JP2018516254A - バニン1酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
A1はNであり、A2はC(R3)であり、A3はC(R3)である、
A1はC(R3)であり、A2はNであり、A3はC(R3)である、
A1はC(R3)であり、A2はC(R3)であり、A3はNである、
A1はNであり、A2はNであり、A3はC(R3)である、または
A1はC(R3)であり、A2はNであり、A3はNであり、
R1は、
(i)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい6〜10員アリール、および
(ii)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい5〜11員ヘテロアリールであって、(a)−N=、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含み、(b)式(I)のカルボニルに窒素を介して結合していない5〜11員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Wは、
(i)−NHCG2−R2、
(ii)−NHCG2CG2−R2、
(iii)−OCG2−R2、
(iv)−OCG2CG2−R2
からなる群から選択され、
R2は、
(i)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよいフェニル、
(ii)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであって、−N=、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、
(iii)1、2、3、4、5、または6つのEで置換されていてもよい−C3〜C7カルボシクリル、
(iv)1、2、3、4、5、または6つのEで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリル、および
(v)1、2、3、4、5、または6つのEで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、(i)第1のヘテロシクリル環ヘテロ原子−N−を介してWに結合しており、(ii)−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から独立に選択される第2の環ヘテロ原子を含んでもよい4〜7員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
R3は、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CF2CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−SCH3、−SCH2F、−SCHF2、および−SCF3からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Eは、
(i)−H、
(ii)−ハロ、
(iii)−CN、
(iv)−OH、
(v)−CO2H、
(vi)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(vii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−OC1〜C6アルキル、
(viii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SC1〜C6アルキル、
(ix)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキル、
(x)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−OC3〜C5シクロアルキル、
(xi)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SC3〜C5シクロアルキル、
(xii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル(C3〜C5シクロアルキル)、
(xiii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、または−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリル、
(xiv)−NH2、
(xv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NH(C1〜C6アルキル)、
(xvi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)2、
(xvii)−C(O)NH2、
(xviii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、
(xix)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、
(xx)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、
(xxi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、
(xxii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SO2(C1〜C6アルキル)、
(xxiii)−SO2NH2、
(xxiv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SO2NH(C1〜C6アルキル)、
(xxv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−SO2N(C1〜C6アルキル)2、
(xxvi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NHSO2(C1〜C6アルキル)、および
(xxvii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)SO2(C1〜C6アルキル)
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Gは、
(i)−H、
(ii)−ハロ、
(iii)−OH、
(iv)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(v)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−OC1〜C6アルキル、
(vi)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−SC1〜C6アルキル、
(vii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−NH(C1〜C6アルキル)、
(viii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)2、
(ix)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキル、および
(x)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、もしくは−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む4〜5員ヘテロシクリル
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
または2つのジェミナルなGが、これらが結合している炭素と一緒になって、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキレンもしくは1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリレンを形成していてもよく、前記4〜5員ヘテロシクリレンは、−N(J)−、−O−、もしくは−S−からなる群から独立に選択される1個のヘテロ原子を含み、
Jは、
(i)−H、
(ii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(iii)−C(O)NH2、
(iv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、
(v)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、および
(vi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのハロで置換されていてもよい−SO2(C1〜C6アルキル)
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Kは、−H、−F、−Cl、−OH、−CN、−CO2H、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CF2CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−SCH3、−SCH2F、−SCHF2、−SCF3 −NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、および−CONH2からなる群から、出現する毎に独立に選択される]。
R1は、
(i)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい6〜10員アリール、および
(ii)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであって、(a)−N=、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含み、(b)式(I)のカルボニルに窒素を介して結合していない5〜6員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Wは、
(i)−NHCG2−R2、
(ii)−NHCG2CG2−R2、
(iii)−OCG2−R2、
