CN103261193A - 抑制白三烯生成的*二唑抑制剂 - Google Patents

抑制白三烯生成的*二唑抑制剂 Download PDF

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CN103261193A CN2011800565586A CN201180056558A CN103261193A CN 103261193 A CN103261193 A CN 103261193A CN 2011800565586 A CN2011800565586 A CN 2011800565586A CN 201180056558 A CN201180056558 A CN 201180056558A CN 103261193 A CN103261193 A CN 103261193A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物和式(IA)化合物及其药学上可接受的盐，其中R1-R5如本文所定义。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗多种疾病及病症的方法，制备这些化合物的方法以及可用于这些方法中的中间体。

Description

抑制白三烯生成的*二唑抑制剂
技术领域
本发明涉及可用作五脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂且因此可用于治疗由白三烯活性介导或维持的各种疾病及病症的
Figure BPA00001719220600012
二唑，这些疾病及病症包括哮喘、过敏、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性疼痛、急性胸腔综合征及心血管疾病(包括动脉粥样硬化、心肌梗塞及中风)。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗多种疾病及病症的方法、制备这些化合物的方法及可用于这些方法中的中间体。
发明背景
白三烯(LT)及其自花生四烯酸生成的生物合成途径为二十多年来药物发现努力的目标。LT为由包括嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞在内的若干细胞类型。细胞内合成LT的第一关键步骤涉及通过5-脂氧合酶(5-LO)将花生四烯酸氧化成LTA4，这是一个需要存在18kD整合膜蛋白5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的过程(D.K.Miller等人，Nature，1990，343，278-281；R.A.F.Dixon等人，Nature，1990，343，282-284)。随后LTA4代谢，产生LTB4及半胱胺酰基LT-LTC4、LTD4及LTE4(B.Samuelsson，Science，1983，220，568-575)。半胱胺酰基LT具有强效平滑肌收缩及支气管收缩作用且其可刺激黏液分泌及血管渗漏。LTB4为白细胞的强效趋化因子并刺激粘附、凝聚及酶释放。
LT领域中的许多早期药物发现工作指向过敏、哮喘及其它炎性病症的治疗。研究工作已指向该途径中的多个靶标，包括LTB4及半胱胺酰基白三烯LTC4、LTD4及LTE4的拮抗剂、以及5-脂氧合酶(5-LO)、LTA4水解酶的抑制剂，以及5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的抑制剂(R.W.Friesen and D.Riendeau，Leukotriene Biosynthesis Inhibitors，Ann.Rep.Med.Chem.，2005，40，199-214)。在以上领域中经多年努力已获得几种治疗哮喘的市售产品，包括5-LO抑制剂(齐留通(zileuton))及LT拮抗剂(孟鲁斯特(montelukast)、普仑斯特(pranlukast)及扎鲁斯特(zafirlukast))。
更多近期工作已证明LT参与心血管疾病(包括心肌梗塞、中风及动脉粥样硬化)(G.Riccioni等人，J.Leukoc.Biol.，2008，1374-1378)。FLAP及5-LO是在动脉粥样硬化损伤中发现的5-LO及LT级联的组份，表明其与动脉粥样硬化形成有关(R.Spanbroek等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2003，100，1238-1243)。已报导FLAP的药理学抑制可在动物模型中降低动脉粥样硬化损伤大小。在一个研究中，对饲喂高脂肪饮食的2月龄至6月龄敲除apoE/LDL-R双基因小鼠口服给予FLAP抑制剂MK-886，可使主动脉中的斑块覆盖率减小56％及主动脉根中的斑块覆盖率减小43％(J.Jawien等人，Eur.J.Clin.Invest.，2006，36，141-146)。此斑块效应伴有斑块-巨噬细胞含量减小，且胶原及平滑肌含量同时增加，此表明转化成更稳定斑块表现型。在另一研究中，据报导，由输注向ApoE-/-xCD4dnTβRII小鼠(表达显性阴性TGF-β受体的apoE KO小鼠，其可自系统有效去除所有TGF-β)给予MK-886可使主动脉根中的斑块面积减小约40％(M.Back等人，Circ.Res.，2007，100，946-949)。在斑块生长已稍微成熟(12周)后，仅处理小鼠四周，由此提高由此机制治疗性治疗动脉粥样硬化的可能性。在检测人动脉粥样硬化损伤的研究中，人们发现FLAP、5-LO及LTA4水解酶的表达比健康对照显著增加(H.Qiu等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，103，21，8161-8166)。类似研究表明，通过(例如)抑制FLAP来抑制LT途径可用于治疗动脉粥样硬化(相关综述参见M.Back Curr.Athero.Reports，2008 10，244-251及Curr.Pharm.Des.，2009，15，3116-3132)。
除上述工作以外，许多其它研究也已指向了解LT的生物作用及LT在疾病中的作用。这些研究已证明LT对各种疾病或病况的可能作用(相关评论参见M.Peters-Golden及W.R.Henderson，Jr.，M.D.，N.Engl.J.Med.，2007，357，1841-1854)。除上述具体疾病以外，已证明LT也参与各种过敏性疾病、肺病、纤维变性疾病、炎性疾病及心血管疾病以及癌症。也报导抑制FLAP可用于治疗肾脏疾病(如糖尿病诱导的蛋白尿)(如参见J.M.Valdivieso等人，Journalof Nephrology，2003，16，85-94及A Montero等人，Journal of Nephrology，2003，16，682-690)。
许多FLAP抑制剂已报导于科学文献(如参见J.F.Evans等人，Trends inPharmacological Sciences，2008，72-78)及美国专利中。已在针对哮喘的临床试验中对一些FLAP抑制剂进行了评价，包括MK-886、MK-591及BAY X1005(也称作DG-031)。最近，已在临床试验中评价FLAP抑制剂AM-103(J.H.Hutchinson等人，J.Med.Chem.52，5803-5815)的抗炎性质(D.S.Lorrain等人，J.Pharm.Exp.Ther.，2009，DOI：10.1124/jpet.109.158089)。随后，将其换为后备化合物(back-up compound)AM-803(GSK-2190915)用于治疗呼吸性疾病。也已在临床试验中评价DG-031对心肌梗塞危险生物标记的效应且显示其对该疾病的若干生物标记具有剂量依赖性抑制(H.Hakonarson等人，JAMA，2005，293，2245-2256)。临床试验中显示MK-591可用于减少人肾小球肾炎中的蛋白尿(如参见A.Guash等人，Kidney International，1999，56，291-267)。
然而，迄今为止，还没有FLAP抑制剂被批准成为市售药品。
发明内容
本发明提供新化合物，其抑制5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)且因此可用于治疗由白三烯活性介导或维持的各种疾病及病症，包括过敏性疾病、肺部疾病、纤维变性疾病、炎性疾病及心血管疾病及癌症。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗多种疾病及病症的方法、制备这些化合物的方法及可用于这些方法中的中间体。
发明详述
在其第一最广泛实施方案中，本发明涉及式I化合物：
Figure BPA00001719220600031
其中：
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-10碳环或5-11元杂环，其中各碳环或杂环任选地独立地被一至两个选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
R3为含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-11元杂芳基环，其中各R3任选地独立地被一至三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-3烷基羟基、-CN、氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基的基团取代；
R4为氢、卤素、C1-3烷基或腈；
R5为C1-6烷基、C3-10碳环、5-11元杂环、芳基、5-11元杂芳基、-C(O)-R6或-NR7R8，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R6为C3-8杂环、氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基或-NH-5-6元杂环，其各任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R7和R8各独立地为氢、-S(O)nC1-6烷基或C1-6烷基；
R9、R10和R11各独立地选自
(a)-H，
(b)-OH，
(c)卤素，
(d)-CN，
(e)-CF3，
(f)C1-6烷基，其任选地被一至三个-OH、-N(R12)(R13)、芳基、-O-C1-2烷基-芳基、3-6元杂环、-C(O)-3-6元杂环、C1-6烷氧基、-S(O)nC1-6烷基、-CO2R12、卤素、-CN或-C(O)N(R12)(R13)取代，
(g)C1-6烷氧基，
(h)-N(R12)(R13)，
(i)-S(O)nC1-6烷基，
(j)-CO2R12，
(k)-C(O)N(R12)(R13)，
(l)-S(O)2N(R12)(R13)，
(m)3-10元杂环基，其任选地被一至三个选自-OH、C1-6烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基-CO2R12、-S(O)nC1-6烷基、氧代、-C(O)N(R12)(R13)和-CO2R12的基团取代，
(n’)氧代，
(o)-C(O)-C1-3烷基，
(p)-C(O)-3-6元杂环，其任选地被一至三个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的基团取代，
(q)-OR12，
(r)5-11元杂芳基；
R12和R13各独立地选自-H、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-10碳环和3-6元杂环基，其各任选地独立地被一至三个-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R14)(R15)、-S(O)nC1-6烷基、CN、C3-10碳环、-CO2R14、CF3、3-6元杂环、卤素取代；或
R12和R13与其所连接的氮原子一起形成杂环，其任选地被一至三个-OH、CN、C1-6烷氧基或氧代取代；
R14和R15各独立地选自-H和-C1-6烷基；
n为0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
在第二实施方案中，本发明涉及如上文最广泛实施方案中所述的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、2.2.1双环庚基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢噻吩基，其中各碳环或杂环任选地独立地被一至两个选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中各R3任选地独立地被一至三个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羟基、-CN、氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基的基团取代；
R4为氢、卤素或甲基；
R5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、
Figure BPA00001719220600051
唑基、异
Figure BPA00001719220600052
唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、-C(O)-R6、羟基或-NR7R8，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R6为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基或-NH-5-6元杂环，其各任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R7和R8各独立地为氢、C1-5烷基或-S(O)nC1-6烷基；
R9、R10和R11各独立地选自
(a)-H，
(b)-OH，
(c)卤素，
(d)-CN，
(e)-CF3，
(f)C1-6烷基，其任选地被一至三个-OH、-N(R12)(R13)、苯基、苄基、苯乙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、-C(O)-3-6元杂环、C1-6烷氧基、-S(O)nC1-6烷基、-CO2R12、卤素、-CN或-C(O)N(R12)(R13)取代，
(g)C1-6烷氧基，
(h)-N(R12)(R13)，
(i)-S(O)nC1-6烷基，
(j)-CO2R12，
(k)-C(O)N(R12)(R13)，
(l)-S(O)2N(R12)(R13)，
(m)氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或硫吗啉基二氧化物，其任选地被一至三个选自-OH、C1-6烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基-CO2R12、-S(O)nC1-6烷基、氧代、-C(O)N(R12)(R13)和-CO2R12的基团取代，
(n’)氧代，
(o)-C(O)-C1-3烷基，
(p)-C(O)-3-6元杂环，其任选地被一至三个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的基团取代，
(q)-OR12，
(r)咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻吩基或呋喃基；
R12和R13各独立地选自-H、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基和3-6元杂环基，其各任选地独立地被一至三个-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R14)(R15)、-S(O)nC1-6烷基、CN、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CO2R14、CF3、3-6元杂环、卤素取代；或
R12和R13与其所连接的氮原子一起形成杂环，其任选地被一至三个-OH、CN、C1-6烷氧基或氧代取代；
R14和R15各独立地选自-H和-C1-6烷基；
n为0或2；
或其药学上可接受的盐。
在第三实施方案中，本发明涉及如上文任一先前实施方案中所述的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基、环戊基、环己基或四氢吡喃基，其中各碳环或杂环任选地独立地被一至两个选自C1-3烷基和卤素的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
在第四实施方案中，提供如上文任一先前实施方案中所述的式(I)化合物，其中：
R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中各R3任选地独立地被一至三个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羟基、-CN、氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
在第五实施方案中，提供如上文任一先前实施方案中所述的化合物，其中：
R5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、呋喃基、噻唑基、
Figure BPA00001719220600071
唑基、异
Figure BPA00001719220600072
唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、-C(O)-R6、羟基或-NR7R8，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R6为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基；
R7和R8各独立地为氢、C1-5烷基或-S(O)2C1-6烷基；
R9、R10和R11各独立地选自
(a)-H，
(b)-OH，
(c)卤素，
(d)-CN，
(e)-CF3，
(f)C1-6烷基，其任选地被一至三个-OH、-N(R12)(R13)、苯基、苄基、苯乙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、-C(O)-3-6元杂环、C1-6烷氧基、-S(O)nC1-6烷基、-CO2R12、卤素、-CN或-C(O)N(R12)(R13)取代，
(g)C1-6烷氧基，
(h)-N(R12)(R13)，
(i)-S(O)2C1-6烷基，
(j)-CO2R12，
(k)-C(O)N(R12)(R13)，
(l)-S(O)2N(R12)(R13)，
(m)氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或硫吗啉基二氧化物，其任选地被一至三个选自-OH、C1-6烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基-CO2R12、-S(O)nC1-6烷基、氧代、-C(O)N(R12)(R13)和-CO2R12的基团取代，
(n’)氧代，
(o)-C(O)-C1-3烷基，
(p)-C(O)-3-6元杂环，其任选地被一至三个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的基团取代，
(q)-OR12，
(r)咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻吩基或呋喃基；
R12和R13各独立地选自-H、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基和3-6元杂环基，其各任选地独立地被一至三个-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R14)(R15)、-S(O)nC1-6烷基、CN、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CO2R14、CF3、3-6元杂环、卤素取代；或
