赋形剂如动物或植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物外,粉剂和喷雾剂可含有赋形剂,如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂,如氯氟烃和挥发性未取代的烃类,如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供控制递送本发明化合物至身体的附加优势。这类剂型可以通过溶解或分散化合物于适合介质中而制备。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿越皮肤的流量。这类流量的速率可以通过提供速率控制膜或分散活性化合物于聚合物基质或凝胶中而控制。
眼科制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等也在本发明范围内。
适合于胃肠外施用的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种以下物质的组合:药学可接受无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬液或乳液,或在临用前复原为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末,其可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质,或助悬或增稠剂。
可用于本发明药物组合物中的适合的水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油如橄榄油和注射用有机酯如油酸乙酯。适合的流动性可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、通过在分散体情况下维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物也可以含有助剂,如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的预防可以通过纳入各种抗菌剂和抗真菌剂确保,如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能需要包括等渗剂,如糖、氯化钠等在组合物中。此外,注射用药物形式的延长吸收可以通过纳入延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况下,为了延长药物的作用,需要减慢药物自皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬液来实现。药物吸收速率由此取决于其溶解速率,其进而可取决于晶体大小和晶型。作为替代选择,胃肠外施用药物形式的延迟吸收通过溶解或悬浮药物于油性媒介中来实现。
注射用贮库形式可通过形成目标化合物在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸中的微囊基质而制备。取决于药物和聚合物的比例、所用具体聚合物的性质,可以控制药物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射制剂也可以通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以经口、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然通过适合于每种施用途径的形式给予。例如,它们以片剂或胶囊形式施用;通过注射、吸入、眼洗剂、软膏、栓剂等施用,通过注射、输注或吸入施用;通过洗剂或软膏局部施用;和通过栓剂直肠施用。优选口服和/或静脉内施用。
本文所用的措辞“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”意指不同于经肠和局部施用的施用方式,通常通过注射,且非限制性地包括静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的措辞“全身施用”、“经全身施用”、“外周施用”和“经外周施用”意指施用化合物、药物或其他物质不直接进入中枢神经系统,由此其进入患者的系统,由此经历代谢和其他过程,例如皮下施用。
这些化合物可以施用于人和其他动物,用于通过任何适合的施用途径治疗,包括经口、经鼻,例如喷雾,经直肠、经阴道内、胃肠外、经池内和局部,如通过粉末、软膏或滴剂,包括经颊和经舌下。
无论所选的施用途径如何,可以以适合的水合物形式使用的本发明化合物和/或本发明药物组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学可接受的剂型。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变,以获得对特定患者、组合物和施用方式而言有效实现治疗响应但对患者无毒的活性成分的量。
所选剂量水平将取决于多种因素,包括所用本发明具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用具体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、条件、一般健康状况和先前的病史,以及医学领域熟知的其他因素。
本领域普通技能的内科医生或兽医可容易地确定并处方所需药物组合物的有效量。例如,内科医生或兽医可以以低于获得所需治疗效果所需剂量的水平开始药物组合物中所用本发明化合物的剂量,逐渐增加剂量,直至获得所需效果。
一般而言,本发明化合物的适合的日剂量为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这类有效剂量一般取决于上述因素。一般而言,当用于所示镇痛效果时,本发明化合物对患者的静脉内或皮下剂量为约0.0001至约100mg每公斤体重每天,更优选约0.01至约50mg每公斤每天,仍然更优选约1.0至约100mg每公斤每天。有效量是治疗蛋白激酶相关病症的量。
如果需要,活性化合物的有效日剂量可以作为两次、三次、四次、五次、六次或更多分剂量、以一天内的适合间隔分别施用,任选以单位剂量形式。
尽管本发明化合物可能单独施用,优选施用本发明化合物的药物组合物。
合成工艺
本发明化合物由通常可获得的化合物、使用本领域技术人员已知的工艺、包括任意一种或多种以下非限制性条件制备。
在本文范围内,除非上下文另外指出,只有容易除去的、不是本发明化合物特定所需终产物组成部分的基团被定义为“保护基”。用这类保护基保护官能团、保护基自身及它们的除去反应例如在标准参考书中描述,如“合成科学:Houben-Weyl分子转化方法”,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,德国,2005.41627pp.(URL:http://www.science-of-synthesis.com(电子版,48卷));J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基”,Plenum Press,London and New York 1973;T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基”,第三版,Wiley,NewYork 1999;“肽”,第三卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981;“有机化学方法”,Houben Weyl,第4版,15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974;H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,“氨基酸、肽、蛋白质”,Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,andBasel 1982;和Jochen Lehmann,“碳水化合物化学:单糖和衍生物”,GeorgThieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基的特征是它们可以容易地除去(即不发生不期望的次级反应),例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶促裂解)。
本发明化合物的酸加成盐最适宜地由药学上可接受的酸形成,包括例如与无机酸如盐酸、溴酸、硫酸或磷酸和有机酸如琥珀酸、马来酸、乙酸或富马酸形成的那些。其他非药学可接受的盐如草酸盐,例如可用于分离本发明化合物、用于实验室用途、或用于随后转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明的溶剂合物和水合物也包括在本发明范围内。
给定化合物盐向所需化合物盐的转化通过应用标准技术来实现,其中给定盐的水溶液用碱溶液如碳酸钠或氢氧化钾处理以释放游离碱,接着将其萃取到适合的溶剂如醚中。然后从水性部分分离游离碱,干燥,用所需酸处理,得到所需的盐。
可通过在惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中、在碱存在下,用所需酯的酰氯处理含有游离羟基或氨基官能团的那些化合物,形成某些本发明化合物的体内可水解的酯或酰胺。适合的碱包括三乙胺或吡啶。相反地,具有游离羧基的本发明化合物可使用标准条件酯化,包括活化、随后在适宜的碱存在下用所需醇处理。
药学上可接受的加成盐的实例包括但不限于非毒性无机酸加成盐和有机酸加成盐,如由盐酸得到的盐酸盐、由氢溴酸得到的氢溴酸盐、由硝酸得到的硝酸盐、由高氯酸得到的高氯酸盐、由磷酸得到的磷酸盐、由硫酸得到的硫酸盐、由甲酸得到的甲酸盐、由乙酸得到的乙酸盐、由乌头酸得到的乌头酸盐、由抗坏血酸得到的抗坏血酸盐、由苯磺酸得到的苯磺酸盐、由苯甲酸得到的甲苯酸盐、由肉桂酸得到的肉桂酸盐、由枸橼酸得到的枸橼酸盐、由双羟萘酸得到的双羟萘酸盐、由庚酸得到的庚酸盐、由富马酸得到的富马酸盐、由谷氨酸得到的谷氨酸盐、由乙醇酸得到的乙醇酸盐、由乳酸得到的乳酸盐、由马来酸得到的马来酸盐、由丙二酸得到的丙二酸盐、由扁桃酸得到的扁桃酸盐、由甲磺酸得到的甲磺酸盐、由萘-2-磺酸得到的萘-2-磺酸盐、由酞酸得到的酞酸盐、由水杨酸得到的水杨酸盐、由山梨酸得到的山梨酸盐、由硬脂酸得到的硬脂酸盐、由琥珀酸得到的琥珀酸盐、由酒石酸得到的酒石酸盐、由对甲苯磺酸得到的对甲苯磺酸盐等。特别优选的盐为本发明化合物的钠盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。可通过众所周知且在本领域中描述的工艺形成这些盐。
不能视为药学上可接受的其他酸如草酸,可用于制备在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐中用作中间体的盐。
本发明化合物的金属盐包括含有羧基的本发明化合物的碱金属盐,如钠盐。根据本发明可获得的异构体混合物可用原本已知的方法分离成单个异构体;可例如通过在多相性溶剂混合物中分配、重结晶和/或例如在硅胶上色谱分离或通过例如在反相柱上的中压液相色谱法,分离非对映异构体;可例如通过与光学纯成盐试剂生成盐并例如借助于分步结晶或通过在光学活性柱材料上的色谱法分离可如此获得的非对映异构体的混合物,来分离外消旋体。
中间体和终产物可以按照标准方法处理和/或纯化,例如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等。
一般工艺条件
以下一般适用于本公开通篇提及的所有方法。
合成本发明化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件下进行,包括具体提及的那些,不存在或通常存在溶剂或稀释剂,包括例如对所用试剂呈惰性且溶解它们的溶剂或稀释剂;不存在或存在催化剂、缩合或中和剂,例如离子交换剂,如阳离子交换剂,例如H+型;取决于反应和/或反应物的性质,在降低的、正常或升高的温度,例如在约-100℃至约190℃,包括例如约-80℃至约150℃,例如在-80至-60℃,在室温,在-20至40℃或在回流温度;在大气压下或在密闭容器中,酌情在压力下;和/或在惰性气氛中,例如在氩气或氮气氛下。
在反应的所有阶段,所形成的异构体的混合物可以分离为单个异构体,例如非对映异构体或对映体,或任意所需异构体混合物,例如外消旋物或非对映体混合物,例如类似于“合成科学:Houben-Weyl分子转化方法”,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,德国.2005所述方法进行。
可从中选择适合于任意具体反应的溶剂的溶剂包括具体提及的那些或例如水;酯,如低级链烷酸低级烷基酯,例如乙酸乙酯;醚,如脂肪族醚,例如二乙醚,或环状醚,例如四氢呋喃或二噁烷;液体芳族烃,如苯或甲苯;醇,如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇;腈类,如乙腈;卤代烃,如二氯甲烷或氯仿;酰胺,如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;碱,如杂环氮碱,例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮;羧酸酐,如低级链烷酸酐,例如乙酸酐;环状、直链或支链烃,如环己烷、己烷或异戊烷,或这些溶剂的混合物,例如水溶液,除非在方法描述中另外指出。这类溶剂混合物也可用于处理,例如色谱或分配。
化合物、包括它们的盐,也可以以水合物形式获得,或者它们的晶体可例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。
本发明还涉及那些方法形式,其中在方法任意阶段作为中间体可获得的化合物被用作原料,进行其余的步骤,或其中原料在反应条件下形成或以衍生物形式使用,例如以被保护形式或以盐形式,或通过本发明的方法可获得的化合物在方法条件下制备,并进一步原位加工。
前体药物
本发明还包括含有本发明化合物的药学上可接受的前体药物的药物组合物,和通过施用本发明化合物的药学上可接受的前体药物治疗蛋白激酶相关病症的方法。例如,可将含有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明化合物转化成前体药物。前体药物包括其中氨基酸残基或两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基共价连接的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20个天然存在的氨基酸,且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其他前体药物类型。例如,游离羧基可被衍生成酰胺或烷基酯。游离的羟基可使用包括但不限于下述的基团衍生化:半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基,如Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中概述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物,如羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基的衍生化如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚,其中酰基可以是被基团、包括但不限于醚、胺和羧酸官能团任选取代的烷基酯,或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯。这种类型的前体药物在J.Med.Chem.1996,39,10中描述。还可将游离胺衍生成酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前体药物部分可掺合包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
因此,任意对本发明化合物的提及应理解为还酌情涉及相应的本发明化合物的前药。
组合
本发明化合物还可与其他活性剂例如化疗剂或另外的是或不是本发明化合物的蛋白激酶抑制剂组合使用,用于治疗受试者的蛋白激酶相关病症。
术语“组合”是指一个剂量单位形式的固定组合,或者组合施用部分的试剂盒、或其任何组合,在所述试剂盒中本发明化合物和组合伴侣可同时或在优选允许组合伴侣显示协作、例如协同效应的时间间隔内分别独立地施用。
本发明化合物可同时或相继与抗炎剂、抗增殖剂、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、细胞毒性剂或非式I化合物或其盐的激酶抑制剂组合施用。可与本发明化合物组合施用的活性剂的更多实例包括但不限于PTK抑制剂、环孢菌素A、CTLA4-Ig、选自抗-ICAM-3、抗-IL-2受体、抗-CD45RB、抗-CD2如CVT-313、抗-CD3、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86和单克隆抗体OKT3的抗体、阻断CD40与gp39之间相互作用的活性剂、由CD40和gp39构建的融合蛋白、NF-κB功能抑制剂、非甾体抗炎药、类固醇、金化合物、抗增殖剂、FK506、麦考酚酸吗啉乙酯、细胞毒性药、TNF-α抑制剂、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体、TNFα、TRAIL、HDAC抑制剂、格列卫(gleevec)和其他涉及细胞增殖的信号转导途径的抑制剂、细胞低氧应答抑制剂、雷帕霉素、来氟米特、环氧合酶-2抑制剂、紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、海鞘素743、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、埃坡霉素、长春地辛、环氧长春碱或其衍生物。