(iv)−OCG2CG2−R2
からなる群から選択され、
R2は、
(i)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよいフェニル、
(ii)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであって、−N=、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、および
(iii)1、2、3、4、5、または6つのEで置換されていてもよい−C3〜C7カルボシクリル
からなる群から選択され、
R3は、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CF2CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−SCH3、−SCH2F、−SCHF2、および−SCF3からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Eは、
(i)−H、
(ii)−ハロ、
(iii)−CN、
(iv)−OH、
(v)−CO2H、
(vi)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(vii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−OC1〜C6アルキル、
(viii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SC1〜C6アルキル、
(ix)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキル、
(x)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−OC3〜C5シクロアルキル、
(xi)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SC3〜C5シクロアルキル、
(xii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル(C3〜C5シクロアルキル)、
(xiii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、または−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリル、
(xiv)−NH2、
(xv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NH(C1〜C6アルキル)、
(xvi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)2、
(xvii)−C(O)NH2、
(xviii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、
(xix)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、
(xx)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、
(xxi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、
(xxii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SO2(C1〜C6アルキル)、
(xxiii)−SO2NH2、
(xxiv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SO2NH(C1〜C6アルキル)、
(xxv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−SO2N(C1〜C6アルキル)2、
(xxvi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NHSO2(C1〜C6アルキル)、および
(xxvii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)SO2(C1〜C6アルキル)
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Gは、
(i)−H、
(ii)−ハロ、
(iii)−OH、
(iv)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(v)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−OC1〜C6アルキル、
(vi)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−SC1〜C6アルキル、
(vii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−NH(C1〜C6アルキル)、
(viii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)2、
(ix)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキル、および
(x)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、もしくは−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む4〜5員ヘテロシクリル
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
または2つのジェミナルなGが、これらが結合している炭素と一緒になって、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキレンもしくは1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリレンを形成していてもよく、前記4〜5員ヘテロシクリレンは、−N(J)−、−O−、もしくは−S−からなる群から独立に選択される1個のヘテロ原子を含み、
Jは、
(i)−H、
(ii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(iii)−C(O)NH2、
(iv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、
(v)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、および
(vi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのハロで置換されていてもよい−SO2(C1〜C6アルキル)
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Kは、−H、−F、−Cl、−OH、−CN、−CO2H、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CF2CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−SCH3、−SCH2F、−SCHF2、−SCF3 −NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、および−CONH2からなる群から、出現する毎に独立に選択される]。
R1は、
(i)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい6〜10員アリール、および
(ii)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであって、(a)−N=、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含み、(b)式(I)のカルボニルに窒素を介して結合していない5〜6員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Wは、
(i)−NHCG2−R2、
(ii)−NHCG2CG2−R2、
(iii)−OCG2−R2、
(iv)−OCG2CG2−R2
からなる群から選択され、
R2は、
(i)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよいフェニル、
(ii)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであって、−N=、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、および
(iii)1、2、3、4、5、または6つのEで置換されていてもよい−C3〜C7カルボシクリル
からなる群から選択され、
R3は、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CF2CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−SCH3、−SCH2F、−SCHF2、および−SCF3からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Eは、
(i)−H、
(ii)−ハロ、
(iii)−CN、
(iv)−OH、
(v)−CO2H、
(vi)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(vii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−OC1〜C6アルキル、
(viii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SC1〜C6アルキル、
(ix)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキル、
(x)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−OC3〜C5シクロアルキル、
(xi)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SC3〜C5シクロアルキル、