R12和R13与其所连接的氮原子一起形成杂环，其任选地被一至三个-OH、CN、C1-6烷氧基或氧代取代；
R14和R15各独立地选自-H和-C1-6烷基；
n＝2；
或其药学上可接受的盐。
在第六实施方案中，提供上述第一和第二实施方案的式(I)化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基或四氢吡喃基，其各任选地独立地被一至两个选自甲基和氟的基团取代；
R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中各R3任选地独立地被一至三个选自甲基、-CN、-NH-CH3和氨基的基团取代；
R4为氢；
R5为苯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、
Figure BPA00001719220600091
唑基、异
Figure BPA00001719220600092
唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基或-NR7R8，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R7和R8各独立地为氢或C1-3烷基；
R9、R10和R11各独立地选自
(a)-H，
(b)-OH，
(c)卤素，
(d)-CN，
(e)-CF3，
(f)C1-6烷基，其任选地被一至三个-OH、-N(R12)(R13)、苯基、苄基、苯乙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、-C(O)-3-6元杂环、C1-6烷氧基、-S(O)2C1-6烷基、-CO2R12、卤素、-CN或-C(O)N(R12)(R13)取代，
(g)C1-6烷氧基，
(h)-N(R12)(R13)，
(i)-S(O)2C1-6烷基，
(j)-CO2R12，
(k)-C(O)N(R12)(R13)，
(l)-S(O)2N(R12)(R13)，
(m)氧杂环丁烷基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或硫吗啉基二氧化物，其任选地被一至三个选自-OH、C1-6烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基-CO2R12、-S(O)2C1-6烷基、氧代、-C(O)N(R12)(R13)和-CO2R12的基团取代，
(n’)氧代，
(o)-C(O)-C1-3烷基，
(p)-C(O)-哌啶基或-C(O)-吡咯烷基，其各任选地被一至三个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的基团取代，
(q)-OR12，
(r)咪唑基、吡咯基或吡唑基；
R12和R13各独立地选自-H、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基和3-6元杂环基，其各任选地独立地被一至三个-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R14)(R15)、-S(O)2C1-6烷基、CN、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CO2R14、CF3、3-6元杂环、卤素取代；或
R12和R13与其所连接的氮原子一起形成杂环，其任选地被一至三个-OH、CN、C1-6烷氧基或氧代取代；
R14和R15各独立地选自-H和-C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
在第七实施方案中，提供上述实施方案所述的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基；
或其药学上可接受的盐。
在第八实施方案中，提供上述第六实施方案所述的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为四氢吡喃基；
或其药学上可接受的盐。
在第九实施方案中，提供上述第六实施方案所述的化合物，其中：
R3选自
Figure BPA00001719220600101
或其药学上可接受的盐。
在第十实施方案中，提供上述第六实施方案所述的化合物，其中：
R5选自咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、唑基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基和苯基，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
在第十一实施方案中，提供上述第六实施方案所述的化合物，其中：
R5为-NR7R8，其任选地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
在第十二实施方案中，提供上述第六实施方案所述的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基或四氢吡喃基；
R3选自
R4为氢；
R5选自咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、
Figure BPA00001719220600112
唑基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基和苯基，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
在第十三实施方案中，提供上述第六实施方案所述的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基或四氢吡喃基；
R3选自
Figure BPA00001719220600113
R4为氢；
R5为-NR7R8，其任选地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
在另一第一最广泛实施方案中，本发明涉及式IA化合物：
Figure BPA00001719220600114
其中：
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-10碳环或5-11元杂环，其中各碳环或杂环任选地独立地被一至两个选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
R3为含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-11元杂芳基环，其中各R3任选地独立地被一至三个氨基取代；
R4为氢、C1-3烷基或卤素；
R5为5-11元杂芳基，其任选独立地被一至三个C1-6烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
在第二实施方案中，本发明涉及如上文最广泛实施方案中所述的式(IA)化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，其中各碳环或杂环任选地独立地被一至两个选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，其中各R3任选地独立地被一至三个氨基取代；
R4为氢；
R5为吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、
Figure BPA00001719220600121
唑基、异
Figure BPA00001719220600122
唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基，其中各R5任选地独立地被一至三个C1-6烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
在第三实施方案中，本发明涉及上述任一实施方案所述的式(IA)化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基或四氢吡喃基；
或其药学上可接受的盐。
在第四实施方案中，本发明涉及上述任一实施方案所述的式(IA)化合物，其中：
R3为嘧啶基，其被氨基取代；
或其药学上可接受的盐。
在第五实施方案中，本发明涉及上述任一实施方案所述的式(IA)化合物，其中：
R5为吡唑基或吡啶基，其各任选地独立地被一至三个C1-3烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
在第六实施方案中，提供上述第二实施方案所述的式(IA)化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基或四氢吡喃基；
R3为嘧啶基，其被氨基取代；
R4为H；
R5为吡唑基或吡啶基，其各任选地独立地被一至三个甲基取代；
或其药学上可接受的盐。
下列为可通过一般合成反应方案、实施例及现有技术中已知方法制得的本发明代表性化合物。
表I
Figure BPA00001719220600131
Figure BPA00001719220600141
Figure BPA00001719220600151
Figure BPA00001719220600161
Figure BPA00001719220600171
Figure BPA00001719220600181
Figure BPA00001719220600191
Figure BPA00001719220600201
Figure BPA00001719220600211
Figure BPA00001719220600221
Figure BPA00001719220600231
Figure BPA00001719220600241
Figure BPA00001719220600251
Figure BPA00001719220600261
Figure BPA00001719220600271
Figure BPA00001719220600281
Figure BPA00001719220600291
Figure BPA00001719220600311
Figure BPA00001719220600321
Figure BPA00001719220600331
Figure BPA00001719220600341
Figure BPA00001719220600351
Figure BPA00001719220600361
Figure BPA00001719220600371
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及上表1中所描述的任一化合物及其药学上可接受的盐。
本发明代表性化合物在FLAP结合分析以及人全血LTB4生成抑制分析(阐述于生物学性质的评估部分中)中展示活性，如表II中所示。
表II
实施例 FLAP SPA IC50(nM) hWB LTB4 IC50(nM)
1 3.8 280
2 5.0 740
3 2.7 150
4 17 430
5 8.8 1100
6 5.8 830
7 11 690
8 2.0 110
9 2.9 320
10 30 650
11 78 2200
12 2.1 140
13 3.9 170
14 140 ＞5000
15 280 2600
16 11 2200
17 8.7 ＞5000
18 1.8 95
19 58 ＞5000
20 9.2 530
21 2.6 250
22 2.5 140
23 26 430
24 110 1000
25 4.0 46
26 110 730
27 12.4 420
28 17 210
29 35 320
30 33 400
31 1.9 300
32 2.9 140
33 2.2 2600
34 40 1800
35 43 ＞5000
36 5.9 1400
37 110 790
38 3.2 75
39 3.7 86
40 3.3 92
41 7.7 ＞5000
42 7.7 ＞5000
43 1.2 170
44 2.7 100
45 3.1 750
46 2.4 110
47 3.4 170
48 2.2 140
49 3.7 180
50 2.7 150
51 4.8 150
52 2.6 180
53 2.6 2600
54 28 120
55 13 52
56 3.2 24
57 2.4 34
58 22 250
59 83 610
60 7.9 150
61 1.8 41
62 2.6 72
63 8.8 190
64 7.2 170
65 590 ＞5000
66 7.4 200
67 9.5 69
68 6.1 160
69 7.6 170
70 150 2100
71 58 390
72 610 2300
73 25 460
74 4.5 210
75 19 580
76 92 920
77 51 490
78 4.7 220
79 4.0 68
80 5.5 160
81 25 790
82 17 480
83 52 410
84 4.1 280
85 21 1000
86 18 1100
87 55 1000
88 7.3 490
89 2.7 180
90 7.0 140
91 24 330
92 130 2200
93 9.6 400
94 8.1 650
95 29 ＞5000
96 7.3 1100
97 19 ＞5000
98 110 ＞5000
99 7.5 660
100 120 960
101 24 820
102 13 270
103 14 1000
104 110 2100
105 17 570
106 31 840
107 190 4000
108 48 720
109 14 1500
110 2.4 310
111 4.2 74
112 3.3 570
113 2.4 100
114 1.5 280
115 1.9 49
116 4.3 140
117 3.0 120
118 2.8 84
119 62 230
120 200 ＞5000
121 28 1800
122 28 3800
123 31 790
124 11 210
125 1.8 160
126 34 ＞5000
127 40 640
128 66 2700
129 47 630
130 26 350
131 52 300
132 46 370
133 43 340
134 81 790
135 27 400
136 540 ＞5000
137 580 3000
138 970 ＞5000
139 28 340
140 15 110
141 11 85
142 16 250
143 14 260
144 14 190
145 8.3 29
146 15 43
147 65 340
148 25 200
149 160 430
150 68 370
151 18 94
152 13 100
153 34 190
154 170 590
155 63 550
156 97 620
157 79 560
158 100 550
159 83 510
160 95 540
161 250 1100
162 130 490
163 110 300
164 43 170
165 73 280
166 200 740
167 140 680
168 33 99
169 - 21
170 48 51
171 50 76
172 - 51
173 - 18
174 39 74
175 830 620
176 23 73
177 32 160
本发明也涉及药物制剂，其含有作为活性物质的一或多种本发明化合物或其药学上可接受的衍生物，任选地与常用赋形剂和/或载体组合。
本发明化合物也包括其同位素标记形式。本发明组合的该活性剂的同位素标记形式与该活性剂相同，只是活性剂的一或多个原子被原子量或质量数不同于自然界中常见的该原子的原子量或质量数的一或多个原子替代。易于购得且可根据公认操作纳入本发明组合活性剂中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有一或多种上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明组合的活性剂、其前药或上述任一者的药学上可接受的盐都涵盖于本发明范围内。
本发明包括含有一或多个不对称碳原子的任一上述化合物的用途，其可作为外消旋异构体及外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物及个别非对映异构体存在。异构体应定义为对映异构体及非对映异构体。这些化合物的所有这些异构体形式都明确涵盖于本发明中。各立体异构碳可呈R或S构型或构型的组合。
一些本发明化合物可以以一种以上互变异构体存在。本发明包括使用所有这些互变异构体的方法。
除非另有说明，否则本说明书中本文所用的所有术语均应以其现有技术中已知的一般含义理解。例如，“C1-6烷氧基”为具有末端氧的C1-6烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。当结构上可能时且除非另有说明，否则所有烷基、烯基及炔基都应理解为支链的或直链的。其它更具体定义如下：
术语“烷基”指的是支链的及直链的烷基二者。应了解，使用“烷基”(“alk”或“alkyl”)前缀的任一组合术语都指的是“烷基”的上文定义的类似物。例如，如“烷氧基”、“烷硫基”等术语指的是由氧或硫原子连接至第二基团的烷基。“烷酰基”指的是连接至羰基(C＝O)的烷基。
在所有烷基或碳链中，一或多个碳原子可任选地被如O、S或N等杂原子替代。应了解，若N未被取代，则其为NH。也应了解，杂原子可替代支链的或直链的碳链内的末端碳原子或内部碳原子。如上文所述，这些基团可被如氧代等基团取代以产生如(但不限于)烷氧基羰基、酰基、酰氨基及硫代基(thioxo)等定义。本文所用“氮”及“硫”包括氮及硫的任一氧化形式及任一碱性氮的季铵化形式。例如，对于-S-C1-6烷基而言，除非另有说明，否则应理解为包括-S(O)-C1-6烷基及-S(O)2-C1-6烷基。
术语C1-3羟基也指的是-C1-3烷基羟基或-C1-3烷基-OH。
术语“C3-10碳环”或“C3-10环烷基”指的是非芳香3至10元(但优选为3至6元)单环碳环基团或非芳香6至10元稠合双环、桥接双环或螺环状碳环基团。C3-10碳环可为饱和或部分不饱和，且碳环可连接有可产生稳定结构的任一环原子。3至10元单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚烷基、环庚烯基及环己酮。6至10元稠合双环碳环基团的非限制性实例包括双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷及双环[4.4.0]癸烷基(十氢萘基)。6至10元桥接双环碳环基团的非限制性实例包括双环[2.2.2]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基及双环[3.2.1]辛烷基。6至10元螺环碳环基团的非限制性实例包括(但不限于)螺环[3，3]庚烷基、螺环[3，4]辛烷基及螺环[4，4]庚烷基。
术语“C6-10芳基”或“芳基”指的是含有6个至10个碳环原子的芳香烃环。术语C6-10芳基包括其中至少一个环为芳香的单环及双环。C6-10芳基的非限制性实例包括苯基、茚满基、茚基、苯并环丁烷基、二氢萘基、四氢萘基、萘基、苯并环庚烷基及苯并环庚烯基。
术语“5至11元杂环”指的是稳定的非芳香4至8元单环杂环基团或稳定的非芳香6至11元稠合双环、桥接双环或螺环状杂环基团。5至11元杂环为由碳原子及一或多个、优选1至4个选自氮、氧及硫的杂原子组成。杂环可为饱和或部分不饱和。非芳香4至8元单环杂环基团的非限制性实例包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢吡啶基、吡喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基及氮杂