可与本发明化合物组合施用的活性剂的更多实例包括但不限于选自下组的抗增殖剂:六甲蜜胺、白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、塞替派、克拉屈滨、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶脱氧核苷(floxuridine)、吉西他滨、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他丁、氨甲蝶呤、6-巯嘌呤、阿糖胞苷、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、卡铂、顺铂、奥沙利铂、异丙铂、四铂、洛铂、JM216、JM335、氟达拉滨、氨鲁米特、氟他胺(flutamide)、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)、醋酸甲地孕酮、醋酸环丙孕酮、他莫昔芬、阿那曲唑、比卡鲁胺、地塞米松、己烯雌酚、泼尼松、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、伊达比星、米托蒽醌、洛索蒽醌、丝裂霉素-c、光辉霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、CPT-11、埃坡霉素、托泊替康、伊立替康、9-氨基喜树碱、9-硝酸喜树碱、GS-211、依托泊苷、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、丙卡巴肼、天冬酰胺酶、培加帕酶、methoxtrexate、奥曲肽、雌莫司汀和羟基脲。
本发明化合物和任何另外的活性剂可在单独剂型中配制。备选地,为了减少对患者施用的剂型数,本发明化合物和任何另外的活性剂可以以任何组合配制在一起。例如,本发明化合物抑制剂可在一种剂型中配制,另外的活性剂可在另一种剂型中一起配制。任何单独剂型可在相同时间或不同时间施用。
备选地,本发明组合物包括如上所述的另外的活性剂。每种组分可存在于单独组合物、组合组合物或单一组合物中。
发明实施例
通过下列实施例进一步说明本发明,这些实施例不应被解释为进一步的限制。除非另有说明,本发明的实施将使用细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术,这些常规技术在本领域的技术内。
一般合成方法
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂市售可得或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版1952,有机合成方法(Methods of OrganicSynthesis),Thieme,第21卷)。此外,本发明化合物可通过如下列实施例所示的本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。
反应流程I
Figure A20078004763400841
式I化合物、包括取代的或未取代的吡啶基-吡啶类、吡啶基-嘧啶类和吡啶基-三嗪类可依照反应流程I中一般描述的方法制备。式3化合物可利用在适宜的催化剂(例如Pd(PPh3)4、(Ph3P)2PdCl2等)、适宜的碱(例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等)和适宜的溶剂(例如DME、二噁烷等)的存在下式1化合物(其中X为卤素,如碘、溴或氯)与式2的硼酸芳酯的Suzuki偶联方法合成。类似地,其他已知的芳基偶联方法如使用锡烷、锌酸盐(zincates)和铜偶联技术也适于制备式3化合物。式I化合物可通过将式3化合物与式4化合物在适宜的溶剂(例如仲丁醇、二噁烷等)和适宜的催化剂(例如对甲苯磺酸一水合物等)的存在下反应来合成。该反应在60℃至约130℃的温度范围内进行,且反应完全可需要至多约24小时。备选地,式I化合物可通过将式3化合物与式4化合物在适宜的溶剂(例如二噁烷等)和适宜的催化剂(例如醋酸钯等)和适宜的配体(例如XantPhos、BINAP等)和适宜的碱(例如碳酸铯等)的存在下反应来合成。该反应在60℃至约130℃的温度范围内进行,且反应完全可需要至多约24小时。
式7化合物可如下述反应流程II制备:
反应流程II
Figure A20078004763400842
式7化合物可通过将式5化合物与式6化合物在适宜的溶剂(例如仲丁醇等)的存在下反应来合成。该反应在20℃至约100℃的温度范围内进行,且反应完全可需要至多约24小时。
合成式I化合物的详细实施例可见于以下实施例。
实施例1
N-(3-{4-[2-(3-氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2-基氨基}-丙基)-乙酰胺(6)
Figure A20078004763400851
如反应流程III制备:
反应流程III
Figure A20078004763400852
1-(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(2)
Figure A20078004763400853
将2-氯-4-碘-3-甲基-吡啶(1.25g,4.88mmol)、醋酸酐(2.31mL,24.5mmol)、氯化锂(1.03g,24.2mmol)、Pd2(dba)3(90mg,0.1mmol)、Hünig碱(1.71mL,9.8mmol)在DMF中的悬浮液在160℃、在微波中加热20分钟。在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配反应物。收集有机层,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,真空蒸馏。通过用20%乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗产物,得到1-(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(408mg,2.41mmol),为透明油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.46(s,3H),2.59(s,3H),7.28(d,1H),8.36(d,1H);MS m/z 170.2(M+1)。
(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-3-二甲氨基-丙烯酮(3)
Figure A20078004763400861
将(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基)-3-二甲氨基-丙烯酮(1.63g,9.51mmol)在DMF-DMA(3mL)中的溶液在80℃加热2小时。真空浓缩反应物,通过用二氯甲烷和甲醇洗脱的二氧化硅柱纯化,得到(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-3-二甲氨基-丙烯酮(1.3g,5.79mmol),为橘色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.40(br.s,3H),2.93(s,3H),3.18(br.s,3H),5.32(br.s,1H),7.14(br.s,1H),7.28(m,1H),8.26(d,J=4.6Hz,1H);MS m/z 225.2(M+1)。
4-(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-氯-苯基)-胺(4)
Figure A20078004763400862
将(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-3-二甲氨基-丙烯酮(1.3g,5.73mmol)、N-(3-氯-苯基)-胍.HCl(1.79g,8.6mmol)在DMF中的溶液在120℃与在碳酸钾(2.4g,17.2mmol)加热过夜。在乙酸乙酯和水之间分配反应物,萃取。用盐水洗涤有机物,干燥(Na2SO4),真空蒸发。通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶柱纯化粗产物,得到4-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-氯-苯基)胺(1.2g,3.62mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.34(s,3H),6.75(d,J=5.1Hz,1H),6.94(s,1H),7.11-7.16(m,1H),7.29(m,1H),7.39(br.s,1H),7.72(m,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H);MS m/z 331.2(M+1)。
N-{4-[2-(3-氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2-基}丙烷-1,3-二胺(5)
Figure A20078004763400871
将4-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-氯-苯基)胺(1.2g,3.59mmol)
1,3-丙二胺中的溶液在140℃加热过夜。在乙酸乙酯和水之间分配反应物,萃取。有机物经硫酸钠干燥,真空蒸发。通过用二氯甲烷和甲醇洗脱的硅胶柱纯化粗产物,得到N-{4-[2-(3-氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2-基}-丙烷-1,3-二胺(1.02g,2.77mmol),为透明油。1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.14(q,J=7.1Hz,2H),2.45(s,3H),3.07(t,J=6.2Hz,2H),3.85(t,J=6.82Hz,2H),6.93(d,1H),7.22(d,J=5.1Hz,2H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.54(t,1H),7.86(d,1H),8.25(d,J=5.1Hz,2H),8.29(s,1H),8.84(d,1H);MS m/z 369.2(M+1)。
N-(3-{4-[2-(3-氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2-基氨基}-丙基)-乙酰胺(6)
Figure A20078004763400872
向N-{4-[2-(3-氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2-基}-丙烷-1,3-二胺(0.98g,2.63mmol)在二氯甲烷中的溶液逐滴加入醋酸酐(0.25mL,2.63mmol)。15分钟后,真空蒸发反应物,在40℃的真空烘箱中放置3天,得到N-(3-{4-[2-(3-氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2-基氨基}-丙基)-乙酰胺(1.06g,2.59mmol),为黄色固体。1H NMR 400MHz(MeOD)δ1.81(五重峰,J=6.6Hz,2H),1.96(s,3H),2.15(s,3H),3.28(t,J=6.6Hz,2H),3.49(t,J=6.6Hz,2H),6.62(d,J=5.1Hz,1H),6.90(d,J=5.1Hz,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=5.1Hz,1H),7.98(s,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H);MS m/z 411.2(M+1)。
使用适宜的原材料,以上实施例描述的工艺可用于制备式I、式II和式III的化合物。表D中所示的光谱数据用于一组本发明化合物。
  表D
  化合物编号   1H NMR 400MHz   MS(m/z)
  1   (MeOD)δ6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.24(t,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=5.6Hz,1H),7.50(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.61(d,J=5.6Hz,1H),7.76(d,J=5.6Hz,1H),7.85(t,J=1.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.51(d,J=5.6Hz,1H)   298.3(M+1)
  2   (CDCl3)δ2.34(s,3H),6.75(d,J=5.1Hz,1H),6.94(s,1H),7.13(m,1H),7.29(m,1H),7.39(br.s,1H),7.72(m,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H)   331.2(M+1)
  3   (CDCl3)δ2.15(s,3H),2.54(s,3H),2.99(t,J=5.3Hz,2H)3.68(dd,J=5.6,5.6Hz,2H),5.08(brs,1H),6.63(d,J=5.6Hz,1H),6.83(d,J=5.1Hz,1H),7.00(ddd,J=8.1,1.0,1.0Hz,1H),7.20-7.29(m,2H),7.41(ddd,J=8.1,1.0,1.0Hz,1H),7.86(brs,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),8.51(d,J=5.1Hz,1H)   369.2(M+1)
  4   (MeOD)δ2.14(五重峰,J=7.1Hz,2H),2.45(s,3H),3.07(t,J=6.2Hz,2H),3.85(t,J=6.3Hz,2H),6.93(d,1H),7.22(d,J=5.1Hz,2H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.54(t,1H),7.86(d,1H),8.25(d,J=5.1Hz,2H),8.29(s,1H),8.84(d,1H)   369.2(M+1)
  5   (MeOD)δ1.12(t,J=7.6Hz,3H),1.84(五重峰,J=6.8Hz,2H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),2.76(t,J=6.8Hz,2H),3.55(t,J=6.6Hz,2H),6.54(d,J=5.6Hz,1H),6.87(d,J=5.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.24(t,J=8.1Hz,1H),7.57(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.89-7.94(m,2H),8.53(d,J=5.1Hz,1H)   383.3(M+1)
  6   (MeOD)δ1.81(五重峰,J=6.6Hz,2H),1.96(s,3H),2.15(s,3H),3.28(t,J=6.6Hz,2H),3.49(t,J=6.6Hz,2H),6.62(d,J=5.1Hz,1H),6.90(d,J=5.1Hz,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=5.1Hz,1H),7.98(s,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H);   411.2(M+1)
  7   (MeOD)δ1.09(t,J=7.6Hz,3H),1.78(五重峰,J=6.7Hz,2H),1.93(s,3H),2.55(q,J=7.6Hz,2H),3.21-3.30(m,2H),3.46(t,J=6.6Hz,2H),   425.2(M+1)
  3.60(br.s,1H),6.51(d,J=5.6Hz,1H),6.83(d,J=4.6Hz,1H),6.93(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.87-7.91(m,2H),8.49(d,J=5.1Hz,1H)
  8   (MeOD)δ1.91(五重峰,J=6.8Hz,2H),2.02(s,3H),3.33(t,J=7.1Hz,2H),3.43(t,J=6.8Hz,2H)3.49(s,3H),6.52(d,J=5.1Hz,1H),6.78(d,J=5.1Hz,1H),7.19(d,J=7.1Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.37(t,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=5.1Hz,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H)   383.1(M+1)
