CN103339111A - 双环乙酰基-CoA羧化酶抑制剂 - Google Patents

双环乙酰基-CoA羧化酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103339111A
CN103339111A CN2011800358092A CN201180035809A CN103339111A CN 103339111 A CN103339111 A CN 103339111A CN 2011800358092 A CN2011800358092 A CN 2011800358092A CN 201180035809 A CN201180035809 A CN 201180035809A CN 103339111 A CN103339111 A CN 103339111A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically useful
alkyl
useful salt
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800358092A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103339111B (zh
Inventor
D·W·巴恩斯
G·R·贝伯恩尼茨
K·克莱尔蒙特
S·L·科恩
R·E·丹蒙二世
R·F·戴
S·K·都德
C·高尔
H·B·古尔盖泽埃夫蒂米乌
M·贾因
R·G·卡尔基
L·C·克尔曼
K·林
J·Y·C·毛
T·J·帕特尔
B·K·雷默
苏连胜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN103339111A publication Critical patent/CN103339111A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103339111B publication Critical patent/CN103339111B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/93—Ligases (6)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y604/00—Ligases forming carbon-carbon bonds (6.4)
    • C12Y604/01—Ligases forming carbon-carbon bonds (6.4.1)
    • C12Y604/01002—Acetyl-CoA carboxylase (6.4.1.2)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，在式(I)中，各基团与说明书中定义相同。本发明还提供生产式(I)化合物的方法、它们的治疗用途、它们与其他药理学活性剂的组合以及药用组合物。