Figure BPA00001719220600431
基。非芳香6至11元稠合双环基团的非限制性实例包括八氢吲哚基、八氢苯并呋喃基及八氢苯并噻吩基。非芳香6至11元桥接双环基团的非限制性实例包括2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基及3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。非芳香6至11元螺环状杂环基团的非限制性实例包括7-氮杂-螺环[3，3]庚烷基、7-螺环[3，4]辛烷基及7-氮杂-螺环[3，4]辛烷基。
术语“5至11元杂芳基”应理解为指的是芳香5至6元单环杂芳基或芳香7至11元杂芳基双环(其中至少一个环为芳香)，其中杂芳基环含有1至4个如N、O及S等杂原子。5至6元单环杂芳基环的非限制性实例包括呋喃基、
Figure BPA00001719220600432
唑基、异
Figure BPA00001719220600433
唑基、
Figure BPA00001719220600434
二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7至11元杂芳基双环杂芳基环的非限制性实例包括苯并咪唑基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并间二氧杂环戊二烯基、苯并
Figure BPA00001719220600435
唑基和苯并噻唑基。
应了解，各C3-10碳环、5至11元杂环、双环芳基环的非芳香部分及双环杂芳基环的非芳香部分中具有一至三个碳的环部分可独立地被羰基、硫代羰基或亚氨基部分(即分别为-C(＝O)-、-C(＝S)-及-C(＝NR8)-，其中R8如上文所定义)替代。本文所用术语“杂原子”应理解为指的是除碳以外的原子，如O、N及S。
本发明说明书中所用术语“卤素”应理解为指的是溴、氯、氟或碘。定义“卤化”、“部分或完全卤化”、“部分或完全氟化”、“被一或多个卤素原子取代”包括(例如)一或多个碳原子上的单、二或三卤代衍生物。对于烷基而言，非限制性实例可为-CH2CHF2、-CF3等。
本文所述各烷基、碳环、杂环或杂芳基或其类似物应理解为任选部分或完全卤化。
本领域技术人员应了解，本发明化合物仅为这些认为“化学上稳定”者。例如，可具有‘悬挂化合价’或‘碳负离子’的化合物并非本文所公开本发明方法所涵盖的化合物。
本发明包括式(I)化合物的药学上可接受的衍生物。“药学上可接受的衍生物”指的是任一药学上可接受的盐或酯、或在给予患者后能(直接或间接)提供本发明所用化合物的任一其它化合物、或其药理活性代谢产物或药理活性残基。药理活性代谢产物应理解为指的是能以酶促方式或化学方式代谢的任一本发明化合物。这包括(例如)本发明的羟基化或氧化衍生化合物。
药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机及有机酸及碱的那些盐。适宜酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯硫酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸及苯磺酸。其它酸(例如草酸)尽管自身并非药学上可接受的，但可制备用作中间体的盐，以获得化合物及其药学上可接受的酸加成盐。衍生自适宜碱的盐包括碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐及N-(C1-C4烷基)4 +盐。
另外，本发明范围涵盖本发明化合物前药的用途。前药包括那些经简单化学转化后修饰得到本发明化合物的化合物。简单化学转化包括水解、氧化及还原。具体而言，当将前药给予患者时，前药可转化为上文所公开化合物，以赋予期望的药理学效果。
可使用下文所述一般合成方法来制备式I化合物，这也构成本发明的一部分。
一般合成方法
本发明也提供制备式(I)化合物的方法。在所有反应方案中，除非另有说明，否则下式中R1、R2、R3、R4及R5应具有上文所述本发明式(I)中R1、R2、R3、R4及R5的含义。
最佳反应条件及反应时间可取决于所用的具体反应物。除非另有说明，否则本领域技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力及其它反应条件。具体操作提供于合成实施例部分中。通常，若需要，可通过薄层色谱(TLC)或LC-MS来监测反应进程，且可通过硅胶色谱和/或通过重结晶来纯化中间体及产物。
以下实施例为说明性的，且如本领域技术人员所理解，可根据需要针对个别化合物改变具体试剂或条件而无需过多实验。下文反应方案中所用的起始材料及中间体可市售购得或由本领域技术人员自市售材料容易地制备。
式(I)化合物可根据反应方案1来合成：
Figure BPA00001719220600451
如反应方案1中所述，将式II化合物与上述反应方案中所示的硼酸或相应硼酸酯在适宜溶剂中在适宜催化剂存在下反应，得到式(I)化合物。Ra及Rb为氢或Ra及Rb连同其所连接的氧原子一起形成任选地被2个至4个甲基取代的5至6元环。或者，将式II化合物与二硼烷在标准反应条件下反应，得到式III化合物。将式III中间体与卤化物或三氟甲磺酸酯(triflate)R3X在适宜溶剂中在适宜催化剂存在下偶合，得到式(I)化合物。X为氯、溴、三氟甲磺酸酯基或碘。
式(I)化合物可根据反应方案2来制备：
Figure BPA00001719220600452
如反应方案2中所述，将式IV化合物与酰氯R5COCl在适宜溶剂中在适宜碱存在下反应，得到式(I)化合物。
或者，将式IV化合物与酸R5COOH在适宜溶剂中在羰基二咪唑或其它适宜酰胺偶合试剂存在下反应，得到式(I)化合物。
另外，将式IV化合物与三氯甲基酸酐反应，得到式(I)化合物，其中R5为三氯甲基。使用本领域技术人员已知的操作，可将所述三氯甲基再转化为另一基团。
式II中间体可如反应方案3中所述来合成：
Figure BPA00001719220600461
如反应方案3中所述，将式V的腈与二卤化物VI(其中烷基链中的一个碳原子可任选地被O、S或N取代)在适宜溶剂中在适宜碱(如氢化钠)存在下反应，得到式VII的经取代的腈。R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-8碳环或杂环。X为氯、溴或碘。将式VII化合物与羟胺在标准反应条件下反应，得到式VIII化合物。将式VIII化合物与酰氯R5COCl在适宜溶剂中在适宜碱存在下反应，得到式II化合物。或者，将式VIII化合物与酸R5COOH在适宜溶剂中在羰基二咪唑或其它适宜酰胺偶合试剂存在下反应，得到式II化合物。
式VIII中间体也可通过在标准条件下与例如三氯甲基酸酐的试剂反应，转化为式IX的三氯甲基中间体。将所述中间体IX与R5H (其中R5H含伯氨基和仲氨基)在适宜溶剂中反应，得到式II中间体。
式IV中间体可根据反应方案4合成：
Figure BPA00001719220600471
如上述反应方案4所述，在适宜溶剂中、在适宜催化剂的存在下将式VII的腈与上述反应方案中所述的硼酸和相应的硼酸酯反应，得到式X化合物。Ra和Rb为氢且Ra和Rb与其所连接的氧原子一起形成5-6元环，其任选地被2-4个甲基取代。或者，也可通过将R3-(Sn(CH3)3)2与式VII的起始原料在适宜催化剂的存在下反应进行偶联，得到式X化合物。将式X化合物与羟胺在标准条件下反应，得到式IV化合物。
式XIII的腈中间体可根据反应方案5合成：
Figure BPA00001719220600472
如反应方案5所述，将式XI的二卤化物与式XII的腈在标准条件下、在适宜的碱中反应，得到式XIII中间体。所述式XIII中间体可通过反应方案3所示的系列反应转化为式(IA)化合物。
式(IA)化合物可根据上述任一反应方案，使用适宜的起始原料和试剂合成。
通过本领域已知的方法(例如杂环的烷基化)以及下面实施例所示的方法将式(I)和(IA)初始产物的进一步修饰，可用于制备本发明的其他化合物。
合成实施例
以下为可通过一般合成反应方案、实施例及现有技术中已知方法制得的本发明的代表性化合物。
中间体的制备
腈中间体
1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁烷甲腈(中间体I-1.1)的合成
经20分钟，在0℃向化合物R1(65g，0.426mol)在DMF(500mL)中的溶液中分批加入NaH (60％在油中的混悬液，37.5g，0.937mol)。将该混合物再搅拌20分钟并加入R2(44.1mL，0.435mol)。将该反应混合物升温至室温并持续搅拌1小时。然后通过加入水(200mL)将该反应淬灭并真空浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯(EtOAc)和饱和NaHCO3水溶液之间并使两相分离。有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱将残余物纯化(SiO2，20-60％乙酸乙酯/庚烷)，得到中间体I-1.1(63g)；m/z 193[M+1]。
以类似方式自合适的试剂合成以下中间体：
Figure BPA00001719220600491
1-(5-溴-吡啶-2-基)-环丁烷甲腈(中间体I-1.3)的合成
Figure BPA00001719220600492
将R5(1.41mL，10.0mmol)加入至THF(20mL)，并将所得混合物冷却至-10℃。向所得混合物中加入R6(1.6M于己烷中，6.25mL，10.0mmol)并将该反应搅拌30分钟。然后将该混合物冷却至-78℃，然后加入R4(811mg，10.0mmol)并将该反应在-78℃搅拌45分钟。此时，加入R3(1.90g，8.02mmol)在THF (5mL)中的混合物并将该混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得混合物浓缩并将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。使两相分离并用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱将粗残余物纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到中间体I-1.3(1.10g)；m/z 237.2，239.1[M+H，对于79Br和81Br]。
以类似方式自合适的试剂合成以下中间体：
Figure BPA00001719220600493
1-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-2-基]-环丁烷甲腈(中间体I-1.5)的合成
Figure BPA00001719220600501
将R7(553mg，2.00mmol)和双环己基苯基膦-乙酸钯(II)PE纤维(FibreCat1007，167mg，0.100mmol)混合于微波瓶中。然后加入I-1.3(474mg，2.50mmol)、THF(10.0mL)和2M Na2CO3水溶液(4.00mL)并将该反应在120℃微波加热45分钟。将所得混合物用水和乙酸乙酯稀释并过滤。收集有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱将粗残余物纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到中间体I-1.5(300mg)；m/z 252.2[M+H]。
1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁烷甲腈(中间体I-1.6)的合成
向I-1.1(3.00g，15.6mmol)和R8(4.13g，18.7mmol)在THF(30mL)中的混悬液中加入Pd(PPh3)4(1.8g，1.56mmol)和饱和Na2CO3水溶液(10mL)。将该混合物加热至回流过夜。将该反应混合物真空浓缩并通过快速色谱纯化(SiO2，0-3％甲醇/CH2Cl2)，得到标题中间体I-1.6(3.7g)；m/z 252[M+H]。
以类似方式自合适的试剂合成以下中间体：
Figure BPA00001719220600511
1-[6-(5-甲基氨基-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基]-环丁烷甲腈(中间体I-1.8)的合成
Figure BPA00001719220600512
用R64(0.96g，2.93mmol)和THF(12mL)处理R76(500mg，2.66mmol)，并将所得混合物用氩脱气，并用Pd(PPh3)4(307mg，0.266mmol)处理。将该混合物在95℃加热2小时，此时将其再次用I-1.1(0.61g，3.19mmol)和Pd(PPh3)4(307mg，0.266mmol)处理并在95℃加热过夜。将该反应混合物真空浓缩并通过快速色谱纯化(SiO2，0-8％甲醇/CH2Cl2)，得到标题中间体I-1.8(1.00g)；m/z 267.2[M+H]。
以类似方式自合适的试剂合成以下中间体：
Figure BPA00001719220600513
脒中间体
1-(6-氯-吡啶-3-基)-N-羟基-环丁烷甲脒(中间体I-2.1)的合成
Figure BPA00001719220600521
向I-1.1(30g，0.156mol)在乙醇(400mL)中的溶液中加入R9(50％水溶液，95.4mL，1.56mol)。将该反应混合物在80℃搅拌18小时。将该反应冷却至室温，将乙醇真空蒸发，并且所浓缩的混合物用CH2Cl2(DCM)萃取。所合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题中间体I-2.1(29.8g)；m/z 226[M+H]。
以类似方式自合适的试剂合成以下中间体：
Figure BPA00001719220600522
1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-N-羟基-环丁烷甲脒(中间体I-3.1)的合成
Figure BPA00001719220600531
向I-1.6(8.85g，35.2mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入R9(50％水溶液，20mL，326mmol)。将该反应混合物回流搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，将乙醇真空蒸发并通过过滤收集沉淀，得到标题中间体I-3.1(8.80g)；m/z 285[M+H]。
以类似方式自合适的试剂合成以下中间体：
Figure BPA00001719220600532
吡啶基卤化物中间体
2-氯-5-[1-(5-吡啶-3-基-1，2，4-
Figure BPA00001719220600542
二唑-3-基)-环丁基]-吡啶(中间体I-4.1)的合成
Figure BPA00001719220600543
用吡啶(2mL)和I-2.1(500mg，1.33mmol)处理R10(356mg，2.00mmol)，并将所得混合物在110℃加热直到起始原料被消耗。将该反应冷却至室温且真空移除溶剂。将残余物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释并使两相分离。水相用乙酸乙酯再萃取两次，且所合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次。收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤且真空移除溶剂，得到I-4.1(285mg)；m/z 313[M+H]。
2-氯-5-{1-[5-(1H-吡唑-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600544
二唑-3-基]-环丁基}-吡啶(中间体I-4.2)的合成
Figure BPA00001719220600545
用吡啶(10.0mL)和R12(116μL，1.60mmol)处理R11(156mg，1.40mmol)且搅拌所得混合物30分钟。然后加入I-2.1(300mg，1.33mmol)并将该反应在110℃搅拌18小时。将所得混合物冷却至室温且真空移除溶剂。将残余物分配于CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间并使两相分离。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空移除溶剂，得到I-4.2(187mg)；m/z 301.9[M+H]。
2-(4-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600551
二唑-5-基}-吡唑-1-基)-N-甲基-乙酰胺(中间体I-4.3)的合成
Figure BPA00001719220600552
用DMF(4.0mL)、R13(84.1mg，0.553mmol)和K2CO3(109mg，0.790mmol)处理I-4.2(23重量％含NMP，691mg，0.527mmol)，并将该反应在80℃加热17小时，此时再次加入R13(8mg，0.0.026mmol)和K2CO3(3.6mg，0.026mmol)并将该反应在80℃加热16小时。真空移除溶剂并将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。分层并再用乙酸乙酯萃取水层。将所合并的有机相用盐水洗涤且真空移除溶剂，得到I-4.3(195mg)；m/z 373.3[M+H]。
(4-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600553
二唑-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸乙基酯(中间体I-4.4)的合成
Figure BPA00001719220600554
根据用于I-4.3的方法制备I-4.4，使用R15代替R13，得到I-4.4(259mg)；m/z 388[M+H]。
2-(4-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600561
二唑-5-基}-吡唑-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(中间体I-4.5)的合成
Figure BPA00001719220600562
用甲苯(6mL)和R16(2M于甲苯中，0.280mL，2.00mmol)处理R15(164mg，2.00mmol)，且将所得混合物搅拌30分钟。然后加入I-4.4(259mg，0.669mmol)并将该混合物在100℃搅拌2小时。将该反应冷却至室温并加入水。分层并用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空除去溶剂，得到I-4.5(200mg)；m/z 387[M+H]。
2-氯-5-[4-(5-吡啶-3-基-1，2，4-
Figure BPA00001719220600563
二唑-3-基)-四氢-吡喃-4-基]-吡啶(中间体I-4.6)的合成
Figure BPA00001719220600564
用吡啶(5mL)和R17(522mg，2.93mmol)处理I-2.2(500mg，1.96mmol)，并在110℃加热1小时。将该反应冷却至室温且真空移除溶剂。将残余物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释并使两相分离。水相再用乙酸乙酯萃取两次且将所合并的有机相用饱和NaHCO3洗涤两次，然后用盐水洗涤。收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到I-4.6(525mg)；m/z 343[M+H]。
以类似方式自合适的试剂合成以下中间体：
Figure BPA00001719220600571