  9   (MeOD)δ1.79(五重峰,J=,7.3Hz,2H),2.30(s,3H),2.31(s,3H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.84(s,3H),3.23(t,J=7.1Hz,2H),6.93(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.95(d,J=5.1Hz,1H),7.03(d,J=5.1Hz,1H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.46(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.03(t,J=2.0Hz,1H),8.13(d,J=5.6Hz,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H)   397.3(M+1)
  10   以旋转异构体混合物获得:(MeOD)δ1.77-1.91(m,2H),1.98(s,1.5H),2.03(s,1.5H),2.31(s,1.5H),2.33(s,1.5H),2.85(s,3H),2.85(s,1.5H),2.99(s,1.5H),3.20(t,J=7.3Hz,1H),3.25(t,J=6.6Hz,1H),3.35-3.41(m,2H),6.94(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),7.05(d,J=5.1Hz,0.5H),7.07(d,J=5.1Hz,0.5H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.48(m,1H),8.03(m,1H),8.15(d,J=5.1Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.53(d,J=5.05Hz,1H);   439.2(M+1)
  11   (MeOD)δ1.79(五重峰,J=7.1Hz,2H),2.23(s,3H),2.36(s,3H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),2.81(s,3H),3.21(t,J=7.1Hz,2H),3.53(s,3H),6.88(d,J=5.1Hz,1H),6.99(d,J=5.1Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=7.1Hz,1H),7.36(t,J=8.08Hz,1H),7.41(t,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=5.6Hz,1H),8.41(d,J=5.0Hz,1H)   411.2(M+1)
  12   (MeOD)δ1.75-1.88(m,2H),1.95(s,1.5H),2.03(s,1.5H),2.24(s,1.5H),2.24(s,1.5H),2.80(s,3H),2.83(s,1.5H),2.97(s,1.5H),3.15(t,J=7.0Hz,1H),3.21(t,J=6.6Hz,1H),3.31-3.39(m,2H),3.53(s,3H),6.88(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),6.98(d,J=5.1Hz,0.5H),7.02(d,J=5.1Hz,0.5H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.36(t,J=8.0,1H),7.41(t,J=1.77Hz,1H),8.11(d,J=5.1Hz,0.5H),8.14(d,J=5.1Hz,0.5H),8.41(d,J=5.05Hz,0.5H),8.42(d,J=5.05Hz,0.5H)   453.2(M+1)
  13   425.2(M+1)
  14   (MeOD)δ1.81(五重峰,J=6.6Hz,2H),1.96(s,3H),2.14(s,3H),3.27(t,J=6.6Hz,2H),3.49(t,J=6.7Hz,2H),3.78(s,2H),6.62(d,J=5.6Hz,1H),6.85(d,J=5.1Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.61-7.66(m,2H),7.94(d,J=5.6Hz,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H)   406.4(M+1)
  15   (MeOD)δ1.79(五重峰,J=6.8Hz,2H),1.91(s,3H),1.93(s,3H),2.11(s,3H),3.25(t J=7.0Hz,2H),3.46(t,J=6.8Hz,2H),4.31(s,2H),6.59(d,J=5.6Hz,1H),6.82(d,J=5.1Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.65(br.s,1H),7.91(d,J=5.1Hz,1H),8.45(d,J=5.1Hz,1H)   448.4(M+1)
  16   411.2(M+1)
  17   (MeOD)δ1.83(五重峰,J=6.3Hz,2H),2.11(s,3H),3.54(t,J=6.6Hz,2H),3.65(t,J=6.1Hz,2H),6.59(d,J=5.6Hz,1H),6.88(d,J=5.1Hz,1H),6.93(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.52(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.90(d,J=5.1Hz,1H),7.95(t,J=2.02Hz,1H),8.50(d,J=5.1Hz,1H)   370.3(M+1)
  18   (CDCl3)δ1.98(五重峰,J=5.8Hz,2H),2.13(s,3H),3.38(s,3H),3.60(t,J=5.3Hz,2H),3.70(brs,2H),6.63(d,J=5.1Hz,1H),6.84(d,J=5.1Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.87(t,J=2.0Hz,1H),8.10(d,J=5.6Hz,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H)   384.2(M+1)
  19   (MeOD)δ1.97(五重峰J=6.8Hz,2H),2.01(s,3H),2.12(s,3H),3.52(t,J=6.8Hz,2H),4.17(t,J=6.3Hz,2H),6.60(d,J=5.6Hz,1H),6.88(d,J=5.1Hz,1H),6.93(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.52(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.92(d,J=5.6Hz,1H),7.95(t,J=2.0Hz,1H),8.50(d,J=5.1Hz,1H)   412.1(M+1)
  20   (MeOD)δ2.11(s,3H),2.63(t,J=6.6Hz,2H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),6.67(d,J=5.6Hz,1H),6.88(d,J=5.1Hz,1H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),7.51(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.89-7.95(m,2H),8.50(d,J=4.6Hz,1H)   384.1(M+1)
  21   (CDCl3)δ2.15(s,3H),4.69(brs,1H),4.77(d,J=4.6Hz,2H),6.68(d,J=6.68Hz,1H),6.85(d,J=5.1Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.36(t,J=7.3Hz,2H),7.41(d,J=7.1Hz,2H),7.86(t,J=2.1Hz,   402.1(M+1)
  1H),8.14(d,J=5.6Hz,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H)
  22   (CDCl3)δ1.95(brs,3H),2.17(s,3H)2.65(brs,5H),3.63(q,J=5.6Hz,2H),3.82(brs,4H),6.59(d,J=5.1Hz,1H),6.84(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),7.00(d,J=7.58Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.89(s,1H),8.08(d,J=5.1Hz,1H),8.51(dd,J=5.1,1.0Hz,1H)   439.2(M+1)
  23   (MeOD)δ2.10-2.20(m,5H),3.47(t,J=6.6Hz,2H),4.14(t,J=6.6Hz,2H),6.64(d,J=5.6Hz,1H),6.90(d,J=5.1Hz,1H),6.93-6.98(m,2H),7.15(s,1H),7.22(t,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.93-7.99(m,2H),8.52(d,J=5.1Hz,1H)   420.2(M+1)
  24   (CDCl3)δ2.02-2.12(m,3H),2.23(s,3H),2.44(t,J=8.1Hz,2H),3.38-3.45(m,5H),3.61(brs,2H),6.62(d,J=4.6Hz,1H),6.83(d,J=4.6Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=8.6Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.84(s,1H),8.06(d,J=5.6Hz,1H),8.52(d,J=4.6Hz,1H)   437.2(M+1)
  25   (MeOD)δ1.79(五重峰J=6.6Hz,2H),1.93(s,3H),2.15(s,3H),3.22-3.30(m,2H),3.47(t,J=6.6Hz,2H),6.63(dd,J=5.1,2.5Hz,1H),6.95(dd,J=5.1,2.5Hz,1H),7.46(td,J=8.2,2.3Hz,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.90-7.98(m,2H),8.56(dd,J=5.0,2.5Hz,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H)   422.3(M+1)
  26   587.3(M+1)
  27   (MeOD)δ2.04(五重峰,J=6.8Hz,2H),2.22(s,3H),3.26(t,J=6.6Hz,2H),3.60(t,J=6.8Hz,2H),3.90(s,2H),6.74(d,J=8.1Hz,2H),6.89-6.95(m,3H),7.14-7.20(m,3H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=6.57Hz,1H),7.90(br.s,1H),8.56(d,J=5.1Hz,1H)   474.1(M+1)
  28   (MeOD)δ1.88-1.96(m,5H),2.09(s,3H),3.18(t,J=6.8Hz,2H),3.54(t,J=6.8Hz,2H),4.17(s,2H),6.58-6.62(m,3H),6.88(d,J=5.1Hz,1H),6.93(dd,J=7.6,2.02Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),7.20(t,J=8.1Hz,1H),7.52(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.92(d,J=5.6Hz,1H),7.95(t,J=2.0Hz,1H),8.50(d,J=5.1Hz,1H)   516.3(M+1)
  29   (MeOD)δ1.88-1.91(2s(旋转异构体3H),3.16(t,J=6.8Hz,2H),3.49(t,J=6.8Hz,2H),4.4(brs,1H),6.53(d,J=5.0Hz,1H),6.79-6.87(m,3H),6.92(m,1H),7.11-7.16(m,3H),7.37-7.50(m,3H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=5.6Hz,1H),7.88(m,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H)   549.3(M+1)
  30   (MeOD)δ1.91(d,J=6.6Hz,2H),1.91(s,3H),3.23(m,2H),3.50(m,2H),6.53-6.55(m,3H),6.80   549.3(M+1)
  (d,J=5.1Hz,1H),6.85(m,1H),7.12(t,J,1H),7.38(m,2H),7.44(d,J=7.6Hz,2H),7.52(m,4H),7.85(m,1H),7.88(m,1H),8.43(d,J=5.0Hz,1H),1H)
  31   369.3(M+1)
  32   411.2(M+1)
  33   369.2(M+1)
  34   411.2(M+1)
  35   381.1(M+1)
  36   423.3(M+1)
  37   381.3(M+1)
  38   423.3(M+1)
  39   369.2(M+1)
  40   411.2(M+1)
  41   369.2(M+1)
  42   411.2(M+1)
实施例2
N-(3-{3-[2-(3-氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基氨基}-丙基)-乙酰胺(65)
Figure A20078004763400921
a部分:在95℃,将(2-氯-3-吡啶基)代硼酸(1.49g,10.0mmol)、2,4-二氯嘧啶(1.57mg,10.0mmol)、碳酸钠(2.52g,30.0mmol)和Pd(PPh3)4(1.12g,1.0mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物脱气(氮),在95℃加热14小时。冷却后,真空去除溶剂,通过用乙酸乙酯/庚烷洗脱的快速柱色谱法纯化所生成的粗物质,得到2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)嘧啶。
b部分:向1,4-二噁烷(4.5mL)中的2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)嘧啶(226mg,1.0mmol)和对甲苯磺酸一水合物(210mg,1.1mmol)加入3-氯苯胺(105μL,1.0mmol)。在110℃将所得反应混合物在密封管中加热1.5小时。冷却后,真空去除溶剂,通过用甲醇/二氯甲烷洗脱的快速柱色谱法纯化所生成的粗物质,得到(3-氯-苯基)-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺。
c部分:在110℃,将丙烷-1,3-二胺(1mL)中的(3-氯-苯基)-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(250mg,0.79mmol)在密封管中加热30分钟。冷却后,用二氯甲烷稀释反应物,用饱和NaHCO3洗涤以去除过量的二胺。真空浓缩有机层,通过用甲醇/二氯甲烷洗脱的快速柱色谱法纯化所生成的粗物质,得到N-{3-[2-(3-氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-丙烷-1,3-二胺。