Description

双环乙酰基-CoA羧化酶抑制剂
背景技术
在哺乳动物中，乙酰基-CoA羧化酶(ACC)以两种同工酶存在。ACC1通常在所有组织中表达，但在脂肪生成的组织(例如肝脏和脂肪组织)中表达最多。ACC2在肌肉组织中高度表达，在肝脏组织中表达较少。 
ACC在脂肪新陈代谢中起重要作用。通过直接抑制肉毒碱棕榈酰基转移酶1(CPT-1)，进而控制肝脏和骨骼肌中碳水化合物和脂肪酸间氧化利用的开关，ACC-催化作用的产物丙二酰基-CoA能够抑制线粒体脂肪酸的氧化。丙二酰基-CoA在脂质的重新(de novo)合成中还起关键中间体的作用。当代谢燃料少时，ACC经磷酸化关闭，随后发生的丙二酰基-CoA水平的下降通过脂肪酸氧化的增加和脂肪酸合成时ATP消耗的下降引起ATP的产生。因此，除抑制脂肪酸合成外，由抑制ACC引起的丙二酰基-CoA水平的下降还提供了增加脂肪酸利用率的机制。 
通过减少脂肪酸的重新合成和增加肝脏中脂肪酸的氧化，长期服用ACC抑制剂可能耗尽肝甘油三酯和其它病理脂质种类，引起肝功能和肝脏胰岛素敏感性的提高。还可预期的是富含甘油酸酯的脂蛋白(VLDL)分泌下降，因此降低动脉硬化症的风险。 
高水平的甘油三酯和游离的脂肪酸导致胰腺β细胞的糖脂毒性，促成β细胞功能紊乱和细胞凋亡并进一步损害血糖的控制。ACC抑制剂可以降低糖脂毒性并且保护β细胞不发生功能紊乱和死亡、提高胰岛素的分泌、改善β细胞的健康并治疗糖尿病。 
因此，有效并且同时治疗与代谢综合征有关的多种风险因素的耐受良好的药物对于预防和治疗与肥胖、高血压、糖尿病和动脉硬化症有关的心血管疾病起重要作用。 
代谢综合征(a.k.a.胰岛素抵抗综合征、X综合征)为常见的临床疾病， 该综合征定义存在与其它疾病有关时胰岛素浓度的上升，所述其它疾病包括内脏型肥胖、高血脂症和血脂异常、高血糖症、高血压，且有时包括高尿酸血症和肾功能不全。 
许多人认为代谢综合征是II型糖尿病、类固醇(anroid)肥胖、血脂异常和高血压常见的基本缺陷，代谢综合征导致了所述疾病的聚集。该综合征因为显示为II型糖尿病和动脉硬化症的前驱而具有特殊意义，此两种疾病在患病人群中具有导致多数死亡的心血管事件。 
据推测，仅仅在U.S.就有超过一亿人患有某种形式的代谢综合征。 
II型糖尿病为西方国家严重的流行疾病，在U.S.困扰着约1.3千万人，并推测有5百万人患有未诊断的II型糖尿病，另有1.4千万人患有葡萄糖耐受降低。 
预测显示，至2010年在U.S.II型糖尿病的发病率会上升至超过2.5千万，至2025年全球发病率会上升至超过3亿。在美国，每年与II型糖尿病有关的直接医药费用非常昂贵，主要是由于高血糖症相关并发症的花费，所述并发症为例如视网膜病、肾病、外周神经病变以及心血管、外周血管和脑血管疾病。尽管II型糖尿病的病因还未确定，但已充分确定的是它是多基因疾病，特点为肌肉、脂肪和肝脏胰岛素作用的多种缺陷以及胰腺胰岛素分泌的缺陷。然而，每个所述缺陷与II型糖尿病的病因间的相对重要性仍不明确。 
尽管早期发现了胰岛素并接着广泛用于治疗糖尿病并且后期发现并使用了作为口服降血糖药的磺酰基脲类、双胍类和噻唑烷二酮(例如曲格列酮、罗格列酮或比格列酮)，但是目前人们仍然认为糖尿病的治疗方法仍有不足。胰岛素的使用通常需要每日多次剂量。适当胰岛素剂量的测定需要频繁估计尿液或血液中的糖。服入过量的胰岛素会导致低血糖症，轻则导致血液葡萄糖轻微异常，重则导致昏迷甚至死亡。II型糖尿病的治疗通常包括节食、运动、口服降血糖药(噻唑烷二酮)的结合，在更严重的情况下，需要结合胰岛素。然而，临床可用的降血糖药可能具有限制其使用的副作用。此外，仅仅只有26％的II型糖尿病患者通过使用现有治疗能够获得目标控制。 
肥胖为导致死亡率上升以及II型糖尿病、高血压和血脂异常发病率上升的主要健康风险因素。它是美国可预防死亡的第二大主要原因，每年导致＞300,000人死亡。在U.S.，高于50％成年人口超重且大约1/4人口被认为肥胖(BMI大于或等于30)。此外，在过去10年里美国肥胖的患病率上升了约50％。在西欧大部分国家，成年人肥胖的患病率为10％-25％。尽管绝大多数肥胖发生在工业化国家中(尤其是US和欧洲)时，但是日本的肥胖患病率也在上升。肥胖发生率的增加促使WHO承认肥胖为重大疾病。两种最新上市的抗肥胖药Xenical(罗氏鲜)(奥利司他/罗氏)和西布曲明(Meridia)(诺美婷/巴斯夫)显示仅具有中等的功效(奥利司他)并且具有安全/副作用的隐患(分别是：奥利司他对肠胃的影响，诺美婷对高血压的影响)，这限制了它们的使用。 
因此，尽管已有多种抗动脉硬化症、肥胖和糖尿病的治疗方法，但是人们仍然需要继续研究替代疗法。 
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和更病态的肝病非酒精性脂肪性肝炎(NASH)由肝脏中脂肪的蓄积导致。多达三分之一的普通人群患有某种程度的NAFLD。尤其是胰岛素抵抗、II型糖尿病、肥胖、高甘油三脂血症以及女性等因素都独立与NAFLD有关。已发现一或多个代谢异常的30-100％患者以及II型糖尿病的大多数患者患有NAFLD。NAFLD不仅在成年人中发现，而且还存在于肥胖/糖尿病孩童和青少年中。患有或治疗人类免疫缺陷病毒的患者也对于患有NAFLD具有更高的风险。近期研究显示，从NAFLD发展到NASH可能导致在多达40％患者的肝中形成纤维组织(纤维化)或5-10％患者发生硬化。但是目前治疗方法有限，主要依靠运动和减重。 
此外，在患有NAFLD和胰岛素抵抗的患者中，脂肪的重新生成可形成多达25％的总肝脏脂肪。已注意到的是，相对于对照宿主，患有NAFLD的患者的ACC1和ACC2的mRNA水平显著增高。 
公认的是，动脉硬化症(一种动脉疾病)是美国和西欧国家中主要的死亡原因。导致动脉硬化症和闭塞性心脏病的病理致病顺序是已知的。该顺序的最初期为，在劲动脉、冠状动脉和脑动脉以及主动脉中首先形成“脂质 条纹”。由于主要存在于动脉和主动脉内膜层的平滑肌细胞和巨嗜细胞中的脂质沉积，这些病变为黄色的。更进一步，已假设脂质条纹中的大部分胆固醇转而发展为“纤维斑块”，所述斑块由满载脂质并被细胞外脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖包围的积聚的内膜平滑肌细胞组成。此类细胞与基质一起形成覆盖深层细胞残骸沉积和更多细胞外脂质的纤维帽。所述脂质主要为游离的和酯化的胆固醇。纤维斑块缓慢形成并随时间逐渐钙化并坏死，发展为“复合型病变”，导致动脉闭塞和附壁血栓形成的趋向以及晚期动脉硬化的特征性动脉肌肉痉挛。高血脂症由于动脉硬化症已被确定为导致心血管疾病(CVD)的主要风险因素。近年来，医疗职业领导者们已重新强调降低血浆胆固醇特别是低密度脂蛋白胆固醇水平是预防CVD的基本步骤。现在已知“正常”的上限相对于以前所认定的“正常”上限有明显降低。因此，大部分西方人口现在尤其具有高风险。另外的独立风险因素包括葡萄糖耐受降低、左心室肥大、高血压以及男性性别。心血管疾病在糖尿病患者中尤其盛行，至少一部分原因是因为此类人群存在多种独立的风险因素。因此，普通人群、尤其是糖尿病人群中高血脂症的成功治疗尤其具有医学重要性。 
半个世纪之前，人们首次证实了肿瘤组织中脂肪酸的合成以非常高的速率发生。一些研究证明在肿瘤细胞中尽管具有充足的营养供给，但是几乎所有脂肪酸都衍生自重新合成。此外，相对于其它具有正常水平FAS的肿瘤，超表达脂肪酸合酶(FAS)(负责脂肪酸重新合成的酶）的肿瘤具有激进的生物学行为，这表示FAS的超表达赋予选择性生长优势。 
丙型肝炎病毒(HCV)在感染的人群中可以导致严重的威胁生命的慢性疾病。HCV为黄病毒科家族成员，在其病毒体中包裹了一个RNA正链(mRNA的有义链)。例如HCV的正链RNA病毒显示在感染细胞内的细胞膜位上复制其基因组(Sagan等，Biochem.Cell Biol.84，67-79，2006及其参考)，并且可以预料的是对于调节细胞内脂质生物合成和构成的药物具有敏感性。 
发明内容
本发明涉及为乙酰基-辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的化合物、含有此类抑制剂的药用组合物以及此类抑制剂的用途，所述用途用于治疗例如哺乳动物(包括人类)中的代谢综合征、糖尿病、肥胖、脂肪肝、动脉硬化症、心血管疾病和癌症。因为ACC在脂质代谢中起重要作用，所以本发明还涉及用于治疗HCV有关疾病的ACC抑制剂的用途。 
在本发明中，ACC的抑制指仅抑制ACC2、仅抑制ACC1或ACC1和ACC2都抑制。任一ACC同工酶的抑制应有利地影响与代谢综合征相关的异常。优选ACC抑制剂应抑制此类酶的两种同工酶。 
因此，在一个方面中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐： 
Figure BDA00002759355400051
        (I) 
其中： 
环A为选自下列的双环环系： 
Figure BDA00002759355400052
其中符号
Figure BDA00002759355400053
代表L1在环A’上的连接点；且其中R1可以取代环A中任何CH键的氢原子； 
在每种情况下，X1均独立为CH或N； 
X2为NR19、O或S； 
在每种情况下，X3均独立为NR19、CH2、O或S； 
r为1或2； 
环B为环己基或苯基；前提是当环B为苯基时，环A为 
Figure BDA00002759355400061
其中R1a为氢、苯基、苯基氨基或5-10-元杂芳基，其中R1a可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；且其中当R1a为包含一或多个-NH-的杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选被R22取代； 
Q为选自下列的基团： 
Figure BDA00002759355400062
其中符号
Figure BDA00002759355400063
代表与环B的连接点； 
X4为-NR4-或-O-； 
q和n分别独立为0、1、2、3或4； 
L1为-NHSO2-、-SO2NH-、-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-； 
R1可以取代任何环A的CH键的氢原子，且在每种情况下，选自氘、羟基、硝基、卤代、氰基、羧基、甲酰基、C1-7烷基、C3-8碳环基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷硫基、C3-8环烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳氧基、氨基、N-C1-7烷基氨基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基、N-C6-10芳基氨基、3-10-元杂环基、N-(3-10-元杂环基)氨基、(3-10-元杂环基)氧基、5-10-元杂芳基、(5-10-元杂芳基)C1-4烷基、N-(5-10-元杂芳基)氨基、(5-10-元杂芳基)氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、C1-7烷基酰氨基、C6-10芳基酰氨基、(3-10-元杂环基)酰氨基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基、C1-7烷氧基酰氨基、C1-7烷基脲基和C6-10芳基脲基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；且其中当R1为具有一或多个-NH-的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选被R22 取代；或者同一碳原子上的两个R1一起形成氧代；或同一碳原子上的两个R1与它们连接的碳一起形成螺C3-8碳环基；或者相邻碳原子上的两个R1与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C3-8碳环基或苯基，任选被一或多个R13取代；和 
在每种情况下，R2独立选自：羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C2-7链烯基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷基酰氨基、C1-7烷氧基酰氨基；其中在每种情况下，R2可任选独立被一或多个卤素取代；或者非相邻碳原子的两个或多个R2一起形成C1-4亚烷基桥；或者相邻碳原子的两个或多个R2一起形成稠合的C3-8碳环基； 
R3选自：C1-7烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10-元杂芳基、(5-10-元杂芳基)C1-4烷基、3-10-元杂环基和(3-10-元杂环基)C1-4烷基，其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；且其中当R3为具有一或多个-NH-的杂芳基或杂环基时，每个-NH-基团的氢可独立任选被C1-7烷基取代； 
R4为氢、C1-7烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当所述杂环基具有一或多个-NH-时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代； 
在每种情况下，R13独立为氘、硝基、卤代、氰基、羟基、羧基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、3-10-元杂环基、5-10-元杂芳基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、C1-7烷基酰氨基、C1-7烷氧基酰氨基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基、C1-7烷基磺酰基、C1-7烷基磺酰氧基、C1-7烷基磺酰氨基、氨磺酰基、N-C1-7烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-7烷基)氨磺酰基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为具有一或多个-NH-基团的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代；或者同一碳原子上的两个R13一起形成氧代或螺C3-8碳环基；或相邻碳原子上的两个R13与它们所连接的碳原子一起形成3-7元杂环基，其中一或多 个碳原子可任选被一或多个R17取代，且当所述杂环基具有一或多个-NH-基团时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代； 
在每种情况下，R14选自卤代、羟基、羧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-10-元杂芳基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代；或在同一个碳原子上的两个R14一起可形成氧代、螺C3-8碳环基或3-7元螺杂环基；或相邻碳原子上的两个R14可以与它们所连接的碳原子一起形成苯基，可任选在一或多个碳原子上被一或多个R24取代； 
在每种情况下，R15选自羟基、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8碳环基、苯基和C1-7烷氧基羰基；其中R15可任选在一或多个碳原被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、羟基、C1-4烷氧基；或同一碳原子上的两个R15一起形成氧代或与它们所连接的碳原子一起形成C2-8环烷基或3-10-元杂环基；或者相邻碳原子上的两个R15可一起形成稠合的苯基； 
在每种情况下，R16选自C1-7烷基、C3-8碳环基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基或5--10-元杂芳基； 
在每种情况下，R17选自氰基、卤代、羟基、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-4烷基氨基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、3-10-元杂环基，其中R17可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、羧基或C1-7烷氧基羰基；且其中当R17为具有一或多个-NH-基团的杂环基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R23取代；或者同一碳原子上的两个R17一起形成氧代； 
R18为C1-7烷基、C3-8环烷基、苯基或C1-7烷氧基C1-7烷基； 
在每种情况下，R19选自氢、C1-7烷基、C1-7烷酰基、三-(C1-7烷基）甲硅烷基、C3-8环烷基、C1-7烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基或C6-10芳基C1-4烷基；其中R19任选在一或多个碳原子被一或多个R21取代； 
在每种情况下，R20、R21、R22和R23独立为氘、卤代、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-4烷氧基或C1-7烷氧基羰基； 和 
在每种情况下，R24选自羟基、卤代、羧基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基、氨基、N-C1-7烷基氨基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、膦酰氧基、C1-7烷氧基(羟基)磷酰氧基或二-(C1-7烷氧基）磷酰氧基；其中R24可任选在一或多个碳原子上被独立选自下列的基团取代：氨基、N-C1-7烷基氨基和苯基；前提是所述化合物不是4-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-磺酰氨基)苯甲酸乙基酯、N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-磺酰氨基)环己烷甲酰胺、4-(萘-2-磺酰氨基)-N-(1-氧代-3-苯基丙-2-基)环己烷甲酰胺或4-(萘-2-磺酰氨基)环己烷甲酸乙基酯。 
在另一方面中，本发明涉及含有式(I)化合物或其可药用盐和可药用赋形剂或载体的药用组合物。在另一方面中，本发明涉及药用组合物作为药物的用途。在一个实施方案中，所述药物用于治疗患者抑制乙酰基CoA羧化酶介导的疾病或病症。 
在另一方面中，本发明涉及含有有效量的式(I)化合物或其可药用盐的药用组合物，与治疗有效量的下列药物组合使用：胰岛素、胰岛素衍生物或类似物；胰岛素促分泌素；促胰岛素磺酰基脲受体配体；PPAR配体；胰岛素增敏剂；双胍类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1模拟似物或类似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟碱酸；或阿司匹林。在另一方面中，本发明涉及此类药用组合物作为药物的用途。在一个实施方案中，所述药物用于治疗患者抑制乙酰基CoA羧化酶介导的疾病或病症。 
在另一方面中，本发明涉及抑制乙酰基CoA羧化酶活性的方法，所述方法包括使乙酰基CoA羧化酶源与式(I)化合物或其可药用盐接触。 
在另一方面中，本发明涉及治疗由抑制哺乳动物乙酰基CoA羧化酶介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予所需哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，所述疾病或疾病为代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病或瘦素相关性疾病。在另一实施方案中，所述疾病或疾病为胰岛素抗性、葡萄糖耐受 降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病或I型糖尿病。在另一实施方案中，所述疾病或疾病为代谢综合征，其中代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微蛋白尿、高尿酸血症或血凝过快。在另一实施方案中，所述疾病或疾病为体重疾病，其中体重疾病为肥胖、超重、恶病质或厌食。 
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐作为药物的用途。 
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐用于制备治疗抑制宿主乙酰基CoA羧化酶介导的疾病或病症的药用组合物的用途。 
定义 
用作解释本发明，除特别说明外，在适当的时候采用以下定义，使用的单数形式的定义还包括其复数形式，反之亦然。 
采用前缀C1-6、C1-4等表示基团中必要的碳原子数，例如可具有1-6个碳的烷基表示为“C1-6烷基”。同样地，含有6-10个碳原子的芳基可表示为C6-10芳基。 
在本文中使用的术语“烷基”指具有1-20个碳原子的完全饱和的支链或无支链烃基。在一个实施方案中，烷基指具有1-16、1-10、1-7或1-4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。 
在本文中使用的术语“亚烷基”指具有1-20个碳原子的如上文所定义的二价烷基。在一个实施方案中，亚烷基指具有1-16、1-10、1-7或1-4个碳原子的基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、n-亚丙基、异-亚丙基、n-亚丁基、仲-亚丁基、异-亚丁基、叔-亚丁基、n-亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、n-亚己基、3-甲基亚己基、2，2-二甲基亚戊基、2，3-二甲基亚戊基、n-亚庚基、n-亚辛基、n-亚壬基、n-亚癸基等。 
在本文中使用的术语“卤代烷基”指被一或多个如本文所定义的卤代基团取代的如本文所定义的烷基。卤代烷基可为单卤代烷基、二卤代烷基 或包括全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可在烷基中具有一个碘代、溴代、氯代或氟代。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基中可具有二或多个相同的卤代原子或者不同卤代基团的结合。通常多卤代烷基具有至多12、10、8、6、4、3或2个卤代基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯代甲基、二氯代氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全卤代烷基指所有氢原子被卤素原子取代的烷基。 
术语“链烯基”指至少具有一个碳-碳双键的可为支链或无支链的单价烃基。术语“C2-7链烯基”指具有2-7个碳原子和至少一个碳-碳双键的单价烃基。链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙-2-烯-1-基和1-甲基-丙-1-烯-1-基。 
术语“炔基”指含有至少一个碳-碳三键的可为支链或无支链的单价烃基。术语“C2-7炔基”指具有2-7个碳原子和至少一个碳-碳三键的单价烃基。炔基的实例为乙炔基。 
术语“芳基”指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。通常，芳基为单环、双环或三环。在一个实施方案中，芳基为具有6-10个碳原子的单-或双环。芳基的实例包括苯基、萘基和蒽基。芳基还包括与另一非芳族环稠合的芳族烃基，前提与另一基团的连接点位于芳族环上，例如1，2，3，4-四氢萘-5-基、1H-二氢化茚-5-基和1，2，3，4-四氢喹啉-7-基。 
术语“芳基烷基”指通过如上文所定义的亚烷基与另一基团连接的如上文所定义的芳基。例如，C6-10芳基C1-4烷基指通过含有1-4个碳原子的亚烷基与另一基团连接的具有6-10个碳原子的芳基。代表性的C6-10芳基C1-4烷基包括苄基、2-苯基-乙基和2-(萘-2-基)-丙基。 
在本文中使用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、n-丁氧基、叔-丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基、2-甲基-丙氧基等。通常，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳原子。 
在本文中使用的术语“芳基烷氧基”指通过氧与另一基团连接的芳基烷基。芳基烷氧基的实例包括苄基氧基、萘-2-基甲氧基和2-苯基-乙氧基。 
在本文中使用的术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上文所定义。烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、2-丙硫基、n-丁硫基、叔-丁硫基、n-戊硫基、n-己硫基、2-甲基-丙硫基等。通常，烷硫基含有约1-7个、更优选约1-4个碳原子。 
在本文中使用的术语“烷氧基烷基”指Ri-O-Riv-，其中Ri为如上文所定义的烷基且Riv为如上文所定义的亚烷基。例如，C1-4烷氧基C1-4烷基为通过具有1-4个碳原子的亚烷基与另一基团连接的具有1-4个碳原子的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基和(2-叔-丁氧基)-乙基。 
在本文中使用的术语“杂环基”或“杂环”指具有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和非芳族环或环系，其中N和S可任选被氧化至各种氧化态，且所述环系为例如3-、4-、5-、6-或7-元单环；7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环；或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系。在一个实施方案中，杂环基具有3-10-环成员。杂环基可在杂原子或碳原子上连接。杂环基可包括稠合或桥连环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二硫杂环己烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环己烷、二硫戊环、1，3-二氧六环、1，3-二硫杂环己烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。杂环基还包括与另一芳族环稠合的非芳族杂环环系，前提是与另一基团的连接点位于非芳族环上，例如1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-基、1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-1-基。 
术语“杂环基烷基”指与另一基团通过如上文所定义的亚烷基连接的如上文所定义的杂环基。例如，(3-10-元杂环基)C1-4烷基指通过具有1-4个碳原子的亚烷基与另一基团连接的具有3-10个原子的杂环基。代表性的(3-10-元杂环基)C1-4烷基包括吖丙啶-2-基甲基和2-(吡咯烷-2-基)-乙基。 
在本文中使用的术语“碳环基”指具有3-12个碳原子的饱和的或不饱和的单环、双环或三环非芳族烃基。在一个实施方案中，碳环基指具有3-9个碳环原子或3-7个碳环原子的环烃基。在一个优选的实施方案中，碳环基为具有3-7个碳原子的单环烃基。碳环基包括稠合或桥连环以及螺 环。单环碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。双环碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基等。三环碳环基的实例包括金刚烷基、十二氢(dodecahydros)-引达省等。碳环基还包括与另一基团的连接点在非芳族环上的与芳族环稠合的非芳族烃环，前提是与另一个基团的连接点在非芳族环上，例如1，2，3，4-四氢萘-1-基、1H-二氢化茚-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。 
术语“碳环基”包括环烷基。术语“环烷基”指具有3-12个碳原子的饱和的单环、双环或三环烃基。在一个实施方案中，环烷基指具有3-9个碳环原子或3-8个碳环原子的饱和的环烃基。在一个优选的实施方案中，环烷基为具有3-8个碳原子的单环烃。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。双环环烷基的实例包括双环[2.2.1]庚基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。三环环烷基的实例包括金刚烷基、十二氢引达省等。 
术语“碳环基烷基”指通过如上文所定义的亚烷基与另一基团连接的如上文所定义的碳环基。例如，C3-8碳环基C1-4烷基指通过具有1-4个碳原子的亚烷基与另一基团连接的具有3-8个碳原子的烃基。代表性的C3-8碳环基C1-4烷基包括环己-1-烯-4基甲基、环丙基甲基和2-环戊基-乙基。 
在本文中使用的术语“杂芳基”指具有1-8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环-或双环-或三环-芳族环系，其中N和S可任选被氧化为多种氧化态。通常，杂芳基为5-10元环系(例如，5-7元单环或8-10元双环)。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA00002759355400131
唑基、异
Figure BDA00002759355400132
唑基、三唑基、四唑基、2-或3-吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、二氢吲哚基、苯并[b]噻吩、苯并呋喃等。杂芳基还包括与另一非芳族环稠合的芳族杂芳基环，前提是与另一基团的连接点位于杂芳族环上，例如5，6，7，8-四氢喹啉-4-基和1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基。 
术语“杂芳基烷基”指与另一基团通过如上文所定义的亚烷基连接的如上文所定义杂芳基。例如，(5-10-元杂芳基)C1-4烷基指通过含有1-4个 碳原子的亚烷基与另一基团连接的具有5-10个原子的杂芳基。代表性的(5-10-元杂芳基)C1-4烷基包括吡啶-4-基甲基、2-(喹啉-2-基)-乙基和3-(吡咯-3-基)-丁基。 
在本文中使用的术语“卤素”或“卤代”指氟代、氯代、溴代和碘代。 
在本文中使用的术语“芳氧基”指芳基-O-，其中芳基如上文所定义。芳氧基的实例为苯氧基。 
在本文中使用的术语“环烷氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上文所定义。环烷氧基的代表性实例包括环戊氧基和环己氧基。 
在本文中使用的术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上文所定义。杂环基氧基的代表性实例包括哌啶-4-基氧基和哌嗪-3-基氧基。 
在本文中使用的术语“杂芳氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上文所定义。杂芳氧基的代表性实例包括吡啶-4-基氧基、咪唑-4-基氧基、嘌呤-8-基氧基和嘧啶-5-基氧基。 
本文使用的“氨基”指-NH2。术语“N-烷基氨基”指其中一个氢被如上文所定义的烷基取代的氨基。例如，N-C1-7烷基氨基指其中一个氢被具有1-7个碳原子的烷基取代的氨基。代表性的N-C1-7烷基氨基包括N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-异丙基氨基等。术语“N，N-二-(烷基)氨基”指其中两个氢被相同或不同的如上文所定义的烷基取代的氨基。例如，N，N-二-(C1-7烷基)氨基指其中两个氢被相同或不同的、具有1-7个碳原子的烷基取代的氨基。代表性的N，N-二-(C1-7烷基)氨基包括N，N-二甲基氨基、N-甲基-N-乙基-氨基、N-异丙基-N-乙基-氨基等。术语“N-芳基氨基”指其中一个氢被如上文所定义的芳基取代的氨基。例如，N-C6-10芳基氨基指其中一个氢被具有6-10个碳原子的芳基取代的氨基。代表性的N-C6-10芳基氨基包括苯基氨基和萘基氨基。术语“N-杂环基氨基”指其中一个氢被如上文所定义的杂环基取代的氨基。例如，N-(3-10-元杂环基)氨基指其中一个氢被具有3-10个原子的杂环基取代的氨基。代表性的N-(3-10-元杂环基）氨基包括哌啶-4-基氨基、哌嗪-2-基氨基和吗啉-3-基氨基。术语“N-杂芳基氨基”指其中一个氢被如上文所定义的杂芳基取代的氨基。例如，N-(5-10-元杂芳基)氨基指其中一个氢被具有5-10个原子的杂芳基取代的氨基。代表性的 N-(5-10-元杂芳基)氨基包括吡啶-4-基氨基和吲哚-7-基氨基。 
本文使用的“氨基甲酰基”指-C(O)NH2。术语“N-(烷基)-氨基甲酰基”指其中一个氢被如上文所定义的烷基取代的氨基甲酰基。例如，N-(C1-7烷基)-氨基甲酰基指其中一个氢被具有1-7个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基。代表性的N-(C1-7烷基)-氨基甲酰基包括N-甲基氨基甲酰基、N-异丙基-氨基甲酰基等。术语“N，N-二-(烷基)-氨基甲酰基”指其中两个氢被相同或不同的如上文所定义的烷基取代的氨基甲酰基。例如，N，N-二-(C1-7烷基)-氨基甲酰基指其中两个氢被相同或不同的、具有1-7个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基。代表性的N，N-二-(C1-7烷基)-氨基甲酰基包括N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-异丙基-氨基甲酰基等。 
术语“烷基酰氨基”指具有式-NHC(O)-Ri的基团，其中Ri为如上文所定义的烷基。例如，C1-7烷基酰氨基指具有1-7个碳原子(不包括羰基碳原子)的烷基酰氨基。烷基酰氨基的实例为丁酰氨基。 
术语“芳基酰氨基”指具有式-NHC(O)-Rii的基团，其中Rii为如上文所定义的芳基。例如，C6-10芳基酰氨基指在芳基中含有6-10个碳原子的芳基酰氨基。芳基酰氨基的实例为苯甲酰氨基。 
术语“杂环基酰氨基”指具有式-NHC(O)-Riii的基团，其中Riii为如上文所定义的杂环基。例如，(3-10-元杂环基)酰氨基为通过酰氨基与另一基团连接的具有3-10个原子的杂环基。杂环基酰氨基的实例包括哌啶-1-甲酰氨基和哌啶-3-甲酰氨基。 
术语“烷酰基”指具有式-C(O)-Ri的基团，其中Ri为如上文所定义的烷基。例如，C1-7烷酰基指具有1-7个碳原子(不包括羰基碳原子)的烷酰基，例如乙酰基、异丙基-羰基等。 
术语“烷酰氧基”指具有式-OC(O)-Ri的基团，其中Ri为如上文所定义的烷基。例如，C1-7烷酰氧基指具有1-7个碳原子(不包括羰基碳原子)的烷酰氧基，例如乙氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基等。 
术语“烷氧基羰基”指具有式-C(O)-ORi的基团，其中Ri为如上文所定义的烷基。例如，C1-7烷氧基羰基指具有1-7个碳原子(不包括羰基碳原子)的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。 
术语“环烷氧基羰基”指具有式-C(O)-ORv的基团，其中Rv为如上文所定义的环烷基。例如，C3-8环烷氧基羰基指具有3-8个碳原子(不包括羰基碳原子)的环烷氧基羰基，例如环己基氧基和环戊氧基。 
术语“烷氧基酰氨基”指具有式-NHC(O)-ORi的基团，其中Ri为如上文所定义的烷基。例如，C1-7烷氧基酰氨基指具有1-7个碳原子(不包括羰基碳原子)的烷氧基酰氨基，例如甲氧基羰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基等。 
术语“烷基脲基”指具有式-NHC(O)-NHRi的基团，其中Ri为如上文所定义的烷基。例如，C1-7烷基脲基指具有1-7个碳原子(不包括羰基碳原子)的烷基脲基，例如N’-甲基脲基、N’-(叔-丁基)-脲基等。 
术语“芳基脲基”指具有式-NHC(O)-NHRii的基团，其中Rii为如上文所定义的芳基。例如，C6-10芳基脲基指含有6-10个碳原子(不包括羰基碳原子)的芳基脲基，例如N’-苯基脲基、N’-(萘-3-基)-脲基等。 
术语“烷基磺酰基”指具有式-S(O)2Ri的基团，其中Ri为如上文所定义的烷基。例如，C1-7烷基磺酰基指具有1-7个碳原子的烷基磺酰基，例如甲磺酰基、叔-丁基磺酰基等。 
术语“烷基磺酰氧基”指具有式-OS(O)2Ri的基团，其中Ri为如上文所定义的烷基。例如，C1-7烷基磺酰氧基指具有1-7个碳原子的烷基磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基、叔-丁基磺酰氧基等。 
术语“烷基磺酰氨基”指具有式-NHS(O)2Ri的基团，其中Ri为如上文所定义的烷基。例如，C1-7烷基磺酰基酰氨基指具有1-7个碳原子的烷基磺酰基酰氨基，例如甲基磺酰基酰氨基。 
术语“氨磺酰基”指具有式-S(O)2NH2的基团。术语“N-烷基氨磺酰基”指其中一个氢被如上文所定义的烷基取代的氨磺酰基。例如，N-C1-7烷基氨磺酰基指具有1-7个碳原子的N-烷基氨磺酰基，例如甲基氨磺酰基、叔-丁基氨磺酰基和异丙基氨磺酰基。术语“N，N-二-烷基氨磺酰基”指其中两个氢被相同或不同的如上文所定义的烷基取代的氨磺酰基。例如，N，N-二-C1-7烷基氨磺酰基指两个氢被相同或不同的具有1-7个碳原子的烷基取代的N，N-二-烷基氨磺酰基，例如N，N-二甲基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基。 
术语“三烷基甲硅烷基”指具有式-Si(Ri)3的基团，其中每个Ri为相同或不同的如上文所定义的烷基。例如，三-(C1-7烷基)甲硅烷基为三烷基甲硅烷基，其中每个烷基可为相同或不同的并具有1-7个碳原子。三烷基甲硅烷基的实例为三甲基甲硅烷基。 
术语“氧代”指双键的氧取代基(即＝O)。 
术语“膦酰氧基”指具有下式的基团： 
Figure BDA00002759355400171
所述基团可为中性(如所示)或者为一价或二价阴离子，这取决于其形成或溶解的介质的pH。 
术语“烷氧基(羟基)磷酰氧基”指具有下式的基团： 
其中Ri为如上文所定义的烷基。烷氧基(羟基)磷酰氧基可为中性(如所示)或者为一价或二价阴离子，这取决于其形成或溶解的介质的pH。 
术语“二-(烷氧基)磷酰氧基”指具有下式的基团： 
Figure BDA00002759355400173
其中每个Ri为可相同或不同的如上文所定义的烷基。 
式(I)包括式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(Iva)、(IVb)、(V)、(Va)和(Vb)。因此短语“式(I)化合物”包括式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)和(Vb)化合物。 
“前药”意指可在生理学的情况下转化或通过溶剂分解至具有生物学活性的本发明化合物的化合物。因此术语“前药”指可药用的本发明化合物的代谢前体。在给予所需患者时前药可为非活性的，但在体内转化为活性的本发明化合物。前药通常可在体内快速转化为本发明母体化合物，例如通过在血液中水解或者在肠道或肝中转化。前药化合物通常在哺乳类生物体中具有溶解度、组织兼容性或延缓释放的优势(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。 
在Higuchi，T.，等，“作为新传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”Ａ.C.S.Symposium Series，第14卷和“药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)”，Edward B.Roche 编辑，Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press，1987中提供了关于前药的讨论。 
“可药用的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何美国食品和药物管理局批准的可在人类或家畜中使用的辅助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。 
“可药用盐”包括酸和碱加成盐。 
“可药用的酸加成盐”指保留游离碱的生物有效性和特性的盐，该盐不为生物学方面或其它方面不可取的并且与无机或有机酸一起形成，所述无机酸为例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸为例如但不限于乙酸、2，2-二氯代乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷磺酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、黏酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、p-甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。 
“可药用的碱加成盐”是指那些能够保留游离酸生物学有效性和特征的盐，它们不是生物学或其它方面所不期望的。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加成制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、镁、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于衍生自下列碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、 异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇。2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。 
结晶通常会产生本发明化合物的溶剂化物。在本文中使用的术语“溶剂化物”是指具有一或多个本发明化合物分子以及一或多个溶剂分子的聚合体。所述溶剂可以是水，此时所述溶剂化物为水合物。或者，所述溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以以水合物的形式存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，还可以为相应的溶剂化形式。本发明化合物可以为真正的溶剂化物，尽管在其它情况下，本发明化合物可以仅仅保留有附着的溶剂，例如水或水与某些附着溶剂的混合物。本发明化合物(包括其盐)也可以以用于其结晶的溶剂合物(例如水合物)的形式获得。 
本发明化合物可以以游离形式或者以其盐或前药衍生物的形式获得。当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。 
“药用组合物”是指用于向哺乳动物(例如人类)传递生物学活性化合物的制剂，它包括本发明化合物或其可药用盐与本领域中通常接受的介质。此类介质包括所有可药用的载体、稀释剂或赋形剂。 
本发明化合物或其可药用盐可能包含一或多个不对称中心，因此可能产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它们可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或者等于氨基酸而言可以定义为(D)-或(L)-。本发明应当包括所有此类可能存在的异构体以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。任何获得的终产物或中间体的外消旋物均可以通过已知的方法拆分为光学对映体，例如通过分离其非对映异 构体盐(采用光学活性的酸或碱获得)并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。因此，具体而言，碱性部分可以用于将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如通过将由光学活性的酸形成的盐进行分步结晶，所述酸为例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱进行拆分，例如采用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。 
“立体异构体”是指由通过相同键结合的相同原子构成的但是具有不同的三维结构的化合物，它们是不可互换的。本发明应当包括各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它是指其分子具有彼此无法重叠镜像的两种立体异构体。 
当本文中所述化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非特别说明，它应当是指所述化合物包括E和Z两种几何异构体。同样，也应当包括所有的互变异构形式。 
本发明包括所有可药用的同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数但是原子质量或质量数与自然界中通常存在的原子质量或质量数不同的原子标记。 
适用于掺入本发明化合物中的同位素的示例包括下列同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。由于代谢稳定性较好，较重同位素(例如氘，即2H)的富集可以获得某些治疗优势，例如延长体内半衰期或者减少剂量需求，因此在某些情况下可以优选。通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过实施例和制备部分中所述类似方法，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备同位素标记的式(I)化合物。 
在本文中使用的术语“疾病”和“病症”可以交互使用，也可以是不同的，这是由于具体疾病或病症的致病因素可能还是未知的(即病因学尚未解决)，因此其还不能称为疾病，只能作为不受欢迎的情况或综合征，其中临床医师已经鉴别了或多或少的特定症状。 
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够引起个体的生物学或医学 响应的本发明化合物的量，所述响应为例如酶或蛋白活性的下降或抑制、改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够起到下列作用的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、阻止和/或改善下列病症、不适或疾病：(i)由ACC2介导的、(ii)与ACC2活性有关的或(iii)特征在于ACC2活性异常的；(2)降低或抑制ACC2的活性；或(3)减少或抑制ACC2的表达。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时能够起到下列作用的本发明化合物的量：至少部分降低或抑制ACC2的活性；或至少部分减少或抑制ACC2的表达。 
在本文中使用的术语“个体”是指动物。优选所述动物为哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、小鼠、鱼、鸟等。在一个优选的实施方案中，所述个体为人类。 
在本文中使用的术语“抑制”是指减轻或压制指定病症、症状或不适或疾病，或者显著降低生物学活性或过程的基线水平。 
在一个实施方案中，在本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即缓解、终止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种机体参数，包括那些患者无法辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括机体方面(例如，可辨别症状的稳定)、生理学方面(例如机体参数的稳定)或以上两方面的调节。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。 
除非本文中另有说明或者上下文中有明确的矛盾，在本文中使用的术语“一个”、“一种”、“所述”及本发明上下文中(特别是权利要求上下文)使用的类似的术语应当涵盖单数和复数形式。 
在整个说明书中以及后面的权利要求中，除非上下文中另有要求，术语“含有”或变通说法例如“包含”或“包括”应当理解为包括所述整体或步骤或者整体或步骤的聚合，但不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的聚合。 
除非本文中另有说明或者上下文中有明确的矛盾，本文中所述所有方法可以以任何适当的顺序进行实施。本文中所述任何和所有实施例或示例性语言(如“例如”)的使用应当是仅仅用来更好地阐明本发明，并非是对要求保护的本发明的范围加以限定。 
本发明实施方案 
一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐： 
Figure BDA00002759355400221
       (I) 
其中： 
环A选自下列的双环环系： 
Figure BDA00002759355400222
其中符号
Figure BDA00002759355400223
代表L1在环A’上的连接点；其中R1可以取代环A中任何CH键的氢原子； 
在每种情况下，X1均独立为CH或N； 
X2为NR19、O或S； 
在每种情况下，X3均独立为NR19、CH2、O或S； 
r为1或2； 
环B为环己基或苯基；前提是当环B为苯基时，环A为 
Figure BDA00002759355400231
其中R1a为氢、苯基、苯基氨基或5-10-元杂芳基，其中R1a可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；且其中当R1a为包含一或多个-NH-的杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选被R22取代； 
Q选自下列基团： 
Figure BDA00002759355400232
其中符号
Figure BDA00002759355400233
表示与环B的连接点； 
X4为-NR4-或-O-； 
q和n分别独立为0、1、2、3或4； 
L1为-NHSO2-、-SO2NH-、-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-； 
R1可以取代任何环A的CH键的氢原子，在每种情况下，选自氘、羟基、硝基、卤代、氰基、羧基、甲酰基、C1-7烷基、C3-8碳环基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷硫基、C3-8环烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳氧基、氨基、N-C1-7烷基氨基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基、N-C6-10芳基氨基、3-10-元杂环基、N-(3-10-元杂环基)氨基、(3-10-元杂环基)氧基、5-10-元杂芳基、(5-10-元杂芳基)C1-4烷基、N-(5-10-元杂芳基)氨基、(5-10-元杂芳基)氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、C1-7烷基酰氨基、C6-10芳基酰氨基、(3-10-元杂环基)酰氨基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基、C1-7烷氧基酰氨基、C1-7烷基脲基和C6-10芳基脲基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；且其中当R1为具有一或多个-NH-的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选被R22 取代；或者同一碳原子上的两个R1一起形成氧代；或在同一碳原子上的两个R1与它们所连接的碳一起形成螺C3-8碳环基；或者相邻碳原子上的两个R1与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C3-8碳环基或苯基，任选被一或多个R13取代；和 
在每种情况下，R2独立选自：羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C2-7链烯基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷基酰氨基、C1-7烷氧基酰氨基；其中在每种情况下，R2可任选独立被一或多个卤素取代；或者非相邻碳原子的两个或多个R2一起形成C1-4亚烷基桥；或者相邻碳原子的两个或多个R2一起形成稠合的C3-8碳环基； 
R3选自：C1-7烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10-元杂芳基、(5-10-元杂芳基)C1-4烷基、3-10-元杂环基和(3-10-元杂环基)C1-4烷基，其中R3任选在一或多个碳原子上被一或多个R14取代；且其中当R3为具有一或多个-NH-的杂芳基或杂环基时，每个-NH-基团的氢可独立任选被C1-7烷基取代； 
R4为氢、C1-7烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当所述杂环基具有一或多个-NH-时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代； 
在每种情况下，R13独立为氘、硝基、卤代、氰基、羟基、羧基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、3-10-元杂环基、5-10-元杂芳基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、C1-7烷基酰氨基、C1-7烷氧基酰氨基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基、C1-7烷基磺酰基、C1-7烷基磺酰氧基、C1-7烷基磺酰氨基、氨磺酰基、N-C1-7烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-7烷基)氨磺酰基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为具有一或多个-NH-基团的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代；或者同一碳原子上的两个R13一起形成氧代或螺C3-8碳环基；或相邻碳原子上的两个R13与它们所连接的碳原子一起形成3-7元杂环基，该杂环基可 以任选在一或多个碳原子上被一或多个R17所取代，且当所述杂环基具有一或多个-NH-基团时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代； 
在每种情况下，R14选自卤代、羟基、羧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代：或同一碳原子上的两个R14可以一起形成氧代、螺C3-8碳环基或3-7-元螺杂环基；或相邻碳原子上的两个R14与它们所连接的碳一起形成苯基，该苯基可以任选在一或多个碳原子上被一或多个R24所取代； 
在每种情况下，R15选自羟基、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8碳环基、苯基和C1-7烷氧基羰基；其中R15可任选在一或多个碳原上被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、羟基、C1-4烷氧基；或同一碳原子上的两个R15一起形成氧代，或与它们所连接的碳原子一起形成C2-8环烷基或3-10-元杂环基；或相邻碳原子上的两个R15与它们所连接的碳一起形成稠合的苯基； 
在每种情况下，R16选自C1-7烷基、C3-8碳环基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基或5-10元杂芳基； 
在每种情况下，R17选自氰基、卤代、羟基、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-4烷基氨基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、3-10-元杂环基，其中R17可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、羧基或C1-7烷氧基羰基；且其中当R17为具有一或多个-NH-基团的杂环基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R23取代；或者同一碳原子上的两个R17一起形成氧代； 
R18为C1-7烷基、C3-8环烷基、苯基或C1-7烷氧基C1-7烷基； 
在每种情况下，R19选自氢、C1-7烷基、C1-7烷酰基、三-(C1-7烷基)甲硅烷基、C3-8环烷基、C1-7烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基(cabonyl)、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基或C6-10芳基C1-4烷基；其中R19任选在一或多个碳原子上被一或多个R21取代； 
在每种情况下，R20、R21、R22和R23独立选自氘、卤代、羧基、C1-7 烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-4烷氧基或C1-7烷氧基羰基；并且 
在每种情况下，R24选自羟基、卤代、羧基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基、氨基、N-C1-7烷基氨基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、膦酰氧基、C1-7烷氧基(羟基)磷酰氧基或二-(C1-7烷氧基)磷酰氧基；其中R24任选在一或多个碳原子上被选自下列的基团取代：氨基、N-C1-7烷基氨基和苯基；前提是所述化合物不为4-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-磺酰氨基)苯甲酸乙酯、N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-磺酰氨基)环己烷甲酰胺、4-(萘-2-磺酰氨基)-N-(1-氧代-3-苯基丙-2-基)环己烷甲酰胺或4-(萘-2-磺酰氨基)环己烷甲酸乙酯。 
在式(I)化合物或其盐的一个实施方案中，环B为环己基。 
在式(I)化合物或其盐的一个实施方案中，L1为-SO2NH-。 
在式(I)化合物或其盐的一个实施方案中，L1为NHSO2-。 
在式(I)化合物或其盐的一个实施方案中，L1为-NHSO2NH-。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，L1为-NHC(O)NH-。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，环A为选自下列的双环环系： 
Figure BDA00002759355400271
其中R1可以取代环A中任何CH键的氢原子。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R1选自氘、氰基、羟基、羧基、卤代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、乙烯基、1-丙炔基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N-苯基氨基、N-吡啶基氨基、N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基、N-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基氨基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基氨基、环丙基、环戊基、吡啶基、噻唑基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基 氧基、甲氧基羰基、乙酰氨基、N-乙基氨基甲酰基或苄基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；其中当R1包含具有一或多个-NH-的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团上的氢可以任选独立被R22替代。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，m为1并且R1为苯基或苯基氨基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，m为2，并且一个R1为苯基或苯基氨基，另一个R1为卤代，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R19独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、己酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、异丁氧基羰基、环己基氧基羰基、N-乙基氨基甲酰基、环丙基、三-异丙基甲硅烷基、环己氧基羰基、苄基和乙氧基羰基，其中R19可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R21的基团取代。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R21独立选自氘、氟、甲氧基、羧基、甲氧基羰基或苄基氧基. 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R13选自卤代、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙氧基羰基氨基、乙酰基、乙酰氨基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基(pyrrazolyl)、2-氧代-2，3-二氢噻唑基、甲基磺酰基、甲基磺酰氧基、氨磺酰基或苯基氧基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为具有一或多个-NH-基团的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代；或者同一碳原子上的两个R13一起形成氧代或螺C3-8碳环基；或相邻碳原子上的两个R13与它们所连接的碳原子一起形成3-7元杂环基，该杂环基可以任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代，如果该杂环基具有一或多个-NH-基团时，每个-NH-上的氢可以任选独立被R20替代。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R22选自甲基或叔-丁氧基羰基。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R17选自卤代、羧基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基羰基、3-甲基丁酰基氧基、N-甲基氨基、N-苄基氨基、N，N-二甲基氨基、哌嗪基或吗啉基，其中R17可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、羧基或C1-7烷氧基羰基；并且其中当R17为具有一或多个-NH-的杂环基时，每个-NH-上的氢可以任选独立被R23替代。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R20选自甲基或叔-丁氧基羰基。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R23为甲基。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，Q为由下式代表性的基团： 
Figure BDA00002759355400291
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，X4为-NR4-。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，R4为氢。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，R4为甲基、乙基、正-丙基、异丙基或甲氧基乙基。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，X4为-O-。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环丙基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、苯基、萘-1-基、苄基、2-苯基乙基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、2，3-二氢-1H-二氢化茚-2-基、氮杂环庚烷基、吡啶-3-基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-(吡啶-3-基)-乙基、喹啉-6-基或吡唑-4-基甲基；其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；其中当R3包含具有一或多个-NH-的杂芳基 或杂环基时，每个-NH-基团上的氢可以任选独立被C1-7烷基替代。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R14选自卤代、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、甲氧基、甲氧基羰基、环丙基或N-N-二甲基氨基；其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代：或同一碳原子上的两个R14一起形成氧代；或同一碳原子上两个R14与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R24选自卤代、羟基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、丙酰基氧基、3-甲基丁酰基氧基或二-(叔-丁氧基)磷酰氧基，其中R24可以任选被一或多个选自下列的基团取代：氨基、甲基氨基或苯基。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；其中当该杂环基具有一或多个-NH-时，每个-NH-基团上的氢可以任选独立被R16替代。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、1，4-氧杂氮杂环庚-4-基、氮杂环丁-1-基、异吲哚啉-2-基或十氢异喹啉-2-基，它们每一个可以任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；其中哌嗪子基的-NH-中的氢可以任选独立被R16替代。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R15选自羟基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、环丙基、苯基或4-氟苯基；或同一碳原子上的两个R15形成氧代；或同一碳原子上的两个R15与它们所连接的碳原子一起形成氮杂环丁基、氧杂环丁基或1，3-二烷基。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R16选自甲基、环丙基、叔-丁氧基羰基和嘧啶基。 
在式(I)化合物或其盐的另一个实施方案中，Q为由下式代表性的基团： 
Figure BDA00002759355400311
在该实施方案的一方面中，R18为异丙基、叔-丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐由式(II)化合物表示： 
Figure BDA00002759355400312
          (II) 
其中m为0、1或2，R1、R19、L1、和Q如式(I)所定义。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐由式(IIa)表示： 
         (IIa) 
其中“＊”表示其中氨磺酰基所连接的碳，R1、R3、R19和X4如式(I)所定义，m如式(II)所定义。 
在式(IIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，X4为-O-。 
在式(IIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，X4为-NR4-。 
在式(IIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R4为氢。 
在式(IIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R4为C1-4烷基。 
在式(IIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3为C1-4烷基、1，2-二甲基-丙基、环丙基甲基、苄基、吡啶基甲基或氮杂环庚烷基，其中R3任选在一或多个碳原子上被一或多个R14取代；其中当R3为氮杂环庚烷基时， -NH-基团的氢任选独立被C1-7烷基替代。在该实施方案的一个方面中，在每种情况下，R14选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或环丙基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代；或同一碳原子上的两个R1一起为氧代。在该实施方案的另一方面中，在每种情况下，R24选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基。 
在式(IIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；其中当杂环基具有一或多个-NH-时，每个-NH-基团的氢可以任选独立被R16替代。 
在式(IIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或氮杂环丁-1-基，它们每一个任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；其中哌嗪子基的-NH-的氢可以任选独立被R16替代。在该实施方案的一个方面，在每种情况下，R15独立为羟基、羧基、C1-4烷基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、环丙基、三氟甲基、苯基、4-氟苯基或C1-4烷氧基羰基；或同一碳原子上的两个R15一起形成氧代；或同一碳原子上的两个R15与它们所连接的碳一起形成氮杂环丁基或氧杂环丁基。在该实施方案的另一方面，R16为C1-4烷氧基羰基或环丙基。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐由式(IIb)表示： 