2-(4-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600572
二唑-5-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-1-醇(中间体I-4.10)的合成
步骤1：2-(4-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600574
二唑-5-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲基酯(R19)的合成
根据用于I-4.6的方法制备R19，使用R18代替R13；m/z 402[M+H]。
步骤2：2-(4-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600575
二唑-5-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-1-醇(I-4.10)的合成
用THF(2.0mL)处理R19(83.1mg，0.207mmol)并冷却至0℃。然后加入R20(9.0mg，0.41mmol)并将该反应升温至室温并搅拌2小时，此时真空移除溶剂。将残余物分配于饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之间并收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到I-4.10(78mg)；m/z 374[M+H]。
2-(4-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-1，2，4-二唑-5-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-1-醇(中间体I-4.11)的合成
Figure BPA00001719220600582
根据用于I-4.10的操作使用合适的试剂制备I-4.11；m/z 360[M+H]。
(5-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-1，2，4-二唑-5-基}-吡嗪-2-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺(中间体I-4.12)的合成
Figure BPA00001719220600584
步骤1：5-氯-吡嗪-2-甲酸甲基酯(R24)的合成
用R12(10.0mL)处理R23(2.00g，14.3mmol)，并向所得混合物中逐滴加入DMF(0.1mL)。然后将该反应混合物回流加热4小时。真空移除溶剂并将残余物用甲醇(10.0mL)和吡啶(1.39mL，17.1mmol)处理，并将所得混合物搅拌过夜。真空移除溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/环己烷)，得到R24(1.12g)；m/z 173[M+H]。
步骤2：5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲基酯(R26)的合成
用二甲基亚砜(DMSO)(4.00mL)和R25(151mL，1.74mmol)处理R24(200mg，1.16mmol)，并将所得混合物在80℃加热2小时。将该混合物用水(5mL)稀释并用2M HCl水溶液酸化至大约pH 2。用乙酸乙酯将所得混合物萃取3次并将所合并的有机相用饱和盐水洗涤，收集，经MgSO4干燥，过滤且真空移除溶剂。通过快速色谱将粗残余物纯化(SiO2，90％乙酸乙酯/环己烷)，得到R26(143mg)；m/z 212[M+H]。
步骤3：5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡嗪-2-甲酸(R22)的合成
用THF(1.50mL)、水(1.50mL)和氢氧化锂(25.2mg，1.05mmol)处理R26(143mg，0.701mmol)并将所得混合物在室温搅拌过夜。真空移除溶剂，得到粗品R27(138mg)；m/z 196[M+H]。
步骤4：(5-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600591
二唑-5-基}-吡嗪-2-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺(中间体I-4.12)的合成
用DMF(7.00mL)、HATU(266mg，0.700mmol)和三乙胺(TEA)(0.10mL，0.700mmol)处理R27(138mg，0.700mmol)，且将所得混合物搅拌5分钟，此时加入I-2.1(158mg，0.700mmol)并将该反应在90℃搅拌过夜。真空移除溶剂且将所得残余物分配于乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间并分层。水相再用乙酸乙酯萃取两次且将所合并的有机相用水、盐水洗涤，收集，经MgSO4干燥，过滤且真空移除溶剂。通过快速色谱将粗残余物纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/环己烷)，得到I-4.12(181mg)；m/z 387[M+H]。
2-氯-5-{1-[5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600601
二唑-3-基]-环丁基}-吡啶(中间体4.13)的合成
根据用于I-4.3的方法制备I-4.13，使用R38代替R13，得到标题化合物(500mg)。
1-(4-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-[1，2，4]二唑-5-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(中间体I-4.14)的合成
Figure BPA00001719220600604
根据用于I-4.3的方法制备I-4.14，使用R37代替R13，得到标题化合物(600mg)。
5-(5-{1-[5-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-环丁基}-吡啶-2-基)-吡嗪-2-基胺(中间体I-5.1)的合成
Figure BPA00001719220600612
根据方法10制备I-5.1，得到标题化合物(470mg)。
以类似方式自合适的试剂合成以下中间体：
Figure BPA00001719220600613
方法1：
5-(5-{1-[5-(6-氯吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600614
二唑-3-基]-环丁基}吡啶-2-基)-嘧啶-2-胺(实施例99，表1)的合成
Figure BPA00001719220600615
用THF(25mL)和CDI(3.09g，19.0mmol)处理R28(5.41g，19.0mmol)并在50℃加热20分钟，此时加入I-3.1并将该反应回流过夜。将该反应冷却至室温且所得沉淀通过过滤收集并从乙腈重结晶，得到标题化合物(5.68g)；m/z 406.2[M+H]。
表1中使用方法1的实施例以类似的方式合成。实施例32使用NMP作为溶剂且第二步是在100℃加热过夜。实施例57使用DMF作为溶剂且在100℃加热3小时。实施例81和83使用NMP作为溶剂，第一步在室温进行且第二步是在70℃进行30分钟。实施例88和94使用NMP作为溶剂且第二步是在80℃进行2小时。实施例120使用NMP作为溶剂且第二步是在130℃进行2小时。实施例132使用二甲基乙酰胺作为溶剂并在140℃加热55分钟。
方法2：
5-[5-(1-{5-[6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}-环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例114，表1)的合成
Figure BPA00001719220600622
用THF(2mL)和R29(0.5mL)处理实施例99(50mg，0.123mmol)并将所得混合物在100℃加热2小时。真空移除溶剂且将所得残余物混悬于水中。通过过滤收集沉淀并从乙腈/甲醇重结晶，得到标题化合物(50mg)；m/z 429.6[M+H]。
表1中使用方法2的实施例以类似的方式合成。实施例43、45和47-49在60℃进行过夜；实施例125在NMP中在100℃进行3天，伴随加入3当量的TEA；实施例21在THF中在100℃进行3天；实施例111在100℃进行24小时；实施例50和52在NMP中在100℃进行过夜；实施例34和116-118在80℃进行2小时；实施例112在100℃进行2天；实施例13在NMP中在100℃进行6小时，伴随加入3当量的TEA；实施例51在NMP中在100℃进行过夜，伴随加入3当量的TEA；实施例2在NMP中在100℃进行6小时。
方法3：
3-{4-[5-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙酸(实施例53，表1)的合成
Figure BPA00001719220600632
用THF(2mL)、甲醇(2mL)和5M NaOH水溶液(2mL)处理实施例47(400mg，0.720mmol)并搅拌过夜。真空移除溶剂且将所得残余物用浓HCl水溶液酸化并再一次真空移除溶剂。通过反相制备型HPLC将残余物纯化，得到标题化合物(162mg)；m/z 528.2[M+H]。
方法4：
(2R)-1-[5-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600633
二唑-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-2-甲酸甲基酯(实施例38，表1)的合成
Figure BPA00001719220600634
用R30(361mg，1.48mmol)和NMP(0.150mL)处理实施例99(120mg，0.296mmol)并在80℃加热48小时。将所得混合物冷却至室温并用HCl于1，4-二
Figure BPA00001719220600635
烷中的4N溶液(1.50mL)处理，并搅拌1.5小时。通过反相制备型HPLC将所得混合物纯化(C-18硅胶，10-30％乙腈/水/0.1％三氟乙酸，经20分钟)，得到标题化合物，其为三氟乙酸盐(110mg)，m/z 514.8[M+H]。
表1中使用方法4的实施例以类似的方式合成。
方法5：
(2S)-4-[5-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600641
二唑-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-2-甲酸(实施例41，表1)的合成
Figure BPA00001719220600642
用甲醇(1.00mL)和5M NaOH水溶液(1.00mL)处理实施例39(135mg，0.215mmol)，并将所得混合物在70℃加热2小时。然后将该混合物冷却至室温并过滤，得到标题化合物(35mg)；m/z 500.7[M+H]。
表1中使用方法5的实施例以类似的方式合成。实施例16使用甲醇钠代替NaOH，用水作为共溶剂。
方法6：
1-[5-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-二唑-5-基)吡啶-2-基]-L-脯氨酸甲基酯(实施例36，表1)和1-[5-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600644
二唑-5-基)吡啶-2-基]-L-脯氨酸(实施例35，表1)的合成
Figure BPA00001719220600651
用R31(204mg，1.23mmol)、NMP(0.5mL)和TEA(0.5mL)处理实施例99(100mg，0.246mmol)，并将所得混合物在80℃加热2小时。含有两种标题产物的粗品混合物通过反相制备型HPLC直接纯化(C-18硅胶，10-50％乙腈/水/0.1％三氟乙酸，经20分钟)，得到标题化合物实施例35(24mg)，m/z499.8[M+H]和实施例36(24mg)，m/z 512.8[M+H]。
方法7：
5-[5-(1-{5-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600652
二唑-3-基}环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例31，表1)的合成
Figure BPA00001719220600653
用NMP(7.00mL)和CDI(1.25g，7.74mmol)处理R28(1.21g，7.74mmol)，并在50℃加热20分钟。然后向该混合物中加入I-3.1(2.00g，7.03mmol)并将所得混合物在130℃加热2小时。将该混合物冷却至室温并用水(70mL)处理，并通过过滤收集固体。通过快速色谱纯化该粗品混合物(SiO2，0-10％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物(245mg)；m/z 438.6[M+H]。
方法8：
5-[5-(1-{5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600661
二唑-3-基}环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例61，表1)的合成
Figure BPA00001719220600662
步骤1：5-(5-{1-[5-(5-咪唑-1-基-吡嗪-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600663
二唑-3-基]-环丁基}-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基胺(R33)的合成。
用DMF(5.00mL)和CDI(306mg，1.89mmol)处理R32(300mg，1.89mmol)并在50℃搅拌20分钟。向该混合物中加入I-3.1(488mg，1.72mmol)并将所得混合物在110℃加热2小时。真空移除溶剂且将所得残余物分配于乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间。使两相分离且通过过滤收集水相中所得沉淀。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空移除溶剂。将从水层所收集的固体和从有机层得到的残余物合并，得到R33(384mg)；m/z 439.0[M+H]。
步骤2：5-[5-(1-{5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600664
二唑-3-基}环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例61)的合成。
用DMSO(1.00mL)、K2CO3(53.7mg，0.389mmol)和R34(64.7μL，0.583mmol)处理R33(284mg，0.389mmol)并将该混合物在80℃加热1小时。将该混合物冷却至室温并用水(3mL)稀释，通过加入2M NaOH水溶液使之呈碱性(pH＞9)。用CH2Cl2将所得混合物萃取3次，并将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空移除溶剂。该粗品混合物通过快速色谱纯化(SiO2，0-10％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物(90.8mg)；m/z 470.2[M+H]。
方法9：
5-[5-(1-{5-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600671
二唑-3-基}环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例119，表1)的合成
Figure BPA00001719220600672
用NMP(0.75mL)和R35(148mg)处理实施例99(50.0mg，0.123mmol)，并将所得混合物在80℃加热2小时。将该混合物冷却至室温并过滤。通过反相HPLC纯化滤液(15-65％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)，得到标题化合物(23.0mg)；m/z 450.2[M+H]。
方法10：
5-(5-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600673
二唑-3-基]环丁基}吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例102，表1)的合成
Figure BPA00001719220600674
用NMP(1.50mL)、二异丙基乙基胺(DIEA)(0.08mL，0.42mmol)和HATU(161mg，0.422mmol)处理R36(53.2mg，0.422mmol)并搅拌15分钟。向该混合物中加入I-3.1(100mg，0.352mmol)并将所得混合物在100℃加热4小时。将该反应混合物通过反相HPLC直接纯化(10-35％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)，得到标题化合物(46.0mg)；m/z 375.2[M+H]。
表1中使用方法10的实施例以类似的方式合成。实施例1在130℃加热6小时。实施例4、123-124和127使用TEA代替DIEA并在100℃加热16小时。实施例5-7、11、17、19、93、96-98、101和129-130使用TEA代替DIEA并在80℃加热过夜。实施例14使用TEA代替DIEA并在100℃加热1小时。实施例20使用TEA代替DIEA并在100℃加热2小时。实施例23-26使用TEA代替DMF并在110℃加热2小时。实施例27使用TEA代替DIEA在DMF中并在80℃加热过夜。实施例28使用TEA代替DIEA并在110℃加热过夜。实施例74不使用碱，并在80℃加热2小时。实施例86使用TEA代替DIEA在DMF中并在120℃加热1小时。实施例91和92使用TEA代替DIEA在DMF中并在80℃加热2小时。实施例100和109使用TEA代替DIEA并在80℃加热2小时。实施例104在130℃加热2小时。实施例75、77-80和131使用TEA代替DIEA在DMF中并在室温搅拌过夜，然后在110℃加热4小时。实施例133使用二甲基乙酰胺作为溶剂并在100℃加热1.5小时。实施例134使用二
Figure BPA00001719220600681
烷作为溶剂并在90℃加热16小时，然后在100℃加热8小时。实施例135使用二甲基乙酰胺作为溶剂并先在100℃加热1.5小时，然后在45℃加热16小时，然后在90℃加热5小时。
方法11：
1-[4-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600682
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙-2-醇(实施例54，表1)的合成
Figure BPA00001719220600683
用R37(4.00g，36.8mmol)、K2CO3(2.88g，20.8mmol)和DMF(50mL)处理实施例90(5.00g，13.9mmol)并将所得混合物在80℃加热60小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空移除溶剂。该粗品混合物通过快速色谱纯化(SiO2，0-5％2M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2)，得到标题化合物(2.58g)；m/z 433.4[M+H]。