d部分:向THF(2mL)中的N-{3-[2-(3-氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基}-丙烷-1,3-二胺(169mg,0.2mmol)加入醋酸酐(74μL,0.3mmol),在环境温度将所得溶液搅拌20分钟。真空去除溶剂,通过进行制备型反相HPLC纯化所生成的粗物质,得到标题化合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ1.70-1.79(m,2H),2.14(s,3H),3.44-3.51(m,2H),3.59-3.66(m,2H),6.57(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),6.96(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.11(d,J=5.6Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),7.70(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.92(t,J=2.0Hz,1H),7.97(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.20(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H);MS m/z 397.2(M+1)。
实施例3
(3-氯-苯基)-[4-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(45)
Figure A20078004763400931
a部分:将(3-甲氧基-4-吡啶基)代硼酸(149mg,1.0mmol)、2,4-二氯嘧啶(153mg,1.0mmol)、碳酸钠(318mg,3.0mmol)和(Ph3P)2PdCl2(70mg,0.1mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)和水(1.0mL)中的混合物脱气(氮),在95℃加热8小时。冷却后,真空去除溶剂,通过进行制备型反相HPLC纯化所生成的粗固体,得到2-氯-4-(3-甲氧基-吡啶-4-基)嘧啶。
b部分:向乙腈(1mL)中的2-氯-4-(3-甲氧基-吡啶-4-基)嘧啶(18mg,0.08mmol)和对甲苯磺酸一水合物(19mg,0.10mmol)加入3-氯苯胺(17mg,0.13mmol)。在110℃将所得反应混合物在密封管中加热3小时。冷却后,真空去除溶剂,通过进行制备型反相HPLC纯化所生成的粗固体,得到标题化合物:1H NMR 400MHz(CDCl3)δ4.07(s,3H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),7.26(t,J=8.1Hz,1H)7.34-7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=5.1Hz,1H),7.91(t,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H);MS m/z 313.1(M+1)。
使用适宜的原材料,以上实施例描述的操作可用于制备式I、式II和式III的化合物。表E中所示的光谱数据用于一组本发明化合物。
  表E
  化合物编号   1H NMR 400MHz   MS(m/z)
  43   318.2(M+1)
  44   (CDCl3)δ2.45(s,3H),6.90(d,J=5.1Hz,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.35(d,J=5.1Hz,1H),7.41(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.86(t,J=2.0Hz,1H),8.55(t,J=5.1Hz,2H)   297.2(M+1)
  45   (CDCl3)δ4.07(s,3H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),7.26(t,J=8.1Hz,1H)7.34-7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=5.1Hz,1H),7.91(t,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H)   313.1(M+1)
  46   (CDCl3)δ3.07(s,3H),4.08(s,3H),7.50-7.55(m,2H),7.58-7.63(m,2H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),8.46-8.52(m,2H),8.58(d,J=5.1Hz,1H),8.68(s,1H)   357.1(M+1)
  47   (MeOD)δ2.01(s,3H),3.92(s,3H),7.34-7.40(m,2H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),8.30(d,J=5.1Hz,1H),8.36(s,2H),8.42(s,1H)   372.1(M+1)
  48   (MeOD)δ6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=4.1Hz,1H),7.84(t,J=7.6Hz,1H),7.99(s,1H),8.14(d,J=8.6Hz,1H),8.39(d,J=8.6Hz,1H),8.67(d,J=4.6Hz,1H),8.98(d,J=4.04Hz,1H)   333.3(M+1)
  49   1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.09(s,6H),7.02(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.15(d,J=5.1Hz,1H),7.23(m,1H),7.28(t,J=8.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.02(m,1H),8.17(d,J=6.1Hz,1H),8.28(d,J=7.6Hz,1H),8.62(d,J=5.1Hz,1H)   326.3(M+1)
  50   (CDCl3)δ0.79-0.91(m,2H),1.05-1.15(m,3H),1.33(m,1H),1.59-1.70(m,5H),3.34(dd,J=6.6,5.6Hz,2H),6.57(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.08(ddd,J=8.1,2.0,1.0Hz,1H),7.12(d,J=5.6Hz,1H),7.28(t,J=7.8Hz,1H)7.35(ddd,J=8.1,2.0,1.0Hz,1H),7.68(t,J=2.0Hz,1H),7.88(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.23(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H),8.85(s,1H)   394.2(M+1)
  51   496.3(M+1)
  52   (CDCl3)δ2.96(t,J=5.8Hz,2H),3.61(q,J=5.6Hz,2H),6.59(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=5.6Hz,1H),7.25(t,J=8.1Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.75(t,J=2.0Hz,1H),7.92(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),8.21(dd,J=4.8,1.77Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H);   341.1(M+1)
  53   (MeOD)δ2.46(s,3H),2.71(s,3H),2.96(t,J=6.2Hz,2H),3.58(t,J=6.2Hz,2H),6.89-6.94(m,2H),7.04(d,J=5.1Hz,1H),7.20(t,J=8.3Hz,1H),7.50(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.86(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.98(t,J=2.0Hz,1H),8.20(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H);   369.2(M+1)
  54   CDCl3)δ2.09(s,3H),3.78(brs,2H),3.86(brs,2H),6.78(dd,J=7.6,6.1Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),7.10(d,J=5.6Hz,1H),7.25(m,1H),7.49(m,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),8.01(s,1H),8.16-8.25(m,2H),8.52(d,J=5.1Hz,1H)   383.1(M+1)
  55   (CDCl3)δ1.74(五重峰,J=6.3Hz,1H),2.83(t,J=6.1Hz,2H),3.59(q,J=5.7Hz,2H),6.59(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=5.6Hz,1H),7.25(t,J=8.1Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.74(br.s,1H),7.91(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.21(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H)   355.1(M+1)
  56   369.2(M+1)
  57   368.4(M+1)
  58   (CDCl3)δ1.86(五重峰,J=12.1,6.1Hz,2H),2.94(t,J=5.8Hz,2H),3.08(s,3H),3.60-3.68(m,2H),6.60(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),7.17(d,J=5.6Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),8.23(d,J=5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.46(d,J=5.6Hz,1H)   399.3(M+1)
  59   (MeOD)δ1.65(五重峰J=6.8Hz,2H),2.63(t,J=6.8Hz,2H),3.51(t,J=6.8Hz,2H),6.60(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.24(d,J=5.6Hz,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),8.03-8.10(m,2H),8.23(brs,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H)   400.2(M+1)
  60   (MeOD)δ1.74(五重峰J=6.9Hz,2H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),3.57(t,J=6.8Hz,2H),6.62(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),7.44(t,J=8.1Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),8.05-8.11(d,J=7.6Hz,2H),8.18(s,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H)   346.2(M+1)
  61   (CDCl3)δ0.91(s,6H),2.61(s,2H),3.40(d,J=6.1Hz,2H),6.62(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.07(m,1H),7.14(d,J=5.6Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.70(t,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.20(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.46(d,J=5.6Hz,1H)   383.2(M+1)
  62   (MeOD)δ2.00(五重峰J=6.7Hz,2H),2.68(s,3H),2.91(t,J=6.8Hz,2H),3.61(t,J=6.6Hz,2H),6.91-6.98(m,2H),7.03(d,J=5.1Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.89(dd,J=7.6,1.52Hz,1H),8.01(t,J=2.0Hz,1H),8.22(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H)   369.2(M+1)
  63   (MeOD)δ1.81(五重峰J=7.0,2H),2.42(s,6H),2.58(t,J=7.0,2H),3.55(t,J=6.8Hz,2H),6.68(dd,J=6.1,6.1Hz,1H),7.04(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.28-7.34(m,2H),7.49(d,J=8.1,1.0Hz,1H),7.83(brs,1H),8.14(d,J=6.6Hz,2H),8.46(d,J=5.6Hz,1H)   383.2(M+1)
  64   (MeOD)δ1.25(d,J=6.6Hz,6H),1.85-1.94(m,2H),2.93(t,J=7.1,2H),3.25(重叠w/溶剂,1H),3.61(t,J=6.3Hz,2H),6.71(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.02(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.46(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.80(t,J=2.0Hz,1H),8.8.11-8.18(m,2H),8.45(d,J=5.6Hz,1H)   397.2(M+1)
  65   (CDCl3)δ1.70-1.79(m,2H),2.14(s,3H),3.44-3.51(m,2H),3.59-3.66(m,2H),6.57(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),6.96(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.11(d,J=5.6Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),7.70(dd,J=   397.2(M+1)
  8.3,1.3Hz,1H),7.92(t,J=2.0Hz,1H),7.97(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.20(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H)
  66   (MeOD)δ1.67(五重峰,J=6.6Hz,2H),1.86(s,3H),2.11(s,3H),3.16(t,J=6.6Hz,2H),3.37(t,J=6.6Hz,2H),6.64(dd,J=7.1,5.1Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),7.18(t,J=8.1Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.88(t,J=2.0Hz,1H),8.04(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.38(s,1H)   411.2(M+1)
  67   (CDCl3)δ1.74-1.82(m,2H),2.22(s,3H),3.06(s,3H),3.46-3.54(m,2H),3.63-3.69(m,2H),6.59(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),7.16(d,J=5.6Hz,1H),7.50(d,J=5.1Hz,2H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),8.21(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.33-8.39(m,2H),8.47(d,J=5.6Hz,1H)   441.4(M+1)