Figure BDA00002759355400321
        (IIb) 
其中“＊”表示其中氨磺酰基所连接的碳，R1、R18和R19如式(I)所定义，m如式(II)所定义。 
在式(IIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R18为异丙基、叔-丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。 
在式(IIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R19为氢。 
在式(IIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R19为C1-4烷基。 
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其可药用盐的另一个实施方案中，m为1。 
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，m为2。 
在式(II）(IIa)或(IIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，m为0。 
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R1选自卤代、氰基、C1-4烷基、环丙基、环戊基、苯基或吡啶基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；在该实施方案的一个方面，在每种情况下，R13选自卤代、羟基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺酰氧基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团所取代。在该实施方案的另一方面，在每种情况下，R17选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、2-氨基-3-甲基-丁酰基氧基或C1-4烷氧基羰基。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐由式(III)表示： 
Figure BDA00002759355400331
         (III) 
其中R1b为氢或R1，R19、L1和Q如式(I)所定义。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐由式(IIIa)表示： 
Figure BDA00002759355400332
      (IIIa) 
其中“＊”表示其中氨磺酰基所连接的碳，R3、R19和X4如式(I)所定义，R1b如式(III)所定义。 
在式(IIIa)化合物或其可药用盐的另一个实施方案中，X4为-O-。 
在式(IIIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，X4为-NR4-。 
在式(IIIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R4为氢。 
在式(IIIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R4为C1-4烷基。 
在式(IIIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3为C1-4烷基、环丙基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、苯基、苄基、2-苯基-乙基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、喹啉基、吡啶基、吡啶基甲基、2-(吡啶基)-乙基或氮杂环庚烷基，其中R3任选在一或多个碳原子上被一或多个R１４取代；其中当R3为氮杂环庚烷基时，-NH-基团的氢可以任选独立被C１－７烷基替代。在该实施方案的一个方面，在每种情况下，R１４选自卤代、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基或N，N-二-(C１－４烷基)氨基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代；或同一碳原子上的两个R１４一起形成氧代；或同一碳原子上的两个R１４与它们所连接的碳一起形成环丙基。在该实施方案的另一方面，在每种情况下，R24独立为卤代或羟基。 
在式(IIIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；其中当杂环基具有一或多个-NH-时，每个-NH-基团的氢可以任选独立被R16替代。在该实施方案的一个方面，在每种情况下，R15选自C1-4烷基；或同一碳原子上的两个R１５与它们所连接的碳一起形成1，3-二烷基。在该实施方案的另一方面，R１６为环己基甲基或苯基。 
在式(IIIa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、十氢异喹啉-2-基、异吲哚啉-2-基，它们每一个可以任选在一或多个碳原子上被一或多个R15所取代；其中哌嗪子基的-NH-上的氢任选独立被R16替代。在该实施方案的一个方面，在每种情况下，R15选自C１－４烷基；或同一碳原子上的两个R15与它们所连接的碳一起形成1，3-二
Figure BDA00002759355400342
 烷基。在该实施方案的另一方面，R16为环己基甲基或苯基。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐由式(IIIb)表示： 
Figure BDA00002759355400351
       (IIIb) 
其中“＊”表示其中氨磺酰基所连接的碳，R18和R１９如式(I)所定义，R1b如式(III)所定义。 
在式(IIIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R18为异丙基、叔-丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。 
在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R１９为氢。 
在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R１９为C1-4烷基，它可以任选被甲氧基取代。 
在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R１b为氢。 
在式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R1b选自C1-4烷基、环丙基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、苯基、苯基氨基、苯基氧基、噻唑基、吡啶基、吡啶基氨基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。在该实施方案的一个方面，在每种情况下，R13选自卤代、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基酰氨基、氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基、C1-4烷酰基、C1-4烷基酰氨基、哌嗪基、吗啉基、2，3-二氢噻唑基、吡唑基、C1-4烷基磺酰基或氨磺酰基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；其中当R13为哌嗪基、吗啉基或吡唑基时，每个-NH-基团的氢可以任选独立被R20替代。在该实施方案的另一方面，在每种情况下，R17选自羟基、N-C1-4烷基氨基、N-苄基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、哌嗪基或吗啉基， 其中R17任选在一或多个碳原子上被一或多个甲氧基所取代；其中当R17为哌嗪基或吗啉基时，每个-NH-基团的氢任选独立被R23替代；或者同一碳原子上的两个R17一起形成氧代。在该实施方案的另一方面，R20为C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基。在该实施方案的另一方面，R23为C1-4烷基。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐由式(IV)表示： 
Figure BDA00002759355400361
       (IV) 
其中RI、L1和Q如式(I)所定义；X5或X6之一为N，另一个为CH；且p为0、1、2或3。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐由式(IVa)表示： 
Figure BDA00002759355400362
      (IVa) 
其中“＊”表示其中氨磺酰基所连接的碳，R1、R3和X4如式(I)所定义，且X5、X6和p如式(IV)所定义。 
在式(IVa)化合物或其盐的另一个实施方案中，X4为-O-。 
在式(IVa)化合物或其盐的另一个实施方案中，X4为-NR4-。 
在式(IVa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R4为氢。 
在式(IVa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R4为C1-4烷基。 
在式(IVa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3为C1-4烷基、苄基或吡嗪基甲基，其中R3任选在一或多个碳原子上被一或多个R１４取代；其中当R3为吡嗪基时，-NH-基团的氢任选独立被C1-7烷基替代。在该实施方案的一个方面，在每种情况下，R１４选自卤代、C1-4烷基，其中R１４可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代。在该实施方案 的另一方面，在每种情况下，R24选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰氧基、2-氨基-3-苯基-丙酰基氧基、2-氨基-3-甲基-丁酰基氧基、膦酰氧基或二-(C1-4烷氧基)磷酰氧基。 
在式(IVa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；其中当杂环基具有一或多个-NH-时，每个-NH-基团的氢任选独立被R１６替代。在该实施方案的一个方面，在每种情况下，R15选自羧基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基或C1-4烷氧基羰基。在该实施方案的另一方面，R16为C1-4烷氧基羰基。 
在式(IVa)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基，它们每一个任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；其中哌嗪子基的-NH-的氢任选独立被R16替代。在该实施方案的一个方面，R15在每种情况下选自羧基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基或C1-4烷氧基羰基。在该实施方案的另一方面，R16为C1-4烷氧基羰基。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐由式(IVb)表示： 
Figure BDA00002759355400371
       (IVb) 
其中“＊”表示其中氨磺酰基所连接的碳，R1和R１８如式(I)所定义，X5、X6和p如式(IV)所定义。 
在式(IVb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R１８为异丙基、叔-丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。 
在式(IVb)化合物或其盐的另一个实施方案中，p为1。 
在式(IVb)化合物或其盐的另一个实施方案中，p为2。 
在式(IVb)化合物或其盐的另一个实施方案中，p为3。 
在式(IVb)化合物或其盐的另一个实施方案中，p为0。 
在式(IVb)化合物或其盐的另一个实施方案中，在每种情况下，R1选自卤代、羟基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、环丁基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、N-C1－４烷基氨基甲酰基、哌嗪基、哌啶基、苯基或吡啶基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R１３的基团取代；其中当R1为哌嗪基或哌啶基时，每个-NH-基团的氢可以任选独立被R22替代；或者同一碳原子上的两个R1与它们所连接的碳一起形成螺C3-8碳环基。在该实施方案的一个方面，在每种情况下，R１３选自卤代、羟基、羧基、C１－４烷基、C1-4烷氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基，其中R１３任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R１７的所取代。在该实施方案的另一方面，在每种情况下，R１７选自卤代。在该实施方案的另一方面，在每种情况下，R22选自C1-4烷基。 
在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其可药用盐的另一个实施方案中，X5为N，X6为CH。 
在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其盐的另一个实施方案中，X5为CH，X6为N。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐由式(V)表示： 
Figure BDA00002759355400381
      (V) 
其中R１a、R19、L1和Q如式(I)所定义。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐由式(Va)表示： 
Figure BDA00002759355400391
       (Va) 
其中“＊”表示其中氨磺酰基所连接的碳；R１a、R19、R3和X4如式(I)所定义。 
在式(Va)化合物或其盐的另一个实施方案中，X4为-O-。 
在式(Va)化合物或其盐的另一个实施方案中，X4为-NR4-。 
在式(Va)化合物或其盐的另一个实施方案中，R4为氢。 
在式(Va)化合物或其盐的另一个实施方案中，R4为C1-4烷基。 
在式(Va)化合物或其盐的另一个实施方案中，R3为C1-4烷基或苯基。 
在另一实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐由式(Vb)表示： 
Figure BDA00002759355400392
      (Vb) 
其中“＊”表示其中氨磺酰基所连接的碳；R１a、R18和R19如式(I)所定义。 
在式(Vb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R18为异丙基、叔-丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。 
在式(Vb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R1a为苯基、苯基氨基、噻唑基、吡啶基、吡啶基氨基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、苯并[c][1，2，5]
Figure BDA00002759355400393
二唑基，其中R1a可任选在一或多个碳原子上被一或多个独 立选自R13的基团取代。在该实施方案的一个方面，在每种情况下，R13选自卤代、氰基、硝基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、苯氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基磺酰基、氨磺酰基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；其中当R13为哌嗪基、吗啉基或吡唑基时，每个-NH-基团的氢可以任选独立被R20替代。在该实施方案的另一方面，在每种情况下，R17选自羟基或哌嗪基，其中当R17为哌嗪基时，哌嗪基的-NH-的氢可以任选被独立选自C1-4烷基的基团替代。在该实施方案的另一方面，R20为C1-4烷基。 
在式(Vb)化合物或其盐的另一个实施方案中，R19为氢。 
本发明化合物可以用于预防和治疗与ACC、优选ACC2抑制有关的疾病或病症。 
因此，在另一方面中，本发明涉及治疗与ACC、优选ACC2抑制有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有效剂量的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐。 
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐可用于治疗代谢疾病或病症、代谢性酸中毒或酮中毒、反应性低血糖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢紊乱、胰岛素抗性、代谢综合征、不同病原的脂代谢紊乱、动脉硬化症及相关疾病、肥胖、高血压、慢性的心脏衰竭、水肿和高尿酸血症。 
例如，式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IＶ）、(IVa)、(IVb)、(Ｖ）、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐可用于治疗各种疾病或病症，例如I型糖尿病、II型糖尿病、高血脂症、先天性I型糖尿病、成人潜在自身免疫糖尿病、早发型II型糖尿病、青春期发病型非典型性糖尿病、青春成熟期发病型糖尿病、营养不良相关性糖尿病和妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中风、血管成形术后再狭窄、周围性血管疾病、动脉闭塞性疾病、间歇性跛行、心肌梗塞、血脂异常、混合性血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受降低疾病、空腹血浆葡萄糖受损疾病、代谢性酸中毒、酮中毒、关 节炎、骨质疏松症、糖尿病高血压、家族性乳糜微粒血综合征、充血性心衰、左室心肌肥厚、周围性血管疾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病的其它眼部并发症、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、糖尿病足部溃疡、肾小球硬化症、慢性的肾衰竭、糖尿病性神经病变、周围性血管病、周围性血管病坏疽、导致截肢的微血管病变、癌症、癌症死亡、代谢综合征、X综合征、Reaven综合征、冠心病、其它急性和亚急性形式的冠状局部缺血、心绞痛、血栓形成、动脉硬化症、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、低血糖症、高血糖症、高尿血症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、高血压、糖尿病中过多的心血管发病率和死亡率、升高的非-HDL胆固醇、降低的HDL胆固醇、升高的甘油三酯、低高密度脂蛋白、高低密度脂蛋白、胰腺炎、胰岛素抗性、葡萄糖代谢异常、葡萄糖耐受受损疾病、肥胖、向心性肥胖、非酒精性脂肪肝、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织疾患、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能紊乱和血管顺应性受损、特征为低骨量的疾病(例如骨量低下、骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周病、牙槽骨质丢失、截骨术损失(osteotomy loss)、幼年先天性骨质丢失、Paget’s疾病、转移性癌症引起的骨质丢失、溶骨性病变、脊椎弯曲和身高降低)、神经变性疾病、神经性疾病、癫痫、外周感觉神经病、脂代谢紊乱、认知障碍(学习和记忆疾病)和痴呆。 
同样确认的是，代谢疾病对于其它生理学系统具有负面的影响。因此，通常为多种疾病病症(例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不足、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖或“X综合征”中的心血管疾病)或糖尿病后明确发生的继发病(例如肾病、外周神经病变)的共同发展。因此，可以预料的是对于糖尿病的有效治疗又可以有益于所述共发疾病病症的改善。 
在一个实施方案中，式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐可用于治疗选自I型和II型糖尿病或糖尿病并发症的疾病。 
在另一实施方案中，本发明提供了治疗代谢综合征的方法，所述综合征为例如X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依 赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重异常或瘦素相关疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐。在另一实施方案中，代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微量白蛋白尿、高尿酸血症或血凝过快。 
在另一实施方案中，本发明提供了治疗胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病或I型糖尿病的方法，所述方法包括给予所需哺乳动物治疗有效量的式(Ｉ）、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用的盐。 
在另一实施方案中，本发明提供了治疗体重异常的方法，所述体重异常为例如肥胖、超重、恶病质或厌食，该方法包括给予所需哺乳动物治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(Ｖ）、(Va)或(Vb)化合物或其可药用的盐。 
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用的盐还适用于预防β细胞的退化(例如胰腺β细胞的细胞凋亡或坏疽)以改善或重建胰腺细胞的功能、增加胰腺β细胞的的数量和大小；作为利尿剂或降压药使用；和用于预防和治疗急性肾衰竭。 
在一个实施方案中，本发明提供了治疗HCV相关疾病的方法，所述方法包括给予所需患者治疗有效量的本发明化合物，例如任一式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐，以治疗HCV相关疾病。 
在另一实施方案中，本发明提供了抑制或预防所需患者中HCV活性的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的任一式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，本发明化合物抑制ACC1、ACC2或ACC1和ACC2两者的活性。 
在另一实施方案中，本发明提供了减少所需患者中HCV RNA荷量的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的任一式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、 (III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐。 
在另一实施方案中，本发明提供了治疗HCV相关疾病的方法，所述方法包括给予所需患者治疗有效量的任一式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IＶ）、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐以及药用有效量的另外的HCV调节化合物(例如干扰素或衍生干扰素或细胞色素P450单氧酶抑制剂)，以治疗HCV相关的疾病。在一个实施方案中，所述另外的HCV调节化合物选自DEB025(即，阿拉泊韦，诺华公司)、NIM811、ITMN191、MK-7009、TMC435350、Sch503034和VX-950(即，替拉瑞韦，福泰制药公司)。 
在另一实施方案中，本发明提供了抑制肝炎C病毒在细胞中复制的方法，该方法包括使所述细胞与任一式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐接触。 
在另一实施方案中，本发明提供了治疗HCV相关疾病的包装产品，所述包装产品含有任一式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)的HCV调节化合物或其可药用盐，装有使用有效量HCV调节化合物以治疗HCV相关疾病的说明书。 
在某些实施方案中，HCV相关疾病选自HCV感染、肝硬化、慢性肝疾病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和抑制的先天性细胞内免疫反应。 
在另一实施方案中，本发明提供了治疗所需患者HCV感染、肝硬化、慢性肝疾病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化或抑制的先天性细胞内免疫反应的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的任一式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐。 
在一个实施方案中，治疗的HCV选自任何HCV基因型。在另一实施方案中，HCV选自HCV基因型1、2、3和/或4。 
作为ACC反应产物的丙二酰CoA为FAS的底物，可以预料的是， ACC的抑制可以引起癌细胞的选择性破坏或增生减少，所述癌细胞尤其是含有过度表达FAS或ACC细胞的肿瘤，包括前列腺和乳癌。因此，在另一实施方案中，本发明提供了治疗所需患者中癌症的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的任一式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)或化合物其可药用盐。 
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐可与另一药理学活性化合物或者两种或更多其它药理学活性化合物组合用于治疗。例如，式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐可与一或多个药物同时给药、循序给药或分别给药以治疗前文所列的疾病。 
在一个实施方案中，所述另一种治疗药物为另一种抗肥胖药、厌食药、食欲抑制药和相关药物。节食和/或运动也可具有协同作用。抗肥胖药包括但不限于载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，西布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂(例如，溴隐亭)、黑色素细胞刺激激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂[例如，WO2006/047516中所述的化合物)、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(leptons)(OB蛋白质)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂(例如四氢利泼斯汀，即奥利司他)、厌食药(例如蛙皮素激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、食欲素受体拮抗剂、尿皮素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素类肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如AxokineTM)、人类刺鼠相关蛋白(AGRP)、生长激素促分泌素受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U受体激动剂、去甲肾上腺素激活的厌食剂(例如，苯丁胺、马吲哚等)和食欲抑制剂(例如，丁胺苯丙酮)。 
本发明化合物与其它疗法结合使用时，共同给予的化合物剂量会根据采用的联合药物的类型、采用的具体药物、治疗的症状等改变。联合的制剂或药用组合物可含有如上文所定义的本发明化合物或其可药用盐以及至 少一种另外的选自下列的活性成分： 
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌素，例如磺酰基脲，例如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；促胰岛素磺酰基脲受体配体，例如氯茴苯酸，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；胆甾醇基酯转运蛋白抑制剂(CETP抑制剂)；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖型葡萄糖共转运体抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(糖原类肽-1)、GLP-1类似物，例如唾液素(Exendin-4)和GLP-1拟似物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维达列汀-WO00/34241实施例1)、MK-0431、沙格列汀(saxagliptin)、GSK23A；AGE破坏剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮或专利案申请WO03/043985所述的实施例4中的化合物19(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，例如GI-262570的非格列酮类的PPARγ激动剂；单酰基甘油O-酰基转移酶2(MGAT-2)抑制剂；二酰基甘油乙酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如WO2005044250、WO2005013907、WO2004094618和WO2004047755中所述的那些； 
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀和例如U.S.Pat.No.4,231,938中所述的那些相关化合物、匹伐他汀、辛伐他汀和U.S.Pat.Nos.4,448,784和4,450,171中所述的那些相关化合物、普伐他汀和例如U.S.Pat.No.4,346,227中所述的那些相关化合物、西立伐他汀、美伐他汀例如U.S.Pat.No.3,983,140中所述的那些相关化合物、新伐他汀(velostatin)、氯伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗素伐他汀和U.S.Pat.No.5,753,675中公开的相关他汀类化合物、利伐他汀、U.S.Pat.No.4,613,610中所公开的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、PCT申请WO86/03488中所公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮和U.S.Pat.No.4,647,576中所公开 的其衍生物、Searle′s SC-45355(3-取代的戊烷二酸衍生物)二氯代乙酸酯、PCT申请WO86/07054中所公开的甲羟戊酸内酯衍生物的咪唑类似物、法国专利No.2,596,393中所公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、欧洲专利申请No.0221025中所公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、U.S.Pat.No.4,686,237中所公开的甲羟戊酸内酯衍生物的萘基类似物、例如U.S.Pat.No.4,499,289中所公开的八氢萘、欧洲专利申请No.0,142,146A2中所公开的美降脂(洛伐他汀)的酮类类似物以及U.S.Pat.Nos.5,506,219和5,691,322中所公开的喹啉和吡啶衍生物。此外，在本文中适用的用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物，如GB2205837中所公开的那些；鲨烯合酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；非诺贝特；烟碱酸和阿司匹林； 
c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如CB1活性调节剂、黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑色素聚集激素受体(MCHR)拮抗剂、生长激素促分泌素受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽受体调节剂、食欲素拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂和其它前高血糖素原衍生的肽；NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、P2抑制剂、PPARγ调节剂、PPAR8调节剂、乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、11-β-HSD-1抑制剂、缔脂素受体调节剂；β3肾上腺素激动剂(例如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(PfLzer)或如U.S.Pat.Nos.5,541,204、5,770,615、5，491,134、5,776,983和5,488,064中公开的其它已知β3激动剂)、甲状腺受体β调节剂(例如WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中所公开的甲状腺受体配体)、如WO2005011655所公开的SCD-1抑制剂、例如奥利司他或ATL-962(Alizyme)的脂酶抑制剂、血清素受体激动剂(例如，BVT-933(Biovitrum))、单胺再吸收抑制剂或释放剂(例如氟苯丙胺、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、邻氯苯丁胺、匹西雷司、西布曲明、右旋安非他命、苯丁胺、苯基丙醇胺或马吲哚)、厌食剂(例如托吡酯(Johnson&Johnson))、CNTF(睫状神经营养因子)/
Figure BDA00002759355400461
(Regeneron)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、瘦素和瘦 素受体调节剂、苯丁胺、瘦素、溴隐亭、右旋安非他命、安非他命、氟苯丙胺、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、苯丁胺、苯二甲吗啉、二乙基二乙酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、二乙基二乙酮、苄非他明、苯基丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、假麻黄碱； 
d)抗高血压剂，例如，髓袢利尿剂例如依他尼酸、利尿磺胺和托塞米；利尿剂例如噻嗪类衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、哌林多普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂例如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂例如赛奥芬、terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制剂例如SLV306；ACE/NEP抑制剂例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂例如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和缬沙坦，尤其是缬沙坦；肾素抑制剂例如阿利吉仑、特拉吉仑、地特吉伦、RO66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素受体阻断剂例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗心安；肌肉收缩剂例如地高辛、多巴酚丁胺和米利酮；钙通道阻断剂例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和异搏定；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合酶抑制剂；和例如WO00/01389中所公开的那些ET/AII双重拮抗剂； 
e)HDL增加化合物，例如尼克酸、非诺贝特(例如，吉非贝齐等)和他汀类； 
f)胆固醇吸收调节剂，例如
Figure BDA00002759355400471
和KT6-971； 
g)Apo-A1类似物和拟似物； 
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群； 
i)醛固醇抑制剂，例如阿那曲唑、法曲唑、依普利酮； 
j)血小板凝结抑制剂，例如阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷； 
k)雌激素、睾丸素、选择的雌激素受体调节剂、选择的雄激素受体调节剂； 
l)化学治疗剂，例如芳香化酶抑制剂，例如弗隆、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤性抗代谢剂、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物，所述化合物例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选如欧洲专利申请EP-A-0564409实施例21中所述的伊马替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})或如专利申请WO04/005281实施例92中所述的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺； 
m)与5-HT3受体相互作用的药物和/或与5-HT4受体相互作用的药物，例如在US专利No.5510353的实施例13中描述的替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼； 
n)治疗烟草滥用的药物，例如，烟碱受体部分激动剂，安非他酮次氯酸盐(商品名为
Figure BDA00002759355400481
)和烟碱替代疗法； 
o)治疗勃起障碍的药物，例如，多巴胺能药，例如阿扑吗啡)，ADD/ADHD药物(例如，
Figure BDA00002759355400482
和
Figure BDA00002759355400483
)； 
p)治疗酒精成瘾的药物，例如阿片样物质拮抗剂(例如，纳曲酮(商品名还已知为
Figure BDA00002759355400484
)和纳美芬)，双硫仑(商品名还已知为)和阿坎酸(商品名还已知为
Figure BDA00002759355400486
))。此外，还可以与减轻酒精戒断症状的药物联合使用，例如苯并二氮杂
Figure BDA000027593554004813
、β-阻断剂、可乐定、卡马西平、普瑞巴林和加巴喷丁(
Figure BDA00002759355400487
)； 
q)其他有用的药物包括抗炎药(例如，COX-2抑制剂)；抗抑郁药(例如，氟西汀盐酸盐())；认知改善药物(例如，多奈哌齐盐酸盐(
Figure BDA00002759355400489
)及其他乙酰基胆碱酯酶抑制剂)；神经保护药(例如，美金刚)；抗精神病药物(例如，齐拉西酮(
Figure BDA000027593554004810
)，利培酮(
Figure BDA000027593554004811
)和奥氮平(
Figure BDA000027593554004812
))； 
或者，在每种情况下包括其可药用的盐，以及任选的可药用载体。 
在一个实施方案中，所述其他治疗药物选自DPP4抑制剂、肾素抑制剂、 血管紧张素2受体阻断剂、HMG-co-A还原酶抑制剂、GLP模拟物、PPAR-激动剂、β-2血管收缩素受体阻断剂、ACE抑制剂、尼克酸、格列本脲、依克那肽(exendin)、二甲双胍和利尿药。 
此类联合用药可以提供显著的优势，包括在治疗中具有协同活性。 
在另一实施方案中，所述治疗为治疗病毒感染或与病毒感染相关的疾病或者与HCV相关的疾病。本发明还提供组合制剂，包括在同一药用组合物中含有式(I)化合物和其他治疗药物的组合物或在不同形式中含有式(I)化合物和其他治疗药物的组合物，例如以药盒的形式。 
在一个实施方案中，所述其他治疗药物选自能够有效对抗病毒、特别是对抗HCV的第二种药物。所述化合物和药物可以单一制剂或不同制剂给药。有效对抗HCV的药物包括但不限于干扰素-α、聚乙二醇干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)、alb干扰素-α2b(albIFN，Novartis/Human Genome Science)，PEG-干扰素λ(BMS/ZymoGenetics)，利巴韦林、levovirin、viramidine、干扰素-α和利巴韦林的组合、聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林的组合、albIFN和利巴韦林的组合、干扰素-α和levovirin的组合、聚乙二醇干扰素-α和levovirin的组合、albIFN和levovirin的组合。干扰素-α包括但不限于重组干扰素-α2a(例如得自Hoffman-LaRoche的ROFERON干扰素，Nutley，NJ)，干扰素-α2b(例如得自Merck&Co的Intron-A干扰素，Kenilworth，New Jersey，USA)，复合干扰素和纯化的干扰素-α产物。聚乙二醇干扰素-α包括但不限于PEG IFN-α2a(例如得自Hoffman-LaRoche的Pegsys，Nutley，NJ)，PEG IFN-α2b(例如得自Schering Corp的PegIntron，Kenilworth，New Jersey，USA)。关于利巴韦林及其抗HCV活性的讨论可参见J.O.Saunders和S.A.Raybuck，“Inosine单磷酸盐De氢ase：Consideration of结构，Kinetics和Therapeutic Potential，”Ann.Rep.Med.Chem.，35：201-210(2000)。 
抗肝炎C病毒的药物还包括能够抑制下列的药物：HCV NS2或NS3蛋白酶、HCV NS5B聚合酶、HCV NS5A蛋白、HCV NS3解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV p7蛋白、HCV NS4A蛋白、HCV IRES和蛋白转录、HCV进入、HCV聚集、HCV流出和肌苷5′-单磷酸盐脱氢酶、环philins  或其他HCV复制所需的宿主因子。其他化合物还包括WO2004/014313和WO2004/014852及其引用的参考文献中描述的那些。 
具体的抗病毒药物包括BI-201335(Boehringer In凝胶heim)，特拉匹韦(telaprevir)(Vertex)，VX-813(Vertex)，VX-500(Vertex)，博赛泼维(boceprevir)(Schering-Plough)，Sch900518(Schering-Plough)，ITMN-191/R7227(Intermune/Roche)，ITMN-5489(Intermune)，MK-7009(Merck)，TMC435(Tibotec)，BMS-650032(Bristol-Myers-Squibb)，PHX1766(Phenomix)，GS-9256(Gilead)，VCH-916(Vertex)，VCH-759(Vertex)，VCH-222/VX-222(Vertex)，ABT-333(Abbott)，ANA-598(Anadys)，PF-868，554(Pfizer)，MK-3281(Merck)，PSI-7851(Pharmasset)，R7128(Pharmasset/Roche)，R1626(Roche)，GS9190(Gilead)，BI-207127(Boehringer In凝胶heim)，JTK-652(Japan Tobacco Inc.)，IDX375(Idenix)，Valopicitabine/NM283(Idenix)，IDX-184(Idenix)，AZD2836/A-831(Arrow/AstraZeneca)，AZD7295/A-689(Arrow/AstraZeneca)，BMS-790052(Bristol-Myers-Squibb)，PPI-461(Presidio)，EDP-239(Enanta)，二盐酸组胺制剂(Maxim Pharmaceuticals)，Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc，VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)，XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)，艾沙托立宾及其前药ANA971，ANA975和ANA773(Anadys)，NIM811(Novartis)，DEB025(DebioPharm/Novartis)，SCY-635(Scynexis)，硝唑尼特(Romark)，IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)，IP-501(Indevus Pharmaceuticals)和ISIS14803(ISIS Pharmaceuticals Inc.)。 
在某些实施方案中，本发明的组合物和方法含有本发明化合物和干扰素。在某些方面，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。 
在其他实施方案中，本发明的组合物和方法含有本发明化合物和具有抗HCV活性的化合物，选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12，增强1型助T细胞响应的发育的化合物，干扰RNA的化合物，反义RNA，咪喹莫特，利巴韦林，肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺和金刚乙胺。 
在其他实施方案中，所述具有抗HCV活性的化合物为利巴韦林，levovirin，viramidine，，胸腺素α-1，NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，干扰素-α或聚乙二醇干扰素-α单独或与利巴韦林或viramidine的组合。 
在另一部分实施方案中，所述具有有效抗HCV活性的化合物为干扰素-α或聚乙二醇干扰素-α单独或与利巴韦林或viramidine的组合。 
本发明还涉及含有式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物或其可药用盐以及药用的赋形剂的药用组合物。 
所述药用组合物可以制成用于特定的给药途径，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式，包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂，或制成液体形式，包括溶液剂、混悬液剂或乳剂。该药用组合物可以经过常规制药操作，例如灭菌，和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳剂和缓冲剂等。 
通常，药用组合物可以为片剂和明胶胶囊，它们可以含有活性成分以及下列物质： 
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸； 
b)润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以包括： 
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以包括： 
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或 
e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。 
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。 
用于口服给药的组合物包含有效量的本发明化合物，可以为以下形式：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可以根据本领域中已知的用于生产药用 组合物的任何已知方法制备，此类组合物可以含有一或多种选自下列的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便于提供药学性质优良的和口感好的制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的无毒可药用的适合于生产片剂的赋形剂。这些赋形剂包括例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以根据已知的技术包衣从而在胃肠道内延缓崩解和吸收，以便于在较长的时间内提供持续的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。 
某些注射用组合物为水性等张溶液或混悬液，栓剂最好制备自脂肪乳或混悬液。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％，的活性成分。 
用于透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物与载体。载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以有助于透过宿主的皮肤。例如，透皮装置可以为绷带的形式，它包括被膜、含有化合物以及任选的载体的储库、能够在较长时间段内以受控的和设定的速度将化合物传递至宿主皮肤的任选的控速屏障以及将该装置固定到皮肤上的方法。 
用于局部应用(例如用于皮肤和眼睛)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或喷雾剂(例如通过气雾剂传递)等。此类局部传递系统特别适用于皮肤给药，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性使用。因此，它们特别适合于局部应用，包括化妆品、本领域中已知的制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。 
本文中使用的局部应用也包括吸入或者鼻内应用。它们可以方便地以干粉的形式(单独，作为混合物，例如与乳糖或混合的成分颗粒(例如磷脂)的干混合)自干粉吸入器传递，或者以气溶胶喷雾的形式自加压容器、泵、喷雾器、雾化器传递，可以含有或不含有适当的抛射剂。 
本发明还提供了含有作为活性成分的本发明化合物的无水药用组合物和剂型，这是因为水可能会加速某些化合物的降解。 
本发明的无水药用组合物和剂型可以采用无水成分或水分含量低的成分在低水份或低湿度的条件下制备。无水药用组合物应该在保持其无水性质的条件下制备和储存。因此，无水组合物优选采用已知的防水材料包装从而使其能够包含在适当的制剂套盒中。适当的包装材料的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(例如安瓿)、泡罩包装和易撕包装。 
本发明还提供了含有一或多种能够降低作为活性成分的本发明化合物的降解速度的成分的药用组合物和剂型。本文中称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸）、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。 
对于体重约为50-70kg的个体而言，本发明的药用组合物或组合产品可以为单位剂量形式，含有约0.1-1000mg活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药用组合物或其组合产品的治疗有效量取决于患者的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的疾病或病症及其严重程度。普通的医师或兽医可以容易地确定用于预防、治疗或抑制疾病或病症进展所必须的每个活性成分的有效量。 
上述剂量特性可以通过体外和体内试验采用适宜的哺乳动物进行证实，上述动物为例如小鼠、大鼠、犬、猴或其离体器官、组织和制品。本发明化合物可以以溶液(例如优选水溶液)的形式在体外应用，也可以以例如混悬液或水溶液的形式经肠道、胃肠外(优选静脉内)应用。体外剂量范围在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量范围取决于给药的途径，为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。 
通用合成方法 
在本文中，除非上下文中另外说明，只有不是本发明化合物的特定终 产物的组成部分的易于除去的基团才被称为“保护基团”。此类保护基团对官能团的保护、保护基团自身及其裂解反应描述于标准参考著作中，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，London and New York1973。 
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以根据众所周知的方法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以例如如下制备：采用金属化合物处理所述化合物，例如采用适当的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；采用有机碱金属或碱土金属化合物处理，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或碳酸氢钠或氢钾；采用相应的钙化合物或采用氨或适当的有机胺处理，优选采用化学计量的或者略微过量的成盐试剂。本发明化合物的酸加成盐可以通过常规方法获得：例如采用酸或适当的阴离子交换试剂处理化合物。例如，通过例如采用弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电点，或者通过采用离子交换剂处理，可以使得含有酸性和碱性成盐基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物形成内盐。 
盐可以通过常规方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过采用适当的酸处理而转化，酸加成盐例如通过采用适当的碱性试剂处理而转化。 
根据本发明所获得的异构体混合物可以根据众所周知的方法分离为单一异构体；通过例如在多相溶剂混合物中分配、重结晶和/或色谱分离(例如硅胶色谱)，或者通过采用反相柱的中压液相色谱方法，可以分离非对映异构体；通过与光学纯的成盐试剂形成盐并且随后分离如此获得的非对映异构体混合物，例如通过分步结晶的方法或者通过采用光学活性的柱材料的色谱方法，可以分离外消旋物。 
可以根据标准方法处理和/或纯化中间体和终产物，例如采用色谱方法、分配方法、重结晶方法等。 
下列方法可以通用于本文中所述所有工艺中。 
所有上述工艺步骤可以在众所周知的反应条件下进行，包括那些特别指明的条件，例如：无或者通常是有溶剂或稀释剂存在下，包括例如对于 所使用的反应物是惰性的并且能够溶解它们的溶剂或稀释剂；无或有催化剂、缩合剂或中和剂存在下，例如离子交换剂，例如阳离子交换剂，例如H+型交换剂，具体交换剂取决于反应和/或反应物的特性；于低温、常温或升温的条件下，例如温度范围在约-100℃至约190℃之间，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、于室温下、-20至40℃或于回流温度下；在大气压下或在密闭的容器中，在适当的压力下；和/或在惰性环境中，例如在氩气或氮气环境中。 
在反应的任何阶段，形成的异构体混合物均可以分离为单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为任何需要的异构体的混合物(例如外消旋物)或者非对映异构体的混合物。 
除非在工艺的描述中另外指明，可以自那些适合于任何具体反应的溶剂中选择的溶剂包括那些具体指定的溶剂，或者，例如：水；酯类，例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚类，例如脂肪醚类，例如乙醚；或环醚类，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级链烷酸酐类，例如乙酸酐；环、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或以上溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可以用于处理过程，例如通过色谱或分配方法。 
化合物(包括其盐)也可以水合物的形式获得，或者其结晶可以例如包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。 
本发明还涉及其中在工艺的任何阶段作为中间体获得的化合物用作原料并且进行其余工艺步骤的工艺形式，或者其中原料在反应条件下形成或者原料以衍生物的形式使用，例如以被保护的形式或盐的形式使用，或者通过本发明方法所获得的化合物在工艺条件下产生并进一步在位处理。 
通常，用于合成本发明化合物的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl4thEd.1952，有机合成方法(Methods of  Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。 
通常，式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)或(Vb)化合物可以根据下面所提供的流程制备。 
制备方法 
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法。下面详述的流程显示了合成式(I)化合物的通用流程。在下面流程中所述的反应中，任何存在的反应基团，例如羟基、氨基、羰基或亚氨基，可以在反应过程中通过常规保护基团进行保护，所述保护基团为例如三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、苄基、乙缩醛、缩酮等，它们在反应后可以再次裂解。 
下列流程代表了用于合成本申请中化合物的通用方法。除非另有说明，下面流程中的变量如上文式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)和(Vb)中所定义。 
流程A提供了其中L1为-SO2NH-并且Q为-C(O)X4-R3的本发明化合物的制备方法。在流程A中，采用标准酰胺或酯形成条件，使得其中氨基采用胺保护基团(例如Boc保护基团)保护的反式-氨基环己烷甲酸(i)与胺或醇(ii)缩合，形成氨基保护的反式-氨基环己烷甲酰胺或甲酸酯(iii)。除去胺保护基团获得(iv)，然后在碱存在下使其与适当的磺酰氯(v)缩合，获得本发明化合物(I-a)。在该流程中磺酰氯可以获自商业，或者采用获自商业的磺酸或苯胺根据本领域已知的方法制备。 
流程A 
Figure BDA00002759355400571
其中Pg为保护基团。 
流程B提供了其中L1为-SO2NH-并且Q为-C(O)X4-R3的本发明化合物的另一种制备方法。在流程B中，使得适当的磺酰氯(v)与反式-氨基环己烷甲酸缩合形成磺酰胺(vii)，反式-氨基环己烷甲酸中的羧酸基团被保护为(vi)(例如保护为酯，例如甲酯)。处理磺酰胺(vii)以除去羧酸保护基团(例如酯可以采用碱处理)，形成羧酸(viii)。然后，采用标准酰胺或酯形成条件，使得羧酸(viii)与胺或醇(ii)缩合，形成本发明化合物(I-a)。 
流程B 
Figure BDA00002759355400572
其中Pg为保护基团。 
流程1阐述了制备系列苯并咪唑衍生物的一种方法。当采用获自商业的苯并咪唑磺酰氯或磺酸或其它类别的可以获自商业的磺酸或磺酰氯时， 流程1通常也是适用的。 
含有游离碱性NH或羧酸取代基的实例可以通过保护的(例如Boc)胺制备，在最后的步骤中去保护，或者自相应的酯制备，在最后步骤中将酯水解。该变通方法可以应用于任何下列通用合成流程。 
流程1 
Figure BDA00002759355400581
在流程1的方法中，采用标准酰胺形成条件，使得Boc-保护的反式-氨基环己烷甲酸(ix)与胺缩合，生成Boc-保护的氨基酰胺(x)。除去Boc保护基团，随后与适当的苯并咪唑磺酰氯(xii)缩合，获得终产物(IIIa-1)。该流程中的磺酰氯可以获自商业，或者自获自商业的磺酸制备。 
在流程1的变通方法中，流程的顺序可以如流程1A中所示改变： 
流程1A 
Figure BDA00002759355400582
在该变通方法中，首先形成磺酰胺，随后进行酯水解并形成甲酰胺。 
流程1的另一种变通方法如流程1B所示。该变通方法可以用于制备其中中央饱和环被芳族环代替的化合物。 
流程1B 
Figure BDA00002759355400591
流程2阐述了自取代的苯磺酰氯(xii)制备苯并咪唑环的方法。 
流程2 
Figure BDA00002759355400592
流程2中的氨基酰胺(xi)可以根据流程中所述制备。所述胺与得自商业的4-氯代-3-硝基苯-1-磺酰氯的缩合可以根据流程1中的方法进行。然后4-氯代基团被间-甲氧基苄基胺取代，随后进行对-甲氧基苄基的CAN-介导的氧化除去和硝基的还原，获得二氨基苯衍生物(xviii)。然后，在氧化条件下，该二氨基苯衍生物(xviii)可以与醛缩合(或者与羧酸缩合，最后采用脱 水环化条件反应)，获得取代的苯并咪唑衍生物(IIIa-1)。 
N-烷基化的苯并咪唑可以根据下面流程3所示制备。 
流程3 
Figure BDA00002759355400601
该路线与流程2相似，但是用于代替氯的胺(R19-NH2)在置换后留在该位置，导致形成烷基化的二氨基苯衍生物(xx)，随后如流程2中所示将其与醛缩合。 
流程4可以用于制备其中R1b为烷基氨基或芳基氨基的苯并咪唑衍生物。 
流程4 
Figure BDA00002759355400602
其中R12为C1-7烷氨基、C6-10芳氨基、(3-10元杂环基)氨基或 
(5-10元杂芳基)氨基。 
在流程4中，二氨基苯衍生物(xviii)(根据流程2制备与异硫氰酸酯缩合形成取代的氨基苯并咪唑式(IIIa-3)。 
根据流程3中所示方法，流程4中的方法也可以如流程4A所示用于制备苯并咪唑氮上被取代的苯并咪唑衍生物。 
流程4A 
Figure BDA00002759355400611
流程5可以用于制备酯衍生物。 
流程5 
Figure BDA00002759355400612
第一个步骤中使用的氨基酯(xxi)可以购自商业(以游离胺或Boc-保护的衍生物的形式存在)，或者可以采用用于制备酯的标准方法自Boc-保护的胺制备。 
流程5的变通方法如流程5A所示，可以用于制备2-位上有NH-R12的苯并咪唑的酯衍生物： 
流程5A 
Figure BDA00002759355400613
其中基团Q为噁二唑的衍生物根据流程6制备。 
流程6 
Figure BDA00002759355400621
流程6与前面的流程相似，但是形成了噁二唑杂环。可以采用类似的方法制备其中苯并咪唑部分被其它芳族或杂环系统所替代的类似物。 
如流程1所示，流程2-6可以用于制备其中饱和的脂肪族中央环被芳族环替代的类似物，从而提供下列种类的化合物： 
其中苯并咪唑部分被吲哚替代的类似物可以通过下图中所示的多种方法制备。 
其中必需的吲哚磺酸或磺酰氯是得自商业的吲哚类似物可以如流程7所示制备。 
流程7 
Figure BDA00002759355400631
在该流程中，吲哚磺酰氯(xxxii)可以与氨基酯(xiii)缩合然后转化为式(IIa-1)化合物，或者先将所述氨基酯(xiii)转化为氨基酰胺(xi)，然后与吲哚磺酰氯(xxxii)缩合，形成式(IIa-1)化合物。用于缩合的方法为标准方法。 
在5-位上采用磺酰胺取代的吲哚可以根据流程8制备。 
流程8 
该流程采用费舍尔吲哚合成的变通方法，形成吲哚(xxxvii)，随后采用类似于流程1-5中所示的序列反应。 
制备2-芳基取代的吲哚的替代路线如流程9所示。 
流程9 
Figure BDA00002759355400642
在该流程中，进行了吲哚(xxxix)2-位上的钯催化的芳基化。该流程中的其余步骤类似于流程1-5中所示方法。 
同分异构的6-取代的吲哚可以根据合成流程10-12制备。 
流程10 
上述起始原料磺酰胺(xv)根据上面(流程2)所述方法制备。钯催化的芳基或烷基乙炔(xli)加成到芳族环上取代氯基团，随后进行硝基的选择性还原以及钯催化的苯胺-乙炔衍生物(xliii)的环化反应，得到吲哚(IIa-4)。 
或者，可以对该方法进行改进以最后形成酰胺，如流程11所示。 
流程11 
Figure BDA00002759355400652
该流程基本上根据流程8所述进行，但是，吲哚形成在酯衍生物上进行，随后在最后的步骤中形成酰胺。 
N-烷基吲哚的制备可以根据流程12所示自上述乙炔苯胺进行。 
流程12 
Figure BDA00002759355400661
在流程12中，使所述乙炔苯胺衍生物(xlvi)(或者根据流程11所述制备)与羰基化合物(醛或酮；在上述反应中为仲甲醛)缩合形成亚胺，随后该亚胺被还原为N-烷基胺(xlviii)。然后进行钯催化的环化反应形成吲哚，得到吲哚衍生物，对其进行脱保护，得到羧酸(li)。接着，使该羧酸(li)与伯胺或仲胺偶合，得到式(IIa-5)所示的本发明化合物。 
流程13说明了在吲哚部分未被取代的吲哚衍生物的制备方法。 
流程13 
Figure BDA00002759355400662
在该流程中，使2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯与氨基酯(xiii)缩合，随后转化氧吲哚(lii)为吲哚。然后，水解得到的酯为羧酸(liii)并根据标准的酰胺形成方法转化为式(IIa-6)的酰胺。 
3-氯代吲哚衍生物的制备如流程14所示。 
流程14 
Figure BDA00002759355400671
根据流程7-13任一流程制备的吲哚衍生物可以如流程14所示，采用五氯化磷在磷酰氯中在3-位上进行氯化。 
制备3-氯代吲哚的另外的方法如流程15所示。 
流程15 
Figure BDA00002759355400672
在流程15中，对6-溴-1H-吲哚的氮进行保护、金属化并与磺酰氯反应，得到3-氯代-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚磺酰氯，该化合物可以转化为式(IIa-7)所示的本发明化合物。 
3-氰基吲哚的制备如流程16所示。 
流程16 
可以如流程16所示，采用氯代磺酰基异氰酸酯将根据流程7-13制备的吲哚转化为3-氰基衍生物。 
可以通过流程17所示的方法，将根据流程7-13制备的吲哚在3-位上进行甲基化。 
流程17 
Figure BDA00002759355400682
在该流程中，通过与Eschenmoser氏盐(亚甲基甲铵氯化物(methylenemethanaminium chloride))反应对N-烷基吲哚衍生物(iVii)在3-位上进行甲基化，随后与乙酰氯和三乙酰氧基硼氢化钠反应。 
通过流程18可以制备氮杂吲哚衍生物。 
流程18 
Figure BDA00002759355400691
胺(xi)与5-溴-6-氯代吡啶-3-磺酰氯最初缩合形成磺酰胺的反应已在前面的流程中示出。烯丙基胺衍生物(其中R19＝H或低级烷基)取代吡啶氮相邻的氯，得到的烯丙基胺衍生物(lxi)在钯催化的反应中进行环化形成式(IIa-10)所示的本发明化合物。 
当所需的苯并
Figure BDA00002759355400692
唑或苯并噻唑磺酰氯得自商业时，其中环A为苯并
Figure BDA00002759355400693
唑或苯并噻唑的本发明化合物可以如流程1所示制备。或者，所需的磺酰氯可以根据流程19所示制备。 
流程19 
Figure BDA00002759355400694
其中W为-O-或-S-。 
其中R2为烷基的本发明化合物可以根据流程20制备。 
流程20 
Figure BDA00002759355400701
在流程20中，用强碱碱(LDA)使TBS-保护的4-羟基环己烷甲酸乙基酯(lxiv)脱质子化，用烷基卤化物(例如，碘甲烷)使产生的酯烯醇化物烷基化形成(lxv)。然后对TBS-保护的醇进行脱保护并通过与苯邻二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应转化为胺(lxvii)，接着进行酯水解，转化为酰氯，与胺偶合形成酰胺(lxxii)，或者与醇偶合形成酯(lxxi)，然后用hydraze处理酰胺(lxxii)或酯(lxxi)去除苯邻二甲酰亚胺基团。根据前述流程所示方法(例如，流程1)，使得到的胺(lxxiii)或(lxxiv)与芳基磺酰氯(lxxV)缩合，得到其中R2为烷基的本发明化合物。在该流程中，芳基磺酰氯(lxxV)可以为得自商业的衍生物或者为例如前述流程中的中间体。 
可以根据流程21制备其中环A为喹啉的本发明化合物。 
流程21 
Figure BDA00002759355400711
其中R5、R6和R7分别独立为烷基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环烷基 
在流程21中，制备氯代喹啉磺酰氯，然后与氨基环己烷衍生物(lxxviii)缩合形成式(IV-1)代表的本发明化合物。采用各种亲核试剂置换氯基团使式(IV-1)代表的本发明化合物衍生化，形成烷氧基喹啉(IV-2)、氨基喹啉(IV-3)和(IV-5)和烷基衍生物(IV-4)。 
可以如下面制备2-烷基喹啉衍生物的流程21A所示，通过催化氢化制备四氢喹啉衍生物： 