表1中使用方法11的实施例以类似的方式合成。实施例63-64、67-68和171在室温搅拌18小时。实施例69先在室温搅拌18小时，然后在65℃搅拌18小时。实施例70在室温搅拌4小时。实施例170和173在室温搅拌18小时。实施例172在75℃搅拌18小时。
方法12：
5-[5-(1-{5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600691
二唑-3-基}环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例55，表1)的合成
Figure BPA00001719220600692
用R38(510mg，2.77mmol)、K2CO3(383mg，2.77mmol)和DMF(8mL)处理实施例90(500mg，1.39mmo])，并将所得混合物在50℃加热18小时。然后加入第二份R38(510mg，2.77mmol)，并将该混合物在80℃加热18小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空移除溶剂。通过快速色谱纯化粗品混合物(SiO2，0-5％2MNH3的甲醇溶液/CH2Cl2)，得到残余物，将其从乙腈重结晶，得到标题化合物(265mg)；m/z 417.4[M+H]。
表1中使用方法12的实施例以类似的方式合成。实施例176在80℃一次处理18小时。
方法13
5-(5-{1-[5-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600693
二唑-3-基]环丁基}吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例37，表1)的合成
Figure BPA00001719220600694
用K2CO3(84.3mg，0.610mmol)、DMF(1.0mL)和MeI(69.3mg，0.488mmol)处理实施例120(147mg，0.407mmol)，且将所得混合物搅拌30分钟。将该混合物通过制备型反相HPLC直接纯化(10-35％乙腈/水，含0.1％TFA)，得到标题化合物(28.0mg)；m/z 376.6[M+H]。
方法14：
5-{5-[1-(5-{1-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600701
二唑-3-基)环丁基]吡啶-2-基}嘧啶-2-胺(实施例71，表1)的合成
Figure BPA00001719220600702
步骤1：5-(5-{1-[5-(1-甲基硫基甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600703
二唑-3-基]-环丁基}-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基胺(R40)的合成。
根据方法11在室温反应16小时合成R40。
步骤2：5-{5-[1-(5-{1-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600704
二唑-3-基)环丁基]吡啶-2-基}嘧啶-2-胺(实施例71)的合成。
用CH2Cl2(2.0mL)和间氯过苯甲酸(mCPBA)(155mg，0.628mmol)处理粗品R40(120mg，0.285mmol)并搅拌3小时。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2稀释并使两相分离。有机相经MgSO4干燥，过滤且真空移除溶剂。粗品残余物通过制备型反相HPLC纯化(10-50％乙腈/水，含0.1％TFA)。将所得残余物分配于NaHCO3和CH2Cl2之间并使两相分离。有机相经MgSO4干燥，过滤且真空移除溶剂，得到标题化合物(6.0mg)；m/z 453.4[M+H]。
方法15：
5-[5-(1-{5-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，4-二唑-3-基}环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例66，表1)的合成
Figure BPA00001719220600712
用R41(72.0mg，0.498mmol)、Cs2CO3(676mg，2.08mmol)和DMF(4.0mL)处理实施例90(150mg，0.416mmol)，并在60℃将所得混合物搅拌24小时。将所得混合物用乙酸乙酯和水稀释并使两相分离。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空移除溶剂。通过快速色谱将粗残余物纯化(SiO2，0-8％2M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2)，得到标题化合物(42mg)；m/z 411.4[M+H]。
方法16：
2-[4-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600713
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙酸(实施例65，表1)的合成
Figure BPA00001719220600714
步骤1：2-[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-1，2，4-二
Figure BPA00001719220600721
唑-5-基)-吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲基酯(R43)的合成。
根据方法11合成R43，其中在室温搅拌72小时(819mg)；m/z 461.4[M+H]。
步骤2：2-[4-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600722
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丙酸(实施例65)的合成
用THF(2.0mL)、甲醇(2.0mL)和2M NaOH(2.0mL)处理R43(200mg，0.434mmol)，并在50℃将所得混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯将所得混合物萃取4次并将所合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空移除溶剂。浓缩水相且所得固体用甲醇提取，提取物与有机相残余物合并。所合并的粗品残余物通过制备型反相HPLC纯化(153mg)；m/z 447.3[M+H]。
方法17：
2-[5-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600723
二唑-5-基)吡啶-2-基]丙-2-醇(实施例82，表1)的合成
Figure BPA00001719220600724
用THF(2.0mL)和R44(1.4M于甲苯中：THF 3∶1，0.49mL，0.69mmol)处理实施例81(59.0mg，0.137mmol)，且将所得混合物搅拌2小时。然后将该混合物分配于水和CH2Cl2之间并使两相分离。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空移除溶剂。将所得混合物通过制备型反相HPLC直接纯化(25-75％乙腈/水，含0.1％TFA)，得到标题化合物(6.0mg)；m/z[M+H]。
方法18：
5-(5-{1-[5-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600731
二唑-3-基]环丁基}吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例10，表1)的合成
Figure BPA00001719220600732
步骤1：5-(5-{1-[5-(5-硝基-2H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600733
二唑-3-基]-环丁基}-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基胺(R46)的合成。
根据用于方法10的操作合成R46，其中加热1小时(180mg)；m/z 406.6[M+H]。
步骤2：5-(5-{1-[5-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600734
二唑-3-基]环丁基}吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例10)的合成。
用甲酸铵(280mg，4.44mmol)、钯碳(10重量％钯，50.0mg，0.047mmol)和甲醇(8.0mL)处理R46(180mg，0.444mmol)，并在65℃将所得混合物加热3小时。将该混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并真空浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，0-10％甲醇/CH2Cl2)。所得残余物用乙腈处理并在70℃加热2小时，然后过滤，得到标题化合物(10mg)；m/z 376.6[M+H]。
方法19：
5-[5-(1-{5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600741
二唑-3-基}环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例3，表1)的合成
Figure BPA00001719220600742
用4.0M HCl的二
Figure BPA00001719220600743
烷溶液处理实施例1(115mg，0.207mmol)，并搅拌6小时。通过过滤收集所得固体并干燥，得到标题化合物，其为盐酸盐(55.0mg)；m/z 456.7[M+H]。
表1中使用方法19的实施例以类似的方式合成。
方法20：
5-[5-(1-{5-[5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600744
二唑-3-基}环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例60，表1)的合成
Figure BPA00001719220600751
步骤1：2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4，5′-二甲酸4-叔丁基酯5′-甲基酯(R49)的合成。
用R48(598mg，3.49mmol)、TEA(580μL，4.16mmol)和NMP(10.0mL)处理R47(646mg，3.47mmol)，并将该混合物在60℃加热30分钟。将该反应冷却至室温并倾倒入冰水且通过过滤收集所得固体，得到R49(1.03g)；m/z323.1[M+H]。
步骤2：2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4，5′-二甲酸4-叔丁基酯(R50)的合成。
用乙醇(25mL)和5N NaOH(2.76mL，13.8mmol)处理R49(890mg，2.76mmol)。搅拌该混合物数分钟，加入此时水(大约10mL)并将该反应搅拌24小时。将所得混合物用水稀释，用乙酸酸化并用CH2Cl2萃取两次。将所合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空移除溶剂，得到R50(690mg)；m/z 309.4[M+H]。
步骤3：5′-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600752
二唑-5-基)-2，3，5，6-四氢-1，2′-联吡嗪基-4-甲酸叔丁基酯(R51)的合成。
用THF(10.00mL)和CDI(370.7mg，2.29mmol)处理R50(690mg，2.24mmol)，并在50℃搅拌30分钟。向该混合物中加入I-3.1(600mg，2.11mmol)并将所得混合物在80℃加热3小时。将该混合物冷却至室温，加入乙酸(1.8mL)并将该混合物在80℃加热16小时。将所得混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释并使两相分离。水相用乙酸乙酯萃取两次，并将所合并的有机相用水和饱和NaHCO3水溶液各洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤且真空移除溶剂，得到R51(970mg)。
步骤4：5-[5-(1-{5-[5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600761
二唑-3-基}环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例60)的合成。
将甲醇(10.0mL)冷却至-5℃并用乙酰氯(1.00mL)处理。向该混合物中加入R51(0.50g，0.90mmol)且将所得混合物搅拌16小时。用7N氨的甲醇溶液处理所得混合物直到通过pH试纸测试为碱性，并真空浓缩。所得固体用乙腈处理并用水稀释。将该混合物过滤且滤液用饱和NaHCO3(3mL)处理，通过过滤收集固体，得到标题化合物(90.00mg)。m/z 457.3[M+H]。
方法21：
5-(5-{1-[5-(2-氯吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600762
二唑-3-基]环丁基}吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例84，表1)的合成
用NMP(1mL)、DIEA(0.5mL)和R52(180mg，1.00mmol)处理I-3.1(280mg，0.985mmol)，并将所得混合物在120℃搅拌1小时。通过快速色谱将粗残余物纯化(SiO2，0-10％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物(20mg)；m/z 406.4[M+H]。
表1中使用方法21的实施例以类似的方式合成。
方法22：
5-(5-{1-[5-(2-氨基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600771
二唑-3-基]环丁基}吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例105，表1)的合成
Figure BPA00001719220600772
用THF(2.0mL)处理实施例84(50mg，0.12mmol)并将该混合物冷却至-40℃。将氨气鼓泡通过该溶液5分钟，并在密封容器中在100℃将所得混合物加热24小时。真空移除溶剂，将残余物用水(2.0mL)处理，且通过过滤收集所得沉淀并通过快速色谱纯化(SiO2，0-10％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物(20mg)；m/z 387.6[M+H]。
表1中使用方法22的实施例以类似的方式自合适的试剂合成。
方法23：
5-[5-(1-{5-[2-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001719220600773
二唑-3-基}环丁基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(实施例122，表1)的合成
用2M甲基胺的THF溶液(2.0mL，0.4mmol)处理实施例84(50mg，0.12mmol)，并在密封容器中在100℃加热2小时。将所得混合物用水(2.0mL)稀释，且通过过滤收集所得沉淀并通过制备型反相HPLC纯化(50mg)；m/z 401.7[M+H]。
表1中使用方法22的实施例以类似的方式合成。
方法24：
3-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600781
二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(实施例95，表1)的合成
Figure BPA00001719220600782
用1，4-二
Figure BPA00001719220600783
烷(2.0mL)和氢氧化锂(10％水溶液，3滴)处理实施例84(50mg，0.12mmol)，并在70℃将该混合物加热24小时。将所得混合物用水(2.0mL)稀释，通过过滤收集沉淀并通过制备型反相HPLC纯化(30mg)；m/z 388.5[M+H]。
表1中使用方法24的实施例以类似的方式自合适的试剂合成。
方法25：
5-(5-{1-[5-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-
Figure BPA00001719220600784
二唑-3-基]环丁基}吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例76，表1)的合成
Figure BPA00001719220600785
步骤1：5-{5-[1-(5-三氯甲基-1，2，4-
Figure BPA00001719220600791
二唑-3-基)-环丁基]-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基胺(R55)的合成。
用甲苯(10.0mL)和R54(0.23mL，1.3mmol)处理I-3.1(300mg，1.06mmol)，并在110℃将该反应搅拌2小时。将所得混合物冷却至室温并分配于乙酸乙酯和水之间。使两相分离且有机相用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤且真空移除溶剂，得到R55(354mg)；m/z 413[M+H]。
步骤2：5-(5-{1-[5-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-二唑-3-基]环丁基}吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例76)的合成。
用DMF(5.0mL)和R55(354mg，0.860mmol)处理R56(0.07mL，0.9mmol)，且将所得混合物搅拌30分钟。将该反应用水和乙酸乙酯稀释并使两相分离。有机相再用水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤且真空移除溶剂。粗品残余物通过快速色谱纯化(SiO2，3％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物(76.9mg)；m/z 364[M+H]。
方法26：
5-(5-{1-[5-(二甲基氨基)-1，2，4-二唑-3-基]环丁基}吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例15，表1)的合成
Figure BPA00001719220600794
用HATU(284mg，0.746mmol)、TEA(0.30mL，2.16mmol)和NMP(5.00mL)处理R57(75.0mg，0.539mmol)，且搅拌该混合物5分钟。然后加入I-3.1(153mg，0.539mmol)并将该混合物在80℃加热16小时。将该混合物通过制备型反相HPLC直接纯化，得到标题化合物(161mg)；m/z 338.2[M+H]。
方法27：
2-[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600801