(xii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル(C3〜C5シクロアルキル)、
(xiii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、または−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリル、
(xiv)−NH2、
(xv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NH(C1〜C6アルキル)、
(xvi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)2、
(xvii)−C(O)NH2、
(xviii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、
(xix)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、
(xx)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、
(xxi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、
(xxii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SO2(C1〜C6アルキル)、
(xxiii)−SO2NH2、
(xxiv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SO2NH(C1〜C6アルキル)、
(xxv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−SO2N(C1〜C6アルキル)2、
(xxvi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NHSO2(C1〜C6アルキル)、および
(xxvii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)SO2(C1〜C6アルキル)
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Gは、
(i)−H、
(ii)−ハロ、
(iii)−OH、
(iv)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(v)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−OC1〜C6アルキル、
(vi)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−SC1〜C6アルキル、
(vii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−NH(C1〜C6アルキル)、
(viii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)2、
(ix)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキル、および
(x)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、もしくは−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む4〜5員ヘテロシクリル
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
または2つのジェミナルなGが、これらが結合している炭素と一緒になって、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキレンもしくは1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリレンを形成していてもよく、前記4〜5員ヘテロシクリレンは、−N(J)−、−O−、もしくは−S−からなる群から独立に選択される1個のヘテロ原子を含み、
Jは、
(i)−H、
(ii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(iii)−C(O)NH2、
(iv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、
(v)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、および
(vi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのハロで置換されていてもよい−SO2(C1〜C6アルキル)
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Kは、−H、−F、−Cl、−OH、−CN、−CO2H、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CF2CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−SCH3、−SCH2F、−SCHF2、−SCF3 −NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、および−CONH2からなる群から、出現する毎に独立に選択され
但し、R1がフェニルであるとき、R2もフェニルになることはなく、
また、R1がフェニルであり、Wが−OCG2CG2−R2であるとき、R2がチオフェニルになることはない]。
R1は、
(i)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい6〜10員アリール、および
(ii)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであって、(a)−N=、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含み、(b)式(I)のカルボニルに窒素を介して結合していない5〜6員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
R2は、
(i)1、2、3、4、5、または6つのEで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリル、および
(ii)1、2、3、4、5、または6つのEで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、(i)第1のヘテロシクリル環ヘテロ原子−N−を介して−NH−(CG2)n−に結合しており、(ii)−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から独立に選択される第2の環ヘテロ原子を含んでもよい4〜7員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
nは、1および2からなる群から選択され、
R3は、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CF2CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−SCH3、−SCH2F、−SCHF2、および−SCF3からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Eは、
(i)−H、
(ii)−ハロ、
(iii)−CN、
(iv)−OH、
(v)−CO2H、
(vi)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(vii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−OC1〜C6アルキル、
(viii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SC1〜C6アルキル、
(ix)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキル、
(x)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−OC3〜C5シクロアルキル、
(xi)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SC3〜C5シクロアルキル、
(xii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル(C3〜C5シクロアルキル)、
(xiii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、または−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリル、
(xiv)−NH2、
(xv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NH(C1〜C6アルキル)、
(xvi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)2、
(xvii)−C(O)NH2、
(xviii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、
(xix)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、
(xx)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、
(xxi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、
(xxii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SO2(C1〜C6アルキル)、
(xxiii)−SO2NH2、
(xxiv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SO2NH(C1〜C6アルキル)、