  68   (MeOD)δ1.66(五重峰,J=6.6Hz,2H),2.03(s,3H),3.29(t,J=7.1Hz,2H),3.51(t,J=6.1Hz,2H),6.62(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.31(d,J=5.6Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),8.02(d,J=7.6Hz,1H),8.09(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.14(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H)   442.1(M+1)
  69   (MeOD)δ1.72(五重峰J=6.3Hz,2H),2.02(s,3H),3.31(t,J=6.1Hz,2H),3.54(t,J=6.1Hz,2H),6.77(dd,J=7.6,5.6Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.44(t,J=8.1Hz,1H),7.91(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.05(dd,J=5.6,1.5Hz,1H),8.28(t,J=1.8Hz,1H),8.34(d,J=7.1Hz,1H),8.53(d,J=5.6Hz,1H)   388.2(M+1)
  70   (CDCl3)δ1.29(s,9H),1.80(brs,2H),3.50(q,J=6.1Hz,2H),3.68(brs,2H),6.07(brs,1H),6.65(brs,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),7.13(d,J=5.6Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.83(s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H)   439.2(M+1)
  71   (CDCl3)δ1.09(s,9H),1.81(brs,2H),2.22(s,2H),3.48(q,J=6.6Hz,2H),3.72(brs,2H),6.65(t,J=6.6Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),7.12(d,J=5.6Hz,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.85(t,J=2.0Hz,1H),8.07(brs,1H),8.22(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H)   453.2(M+1)
  72   (CDCl3)δ1.83(五重峰,J=5.7Hz,2H),2.92(s,3H),3.22(brd,J=5.1Hz,2H),3.74(brd,J=5.1Hz,2H),6.65(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),7.12(d,J=5.6Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.98(d,J=6.6Hz,1H),8.22(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H)   433.1(M+1)
  73   (CDCl3)δ0.84(s,6H),2.13(s,3H),3.08(d,J=7.1Hz,2H),3.47(d,J=6.6Hz,2H),6.56(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),6.98(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.12(d,J=5.6Hz,1H),7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.55(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.81(t,J=2.0Hz,1H),7.96(dd,J=7.8,1.8Hz,1H)8.16(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.41(d,J=5.6Hz,1H)   425.2(M+1)
  74   (CDCl3)δ1.72(五重峰J=5.7Hz,2H),3.57-3.68(m,4H),6.60(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.08(d,J=6.6Hz,1H),7.12(d,J=5.6Hz,1H),7.28(t,J=8.1Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.68(t,J=2.0Hz,1H),7.92(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.16(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H)   356.1(M+1).
  75   (CDCl3)δ1.94(五重峰J=6.0Hz,2H),3.35(s,3H),3.63(t,J=5.6Hz,2H),3.66-3.74(m,2H),6.62(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=5.6Hz,1H),7.27(t,J=8.1Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.81(t,J=1.8Hz,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),8.24(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H)   370.1(M+1)
  76   (MeOD)δ1.83(五重峰,J=6.5Hz,2H),2.00(s,3H),3.55(t,J=6.8Hz,2H),4.12(t,J=6.1Hz,2H),6.66(m,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),7.30(m,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.84(brs,1H),8.12(d,J=6.6Hz,2H),8.46(d,J=5.6Hz,1H)   398.1(M+1)
  77   (CDCl3)δ1.83(brs,2H),2.07(五重峰J=7.83Hz,2H),2.51(t,J=8.1Hz,2H),3.37-3.47(m,4H),3.61(brs,2H),6.59(brs,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=5.6Hz,1H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.87(t,J=1.78Hz,1H),8.02(brs,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H)   423.2(M+1)
  78   (CDCl3)δ1.74(brs,2H),2.43(brs,6H),3.59(q,J=6.6Hz,2H),3.70(brs,4H),6.59(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.12(d,J=5.6Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.89(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.22(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H)   425.2(M+1)
  79   (MeOD)δ2.79(t,J=7.1Hz,2H),3.69(t,J=7.1Hz,2H),6.63(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.99(dd,J=8.1,2.02Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),7.43-7.49(m,2H),7.83(s,1H),8.06-8.12(m,2H),8.41(d,J=5.6Hz,1H)   392.1(M+1)
  80   (CDCl3)δ1.96(五重峰,J=6.8Hz,2H),3.46(q,J=6.6Hz,2H),3.90(t,J=6.8Hz,2H),6.62(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),6.84(s,1H),7.04(s,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=5.6Hz,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.47(s,   406.2(M+1)
  1H),7.77(t,J=2.0Hz,1H),7.89(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.21(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H)
  81   MeOD)δ1.89(五重峰,J=7.1Hz,2H),2.17(s,3H),3.46(t,J=6.8Hz,2H),3.84(t,J=7.1Hz,2H),6.64(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),6.68(d,J=1.0Hz,1H),6.84(d,J=1.5Hz,1H),6.98(dd,J=7.6,1.52Hz,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=5.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.75(t,J=1.8Hz,1H),8.06-8.11(m,2H),8.43(d,J=5.6Hz,1H)   420.2(M+1)
  82   (MeOD)δ1.92(五重峰,J=7.0Hz,2H),2.12(s,3H),2.17(s,3H),3.36(t,J=6.8Hz,2H),3.86(t,J=7.1Hz,2H),6.65-6.70(m,2H),6.85(br.s,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),7.44(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.49(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.88(t,J=2.0Hz,1H),8.06(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.40(s,1H)   434.2(M+1)
  83   (MeOD)δ1.93(五重峰,J=7.0Hz,2H),3.45(t,J=7.0Hz,2H),3.98(t,J=7.1Hz,2H),6.64(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),6.86(s,1H),7.01(s,1H),7.28(d,J=5.6Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.50-7.56(m,2H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),8.05-8.12(m,2H),8.24(brs,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H)   451.2(M+1)
  84   (CDCl3)δ1.45-1.60(m,4H),2.71(t,J=6.3Hz,2H),3.50(q,J=6.0Hz,2H),6.58(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.06(d,J=7.1Hz,1H),7.10(d,J=5.6Hz,1H),7.26(t,J=8.1Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.70(t,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.22(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H)   369.3(M+1)
  85   (MeOD)δ1.46(brs,4H),1.86(s,3H),3.09(t,J=6.6Hz,2H),3.45(t,J=6.8Hz,2H),6.74(dd,J=7.6,5.6Hz,1H),7.03(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.44(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.77(t,J=1.8Hz,1H),8.04(dd,J=5.3,1.3Hz,1H),8.26(d,J=7.1Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H);   411.2(M+1)
  86   (MeOD)δ3.98(s,3H)7.05(ddd,J=7.5,5.1,2.5Hz,1H),7.26(dd,J=5.1,2.5Hz,1H),8.18-8.24(m,2H),8.29(dd,J=7.6,2.0Hz,1H)   203.3(M+1)
  87   (MeOD)δ2.93(s,3H),3.99(s,3H),7.05(ddd,J=7.5,4.9,2.3Hz,1H),7.25(d,J=5.1Hz,1H),8.17-8.24(m,2H),8.38(d,J=7.1Hz,1H)   217.3(M+1)
  88   (MeOD)δ1.20-1.46(m,6H),1.63(d,J=13.6Hz,1H),1.76(d,J=13.6Hz,2H),2.00(d,J=11.6Hz,2H),3.98(s,3H),7.05(ddd,J=7.3,5.1,2.3Hz,1H),7.21(d,J=5.1Hz,1H),8.16-8.22(m,2H),8.33(d,J=7.6Hz,1H)   285.2(M+1)
  89   280.1(M+1)
  90   (MeOD)δ4.10(s,3H),7.22(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),7.86-7.90(m,2H),8.38(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.53(d,J=5.6Hz,1H),8.76(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),9.05(d,J=5.1Hz,1H),9.33(m,1H),9.48(br.s,1H)   280.3(M+1)
  91   (MeOD)δ4.03(s,3H),7.10(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=5.6Hz,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H)   304.2(M+1)
  92   (MeOD)δ4.04(s,3H),7.13(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.48(t,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=5.1Hz,1H),7.80(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),8.25(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),8.59(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),9.08(t,J=2.3Hz,1H)   324.1(M+1)
  93   (MeOD)δ3.09(s,3H),4.03(s,3H),7.12(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),7.62(d,J=5.1Hz,1H),7.81(m,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.61(d,J=7.6Hz,1H),8.78(br.s,1H)   357.2(M+1).