流程21A 
Figure BDA00002759355400712
根据流程22，制备四氢吡啶并吡嗪环系。 
流程22 
Figure BDA00002759355400721
使5-溴-6-氯代-3-吡啶磺酰胺衍生物(lix)(根据流程18，自得自商业的5-溴-6-氯代吡啶磺酰氯制备)与二胺(lxxix)、(lxxx)或N1，N1，N2，N2-四甲基乙-1，2-二胺缩合，分别形成所示的四氢吡啶并吡嗪衍生物(I-e)、(I-f)或(I-d)。 
如流程22A所示，也可以用氯代甲酸酯或酰氯酰化吡嗪氮，形成酰胺或氨基甲酸酯衍生物： 
流程22A 
Figure BDA00002759355400722
其中R8为烷基或环烷基。 
如流程23所示，根据类似于流程22所示的方法，可以制备吡啶并
Figure BDA00002759355400723
嗪和吡啶并噻嗪。 
流程23 
Figure BDA00002759355400731
根据流程24-25所述，可以制备
Figure BDA00002759355400732
唑并吡啶或噻唑并吡啶磺酰氯，然后根据流程1转化为本发明的磺酰胺化合物。 
流程24 
Figure BDA00002759355400733
在流程24中，酰化3，5-二溴吡啶-2-胺，然后采用Lawesson氏试剂环化，形成噻唑并吡啶(lxxxvii)。进行卤素-金属交换、随后用二氧化硫和N-氯代琥珀酰亚胺进行磺酰化和氯化，得到所需的磺酰氯(lxxxviii)，随后根据前述流程中所示的标准方法，将该磺酰氯(lxxxviii)转化为最终的本发明 的磺酰胺衍生物(I-m)。 
流程25 
Figure BDA00002759355400741
流程25与流程24类似，但是采用同分异构的二溴氨基吡啶作为原料，得到噻唑并吡啶(xciii)或
Figure BDA00002759355400742
唑并吡啶(xcii)磺酰氯，然后根据流程1将其转化为最后的磺酰胺衍生物。 
可以根据流程26所述制备1，5-二氮杂萘磺酰胺衍生物。 
流程26 
Figure BDA00002759355400743
根据流程18制备化合物(lix)。用氨基丁烯衍生物(xciv)取代氯，随后再进行钯催化的环化反应，接着进行芳化，得到式(I-n)所示的本发明的1，5-二氮杂萘衍生物。 
可以根据流程27制备四氢(1，5-二氮杂萘)衍生物。 
流程27 
Figure BDA00002759355400751
根据流程18制备原料磺酰胺(lix)。环形成置换反应形成二氢(1，5-二氮杂萘)(xcviii)，对其进行还原得到式(I-o)所示的四氢(1，5-二氮杂萘)。 
可以根据流程28制备四氢喹啉磺酰胺衍生物。 
流程28 
对烷基化的(或保护的)四氢喹啉(xcix)进行氯代磺酰化，得到磺酰氯(c)，然后使其与氨基酰胺(xi)(参见流程1)偶合，得到式(I-p)所示的本发明的磺酰胺衍生物。 
在该流程的改进方法中，将游离胺保护为三氟乙酸酯，接着进行氯代磺酰化，得到两种同分异构的磺酰氯化合物，如流程28A所示： 
流程28A 
Figure BDA00002759355400761
根据上述，使磺酰氯与氨基环己烷甲酰胺(xi)偶合，随后通过色谱分离异构体混合物。该方法也适用于以各种取代的四氢喹啉为原料的方法。 
根据流程22A，用酰氯、氯代甲酸酯或异氰酸酯使四氢喹啉氮酰化，分别得到酰胺、氨基甲酸酯或脲。 
根据流程29可以制备喹喔啉磺酰胺衍生物。 
流程29 
Figure BDA00002759355400762
根据流程22A，，用酰氯酰化式(I-t)化合物的吡嗪NH基团形成酰胺， 用氯代甲酸酯酰化形成氨基甲酸酯或用异氰酸酯酰化形成脲。 
原料未取代的喹喔啉可得自商业。根据流程1制备中间体氨基环己烷甲酰胺并与磺酰氯缩合。 
根据流程30制备二-N-烷基化的喹喔啉衍生物。 
流程30 
Figure BDA00002759355400771
在该情况下，原料磺酰氯得自商业。根据流程1制备中间体氨基环己烷甲酰胺(xi)并与磺酰氯缩合。 
根据流程31制备嗪衍生物。 
流程31 
在流程31中，原料2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA00002759355400774
嗪-3(4H)-酮得自商业。将氮保护为三氟乙酸酯，接着进行氯代磺酰基化，与氨基环己烷甲酸酯(xi)(参见流程1)缩合并去保护，得到式(I-v)所示的本发明的磺酰胺。 
根据流程32所示，通过对该方法进行改进，制备N-烷基化的
Figure BDA00002759355400775
嗪酮 衍生物。 
流程32 
Figure BDA00002759355400781
在流程32中，将嗪酮衍生物烷基化，随后进行氯代磺酰基化，得到磺酰氯(cii)，使该磺酰氯(cii)与氨基环己烷甲酰胺(xi)缩合，得到式(I-w)所示的本发明的磺酰胺。 
根据流程33制备一系列相关的二氢喹啉酮类似物。 
流程33 
Figure BDA00002759355400783
通过路易斯酸介导的苯基丁烯酰胺的环化反应制备二氢喹啉酮，随后进行氯代磺酰基化并如流程1所示与氨基环己烷甲酰胺(xi)缩合，得到式(I-x)所示的本发明的磺酰胺。如下面的流程33A所示，最初形成的二氢喹啉酮被还原为四氢喹啉，随后进行氯代磺酰基化，根据流程1所示方法，将得到磺酰氯转化为磺酰胺。 
流程33A 
根据流程33B，采用该方法的变通方法制备类似的二氢异喹啉酮衍生物： 
流程33B 
根据流程22A，将式(I-y)的四氢喹啉的游离NH用酰氯酰化形成酰胺，用氯代甲酸酯酰化形成氨基甲酸酯或用异氰酸酯酰化形成脲。 
根据流程34，用钯催化的烷基化反应在3-位上对吲哚衍生物进行烷基化。 
流程34 
Figure BDA00002759355400793
在流程34中，通过还原饱和的酯(IIa-11)的双键转化3-烷基化化合物 (IIa-10)，随后还原酯为醇(IIa-12)(如所示)。该方法适用于其中L1位于吲哚的5-和6-取代的位置的本发明的吲哚衍生。在一个优选的实施方案中，L1为-S(O)2NH-。 
流程35 
流程35所示的反应可以用于制备具有咪唑并吡啶磺酰胺基团的类似物。在该类化合物中，R1和NR3R4如前所述，R1c可以为氢或低级烷基。在某些情况下，最初形成的有机锂化合物的迁移导致在吡啶氮相邻的吡啶碳原子上形成磺酰氯，由此产生如下所示的同分异构的类似物： 
Figure BDA00002759355400802
前药 
流程36公开制备氨基酸前药的方法，由该前药可以制备包括醇基团的本发明化合物。在下面用于说明的流程中示出了氨基-保护的缬氨酸。但是，通过该方法可以制备任何天然存在的和非天然存在的氨基酸。 
流程36 
Figure BDA00002759355400803
Figure DEST_PATH_GDA00002773552300021
在流程36中，芳基磺酰胺可以代表任何本文所述的芳基磺酰胺。R25和R26分别独立为芳基、低级烷基或氢。该流程也可以用于制备醇类的氨基酸酯前药，其中醇连接于类似于上述结构的芳基磺酰胺部分。 
流程37公开了磷酸酯前药的制备方法，由该前药可以制备具有醇基团的本发明化合物。 
流程37 
在流程37中，芳基磺酰胺部分可以代表任何本文所述的芳基磺酰胺。R25和R26可分别独立为芳基、低级烷基或氢。该流程也可以用于制备醇类的磷酸酯前药，其中醇连接于类似于上述结构的芳基磺酰胺部分。 
具体实施方式
下列具体实施例用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。 
可以通过各种方法分析由上述方法制备的化合物，以鉴定其身份和纯度。这些方法包括NMR、质谱和HPLC。可以采用各种HPLC方法，这些方法列于下表中。 
表1.HPLC方法 
Figure BDA00002759355400821
Figure BDA00002759355400831
表2.常用的缩略语 
缩略语 说明
Bn 苄基
Boc 叔-丁氧基羰基
CAN 硝酸铈铵
DCC 1，3-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP N，N-二甲基吡啶-4-胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
h 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇
HPLC 高效液相色谱
HV 高真空
LC-MS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨化锂
min 分钟
mL 毫升
MS-Es 电喷雾质谱
[0590] 
NMM N-甲基吗啉
rt 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
tR 保留时间
Xphos 2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯
实施例1 
(1r，4R)-4-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺的制备。 
步骤1.(1R，4r)-4-((R)-1-苯基乙基氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯的制备 
Figure BDA00002759355400842
将反式4-叔-丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸(5g，20.5mmol)溶于THF，向其中加入三乙胺(3mL)，冷却反应混合物至0℃，滴加氯代甲酸异丁基酯(2.8g，20.7mmol)的THF溶液，于室温搅拌得到的白色悬浮液30min，然后滴加4-氟-(R)-1-苯基-乙基胺(2.9g，20.5mmol)的THF溶液，再于室温搅拌反应混合物4h，此时LC-MS显示相应于所需产物的一个主要峰，浓缩反应混合物，用水(250mL)稀释残留物，过滤得到的白色沉淀物，用乙醚洗涤，得到白色固体{4-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基］－环己基}-氨基甲酸叔-丁基酯(5.2g；MS：(M+H)+＝347.34)。 
步骤2.(1r，4R)-4-氨基-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺的制备 
将(1R，4r)-4-((R)-1-苯基乙基氨基甲酰基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯(5.2g)溶于DCM(50mL)中，向其中加入TFA，于室温搅拌得到的混合物45min，物质的LC-MS显示相应于所需产物的一个主要峰，浓缩反应混合物，得到澄清油状物，将该油状物溶于乙醚(200mL)，向其中加入HCl(2M的乙醚溶液)(20mL)，于室温搅拌得到的混合物2h，产生白色沉淀物，过滤收集并用乙醚洗涤(4.1g；MS：(M+H)+＝247.25)。 
步骤3.2-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺酰基氯的制备 
Figure BDA00002759355400852
于室温，混合亚硫酰氯(100mL)和2-苯基-1H-苯并咪唑-5-磺酸(24.5g，89.4mmol)，向得到的淤浆中加入2滴DMF，于室温搅拌混合物过夜，然后将反应混合物倾至甲苯中，过滤收集得到的固体，用甲苯洗涤，真空干燥，得到48.6g产物，其中仍然含有部分原料，然后用250mL亚硫酰氯和1mL DMF处理该粗品产物(43.7g)，加热得到的混合物至回流3.5h，于室温搅拌3h，发生显著的膨胀，反应物似乎出现固化现象，搅拌下再加入150mL亚硫酰氯，冷却反应混合物，加入甲苯，过滤收集产物，用甲苯洗涤，真空干燥，得到51g白色固体(MS：(M+H)+＝293.1)。 
步骤4.(1r，4R)-4-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400853
于室温，将磺酰基氯(118mg，0.4mmol)加至氨基酰胺(100mg，0.4mmol)和三乙基胺(0.228mL，1.6mmol)的DCM(3mL)溶液中，反应于10min完成，真空浓缩反应混合物，溶于50mL乙酸乙酯，用三份50mL的水洗涤，干燥并浓缩，得到粗品产物。 
实施例2 
3-(6-(N-((1R，4r)-4-((R)-1-苯基乙基氨基甲酰基)环己基)氨磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸乙基酯的制备。 
Figure BDA00002759355400861
步骤1.(1r，4R)-4-(4-氯代-3-硝基苯基磺酰氨基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400862
于室温，将4-氯代-3-硝基-苯磺酰氯(1.41g，5.5mmol)加至(1r，4R)-4-氨基-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺(1.133g，4.6mmol；根据实施例1所述制备)和5.12mL(3.72g，36.8mmol)的DCM(15mL)溶液中，搅拌混合物1h，然后真空浓缩，将残留物溶于50mL乙酸乙酯，用50mL饱和碳酸氢钠水溶液、2份50mL的1NHCl水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩得到产物。将粗品产物悬浮于10mL乙酸乙酯中，在超声浴中震摇，过滤，用少量的乙酸乙酯洗涤淡棕色固体，干燥得到1.06g产物(MS：(M+H)+＝466.18)。 
步骤2.(1r，4R)-4-(4-(4-甲氧基苄基氨基)-3-硝基苯基磺酰氨基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺的制备。 
Figure BDA00002759355400863
将得自前一步骤的氯代-硝基苯磺酰胺(1g，2.15mmol)和4-甲氧基-苄基胺(5.57mL，42.92mmol)加热至80℃，形成黄色溶液，接着形成稠厚的沉淀物，再加入20mL4-甲氧基-苄基胺和20mL THF，于80℃再搅拌混合物25min，向混合物中加入水(200mL)，在超声浴中震摇烧瓶，接着过 滤，用水和少量的乙醚洗涤固体产物，得到1.2g黄色固体(MS：(M+H)+＝567.40)。 
步骤3.(1r，4R)-4-(4-氨基-3-硝基苯基磺酰氨基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺的制备。 
Figure BDA00002759355400871
将得自前一步骤的产物(1.2g，2.15mmol)加至乙腈(40mL)和水(1mL)混合液中，向得到的不均匀混合物中加入3.53g(6.44mmol)硝酸铈铵(CAN)，约0.5h后，反应混合物变得均匀，加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，分离各层，水层用每份50mL的乙酸乙酯萃取两次，用100mL饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)，将甲苯(20mL)加至有机溶液中，真空浓缩得到的溶液至体积约为5mL，然后加入50mL庚烷以沉淀产物，过滤得到的不均匀混合物，用少量的n-庚烷洗涤固体产物，得到850mg为黄色固体的产物(MS：(M+H)+＝447.17)。 
步骤4.(1r，4R)-4-(3，4-二氨基苯基磺酰氨基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400872
向在250mL园底烧瓶中的得自前一步骤的硝基苯胺(828mg，1.85mmol)的40mL甲醇溶液中加入933mg(14.8mmol)甲酸铵和82mg Pd/C(10％wt，50％水；Degussa型)，于氮气环境下搅拌得到的混合物2h，此后通过硅藻土过滤，加入乙酸乙酯(200mL)，用碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤溶液，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水性萃取物，干燥(硫酸钠)合并的有机溶液并浓缩，得到800mg为黄色固体的产物(MS：(M+H)+＝417.28)。 
步骤5.3-(6-(N-((1R，4r)-4-((R)-1-苯基乙基氨基甲酰基)环己基)氨磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸乙基酯的制备。 
Figure BDA00002759355400881
将41mg(0.1mmol)的DMSO(2mL)溶液加至3-甲酰基-苯甲酸乙基酯(16mg，0.9mmol)中，再加入氯化铁(2mg)，于室温搅拌混合物过夜，有部分原料残留，再加入2mg氯化铁，继续搅拌至多总计24h。该产物经HPLC(方法x)纯化，得到26mg产物。 
实施例3 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355400882
步骤1.(S)-2-(5-(N-((1R，4r)-4-((R)-1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)环己基)氨磺酰基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的制备 
向二胺(0.1g，0.23mmol；根据实施例2制备，但是采用(R)-1-(4-氟苯基）乙胺代替先前使用的脱-氟类似物)和N-Boc L-脯氨酸(49mg，0.22mmol)的DMF(2mL)混合物中加入PyBOP(115mg，0.23mmol)和DIPEA(0.1mL)，于室温搅拌混合物过夜，然后将反应混合物倾至饱和的氯化钠水溶液和1M盐酸混合液中并用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥有机溶液并真空浓缩，得到产物(0.37g)。 
于70℃，在5mL乙酸中加热得自前一步骤的粗品产物2h，然后冷却并真空浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗 涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到为黄色固体的粗品产物，粗品产物经快速色谱纯化(Biotage12S柱，用95∶5乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂)，获得23mg为橙色胶状物的产物。 
步骤2.(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400891
将得自步骤1的产物(23mg，0.0375mmol)溶于2mL DCM中，向其中加入0.5mL三氟乙酸，于室温搅拌反应物2h，真空浓缩为黄色残留物，向该残留物中加入3mL2M HCl的乙醚溶液，搅拌混合物并过滤，得到为其盐酸盐的产物8mg。 
实施例4 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
步骤1.(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(4-(甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400893
将氯代硝基苯磺酰胺(0.396g，0.818mmol；根据实施例2所述制备)溶于1mL DMSO中，向其中加入1.23mL2M甲基胺(2.46mmol)的THF溶液，在密封管中加热混合物至70℃过夜，然后将反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取三次，干燥(MgSO4)有机溶液并浓缩，得到为黄色固体的产物(0.413g)。 
步骤2.(1r，4R)-4-(3-氨基-4-(甲基氨基)苯基磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400901
根据实施例2步骤4关于(1r，4R)-4-(3，4-二氨基苯基磺酰氨基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺制备中所述方法，还原得自前一步骤的产物。将粗品产物悬浮于水中并过滤，得到灰色粘的固体，然后将其溶于甲醇，过滤并浓缩，将得到的棕色固体溶于乙酸乙酯中并用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到白色固体。用己烷研磨该物质并过滤，得到白色固体(0.085g)，浓缩滤液，得到米色泡沫状物(0.124g)，NMR显示两个级分相同，直接用于下一步骤。 
步骤3.(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400902
根据上述关于3-(6-(N-((1R，4r)-4-((R)-1-苯基乙基氨基甲酰基)环己基)氨磺酰基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酸乙基酯制备中所述方法，在DMSO(1mL)中，用氯化铁使得自前一步骤的二胺(69mg，0.153mmol)与苯甲醛(16mg，0.153mmol)缩合。获得为黄色固体的产物(0.031g)。 
实施例5 
(1r，4R)-4-(1，2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355400903
步骤1.(1r，4R)-4-(3-氨基-4-(甲基氨基)苯基磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯 基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
根据实施例4步骤2所述制备(上述) 
步骤2.(1r，4R)-4-(1，2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
于回流下，在乙醇(10mL)中，加热得自前一步骤的二胺(0.05g，0.111mmol)和乙酰亚胺酸乙基酯盐酸盐(0.034g，0.279mmol)过夜，真空除去乙醇，加入乙酸，继续加热(80℃)2h，随后真空浓缩混合物，该产物在C8Luna柱上经HPLC纯化，采用水/乙腈梯度洗脱，合并相关的级分并真空浓缩，得到产物(21.7mg)。 
实施例6 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400912
将PS-碳二亚胺(0.276g，0.345mmol)悬浮于DMF中，向其中加入四氢-2-H-吡喃-4-甲酸(0.1g，0.230mmol)的DMF溶液，然后加入HOBt(0.047g，0.345mmol)的DMF溶液，于RT震摇反应混合物20mins，随后加入(1r，4R)-4-(3，4-二氨基苯基磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(以与实施例2步骤1-4所述脱氟类似物类似的方法制备)的DMF溶液，于室温震摇反应混合物过夜。LC-MS显示相应于所需产物的一个主要峰。 过滤反应混合物并浓缩，得到粗品棕色油状物-N-(2-氨基-4-(N-((1R，4r)-4-((R)-1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)环己基)氨磺酰基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，不经进一步纯化直接使用。 
将得自前一步骤的产物(0.25g，粗品)溶于AcOH(20mL)，加热至80℃1小时。此刻LC-MS显示相应于所需产物的一个主要峰，然后浓缩反应混合物，使残留物分配于1M NaOH和EtOAc之间，经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到流动的橙色油状物，该物质经Biotage快速柱色谱纯化(2-20％EtOAc/MeOH)，合并相关的级分并浓缩，得到橙色泡沫状物，该物质再经prep HPLC纯化(10-45-100％水/CAN/0.1％TFA)，冷冻干燥相关的级分，得到为白色粉末的产物(0.027g-6％产率)。 
实施例7 
(1r，4r)-N-异丙基-N-甲基-4-(2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400921
步骤1.(1r，4r)-4-(3，4-二氨基苯基磺酰氨基)-N-异丙基-N-甲基环己烷甲酰胺的制备 
该中间体二氨基苯基衍生物根据实施例2所述方法制备。 
步骤2.(1r，4r)-N-异丙基-N-甲基-4-(2-(苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400922
向(1r，4r)-4-(3，4-二氨基苯基磺酰氨基)-N-异丙基-N-甲基环己烷甲酰胺(54.5mg，0.133mmol)的THF(2mL)溶液中加入异硫氰氧基-苯(0.02mL，0.162mmol)和聚苯乙烯N1-环己基碳二亚胺-N2-丙氧基甲基树脂(187mg，0.266mmol；1.42mmol/g)，将该反应混合物加热至70℃24h，冷却至rt， 滤出树脂，用THF和MeOH洗涤，减压浓缩滤液，残留物经反相prep-HPLC(Waters)纯化，得到为白色固体的目标化合物。HPLC：tR＝1.37min(方法A1)；MS-ES：(M+H)+＝470。 
实施例8 
(1r，4r)-4-(2-(4-乙酰氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)环己烷甲酸异丙基酯的制备 
Figure BDA00002759355400931
步骤1.(1r，4r)-4-(4-氯代-3-硝基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸异丙基酯的制备 
Figure BDA00002759355400932
于rt，向(1r，4r)-4-氨基环己烷甲酸异丙基酯(670mg，3.44mmol)的DCM(20mL)溶液中加入4-氯代-3-硝基-苯磺酰氯(898mg，3.44mmol)和DIPEA(1.20mL，6.87mmol)，于rt搅拌反应混合物4h，用DCM稀释反应物，用1N HCl和饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的目标化合物。 
步骤2.(1r，4r)-4-(4-(苄基氨基)-3-硝基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸异丙基酯的制备 
Figure BDA00002759355400933
将(1r，4r)-4-(4-氯代-3-硝基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸异丙基酯(1.30g，3.15mmol)的苄基胺(7mL)溶液加热至80℃50min，冷却至rt后，用EtOAc稀释反应混合物，用0.5N HCl将pH调至3，用0.5N HCl(2×)、饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩，残留物用MeOH研磨，得到为黄色固体的目 标化合物。 
步骤3.(1r，4r)-4-(3，4-二氨基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸异丙基酯的制备 
Figure BDA00002759355400941
于rt，向(1r，4r)-4-(4-(苄基氨基)-3-硝基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸异丙基酯(1.39mg，2.63mmol)的THF(21mL)和MeOH(6mL)溶液中加入10％Pd-C(440mg，0.410mmol)和甲酸铵(856mg，13.2mmol)，加热反应混合物至70℃4h，冷却至rt后，通过硅藻土柱过滤混合物(用MeOH洗涤），减压浓缩滤液，得到为灰白色泡沫状物的目标化合物。 
步骤4.(1r，4r)-4-(2-(4-乙酰氨基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氨基)环己烷甲酸异丙基酯的制备 
Figure BDA00002759355400942
于rt，向(1r，4r)-4-(3，4-二氨基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸异丙基酯(47.8mg，0.121mmol)和N-(4-甲酰基-苯基)-乙酰胺(22.2mg，0.133mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入无水FeCl3(1.1mg，0.007mmol的THF(0.35mL)悬浮液，于rt搅拌反应混合物70h(暴露于空气中)，然后通过SiO2柱(230mg，Chromafix，Macherey-Na凝胶)过滤混合物，用EtOAc洗涤，减压浓缩滤液，残留的DMSO溶液经反相prep-HPLC(Waters)纯化，得到为淡黄色固体的目标化合物。HPLC：tR＝1.55min(方法A1)；MS-ES：(M+H)+＝499。 
实施例9和10 
N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400943
二唑-2-基)环己基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰胺和 
N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400951
二唑-2-基)环己基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400952
步骤1.(1r，4r)-4-(2-新戊酰肼基羰基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯的制备 
Figure BDA00002759355400953
将新戊酰肼(4.98g，42.91mmol)加至trans-4-叔-丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸(8.70g，35.76mmol)、HATU(13.57g，35.67mol)和NMM(9.04g，89.4mmol)的350mL DMF溶液中，于室温搅拌反应物过夜，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和的氢氧化铵水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)有机相并浓缩，得到约11.44g粗品(MS：(M+H)+＝342.20)，该物质直接用于下一步骤。 
步骤2.(1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400954
二唑-2-基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯的制备。 
Figure BDA00002759355400955
一次性将(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵氢氧化物内盐(Burgess试剂，8.43g，35.4mmol)加至室温的粗品(1r，4r)-4-(2-新戊酰肼羰基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯(8.05g，23.58mmol)的THF溶液中，将反应物加热至70℃约2小时。冷却反应物至室温，经烧结漏斗过滤并浓缩，得到16.6g粗品产物，粗品产物经正相色谱纯化，用5-100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，浓缩所需的级分，得到(1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-二唑-2-基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯(4.17g，12.9mmol；MS：(M+H)+＝324.17)。 
步骤3.(1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400957
二唑-2-基)环己胺的制备 
Figure BDA00002759355400961
于室温，在20％v/v三氟乙酸的DCM溶液中搅拌(1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-二唑-2-基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯(4.15g，12.84mmol)过夜，然后用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到产物(2.72g，12.19mmol；MS：(M+H)+＝224.26)。 
步骤4.N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400963
二唑-2-基)环己基)-4-氯代-3-硝基苯磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400964
根据前述方法(途径3)，采用二异丙基乙基胺在DCM中使上述胺(2.72g，12.19mmol)和磺酰基氯(3.12g，12.19mmol)偶合，得到3.89g产物(8.78mmol)(MS：(M+H)+＝443.13)。 
步骤5.4-(苄基氨基)-N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400965
二唑-2-基)环己基)-3-硝基苯磺酰胺的制备 
将N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400967
二唑-2-基)环己基)-4-氯代-3-硝基苯磺酰胺(3.50g，7.90mmol)和苄基胺(17.2ml，158mmol)混合并置于预热的80℃油浴中约10分钟，冷却反应物至室温，倾至340ml0.5N盐酸中。用乙酸乙酯萃取产物多次，依次用0.5N HCl、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥有机溶液，过滤并浓缩，粗品产物用60mL1∶1乙醚：庚烷研磨，得到4-(苄基氨基)-N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400968
二唑-2- 基)环己基)-3-硝基苯磺酰胺(3.86g，7.51mmol；MS：(M+H)+＝514.23)。 
步骤6.3，4-二氨基-N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400971
二唑-2-基)环己基)苯磺酰胺的制备 
将甲酸铵(3.57g，56.5mmol)加至4-(苄基氨基)-N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400973
二唑-2-基)环己基)-3-硝基苯磺酰胺(3.63g，7.07mmol)和10％Pd/C(3.63g，Degussa Type E101，50％湿)的甲醇(70ml)淤浆中，于50℃加热反应混合物2小时，然后冷却至室温，经硅藻土过滤，浓缩得到残留物，使残留物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，用水洗涤有机层一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3，4-二氨基-N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400974
二唑-2-基)环己基)苯磺酰胺(2.62g，6.65mmol；MS：(M+H)+＝394.16)。 
步骤7a.N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400975
二唑-2-基)环己基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400976
将得自前一步骤的二胺(196mg，0.5mmol)加至1-(4-异硫代氰氧基苯基)-4-甲基哌嗪(130mg，0.55mmol)和聚合物负载的碳二亚胺(900mg，1mmol)的10mL THF溶液中，加热混合物至70℃16h，真空浓缩，残留物经正相硅胶色谱纯化，得到目标化合物(MS：(M+H)+＝592.7)。 
步骤7b.N-((1r，4r)-4-(5-叔-丁基-1，3，4-
Figure BDA00002759355400977
二唑-2-基)环己基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400981
将无水氯化铁(III)的DMSO(0.015mmol)悬浮液加至得自步骤6的二胺(60mg，0.152mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(33.5μL，0.167mmol)的DMSO混合液中，于室温搅拌混合物过夜，然后真空浓缩，残留物经正相硅胶色谱纯化(MS：(M+H)+＝578.27)。 
实施例11 
N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-苯基苯并[d]
Figure BDA00002759355400982
唑-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
步骤1.2-苯基苯并[d]唑-6-磺酰基氯的制备 
Figure BDA00002759355400985
将2-苯基苯并[d]
Figure BDA00002759355400986
唑-6-胺(250mg，1.19mmol)溶于乙酸(5mL)，向其中加入浓盐酸(2mL)，然后滴加81.67mg(1.19mmol)亚硝酸钠的1.5mL水溶液，于0℃搅拌混合物15min，然后将全部反应混合物倾至42mL通过向740mL冰乙酸中鼓入74g二氧化硫气体制备的溶液中，接着加入30g氯化铜(II)单水合物的35mL水溶液，然后于室温搅拌反应混合物4h，将得到的混合物倾至冰中并在乙酸乙酯和水之间分配，经硫酸镁干燥有机层，浓缩，得到为棕色固体的产物(161mg)。 
步骤2.N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-苯基苯并[d]
Figure BDA00002759355400987
唑-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400988
以与实施例1所述类似的方法，使得自前一步骤的产物与(1r，4R)-4-氨基-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺缩合，得到目标化合物(55mg)， 经HPLC纯化。 
实施例12 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355400991
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400992
将(1I，4I)-4-氨基-N-((I)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺盐酸盐(根据实施例1所述方法制备，但是用(R)-1-(4-氟苯基)乙胺代替脱-氟类似物)溶于DCM/CAN混合物，依次加入三乙基胺和得自商业的1-甲基-1I-吲哚-5-磺酰基氯，于室温搅拌反应混合物过夜，然后真空浓缩。产物经HPLC纯化(MS：(M+H)+＝458.25)。 
实施例13 
(1r，4R)-4-(2-苯基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355400993
步骤1.4-{N′-[1-苯基-乙-(E)-亚基]-肼基}-苯磺酸的制备 
Figure BDA00002759355400994
将在10mL水中的氢氧化钠(400mg，10mmol)加至4-肼基-苯磺酸(1.88g，10mmol)的20mL水溶液中，然后加入苯乙酮(1.32g，11mmol)， 将混合物加热至100℃过夜，冷却得到的混合物，用乙醚洗涤，用浓HCl将水溶液的pH调至4，真空除去水，加入甲醇，过滤溶液并浓缩，得到为黄色固体的产物(680mg)(MS：(M+H)+＝291.15)。 
步骤2.2-苯基-1H-吲哚-5-磺酸的制备 
Figure BDA00002759355401001
使得自前一步骤的肼衍生物(600mg，2.07mmol)与3g(22mmol)氯化锌混合并加热至200℃2h，冷却混合物，加入水，收集产物(330mg)，为棕色固体(MS：(M+H)+＝274.19)。 
步骤3.2-苯基-1H-吲哚-5-磺酰基氯的制备 
Figure BDA00002759355401002
向得自前一步骤的吲哚磺酸(130mg，0.476mmol)的2mL磷酰氯溶液中加入100mg(0.48mmol)五氯化磷，于室温搅拌混合物60min，然后倾至烧杯中的冰中，加入DCM萃取产物，干燥(Na2SO4)有机溶液，浓缩得到粗品产物。该产物经硅胶快速色谱纯化，采用乙酸乙酯(0-10％梯度)的庚烷混合液洗脱，得到11mg(MS：(M+H)+＝290.08)。 
步骤4.(1r，4R)-4-(2-苯基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺的制备 
于室温，将得自前一步骤的磺酰基氯(11mg，0.0377mmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液滴加至(1r，4R)-4-氨基-N-((R)-1-苯基乙基)环己烷甲酰胺(18.48mg，0.075mmol)和三乙胺(61mg，0.6mmol)的0.3mL二氯甲烷溶液中，搅拌混合物2h，然后真空浓缩，残留物经硅胶柱快速色谱纯化，采用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱(0-100％乙酸乙酯)，得到5mg产物。 
实施例14 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-磺酰氨基) 
环己烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_GDA00002773552300031
步骤1.(1r，4r)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401012
于室温，搅拌1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰基氯(0.869g，4.48mmol)、(1r，4r)-4-氨基环己烷甲酸甲基酯(1.03g，4.48mmol)和DIPEA(1.217g，1.645mL，9.42mmol)的DMF(9mL)溶液1h，然后将混合物倾至水中，过滤并用水洗涤，经P2O5干燥，得到产物(MS：M+351.0)。 
步骤2.(1r，4r)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酸的制备 
Figure BDA00002759355401013
于40℃，在氮气环境下，搅拌(1r，4r)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯(100mg，0.285mmol)、氧化银(49.6mg，0.214mmol)、乙酸钯(6.41mg，0.029mmol)、碘代苯(233mg，1.141mmol)和2-硝基苯甲酸(71.5mg，0.428mmol)的DMF(1.43mL)混合物16h，将反应混合物加至2M碳酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，用稀碳酸钠(aq.)和水洗涤有机相，过滤并浓缩，将残留物溶于乙腈中，加入20eq.2N氢氧化钠，于室温搅拌混合物2h，真空浓缩混合物以除去乙腈，用水稀释，用乙醚洗涤两次，用aq.HCl酸化水相至pH4-5，用乙酸乙酯萃取两次，干燥(MgSO4)有机溶液并浓缩，得到产物(MS：M+413.0)。 
步骤3.(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401021
将得自前一步骤的吲哚羧酸(27.5mg，0.067mmol)、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(9.28mg，0.067mmol)和HATU(30.42mg，0.08mmol)溶于DMF(1mL)中，加入二异丙基乙基胺(26μL，19.26mg，0.149mmol)，于室温搅拌该混合物15min，过滤反应物，加入ACN和水，浓缩并经HPLC纯化，用0.1％TFA的水/ACN(20-100％)溶液作为洗脱剂进行梯度洗脱。 
实施例15 
(1r，4S)-N-((S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401022
步骤1.(S)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇的制备 
Figure BDA00002759355401023
由(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲基酯制备(S)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇的过程根据Rikimaru，K.，等，Synthesis，2004(6)，909-917制备该化合物的方法进行。 
步骤2，(1r，4S)-N-((S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401031
根据实施例14所述方法，使(1r，4r)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酸(根据实施例14所述制备)与(S)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙-2-醇缩合，得到目标化合物。 
实施例16 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401032
步骤1.(1r，4r)-4-(2-氧代吲哚啉-5-磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401033
于0℃，向(1r，4r)-4-氨基环己烷甲酸甲基酯(1.686g，8.7mmol)和DIPEA(3.78mL，21.76mmol)的DCM溶液中加入2-氧代吲哚啉-5-磺酰基氯(2.02g，8.7mmol)，使反应物温热至室温并搅拌2h，然后真空浓缩混合物，用乙酸乙酯和甲醇研磨油性残留物，过滤收集产物(MS：(M+H)+＝353)。 
步骤2.(1r，4r)-4-(1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酸的制备 
于0℃向氧吲哚(238mg，0.65mmol)的THF(5mL)悬浮液中加入三氟化硼醚合物(0.24mL，2.28mmol)，搅拌10min后，加入硼氢化钠(40mg，1.04mmol)。使得到的溶液温热至室温，搅拌过夜，然后于0℃缓慢加入 水(15mL)淬灭反应混合物，再搅拌30min，用6N HCl酸化至pH1，接着搅拌30min，然后用2N氢氧化钠水溶液将pH调至14，随后搅拌30min，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥(MgSO4)有机萃取物并真空浓缩，冷冻干燥水层并经酸性制备性HPLC纯化，得到酸性产物(MS：(M+H)+＝323.18)。 
步骤3.(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1H-吲哚-5-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401041
于室温，将(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(13μL，0.096mmol)加至得自前面步骤的酸(34mg，0.106mmol)、HATU(55mg，0.144mmol)和DIPEA(67μL，0.385mmol)的DMF(1mL)溶液中，搅拌混合物过夜，然后浓缩混合物，用碱性HPLC纯化残留物，得到10mg为白色固体的产物(MS：(M+H)+＝444.19)。 
实施例17 
(1r，4r)-4-(1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-磺酰氨基)-N-(4-氟苄基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401042
步骤1.(1r，4R)-4-(5-溴-6-氯代吡啶-3-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401043
将5-溴-6-氯代吡啶-3-磺酰基氯(250mg，0.859mmol)溶于DCM(10mL)，向其中加入(1r，4R)-4-氨基-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺 (227mg，0.859mmol)的DCM悬浮液，于室温搅拌反应混合物过夜，然后真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和1M aq.氢氧化钠之间，用乙酸乙酯萃取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到为米色固体的产物。用己烷研磨粗品产物，得到为白色粉末的产物(220mg)。 
步骤2.(1r，4R)-4-(6-(烯丙基(甲基)氨基)-5-溴吡啶-3-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401051
将氯代吡啶(0.5g，0.967mmol；在步骤1中制备)、碳酸钾(0.401g，2.9mmol)、N-甲基丙-2-烯-1-胺(0.103g，1.45mmol)和乙腈(10mL)混合并于微波反应器中加热至160℃10min，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到棕色泡沫状物，真空干燥后，产物(443mg)直接用于下一步骤。 
步骤3.(1r，4R)-4-(1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401052
将得自前一步骤的产物(33mg，0.036mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三环己基膦(20mg，0.072mmol)、碳酸钠(134mg，1.26mmol)和DMF(5mL)混合，在微波反应器中加热至180℃10min，过滤混合物并浓缩滤液，得到棕色油状物，高真空干燥，粗品产物经快速色谱纯化(Biotage25M柱，50-100％庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)，合并相关级分并真空浓缩，得到67mg产物。 
实施例18 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401061
步骤1.(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(3-硝基-4-(苯基乙炔基)苯基磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401062
将(1r，4R)-4-(4-氯代-3-硝基苯基磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(1.0g，2.17mmol；根据实施例2所述制备)、X-Phos(59mg，0.12mmol)、PdCl2(ACN)2(11mg，0.04mmol)和碳酸钾(855mg，6.19mmol)置于烧瓶中，充入氮气，然后加入乙腈(8mL)，随后再充入氮气，接着缓慢加入苯基乙炔(0.25mL，2.28mmol)，将反应混合物加热至80℃3h，将反应混合物倾至乙酸乙酯(100mL)中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩，得到产物(1.15g；MS：(M+H)+＝550.23)。 
步骤2.(1r，4R)-4-(3-氨基-4-(苯基乙炔基)苯基磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401063
将得自前一步骤的产物(1.15g，2.09mmol)溶于甲醇(15mL)，于63℃用氯化锡(II)(3.96g，20.9mmol)处理1h，真空浓缩反应混合物，溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取水层，用1.0N氢氧化钠(aq.)和盐水洗涤合并的有机溶液，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到780mg产物(MS：(M+H)+＝520.23)。 
步骤3.(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401071
向在盖塞小瓶中的氯化钯(II)(24mg，0.14mmol)的无水乙腈(10mL)溶液中通入氮气，然后加热至80℃直至混合物变得均匀，用约10min滴加前面制备的化合物(360mg，0.69mmol)的热无水乙腈(10mL，70-80℃)溶液，于80℃继续加热反应物30min，接着减压浓缩反应混合物，残留物经硅胶快速色谱纯化，采用0-100％乙酸乙酯的n-庚烷溶液作为洗脱剂，得到200mg所需吲哚。 
实施例19 
(1r，4R)-4-(2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)-N-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401072
步骤1.(1r，4r)-4-(4-氯代-3-硝基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401073
将(1r，4r)-4-氨基环己烷甲酸甲基酯HCl盐(7.75g，40mmol)悬浮于DCM(50mL)混合液中，然后用三乙胺(22.31mL，160mmol)和4-氯代-3-硝基苯-1-磺酰基氯(11.27g，44mmol)处理，于rt搅拌反应混合物2h，然后减压浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，用1NHCl水溶液(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机溶液，得到为黄色固体的产物(14.1g)(MS：(M+H)+＝377.3)。 
步骤2.(1r，4r)-4-(3-硝基-4-(苯基乙炔基)苯基磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401081
向10mL小瓶中加入(1r，4r)-4-(4-氯代-3-硝基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯(200mg，0.53mmol)、X-phos(15mg，0.031mmol)、PdCl2(ACN)2(2.7mg，0.010mmol)和碳酸钾(220mg，1.6mmol)，然后给小瓶盖上塞子并充入氮气，加入无水乙腈(2mL)，向得到的不均匀的混合物中通入氮气3min，接着通过注射器加入苯基乙炔(0.087mL，0.8mmol)，然后将小瓶加热至80℃2h，将混合物倾至乙酸乙酯(20mL)中，用1NHCl水溶液(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到276mg粗品产物(MS：(M+H)+＝443.3)，直接用于下一步骤。 
步骤3.(1r，4r)-4-(3-氨基-4-(苯基乙炔基)苯基磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401082
将得自前一步骤的产物(ca.0.53mmol)的甲醇(5mL)溶液用氯化锡(II)(1.18g，6.2mmol)处理并于63℃加热1h，然后将反应混合物倾至乙酸乙酯(50mL)中，用1NHCl水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用碳酸氢钠水溶液中和酸性水层并用乙酸乙酯萃取(50mL)，得到产物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，残留物经色谱纯化(Biotage25+M柱，0-50％乙酸乙酯的n-庚烷溶液)，得到为棕色固体的产物(200mg；MS：(M+H)+＝413.14)。 
步骤4.(1r，4r)-4-(2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸的制备 
向在盖塞的50mL烧瓶中的氯化钯(II)(17mg，0.096mmol)的无水乙腈(5mL)溶液中充入氮气3min，然后加热至80℃至获得均匀溶液。将将得自前一步骤的产物(200mg，0.48mmol)的热乙腈(10mL，70-80℃)溶液用约10min通过注射器滴加至反应烧瓶中，于80℃继续反应30分钟，接着减压浓缩，残留物经快速色谱纯化(Biotage，25+M柱，0-100％乙酸乙酯的n-庚烷溶液)，得到为黄色固体的产物(134mg)。 
将该产物(134mg，0.32mmol)溶于甲醇(2mL)中，用2N氢氧化钠水溶液(1.5mL)处理，于rt搅拌混合物1.5h，加入盐酸(1N)中和混合物，然后用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水(10mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产物(83mg；MS：(M+H)+＝399.3)。 
步骤5.(1r，4R)-4-(2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)-N-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401092
用HATU(119mg，0.31mmol)和三乙胺(87μL，0.62mmol)处理得自前一步骤的酸(83mg，0.21mmol)的乙腈(2mL)溶液，于rt搅拌5min，加入(R)-1-(吡啶-2-基)乙胺(30mg，0.24mmol)，于rt搅拌反应混合物过夜，然后真空浓缩反应混合物，用DMSO稀释。该产物经HPLC纯化(含有5mM氢氧化铵的30-60％CAN的水溶液洗脱，Xterra C1830-100mm柱，0-12min，tR-7.896min)，然后用盐酸处理，得到为HCl盐的产物(53mg)。 
实施例20 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
步骤1.(1r，4r)-4-(3-(甲氧基甲基氨基)-4-(苯基乙炔基)苯基磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401102
将苯胺((413mg，1mmol；根据实施例19所述方法制备)的THF(10mL)溶液依次与仲甲醛(228mg，7.6mmol)和3.0M aq.硫酸(1mL，3mmol)混合，于rt搅拌1.5h，然后用甲醇(30mL)稀释混合物，然后用硼氢化钠(500mg)小心处理，冒泡停止后，加入乙酸乙酯(100mL)，用水(100mL)和盐水洗涤混合物，经硫酸钠干燥有机溶液，过滤并真空浓缩，得到为黄色油状物的产物(260mg)(MS：(M+H)+＝457.4)。 
步骤2.(1r，4r)-4-(3-(甲基氨基)-4-(苯基乙炔基)苯基磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401103
将得自前一步骤的产物(0.260mg，0.61mmol)的THF(15mL)溶液依次用三乙酰氧基硼氢化钠(519mg，2.45mmol)和乙酸(5mL，87mmol)处理，于rt搅拌反应物30min，然后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释，分离有机相，经硫酸钠工作，过滤并真空浓缩，得到261mg产物(MS：(M+H)+＝427.4)，直接用于下一步骤。 
步骤3.(1r，4r)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸的制备 
Figure BDA00002759355401111
向氯化钯(II)(22mg，0.122mmol)的无水乙腈(5mL)的密封的30mL小瓶中充入氮气，然后加热至80℃，用10min，将得自前一步骤的产物(261mg，0.612mmol)的热无水乙腈(10mL，70-80℃)溶液中滴加至反应烧瓶中，于80℃，再搅拌反应物30min使反应完成，然后真空浓缩混合物，残留物经快速色谱纯化(ISCO，12g柱，0-100％乙酸乙酯的n-庚烷溶液)，得到76mg产物。 
将上述产物(76mg，0.18mmol)溶于甲醇(3mL)中，用2N氢氧化钠水溶液(1.7mL)处理，于rt搅拌反应混合物2h，接着加入1N盐酸水溶液中和溶液。然后用乙酸乙酯(30mL)萃取混合物，用盐水(30mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到60mg产物(MS：(M+H)+＝413.3)。 
步骤4.(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401112
用HATU(36.9mg，0.097mmol)和三乙胺(41μL，0.291mmol)处理得自前一步骤的酸(20mg，0.048mmol)的乙腈(2mL)的溶液，于rt搅拌5min，加入(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(6.75mg，0.048mmol)，于rt搅拌反应混合物30min，然后真空浓缩反应混合物，用DMSO(1mL)稀释。该产物经HPLC(含有0.5mM氢氧化铵的40-70％CAN的水溶液洗脱，采用Xbridge C830×100柱，0-12min)纯化，得到产物(9mg)。 
实施例21 
3-氯代-1-甲基-2-苯基-N-((1S，4r)-4-((S)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺 
Figure BDA00002759355401121
3-氯代-1-甲基-2-苯基-N-((1S，4r)-4-((S)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401122
向1-甲基-2-苯基-N-((1S，4r)-4-((S)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺(20mg，0.036mmol)的0.5mL磷酰氯混合液中加入9.11mg(0.044mmol)五氯化磷，搅拌混合物30min，然后倾至冰中，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(20mL)，干燥(硫酸钠)有机溶液并真空浓缩，残留物经HPLC纯化，用含有0.5％aq氢氧化铵的35-65％乙腈的水溶液洗脱，采用Waters Xbridge C830×100柱，得到11mg产物。 
实施例22 
2-环丙基-N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)-1-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺 
Figure BDA00002759355401123
步骤1.(S)-5-异丙基吗啉-3-酮的制备 
Figure BDA00002759355401124
向冰冷搅拌的氢化钠(2.59g，64.8mmol)的甲苯(90mL)悬浮液中滴加(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(3g，29.1mmol)的甲苯(60mL)溶液，使反应物温热至室温，滴加氯代乙酸乙基酯(3.56g，29.1mmol)的甲苯(16mL)溶液，在 氮气环境中将得到的混合物加热至回流20h，然后真空浓缩，残留物经快速色谱纯化，得到2.8g产物(MS：(M+H)+＝144.3)。 
步骤2.(S)-3-异丙基吗啉的制备 
Figure BDA00002759355401131
于0℃，用20min将得自前一步骤的产物(2.8g，19.56mmol)的THF(12mL)溶液滴加至氢化铝锂(2M的THF溶液，19.5mL，39.1mmol)的THF(30mL)溶液中，加入完毕后，撤除冰浴，将反应物加热至回流18h，在冰浴上冷却反应物，用水(1.5mL)和2M氢氧化钠水溶液(3mL)淬灭，于室温搅拌得到的混合物1h，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体，真空浓缩有机溶液，得到为油状物的产物(2.13g)(MS：(M+H)+＝130.3)。 
步骤3.2-环丙基-N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)-1-甲基-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401132
根据实施例20所述方法，使(1r，4r)-4-(2-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸(48.2mg，0.128mmol，MS：(M+H)+＝377.1；根据实施例19所述方法制备，但是采用环丙基乙炔代替苯基乙炔)与(S)-3-异丙基吗啉(21.5mg，0.166mmol)缩合，产物(38mg)经HPLC在Phenomenex Hydro4u20×100mm柱上纯化，采用含有0.1％TFA的乙腈的水溶液(40-60％)作为洗脱剂。 
实施例23 
3-氰基-2-环丙基-1-甲基-N-((1r，4r)-4-(吗啉-4-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺 
Figure BDA00002759355401133
3-氰基-2-环丙基-1-甲基-N-((1r，4r)-4-(吗啉-4-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
将(1r，4r)-4-(2-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯(50mg，0.128mmol)(根据实施例19所述方法制备；MS：(M+H)+＝391.0)用氯代磺酰基异氰酸酯(19.93mg，0.141mmol)处理，于室温搅拌1h。加入DMF(18.72mg，0.020mL，0.256mmol)，再搅拌混合物30min，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取，用水(50mL)和盐水洗涤有机溶液，然后干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到产物，可以直接用于下一步骤。用50mg原料酯重复反应总共得到90mg产物(MS：(M+H)+＝416.0)。 
Figure BDA00002759355401142
将得自前一步骤的(1r，4r)-4-(3-氰基-2-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸甲基酯(90mg，0.217mmol)的甲醇(2mL)溶液用2.166mL2N氢氧化钠水溶液(4.33mmol)处理，于室温搅拌3.5h，然后用1N盐酸水溶液中和混合物，并用乙酸乙酯萃取(20mL)，用盐水洗涤有机溶液，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到酸。 
用HATU(26.1mg，0.069mmol)和三乙胺(11.59mg，0.016mL，0.115mmol)在乙腈(2mL)中处理上述酸(23mg，0.057mmol)，搅拌2min，然后加入吗啉(7.49mg，7.49μL，0.086mmol)，于室温再搅拌混合物10min，用DMSO(1mL)稀释混合物，经HPLC(含有0.1％TFA的30-55％乙腈的水溶液；Sunfire Prep C185u30×100mm柱)纯化，得到产物(12mg)。 
实施例24 
2-环丙基-1-甲基-N-((1r，4r)-4-甲基-4-(吗啉-4-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺 酰胺 
Figure BDA00002759355401151
步骤1.4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲基环己烷甲酸乙基酯的制备 
于-78℃，将4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己烷甲酸乙基酯(3g，10.47mmol)的THF(20mL)溶液加至新鲜制备的LDA(由正丁基锂(26.2mmol)的己烷溶液和二异丙基胺(3.73mL，26.2mmol制备)的7mL THF)中，搅拌反应物1h，温热至0℃5min，再次冷却至-78℃，随后加入甲基碘(2.292mL，36.7mmol)，使反应混合物温热至室温过夜，用氯化铵水溶液淬灭并真空浓缩，除去挥发性溶剂，用乙醚萃取残留的水性混合物，干燥醚溶液并真空浓缩，得到为油状物的粗品产物，经正相硅胶色谱(Biotage SP1，40+S柱)纯化，得到为澄清油状物的产物(2.7g；MS：(M+H)+＝301.3)。 
步骤2.4-羟基-1-甲基环己烷甲酸乙基酯的制备 
Figure BDA00002759355401153
于0℃，混合得自前一步骤的产物(2.7g，8.98mmol)和TBAF(15mL，15mmol)的THF溶液，于室温搅拌过夜，真空浓缩反应混合物，将粗品油状物溶于水，用乙醚萃取(3×250mL)，干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩，得到为油状物的粗品产物，该粗品产物经硅胶色谱进一步纯化，采用20％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂，得到1.43g为澄清油状物的产物(MS：(M+H)+＝186.7)。 
步骤3.4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基环己烷甲酸乙基酯的制备 
Figure BDA00002759355401154