(xxv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−SO2N(C1〜C6アルキル)2、
(xxvi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NHSO2(C1〜C6アルキル)、および
(xxvii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)SO2(C1〜C6アルキル)
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Gは、
(i)−H、
(ii)−ハロ、
(iii)−OH、
(iv)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(v)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−OC1〜C6アルキル、
(vi)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−SC1〜C6アルキル、
(vii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−NH(C1〜C6アルキル)、
(viii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)2、
(ix)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキル、および
(x)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、もしくは−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む4〜5員ヘテロシクリル
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
または2つのジェミナルなGが、これらが結合している炭素と一緒になって、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキレンもしくは1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリレンを形成していてもよく、前記4〜5員ヘテロシクリレンは、−N(J)−、−O−、もしくは−S−からなる群から独立に選択される1個のヘテロ原子を含み、
Jは、
(i)−H、
(ii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(iii)−C(O)NH2、
(iv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、
(v)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、および
(vi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのハロで置換されていてもよい−SO2(C1〜C6アルキル)
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Kは、−H、−F、−Cl、−OH、−CN、−CO2H、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CF2CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−SCH3、−SCH2F、−SCHF2、−SCF3 −NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、および−CONH2からなる群から、出現する毎に独立に選択される]。
も含む場合がある。
a.治療を必要とする患者への、本発明の化合物と薬学的に活性のある別の薬剤のそうした組合せの同時投与[この場合、こうした成分は、前記成分を前記患者に対して実質的に同時に放出する単一剤形に一緒に製剤される]、
b.治療を必要とする患者への、本発明の化合物と薬学的に活性のある別の薬剤のそうした組合せの実質的同時投与[この場合、こうした成分は、前記患者によって実質的に同時に摂取され、その後前記成分が前記患者に対して実質的に同時に放出される、別個の剤形に、互いから離れて製剤される]、
c.治療を必要とする患者への、本発明の化合物と薬学的に活性のある別の薬剤のそうした組合せの順次投与[この場合、こうした成分は、前記患者によって、各投与の間に有意な時間間隔をおいて連続的に摂取され、その後前記成分が前記患者に対して実質的に異なる時期に放出される、別個の剤形に、互いから離れて製剤される]、
d.治療を必要とする患者への、本発明の化合物と薬学的に活性のある別の薬剤のそうした組合せの順次投与[この場合、こうした成分は、前記成分を制御された用量で放出する単一剤形に一緒に製剤される]。
免疫調節および/または抗炎症薬(限定はしないが、メトトレキセート、レフルノミド、シクレソニド クロロキン、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィン、スルファサラジン、金チオリンゴ酸ナトリウム、シクロスポリン、アザチオプリン、クロモリン、ヒドロキシカルバミド、レチノイド、フマル酸エステル(フマル酸モノメチルおよびジメチルなど)、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、テリフルノミド、トシル酸スプラタスト、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、ラキニモド、ボクロスポリン、PUR−118、AMG357、AMG811、BCT197を含める)、
抗マラリア薬(限定はしないが、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil)およびクロロキン(Aralen)、シクロホスファミド(Cytoxan)、メトトレキセート(Rheumatrex)、アザチオプリン(Imuran)、メサラミン(Asacol)、およびスルファサラジン(Azulfidine)を含める)、
抗生物質(限定はしないが、Flagylまたはシプロフロキサシンを含める)、
抗TNFα薬(限定はしないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、およびエタネルセプトを含める)、
抗CD20剤(限定はしないが、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、およびPF−05280586を含める)、
止痢薬、たとえば、ジフェノキシラート(Lomotil)やロペラミド(Imodium)、
胆汁酸結合薬、たとえば、コレスチラミン、アロセトロン(Lotronex)、ルビプロストン(Amitiza)、
緩下薬、たとえば、マグネシア乳、ポリエチレングリコール(MiraLax)、Dulcolax、Correctol、Senokot、および抗コリン薬または鎮痙薬、たとえば、ジサイクロミン(Bentyl)、
Tリンパ球活性化阻害薬(限定はしないが、アバタセプトを含める)、
経口、吸入、注射、局所、直腸、眼内送達投与することができる糖質コルチコイド受容体モジュレーター(限定はしないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、デスオキシメタゾン、メチルプレドニゾロン、またはPF−04171327を含める)、
アミノサリチル酸誘導体(限定はしないが、スルファサラジンおよびメサラジンを含める)、
抗α4インテグリン薬(限定はしないが、ナタリズマブを含める)、
α1−またはα2−アドレナリン作動薬(限定はしないが、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンもしくはナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、またはエチルノルエピネフリン塩酸塩を含める)、
β−アドレナリン作動薬(限定はしないが、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールを含める)、
抗コリン薬(限定はしないが、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、アクリジニウム臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピン、またはテレンゼピンを含める)、
吸入長時間作用性β作動薬、長時間作用性ムスカリン拮抗薬、および長時間作用性副腎皮質ステロイド(限定はしないが、次の参照文献:Y.Mushtaq、The COPD pipeline、Nat Rev Drug Discov、2014、13(4)、253〜254、http://dx.doi.org/10.1038/nrd425に含まれるものを含める)、
ロイコトリエン経路モジュレーター(限定はしないが、(ジロートンなどの)5−LO阻害薬、FLAP拮抗薬(ベリフラポン、フィボフラポンなど)、LTD4拮抗薬(モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなど)を含める)、
H1受容体拮抗薬(限定はしないが、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミンを含める)、
PDE4阻害薬(限定はしないが、アプレミラスト、ロフルミラスト、またはAN2728を含める)、
ビタミンD受容体モジュレーター(限定はしないが、パリカルシトールを含める)、
Nrf2経路活性化薬(限定はしないが、フマレート、スルフォラファン、およびバルドキソロンメチルを含める)、
RAR関連オーファン受容体(ROR)ファミリー、特にRORgのモジュレーター、
ケモカイン受容体のモジュレーターおよび/または拮抗薬(限定はしないが、CCR2拮抗薬(CCX140、BMS−741672、PF−4634817、CCX−872、NOX−E36など)、CCR2/5拮抗薬(PF−4634817など)、CCR9(ベルシルノン(vercirnon)、CCX507など)、CCR1モジュレーター、CCR4モジュレーター、CCR5モジュレーター、CCR6モジュレーター、CXCR6モジュレーター、CXCR7モジュレーター、およびCXCR2モジュレーター(ダニリキシン(danirixin)、AZD5069など)を含める)、