二唑-5-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例59，表1)的合成
用DMF(2.0mL)、R7(342mg，1.55mmol)、2MNa2CO3(0.52mL，1.03mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(72mg，0.103mmol)处理I-4.5(200mg，0.516mmol)，并将所得混合物在80℃加热过夜。将该反应通过PTFE滤器，真空移除溶剂并将残余物分配于CH2Cl2和水之间。使两相分离且有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空移除溶剂。粗品残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(40mg)；m/z 446[M+H]。
表1中使用方法27的实施例以类似的方式自适当中间体I-4合成。实施例152、153、166和175使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂。
方法28：
5-{5-[1-(5-吡啶-3-基-1，2，4-
Figure BPA00001719220600803
二唑-3-基)-环丁基]-吡啶-2-基}-嘧啶-2-基胺(实施例73，表1)的合成
Figure BPA00001719220600804
用甲苯/乙醇混合物(1∶43.0mL)、R7(61mg，0.44mmol)、2M Na2CO3(0.40mL，0.81mmol)、1，1’-双-二苯基膦二茂铁(20mg，0.04mmol)和二氯(1，1’-双-二苯基膦二茂铁)钯(II)(30mg，0.04mmol)处理I-4.1(115mg，0.37mmol)，并将所得混合物在90℃加热3小时。将所得混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，且粗品残余物通过制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物(34mg)；m/z 372[M+H]。
表1中使用方法28的实施例以类似的方式自适当的中间体I-4合成。
方法29：
5-{5-[1-(5-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600811
二唑-3-基)环丁基]吡啶-2-基}嘧啶-2-胺(实施例140)的合成
Figure BPA00001719220600812
用DMF(1.50mL)、Cs2CO3(153mg，0.468mmol)和R58(77.5mg，0.416mmol)处理实施例90(75.0mg，0.208mmol)，并将所得混合物在60℃搅拌1小时。此时，加入R58(25mg，0.134mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)并将该反应在70℃加热1小时。直接通过反相HPLC将该混合物纯化(10-70％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)，得到标题化合物(18.0mg)；m/z 474.4[M+H]。
表1中使用方法的实施例29以类似的方式合成。实施例139在70℃加热1小时并且不需要加入第二种试剂。实施例141在60℃加热1小时，然后加入1.5当量的卤化物和2.25当量的碱，并继续加热1小时。实施例142在70℃加热1小时，然后在室温过周末。
方法30：
2-[4-(3-{1-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600821
二唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-N-叔丁基-N-甲基乙酰胺(实施例143)的合成
Figure BPA00001719220600822
步骤1：[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600823
二唑-5-基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯(R60)的合成。
根据用于实施例65步骤1的操作使用R59制备R60；m/z 447.4。
步骤2：[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-1，2，4-
Figure BPA00001719220600824
二唑-5-基)-吡唑-1-基]-乙酸(R61)的合成
根据用于实施例65步骤2的操作使用R60制备R61。
步骤3：2-[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-1，2，4-二
Figure BPA00001719220600825
唑-5-基)-吡唑-1-基]-N-叔丁基-N-甲基-乙酰胺(实施例143)的合成。
将R61(13.2mg，0.180mmol)加入至反应瓶中。制备并加入HATU(1.71g)在二甲基乙酰胺(20mL)中的储备溶液(0.800mL，0.180mmol)，然后制备并加入R61(502mg)和DIEA(0.627mL)在二甲基乙酰胺(DMA)中的储备溶液(9.0mL)(0.965mL，0.12mmol R60和0.36mmol DIEA)。在室温将所得混合物振荡过夜，并将残余物通过反相HPLC纯化(乙腈/水/0.1％甲酸)，得到标题化合物(23.1mg)；m/z 488.4[M+H]。
表1中使用方法30的实施例以类似的方式合成。
方法31
5-{1-[5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600831
二唑-3-基]-环丁基}-[2，3′]联吡啶基-6′-基胺(实施例145)的合成
Figure BPA00001719220600832
步骤1：1-[6-(5-氨基-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基]-环丁烷甲腈(R65)的合成
在20ml微波反应容器中，将R63(250mg，1.44mmol)和R64(520mg，1.59mmol)混合于甲苯(8ml)中。使用氩将该混合物脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(100mg，0.09mmol)。再次将该反应脱气，封盖并升温至115℃共1小时。冷却至室温后，加入I-1.1和四(三苯基膦)钯(0)(120mg，0.10mmol)。将容器封盖并升温至115℃过夜。此后将该反应冷却并浓缩。将粗品混悬于DCM/MeOH中，用硅胶处理并浓缩。所得固体经快速色谱纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得到R65(220mg)；m/z 252.2[M+H]。
步骤2：1-[6-(5-氨基-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基]-N-羟基-环丁烷甲脒(R66)的合成
向R65(220mg，0.88mmol)在乙醇(4ml)中的搅拌的混悬液中加入羟胺(50％水溶液，1ml)。将所得混合物在80℃搅拌过夜并冷却至室温。将该反应浓缩并用水稀释剩下的残余物。通过过滤收集所沉淀的黄色固体并用水洗涤，得到R66(115mg)。
步骤3：5-(5-{1-[5-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600841
二唑-3-基]-环丁基}-吡啶-2-基)-吡嗪-2-基胺(R67)的合成
在室温向R11(68mg，0.61mmol)在THF(5ml)中的混悬液中加入CDI(98mg，0.61mmol)。在50℃将该混合物搅拌30分钟，此后加入R66(115mg，0.40mmol)。将所得混合物在80℃加热3小时，冷却至室温并用乙酸(AcOH)(8ml)处理。将该反应升温至80℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应浓缩并用水稀释。用DCM萃取产物(2x)。将所合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。剩下的残余物通过快速色谱纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，得到R67(50mg)；m/z 361.2[M+H]。
步骤4：5-{1-[5-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600842
二唑-3-基]-环丁基}-[2，3′]联吡啶基-6′-基胺(实施例145)的合成
在80℃搅拌R67(50mg，0.14mmol)、R38(51mg，0.28mmol)和碳酸钾(38mg，0.28mmol)在DMF(2ml)中的混合物过夜。此后将该反应冷却至室温并倾倒入水和EtOAc中。分层且水相再用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。剩下的残余物通过快速色谱纯化(硅胶，0-8％MeOH/DCM)，得到标题化合物(35mg)；m/z 417.3[M+H]。
表1中使用方法31的实施例以类似的方式合成。
方法32
1-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600851
二唑-5-基)-哌啶-4-醇(实施例154)的合成
Figure BPA00001719220600852
步骤1：3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600853
二唑-5-醇(R68)的合成
在压力瓶中向I-2.1(2g，8.862mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中加入CDI(3.593g，22.16mmol)。将该反应混合物在75℃搅拌18小时。此后，将该反应混合物真空浓缩，用1N HCl水溶液将所得残余物淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.13g)，其为灰白色固体；m/z 252.4[M+1]。
步骤2：2-氯-5-[1-(5-氯-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600854
二唑-3-基)-环丁基]-吡啶(R69)的合成
在压力瓶中，向R68(300mg，1.192mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入POCl3(0.175mL，1.910mmol)和吡啶(0.481mL，5.960mmol)。在120℃将该反应混合物微波加热1小时。此后，将该反应混合物倾倒入冰水并用DCM萃取两次。合并有机相并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化(SiO2，5-40％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物(98mg)，其为浅黄色油；m/z 270.2[M]。
步骤3：1-{3-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-环丁基]-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600855
二唑-5-基}-哌啶-4-醇(R71)的合成
向R68(98mg，0.363mmol)在DMSO(1.5mL)中的溶液中加入R70(44.1mg，0.436mmol)和DIEA(0.158mL，0.908mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。此后，用水将该反应混合物淬灭并用EtOAc萃取两次。合并有机相并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(121mg)，其为浅黄色油；m/z 335.1[M+1]。
步骤4：1-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600861
二唑-5-基)-哌啶-4-醇(实施例154)的合成
在微波瓶中，向R7(96.4mg，0.436mmol)和Pd(PPh3)4(42mg，0.036mmol)混合物中加入R71的DMF(4mL)溶液(121mg，0.363mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.726mL)。将该反应混合物用氩净化，然后在110℃微波加热45分钟。此后，将用水该反应混合物淬灭并用EtOAc萃取两次。合并有机相并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化(SiO2，1.2-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(22mg)，其为白色固体；m/z 394.2[M+1]。
方法33
3-[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600862
二唑-5-基)-吡唑-1-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(实施例147)的合成
Figure BPA00001719220600863
步骤1：3-[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-[1，2，4]二
Figure BPA00001719220600864
唑-5-基)-吡唑-1-基]-2，2-二甲基-丙酸乙基酯(R73)的合成
向实施例90(300mg，0.832mmol)在NMP(10.0mL)中的溶液中加入R72(343mg，2.08mmol)和Cs2CO3(325mg，0.999mmol)，并将所得混合物在100℃搅拌4小时。此时，加入另一份R72(27mg，0.164mmol)并将该反应在100℃加热过夜。将所得混合物冷却并用乙酸乙酯和水稀释。然后将两相分离且有机相用水和盐水洗涤，收集，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用0-10％甲醇/DCM洗脱，得到标题化合物(170mg)；m/z489.4[M+H]。
步骤2：3-[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600871
二唑-5-基)-吡唑-1-基]-2，2-二甲基-丙酸(R74)的合成
用THF(1.60mL)、水(0.80mL)、甲醇(0.40mL)和氢氧化锂单水合物(43.9mg，1.04mmol)处理R73(170mg，0.348mmol)，并在45℃将所得混合物搅拌1小时。用1N HCl(1.04mL，1.04mmol)将该反应淬灭，并将该混合物真空浓缩，得到标题化合物(160mg)。
步骤3：3-[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-[1，2，4]二
Figure BPA00001719220600872
唑-5-基)-吡唑-1-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(实施例147)的合成
用HATU(186mg，0.488mmol)和DMF(3.5mL)处理R74(160mg，0.348mmol)。然后将氨气鼓泡通过该混合物2分钟两次，其间间隔5分钟，将容器封盖并搅拌1小时。然后直接通过反相制备型HPLC将所得混合物纯化(20-80％乙腈/水/0.1％三氟乙酸(TFA))，得到标题化合物(122mg)。
表1中使用方法33的实施例以类似的方式合成。
方法34
3-[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-[1，2，4]二唑-5-基)-吡唑-1-基]-2，2-二甲基-丙腈(实施例148)的合成
Figure BPA00001719220600882
用CH2Cl2(1.0mL)和吡啶(42.2μL，0.522mmol)处理TFAA(73μL，0.522mmol)并冷却至0℃。向该混合物中加入实施例147(48.0mg，0.104mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液，并将所得混合物升温至室温并搅拌1小时。然后通过加入饱和NaHCO3将该反应淬灭并搅拌30分钟。将该混合物用CH2Cl2和水稀释并分层。水层再用CH2Cl2萃取，且将所合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后用THF(1.0mL)、水(0.5mL)、甲醇(0.2mL)和氢氧化锂单水合物(8.6mg，0.21mmol)处理粗品残余物，并将所得混合物在40℃加热30分钟。然后将该混合物用饱和NaHCO3和乙酸乙酯稀释并分层。然后用乙酸乙酯萃取再次萃取水层，且将所合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用乙腈研磨，得到标题化合物(12.0mg)。
表1中使用方法34的实施例以类似的方式合成。
方法35
5-[5-(1-{5-[1-(2-氨基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600891
二唑-3-基}-环丁基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基胺(实施例150)的合成
Figure BPA00001719220600892
步骤1：{2-[4-(3-{1-[6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-3-基]-环丁基}-[1，2，4]二
Figure BPA00001719220600893
唑-5-基)-吡唑-1-基]-1，1-二甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(R75)的合成
用甲苯(1.00mL)、DIEA(70.3μL，0.403mmol)、叔丁醇(1.00mL)和叠氮磷酸二苯酯(69.4mg，0.252mmol)处理R74(110mg，0.202mmol)并将所得混合物在85℃搅拌过夜。然后加入另一份叔丁醇(0.5mL)，并再继续加热过夜。将所得混合物用乙酸乙酯稀释并先后用水和饱和NaHCO3洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，且将所得残余物通过快速色谱纯化，用0-10％甲醇/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(33.0mg)。
步骤2：5-[5-(1-{5-[1-(2-氨基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]
Figure BPA00001719220600894
二唑-3-基}-环丁基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基胺(实施例150)的合成
用CH2Cl2(1.0mL)和TFA(0.25mL)处理R75(33.0mg，0.062mmol)，且将所得混合物搅拌1.5小时。然后将该混合物浓缩至干，并直接通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(21.0mg)。
表1.最终化合物
Figure BPA00001719220600911
Figure BPA00001719220600921
Figure BPA00001719220600931