将得自前一步骤的羟基酯(930mg，4.99mmol)、三苯膦(3.143g，11.98mmol)和苯邻二甲酰亚胺(882mg，5.99mmol)溶于60mL THF，然后加入DIAD(2.33mL，11.98mmol)，于室温搅拌反应混合物过夜，真空浓缩混合物，残留物经硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，获得为澄清油状物的产物(1g)(MS：(M+H)+＝316.2)。 
步骤4.4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基环己烷甲酸的制备 
Figure BDA00002759355401161
将得自前一步骤的乙基酯(900mg，2.85mmol)加至6M盐酸水溶液(0.951mL，5.71mmol)的乙酸(5mL)溶液中，加热反应混合物至90℃48h，然后真空浓缩，将残留物溶于最少量的乙酸乙酯中，出现白色固体沉淀。过滤收集产物，用乙腈洗涤并干燥，得到为白色固体的产物酸(475mg)(MS：(M+H)+＝288.2)。 
步骤5.4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基环己烷碳酰氯的制备 
Figure BDA00002759355401162
将得自前一步骤的酸(220mg，0.786mmol)溶于DCM(5mL)中，缓慢加入草酰氯(146mg，0.1mL，1.149mmol)，随后加入一滴DMF，于室温继续搅拌20min并真空浓缩，得到为黄色固体的产物，直接用于下一步骤。 
步骤6.2-(4-甲基-4-(吗啉-4-羰基)环己基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备 
Figure BDA00002759355401163
将得自前一步骤的酰氯(0.234g，0.766mmol)的DCM(5mL)溶液加至吗啉(0.087g，0.996mmol)和三乙胺(0.233g，2.298mmol)的DCM(5mL)混合液中，于室温搅拌混合物1h，然后真空浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)，再用1N盐酸水溶液(3×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到为 黄色油状物的产物(0.273g；MS：(M+H)+＝357.2)。 
步骤7.(4-氨基-1-甲基环己基)(吗啉代)甲酮的制备 
Figure BDA00002759355401171
将肼(192mg，0.188mL，3.83mmol)加至得自前一步骤的产物(0.273g，0.766mmol)的乙醇(25mL)溶液中，加热至80℃16h，然后将混合物冷却至室温(形成白色沉淀物)并真空浓缩，加入DCM，过滤混合物，用DCM洗涤白色固体，真空浓缩有机溶液，得到为黄色固体的产物(0.173g；MS：(M+H)+＝227.3)。 
步骤8.4-氯代-N-(4-甲基-4-(吗啉-4-羰基)环己基)-3-硝基苯磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401172
将4-氯代-3-硝基苯-1-磺酰基氯(118mg，0.461mmol)加至得自前一步骤的胺(87mg，0.384mmol)和三乙胺(117mg，0.161mL，1.153mmol)的乙腈(3mL)溶液中，然后于室温搅拌混合物30min，用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，用3×30mL1N盐酸和30mL盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到为粘黄色固体的产物(146mg)(MS：(M+H)+＝446.1)。 
步骤9.4-(环丙基乙炔基)-N-(4-甲基-4-(吗啉-4-羰基)环己基)-3-硝基苯磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401173
向干燥瓶中加入得自前一步骤的氯代硝基磺酰胺(146mg，0.327mmol)、双(乙腈)二氯化钯(3.4mg，0.013mmol)、X-Phos(18.73mg，0.039mmol)和碳酸钾(136mg，0.982mmol)，向瓶中通入氮气，加入乙腈(3mL)， 接着加入环丙基乙炔(32.5mg，0.491mmol)，将瓶加热至80℃2h.，随后将反应混合物倾至50mL乙酸乙酯中，用1N盐酸(50mL)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)有机溶液并真空浓缩，得到156mg产物。MS：(M+H)+＝476.2)。 
步骤10.3-氨基-4-(环丙基乙炔基)-N-(4-甲基-4-(吗啉-4-羰基)环己基)苯磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401181
于63℃，用氯化锡(II)(622mg，3.28mmol)在甲醇(7mL)中处理得自前一步骤的产物(156mg，0.328mmol)，同时搅拌1h，然后将混合物倾至乙酸乙酯(30mL)中，用1N盐酸(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到粗品产物，粗品产物经快速色谱纯化(ISCO，12g硅胶柱，0-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到80mg为棕色油状物的产物MS：(M+H)+＝446.2)。 
步骤11.4-(环丙基乙炔基)-N-(4-甲基-4-(吗啉-4-羰基)环己基)-3-(甲基氨基)苯磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401182
将得自前一步骤的产物(80mg，0.180mmol)在THF(2mL)中与仲甲醛(62mg，2.065mmol)和硫酸(0.180mL)依次混合，于室温搅拌2h，再加入24mg仲甲醛，继续搅拌1h，再次加入48mg仲甲醛。于室温30min后，加入硼氢化钠(120mg)。停止冒泡后，加入乙酸乙酯(50mL)，用水(2×50mL)和盐水洗涤混合物，干燥(硫酸钠)有机相并真空浓缩，得到为黄色固体的产物(82mg)。 
将上述黄色固体(82mg，0.180mmol)在THF(2mL)中用三乙酰氧基硼氢化钠(153mg，0.720mmol)和乙酸(600mg，0.763mL，13.32mmol)处理，于室温搅拌15min，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，分离有机相，用 水(30mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，残留物用甲苯(5mL)稀释并真空浓缩(除去乙酸)，得到为黄色固体的产物(58mg)。MS：(M+H)+＝460.2)。 
步骤12.2-环丙基-1-甲基-N-((1r，4r)-4-甲基-4-(吗啉-4-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
向二氯化钯(4.48mg)的1mL乙腈中通入氮气，同时加热至80℃直至二氯化钯完全溶解，然后用10min加入得自前一步骤的产物(58mg，0.126mmol)的热乙腈(3mL)溶液，继续搅拌30min，真空浓缩混合物，残留物经HPLC(Sunfire Prep C18柱，35-70％乙腈的水溶液作为洗脱剂)纯化，得到产物(0.8mg)。 
实施例25 
3-(4-(3-氯代-6-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)丙酸 
步骤1.(1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯的制备 
Figure BDA00002759355401193
于室温，将HATU(1.031g，2.71mmol)和三乙胺(0.499g，0.687mL，4.93mmol)加至(1r，4r)-4-(叔-丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(0.6g，2.466mmol)的DCM(10mL)溶液中，继续搅拌5min，接着加入(S)-3-异丙基吗啉(0.382g，2.96mmol；根据实施例22所述制备)，继续搅拌1h，真空浓缩 反应物，用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释，分离各层，用水(2×100mL)和盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到为油状物的产物(1.07g；MS：(M+H)+＝355.2)，直接用于下一步骤。 
步骤2.((1r，4S)-4-氨基环己基)((S)-3-异丙基吗啉代)甲酮的制备 
Figure BDA00002759355401201
于室温，搅拌得自前一步骤的产物的4M HCl的1，4-二氧六环溶液1h，真空浓缩混合物，获得产物(MS：(M+H)+＝255.2)，直接用于下一步骤。 
步骤3.4-氯代-N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)-3-硝基苯磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401202
将三乙胺(990mg，1.375mL，9.96mmol)和4-氯代-3-硝基苯-1-磺酰基氯(695mg，2.71mmol)依次加至得自前一步骤的产物的乙腈(3mL)和DCM(6mL)混合液中，于室温搅拌混合物1h，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用1NHCl水溶液(3×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)有机相并真空浓缩，得到粗品产物。该产物经快速色谱纯化(ISCO40g硅胶柱，用0-100％乙酸乙酯-庚烷梯度洗脱，得到400mg产物(MS：(M+H)+＝474.1)。 
步骤4.3-(4-溴苯基)丙酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401203
于室温，将HCl的二氧六环(4M，61.1mL)溶液加至3-(4-溴苯基)丙酸的甲醇(60mL)溶液中，将反应物搅拌18h，溶后真空浓缩，粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用0-50％乙酸乙酯-n-庚烷梯度洗脱，得到5.1g为无色油状物的产物。 
步骤5.3-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401211
在25mL哌啶中混合得自前一步骤的酯(5.1g，20.98mmol)、碘化铜(I)(0.08g，0.42mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(0.295g，0.42mmol)和三苯膦(0.275g，1.049mmol)并通入氮，然后加入乙炔基三甲基硅烷(3.09g，31.5mmol)，于氮气环境中将混合物加热至100℃1h，真空浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释并过滤，真空浓缩滤液，经硅胶快速色谱纯化，采用0-35％乙酸乙酯-n-庚烷梯度洗脱，得到4.2g为棕色油状物的产物(MS：(M+H)+＝261.2)。 
步骤6.3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲基酯的制备 
将碳酸钾(2.229g，16.13mmol)加至得自前一步骤的产物(4.2g，16.13mmol)的甲醇(30mL)溶液中，真空浓缩混合物，残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，用1NHCl水溶液(100mL)洗涤，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)并浓缩.然后残留物经硅胶快速色谱纯化，采用0-35％乙酸乙酯-n-庚烷梯度洗脱，得到2.6g产物。 
步骤7.3-(4-((4-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401213
向得自步骤3的产物(400mg，0.844mmol)、双(乙腈)二氯化钯(II)(8.76mg，0.034mmol)X-Phos(48.3mg，0.101mmol)和碳酸钾(350mg，2.53mmol)的混合物中通入氮，加入乙腈(7mL)，接着加入3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲基酯(191mg，1.013mmol)，随后在氮气环境中将烧瓶加热至80℃2.5h。冷却反应混合物，倾至50mL乙酸乙酯中，用水(2×50mL)洗涤，分离有机相，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到粗品产物(MS：(M+H)+＝ 626.3)，用于下一步骤。 
步骤8.3-(4-((2-氨基-4-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401221
根据实施例18步骤2所述，用氯化锡(II)在甲醇中还原得自前一步骤的产物的硝基。产物(MS：(M+H)+＝596.4)直接用于下一步骤。 
步骤9.3-(4-((4-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-2-(甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401222
根据实施例20所述的方法，由前一步骤得到的苯胺制备N-甲基衍生物，得到400mg(0.656mmol)粗品产物(MS：(M+H)+＝610.4)，直接用于下一步骤。 
步骤10.3-(4-(6-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
根据实施例20所述方法，将氨基乙炔环化为吲哚，粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用0-100％乙酸乙酯-n-庚烷梯度洗脱，得到170mg所需产物(MS：(M+H)+＝610.2)。 
步骤11.3-(4-(3-氯代-6-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401231
于室温，将五氯化磷(44.4mg，0.213mmol)加至得自前一步骤的产物(100mg，0.164mmol)的磷酰氯(2mL)溶液中，搅拌混合物30min，然后倾至冰中并用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。用盐水洗涤有机溶液并真空浓缩，得到产物(MS：(M+H)+＝644.3)，用于下一步骤。 
步骤12.3-(4-(3-氯代-6-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)丙酸的制备 
将氢氧化钠(2.05mL，4.1mmol2M的水溶液)加至得自前一步骤的酯的甲醇(2.5mL)溶液中，于室温搅拌混合物30min，然后用1NHCl水溶液中和，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到粗品产物.粗品产物经HPLC纯化，采用含有0.1％TFA的40-70％乙腈/水梯度洗脱，得到51mg所需产物。 
实施例26 
(1r，4R)-4-(3-氯代-1H-吲哚-6-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401233
步骤1.6-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚的制备 
Figure BDA00002759355401234
于0℃，分3份向6-溴-1H-吲哚(2g，10.2mmol)的THF(20mL)溶液中加入0.46g氢化钠(12mmol)，搅拌混合物30min，接着加入氯代三异丙 基硅烷(2g，10.4mmol)，使反应物温热至室温，继续搅拌过夜，然后将混合物倾至饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到为橙色油状物的粗品产物，经硅胶快速色谱纯化，用4∶1乙酸乙酯/庚烷混合液作为洗脱剂，纯化的产物(2.8g)为淡橙色油状物。 
步骤2.3-氯代-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-磺酰基氯的制备 
于-78℃，将正丁基锂(2.7mL2.7M的庚烷溶液)滴加至得自前一步骤的溴代吲哚(2.3g，6.53mmol)中，搅拌混合物1h，然后于0℃倾至1.3mL磺酰氯的环己烷(45mL)溶液中，使反应物温热至室温，搅拌过夜，然后加入水(30mL)，接着搅拌30min，分离水层，经硫酸镁干燥有机相并真空浓缩，得到粗品产物，为深橙色油状物，经硅胶快速色谱纯化，用9/1庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到1.3g产物。 
步骤3.(1r，4R)-4-(3-氯代-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401242
于室温，在DMF中，搅拌得自前一步骤的磺酰基氯(0.1g，0.246mmol)和4-氨基-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(75mg，0.25mmol；根据实施例1所述制备，但是用(R)-1-(4-氟苯基)乙胺代替脱-氟类似物)和二异丙基乙基胺(0.1mL)过夜，然后真空浓缩混合物，加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到0.15g粗品产物，经硅胶快速色谱纯化，采用65∶35庚烷-乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，得到52mg产物。 
步骤4.(1r，4R)-4-(3-氯代-1H-吲哚-6-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙 基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401251
于室温，在2mL THF中，搅拌得自前一步骤的产物(32mg，0.0584mmol)和四丁基氟化铵(0.1mL1M的THF溶液)过夜，然后将混合物倾至碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥有机相并真空浓缩，得到粗品产物。用乙醚研磨该产物并过滤，得到13mg为米色粉末的产物。 
实施例27 
(S)-4-(6-(N-((1R，4r)-4-((R)-1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)环己基)氨磺酰基)-1H-吲哚-2-基)苄基2-氨基-3-甲基丁酸酯 
Figure BDA00002759355401252
步骤1.(S)-4-(6-(N-((1R，4i)-4-((R)-1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)环己基)氨磺酰基)-1H-吲哚-2-基)苄基2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯的制备 
Figure BDA00002759355401253
将Boc-缬氨酸(89mg，0.41mmol)在乙腈(10mL)中用DCC(113mg，0.55mmol)处理，接着加入(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺(150mg，0.27mmol；(MS：(M+H)+＝550.2)，根据实施例18所述制备，但是，用(4-乙炔基苯基)甲醇代替苯基乙炔)的乙腈(5mL)溶液，接着加入DMAP(3mg，0.025mmol)，于室温搅拌混合物过夜，随后加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分离各层，干燥(硫酸钠)有机相并真空浓缩，得到为黄色固体的粗品产物(MS：(M+H)+＝749.3)。 
步骤2.(S)-4-(6-(N-((1R，4r)-4-((R)-1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)环己 基)氨磺酰基)-1H-吲哚-2-基)苄基2-氨基-3-甲基丁酸酯的制备 
Figure BDA00002759355401261
于室温，搅拌得自前一步骤的粗品产物的DCM(5mL)和TFA(5mL)溶液0.5h，然后真空浓缩，加入DMSO，产物经HPLC纯化，采用Waters Xbridge C8柱洗脱，用40-60％乙腈/水溶剂洗脱，其中水中含有5mM氢氧化铵，得到约70mg产物。 
实施例28 
3-(4-(3-氯代-6-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)丙酸 
Figure BDA00002759355401262
步骤1.(S)-3-环丙基吗啉的制备 
Figure BDA00002759355401263
将硫酸(conc.，1.704g，0.926mL，17.37mmol)加至(S)-2-氨基-2-环丙基乙酸(1g，8.69mmol)的乙醇(12mL)溶液中，加热至回流5h，然后冷却至rt，真空浓缩反应混合物以除去溶剂，加入水(10mL)，用2M氢氧化钠水溶液将混合物的pH调至10，然后用DCM(3×15mL)萃取，经硫酸镁干燥合并的有机相并真空浓缩，得到(S)-2-氨基-2-环丙基乙酸乙基酯(862mg)，直接使用。 
于0℃氮气环境中，将(S)-2-氨基-2-环丙基乙酸乙基酯(644mg，4.5mmol)的THF(7.5mL)溶液滴加至6.75mL2M氢化铝锂的THF溶液中，于0℃搅拌混合物10min，然后温热至室温，再搅拌1h，将混合物冷却至 0℃，缓慢加入水(0.6mL)，再加入1.2mL2M氢氧化钠水溶液和1.2mL水。于室温搅拌得到的混合物10min，加入硅藻土，通过硅藻土垫过滤混合物，用温THF洗涤固体两次，经硫酸钠干燥滤液并真空浓缩，得到为淡黄色油状物的(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇(420mg)。 
向冷却搅拌的氢化钠(600mg，14.99mmol)的甲苯(20mL)悬浮液中滴加(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇(680mg，6.72mmol))的甲苯(12mL)溶液，然后使反应混合物温热至室温，滴加氯代乙酸乙基酯(824mg，6.72mmol)的甲苯(4mL)溶液，于室温搅拌得到的混合物3h，加入10mL1N盐酸水溶液淬灭混合物并真空浓缩，残留物用THF稀释，经硫酸镁干燥并真空浓缩，通过硅胶垫过滤，用THF洗涤，真空浓缩得到的滤液，残留物再经快速色谱纯化(ISCO，12g硅胶柱，用0-100％乙酸乙酯的n-庚烷溶液作为洗脱剂梯度洗脱，得到208mg为白色固体(S)-5-环丙基吗啉-3-酮(MS：(M+H)+＝142.2)。 
于0℃，将(S)-5-环丙基吗啉-3-酮(208mg，1.473mmol)的THF(5mL)溶液滴加至氢化铝锂(112mg，2.95mmol)的THF(6mL)悬浮液中，加入完成后，撤除冰浴，使反应物温热至室温，然后加热至回流3h。冷却反应混合物，依次缓慢加入水(0.3mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，于室温搅拌得到的混合物1h，过滤，用温THF和DCM洗涤固体，用硫酸镁干燥滤液，过滤并真空浓缩，得到为黄色油状物的(S)-3-环丙基吗啉(110mg)(MS：(M+H)+＝128.3)。 
步骤2.(1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯的制备 
Figure BDA00002759355401271
用HATU(0.345g，2.71mmol)和TEA(0.499g，0.687mL，4.93mmol)处理(1r，4r)-4-(叔-丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(0.6g，2.466mmol)的DCM(10mL)溶液，于室温搅拌5min，接着加入(S)-3-环丙基吗啉(0.345g，2.71mmol)，继续搅拌2h，然后真空浓缩。残留物用50mL乙酸乙酯和50mL水稀释，分离有机层，用水(3×50mL)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并 浓缩，得到为固体的产物(870mg)(MS：(M+H)+＝353.3)。 
步骤3.((1r，4S)-4-氨基环己基)((S)-3-环丙基吗啉代)甲酮盐酸盐的制备 
Figure BDA00002759355401281
于室温，在4M HCl的二氧六环(12.3mL，49.2mmol)溶液中搅拌得自前一步反应的产物(870mg，2.468mmol)1h，然后真空浓缩混合物，得到固体产物，直接用于下一步骤。 
步骤4.4-氯代-N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)-3-硝基苯磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401282
根据实施例2所述方法，使胺(713mg，2.468mmol)和磺酰基氯(695mg，2.71mmol)缩合，但是用DCM(3mL)和ACN(3mL)的混合物作溶剂。该产物经硅胶快速色谱纯化(ISCO，40g柱，0-100％乙酸乙酯的n-庚烷溶液)，得到740mg磺酰胺(MS：(M+H)+＝472.0)。 
步骤5.3-(4-((4-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
根据实施例25所述，使得自前一步骤的氯代磺酰胺(740mg，1.568mmol)和3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲基酯(354mg，1.882mmol；根据实施例25所述制备)偶合，得到目标化合物(MS：(M+H)+＝624.3)，用于下一步骤。 
步骤6.3-(4-((2-氨基-4-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401291
根据实施例18所述的方法，用氯化锡(II)将得自前一步骤的硝基化合物(0.978mg，1.568mmol)还原为苯胺衍生物，得到产物(MS：(M+H)+＝594.2)，用于下一步骤。 
步骤7.3-(4-((4-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-2-(甲基氨基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401292
根据实施例20所述的方法，将得自前一步骤的苯胺衍生物甲基化，该产物经硅胶快速色谱纯化(ISCO，40g柱，0-100％乙酸乙酯的n-庚烷溶液作为洗脱剂)，得到425mg为黄色固体的产物(MS：(M+H)+＝608.3)。 
步骤8.3-(4-(6-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401293
根据实施例20所述的方法，将得自前一步骤的产物(425mg，0.699mmol)环化为吲哚衍生物，将粗品产物溶于10mL CAN，取其中的6mL进行HPLC纯化，采用Sunfire Prep C1830×100mm柱，用两种溶剂均含有0.1％TFA的40-65％CAN的水溶液洗脱。保留时间为9.509min.，获得90mg(MS：(M+H)+＝608.3)。 
步骤9.3-(4-(3-氯代-6-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基) 氨磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)丙酸甲基酯的制备 
Figure BDA00002759355401301
采用实施例21所述的方法，将得自步骤8的吲哚(80mg，0.132mmol)氯化，得到所需的3-氯代衍生物(MS：(M+H)+＝642.4)，直接用于下一步骤。 
步骤10.3-(4-(3-氯代-6-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)丙酸的制备 
Figure BDA00002759355401302
根据实施例25所述，水解得自前一步骤的酯(80mg，0.121mmol)，该产物经HPLC(含有0.1％TFA的40-60％CAN的水溶液；Sunfire Prep C1830×100mm柱；tR＝8.253min.；获得76mg)。采用(1.0当量)碳酸氢钾在水和CAN混合物中将纯化的酸转化为钾盐，冷冻干燥后，得到80mg钾盐。 
实施例29 
Figure BDA00002759355401303
3-(4-(6-(N-((1S，4r)-4-((S)-3-异丙基吗啉-4-羰基)环己基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)丙酸 
Figure BDA00002759355401304
根据实施例25步骤12所述方法，通过水解实施例25步骤10的产物制备并纯化目标化合物，得到40mg酸产物，通过用1.0当量(6.7mg)碳酸 氢钾在乙腈和水混合物中处理，将该产物转化为其钾盐。冷冻干燥后得到42mg为钾盐的产物。 
实施例30 
2-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-N-((1S，4r)-4-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺 
Figure BDA00002759355401311
步骤1.((4-(2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷的制备 
Figure BDA00002759355401312
通过注射器，将乙炔基三甲基硅烷(3.42g，34.9mmol)加至1-溴-4-(2-甲氧基乙基)苯(5g，23.25mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(0.326g，0.465mmol)、三苯膦(0.305g，1.162mmol)和碘化铜(I)(0.089g，0.465mmol)的哌啶(25mL)混合液中，于氮气环境中，将混合物加热至100℃，冷却并真空浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(70mL)，过滤并浓缩，得到粗品产物，然后经硅胶快速色谱纯化(ISCO120g柱，0-20％乙酸乙酯的n-庚烷溶液作为洗脱剂).获得为棕色油状物的产物(4.36g)(MS：(M+H)+＝233.3)。 
步骤2.1-乙炔基-4-(2-甲氧基乙基)苯的制备 
Figure BDA00002759355401313
于室温，将得自前一步骤的产物(4.36g，18.76mmol)和碳酸钾(2.59g，18.76mmol)在甲醇(30mL)中搅拌1h，然后真空浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，用100mL1.0N HCl洗涤，用乙酸乙酯(50mL)萃取含水部分，用盐水(50mL)洗涤合并的有机溶液，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到粗品产物。该产物经硅胶快速色谱纯化(ISCO120g柱，用0-50％乙酸乙酯的n-庚烷溶液作为洗脱剂)，得到2.34g为棕色油状物的产物。 
步骤3.(1r，4r)-4-(4-((4-(2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)-3-硝基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯的制备 
根据实施例19所述方法，使得自前一步骤的产物(0.385g，2.4mmol)与(1r，4r)-4-(4-氯代-3-硝基苯基磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯(0.754g，2mmol；根据实施例19所述方法制备)缩合，分离得到粗品产物(MS：(M+H)+＝501.3)并用于下一步骤。 
步骤4.(1r，4r)-4-(3-氨基-4-((4-(2-甲氧基乙基)苯基)乙炔基)苯基磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯的制备 
Figure BDA00002759355401322
根据实施例18所述方法，将得自前一步骤的硝基化合物(1g，2mmol)用氯化锡(II)(3.79g，20mmol)还原为相应的苯胺衍生物，粗品产物经硅胶快速色谱纯化(ISCO40g柱，用0-100％乙酸乙酯的n-庚烷溶液作为洗脱剂)，得到1.01g目标化合物(MS：(M+H)+＝471.3)。 
步骤5.(1r，4r)-4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯的制备 
Figure BDA00002759355401323
根据实施例18所述方法，将得自前一步骤的产物(1.01g，2.146mmol)环化为吲哚衍生物，如此获得的粗品产物经硅胶快速色谱纯化(ISCO40g柱，采用0-100％乙酸乙酯的n-庚烷溶液作为洗脱剂)，得到560mg目标化合物(MS：(M+H)+＝471.1)。 
步骤6.2-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-N-((1S，4r)-4-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401331
根据实施例19所述，在含有5.95mL2M氢氧化钠水溶液的甲醇(6mL)中，水解得自前一步骤的酯(280mg，0.595mmol)，得到230mg相应的酸。根据实施例19所述方法，使相应的酸(60mg，0.131mmol)与(S)-3-甲基吗啉(15.95mg，0.158mmol)缩合，经HPLC纯化粗品产物，采用Sunfire Prep C185u30×100mm柱，用含有0.1％TFA的35-65％乙腈洗脱，冷冻干燥后得到43mg目标化合物。 
实施例31 
3-氯代-2-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-N-((1S，4r)-4-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺 
Figure BDA00002759355401332
步骤1.(1r，4r)-4-(3-氯代-2-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯的制备 
Figure BDA00002759355401333
于室温，将五氯化磷(0.526g，2.52mmol)加至(1r，4r)-4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯(1.08g，2.295mmol；根据实施例30步骤5所述方法制备)的磷酰氯(10mL)溶液中，30min后，再加入278mg五氯化磷，继续搅拌15min，然后倾至冰上，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到810mg目标化合物(MS：(M+H)+＝505.1)。 
步骤2.(1r，4r)-4-(3-氯代-2-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸的制备 
Figure BDA00002759355401341
将得自前一步骤的产物(810mg，1.604mmol)的甲醇(20mL)溶液用2M氢氧化钠水溶液(16.04mL，32.1mmol)处理，于室温搅拌混合物1h，然后用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯(100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到产物(810mg；(MS：(M+H)+＝491.0)，用于下一步骤。 
步骤4.3-氯代-2-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-N-((1S，4r)-4-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401342
于室温，搅拌前一步骤的产物(450mg，0.916mmol)、TEA(185mg，0.255mL，1.833mmol)和HATU(383mg，1.008mmol)的乙腈(4mL)溶液2min，接着加入(S)-3-甲基吗啉(93mg，0.916mmol)，于室温继续搅拌30min，接着用DMSO(1mL)稀释，得到的混合物经HPLC纯化，采用Sunfire Prep C185u30×100mm柱，用含有0.1％TFA的40-70％乙腈作为洗脱剂，冷冻干燥后得到产物(145mg)；tR＝8.013min。 
制剂： 
微乳的制备： 
将50g Cremophor RH40加至30g丙二醇和20g Labrafil M2125CS中，于50℃搅拌混合物至获得澄清微黄色完全均匀的溶液，没有相分离现象。口服给药的溶液： 
将16.75mg实施例31的化合物加至3.35mL上述制备的微乳中，于室温搅拌/超声混合物至实施例31的化合物完全溶解，溶液呈均匀状，实施例31的化合物的终浓度为5.0mg/mL。给药前，以1∶10用水稀释溶液，搅拌至得 到澄清均匀的溶液。 
IV给药的溶液： 
将7.00mg实施例31的化合物加至0.7mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)和6.3mL PEG300中，于室温搅拌/超声混合物至实施例31的化合物完全溶解，得到均匀溶液。该溶液为I.V.给药的溶液，终浓度为1.0mg/mL。 
实施例32 
2-环丙基-1，3-二甲基-N-((1S，4r)-4-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺 
Figure BDA00002759355401351
步骤1.(1r，4r)-4-(2-环丙基-1，3-二甲基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯的制备 
Figure BDA00002759355401352
于室温，搅拌(1r，4r)-4-(2-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-6-磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯(30mg，0.077mmol)和N-甲基-N-亚甲基甲胺盐酸盐(methanaminium choride)(14.37mg，0.154mmol)的乙腈(5mL)溶液10min，然后加入2，6-二甲基吡啶(8.23mg，8.95μL，0.077mmol)，随后于室温搅拌反应物.过夜，向该混合物中依次加入THF(1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.472mmol)，接着滴加乙酰氯(221mg，200μL，2.81mmol)，再继续搅拌10min，用1.0N盐酸水溶液(2mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(4mL)萃取，用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到粗品产物(MS：(M+H)+＝405.1)，用于下一步骤。 
步骤2.2-环丙基-1，3-二甲基-N-((1S，4r)-4-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)环己基)-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401361
将得自前一步骤的产物(31mg，0.077mmol)溶于甲醇(1mL)，向其中加入2M氢氧化钠水溶液(0.958mL，1.016mmol)，于室温搅拌混合物2h，然后用1.0N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取产生的混合物。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品酸。 
将粗品水解产物溶于乙腈(1mL)和三乙胺，加入HATU，搅拌混合物2min，然后加入(S)-3-甲基吗啉(9.01mg，0.089mmol)，搅拌得到的混合物30min.，用DMSO稀释，经Sunfire Prep C185u30×100mm柱纯化，用含有0.1％TFA的40-70％乙腈的水溶液作为洗脱剂，冷冻干燥后，得到10mg产物。 
实施例33 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-7-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
步骤1.(1r，4R)-4-(5-溴-6-氯代吡啶-3-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401363
于室温，将DIPEA(4.3g，5.81mL，33.2mmol)加至(1r，4R)-4-氨基-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(5g，16.62mmol；根据实施例1所述制备)的DCM(200mL)悬浮液中，然后加入5-溴-6-氯代吡啶-3-磺酰基氯(4.84g，16.62mmol)的DCM(100mL)溶液中，于室温搅拌反应混合过夜，浓缩反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液洗涤， 并经硫酸镁干燥，浓缩，得到黄色固体。用己烷研磨该黄色固体并过滤，得到米色粉末(6.74g)。 
步骤2.(1r，4R)-4-(6-(2-氨基乙基氨基)-5-溴吡啶-3-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401371
于160℃，将得自前一步骤的产物(0.6g，1.156mmol)、碳酸钾(0.479g，3.47mmol)、乙腈(1.5mL)和乙二胺(0.22085g，0.22343mL，3.47mmol)在微波炉中加热10min，在此规模上重复该反应10次，过滤得到的反应混合物并合并。浓缩滤液，得到米色泡沫状物(5.15g；M+H：544.1，545.5)。 
步骤3.(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-7-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401372
将得自前一步骤的产物(50mg，0.092mmol)、X Phos(21.97mg，0.046mmol)、Pd2(dba)3(16.88mg，0.018mmol)和叔-丁醇钠(39.9mg，0.415mmol)加至干燥微波瓶中，向其中加入二氧六环(3ml)和DMF(2ml)，于140℃在微波炉中加热反应混合物15min，然后浓缩反应混合物，高真空干燥产生的棕色油状物，然后吸附于硅胶上，经Biotage自动快速柱色谱纯化，25M，用2-20％乙酸乙酯的甲醇溶液洗脱，合并相关的级分并浓缩，得到灰白色固体，高真空中干燥，得到48mg为白色固体的产物。 
实施例34 
(1r，4R)-4-(1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-7-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401381
将(1r，4R)-4-(5-溴-6-氯代吡啶-3-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(500mg，0.964mmol；根据实施例33步骤1所述方法制备)和碳酸钾(400mg，2.89mmol)加至干燥微波瓶中，然后向其中加入乙腈(15mL)，随后将N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.311ml，2.89mmol)加至该溶液中，于160℃在微波炉中加热反应混合物15min，过滤反应混合物，浓缩滤液，得到粘棕色固体，将其经Biotage自动快速柱色谱40M纯化，用2-20％乙酸乙酯的甲醇溶液洗脱，合并相关的级分并浓缩，得到白色固体，于高真空下干燥。用己烷研磨该物质并过滤，得到白色固体，高真空干燥，得到243mg产物。 
实施例35 
(1r，4R)-4-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401382
步骤1.2-(3-溴-5-(N-((1R，4r)-4-((R)-1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)环己基)氨磺酰基)吡啶-2-基硫代)乙基氨基甲酸叔-丁基酯的制备 
Figure BDA00002759355401383
于室温，搅拌(1r，4R)-4-(5-溴-6-氯代吡啶-3-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(1g，1.927mmol：根据实施例33步骤1制备)、碳酸钾(0.533g，3.85mmol)和2-巯基乙基氨基甲酸叔-丁基酯(0.512g，0.489mL，2.89mmol)的DMF(10mL)混合液过夜，然后将反应混合物倾至盐水中，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)有机相并浓缩，得到为黄色泡沫状物的产物(1.1g)。 
步骤2.(1r，4R)-4-(6-(2-氨基乙硫基)-5-溴吡啶-3-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401391
于室温，将得自前一步骤的产物(1.1g，1.668mmol)和三氟乙酸(4.44g，3mL，38.9mmol)的DCM(15mL)溶液搅拌3h，然后浓缩混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥有机相，浓缩，得到为黄色粉末的产物240mg。 
步骤3.(1r，4R)-4-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401392
根据实施例33步骤3所述的方法将得自前一步骤的产物(220mg，0.393mmol)环化，粗品产物经Biogage25S柱硅胶快速色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/庚烷和95∶5乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂，得到橙色油状物。用乙醚研磨并过滤，得到74mg黄色固体。 
实施例36 
(1r，4R)-4-(2-乙氧基喹啉-6-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401393
步骤1.6-硝基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备 
Figure BDA00002759355401401
将3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(7.2g，48.9mmol)溶于硫酸(150mL)并冷却至0℃，滴加水(35mL)，随后滴加硝酸(3.5mL，78mmol)，保持温度低于0℃，于0℃搅拌反应混合物15min，此时LC-MS显示相应于所需产物的一个主要峰。然后将反应混合物倾至冰水，用EtOAc(3×)萃取，经MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到棕色固体6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮8.56g(91％产率)。 
步骤2.2-氯代-6-硝基喹啉的制备 
Figure BDA00002759355401402
将6-硝基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(12.56g，65.4mmol)悬浮于甲苯(200mL)，中，向其中加入DDQ(15.06g，66.3mmol)，然后滴加磷酰氯(30.5mL，327mmol)，于90℃加热反应混合物3小时。观察到深红色半溶液变为橙色自由流动的悬浮液，LC-MS证实为所需产物，随后将反应混合物缓慢倾至冰水(1L)中，保持温度低于10℃，通过缓慢加入2.5M氢氧化钠水溶液将溶液中合至pH7，保持温度低于10℃，然后用乙酸乙酯萃取该棕色悬浮液，再用乙酸乙酯回萃取水层，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥得到的橙色/棕色溶液，过滤并浓缩，得到棕色/橙色固体，高真空干燥过夜，干燥物质(2-氯代-6-硝基-喹啉)重为7.2g(50％产率)。 
步骤3.2-氯代喹啉-6-胺的制备 
Figure BDA00002759355401403
将2-氯代-6-硝基-喹啉(12.5g，59.9mmol)和氯化铵(9.78g，183mmol)悬浮于乙醇(175mL)和水(50mL)中，加热得到的混合物至60℃，然后分数份加入固体铁粉(15.06g，270mmol)，于60℃搅拌反应混合物2小时。此时LC-MS显示相应于所需产物的一个主要峰，浓缩反应混合物，除去大部分乙醇，用乙酸乙酯稀释残留物，过滤除去棕色固体，用乙酸乙酯洗 涤滤饼，然后用MgSO4干燥滤液，过滤并浓缩，得到棕色固体。将该物质吸附于硅胶上，经Biotage自动快速柱色谱纯化，用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，合并相关的级分并浓缩，得到乳脂状的黄色软松状固体，高真空干燥，得到6.45g(60％产率)产物。 
步骤4.2-氯代喹啉-6-磺酰基氯的制备 
Figure BDA00002759355401411
将2-氯代喹啉-6-胺(6.45g，36.1mmol)溶于乙酸(50mL)和盐酸37％(14mL)，冷却至0℃，然后滴加亚硝酸钠(2.74g，39.7mmol)的水(8mL)溶液，随后于0℃搅拌反应混合物15min，将全部反应混合物倾至0℃的二氧化硫、氯化铜(II)和乙酸(1L，36.1mmol；根据实施例11制备的溶液)溶液中，使反应混合物温热至室温过夜，此时LC-MS显示反应完成，然后浓缩反应混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，回萃取水相，经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到似乳脂的橙色固体，高真空干燥，得到8.21g(87％产率)产物。 
步骤5.(1r，4R)-4-(2-氯代喹啉-6-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401412
根据实施例1所述，使得自前一步骤的磺酰基氯(700mg，2.67mmol)和(1r，4R)-4-氨基-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(964mg，3.2mmol；根据实施例1所述制备)缩合，得到320mg目标化合物。 
步骤6.(1r，4R)-4-(2-乙氧基喹啉-6-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401413
将乙醇(1mL，无水)和乙醇钠(43μL，21％的乙醇溶液)加至氯代喹啉 衍生物，加热反应物至60℃过夜，然后真空浓缩，残留物经快速色谱纯化，采用1∶1乙酸乙酯和庚烷的混合物作为洗脱剂，得到10mg产物。 
实施例37 
(1r，4S)-4-(2-乙氧基喹啉-6-磺酰氨基)-N-((1S，2R)-2-羟基-1-苯基丙基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401421
步骤1.(1R，2R)-1-苯基丙烷-1，2-二醇的制备 
Figure BDA00002759355401422
将AD Mixβ(Aldrich；12.88g，9.22mmol)悬浮于水(50mL)和t-丁醇(50mL)中，将得到的淤浆冷却至0℃，然后加入(E)-丙-1-烯基苯(1.203g，9.22mmol)，于0℃搅拌反应混合物(小心控制温度)6h。然后将反应物温热至室温并搅拌过夜，加入固体硫酸钠(6g)淬灭反应物，然后加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗品产物，经快速色谱纯化(Biotage40M柱，10-100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)，合并相关的级分并浓缩，得到产物(8.48g，ca.96％纯，ca.92％de)。 
步骤2.(4R，5R)-4-甲基-5-苯基-[1，3，2]二氧杂硫杂环戊烷2-氧化物的制备 
Figure BDA00002759355401423
将得在前一步骤的二醇(4.86g，31.9mmol)溶于三乙胺(15mL，108mmol)和DCM(75mL)中，冷却至0℃，然后滴加亚硫酰氯(3.5mL，47.9mmol)(剧烈产生气体)，于0℃继续搅拌45min，然后浓缩混合物。使残留物分配于冷水和乙醚之间，用1N盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液 和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩，得到为棕色油状物的粗品产物，高真空进一步干燥，得到5.029g油状物。 
步骤3.(1S，2R)-1-叠氮基-1-苯基丙-2-醇的制备 
Figure BDA00002759355401431
将得自前一步骤的产物(2.51g，12.66mmol)溶于DMF中，向其中加入固体叠氮化钠(3.29g，50.6mmol)，然后将混合物加热至90℃6h，随后冷却并倾至水中，用乙醚萃取(3×)，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到为黄色油状物的粗品产物(3.5g)，用于下一步骤。 
步骤4.(1S，2R)-2-羟基-1-苯基丙基氨基甲酸叔-丁基酯的制备 
将得自前一步骤的产物(2.244g，12.66mmol)溶于甲醇(100mL)，向其中加入二碳酸二-叔-丁基酯(5.88mL，25.3mmol)，于室温搅拌反应混合物，然后通入氮，随后加入披钯炭(0.658g，6.18mmol)，于氢气环境中搅拌混合物过夜，然后通过硅藻土过滤混合物并浓缩，得到澄清油状物，放置后固化。产物经硅胶快速色谱纯化(Biotage柱)，用10-100％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，合并相关的级分并浓缩，得到为白色固体的产物。以此规模反应两次，干燥物质得到产物4.15g。 
步骤5.(1S，2R)-1-氨基-1-苯基丙-2-醇的制备 
Figure BDA00002759355401433
将得自多次反应的产物(7.85g，31.2mmol)溶于DCM(25mL)。向其中加入三氟乙酸(25mL，324mmol)，于室温搅拌反应混合物15min，然后真空浓缩，将残留物溶于乙醚(50mL)，向其中再加入2M氯化氢的乙醚(30 mL)溶液，形成白色沉淀物，于室温搅拌得到的悬浮液1h，过滤混合物，用乙醚洗涤固体，高真空干燥，得到5.7g白色粉末。 
步骤6.(1r，4r)-4-(2-氯代喹啉-6-磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯的制备 
Figure BDA00002759355401441
将(1r，4r)-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(2.032g，10.49mmol)的DCM(25mL)悬浮液用DIPEA(3.08g，4.16mL，23.84mmol)处理，接着加入2-氯代喹啉-6-磺酰基氯(2.5g，9.54mmol；根据实施例36所述制备)，于室温搅拌得到的混合液过夜，然后真空浓缩。残留物用1N盐酸水溶液处理，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩，得到微红色粉末，用乙醚并过滤，得到2.3g产物。 
步骤7.(1r，4r)-4-(2-乙氧基喹啉-6-磺酰氨基)环己烷甲酸的制备 
Figure BDA00002759355401442
将钠(2.88g，125mmol)溶于乙醇(150mL)中，接着加入前一步骤获得的酯(4.8g，12.54mmol；得自多种制备方法)，于45℃搅拌混合物过夜，接着加入2mL水，继续搅拌至皂化完成。3h后，真空浓缩混合物，加入200mL水，残留物用1N盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)有机相并浓缩，得到为褐色固体的产物(3.6g)。 
步骤8.(1r，4S)-4-(2-乙氧基喹啉-6-磺酰氨基)-N-((1S，2R)-2-羟基-1-苯基丙基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401443
将得自前一步骤的酸(250mg，0.661mmol)的DCM混合液用草酰氯(495μL，0.991mmol)和DMF(1滴)处理，于35℃搅拌至形成澄清溶液，真空浓缩混合物，得到280mg黄色固体，将其加至(1S，2R)-1-氨基-1-苯基丙 -2-醇(盐酸盐；124mg，0.661mmol)的DCM溶液中，向其中加入DIPEA(85mg，115μL，0.661mmol)，继续搅拌1h，接着真空浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到为白色固体的产物(150mg)。 
实施例38 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
将(1r，4R)-4-(2-氯代喹啉-6-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(100mg，0.204mmol)和碳酸钾(85mg，0.612mmol)加至干燥微波瓶中，然后依次向其中加入乙腈(5mL)和N-甲基哌嗪(0.068mL，0.612mmol)，随后于160℃在微波反应器中加热瓶40min，此时LC-MS显示95％所需产物，然后过滤反应混合物并浓缩，得到橙色油状物，将该物质吸附于硅胶上，经Biotage自动快速柱色谱12M纯化，用2-20％EtOAc/MeOH洗脱，合并相关的级分并浓缩，得到灰白色泡沫状物，高真空干燥，得到57.50mg(50％产率)产物。 
实施例39 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-(吡啶-4-基)喹啉-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401452
Figure BDA00002759355401461
将(1r，4R)-4-(2-氯代喹啉-6-磺酰氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(100mg，0.204mmol)、4-吡啶硼酸(37.6mg，0.306mmol)、乙酸钾(70.1mg，0.714mmol)和PdCl2(dppf)(14.93mg，0.020mmol)加至干燥微波瓶中，向其中依次加入DME(3mL)和EtOH(2mL)，然后盖上瓶盖并密封。于160℃将反应混合物在微波瓶中加热10min，此时LC-MS显示一个主要峰，相应于所需的产物。然后过滤反应混合物，浓缩滤液，残留物吸附于硅胶上，经Biotage自动快速柱色谱12M纯化，用2-20％EtOAc/MeOH洗脱，合并相关级分并浓缩，得到灰白色泡沫状物，高真空干燥，得到27.38mg(25％产率)产物。 
实施例40 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401462
步骤1.6-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制备 
Figure BDA00002759355401463
在微波瓶中，将5-溴吡啶-2-胺(2g，11.56mmol)、3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(1.44mL，2.65g，13.87mmol)和碳酸钾(2.4g，17.34mmol)和15mL乙醇的混合物加热至120℃30min.，浓缩混合物，使残留物分配于DCM和水之间，浓缩有机相，经硅胶快速色谱纯化，采用MBTE/庚烷作为洗脱剂。得到的产物为灰白色固体。 
步骤2.2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰基氯的制备 
于-78℃，将正丁基锂(495μL，1.6M的己烷溶液)加至前一步骤获得的产物(200mg，0.75mmol)的THF(4mL)溶液中，搅拌混合物45min，然后向溶液中鼓入二氧化硫约2min，使混合物温热至室温，继续搅拌2h，真空除去溶剂，残留物用DCM/庚烷研磨，得到浅绿色固体。将该物质溶于DCM(3mL)，加入N-氯代琥珀酰亚胺(119.7mg，0.9mmol)，于室温搅拌混合物30min，真空浓缩，残留物经快速色谱纯化(MBTE/庚烷)，得到66mg灰白色固体。 
步骤3.(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-磺酰氨基)环己烷甲酰胺的制备 
Figure BDA00002759355401472
将(1r，4R)-4-氨基-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(74mg，0.28mmol)的乙腈溶液加至前一步骤获得的磺酰氯(66mg，0.23mmol)和三乙胺(71μL，0.51mmol)的乙腈(1mL)混合液，于0℃搅拌混合物15min，然后于室温过夜，真空浓缩反应混合物，残留物经HPLC纯化，得到4.6mg目标化合物。 
实施例41 
(1r，4R)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-(3-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)脲基)环己烷甲酰胺 
Figure BDA00002759355401473
向2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.1g，0.478mmol)的二氧六环(5mL)和DIPEA(0.167mL，0.124g，0.956mmol)悬浮液中加入三光气(0.284g，0.956mmol)，加热反应物至50℃1h，然后加入(1r，4R)-4-氨基-N-((R)-1-(4- 氟苯基)乙基)环己烷甲酰胺(144mg，0.478mmol)和DIPEA的二氧六环悬浮液，搅拌反应混合物1h，然后真空浓缩，残留物经快速色谱纯化(Biotage25M柱，2-20％乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂)，得到的物质经HPLC进一步纯化，得到产物。 
根据“合成途径”栏下给出的方法制备下表中的化合物，所述方法相应于“制备方法”部分示出的合成途径。 
Figure BDA00002759355401481
Figure BDA00002759355401491
Figure BDA00002759355401501
Figure BDA00002759355401511
Figure BDA00002759355401531
Figure BDA00002759355401551
Figure BDA00002759355401571
Figure BDA00002759355401591
Figure BDA00002759355401601
Figure BDA00002759355401611
Figure BDA00002759355401621
Figure BDA00002759355401631
Figure BDA00002759355401641
Figure BDA00002759355401661
Figure BDA00002759355401671
Figure BDA00002759355401681
Figure BDA00002759355401691
Figure BDA00002759355401701
Figure BDA00002759355401721
Figure BDA00002759355401731
Figure BDA00002759355401741
Figure BDA00002759355401751
Figure BDA00002759355401761
Figure BDA00002759355401771
Figure BDA00002759355401781
Figure BDA00002759355401791
Figure BDA00002759355401801
Figure BDA00002759355401821
Figure BDA00002759355401831
Figure BDA00002759355401841
Figure BDA00002759355401851
Figure BDA00002759355401861
Figure BDA00002759355401871
Figure BDA00002759355401881
Figure BDA00002759355401891
Figure BDA00002759355401901
Figure BDA00002759355401911
Figure BDA00002759355401931
Figure BDA00002759355401941
Figure BDA00002759355401951
Figure BDA00002759355401961
Figure BDA00002759355401971
Figure BDA00002759355401981
Figure BDA00002759355401991
Figure BDA00002759355402001
Figure BDA00002759355402011
Figure BDA00002759355402021
Figure BDA00002759355402031
Figure BDA00002759355402041
Figure BDA00002759355402051
Figure BDA00002759355402061
Figure BDA00002759355402071
Figure BDA00002759355402101
Figure BDA00002759355402111
Figure BDA00002759355402121
Figure BDA00002759355402131
Figure BDA00002759355402151
Figure BDA00002759355402161
Figure BDA00002759355402171
Figure BDA00002759355402181
Figure BDA00002759355402191
Figure BDA00002759355402201
Figure BDA00002759355402211
Figure BDA00002759355402221
Figure BDA00002759355402231
Figure BDA00002759355402241
Figure BDA00002759355402251
Figure BDA00002759355402261
Figure BDA00002759355402271
Figure BDA00002759355402281
Figure BDA00002759355402291
Figure BDA00002759355402301
Figure BDA00002759355402311
Figure BDA00002759355402321
Figure BDA00002759355402331
Figure BDA00002759355402341
Figure BDA00002759355402351
Figure BDA00002759355402361
Figure BDA00002759355402371
Figure BDA00002759355402381
Figure BDA00002759355402391
Figure BDA00002759355402401
Figure BDA00002759355402431
Figure BDA00002759355402451
Figure BDA00002759355402481
Figure BDA00002759355402491
Figure BDA00002759355402501
Figure BDA00002759355402521
Figure BDA00002759355402531
Figure BDA00002759355402541
Figure BDA00002759355402551
Figure BDA00002759355402561
Figure BDA00002759355402571
Figure BDA00002759355402581
Figure BDA00002759355402591
Figure BDA00002759355402611
Figure BDA00002759355402631
Figure BDA00002759355402641
Figure BDA00002759355402651
实施例686 
N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355402661
步骤1.N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)-3-甲酰基-2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355402662
于0℃，将磷酰氯(0.5mL，823mg，5.36mmol)加至DMF(1.5mL)中，向该混合物中一次性再加入50mg(0.098mmol)的N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)-2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰胺(根据途径12所述的方法制备)的1.5mL DMF溶液，将反应物加热至45℃45分钟，然后在搅拌下倾至冰中，向该混合物中加入饱和的乙酸盐溶液，继续搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取溶液，干燥有机相(Na2SO4)并减压浓缩，得到粗品产物，用于下一步骤。 