プロスタグランジン(限定はしないが、プロスタサイクリンを含める)、
PDE5阻害薬(限定はしないが、シルデナフィル、PF−489791、バルデナフィル、およびタダラフィルを含める)、
エンドセリン受容体拮抗薬(限定はしないが、ボセンタン、アンブリセンタン、スパルセンタン(sparsentan)、アトラセンタン、ジボテンタン、およびマシテンタンを含める)、
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬(限定はしないが、リオシグアトを含める)、
インターフェロン(限定はしないが、インターフェロンβ1a インターフェロンβ1bを含める)、
スフィンゴシン−1−リン酸受容体モジュレーター(限定はしないが、フィンゴリモド、ポネシモドを含める)、
補体経路の阻害薬(限定はしないが、C5aR拮抗薬(CCX168、PMX−53、NN8210など)、C5阻害薬(エクリズマブなど)、補体因子BおよびDの阻害薬、MASP2の阻害薬(OMS−721など)、およびARC−1905を含める)、
ヤヌスキナーゼの阻害薬(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2の1つまたは複数)(限定はしないが、デセルノチニブ(decernotinib)、セルズラチニブ(cerdulatinib)、JTE−052、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ(Peficitinib)、GLPG−0634、INCB−47986、INCB−039110、PF−04965842、XL−019、ABT−494、R−348、GSK−2586184、AC−410、BMS−911543、およびPF−06263276を含める)、
他の抗炎症性または免疫調節性キナーゼの阻害薬(限定はしないが、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害薬、p38MAPキナーゼ阻害薬(PF−3715455、PH−797804、AZD−7624、AKP−001、UR−13870、FX−005、セマピモド(semapimod)、ペクスメチニブ(pexmetinib)、ARRY−797、RV−568、ジルマピモド(dilmapimod)、ラリメチニブ(ralimetinib)など)、PI3K阻害薬(GSK−2126458、ピララリシブ(pilaralisib)、GSK−2269557など)、PI3Kgおよび/またはPI3Kd阻害薬(CAL−101/GS−1101、ドゥベリシブ(duvelisib)など)、JNK阻害薬、ERK1および/または2阻害薬、IKKb阻害薬、BTK阻害薬、ITK阻害薬、ASK1阻害薬(GS−4997など)、PKC阻害薬(ソトラスタウリンなど)、TrkA拮抗薬(CT−327など)、MEK1阻害薬(E6201など)を含める)、
抗酸化薬(限定はしないが、ミエロペルオキシダーゼ阻害薬(AZD−3241など)、NOX4および他のNOX酵素(GKT−137831など)、およびN−アセチルシステインを含める)、
IL5の阻害薬(限定はしないが、メポリズマブ、レスリズマブ、およびベンラリズマブ(benralizumab)を含める)、
IL4の阻害薬(限定はしないが、パスコリズマブ(pascolizumab)、アルトラキンセプト(altrakincept)、およびピトラキンラを含める)、
IL13の阻害薬(限定はしないが、トラロキヌマブ(tralokinumab)、アンルキンズマブ(anrukinzumab)、およびレブリキズマブを含める)、
抗IL6薬(限定はしないが、トシリズマブ、オロキズマブ(olokizumab)、シルツキシマブ、PF−4236921、およびシルクマブ(sirukumab)を含める)、
IL17/IL17Rの阻害薬/拮抗薬(限定はしないが、セクキヌマブ、RG−7624、ブロダルマブ、およびイキセキズマブを含める)、
IL12および/またはIL23の拮抗薬(限定はしないが、チルドラキズマブ(tildrakizumab)、グセルクマブ(guselkumab)、MEDI2070、およびAMG139を含める)、
IL33の阻害薬(限定はしないが、AMG282を含める)、
IL9の阻害薬(限定はしないが、MEDI−528を含める)、
GM−CSFの阻害薬(限定はしないが、MT203を含める)、
抗CD4薬(限定はしないが、トレガリズマブ(tregalizumab)およびリゲリモド(rigerimod)を含める)、
CRTH2拮抗薬(限定はしないが、AZD−1981を含める)、
SLEの患者で増加することの多いタンパク質であるBリンパ球刺激因子(BLYS、BAFFとしても知られる)の阻害薬(限定はしないが、ベリムマブ、タバルマブ(tabalumab)、ブリシビモド(blisibimod)、およびアタシセプトを含める)、
CD22特異的モノクローナル抗体(限定はしないが、エピラツズマブを含める)、
インターフェロンαの阻害薬(限定はしないが、シファリムマブ(sifalimumab)およびロンタリズマブ(rontalizumab)を含める)、
I型インターフェロン受容体の阻害薬(限定はしないが、MEDI−546を含める)、
FcγRIIB作動薬(限定はしないが、SM−101を含める)、
熱ショックタンパク質10(Hsp10、シャペロニン10またはEPFとしても知られる)の改変および/または組換え版(限定はしないが、INV−103を含める)、
TNFスーパーファミリー受容体12A(TWEAK受容体)の阻害薬(限定はしないが、BIIB−023、エナバツズマブ(enavatuzumab)、およびRG−7212を含める)、
キサンチンオキシダーゼの阻害薬(限定はしないが、アロプリノール、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、トピロキソスタット、チソプリン、およびイノシトールを含める)、
URAT1の阻害薬(SLC22A12としても知られる)(限定はしないが、レシヌラド、RDEA3170、UR1102、およびレボトフィスパム(levotofispam)を含める)、
Toll様受容体(TLR)の阻害薬(限定はしないが、TLR7、TLR8、TLR9(IMO−8400、IMO−3100、DV−1179など)の1つまたは複数、TLR2および/またはTLR4(VB−201、OPN−305など)を含める)、
TLRの作動薬(限定はしないが、TLR7(GSK2245035、AZD8848など)、TLR9(AZD1419など)を含める)、
活性化薬SIRT1(限定はしないが、SRT2104を含める)、
A3受容体作動薬(限定はしないが、CF101を含める)、
乾癬の治療に使用する他の薬剤(限定はしないが、IDP−118、LAS41004、LEO80185、LEO90100、PH−10、WBI−1001、CNT01959、BT−061、cimzia、ウステキヌマブ、MK−3222/SCH900222、ACT−128800、AEB071、アリトレチノイン、ASP015K、Apo805K1、BMS−582949、FP187、hectorol(ドキセルカルシフェロール)、LEO22811、Ly3009104(INCB28050)、カルシポトリエンフォーム(STF115469)、トファシチニブ(CP−690,550)、M518101、およびCycloPsorb(商標)を含める)、
抗線維化剤(限定はしないが、ピルフェニドン、LOXL2の阻害薬(シムツズマブ(Simtuzumab)など)、FT−011、エピレギュリンおよび/またはTGFβのモジュレーター(LY−3016859など)、TGFβのモジュレーター(LY−2382770、フレソリムマブ(fresolimumab)など)を含める)、
プロリルヒドロキシラーゼ阻害薬(限定はしないが、GSK1278863、FG−2216、ASP−1517/FG−4592、AKB−6548、JTZ−951、BAY−85−3934、およびDS−1093を含める)、
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の阻害薬(限定はしないが、GSK3196165(MOR103)、PD−0360324、およびマブリリムマブ(mavrilimumab)を含める)、
MAdCAMおよび/またはα4β7インテグリンの阻害薬(限定はしないが、PF−00547659およびMEDI7183(アブリルマブ(abrilumab))を含める)、
結合組織成長因子(CTGF)の阻害薬(限定はしないが、PF−06473871を含める)、カテプシンCの阻害薬(限定はしないが、GSK2793660を含める)、
可溶性エポキシドヒドロラーゼの阻害薬(限定はしないが、GSK2269557を含める)、
TNFR1関連デスドメインタンパク質の阻害薬(限定はしないが、GSK2862277を含める)、
抗CD19薬(限定はしないが、MEDI−551およびAMG729を含める)、
抗B7RP1薬/ICOSリガンドの阻害薬(限定はしないが、MEDI5872およびAMG−557を含める)、
胸腺間質性リンパ球新生因子の阻害薬(限定はしないが、AMG157を含める)、
IL2の阻害薬(限定はしないが、ダクリズマブを含める)、
ロイシンリッチリピートニューロンタンパク質6Aの阻害薬(限定はしないが、Anti−Lingo(Biogen)を含める)、
インテグリンの阻害薬(限定はしないが、αV/β6(STX−100)およびαV/β3(VPI−2690B)を含める)、
抗CD40L薬(限定はしないが、CDP−7657を含める)、
ドーパミンD3受容体のモジュレーター(限定はしないが、ABT−614を含める)、
ガレクチン3の阻害薬および/またはモジュレーター(限定はしないが、GCS−100およびGR−MD−02を含める)、
糖尿病性腎症の治療薬(限定はしないが、DA−9801およびASP−8232を含める)、
急性腎傷害の治療薬(限定はしないが、THR−184、TRC−160334、NX−001、EA−230、ABT−719、CMX−2043、BB−3、およびMTP−131を含める)、
インフラマソームのモジュレーター(限定はしないが、NLRP3の阻害薬を含める)、
ブロモドメインのモジュレーター(限定はしないが、BRD4を含める)、
GPR43のモジュレーター、ならびに