  94   400MHz(MeOD)δ4.06(s,3H),7.13(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=5.1Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),8.25(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.50(brs,1H),8.61(dd,J=7.6,2.0Hz,1H)   323.2(M+1)
  95   (MeOD)δ4.03(s,3H),7.11(ddd,J=7.2,4.9,2.0Hz,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=5.6Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),8.23(m,1H),8.32(s,1H),8.44(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.54(dd,J=7.6,2.0Hz,1H)   322.3(M+1)
  96   (MeOD)δ1.20(t,J=7.3Hz,3H),3.38(q,J=7.2Hz,2H),4.03(s,3H),7.11(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),7.53(d,J=5.1Hz,1H),7.81(dt,J=7.1,2.0Hz,1H),8.21-8.26(m,2H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.53(dd,J=7.6,1.5Hz,1H)   350.2(M+1)
  97   (MeOD)δ2.31(s,6H),2.58(t,J=6.8Hz,2H),3.51(t,J=6.6Hz,2H),4.03(s,3H),7.11(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.33-7.42(m,2H),7.53(d,J=5.6Hz,1H),7.84(dt,J=7.6,1.8Hz,1H),8.23(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.26(brs,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),8.52(dd,J=7.6,2.0Hz,1H)   393.2(M+1)
  98   336.3(M+1)
  99   (MeOD)δ4.03(s,3H),7.12(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=5.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),8.23(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.46(d,J=5.6   358.1(M+1)
  Hz,1H),8.63(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.66(br.s,1H)
 100   (MeOD)δ2.51(s,3H),4.03(s,3H),7.12(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=5.6Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),8.23(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.61(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.65(s,1H)   372.2(M+1)
 101   (MeOD)δ1.02(t,J=7.1Hz,3H),2.90(q,J=7.6Hz,2H),4.04(s,3H),7.13(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.39-7.48(m,2H),7.60(d,J=5.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),8.24(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.60(d,J=7.6,2.0Hz,1H),8.66(brs,1H)   386.2(M+1)
 102   (MeOD)δ0.78(t,J=7.3Hz,3H),1.23(六重峰,J=7.1Hz,2H),1.37(五重峰J=7.3Hz,2H),2.84(t,J=7.1Hz,2H),4.03(s,3H),7.12(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),7.38-7.47(m,2H),7.59(d,J=5.6Hz,1H),7.71(brd,J=7.6Hz,1H),8.23(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.46(d,J=5.1Hz,1H),8.61(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.68(brs,1H)   414.2(M+1)
 103   (MeOD)δ2.96(t,J=6.1Hz,2H),3.50(t,J=6.1Hz,2H),4.03(s,3H),7.13(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),7.40-7.48(m,2H),7.60(d,J=5.1Hz,1H),7.74(dt,J=7.1,2.0Hz,1H),8.24(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.61(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.66(br.s,1H)   402.1(M+1)
 104   (MeOD)δ1.00-1.1.20(m,5H),1.40-1.70(m,5H),3.03(m,1H),4.04(s,3H),7.13(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.43(d,J=5.1Hz,2H),7.60(d,J=5.1Hz,1H),7.69(m,1H),8.24(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.63(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.74(s,1H)   440.3(M+1)
 105   MHz(MeOD)δ1.05(t,J=7.3Hz,6H),3.19(q,J=7.1Hz,4H),4.03(s,3H),7.12(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),8.24(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.58(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.74(s,1H)   414.2(M+1)
 106   (MeOD)δ1.95-2.02(m,4H),3.24-3.30(重叠w/溶剂,4H),4.02(s,3H),6.24(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),7.04-7.10(m,2H),7.19(brs,1H),7.45(d,J=5.1Hz,1H),8.23(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.37(d,J=5.1Hz,1H),8.52(dd,J=7.6,1.5Hz,1H)   348.2(M+1)
 107   (MeOD)δ1.33-1.42(m,2H),1.55(五重峰,J=5.7Hz,4H),2.95(t,J=5.6Hz,4H),4.03(s,3H),7.11(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),   426.2(M+1)
  7.72(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.24(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.56(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.66(brs,1H)
 108   (MeOD)δ1.35(t,J=7.3Hz,3H),4.03(s,3H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),7.11(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),7.37(t,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=5.1Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),8.24(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H),8.54-8.59(m,2H)   351.2(M+1)
 109   (MeOD)δ1.55(s,9H),4.03(s,3H),7.09(ddd,J=7.6,4.6,2.0Hz,1H),7.34(td,J=8.0,2.3Hz,1H),7.51-7.57(m,2H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),8.23(m,1H),8.40-8.45(m,2H),8.53(d,J=7.6Hz,1H)   379.3(M+1)
 110   346.3(M+1)
 111   (MeOD)δ3.77(s,3H),4.00(s,3H),7.09(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),7.28(d,J=7.1Hz,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.51(d,J=5.1Hz,1H),7.83(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.23(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.26(br.s,1H),8.43-8.48(m,2H),8.51(s,1H)   360.2(M+1)
 112   (MeOD)δ4.03(s,3H),7.13(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),7.19(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.52(d,J=5.1Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.89(s,1H),8.24(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.52(dd,J=7.3,1.8Hz,1H)   319.2(M+1)
 113   (MeOD)δ1.85(dd,J=13.5,3.8Hz,1H),1.92(dd,J=13.0,4.1Hz,1H),2.10(brd,J=13.5Hz,2H),2.87(m,1H),3.11(td,J=13.0,3.0Hz,2H),3.46(brd,J=12.1Hz,2H)4.02(s,3H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),7.09(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),7.25(t,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=5.1Hz,1H),7.54(d,J=7.1Hz,1H),7.68(brs,1H),8.24(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.46(dd,J=7.6,2.0Hz,1H)   362.3(M+1)
 114   (MeOD)δ1.44(s,9H),1.53-1.65(m,2H),1.78-1.87(m,2H),2.69(m,1H),2.76-2.91(m,2H),4.03(s,3H),4.14-4.24(m,2H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),7.08(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.48(d,J=5.1Hz,1H),7.72(br.s,1H),8.23(m,1H),8.39(d,J=5.1,Hz,1H),8.50(d,J=7.6Hz,1H)   462.3(M+1)
 115   (MeOD)δ4.02(s,3H),7.07(dd,J=7.6,5.1Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.27-7.37(m,2H),7.39(t,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=5.6Hz,1H),7.58-7.62(m,3H),8.16(br.s,1H),8.24(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),8.51(dd,J=7.6,2.0Hz,1H)   355.2(M+1)
 116   324.1(M+1)
 117   (MeOD)δ2.32(s,3H),2.60(m,4H),3.14(m,4H),4.02(s,3H),6.95(d,J=9.1Hz,2H),7.08(dd,J=   377.3(M+1)
  7.6,5.1Hz,1H),7.41(d,J=5.6Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),8.21(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),8.34(d,J=5.1Hz,1H),8.43(dd,J=7.6,2.0Hz,1H)
 118   (CDCl3)δ3.99(s,3H),4.08(s,3H),6.49(d,J=8.6Hz,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=5.6Hz,1H),7.93(br.s,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H),8.49(d,J=8.6Hz,1H)   343.0(M+1)
 119   (CDCl3)δ3.07(s,3H),4.04(s,3H),4.15(s,3H),6.62(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.95(br.s,1H),8.12(br.s,1H),8.72(d,J=8.6Hz,1H),8.84(s,1H   387.0(M+1)
 120   356.3(M+1)
 121   398.3(M+1)
 144   (CDCl3)δ1.79(m,2H),2.16(s,3H),3.42(dd,J=10.9,6.3Hz,2H),3.52(dd,J=12.1,6.3Hz,2H),5.78(m,1H),6.98(ddd,J=8.1,2.2,1.2Hz,1H),7.19(d,J=5.6Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=5.4Hz,1H),7.73(ddd,J=8.3,2.2,1.2Hz,1H),7.93(m,2H),8.26(s,1H),8.52(d,J=5.3Hz,1H),9.28(m,1H),9.64(s,1H)   397.2(M+1)