步骤2.N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
Figure BDA00002759355402663
将由上一步骤得到的粗品产物溶于甲醇，在搅拌下一次性加入氰基硼氢化钠，加入1N盐酸水溶液调节溶液的pH至约3，搅拌得到的溶液1小 时，然后真空浓缩混合物，将残留物悬浮于水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机溶液，经HPLC进一步纯化，得到8mg所需产物。 
实施例687 
N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)-3-氟-2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备 
将N-((1S，4r)-4-((S)-3-环丙基吗啉-4-羰基)环己基)-2-苯基-1H-吲哚-6-磺酰胺(50mg，0.098mmol；根据途径12所述方法制备)溶于DMSO(2mL)和乙腈(2mL)中，将得到的溶液冷却至0℃，加入0.5eq.Selectfluor试剂，加入后，撤除冷却浴，于室温搅拌反应混合物30分钟，再加入氟化剂至原料消化一半，搅拌反应物过夜，然后使其分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，真空浓缩，得到粗品产物，粗品产物经HPLC纯化，得到6.1mg纯化的产物。 
根据“合成途径”栏下给出的方法制备下表中的化合物，所述方法相应于“制备方法”部分示出的合成途径。 
Figure BDA00002759355402672
Figure BDA00002759355402681
Figure BDA00002759355402691
实施例528：乙酰基-CoA羧化酶测定 
采用下列实验方法测定化合物对乙酰基-CoA羧化酶的抑制作用 
将编码人类乙酰基-CoA羧化酶2的氨基酸144-2458的cDNA(ACC2，GenBank Accession#NM_001093)克隆于pFastBac1的SalI和NotI位点(Invitrogen；Carlsbad，CA)。得到的质粒用于产生重组ACC2杆状病毒，根据Bac-to-Bac杆状病毒表达系统操作手册的方法对其进行扩增并滴定(Invitrogen)。滴定的病毒用于感染生长于不含血清的Ex-Cell420培养基(JRH Biosciences；Lenexa，Kansas)中的Sf9细胞。感染48小时后，收获细胞并于-80℃储存待纯化。采用硫酸铵沉淀和阴离子交换色谱纯化ACC2。 
酶测定根据如下方法进行：向384孔微量滴定板中加入30μL反应缓冲液(100mM HEPES pH7.5，20mM MgCl2，20mM柠檬酸钾盐，2mM DTT)，然后加入2μL受试化合物(或者100％DMSO对照)，再向板中加入ACC2蛋白(10μL50nM工作溶液)，于室温温育15分钟。加入30μL底物溶液(50μM乙酰基-CoA，120μM ATP，2mM KHCO3)激发反应，用6％乙酸(40μL)淬灭。通过LC/MS/MS采用配有下列设备的Cohesive Technologies LX Series multiplex LC/MS/MS系统检测ACC催化的丙二酰基-CoA的形成：4个二元泵(Agilent Technologies；Palo Alto，CA)，1个双臂自动进样器(Leap Technologies；Cary，NC)和1个Quattro Micro三重四极质谱仪(triple quadrupole mass spectrometer)(Waters，Milford，MA)，运行模式均为Aria Software version1.5(Cohesive Technologies；Franklin，MA)。将4个样品(20μL)注射入四个Phenosphere NEXT C1830×2mm5μm柱(Phenomenex；Torrance，CA)，用4个不同的泵系统，等梯度通过带有多岐管的柱，其中一个出口连接电喷雾(ESI)。用5mM乙酸铵，pH4.5(缓冲液A)和100％乙腈(缓冲液B)梯度洗脱丙二酰基-CoA，用氩气作为碰撞气体，通过NRM检测来监测下列物质的流出：丙二酰基-CoA(853.8＞346.9)，内标(A：[13C3]-丙二酰基-CoA，857＞350)。在该测定中，丙二酰基-CoA的检测低限为0.3uM。 
本发明化合物具有例如低于1000nM、更优选低于100nM、最优选低于10nM的IC50值。下表给出了实施例的化合物在上述测定中获得的结果。 
实施例编号 IC50ACC2(μM) 实施例编号 IC50ACC2(μM)
1 0.013 344 0.060
2 0.019 345 0.255
3 0.507 346 0.265
4 0.013 347 0.120
5 0.244 348 0.045
6 0.156 349 0.100
7 0.071 350 0.470
8 0.045 351 0.095
9 0.047 352 ＜0.01
10 0.115 353 ＜0.01
11 0.048 354 ＜0.01
12 0.055 355 ＜0.01
13 0.065 356 0.560
14 0.010 357 0.120
15 ＜0.01 358 0.035
16 0.051 359 0.095
17 0.065 360 0.035
18 0.011 361 0.010
19 0.056 362 0.075
20 ＜0.01 363 0.120
21 ＜0.01 364 0.140
22 0.070 365 0.410
23 0.150 366 0.015
24 0.230 367 0.030
25 ＜0.01 368 0.145
26 0.020 369 0.180
27 ＜0.01 370 0.270
28 ＜0.01 371 0.115
29 ＜0.01 372 0.045
30 0.010 373 0.075
31 ＜0.01 374 0.020
32 0.245 375 0.075
33 0.140 376 0.095
[1294] 
34 0.138 377 0.010
35 0.010 378 0.010
36 0.050 379 0.580
37 0.075 380 0.075
38 0.050 381 0.210
39 0.025 382 0.095
40 34.150 383 ＜0.01
41 4.635 384 ＜0.01
42 0.094 385 0.920
43 0.412 386 0.025
44 0.450 387 ＜0.01
45 ＞35 388 0.110
46 9.040 389 0.015
47 4.220 390 0.010
48 32.800 391 0.760
49 0.043 392 0.115
50 ＞35 393 ＜0.01
51 0.101 394 0.015
52 0.435 395 ＜0.01
53 0.093 396 0.010
54 0.193 397 ＜0.01
55 0.134 398 ＜0.01
56 0.189 399 0.340
57 0.112 400 ＜0.01
58 0.185 401 0.025
59 0.339 402 0.130
60 0.131 403 0.010
61 0.098 404 ＜0.01
62 ＞35 405 0.035
63 ＞35 406 0.985
64 0.042 407 ＜0.01
65 0.149 408 0.020
66 0.205 409 ＜0.01
67 0.240 410 0.020
68 0.070 411 ＜0.01
69 0.050 412 0.240
70 0.165 413 0.050
71 0.405 414 0.080
72 0.115 415 ＜0.01
73 0.175 416 ＜0.01
[1295] 
74 0.160 417 0.080
75 0.095 418 0.065
76 0.590 419 0.035
77 0.050 420 0.720
78 0.470 421 0.050
79 0.115 422 0.285
80 0.040 423 0.040
81 0.095 424 0.050
82 0.845 425 0.030
83 0.855 426 0.055
84 0.045 427 0.015
85 0.143 428 ＜0.01
86 0.075 429 0.075
87 0.100 430 ＜0.01
88 0.050 431 0.130
89 0.020 432 0.095
90 0.260 433 0.445
91 0.030 434 0.010
92 ＜0.01 435 0.020
93 0.545 436 0.020
94 0.075 437 0.040
95 0.030 438 ＜0.01
96 0.010 439 ＜0.01
97 ＜0.01 440 0.020
98 4.300 441 ＜0.01
99 0.494 442 0.040
100 0.760 443 0.030
101 1.790 444 0.020
102 0.045 445 0.015
103 0.038 446 0.365
104 0.020 447 0.025
105 0.252 448 0.065
106 0.388 449 0.075
107 0.205 450 0.130
108 1.265 451 0.080
109 0.321 452 0.010
110 0.290 453 0.165
111 0.139 454 ＜0.01
112 0.344 455 ＜0.01
113 0.212 456 ＜0.01
[1296] 
114 0.296 457 ＜0.01
115 29.100 458 0.035
116 0.013 459 0.630
117 0.574 460 ＜0.01
118 1.750 461 ＜0.01
119 0.161 462 0.015
120 0.034 463 ＜0.01
121 0.017 464 0.030
122 0.016 465 0.020
123 0.450 466 0.010
124 0.032 467 ＜0.01
125 0.058 468 ＜0.01
126 0.071 469 0.090
127 0.391 470 ＜0.01
128 0.146 471 ＜0.01
129 10.400 472 ＜0.01
130 0.059 473 ＜0.01
131 0.173 474 ＜0.01
132 0.068 475 0.015
133 0.046 476 ＜0.01
134 0.028 477 ＜0.01
135 0.157 478 ＜0.01
136 0.187 479 0.010
137 0.162 480 ＜0.01
138 0.147 481 0.020
139 0.016 482 0.090
140 0.986 483 0.075
141 0.579 484 ＜0.01
142 0.068 485 0.043
143 0.325 486 0.075
144 0.314 487 0.091
145 0.128 488 1.030
146 0.952 489 1.115
147 ＞35 490 ＞138.8
148 0.010 491 1.130
149 0.290 492 1.350
150 0.105 493 ＞138.8
151 0.047 494 1.890
152 0.060 495 0.990
153 0.440 496 2.335
[1297] 
154 1.990 497 0.762
155 0.175 498 0.495
156 0.183 499 2.115
157 0.038 500 1.490
158 0.020 501 1.655
159 0.345 502 1.280
160 0.080 503 0.819
161 0.340 504 1.735
162 0.125 505 1.775
163 8.520 506 1.950
164 0.350 507 22.150
165 0.675 508 1.380
166 0.910 509 0.678
167 0.205 510 1.805
168 0.040 511 1.049
169 0.110 512 2.285
170 0.090 513 2.885
171 0.289 514 0.838
172 0.212 515 2.860
173 0.075 516 1.210
174 0.045 517 0.247
175 0.120 518 3.580
176 0.105 519 32.000
177 0.090 520 9.345
178 0.055 521 0.239
179 0.433 522 0.320
180 0.138 523 0.463
181 0.115 524 0.360
182 0.685 525 0.166
183 0.135 526 0.178
184 ＞35 527 0.169
185 ＞35 528 0.041
186 0.245 529 0.644
187 0.245 530 0.612
188 0.375 531 0.248
189 0.075 532 0.109
190 0.035 533 0.641
191 0.150 534 0.524
192 0.015 535 0.225
193 0.015 536 0.412
[1298] 
194 0.210 537 0.290
195 0.335 538 0.077
196 0.220 539 0.221
197 0.040 540 ＞138.8
198 ＞35 541 0.086
199 0.075 542 0.575
200 0.060 543 0.280
201 0.080 544 0.035
202 0.020 545 0.623
203 0.305 546 0.845
204 0.080 547 0.374
205 0.020 548 0.075
206 0.020 549 0.737
207 0.355 550 0.240
208 0.595 551 0.282
209 0.020 552 0.334
210 0.225 553 0.119
211 0.180 554 0.028
212 0.165 555 0.030
213 0.095 556 0.025
214 0.365 557 0.013
215 0.125 558 0.337
216 0.180 559 0.163
217 0.015 560 0.397
218 0.020 561 0.316
219 0.495 562 0.676
220 0.875 563 0.351
221 ＜0.01 564 0.027
222 0.040 565 0.048
223 0.205 566 0.118
224 0.060 567 0.065
225 0.085 568 0.126
226 0.010 569 ＜0.01
227 0.015 570 ＜0.01
228 0.213 571 ＜0.01
229 0.020 572 ＜0.01
230 0.060 573 ＜0.01
231 0.010 574 ＜0.01
232 0.765 575 ＜0.01
233 0.965 576 ＜0.01
[1299] 
234 0.020 577 0.015
235 0.095 578 0.061
236 0.385 579 0.010
237 0.085 580 1.745
238 0.065 581 0.309
239 0.130 582 0.250
240 ＜0.01 583 0.055
241 0.025 584 0.119
242 0.195 585 0.781
243 0.015 586 1.305
244 ＜0.01 587 0.294
245 0.035 588 0.267
246 ＞35 589 0.516
247 0.030 590 0.430
248 0.210 591 1.134
249 0.010 592 0.415
250 0.595 593 1.008
251 0.035 594 0.202
252 ＞35 595 0.259
253 0.020 596 0.180
254 0.020 597 0.162
255 0.015 598 0.088
256 0.020 599 0.270
257 0.050 600 0.139
258 0.080 601 0.539
259 0.450 602 0.536
260 2.960 603 0.323
261 0.460 604 0.676
262 0.020 605 0.138
263 0.030 606 ＜0.01
264 0.020 607 1.093
265 0.685 608 0.971
266 0.140 609 1.220
267 ＞35 610 1.735
268 0.435 611 ＜0.01
269 25.225 612 0.016
270 0.165 613 39.550
271 0.195 614 0.142
272 0.175 615 11.480
273 0.039 616 0.370
[1300] 
274 4.025 617 0.996
275 0.018 618 0.080
276 ＜0.01 619 0.558
277 0.080 620 0.058
278 0.066 621 1.525
279 0.100 622 0.411
280 0.012 623 0.560
281 0.011 624 0.246
282 0.018 625 0.080
283 0.256 626 0.078
284 0.014 627 2.055
285 0.012 628 0.408
286 0.342 629 1.755
287 0.196 630 0.781
288 0.400 631 10.350
289 0.234 632 0.145
290 0.028 633 1.170
291 0.017 634 1.680
292 0.012 635 0.256
293 0.038 636 1.715
294 0.279 637 0.372
295 0.475 638 0.125
296 ＜0.01 639 0.352
297 0.017 640 0.960
298 0.024 641 0.276
299 0.011 642 1.345
300 0.010 643 0.283
301 ＜0.01 644 0.588
302 ＜0.01 645 1.060
303 0.575 646 1.345
304 0.180 647 0.726
305 0.060 648 1.840
306 0.050 649 0.387
307 0.010 650 0.304
308 0.060 651 6.355
309 0.020 652 0.869
310 0.062 653 2.030
311 ＜0.01 654 0.158
312 0.599 655 0.141
313 ＜0.01 656 0.870
[1301] 
314 0.060 657 ＞35
315 0.020 658 71.700
316 0.110 659 0.378
317 0.025 660 0.242
318 0.515 661 0.733
319 0.025 662 32.500
320 0.085 663 0.252
321 0.250 664 0.054
322 ＜0.01 665 0.040
323 0.055 666 0.030
324 0.040 667 0.615
325 ＜0.01 668 0.124
326 0.325 669 0.362
327 ＜0.01 670 0.066
328 0.055 671 ＞35
329 0.120 672 0.639
330 3.605 673 0.138
331 0.025 674 0.771
332 0.025 675 0.105
333 0.065 676 0.023
334 1.420 677 0.010
335 0.025 678 0.433
336 0.035 679 0.110
337 0.020 680 0.240
338 0.015 681 0.142
339 0.030 682 0.144
340 0.255 683 ＞35
341 0.240 684 0.180
342 0.135 685 ＞35
343 0.170    
实施例529：HCV测定 
采用培养的细胞(HCVcc)基因型2a(JFH-1株)病毒，在体外测定化合物对HCV感染的作用。将renilla荧光素酶报告基因插入病毒基因组，在HCV5’UTR(JFH-1rLuc)控制下进行表达。由此，对HCV感染或复制的抑制可以通过细胞内荧光素酶活性的降低直接进行测定。在补充有2mML-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸和10％热灭活胎牛血清的Dulbecco′s 改良Eagle′s培养基(DMEM)中培养特别改性的肝细胞瘤细胞系Huh7.5，该细胞系在体外可以具有高的HCV感染性。将细胞以MOI＝0.01用JFH-1rLuc病毒进行感染并同时用系列稀释的化合物进行处理。72小时后，用Renilla Luciferase Assay System(Promega)测定用化合物处理的细胞的荧光素酶的活性并与未处理的对照细胞的酶活性进行比较。绘制浓度-抑制曲线，由此计算化合物的EC50值，即相对于未处理的对照，化合物抑制50％荧光素酶活性时的浓度，同时，通过用AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)测定化合物处理的细胞的存活性来测定化合物的细胞毒性。CC50表示相对于未处理的对照，细胞存活减少到50％时化合物的浓度。 
实施例 EC50(μM) CC50(μM)
25 0.68 ＞33
28 0.51 ＞33
29 2.42 ＞33
30 0.71 ＞33
31 0.14 24
208 4.74 ＞16.7
272 14.12 ＞16.7
431 2.23 ＞33
458 0.24 ＞33
459 0.21 26
474 0.029 ＞67
477 0.04 12
479 1.27 ＞33
473 0.20 ＞33
483 0.04 16
可以看出，本发明的化合物可以用作ACC2抑制剂，因此可以用于治疗ACC2介导的疾病和病症，例如本文所述的代谢性疾病。 
可以理解，仅以示例的方式描述了本发明，在本发明的范围和精神内，可以对其进行修饰。 
下述为本发明另外的实施方案： 
实施方案1.式(I)化合物或其可药用的盐： 
Figure BDA00002759355402801
    (I) 
其中： 
环A为选自下列的双环环系： 
Figure BDA00002759355402802
其中符号
Figure BDA00002759355402803
代表L1在环A1上的连接点，且其中R1可以取代环A中任何CH键的氢原子； 
在每种情况下，X1均独立为CH或N； 
X2为NR19、O或S； 
在每种情况下，X3均独立为NR19、CH2、O或S； 
r为1或2； 
环B为环己基或苯基；前提是当环B为苯基时，环A为 
Figure BDA00002759355402804
其中R1a为氢、苯基、苯基氨基或5-10-元杂芳基，其中R1a可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；且其中当R１a为 包含一或多个-NH-的杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选被R22取代； 
Q选自： 
Figure BDA00002759355402811
其中符号
Figure BDA00002759355402812
代表与环B的连接点： 
X4为-NR4-或-O-； 
q和n分别独立为0、1、2、3或4； 
L1为-NHSO2-、-SO2NH-、-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-； 
R1可以取代任何环A的CH键的氢原子，且在每种情况下独立选自氘、羟基、硝基、卤代、氰基、羧基、甲酰基、C1-7烷基、C3-8碳环基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷硫基、C3-8环烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳氧基、氨基、N-C1-7烷基氨基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基、N-C6-10芳基氨基、3-10-元杂环基、N-(3-10-元杂环基)氨基、(3-10-元杂环基)氧基、5-10-元杂芳基、(5-10-元杂芳基)C1-4烷基、N-(5-10-元杂芳基)氨基、(5-10-元杂芳基)氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、C1-7烷基酰氨基、C6-10芳基酰氨基、(3-10-元杂环基)酰氨基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基、C1-7烷氧基酰氨基、C1-7烷基脲基和C6-10芳基脲基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；且其中当R1为含有一或多个-NH-的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选被R22取代；或者同一碳原子上的两个R1一起形成氧代；或者同一碳原子上的两个R1与它们所连接的碳原子一起形成螺C3-8碳环基；或者相邻碳原子上的两个R1与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C3-8碳环基或苯基，可任选被一或多个R13取代；和 
在每种情况下，R2独立选自：羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C2-7链烯基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷基酰氨基、 C1-7烷氧基酰氨基；其中在每种情况下，R2可任选独立被一或多个卤素取代；或者非相邻碳原子的两个或多个R2一起形成C1-4亚烷基桥；或者相邻碳原子的两个或多个R2一起形成稠合的C3-8碳环基； 
R3选自：C1-7烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10-元杂芳基、(5-10-元杂芳基)C1-4烷基、3-10-元杂环基和(3-10-元杂环基)C1-4烷基，其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；且其中当R3为含有一或多个-NH-的杂芳基或杂环基时，每个-NH-基团的氢可独立任选被C1-7烷基取代； 
R4为氢、C1-7烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当所述杂环基含有一或多个-NH-时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代； 
在每种情况下，R13独立为氘、硝基、卤代、氰基、羟基、羧基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、3-10-元杂环基、5-10-元杂芳基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、C1-7烷基酰氨基、C1-7烷氧基酰氨基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基、C1-7烷基磺酰基、C1-7烷基磺酰氧基、C1-7烷基磺酰氨基、氨磺酰基、N-C1-7烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-7烷基)氨磺酰基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为含有一或多个-NH-基团的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代；或者同一碳原子上的两个R13一起形成氧代或螺C3-8碳环基；或者相邻碳原子上的两个R13与它们所连接的碳原子一起形成3-7元杂环基，可任选在一或多个碳原子上被一或多个R17取代，且当所述杂环基含有一或多个-NH-基团时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代； 
在每种情况下，R14独立为卤代、羟基、羧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-10-元杂芳基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代；或者同一碳原子上的两个R14可以一起形成氧代、螺C3-8碳环基或3-7元螺杂环基， 或者相邻碳原子上的两个R14可以与它们所连接的碳原子一起形成苯基，可任选在一或多个碳原子上被一或多个R24取代； 
在每种情况下，R15独立选自羟基、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8碳环基、苯基和C1-7烷氧基羰基；其中R15可任选在一或多个碳原被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、羟基、C1-4烷氧基，或者同一碳原子上的两个R15一起形成氧代或与它们所连接的碳原子一起形成C2-8环烷基或3-10-元杂环基；或者相邻碳原子上的两个R15可一起形成稠合的苯基； 
在每种情况下，R16独立选自C1-7烷基、C3-8碳环基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基或5-10-元杂芳基； 
在每种情况下，R17独立选自氰基、卤代、羟基、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-4烷基氨基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、3-10-元杂环基、其中R17可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、羧基或C1-7烷氧基羰基；且其中当R17为含有一或多个-NH-基团的杂环基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R23取代；或者同一碳原子上的两个R17可一起形成氧代； 
R18为C1-7烷基、C3-8环烷基、苯基或C1-7烷氧基C1-7烷基； 
在每种情况下，R19独立选自氢、C1-7烷基、C1-7烷酰基、三-(C1-7烷基)甲硅烷基、C3-8环烷基、C1-7烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基或C6-10芳基C1-4烷基；其中R19任选在一或多个碳原子被一或多个R21取代； 
在每种情况下，R20、R21、R22和R23独立为氘、卤代、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-4烷氧基或C1-7烷氧基羰基；和 
在每种情况下，R24独立选自羟基、卤代、羧基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基、氨基、N-C1-7烷基氨基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、膦酰氧基、C1-7烷氧基(羟基)磷酰氧基或二-(C1-7烷氧基)磷酰氧基；其中R24可任选在一或多个碳原子上被独立选自下列的基团取代：氨基、N-C1-7烷基氨基和苯基；前提是所述化合物不是4-(2-苯 基-1H-苯并[d]咪唑-6-磺酰氨基)苯甲酸乙基酯、N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-磺酰氨基)环己烷甲酰胺、4-(萘-2-磺酰氨基)-N-(1-氧代-3-苯基丙-2-基)环己烷甲酰胺或4-(萘-2-磺酰氨基)环己烷甲酸乙基酯。 
实施方案2.实施方案1的化合物或其可药用的盐，其中环B为环己基。 
实施方案3.实施方案1或2的化合物或其可药用的盐，其中L1为-SO2NH-。 
实施方案4.实施方案1或2的化合物或其可药用的盐，其中L1为-NHSO2-。 
实施方案5.实施方案1或2的化合物或其可药用的盐，其中L1为-NHSO2NH-。 
实施方案6.实施方案1或2的化合物或其可药用的盐，其中L1为-NHC(O)NH-。 
实施方案7.实施方案1-6中任一项化合物或其可药用的盐，其中环A为选自下列的双环环： 
Figure BDA00002759355402851
其中R1可以取代环A中任何CH键的氢原子。 
实施方案8.实施方案1-7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R1独立选自氘、氰基、羟基、羧基、卤代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、乙烯基、1-丙炔基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N-苯基氨基、N-吡啶基氨基、N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基、N-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基氨基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基氨基、环丙基、环戊基、吡啶基、噻唑基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、甲氧基羰基、乙酰氨基、N-乙基氨基甲酰基或苄基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；且其中当R1为含有一或多个-NH-的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R22取代。 
实施方案9.实施方案8的化合物或其可药用的盐，其中m为1，且R1为苯基或苯基氨基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。 
实施方案10.实施方案8的化合物或其可药用的盐，其中m为2，一个R1为苯基或苯基氨基，且另一个R1为卤代，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。 
实施方案11.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R19独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、己酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、环己基氧基羰 基、N-乙基氨基甲酰基、环丙基、三-异丙基甲硅烷基、环己氧基羰基、苄基和乙氧基羰基，其中R19可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R21的基团取代。 
实施方案12.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R21独立为氘、氟、甲氧基、羧基、甲氧基羰基或苄基氧基。 
实施方案13.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R13独立选自卤代、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙氧基羰基氨基、乙酰基、乙酰氨基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、2-氧代-2，3-二氢噻唑基、甲基磺酰基、甲基磺酰氧基、氨磺酰基或苯基氧基、其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为含有一或多个-NH-基团的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代；或者同一碳原子上的两个R13可一起形成氧代或螺C3-8碳环基；或相邻碳原子上的两个R13与它们所连接的碳原子一起形成3-7元杂环基，可任选在一或多个碳原子被一或多个R17取代，且当所述杂环基含有一或多个-NH-基团时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代。 
实施方案14.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R22独立选自甲基或叔丁氧基羰基。 
实施方案15.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R17独立选自卤代、羧基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基羰基、3-甲基丁酰基氧基、N-甲基氨基、N-苄基氨基、N，N-二甲基氨基、哌嗪基或吗啉基，其中R17可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、羧基或C1-7烷氧基羰基；且其中当R17为含有一或多个-NH-基团的杂环基时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R23取代。 
实施方案16.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R20独立选自甲基或叔丁氧基羰基。 
实施方案17.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R23为甲基。 
实施方案18.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Q为下式代表的基团： 
Figure BDA00002759355402871
实施方案19.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中X4为-NR4-。 
实施方案20.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。 
实施方案21.实施方案1-19中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基乙基。 
实施方案22.实施方案1-18中任一项的化合物或其可药用的盐，其中X4为-O-。 
实施方案23.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环丙基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、苯基、萘-1-基、苄基、2-苯基乙基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、2，3-二氢-1H-二氢化茚-2-基、氮杂环庚烷基、吡啶-3-基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-(吡啶-3-基)-乙基、喹啉-6-基或吡唑-4-基甲基；其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；且其中当R3为含有一或多个-NH-的杂芳基或杂环基时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被C1-7烷基取代。 
实施方案24.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R14独立选自卤代、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、甲氧基羰基、环丙基或N-N-二甲基氨基；其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代；或者同一碳原子上的两个R14一起形成氧代，或者同一碳原子上的两个R14与它们所连接的碳 原子一起形成环丙基。 
实施方案25.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R24独立选自卤代、羟基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、丙酰基氧基、3-甲基丁酰基氧基或二-(叔丁氧基)磷酰氧基，其中R24可任选被一或多个选自下列的基团取代：氨基、甲基氨基或苯基。 
实施方案26.实施方案1-19中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当杂环基含有一或多个-NH-时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。 
实施方案27.实施方案26的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子上一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、1，4-氧氮杂环庚-4-基、氮杂环丁-1-基、异吲哚啉-2-基或十氢异喹啉-2-基，每一个可任选在一或多个碳原子被一或多个R15取代，且其中哌嗪子基的-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。 
实施方案28.实施方案26或27的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R15独立选自羟基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、环丙基、苯基或4-氟苯基；或者同一碳原子上的两个R15一起形成氧代；或者同一碳原子上的两个R15与它们所连接的碳原子一起形成氮杂环丁基、氧杂环丁基或1，3-二烷基。 
实施方案29.实施方案26-28中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R16独立选自甲基、环丙基、叔丁氧基羰基和嘧啶基。 
实施方案30.实施方案1-17中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Q为下式代表的基团： 
Figure BDA00002759355402882
实施方案31.实施方案30的化合物或其可药用的盐，其中R18为异丙 基、叔丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。 
实施方案32.实施方案1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式II代表： 
Figure BDA00002759355402891
     (II) 
其中m为0、1或2。 
实施方案33.实施方案32的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式IIa代表： 
     (IIa) 
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。 
实施方案34.实施方案33的化合物或其可药用的盐，其中X4为-O-。 
实施方案35.实施方案33的化合物或其可药用的盐，其中X4为-NR4-。 
实施方案36.实施方案35的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。 
实施方案37.实施方案35的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-4烷基。 
实施方案38.实施方案33-35中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为C1-4烷基、1，2-二甲基-丙基、环丙基甲基、苄基、吡啶基甲基或氮杂环庚烷基，其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R１４取代；且其中当R3为氮杂环庚烷基时，那么-NH-基团的氢可任选独立被C1-7烷基取代。 
实施方案39.实施方案38的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R14选自独立卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或环丙基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代：或者同一碳原子上的两个R14一起为氧代。 
实施方案40.实施方案39的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R24独立选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基。 
实施方案41.实施方案33或35的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当杂环基含有一或多个-NH-时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。 
实施方案42.实施方案41的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或氮杂环丁-1-基，每一个可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中哌嗪子基的-NH-中的氢可任选独立被R16取代。 
实施方案43.实施方案41或42的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R15独立为羟基、羧基、C1-4烷基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、环丙基、三氟甲基、苯基、4-氟苯基或C1-4烷氧基羰基；或者同一碳原子上的两个R15一起形成氧代；或者同一碳原子上的两个R15与它们所连接的碳原子一起形成氮杂环丁基或氧杂环丁基。 
实施方案44.实施方案41-43中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R16为C1-4烷氧基羰基或环丙基。 
实施方案45.实施方案32的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式IIb代表： 
Figure BDA00002759355402911
     (IIb) 
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。 
实施方案46.实施方案45的化合物或其可药用的盐，其中R18为异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。 
实施方案47.实施方案32-46中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R19为氢。 
实施方案48.实施方案32-46中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R19为C1-4烷基。 
实施方案49.实施方案32-48中任一项的化合物或其可药用的盐，其中m为1。 
实施方案50.实施方案32-48中任一项的化合物或其可药用的盐，其中m为2。 
实施方案51.实施方案32-48中任一项的化合物或其可药用的盐，其中m为0。 
实施方案52.实施方案32-50中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R1独立选自卤代、氰基、C1-4烷基、环丙基、环戊基、苯基或吡啶基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。 
实施方案53.实施方案52的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R13独立选自卤代、羟基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺酰氧基，其中R13可任选在一或多个碳原子被一或多个独立选自R17的基团取代。 
实施方案54.实施方案53的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况 下，R17独立选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、2-氨基-3-甲基-丁酰基氧基或C1-4烷氧基羰基。 
实施方案55.实施方案1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(III)代表： 
Figure BDA00002759355402921
     (III) 
其中R1b为氢或R1。 
实施方案56.实施方案55的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(IIIa)代表： 
     (IIIa) 
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。 
实施方案57.实施方案56的化合物或其可药用的盐，其中X4为-O-。 
实施方案58.实施方案56的化合物或其可药用的盐，其中X4为-NR4-。 
实施方案59.实施方案58的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。 
实施方案60.实施方案58的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-4烷基。 
实施方案61.实施方案56-60中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为C1-4烷基、环丙基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、苯基、苄基、2-苯基-乙基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢-1H-二氢化茚基、喹啉基、吡啶基、吡啶基甲基、2-(吡啶基)-乙基或氮杂环庚 烷基，其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；且其中当R3为氮杂环庚烷基时，那么-NH-基团的氢可任选独立被C1-7烷基取代。 
实施方案62.实施方案61的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R14独立选自卤代、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基或N，N-二-(C1-4烷基)氨基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代；或者同一碳原子上的两个R14一起形成氧代，或者同一碳原子上的两个R14与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。 
实施方案63.实施方案62的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R24独立为卤代或羟基。 
实施方案64.实施方案56或58的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当杂环基含有一或多个-NH-时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。 
实施方案65.实施方案64的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、十氢异喹啉-2-基、异吲哚啉-2-基，每一个可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中哌嗪子基的-NH-中的氢可任选被R16独立取代。 
实施方案66.实施方案64或65的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R15独立选自C1-4烷基；或者同一碳原子上的两个R15与它们所连接的碳一起形成1，3-二
Figure BDA00002759355402931
烷基。 
实施方案67.实施方案64-66中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R16为环己基甲基或苯基。 
实施方案68.实施方案55的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(IIIb)代表： 
Figure BDA00002759355402941
      (IIIb) 
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。 
实施方案69.实施方案68的化合物或其可药用的盐，其中R18为异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。 
实施方案70.实施方案55-69中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R19为氢。 
实施方案71.实施方案55-69中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R19为C1-4烷基，可任选被甲氧基取代。 
实施方案72.实施方案55-71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1b为氢。 
实施方案73.实施方案55-71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R1b独立选自C1-4烷基、环丙基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、苯基、苯基氨基、苯基氧基、噻唑基、吡啶基、吡啶基氨基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。 
实施方案74.实施方案73的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R13独立选自卤代、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基酰氨基、氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基、C1-4烷酰基、C1-4烷基酰氨基、哌嗪基、吗啉基、2，3-二氢噻唑基、吡唑基、C1-4烷基磺酰基或氨磺酰基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为哌嗪基、吗啉基或吡唑基时，那么-NH-基团的氢可任选独立被R20取代。 
实施方案75.实施方案74的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况 下，R17独立选自羟基、N-C1-4烷基氨基、N-苄基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、哌嗪基或吗啉基，其中R17可任选在一或多个碳原子上被一或多个甲氧基取代；且其中当R17为哌嗪基或吗啉基时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R23取代；或者同一碳原子上的两个R17一起形成氧代。 
实施方案76.实施方案74的化合物或其可药用的盐，其中R20为C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基。 
实施方案77.实施方案75的化合物或其可药用的盐，其中R23为C1-4烷基。 
实施方案78.实施方案1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(IV)代表： 
     (IV) 
其中： 
X5或X6之一为N且另一个为CH；和 
p为0、1、2或3。 
实施方案79.实施方案78的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(IVa)代表： 
Figure BDA00002759355402952
     (IVa) 
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。 
实施方案80.实施方案79的化合物或其可药用的盐，其中X4为-O-。 
实施方案81.实施方案79的化合物或其可药用的盐，其中X4为-NR4-。 
实施方案82.实施方案81的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。 
实施方案83.实施方案81的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-4烷基。 
实施方案84.实施方案79-83中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为C1-4烷基、苄基或吡嗪基甲基，其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；且其中当R3为吡嗪基时，那么-NH-基团的氢可任选独立被C1-7烷基取代。 
实施方案85.实施方案84的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R14独立选自卤代、C1-4烷基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代。 
实施方案86.实施方案85的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R24独立选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰氧基、2-氨基-3-苯基-丙酰基氧基、2-氨基-3-甲基-丁酰基氧基、膦酰氧基或二-(C1-4烷氧基)磷酰氧基。 
实施方案87.实施方案79或81的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当杂环基含有一或多个-NH-时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。 
实施方案88.实施方案87的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基，每一个可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中哌嗪子基中的-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。 
实施方案89.实施方案87或88的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R15独立选自羧基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基或C1-4烷氧基羰基。 
实施方案90.实施方案87-89中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R16为C1-4烷氧基羰基。 
实施方案91.实施方案78的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式IVb代表： 
    (IVb) 
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。 
实施方案92.实施方案91中的化合物或其可药用的盐，其中R18为异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。 
实施方案93.实施方案78-92中任一项的化合物或其可药用的盐，其中p为1。 
实施方案94.实施方案78-92中任一项的化合物或其可药用的盐，其中p为2。 
实施方案95.实施方案78-92中任一项的化合物或其可药用的盐，其中p为3。 
实施方案96.实施方案78-92中任一项的化合物或其可药用的盐，其中p为0。 
实施方案97.实施方案78-95中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R1独立选自卤代、羟基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、环丁基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、哌嗪基、哌啶基、苯基或吡啶基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代，且其中当R1为哌嗪基或哌啶基时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R22取代；或者同一碳原子上的两个R1与它们所连接的碳原子一起形成螺C3-8碳环基。 
实施方案98.实施方案97的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R13独立选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基，其中R13可任选在一或多个碳原子上被 一或多个独立选自R17的基团取代。 
实施方案99.实施方案98的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R17独立选自卤代。 
实施方案100.实施方案97-99中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R22独立选自C1-4烷基。 
实施方案101.实施方案78-100中任一项的化合物或其可药用的盐，其中X5为N且X6为CH。 
实施方案102.实施方案78-100中任一项的化合物或其可药用的盐，其中X5为CH且X6为N。 
实施方案103.实施方案1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(V)代表： 
Figure BDA00002759355402981
(V)                   。 
实施方案104.实施方案103的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(Va)代表： 
Figure BDA00002759355402982
     (Va) 
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。 
实施方案105.实施方案104的化合物或其可药用的盐，其中X4为-O-。 
实施方案106.实施方案104的化合物或其可药用的盐，其中X4为-NR4-。 
实施方案107.实施方案106的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。 
实施方案108.实施方案106的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-4烷基。 
实施方案109.实施方案104-108中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为C1-4烷基或苯基。 
实施方案110.实施方案103的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(Vb)代表： 
Figure BDA00002759355402991
      (Vb) 
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。 
实施方案111.实施方案110的化合物或其可药用的盐，其中R18为异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。 
实施方案112.实施方案103-111中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1a为苯基、苯基氨基、噻唑基、吡啶基、吡啶基氨基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、苯并[c][1，2，5]
Figure BDA00002759355402992
二唑基，其中R1a可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。 
实施方案113.实施方案112的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R13独立选自卤代、氰基、硝基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、苯氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基磺酰基、氨磺酰基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为哌嗪基、吗啉基或吡唑基时，那么每个基团-NH-的氢可任选独立被R20取代。 
实施方案114.实施方案113的化合物或其可药用的盐，其中在每种情 况下，R17独立选自羟基或哌嗪基，其中当R17为哌嗪基时，那么所述哌嗪基的每个-NH-基团的氢可任选独立被C1-4烷基取代。 
实施方案115.实施方案113或114的化合物或其可药用的盐，其中R20为C1-4烷基。 
实施方案116.实施方案103-115中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R19为氢。 
实施方案117.实施方案1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自实施例中的任一个化合物或其可药用的盐。 
实施方案118.药用组合物，该药用组合物含有实施方案1-117中任一项的化合物或其可药用的盐，以及可药用的赋形剂或载体。 
实施方案119.抑制乙酰基CoA羧化酶活性的方法，该方法包括使乙酰基CoA羧化酶源与实施方案1-117中任一项的化合物或其可药用的盐接触。 
实施方案120.治疗哺乳动物由抑制乙酰基CoA羧化酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的实施方案1-117中任一项的化合物或其可药用的盐。 
实施方案121.治疗哺乳动物代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病或瘦素相关性疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的实施方案1-117中任一项的化合物或其可药用的盐。 
实施方案122.实施方案121的方法，其中所述疾病或病症为胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病或I型糖尿病。 
实施方案123.实施方案121的方法，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微蛋白尿、高尿酸血症或血凝过快。 
实施方案124.实施方案121的方法，其中所述体重疾病为肥胖、超重、恶病质或厌食。 
实施方案125.药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的实施方案1-117中任一项的化合物或其可药用的盐以及治疗有效量的下 列物质：胰岛素，胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素释放磺酰基脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍；α-葡苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角化烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；胆甾胺；贝特；烟酸或阿司匹林。 
实施方案126.实施方案1-117中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐用于治疗宿主由抑制乙酰基CoA羧化酶介导的疾病或病症的用途。 
实施方案127.实施方案1-117中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐用于治疗哺乳动物下列疾病中的用途：代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病或瘦素相关性疾病。 
实施方案128.实施方案127的用途，其中所述疾病或病症为胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病或I型糖尿病。 
实施方案129.实施方案127的用途，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微蛋白尿、高尿酸血症或血凝过快。 
实施方案130.实施方案127的用途，其中所述体重疾病为肥胖、超重、恶病质或厌食。 
实施方案131.实施方案1-117中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐用作药物。 
实施方案132.实施方案118或125的药用组合物用作药物。 
实施方案133.药用组合物，该药用组合物含有实施方案1-117中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐，用于治疗宿主由抑制乙酰基CoA羧化酶介导的疾病或病症。 
实施方案134.药用组合物，该药用组合物含有实施方案1-117中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐，用于治疗哺乳动物代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病或瘦素相关性疾病。 
实施方案135.实施方案134的药用组合物，其中所述疾病或病症为胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病或I型糖尿病。 
实施方案136.实施方案134的药用组合物，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微蛋白尿、高尿酸血症或血凝过快。 
实施方案137.实施方案134的药用组合物，其中所述体重疾病为肥胖、超重、恶病质或厌食。 
实施方案138.治疗HCV相关性疾病的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的实施方案1-117中任一项的化合物或其可药用的盐。 
实施方案139.降低需要的宿主HCV RNA荷量的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的实施方案1-117中任一项的化合物或其可药用的盐。 
实施方案140.治疗HCV相关性疾病的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的实施方案1-117中任一项的化合物或其可药用的盐以及药用有效量的其他HCV调节化合物。 
实施方案141.实施方案138-140中任一项的方法，其中所述HCV相关性疾病为HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝癌、冷球卵白血症、非霍奇金淋巴瘤或肝纤维化。 