TRPチャネルの阻害薬(限定はしないが、TRPA1、TRPC3、TRPC5、TRPC6、およびTRPC6を含める)。
本説明において後述する非限定的な実施例および調製例において、また前述のスキームにおいて、以下の略語、定義、および分析手順が指しうるものは、次のとおりである。
br. − ブロードピーク
℃ − セルシウス度
CDCl3 − 重水素化クロロホル
CD3OD − 重水素化メタノール
d − 二重線ピーク
dd − 二重二重線ピーク
DMSO−d6 − 過重水素化ジメチルスルホキシド
dt − 二重三重線ピーク
g − グラム
GC − ガスクロマトグラフィー
H(たとえば、1H、2H) − 水素
h − 時間
hr − 時間
LC − 液体クロマトグラフィー
m − 多重線
M − モル濃度
MeOH−d4 − 重水素化メタノール
mg − ミリグラム
MHz − メガヘルツ
min − 分
mL − ミリリットル
mmol − ミリモル
mp − 融点
MS − 質量スペクトル
N − 規定度
NMR − 核磁気共鳴
pH − ヒドロニウムイオン濃度の負の対数
q − 四重線ピーク
Rf − 保持係数
s − 一重線ピーク
t − 三重線ピーク
td − 三重二重線ピーク
TLC − 薄層クロマトグラフィー
uL − マイクロリットル
AcOH − 氷酢酸
DCM − ジクロロメタン
DIEA − ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA − N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF − ジメチルホルムアミド
DMSO − ジメチルスルホキシド
DPPA − ジフェニルホスホリルアジド
Et3N − トリエチルアミン
EtOAc − 酢酸エチル
FA − ギ酸
H2 − 水素ガス
H2O2 − 過酸化水素
HCl − 塩酸
HPLC − 高速液体クロマトグラフィー
IPA − イソプロピルアルコール
iPrMgCl − イソプロピルマグネシウムクロリド
MeCN − アセトニトリル
MeOH − メタノール
Mo(CO)6 − ヘキサカルボニルモリブデン
K2CO3 − 炭酸カリウム
KHMDS − カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
Na2SO4 − 硫酸ナトリウム
Na2S2O3 − チオ硫酸ナトリウム
NaBr − 臭化ナトリウム
NaH − 水素化ナトリウム
NaHCO3 − 炭酸水素ナトリウム
NaOH − 水酸化ナトリウム
NH4Cl − 塩化アンモニウム
NiCl2.6H2O − 塩化ニッケル(II)六水和物
NMP − N−メチル−2−ピロリジノン
Pd−C − パラジウム炭素
Pd(OAc)2 − 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 − テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
POCl3 − オキシ塩化リン
SOCl2 − 塩化チオニル
TFA − トリフルオロ酢酸
THF − テトラヒドロフラン
方法1:カラム:Waters symmetry 2.1×50mm 5um、移動相:MeCN/水(0.05%TFA)、10〜80%、波長:220nm、6分実施
3−[(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリルの調製
2H). LCMS [M+H]+: 179.2
1.12 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 163.0
1.35-1.05 (m, 4H). LCMS [M+H]+: 236.1
4H). LCMS [M+H]+: 136.0
7.59 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.14 (d, 1H).
2H), 7.83 (t, 1H). LCMS: [M+H]+: 243.9.
原料をTHFに溶解させた。
カラム:LUNA 250mm×50mm、10μm
移動相:A:H2O+0.25%FA、B:ACN
勾配:25分で15%〜40%のB
流量:90mL/分
検出波長:220nm/254nm
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)δ9.13
(br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.75-8.65 (m, 2H), 8.61 (s, 2H), 8.16 (br s, 1H),
8.10 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H).
LCMS [M+H]+: 343. HPLC: 98.30% (方法6, 保持時間 = 3.36分).
3−[(2−{[1−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリルの調製
(s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 1.40-1.38 (d,
4H). LCMS: [M+H]+:342, HPLC 98.79% (方法1, 保持時間 = 2.23分).
3−({2−[(2−フェニルプロパン−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリルの調製
7.98-7.96 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.18 (t,
1H), 1.81 (s, 6H). LCMS: [M+H]+:343.1, HPLC 98.91% (方法1, 保持時間 = 3.95分)
3−[(2−{[(2−アミノピリミジン−5−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリルの調製
1H), 4.26 (d, 2H). GCMS [m/z]: 125.0
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)δ8.57
(s, 2H), 7.90 (br s, 3H), 4.71 (s, 2H).
1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 6.55 (br s, 2H), 4.37 (d, 2H).
LCMS [M-H]-: 332.0 HPLC: 94.28% (方法3, 保持時間 = 5.211分).
3−[(2−{[1−(ピラジン−2−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリルの調製
(m, 4H). GCMS [m/z]: 145
1.50-1.65 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 165.2
8.30-8.35 (m, 1H), 5.90-6.05 (m, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.57 (d, 2H),
1.50-1.65 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 220.4
1.31-1.37 (m, 2H), 1.12-1.17 (q, 2H). LCMS [M+H]+: 136.0
8.70-8.76 (m, 1H), 8.49-8.53 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.09 (d,
1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H). LCMS
[M+H]+: 343 HPLC: 99.70% (方法2, 保持時間 = 6.42分).
3−[(2−{[(6−アミノピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリルの調製
1H), 6.37 (d, 1H), 5.76 (br s, 2H), 3.89 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), LCMS [M+H]+:
224.0
s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.95 (d, 2H), LCMS [M+H]+:
124.0
1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H),
5.82 (br s, 2H), 4.40 (d, 2H). LCMS [M-H]-: 329.4, HPLC: 96.18% (方法2, 保持時間 = 4.15分)
3−[(2−{[1−(ピリジン−3−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリルの調製
1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.35
(dd, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 1.52 (d, 3H). LCMS [M+H]: 330.0 HPLC: 99.71% (方法2, 保持時間 = 3.89分)
4−(1−{[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)ベンズアミドの調製
2H), 7.24 (br s, 1H), 4.00 (q, 1H), 1.95 (br s, 2H), 1.23 (d, 3H). LCMS [M+H]+:
165 HPLC: 99.11% (方法3, 保持時間 = 2.22分).
1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.73 (t, 1H),
7.45 (d, 2H), 7.28 (br s, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 1.50 (d, 3H). LCMS [M+H]+:
372.4, HPLC: 99.77% (方法4, 保持時間
= 7.40分).