生物学数据
在激酶测定法中测定的化合物IC50
使用非放射性IMAP荧光偏振测定形式在重组纯化酶上进行激酶测定。
制备化合物储备物,在DMSO中稀释,以1/100稀释度加至激酶反应中,得到1%DMSO的终浓度。将组分一起加至下表列出的终浓度,在室温孵育两小时。
CDK9/细胞周期蛋白T1测定法的最终测定条件
 试剂   公司
 1×吐温反应缓冲液   Molecular Devices
 1mM二硫苏糖醇   Fisher Biotech
 1%二甲基亚砜   Fisher Scientific
 6μM ATP   Cell Signaling Technology
  100nM TAMRA-CDK7tide   Molecular Devices
  0.007单位CDK9/细胞周期蛋白T1酶   Millipore
CDK1/细胞周期蛋白B测定法的最终测定条件
  试剂   公司
  1×吐温反应缓冲液   Molecular Devices
  1mM二硫苏糖醇   Fisher Biotech
  1%二甲基亚砜   Fisher Scientific
  52μM ATP   Cell Signaling Technology
  100nM FAM-PKCepsilon肽   Molecular Devices
  0.005单位CDK1/细胞周期蛋白B酶   Millipore
CDK2/细胞周期蛋白A测定法的最终测定条件
  试剂   公司
  1×吐温反应缓冲液   Molecular Devices
  1mM二硫苏糖醇   Fisher Biotech
  1%二甲基亚砜   Fisher Scientific
  4.68μM ATP   Cell Signaling Technology
  100nM TAMRA-组蛋白H1肽   Molecular Devices
  0.009单位CDK2/细胞周期蛋白A酶   Millipore
CDK7/细胞周期蛋白H/Mat1测定法的最终条件
 试剂   公司
 1×吐温反应缓冲液   Molecular Devices
 1mM二硫苏糖醇   Fisher Biotech
 1%二甲基亚砜   Fisher Scientific
 8.09μM ATP   Cell Signaling Technology
  100nM TAMRA-CDK7tide   Molecular Devices
  0.008单位CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1酶   Millip ore
通过加入终止液终止反应。
CDK9/CDK1/CDK7:最后的终止浓度为1×Developer缓冲液(85%A/15%B)、IMAP珠1/400
CDK2:最后的终止浓度为1×Developer缓冲液(100%A)、IMAP珠1/400
终止液的组分
  试剂   公司
  Developer缓冲液A   Molecular Devices
  Developer缓冲液B   Molecular Devices
  IMAP珠/递进式结合试剂   Molecular Devices
使样品在室温再孵育1小时,然后测量荧光偏振。将板归一化的毫偏振(mP)值对每种化合物的化合物浓度的log作图,使用spotfire IC50计算器计算IC50值,通过视觉分析确认。
这种利用本发明化合物进行的测定法的结果在表F中示出。
H5(也称为Ser2)Ab高含量筛选:RNA聚合酶II CTD丝氨酸2磷酸化测定法
1.将细胞接种于384孔板中:将30μL在含有3%FBS的DMEM中的Hep3B细胞(4,000细胞/30μl)接种于组织培养处理的透明底384孔板的各孔中。在过夜孵育过程中使细胞粘附。
2.用化合物处理细胞2小时:将10μl含有3%FBS的DMEM加至每个孔,使DMSO的终浓度等于1%。用化合物孵育细胞2小时。
3.固定并透化处理细胞。用30mM HEPES pH=7.3洗涤细胞,然后在室温将其固定于含4%低聚甲醛的30mM HEPES pH=7.3中达1小时。用Tris缓冲盐水(TBS)洗涤细胞来除去固定,在室温于含有0.5%tritonX-100的TBS中孵育30分钟来透化细胞。用TBS洗涤细胞以除去Triton。
4.用H5单克隆抗体染色细胞,用Hoechst染料33342染色细胞核:在室温于含有1%牛血清白蛋白(BSA)的TBS孵育1小时来阻断细胞。在4℃于含有1%BSA和0.1%吐温-20的TBS孵育初级H5Ab(1/250)过夜。次日用TBS洗涤细胞。加入二抗、用cy5标记的抗-IgM(1/450)和含有1%BSA的TBS中的Hoecsht染料33342(10μg/ml),在室温孵育1小时。用PBS洗涤细胞。
5.使用GE Healthcare公司的In-cell Analyzer系统测量染色。使用Hoecsht 33342染料信号定位细胞核,通过测量cy5标记来定量H5抗体染色。将H5染色的核强度对每种化合物的化合物浓度的log作图,使用spotfire IC50计算器计算IC50值,通过视觉分析确认。
这种利用所选本发明化合物进行的测定法的结果在表F中示出。
Figure A20078004763401061
Figure A20078004763401071
Figure A20078004763401081
IC 50 对应值
*<5μM
5μM<**<15μM
15μM<***<50μM
50μM<****
等同方式
使用不超过常规的试验,本领域技术人员应认识到或能确定本文所述特定实施方案和方法的很多等同方式。这些等同方式意欲为所附权利要求范围所涵盖。
引用并入
所有专利、公开的专利申请和其他本文所引证的参考文献的全部内容在此以其全体通过引用明确并入本文。

Claims (70)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体:
Figure A2007800476340002C1
其中
m是0或1;
n是0或1;
A1、A2、A3和A4各自独立地为C、C(H)或N;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-20-烷基、取代的或未取代的C1-20-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R4或R5可独立地为O-
或者R3和R4还可一起形成下述结构的六元环:
Figure A2007800476340002C2
其中x是0、1或2,且R10选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R7和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,或者R3和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,其中所述六元或七元环可独立地被氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基取代一次或多次。
2.权利要求1的化合物,其中R4为氢、(CH2)3-20CH3或(CH2)3-20NH2,其中CH2基团可独立地被N(H)、N(CH3)、O或C(O)间断一次或多次。
3.权利要求1的化合物,其中C1-20-烷基和C1-20-烷氧基为C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。
4.权利要求1的化合物,其中R3、R7和R8中的至少一个不为H。
5.权利要求1的化合物,其中m是0,A4为C且A3为N。
6.权利要求1的化合物,其中A3为C,A4为N且n是0。
7.权利要求1的化合物,其中m和n是0,A1为C且A3和A4为N。
8.权利要求1的化合物,其中A1和A2为N。
9.权利要求1的化合物,其中n是0,A1为C,且A3和A4为N。
10.权利要求1的化合物,其中
R1选自氢和C1-6-烷基;
R2选自取代的芳基和取代的C1-6-烷基;
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
R6选自氢、卤素和C1-6-烷基;且
R7、R8和R9各自独立地选自氢和C1-6-烷基;
或者R3和R4还可一起形成下述结构的六元环:
Figure A2007800476340003C1
其中x是0、1或2,且R10选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R7和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,或者R3和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,其中所述六元或七元环可独立地被氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的C3-7-环烷基取代一次或多次。
11.权利要求1的化合物,其中R1为H。
12.权利要求1的化合物,其中R2为芳基,其独立地被取代的或未取代的烷基、羟基、醚、硫醚、氨基、芳基、杂环、吸电子基团或吸电子原子取代一次或多次。
13.权利要求1的化合物,R2为苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、吲唑或苯基,所有这些基团可独立地被卤素、硝基、羟基、腈、取代的或未取代的氨基、醚、酯、羧酸、取代的或未取代的酰胺、取代的或未取代的砜、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的杂环取代一次或多次。
14.式II的化合物及其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体:
Figure A2007800476340004C1
其中
m是0或1;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-20-烷基、取代的或未取代的C1-20-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R5可以为O-
或者R3和R4还可一起形成下述结构的六元环:
Figure A2007800476340005C1
其中x是0、1或2,且R10选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R7和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,或者R3和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,其中六元或七元环可独立地被氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的C3-7-环烷基取代一次或多次。
15.权利要求14的化合物,其中R4为氢、(CH2)3-20CH3或(CH2)3-20NH2,其中CH2基团可独立地被N(H)、N(CH3)、O或C(O)间断一次或多次。
16.权利要求14的化合物,其中C1-20-烷基和C1-20-烷氧基为C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。
17.权利要求14的化合物,其中R3、R7和R8中的至少一个不为H。
18.权利要求14的化合物,其中
m是0;
R1选自氢和C1-6-烷基;
R2选自取代的芳基和取代的C1-6-烷基;
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
R6选自氢、卤素和C1-6-烷基;且
R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和取代的或未取代的氨基。
19.权利要求14的化合物,其中R2为芳基,其独立地被取代的或未取代的烷基、羟基、醚、硫醚、氨基、取代的或未取代的芳基、杂环、吸电子基团或吸电子原子取代一次或多次。
20.权利要求14的化合物,其中R2为苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、吲唑或苯基,所有这些基团可独立地被卤素、硝基、羟基、腈、取代的或未取代的氨基、醚、酯、羧酸、取代的或未取代的酰胺、取代的或未取代的砜、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的杂环取代一次或多次。
21.权利要求14的化合物,其中R3选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和取代的或未取代的氨基。
22.权利要求14的化合物,其中
m是0;
R1选自氢和C1-6-烷基;
R2为苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、吲唑或苯基,所有这些基团可独立地被腈、卤素、硝基、羟基、取代的或未取代的氨基、醚、酯、羧酸、取代的或未取代的酰胺、取代的或未取代的砜、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的杂环取代一次或多次;
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的C3-7-环烷基;
R6和R9为H;且
R7和R8各自独立地选自氢、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。
23.权利要求14的化合物,其中
R2选自被卤素、硝基、羟基、腈、醚、酯、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂环、SO2(R11)或N(R12)R13和(CH2)1-6N(R12)R13取代的芳基;
R3选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和N(R12)R13;且
R4选自氢和N(R12)R13
其中R11选自H、C1-6-烷基和NH2
其中R12和R13各自独立地选自H和(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑、吡咯烷-2-酮、取代的或未取代的杂环、吡唑、吡啶、噁唑、噻唑、异噁唑、三唑、四唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪和哌啶。
24.权利要求14的化合物,其中R2为取代的或未取代的咪唑、噁唑或三唑。
25.权利要求14的化合物,其中
m是0;
R1为氢;
R2选自被卤素、硝基、羟基、腈、醚、酯、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂环、SO2(R11)或N(R12)R13和(CH2)1-6N(R12)R13取代的芳基;
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
R6选自氢、氯和CH3;且
R7和R8各自独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基;
R9为氢;
其中R11选自H、C1-6-烷基和NH2
其中R12和R13各自独立地选自H和(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑和吡咯烷-2-酮。
26.权利要求14的化合物,其中
m是0;
R1为氢;
R2选自被卤素、硝基、羟基、腈、醚、酯、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂环、SO2(R11)、N(R12)R13或(CH2)1-6N(R12)R13取代的芳基;
R3选自卤素、CH3、CH2CH3、OCH3和取代的或未取代的胺;