Figure BPA00001719220600941
Figure BPA00001719220600951
Figure BPA00001719220600961
Figure BPA00001719220600971
Figure BPA00001719220600981
Figure BPA00001719220601001
Figure BPA00001719220601011
Figure BPA00001719220601031
Figure BPA00001719220601041
Figure BPA00001719220601051
Figure BPA00001719220601061
Figure BPA00001719220601071
Figure BPA00001719220601081
Figure BPA00001719220601091
Figure BPA00001719220601101
Figure BPA00001719220601111
Figure BPA00001719220601121
分析方法
LC-MS方法A
Figure BPA00001719220601122
LC-MS方法B
Figure BPA00001719220601131
LC-MS方法C
Figure BPA00001719220601132
LC-MS方法D
Figure BPA00001719220601141
LC-MS方法E
Figure BPA00001719220601142
LC-MS方法F
Figure BPA00001719220601151
LC-MS方法G
LC-MS方法H
Figure BPA00001719220601161
LC-MS方法I
Figure BPA00001719220601162
LC-MS方法J
Figure BPA00001719220601171
生物学性质的评估
1.结合分析
在经闪烁亲近分析形式测量碘化(125I)FLAP抑制剂的化合物-特异性置换的结合分析中评估化合物结合FLAP的能力(所述闪烁亲近分析形式改编自S.Charleson等人，Mol.Pharmacol.，1992，41，873-879)。
将由表达重组人FLAP蛋白的sf9昆虫细胞制备的细胞片状沉淀物重新悬浮于缓冲液A[15mM Tris-HCl(pH 7.5)、2mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mMPMSF]中。用Dounce均质器使这些细胞裂解并将此材料以10,000xg离心10分钟。然后收集上清液并以100,000xg离心60分钟。为制备分析用膜蛋白，将100,000xg片状沉淀物的等份试样重新悬浮于1ml缓冲液A中，进行Dounce均质化，且最后进行均质器(polytron)混合(30秒)。将膜蛋白(25μl，5μg)与WGA SPA珠(Amersham)混合并搅拌1小时。向分析板(Perkin ElmerFlexiPlate)中添加25μl测试化合物(其在结合缓冲液[100mM Tris(pH 7.5)、140mM NaCl、5％甘油、2mM EDTA、0.5mM TCEP、0.05％Tween 20]中制备)和25μl[125I]L-691,831(MK-591的碘化类似物，Charleson等人，Mol.Pharmacol.，41，873-879，1992)且最后添加50μl珠/蛋白混合物。(最终浓度：珠：200μg/孔；蛋白：5μg/孔；[125I]探针，0.08nM/孔(17nCi/孔)。将这些板振荡2小时，之后在Microbeta板读数器上读数。通过添加10μM冷L-691,831化合物来测定非特异性结合。
一般而言，在以上分析中化合物的优选效力范围(IC50)为介于0.1nM至10μM之间，更优选效力范围为0.1nM至1μM，且最优选效力范围为0.1nM至100nM。
2.全血分析：
另外，在人全血分析中测试化合物以确定其在细胞系统中抑制LTB4合成的能力。将化合物与肝素化人全血混合，并在37℃培育15分钟。然后添加卡西霉素(Calcimycin)(最终浓度为20μM，在磷酸盐缓冲盐水中制备，pH 7.4)并再在37℃将混合物培育30分钟。使样品以低速度(1500xg)离心5分钟并丢弃血浆层。然后使用基于抗体的均相时间解析荧光法量测血浆LTB4浓度(CisBio，Bedford，MA)。
一般而言，在以上分析中化合物的优选效力范围(IC50)为介于10nM至10μM之间，更优选效力范围为10nM至1μM，且最优选效力范围为10nM至100nM。
使用方法
本发明化合物为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的有效抑制剂且由此表明其可抑制白三烯生成。因此，在本发明一个实施方案中，提供使用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗白三烯介导的病症的方法。在另一实施方案中，提供使用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗心血管疾病、炎性疾病、过敏性疾病、肺部疾病及纤维变性疾病、肾脏疾病及癌症的方法。
不欲受限于理论，本发明化合物通过抑制FLAP活性来阻断因5-LO氧化花生四烯酸及随后的代谢所致LT的产生。因此，抑制FLAP活性为预防及治疗各种由LT介导的疾病的具有吸引力的手段。这些疾病包括：
心血管疾病疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风、主动脉瘤、镰状细胞危象、缺血-再灌注损伤、肺动脉高压及败血症；
过敏性疾病，包括哮喘、过敏性鼻炎、鼻窦炎、特应性皮炎及荨麻疹；
纤维变性疾病，包括哮喘气道重塑、特发性肺部纤维化、硬皮病、石棉沉着病；
肺部综合征，包括成人呼吸窘迫综合征、病毒性细枝气管炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纤维化及枝气管肺部发育不良；
炎性疾病，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、肾小球肾炎、间质性膀胱炎、牛皮癣、炎性肠疾病、炎性疼痛、多发性硬化、全身性红斑狼疮、移植排斥、炎性及过敏性眼部疾病；
癌症，包括实体瘤、白血病及淋巴瘤；及
肾脏疾病，例如肾小球肾炎。
为了治疗上述疾病及病况，本发明化合物的治疗有效剂量通常将介于约0.01mg/kg体重/剂量至约100mg/kg体重/剂量之间；优选为约0.1mg/kg体重/剂量至约20mg/kg体重/剂量。例如，对于70kg个体给药而言，本发明化合物的该剂量范围可自约0.7mg/剂量至约7000mg/剂量，优选为约7.0mg/剂量至约1400mg/剂量。可能需要对常规给药进行一定程度的优化以确定最佳给药量及方式。活性成份可每天分1至6次给予。
一般给药及药物组合物
当作为药物品使用时，本发明化合物通常呈药物组合物形式给予。这些组合物可利用药物技术中熟知的操作制备，且其包含至少一种本发明化合物。本发明化合物也可单独给予或与佐剂组合给予，这些佐剂应可增强本发明化合物稳定性、在某些实施方案中有利于给予含其的药物组合物、促进溶解或分散、升高拮抗活性、提供辅助疗法等。本发明化合物可独立使用或结合本发明的其它活性物质，任选也可结合其它具有药理活性的物质。一般而言，本发明化合物可以以治疗有效量或药物有效量给予，但出于诊断或其它目的时其可以以较低量给予。
可使用任一已认可的药物组合物给予模式，以纯净形式或适当药物组合物形式的本发明化合物给药。因此，可呈固体、半固体、冻干粉末或液体剂型(如片剂、栓剂、丸剂、软弹性胶囊及硬明胶胶囊、粉剂、溶液、悬浮液或气溶胶或如此类)，优选以适于方便给予精确剂量的单位剂型给予，例如口服、口腔(如舌下)、经鼻、非经肠、局部、经皮、经阴道或经直肠给予。这些药物组合物通常将包括常用药物载体或赋形剂及作为活性药物的本发明化合物，且除此之外，其也可包括其它医用药物、药物剂、载体、佐剂、稀释剂、媒剂或其组合。这些药学上可接受的赋形剂、载体或添加剂以及制备适于各种给药模式的药物组合物的方法为本领域技术人员所熟知。现有技术由(例如)下列证实：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，A.Gennaro(ed.)，Lippincott Williams&Wilkins，2000；Handbook of PharmaceuticalAdditives，Michael&Irene Ash(eds.)，Gower，1995；Handbook of PharmaceuticalExcipients，A.H.Kibbe(ed.)，American Pharmaceutical Ass′n，2000；H.C.Anseland N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems 5thed.，Lea and Febiger，1990；这些文献中每篇的全文均以引用方式并入本文中，以便更好地阐述现有技术。
如本领域技术人员所预计，需选择具体药物制剂中所用本发明化合物的形式(如盐)，其应具有可有效地实施配制的适宜物理特性(如水溶性)。

Claims (29)

1.式I化合物：
Figure FPA00001719220500011
其中：
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-10碳环或5-11元杂环，其中各碳环或杂环任选地独立地被一至两个选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
R3为含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-11元杂芳基环，其中各R3任选地独立地被一至三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-3烷基羟基、-CN、氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基的基团取代；
R4为氢、卤素、C1-3烷基或腈；
R5为C1-6烷基、C3-10碳环、5-11元杂环、芳基、5-11元杂芳基、-C(O)-R6或-NR7R8，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R6为C3-8杂环、氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基或-NH-5-6元杂环，其各任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R7和R8各独立地为氢、-S(O)nC1-6烷基或C1-6烷基；
R9、R10和R11各独立地选自
(a)-H，
(b)-OH，
(c)卤素，
(d)-CN，
(e)-CF3，
(f)C1-6烷基，其任选地被一至三个-OH、-N(R12)(R13)、芳基、-O-C1-2烷基-芳基、3-6元杂环、-C(O)-3-6元杂环、C1-6烷氧基、-S(O)nC1-6烷基、-CO2R12、卤素、-CN或-C(O)N(R12)(R13)取代，
(g)C1-6烷氧基，
(h)-N(R12)(R13)，
(i)-S(O)nC1-6烷基，
(j)-CO2R12，
(k)-C(O)N(R12)(R13)，
(l)-S(O)2N(R12)(R13)，
(m)3-10元杂环基，其任选地被一至三个选自-OH、C1-6烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基-CO2R12、-S(O)nC1-6烷基、氧代、-C(O)N(R12)(R13)和-CO2R12的基团取代，
(n’)氧代，
(o)-C(O)-C1-3烷基、
(p)-C(O)-3-6元杂环，其任选地被一至三个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的基团取代，
(q)-OR12，
(r)5-11元杂芳基；
R12和R13各独立地选自-H、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-10碳环和3-6元杂环基，其各任选地独立地被一至三个-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R14)(R15)、-S(O)nC1-6烷基、CN、C3-10碳环、-CO2R14、CF3、3-6元杂环、卤素取代；或
R12和R13与其所连接的氮原子一起形成杂环，其任选地被一至三个-OH、CN、C1-6烷氧基或氧代取代；
R14和R15各独立地选自-H和-C1-6烷基；
n为0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、2.2.1双环庚基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢噻吩基，其中各碳环或杂环任选地独立地被一至两个选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中各R3任选地独立地被一至三个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羟基、-CN、氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基的基团取代；
R4为氢、卤素或甲基；
R5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、异
Figure FPA00001719220500032
唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、-C(O)-R6、羟基或-NR7R8，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R6为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基或-NH-5-6元杂环，其各任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R7和R8各独立地为氢、C1-5烷基或-S(O)nC1-6烷基；
R9、R10和R11各独立地选自
(a)-H，
(b)-OH，
(c)卤素，
(d)-CN，
(e)-CF3，
(f)C1-6烷基，其任选地被一至三个-OH、-N(R12)(R13)、苯基、苄基、苯乙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、-C(O)-3-6元杂环、C1-6烷氧基、-S(O)nC1-6烷基、-CO2R12、卤素、-CN或-C(O)N(R12)(R13)取代，
(g)C1-6烷氧基，
(h)-N(R12)(R13)，
(i)-S(O)nC1-6烷基，
(j)-CO2R12，
(k)-C(O)N(R12)(R13)，
(l)-S(O)2N(R12)(R13)，
(m)氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或硫吗啉基二氧化物，其任选地被一至三个选自-OH、C1-6烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基-CO2R12、-S(O)nC1-6烷基、氧代、-C(O)N(R12)(R13)和-CO2R12的基团取代，
(n’)氧代，
(o)-C(O)-C1-3烷基，
(p)-C(O)-3-6元杂环，其任选地被一至三个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的基团取代，
(q)-OR12，
(r)咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻吩基或呋喃基；
R12和R13各独立地选自-H、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基和3-6元杂环基，其各任选地独立地被一至三个-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R14)(R15)、-S(O)nC1-6烷基、CN、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CO2R14、CF3、3-6元杂环、卤素取代；或
R12和R13与其所连接的氮原子一起形成杂环，其任选地被一至三个-OH、CN、C1-6烷氧基或氧代取代；
R14和R15各独立地选自-H和-C1-6烷基；
n为0或2；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基、环戊基、环己基或四氢吡喃基，其中各碳环或杂环任选地独立地被一至两个选自C1-3烷基和卤素的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中各R3任选地独立地被一至三个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羟基、-CN、氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中：
R5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、呋喃基、噻唑基、
Figure FPA00001719220500041
唑基、异
Figure FPA00001719220500042
唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、-C(O)-R6、羟基或-NR7R8，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R6为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氨基、C1-3烷基氨基或二C1-3烷基氨基；
R7和R8各独立地为氢、C1-5烷基或-S(O)2C1-6烷基；
R9、R10和R11各独立地选自
(a)-H，
(b)-OH，
(c)卤素，
(d)-CN，
(e)-CF3，
(f)C1-6烷基，其任选地被一至三个-OH、-N(R12)(R13)、苯基、苄基、苯乙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、-C(O)-3-6元杂环、C1-6烷氧基、-S(O)nC1-6烷基、-CO2R12、卤素、-CN或-C(O)N(R12)(R13)取代，
(g)C1-6烷氧基，
(h)-N(R12)(R13)，
(i)-S(O)2C1-6烷基，
(j)-CO2R12，
(k)-C(O)N(R12)(R13)，
(l)-S(O)2N(R12)(R13)，
(m)氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或硫吗啉基二氧化物，其任选地被一至三个选自-OH、C1-6烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基-CO2R12、-S(O)nC1-6烷基、氧代、-C(O)N(R12)(R13)和-CO2R12的基团取代，
(n’)氧代，
(o)-C(O)-C1-3烷基，
(p)-C(O)-3-6元杂环，其任选地被一至三个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的基团取代，
(q)-OR12，
(r)咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻吩基或呋喃基；
R12和R13各独立地选自-H、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基和3-6元杂环基，其各任选地独立地被一至三个-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R14)(R15)、-S(O)nC1-6烷基、CN、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CO2R14、CF3、3-6元杂环、卤素取代；或