(−)−4−(1−{[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)ベンズアミド、および
(実施例10)
(+)−4−(1−{[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)ベンズアミド
分取キラルHPLCを使用して4−(1−{[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)ベンズアミド(50mg)を分割して、2種の鏡像異性体ピーク1(実施例10、14mg、保持時間=14.34分)およびピーク2(実施例9、16mg、保持時間=27.84分)を得た。
キラルHPLCパラメータ−PREP
カラム:CHIRALPAK − IA(20×250mm)5μ
移動相:MeOH/DEA 100/0.1v/v
流量:18.0ml/分
U.V波長:310nm
溶解性:DCM:MeOH
実施時間:50分
1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.73 (t, 1H),
7.45 (d, 2H), 7.28 (br s, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 1.50 (d, 3H). LCMS [M+H]+:
372
HPLC = 99.40% (方法3,
保持時間 = 3.50分); 比旋光度: [-170°] 25℃で, (c =
0.2% MeOH溶液)
(+)−4−(1−{[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)ベンズアミド(実施例10、ピーク1)分析データ:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.89 (d, 1H), 8.71-8.62 (m, 2H), 8.14 (s,
1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.73 (t, 1H),
7.45 (d, 2H), 7.28 (br s, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 1.50 (d, 3H). LCMS [M+H]+:
372.4
HPLC = 99.31% (方法3,
保持時間 = 3.50分); 比旋光度: [+212°] 25℃で (c =
0.21% MeOH中)
{2−[(ピラジン−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノンの調製
1H), 7.71-7.55 (m, 2H), 6.59 (br s, 1H), 6.01(s, 1H). LCMS
[M+H]+: 288.9.
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)δ9.10
(s, 2H), 8.18 -8.13 (m, 3H), 7.85-7.83 (m, 1H). LCMS [M+H]+:
286.8.
8.52 (d, 1H), 8.05 -7.96 (m, 3H), 7.80 -7.73 (m, 1H), 4.89 (s, 2H). LCMS [M+H]+:
360.0. HPLC = 96.52% (方法1, 保持時間
= 3.04分).
{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノンの調製
8.46 (d, 1H), 8.02-8.00 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 4.63 (d,
2H). LCMS [ M+H]+: 358.8. HPLC = 97.07% (方法1, 保持時間 = 2.40分)
[3−(メチルスルホニル)フェニル]{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノンの調製
1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.03-6.02 (m, 1H), 3.2
(s, 3H). LCMS [M+H]+: 299. LCMS純度: 97%
1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 3.32 (s, 3H); LCMS [M+H]+:
297.2
(m, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.85-7.82 (m,
1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.32 (s, 3H) . LCMS
[M+H]+: 368.9, HPLC 97.8% (方法7, 保持時間
= 1.353分)
(3−メチルフェニル){2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノンの調製
(m, 1H), 6.30(s, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.28 (s, 3H). LCMS
[M+H]+: 235; LCMS 96.06%
7.59-7.55(m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H). LCMS [M+H]+: 233,
LCMS 98.85 %
(s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.45 (s,
3H). LCMS [M+H]+: 305. HPLC 98.00% (方法1, 保持時間 = 2.36分).
(2−フルオロフェニル){2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノンの調製
(m, 2H). LC-MS [M+H]+: 236.8.
HPLC = 96.49% (方法1, 保持時間 = 2.32分).
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)δ8.94
(t, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69-8.61 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H),
7.68-7.66 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.72 (d, 2H). LCMS
[M+H]+: 308.9. HPLC = 98.67% (方法1, 保持時間 = 2.61分)
(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノンの調製
2H), 8.62 (s, 2H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.78 (t, 1H), 1.53-1.48 (m, 2H),
1.38-1.33 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 386.0, HPLC: 94.03% (方法2, 保持時間 = 3.828分).
[3−(メチルスルホニル)フェニル](2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノンの調製
8.20-8.17 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.53-1.49 (m, 2H),
1.38-1.36 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 396.2. HPLC:
95.84% (方法2, 保持時間 = 3.123分)
(3−メトキシフェニル)(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノンの調製
6.97 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 3.74 (s, 3H).
GCMS [M+H]: 251
7.36 (s, 1H) 7.33 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H). LCMS [M+H]+: 248.8
4H), 7.44 (t, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H),
1.39-1.33 (m, 2H). LCMS [M+H]+: 348.2. HPLC: 97.75% (方法2, 保持時間 = 3.478分)
[3−(メチルスルホニル)フェニル]{6−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリジン−3−イル}メタノンの調製
7.50 (dt, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.58 (d, 2H). LCMS [M-H]-:
265.2
8.24 (t, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.14 -8.12 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.87
(dd, 1H), 7.81(t, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.64(d, 2H), 3.29(s, 3H). LCMS [M+H]+: 369.2, HPLC: 98.42% (方法3, 保持時間 = 2.892分)
[3−(メチルスルホニル)フェニル]{2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノンの調製
(s, 2H), 8.26 (s, 2H), 4.56 (s, 2H). LCMS [M-H]-: 264
(m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 4.65(d, 2H), 3.30 (s, 3H). LCMS [M+H]+: 370.0. HPLC: 98.64% (方法2, 保持時間 = 3.55分).