R4选自氢、卤素、CH3、OCH3、N(H)(CH2)3NH2、N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3、N(CH3)(CH2)3N(H)CH3、N(CH3)(CH2)3N(CH3)C(O)CH3、N(H)(CH2)3OH、N(H)(CH2)3OC(O)CH3、N(H)(CH2)3N(H)-Ph-CH2NH2、N(H)(CH2)3N(H)-Ph-CH2N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3CO2H、N(H)CH2Ph、N(H)(CH2)3OCH3、N(H)(CH2)3-吡咯烷-2-酮、N(H)(CH2)3-N-吗啉代、N(H)(CH2)3-咪唑、N(H)(CH2)3-N(H)CH3
R6选自氢、氯和CH3;且
R7和R8各自独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基;
R9为氢;
其中R11选自H、C1-6-烷基和NH2
其中R12和R13各自独立地选自H和(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑和吡咯烷-2-酮。
27.权利要求26的方法,其中R3选自下述:CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)3NH2、O(CH2)3N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3OH、N(H)(CH2)3OCH3、N(H)(CH2)3OC(O)CH3、F、Cl、Br、NH2、N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3CH3、N(H)(CH2)2NH2、N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)2N(H)CH3、N(H)(CH2)2N(CH3)2、N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)2-咪唑、N(H)(CH2)2-吡唑、N(H)(CH2)3-咪唑、N(H)(CH2)3-吡唑、N(H)(CH2)3-咪唑-CH3,N(H)(CH2)3-吡唑-CH3、N(H)(CH2)3-咪唑-(CH3)2、N(H)(CH2)3-吡唑-(CH3)2、N(H)(CH2)3-吗啉代、N(H)(CH2)3-哌啶、N(H)(CH2)3-哌嗪、N(H)(CH2)3-内酰胺、N(H)(CH2)3-吡咯烷-2-酮、N(H)(CH2)3NH2、N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3、N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3、N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2、N(H)(CH2)3N(H)CH3、N(H)(CH2)3N(CH3)2、N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2、N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3、N(H)(CH2)4NH2、N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3和N(H)-Ph-S(O)2CH3
28.式III化合物及其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体:
Figure A2007800476340009C1
其中
n是0或1;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-20-烷基、取代的或未取代的C1-20-烷氧基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R4可以为O-
或者R3和R4还可一起形成下述结构的六元环:
Figure A2007800476340009C2
其中x是0、1或2,且R10选自氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
或者R7和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,或者R3和R8中的每一个可独立地表示彼此键合以致于形成六元或七元环的CH2或CH2CH2基团,其中六元或七元环可独立地被氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6-烷基、取代的或未取代的C1-6-烷氧基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的C3-7-环烷基取代一次或多次。
29.权利要求28的化合物,其中R3为卤素、(CH2)3-20CH3或(CH2)3-20NH2,其中CH2基团可独立地被N(H)、N(CH3)、O或C(O)间断一次或多次。
30.权利要求28的化合物,其中C1-20-烷基和C1-20-烷氧基为C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。
31.权利要求28的化合物,其中R3、R7和R8中的至少一个不为H。
32.权利要求28的化合物,其中R1为H。
33.权利要求28的化合物,其中n是0,且R6、R7和R9为氢。
34.权利要求28的化合物,其中R2为苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、吲唑或苯基,所有这些基团可独立地被卤素、硝基、羟基、腈、取代的或未取代的氨基、醚、酯、羧酸、取代的或未取代的酰胺、取代的或未取代的砜、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的杂环取代一次或多次。
35.权利要求28的化合物,其中
n是0;
R1选自氢和C1-6-烷基;
R2选自被卤素、硝基、羟基、腈、醚、酯、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的杂环、SO2(R11)、N(R12)R13或(CH2)1-6N(R12)R13取代的芳基;
R3选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的C3-7-环烷基;
R7和R8为氢、卤素、烷基、烷氧基或取代的或未取代的氨基;
R6和R9为H,
其中R11选自H、C1-6-烷基和NH2
其中R12和R13各自独立地选自H和(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑、吡咯烷-2-酮、取代的或未取代的杂环、吡唑、吡啶、噁唑、噻唑、异噁唑、三唑、四唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪和哌啶。
36.权利要求28的化合物,其中
R3选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和N(R12)R13
其中R12和R13各自独立地选自H和(C1-6烷基)0-1G,其中G选自H、COOH、NH2、N(H)C(O)C1-6烷基、N(C1-6烷基)C(O)C1-6烷基、N(H)C1-6烷基、OH、OC(O)C1-6烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代的苯基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)C1-6烷基-COOH、C(O)C1-C4-烷基、C(O)-芳基、吗啉代、咪唑、吡咯烷-2-酮、取代的或未取代的杂环、吡唑、吡啶、噁唑、噻唑、异噁唑、三唑、四唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪和哌啶。
37.权利要求28的化合物,其中
R1为氢;
R2为氢、CH3、C3-7-环己基、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑或苯基,其中所述环己基、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑或苯基可独立地被氯、S(O)2CH3、C(O)NH2、C(O)O-叔丁基、哌啶、被叔丁基取代的哌啶、噁唑、N(H)C(O)CH3、被甲基取代的1,2,4-三唑、SO2NH2、氰基、C(O)OEt、苯基、S(O)2N(H)CH3、S(O)2N(Et)2、S(O)2N(H)Et、S(O)2N-咪唑、S(O)2N(H)丁基、吡咯烷、S(O)2N(H)环己基、COOH、C(O)N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3、C(O)N(H)(CH2)2N(CH3)2、C(O)N(H)Et、NO2或S(O)2N(H)(CH2)2OH取代一次或多次。
38.权利要求28的化合物,其中
R3选自下述:CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)3NH2、O(CH2)3N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3OH、N(H)(CH2)3OCH3、N(H)(CH2)3OC(O)CH3、F、Cl、Br、NH2、N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3CH3、N(H)(CH2)2NH2、N(H)(CH2)2N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)2N(H)CH3、N(H)(CH2)2N(CH3)2、N(H)CH2C(CH3)2CH2N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)2-咪唑、N(H)(CH2)2-吡唑、N(H)(CH2)3-咪唑、N(H)(CH2)3-吡唑、N(H)(CH2)3-咪唑-CH3、N(H)(CH2)3-吡唑-CH3、N(H)(CH2)3-咪唑-(CH3)2、N(H)(CH2)3-吡唑-(CH3)2、N(H)(CH2)3-吗啉代、N(H)(CH2)3-哌啶,N(H)(CH2)3-哌嗪,N(H)(CH2)3-内酰胺,N(H)(CH2)3-吡咯烷-2-酮、N(H)(CH2)3NH2、N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH3、N(H)(CH2)3N(H)C(O)C(CH3)3、N(H)(CH2)3N(H)C(O)CH2C(CH3)3、N(H)CH2C(CH3)2CH2NH2、N(H)(CH2)3N(H)CH3、N(H)(CH2)3N(CH3)2、N(H)(CH2)3N(H)C(H)(CH3)2、N(H)(CH2)3N(H)S(O)2CH3、N(H)(CH2)4NH2、N(H)(CH2)4N(H)C(O)CH3和N(H)-Ph-S(O)2CH3
39.权利要求28的化合物,其中R5选自氟、氢和OCH3
40.权利要求28的化合物,其中R8选自氢、氟、OCH3和CH3
41.权利要求1的化合物,其中式I化合物由选自表A、表B或表C的化合物表示。
42.调节、调制或抑制蛋白激酶活性的方法,其包括将蛋白激酶与式I、式II或式III的化合物接触。
43.权利要求42的方法,其中所述化合物选自表A、表B或表C中列出的化合物。
44.权利要求42的方法,其中所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9或其任何组合。
45.权利要求42的方法,其中所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2和CDK9或其任何组合。
46.权利要求42的方法,其中所述蛋白激酶在细胞培养物中。
47.权利要求42的方法,其中所述蛋白激酶在哺乳动物中。
48.治疗蛋白激酶相关病症的方法,其包括对有需要的受试者施用药学上可接受量的化合物以便治疗所述蛋白激酶相关病症,其中所述化合物为式I、式II或式III的化合物。
49.权利要求48的方法,其中所述化合物选自表A、表B或表C中列出的化合物。
50.权利要求48的方法,其中所述蛋白激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。
51.权利要求48的方法,其中所述蛋白激酶相关病症为癌症。
52.权利要求51的方法,其中所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
53.权利要求34的方法,其中所述蛋白激酶相关病症为炎症。
54.权利要求39的方法,其中所述炎症与类风湿性关节炎、狼疮、1型糖尿病、糖尿病性肾病变、多发性硬化、肾小球肾炎、慢性炎症和器官移植排斥有关。
55.权利要求34的方法,其中所述蛋白激酶相关病症为病毒感染。
56.权利要求41的方法,其中所述病毒感染与HIV病毒、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒或腺病毒相关。
57.权利要求34的方法,其中所述蛋白激酶相关病症为心脏肥大。
58.治疗癌症的方法,其包括对有需要的受试者施用药学上可接受量的化合物以便治疗癌症,其中所述化合物为式I、式II或式III的化合物。
59.权利要求44的方法,其中所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、造血系统癌、泌尿生殖道癌、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
60.治疗炎症的方法,其包括对有需要的受试者施用药学上可接受量的化合物以便治疗炎症,其中所述化合物为式I、式II或式III的化合物。
61.权利要求60的方法,其中所述炎症与类风湿性关节炎、狼疮、1型糖尿病、糖尿病性肾病变、多发性硬化、肾小球肾炎、慢性炎症和器官移植排斥有关。
62.治疗心脏肥大的方法,其包括对有需要的受试者施用药学上可接受量的化合物以便治疗心脏肥大,其中所述化合物为式I、式II或式III的化合物。
63.治疗病毒感染的方法,其包括对有需要的受试者施用药学上可接受量的化合物以便治疗病毒感染,其中所述化合物为式I、式II或式III的化合物。
64.权利要求63的方法,其中所述病毒感染与HIV病毒、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒或腺病毒相关。
65.权利要求58、60、62或63的方法,其中所述化合物选自表A、表B或表C中列出的化合物。
66.权利要求48、58、60、62或63的方法,其中所述受试者为哺乳动物。
67.权利要求66的方法,其中所述哺乳动物为人。
68.前述权利要求中任一项的方法,其中所述式I、式II或式III的化合物与抗炎剂、抗增殖剂、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、细胞毒性剂或激酶抑制剂或其盐同时或相继施用。
69.权利要求68的方法,其中所述式I或式II的化合物或其盐与下述的一种或多种同时或相继施用:PTK抑制剂、环孢菌素A、CTLA4-Ig、选自抗-ICAM-3、抗-IL-2受体、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86和单克隆抗体OKT3的抗体、CVT-313、阻断CD40与gp39之间相互作用的活性剂、由CD40和gp39构建的融合蛋白、NF-κB功能抑制剂、非甾体抗炎剂、类固醇、金化合物、FK506、麦考酚酸吗啉乙酯、细胞毒性药、TNF-α抑制剂、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体、TNFα、TRAIL、HDAC抑制剂、格列卫和其他涉及细胞增殖的信号转导途径的抑制剂、细胞低氧应答抑制剂、雷帕霉素、来氟米特、环氧合酶-2抑制剂、紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、海鞘素743、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、埃坡霉素、长春地辛、环氧长春碱或其衍生物。
70.带包装的蛋白激酶相关病症治疗,其包括与使用有效量的蛋白激酶调节性化合物来治疗蛋白激酶相关病症的说明书一起包装的、蛋白激酶调节性式I、式II或式III的化合物。
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