Claims (141)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为选自下列的双环环系：
Figure FDA00002759355300012
其中符号代表L1在环A1上的连接点，且其中R1可以取代环A中任何CH键的氢原子；
在每种情况下，X1均独立为CH或N；
X2为NR19、O或S；
在每种情况下，X3均独立为NR19、CH2、O或S；
r为1或2；
环B为环己基或苯基；前提是当环B为苯基时，环A为
Figure FDA00002759355300014
其中R1a为氢、苯基、苯基氨基或5-10-元杂芳基，其中R1a可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；且其中当R1a为包含一或多个-NH-的杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选被R22取代；
Q选自：
其中符号
Figure FDA00002759355300022
代表与环B的连接点：
X4为-NR4-或-O-；
q和n分别独立为0、1、2、3或4；
L1为-NHSO2-、-SO2NH-、-NHSO2NH-或-NHC(O)NH-；
R1可以取代任何环A的CH键的氢原子，且在每种情况下独立选自氘、羟基、硝基、卤代、氰基、羧基、甲酰基、C1-7烷基、C3-8碳环基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷硫基、C3-8环烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳氧基、氨基、N-C1-7烷基氨基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基、N-C6-10芳基氨基、3-10-元杂环基、N-(3-10-元杂环基)氨基、(3-10-元杂环基)氧基、5-10-元杂芳基、(5-10-元杂芳基)C1-4烷基、N-(5-10-元杂芳基)氨基、(5-10-元杂芳基)氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、C1-7烷基酰氨基、C6-10芳基酰氨基、(3-10-元杂环基)酰氨基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基、C1-7烷氧基酰氨基、C1-7烷基脲基和C6-10芳基脲基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；且其中当R1为含有一或多个-NH-的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选被R22取代；或者同一碳原子上的两个R1一起形成氧代；或者同一碳原子上的两个R1与它们所连接的碳原子一起形成螺C3-8碳环基；或者相邻碳原子上的两个R1与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C3-8碳环基或苯基，可任选被一或多个R13取代；和
在每种情况下，R2独立选自：羟基、氰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C2-7链烯基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷基酰氨基、C1-7烷氧基酰氨基；其中在每种情况下，R2可任选独立被一或多个卤素取代；或者非相邻碳原子的两个或多个R2一起形成C1-4亚烷基桥；或者相邻碳原子的两个或多个R2一起形成稠合的C3-8碳环基；
R3选自：C1-7烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10-元杂芳基、(5-10-元杂芳基)C1-4烷基、3-10-元杂环基和(3-10-元杂环基)C1-4烷基，其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；且其中当R3为含有一或多个-NH-的杂芳基或杂环基时，每个-NH-基团的氢可独立任选被C1-7烷基取代；
R4为氢、C1-7烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当所述杂环基含有一或多个-NH-时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代；
在每种情况下，R13独立为氘、硝基、卤代、氰基、羟基、羧基、C1-7烷基、C3-8环烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、3-10-元杂环基、5-10-元杂芳基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、C1-7烷基酰氨基、C1-7烷氧基酰氨基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基、C1-7烷基磺酰基、C1-7烷基磺酰氧基、C1-7烷基磺酰氨基、氨磺酰基、N-C1-7烷基氨磺酰基或N，N-二-(C1-7烷基)氨磺酰基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为含有一或多个-NH-基团的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代；或者同一碳原子上的两个R13一起形成氧代或螺C3-8碳环基；或者相邻碳原子上的两个R13与它们所连接的碳原子一起形成3-7元杂环基，可任选在一或多个碳原子上被一或多个R17取代，且当所述杂环基含有一或多个-NH-基团时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代；
在每种情况下，R14独立为卤代、羟基、羧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-10-元杂芳基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代；或者同一碳原子上的两个R14可以一起形成氧代、螺C3-8碳环基或3-7元螺杂环基，或者相邻碳原子上的两个R14可以与它们所连接的碳原子一起形成苯基，可任选在一或多个碳原子上被一或多个R24取代；
在每种情况下，R15独立选自羟基、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-8碳环基、苯基和C1-7烷氧基羰基；其中R15可任选在一或多个碳原被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、羟基、C1-4烷氧基，或者同一碳原子上的两个R15一起形成氧代或与它们所连接的碳原子一起形成C2-8环烷基或3-10-元杂环基；或者相邻碳原子上的两个R15可一起形成稠合的苯基；
在每种情况下，R16独立选自C1-7烷基、C3-8碳环基、C1-7烷酰基、C1-7烷氧基羰基或5-10-元杂芳基；
在每种情况下，R17独立选自氰基、卤代、羟基、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氨基、C1-7烷基氨基、二-(C1-7烷基)氨基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基C1-4烷基氨基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、3-10-元杂环基、其中R17可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、羧基或C1-7烷氧基羰基；且其中当R17为含有一或多个-NH-基团的杂环基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R23取代；或者同一碳原子上的两个R17可一起形成氧代；
R18为C1-7烷基、C3-8环烷基、苯基或C1-7烷氧基C1-7烷基；
在每种情况下，R19独立选自氢、C1-7烷基、C1-7烷酰基、三-(C1-7烷基)甲硅烷基、C3-8环烷基、C1-7烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-7烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基甲酰基或C6-10芳基C1-4烷基；其中R19任选在一或多个碳原子被一或多个R21取代；
在每种情况下，R20、R21、R22和R23独立为氘、卤代、羧基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-4烷氧基或C1-7烷氧基羰基；和
在每种情况下，R24独立选自羟基、卤代、羧基、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷氧基、氨基、N-C1-7烷基氨基、N，N-二-(C1-7烷基)氨基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷酰氧基、膦酰氧基、C1-7烷氧基(羟基)磷酰氧基或二-(C1-7烷氧基)磷酰氧基；其中R24可任选在一或多个碳原子上被独立选自下列的基团取代：氨基、N-C1-7烷基氨基和苯基；前提是所述化合物不是4-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-磺酰氨基)苯甲酸乙基酯、N-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(萘-2-磺酰氨基)环己烷甲酰胺、4-(萘-2-磺酰氨基)-N-(1-氧代-3-苯基丙-2-基)环己烷甲酰胺或4-(萘-2-磺酰氨基)环己烷甲酸乙基酯。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中环B为环己基。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中L1为-SO2NH-。
4.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中L1为-NHSO2-。
5.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中L1为-NHSO2NH-。
6.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中L1为-NHC(O)NH-。
7.权利要求1-6中任一项化合物或其可药用的盐，其中环A为选自下列的双环环：
Figure FDA00002759355300051
其中R1可以取代环A中任何CH键的氢原子。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R1独立选自氘、氰基、羟基、羧基、卤代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、乙烯基、1-丙炔基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N-苯基氨基、N-吡啶基氨基、N-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基、N-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基氨基、苯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基氨基、环丙基、环戊基、吡啶基、噻唑基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、甲氧基羰基、乙酰氨基、N-乙基氨基甲酰基或苄基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代；且其中当R1为含有一或多个-NH-的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R22取代。
9.权利要求8的化合物或其可药用的盐，其中m为1，且R1为苯基或苯基氨基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。
10.权利要求8的化合物或其可药用的盐，其中m为2，一个R1为苯基或苯基氨基，且另一个R1为卤代，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。
11.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R19独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、乙酰基、己酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、环己基氧基羰基、N-乙基氨基甲酰基、环丙基、三-异丙基甲硅烷基、环己氧基羰基、苄基和乙氧基羰基，其中R19可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R21的基团取代。
12.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R21独立为氘、氟、甲氧基、羧基、甲氧基羰基或苄基氧基。
13.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R13独立选自卤代、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙氧基羰基氨基、乙酰基、乙酰氨基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、2-氧代-2，3-二氢噻唑基、甲基磺酰基、甲基磺酰氧基、氨磺酰基或苯基氧基、其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为含有一或多个-NH-基团的杂环基或杂芳基时，每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代；或者同一碳原子上的两个R13可一起形成氧代或螺C3-8碳环基；或相邻碳原子上的两个R13与它们所连接的碳原子一起形成3-7元杂环基，可任选在一或多个碳原子被一或多个R17取代，且当所述杂环基含有一或多个-NH-基团时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R20取代。
14.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R22独立选自甲基或叔丁氧基羰基。
15.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R17独立选自卤代、羧基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基羰基、3-甲基丁酰基氧基、N-甲基氨基、N-苄基氨基、N，N-二甲基氨基、哌嗪基或吗啉基，其中R17可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自下列的基团取代：卤代、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、羧基或C1-7烷氧基羰基；且其中当R17为含有一或多个-NH-基团的杂环基时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R23取代。
16.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R20独立选自甲基或叔丁氧基羰基。
17.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R23为甲基。
18.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Q为下式代表的基团：
19.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中X4为-NR4-。
20.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。
21.权利要求1-19中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或甲氧基乙基。
22.权利要求1-18中任一项的化合物或其可药用的盐，其中X4为-O-。
23.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环丙基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、苯基、萘-1-基、苄基、2-苯基乙基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、2，3-二氢-1H-二氢化茚-2-基、氮杂环庚烷基、吡啶-3-基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-(吡啶-3-基)-乙基、喹啉-6-基或吡唑-4-基甲基；其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；且其中当R3为含有一或多个-NH-的杂芳基或杂环基时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被C1-7烷基取代。
24.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R14独立选自卤代、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、甲氧基羰基、环丙基或N-N-二甲基氨基；其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代；或者同一碳原子上的两个R14一起形成氧代，或者同一碳原子上的两个R14与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
25.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R24独立选自卤代、羟基、羧基、甲氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、丙酰基氧基、3-甲基丁酰基氧基或二-(叔丁氧基)磷酰氧基，其中R24可任选被一或多个选自下列的基团取代：氨基、甲基氨基或苯基。
26.权利要求1-19中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当杂环基含有一或多个-NH-时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。
27.权利要求26的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子上一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、1，4-氧氮杂环庚-4-基、氮杂环丁-1-基、异吲哚啉-2-基或十氢异喹啉-2-基，每一个k任选在一或多个碳原子被一或多个R15取代，且其中哌嗪子基的-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。
28.权利要求26或27的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R15独立选自羟基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、环丙基、苯基或4-氟苯基；或者同一碳原子上的两个R15一起形成氧代；或者同一碳原子上的两个R15与它们所连接的碳原子一起形成氮杂环丁基、氧杂环丁基或1，3-二
Figure FDA00002759355300091
烷基。
29.权利要求26-28中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R16独立选自甲基、环丙基、叔丁氧基羰基和嘧啶基。
30.权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Q为下式代表的基团：
Figure FDA00002759355300092
31.权利要求30的化合物或其可药用的盐，其中R18为异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。
32.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式II代表：
Figure FDA00002759355300101
其中m为0、1或2。
33.权利要求32的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式IIa代表：
Figure FDA00002759355300102
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。
34.权利要求33的化合物或其可药用的盐，其中X4为-O-。
35.权利要求33的化合物或其可药用的盐，其中X4为-NR4。
36.权利要求35的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。
37.权利要求35的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-4烷基。
38.权利要求33-35中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为C1-4烷基、1，2-二甲基-丙基、环丙基甲基、苄基、吡啶基甲基或氮杂环庚烷基，其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；且其中当R3为氮杂环庚烷基时，那么-NH-基团的氢可任选独立被C1-7烷基取代。
39.权利要求38的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R14选自独立卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或环丙基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代：或者同一碳原子上的两个R14一起为氧代。
40.权利要求39的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R24独立选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基。
41.权利要求33或35的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当杂环基含有一或多个-NH-时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。
42.权利要求41的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或氮杂环丁-1-基，每一个可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中哌嗪子基的-NH-中的氢可任选独立被R16取代。
43.权利要求41或42的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R15独立为羟基、羧基、C1-4烷基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-1，1-二甲基-乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、环丙基、三氟甲基、苯基、4-氟苯基或C1-4烷氧基羰基；或者同一碳原子上的两个R15一起形成氧代；或者同一碳原子上的两个R15与它们所连接的碳原子一起形成氮杂环丁基或氧杂环丁基。
44.权利要求41-43中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R16为C1-4烷氧基羰基或环丙基。
45.权利要求32的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式IIb代表：
Figure FDA00002759355300111
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。
46.权利要求45的化合物或其可药用的盐，其中R18为异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。
47.权利要求32-46中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R19为氢。
48.权利要求32-46中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R19为C1-4烷基。
49.权利要求32-48中任一项的化合物或其可药用的盐，其中m为1。
50.权利要求32-48中任一项的化合物或其可药用的盐，其中m为2。
51.权利要求32-48中任一项的化合物或其可药用的盐，其中m为0。
52.权利要求32-50中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R1独立选自卤代、氰基、C1-4烷基、环丙基、环戊基、苯基或吡啶基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。
53.权利要求52的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R13独立选自卤代、羟基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺酰氧基，其中R13可任选在一或多个碳原子被一或多个独立选自R17的基团取代。
54.权利要求53的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R17独立选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、2-氨基-3-甲基-丁酰基氧基或C1-4烷氧基羰基。
55.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(III)代表：
Figure FDA00002759355300121
其中R1b为氢或R1。
56.权利要求55的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(IIIa)代表：
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。
57.权利要求56的化合物或其可药用的盐，其中X4为-O-。
58.权利要求56的化合物或其可药用的盐，其中X4为-NR4-。
59.权利要求58的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。
60.权利要求58的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-4烷基。
61.权利要求56-60中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为C1-4烷基、环丙基、环己基、环丙基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、苯基、苄基、2-苯基-乙基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢-1H-二氢化茚基、喹啉基、吡啶基、吡啶基甲基、2-(吡啶基)-乙基或氮杂环庚烷基，其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；且其中当R3为氮杂环庚烷基时，那么-NH-基团的氢可任选独立被C1-7烷基取代。
62.权利要求61的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R14独立选自卤代、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基或N，N-二-(C1-4烷基)氨基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代；或者同一碳原子上的两个R14一起形成氧代，或者同一碳原子上的两个R14与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
63.权利要求62的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R24独立为卤代或羟基。
64.权利要求56或58的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当杂环基含有一或多个-NH-时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。
65.权利要求64的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、十氢异喹啉-2-基、异吲哚啉-2-基，每一个可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中哌嗪子基的-NH-中的氢可任选被R16独立取代。
66.权利要求64或65的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R15独立选自C1-4烷基；或者同一碳原子上的两个R15与它们所连接的碳一起形成1，3-二
Figure FDA00002759355300141
烷基。
67.权利要求64-66中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R16为环己基甲基或苯基。
68.权利要求55的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(IIIb)代表：
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。
69.权利要求68的化合物或其可药用的盐，其中R18为异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。
70.权利要求55-69中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R19为氢。
71.权利要求55-69中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R19为C1-4烷基，可任选被甲氧基取代。
72.权利要求55-71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1b为氢。
73.权利要求55-71中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R1b独立选自C1-4烷基、环丙基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、苯基、苯基氨基、苯基氧基、噻唑基、吡啶基、吡啶基氨基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。
74.权利要求73的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R13独立选自卤代、硝基、羟基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基酰氨基、氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基、C1-4烷酰基、C1-4烷基酰氨基、哌嗪基、吗啉基、2，3-二氢噻唑基、吡唑基、C1-4烷基磺酰基或氨磺酰基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为哌嗪基、吗啉基或吡唑基时，那么-NH-基团的氢可任选独立被R20取代。
75.权利要求74的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R17独立选自羟基、N-C1-4烷基氨基、N-苄基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、哌嗪基或吗啉基，其中R17可任选在一或多个碳原子上被一或多个甲氧基取代；且其中当R17为哌嗪基或吗啉基时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R23取代；或者同一碳原子上的两个R17一起形成氧代。
76.权利要求74的化合物或其可药用的盐，其中R20为C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基。
77.权利要求75的化合物或其可药用的盐，其中R23为C1-4烷基。
78.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(IV)代表：
Figure FDA00002759355300151
其中：
X5或X6之一为N且另一个为CH；和
p为0、1、2或3。
79.权利要求78的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(IVa)代表：
Figure FDA00002759355300161
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。
80.权利要求79的化合物或其可药用的盐，其中X4为-O-。
81.权利要求79的化合物或其可药用的盐，其中X4为-NR4-。
82.权利要求81的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。
83.权利要求81的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-4烷基。
84.权利要求79-83中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为C1-4烷基、苄基或吡嗪基甲基，其中R3任选在一或多个碳原子被一或多个R14取代；且其中当R3为吡嗪基时，那么-NH-基团的氢可任选独立被C1-7烷基取代。
85.权利要求84的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R14独立选自卤代、C1-4烷基，其中R14可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R24的基团取代。
86.权利要求85的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R24独立选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷酰氧基、2-氨基-3-苯基-丙酰基氧基、2-氨基-3-甲基-丁酰基氧基、膦酰氧基或二-(C1-4烷氧基)磷酰氧基。
87.权利要求79或81的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，其中所述杂环基可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中当杂环基含有一或多个-NH-时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。
88.权利要求87的化合物或其可药用的盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪子基、吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基，每一个可任选在一或多个碳原子上被一或多个R15取代；且其中哌嗪子基中的-NH-基团的氢可任选独立被R16取代。
89.权利要求87或88的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R15独立选自羧基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基或C1-4烷氧基羰基。
90.权利要求87-89中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R16为C1-4烷氧基羰基。
91.权利要求78的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式IVb代表：
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。
92.权利要求91中的化合物或其可药用的盐，其中R18为异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。
93.权利要求78-92中任一项的化合物或其可药用的盐，其中p为1。
94.权利要求78-92中任一项的化合物或其可药用的盐，其中p为2。
95.权利要求78-92中任一项的化合物或其可药用的盐，其中p为3。
96.权利要求78-92中任一项的化合物或其可药用的盐，其中p为0。
97.权利要求78-95中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R1独立选自卤代、羟基、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、环丁基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、哌嗪基、哌啶基、苯基或吡啶基，其中R1可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代，且其中当R1为哌嗪基或哌啶基时，那么每个-NH-基团的氢可任选独立被R22取代；或者同一碳原子上的两个R1与它们所连接的碳原子一起形成螺C3-8碳环基。
98.权利要求97的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R13独立选自卤代、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基，其中R13可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代。
99.权利要求98的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R17独立选自卤代。
100.权利要求97-99中任一项的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R22独立选自C1-4烷基。
101.权利要求78-100中任一项的化合物或其可药用的盐，其中X5为N且X6为CH。
102.权利要求78-100中任一项的化合物或其可药用的盐，其中X5为CH且X6为N。
103.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(V)代表：
Figure FDA00002759355300181
104.权利要求103的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(Va)代表：
Figure FDA00002759355300182
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。
105.权利要求104的化合物或其可药用的盐，其中X4为-O-。
106.权利要求104的化合物或其可药用的盐，其中X4为-NR4-。
107.权利要求106的化合物或其可药用的盐，其中R4为氢。
108.权利要求106的化合物或其可药用的盐，其中R4为C1-4烷基。
109.权利要求104-108中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为C1-4烷基或苯基。
110.权利要求103的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物由式(Vb)代表：
Figure FDA00002759355300191
其中“＊”代表氨磺酰基可以连接的碳。
111.权利要求110的化合物或其可药用的盐，其中R18为异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、环己基或苯基。
112.权利要求103-111中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1a为苯基、苯基氨基、噻唑基、吡啶基、吡啶基氨基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、苯并[c][1，2，5]
Figure FDA00002759355300192
二唑基，其中R1a可任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R13的基团取代。
113.权利要求112的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R13独立选自卤代、氰基、硝基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-二-(C1-4烷基)氨基、苯氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基磺酰基、氨磺酰基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基，其中R13任选在一或多个碳原子上被一或多个独立选自R17的基团取代；且其中当R13为哌嗪基、吗啉基或吡唑基时，那么每个基团-NH-的氢可任选独立被R20取代。
114.权利要求113的化合物或其可药用的盐，其中在每种情况下，R17独立选自羟基或哌嗪基，其中当R17为哌嗪基时，那么所述哌嗪基的每个-NH-基团的氢可任选独立被C1-4烷基取代。
115.权利要求113或114的化合物或其可药用的盐，其中R20为C1-4烷基。
116.权利要求103-115中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R19为氢。
117.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自实施例中的任一个化合物或其可药用的盐。
118.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-117中任一项的化合物或其可药用的盐，以及可药用的赋形剂或载体。
119.抑制乙酰基CoA羧化酶活性的方法，该方法包括使乙酰基CoA羧化酶源与权利要求1-117中任一项的化合物或其可药用的盐接触。
120.治疗哺乳动物由抑制乙酰基CoA羧化酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-117中任一项的化合物或其可药用的盐。
121.治疗哺乳动物代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病或瘦素相关性疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-117中任一项的化合物或其可药用的盐。
122.权利要求121的方法，其中所述疾病或病症为胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病或I型糖尿病。
123.权利要求121的方法，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微蛋白尿、高尿酸血症或血凝过快。
124.权利要求121的方法，其中所述体重疾病为肥胖、超重、恶病质或厌食。
125.药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的权利要求1-117中任一项的化合物或其可药用的盐以及治疗有效量的下列物质：胰岛素，胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素释放磺酰基脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍；α-葡苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角化烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；胆甾胺；贝特；烟酸或阿司匹林。
126.权利要求1-117中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐用于治疗宿主由抑制乙酰基CoA羧化酶介导的疾病或病症的用途。
127.权利要求1-117中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐用于治疗哺乳动物下列疾病中的用途：代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病或瘦素相关性疾病。
128.权利要求127的用途，其中所述疾病或病症为胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病或I型糖尿病。
129.权利要求127的用途，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微蛋白尿、高尿酸血症或血凝过快。
130.权利要求127的用途，其中所述体重疾病为肥胖、超重、恶病质或厌食。
131.权利要求1-117中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐用作药物。
132.权利要求118或125的药用组合物用作药物。
133.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-117中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐，用于治疗宿主由抑制乙酰基CoA羧化酶介导的疾病或病症。
134.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-117中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐，用于治疗哺乳动物代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病或瘦素相关性疾病。
135.权利要求134的药用组合物，其中所述疾病或病症为胰岛素抗性、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病或I型糖尿病。
136.权利要求134的药用组合物，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微蛋白尿、高尿酸血症或血凝过快。
137.权利要求134的药用组合物，其中所述体重疾病为肥胖、超重、恶病质或厌食。
138.治疗HCV相关性疾病的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求1-117中任一项的化合物或其可药用的盐。
139.降低需要的宿主HCV RNA荷量的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的权利要求1-117中任一项的化合物或其可药用的盐。
140.治疗HCV相关性疾病的方法，该方法包括给予需要的宿主治疗有效量的权利要求1-117中任一项的化合物或其可药用的盐以及药用有效量的其他HCV调节化合物。
141.权利要求138-140中任一项的方法，其中所述HCV相关性疾病为HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝癌、冷球卵白血症、非霍奇金淋巴瘤或肝纤维化。
CN201180035809.2A 2010-07-29 2011-07-27 双环乙酰基-CoA羧化酶抑制剂 Expired - Fee Related CN103339111B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36882010P 2010-07-29 2010-07-29
US61/368,820 2010-07-29
PCT/EP2011/062933 WO2012013716A1 (en) 2010-07-29 2011-07-27 Bicyclic acetyl-coa carboxylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103339111A true CN103339111A (zh) 2013-10-02
CN103339111B CN103339111B (zh) 2015-12-16