R12和R13与其所连接的氮原子一起形成杂环，其任选地被一至三个-OH、CN、C1-6烷氧基或氧代取代；
R14和R15各独立地选自-H和-C1-6烷基；
n＝2；
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1或2的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基或四氢吡喃基，其各任选地独立地被一至两个选自甲基和氟的基团取代；
R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中各R3任选地独立地被一至三个选自甲基、-CN、-NH-CH3和氨基的基团取代；
R4为氢；
R5为苯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、
Figure FPA00001719220500061
唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基或-NR7R8，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
R7和R8各独立地为氢或C1-3烷基；
R9、R10和R11各独立地选自
(a)-H，
(b)-OH，
(c)卤素，
(d)-CN，
(e)-CF3，
(f)C1-6烷基，其任选地被一至三个-OH、-N(R12)(R13)、苯基、苄基、苯乙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、-C(O)-3-6元杂环、C1-6烷氧基、-S(O)2C1-6烷基、-CO2R12、卤素、-CN或-C(O)N(R12)(R13)取代，
(g)C1-6烷氧基，
(h)-N(R12)(R13)，
(i)-S(O)2C1-6烷基，
(j)-CO2R12，
(k)-C(O)N(R12)(R13)，
(l)-S(O)2N(R12)(R13)，
(m)氧杂环丁烷基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或硫吗啉基二氧化物，其任选地被一至三个选自-OH、C1-6烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基-CO2R12、-S(O)2C1-6烷基、氧代、-C(O)N(R12)(R13)和-CO2R12的基团取代，
(n’)氧代，
(o)-C(O)-C1-3烷基，
(p)-C(O)-哌啶基或-C(O)-吡咯烷基，其各任选地被一至三个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的基团取代、
(q)-OR12，
(r)咪唑基、吡咯基或吡唑基；
R12和R13各独立地选自-H、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基和3-6元杂环基，其各任选地独立地被一至三个-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R14)(R15)、-S(O)2C1-6烷基、CN、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CO2R14、CF3、3-6元杂环、卤素取代；或
R12和R13与其所连接的氮原子一起形成杂环，其任选地被一至三个-OH、CN、C1-6烷氧基或氧代取代；
R14和R15各独立地选自-H和-C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基；
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求6的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为四氢吡喃基；
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求6的化合物，其中：
R3选自
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求6的化合物，其中：
R5选自咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、唑基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基和苯基，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求6的化合物，其中：
R5为-NR7R8，任选地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求6的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基或四氢吡喃基；
R3选自
Figure FPA00001719220500083
R4为氢；
R5选自咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、
Figure FPA00001719220500084
唑基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基和苯基，其中各R5任选地独立地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求6的化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基或四氢吡喃基；
R3选自
Figure FPA00001719220500091
R4为氢；
R5为-NR7R8，其任选地被一至三个选自R9、R10和R11的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
14.式IA化合物：
Figure FPA00001719220500092
其中：
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-10碳环或5-11元杂环，其中各碳环或杂环任选地独立地被一至两个选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
R3为含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-11元杂芳基环，其中各R3任选地独立地被一至三个氨基取代；
R4为氢、C1-3烷基或卤素；
R5为5-11元杂芳基，其任选独立地被一至三个C1-6烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
15.权利要求14的式(IA)化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，其中各碳环或杂环任选地独立地被一至两个选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，其中各R3任选地独立地被一至三个氨基取代；
R4为氢；
R5为吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、
Figure FPA00001719220500093
唑基、异
Figure FPA00001719220500094
唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基，其中各R5任选地被一至三个C1-6烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求14或15的式(IA)化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基或四氢吡喃基；
或其药学上可接受的盐。
17.权利要求14-16的式(IA)化合物，其中：
R3为嘧啶基，其被氨基取代；
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求14-17的式(IA)化合物，其中：
R5为吡唑基或吡啶基，其各任选地被一至三个C1-3烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
19.权利要求14或15的式(IA)化合物，其中：
R1和R2与其所连接的碳原子一起为环丁基或四氢吡喃基；
R3为嘧啶基，其被氨基取代；
R4为H；
R5为吡唑基或吡啶基，其各任选地被一至三个甲基取代；
或其药学上可接受的盐。
20.化合物，其选自：
Figure FPA00001719220500101
Figure FPA00001719220500111
Figure FPA00001719220500121
Figure FPA00001719220500131
Figure FPA00001719220500141
Figure FPA00001719220500151
Figure FPA00001719220500171
Figure FPA00001719220500181
Figure FPA00001719220500191
Figure FPA00001719220500201
Figure FPA00001719220500211
Figure FPA00001719220500221
或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的化合物，其选自：
Figure FPA00001719220500222
Figure FPA00001719220500251
Figure FPA00001719220500261
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Figure FPA00001719220500281
Figure FPA00001719220500291
Figure FPA00001719220500301
Figure FPA00001719220500331
或其药学上可接受的盐。
22.权利要求21的化合物，其选自：
Figure FPA00001719220500332
Figure FPA00001719220500341
Figure FPA00001719220500351
Figure FPA00001719220500361
或其药学上可接受的盐。
23.药物组合物，其包含如权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和/或载体。
24.一种治疗白三烯介导的病症的方法，其包括将有效量的如权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐给予有此需要的患者。
25.如权利要求24的方法，其中该白三烯介导的病症选自心血管疾病、炎性疾病、过敏性疾病、肺部疾病及纤维变性疾病、肾脏疾病及癌症。
26.如权利要求25的方法，其中该白三烯介导的病症为动脉粥样硬化。
27.如权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
28.如权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗白三烯介导的病症。
29.如权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗白三烯介导的病症，该病症选自心血管疾病、炎性疾病、过敏性疾病、肺部疾病及纤维变性疾病、肾脏疾病及癌症。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2609092B1 (en) * 2010-08-26 2015-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
US8580825B2 (en) * 2010-09-23 2013-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
AU2011305667A1 (en) 2010-09-23 2013-03-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
AR089853A1 (es) 2012-02-01 2014-09-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de oxadiazol de la produccion de leucotrienos para terapia de combinacion, composicion farmaceutica, uso
EP3070085B1 (en) * 2013-02-04 2019-01-09 Janssen Pharmaceutica NV Flap modulators
EP2875736B1 (en) 2013-11-26 2016-07-27 Citrage N-Carbamoylputrescine to enhance muscle protein synthesis

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1835755A (zh) * 2003-08-13 2006-09-20 希龙公司 Gsk－3抑制剂及其用途
WO2008030369A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of 5 -lipoxygenase activating protein ( flap)
US20090192171A1 (en) * 2005-11-04 2009-07-30 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-Lipoxygenase-Activating Protein (FLAP) Inhibitors
WO2010017870A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische triazolderivate zur behandlung von tumoren

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA004740B1 (ru) 1999-08-06 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Интерлейкин-5 ингибирующие производные 6-азаурацила
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
JP2008516968A (ja) 2004-10-18 2008-05-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ジフェニル置換アルカン類
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) * 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2648555A1 (en) * 2006-04-11 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Diaryl substituted alkanes
EP2452683A3 (en) 2006-06-26 2012-08-22 Amgen Inc. Methods for treating atherosclerosis
EP2148878A4 (en) 2007-04-20 2011-08-10 Merck Canada Inc NEW HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE
AU2008266960A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Diphenyl substituted alkanes
WO2009048547A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Merck & Co., Inc. Diphenyl substituted cycloalkanes
AU2009309019B2 (en) * 2008-10-31 2014-11-13 Merck Sharp & Dohme Llc P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
EP2393811A1 (en) 2009-02-04 2011-12-14 Pfizer Inc. 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives
SG185414A1 (en) 2010-05-12 2012-12-28 Univ Vanderbilt Heterocyclic sulfone mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP2606045B1 (en) * 2010-08-16 2016-01-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
EP2609092B1 (en) * 2010-08-26 2015-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
AU2011305667A1 (en) 2010-09-23 2013-03-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
US8580825B2 (en) * 2010-09-23 2013-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1835755A (zh) * 2003-08-13 2006-09-20 希龙公司 Gsk－3抑制剂及其用途
US20090192171A1 (en) * 2005-11-04 2009-07-30 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-Lipoxygenase-Activating Protein (FLAP) Inhibitors
WO2008030369A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of 5 -lipoxygenase activating protein ( flap)
WO2010017870A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische triazolderivate zur behandlung von tumoren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
朱武生，等: "5脂氧合酶激活蛋白介导人脐静脉内皮细胞氧化损伤", 《中国动脉硬化杂志》, vol. 16, no. 6, 31 December 2008 (2008-12-31), pages 457 - 460 *

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Publication number Publication date
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