Family

ID=44532808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180035809.2A Expired - Fee Related CN103339111B (zh) 2010-07-29 2011-07-27 双环乙酰基-CoA羧化酶抑制剂

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8697739B2 (zh)
EP (1) EP2598486B1 (zh)
JP (1) JP5998133B2 (zh)
CN (1) CN103339111B (zh)
AR (1) AR082391A1 (zh)
ES (1) ES2641833T3 (zh)
TW (1) TW201206907A (zh)
UY (1) UY33536A (zh)
WO (1) WO2012013716A1 (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103998432A (zh) * 2011-10-24 2014-08-20 武田药品工业株式会社 双环化合物
CN105130893A (zh) * 2015-09-08 2015-12-09 大连理工大学 一种1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物、制备方法及其抗血小板聚集的应用
CN107406400A (zh) * 2015-02-05 2017-11-28 德米拉公司 用于制备(5‑十四烷氧基)呋喃‑2‑甲酸2‑((2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)(甲基)氨基)‑2‑氧代乙酯的合成方法
CN107922362A (zh) * 2015-07-27 2018-04-17 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4‑噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物
CN109836385A (zh) * 2019-04-04 2019-06-04 上海翰森生物医药科技有限公司 四氢喹啉类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
CN110041253A (zh) * 2018-01-17 2019-07-23 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
CN112370455A (zh) * 2020-10-19 2021-02-19 济南大学 一种磺酰胺衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用
CN114469952A (zh) * 2022-03-02 2022-05-13 中南大学湘雅三医院 特拉匹韦在制备malt1抑制剂、抗malt1依赖性肿瘤的药物中的应用及抗肿瘤药物
US11958844B2 (en) 2018-07-26 2024-04-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101218226A (zh) * 2005-05-16 2008-07-09 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调控剂的二环衍生物
US9035059B2 (en) 2011-03-14 2015-05-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound
EP2994141A4 (en) 2013-05-10 2016-11-23 Nimbus Apollo Inc ACC-HEMMER AND USES THEREOF
AU2014262638A1 (en) 2013-05-10 2015-11-26 Gilead Apollo, Llc ACC inhibitors and uses thereof
BR112016004118A2 (pt) 2013-09-12 2017-10-17 Pfizer uso de inibidores da acetil-coa carboxilase para tratamento de acne vulgar
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
CN107848971B (zh) 2015-04-20 2021-03-26 武田药品工业株式会社 杂环化合物
PT3328844T (pt) 2015-07-27 2020-03-04 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Derivados de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
AU2016299485B2 (en) 2015-07-27 2019-02-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
JP6491393B2 (ja) 2015-08-04 2019-03-27 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾール誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
AU2016338118B2 (en) 2015-10-12 2019-03-14 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Oxadiazole amine derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US20170266157A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-21 David Weinstein Methods for wound healing and scar prevention
US10653678B2 (en) 2016-04-11 2020-05-19 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
EP3777855B1 (en) 2016-04-11 2022-10-19 Genfit Methods of treatment for fibrotic diseases
CN109843871B (zh) 2016-10-18 2021-09-17 武田药品工业株式会社 杂环化合物
US11572347B2 (en) 2017-10-20 2023-02-07 The Regents Of The University Of California Orally available sEH/PDE4 dual inhibitors
EA202190661A1 (ru) * 2018-09-18 2021-08-13 Метакрайн, Инк. Агонисты фарнезоидного х-рецептора для лечения заболевания
US20230022696A1 (en) * 2019-10-29 2023-01-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of autophagy and histone deactylases and uses thereof
WO2021226261A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
US20240051970A1 (en) * 2020-12-16 2024-02-15 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
AU2022388555A1 (en) 2021-11-09 2024-05-02 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08183759A (ja) * 1994-12-28 1996-07-16 Fujirebio Inc アミド誘導体
US20070105899A1 (en) * 2004-04-16 2007-05-10 Nobuyasu Suzuki Benzene compounds
WO2009082346A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Astrazeneca Ab New acetyl coenzyme a carboxylase (acc) inhibitors and uses in treatments of obesity and diabetes mellitus - 087

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB284425A (en) 1926-11-22 1928-02-02 James Last Improvements in and relating to sand or like moulds for making castings
JPS5612114B2 (zh) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
WO1986003488A1 (en) 1984-12-04 1986-06-19 Sandoz Ag Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
WO1987002662A2 (en) 1985-10-25 1987-05-07 Sandoz Ag Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
SE503210C2 (sv) 1987-05-22 1996-04-22 Squibb & Sons Inc Fosforhaltiga HMG- CoA- Reduktasinhibitoret, nya intermediat och sätt
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
HUT64023A (en) 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
WO1997021993A2 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
ES2318899T3 (es) 1998-07-06 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Bifenil sulfonamidas como antagonistas duales de los receptores de angiotensina y endotelina.
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
DE10139416A1 (de) * 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004014313A2 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
EP1562956A4 (en) 2002-11-22 2007-10-10 Japan Tobacco Inc HETEROCYCLES CONTAINING FUSED BICYCLIC NITROGEN
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
ES2568769T3 (es) 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
EP1653969A4 (en) 2003-08-07 2006-12-20 Japan Tobacco Inc PYRROLO 1,2-B PYRIDAZINE DERIVATIVES
GB0325192D0 (en) 2003-10-29 2003-12-03 Astrazeneca Ab Method of use
US20080261952A1 (en) * 2004-08-16 2008-10-23 Jason Bloxham Aryl Urea Derivatives for Treating Obesity
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
JPWO2007119833A1 (ja) * 2006-04-14 2009-08-27 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
US20090197916A1 (en) 2007-01-29 2009-08-06 Arete Therapeutics, Inc Soluble epoxide hydrolase inhibitors for treatment of metabolic syndrome and related disorders
WO2008121592A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetyl coenzyme a carboxylase inhibitors
JP2009173567A (ja) * 2008-01-23 2009-08-06 Lion Corp Ｐｐａｒ抑制剤並びに骨形成促進剤及び骨粗鬆症の治療薬
WO2010065799A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Amine substituted piperidine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065800A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Hydrazine substituted piperidine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065801A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Amine substituted piperazine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065802A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Substituted pyrrolidine or imidazolidine melanocortin receptor-specific compounds
JPWO2010107040A1 (ja) 2009-03-19 2012-09-20 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗剤を含有する固形製剤
US20120202814A1 (en) 2009-10-02 2012-08-09 Università Degli Studi Di Siena Compounds with ddx3 inhibitory activity and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08183759A (ja) * 1994-12-28 1996-07-16 Fujirebio Inc アミド誘導体
US20070105899A1 (en) * 2004-04-16 2007-05-10 Nobuyasu Suzuki Benzene compounds
WO2009082346A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Astrazeneca Ab New acetyl coenzyme a carboxylase (acc) inhibitors and uses in treatments of obesity and diabetes mellitus - 087

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103998432A (zh) * 2011-10-24 2014-08-20 武田药品工业株式会社 双环化合物
CN107406400B (zh) * 2015-02-05 2020-08-04 德米拉公司 用于制备(5-十四烷氧基)呋喃-2-甲酸2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酯的合成方法
CN107406400A (zh) * 2015-02-05 2017-11-28 德米拉公司 用于制备(5‑十四烷氧基)呋喃‑2‑甲酸2‑((2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)(甲基)氨基)‑2‑氧代乙酯的合成方法
CN107922362A (zh) * 2015-07-27 2018-04-17 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4‑噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物
CN107922362B (zh) * 2015-07-27 2021-06-15 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物
CN105130893A (zh) * 2015-09-08 2015-12-09 大连理工大学 一种1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物、制备方法及其抗血小板聚集的应用
CN110041253A (zh) * 2018-01-17 2019-07-23 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
CN110041253B (zh) * 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
US11958844B2 (en) 2018-07-26 2024-04-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
CN109836385A (zh) * 2019-04-04 2019-06-04 上海翰森生物医药科技有限公司 四氢喹啉类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
CN109836385B (zh) * 2019-04-04 2021-12-17 上海翰森生物医药科技有限公司 四氢喹啉类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
CN112370455A (zh) * 2020-10-19 2021-02-19 济南大学 一种磺酰胺衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用
CN114469952A (zh) * 2022-03-02 2022-05-13 中南大学湘雅三医院 特拉匹韦在制备malt1抑制剂、抗malt1依赖性肿瘤的药物中的应用及抗肿瘤药物
CN114469952B (zh) * 2022-03-02 2023-09-19 中南大学湘雅三医院 特拉匹韦在制备malt1抑制剂、抗malt1依赖性肿瘤的药物中的应用及抗肿瘤药物

Also Published As

Publication number Publication date
UY33536A (es) 2012-02-29
EP2598486A1 (en) 2013-06-05
US9789118B2 (en) 2017-10-17
US8697739B2 (en) 2014-04-15
JP2013533279A (ja) 2013-08-22
WO2012013716A1 (en) 2012-02-02
US20120028969A1 (en) 2012-02-02
JP5998133B2 (ja) 2016-09-28
TW201206907A (en) 2012-02-16
EP2598486B1 (en) 2017-06-28
ES2641833T3 (es) 2017-11-14
AR082391A1 (es) 2012-12-05
US20140171363A1 (en) 2014-06-19
CN103339111B (zh) 2015-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103339111B (zh) 双环乙酰基-CoA羧化酶抑制剂
CN102695710B (zh) 三环吡唑胺衍生物
CN102822165B (zh) 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法
TWI338684B (en) Tetrahydroquinoline derivatives and a process for preparing the same
CN103038233B (zh) 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
CN109563057B (zh) 磺酰胺化合物或其盐
TW202019900A (zh) Ptpn11抑制劑
CN103998042B (zh) Pi3k的活性或功能的抑制剂的应用
JP2020500207A (ja) カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用
ES2549005T3 (es) Nuevo derivado de pirazol-3-carboxamida que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT2B
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
JP6751212B2 (ja) 抗腫瘍剤
KR20090054984A (ko) 인돌 화합물
CN104507950A (zh) 噻吩并嘧啶
CN102388043A (zh) 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
CN106573906A (zh) 哌啶‑二酮衍生物
CN102365277A (zh) Jun n-末端激酶抑制剂
TW200934775A (en) MAPK/ERK kinase inhibitors
JPH06116269A (ja) トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
CN107108625A (zh) 螺环衍生物
WO2023280237A1 (zh) 一种磷酸酶降解剂的合成和应用
CA3178129A1 (en) Pyridopyrimidinone derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
KR20230035036A (ko) 이중 키나제-브로모도메인 억제제
CN101563337A (zh) 吲哚化合物
CN103261193A (zh) 抑制白三烯生成的*二唑抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Basel

Applicant after: Novartis Ag

Address before: Basel

Applicant before: Novartis AG

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NOVARTIS AG TO: NOVARTIS CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151216

Termination date: 20190727