[3−(メチルスルホニル)フェニル]{2−[(ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノンの調製
1H), 8.23-8.18(m, 1H), 8.08-8.05(m, 1H), 7.81(t, 1H), 7.76-7.73(m, 1H),
7.70-7.66(m, 1H), 5.00(s, 2H), 3.17(s, 3H). LCMS
[M+H]+: 370.0. HPLC: 98.64% (方法5, 保持時間 = 13.025分).
ヒトバニン1酵素検定1。本in vitro検定では、蛍光標識されたバニン基質であるパンテテイン7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリンのヒトバニン1による酵素的切断が測定される。
方法
IBDのDSS(デキストラン硫酸ナトリウム)誘発大腸炎マウスモデルにおいて、実施例1とスルファサラジンを評価した。健康な若い雌BALB/Cマウスにおいて、飲用水中に4%のDSS、分子量36,000〜50,000(wt/vol)を制約なく7日間提供した後、もう7日間は水のみを提供することにより、実験的な大腸炎を誘発させた。研究開始時に、マウスは、7週齢〜8週齢の間であり、体重が18〜20gであった。マウスはすべて、The Jackson Laboratory、米国04609メイン州バーハーバーから入手した。試験品である実施例1および賦形剤を、1日目から1日1回皮下(sc)投与し、14日目まで継続した。陽性対照であるスルファサラジンは、5日目から1日1回経口(po)投与し、14日目まで継続した(表2)。投与前、およびその後は14日間毎日、体重を記録した。5日目から1日おきにマウスの臨床評価を実施した。臨床評価は、体重、便軟度、および便中の血液の存在を含み、表3に従って得点をつけた。研究の終わりに、CO2窒息を使用してマウスを屠殺し、結腸盲腸接合部から肛門までの大腸を取り出し、洗浄し、PBSを使用してすべての糞便物質を清掃し、寸法をとり、秤量した。データは、平均±標準誤差(SEM)として示す。データは、Bonferroni post−testを使用する二元配置分散分析(two−way ANOVA)を使用して分析した。群は、p<0.05で有意とみなした。
DSSの投与によって、賦形剤処置マウスでは、体重、疾患活動指数、および結腸長さの百分率変化に基づく、大腸炎の発症がもたらされた。体重増加の減少が6日目から11日目まで観察され、次いで、回復し始めた。実施例1を50mg/体重kgで皮下投与すると、体重の減少、疾患活動指数(DAI)、および結腸長さを含めた、調べたパラメータのすべてにおいて著しい改善が示された。
Claims (15)
- 実施形態(I)である式Iの化合物:
A1はNであり、A2はC(R3)であり、A3はC(R3)である、
A1はC(R3)であり、A2はNであり、A3はC(R3)である、
A1はC(R3)であり、A2はC(R3)であり、A3はNである、
A1はNであり、A2はNであり、A3はC(R3)である、または
A1はC(R3)であり、A2はNであり、A3はNであり、
R1は、
(i)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい6〜10員アリール、および
(ii)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい5〜11員ヘテロアリールであって、(a)−N=、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含み、(b)式(I)のカルボニルに窒素を介して結合していない5〜11員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Wは、
(i)−NHCG2−R2、
(ii)−NHCG2CG2−R2、
(iii)−OCG2−R2、
(iv)−OCG2CG2−R2
からなる群から選択され、
R2は、
(i)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよいフェニル、
(ii)1、2、3、または4つのEで置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールであって、−N=、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、
(iii)1、2、3、4、5、または6つのEで置換されていてもよい−C3〜C7カルボシクリル、
(iv)1、2、3、4、5、または6つのEで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリル、および
(v)1、2、3、4、5、または6つのEで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、(i)第1のヘテロシクリル環ヘテロ原子−N−を介してWに結合しており、(ii)−N(J)−、−O−、および−S−からなる群から独立に選択される第2の環ヘテロ原子を含んでもよい4〜7員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
R3は、−H、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CF2CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−SCH3、−SCH2F、−SCHF2、および−SCF3からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Eは、
(i)−H、
(ii)−ハロ、
(iii)−CN、
(iv)−OH、
(v)−CO2H、
(vi)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(vii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−OC1〜C6アルキル、
(viii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SC1〜C6アルキル、
(ix)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキル、
(x)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−OC3〜C5シクロアルキル、
(xi)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SC3〜C5シクロアルキル、
(xii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル(C3〜C5シクロアルキル)、
(xiii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい4〜7員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、または−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリル、
(xiv)−NH2、
(xv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NH(C1〜C6アルキル)、
(xvi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)2、
(xvii)−C(O)NH2、
(xviii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、
(xix)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、
(xx)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NHC(O)(C1〜C6アルキル)、
(xxi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)C(O)(C1〜C6アルキル)、
(xxii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SO2(C1〜C6アルキル)、
(xxiii)−SO2NH2、
(xxiv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−SO2NH(C1〜C6アルキル)、
(xxv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−SO2N(C1〜C6アルキル)2、
(xxvi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−NHSO2(C1〜C6アルキル)、および
(xxvii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)SO2(C1〜C6アルキル)
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Gは、
(i)−H、
(ii)−ハロ、
(iii)−OH、
(iv)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(v)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−OC1〜C6アルキル、
(vi)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−SC1〜C6アルキル、
(vii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−NH(C1〜C6アルキル)、
(viii)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−N(C1〜C6アルキル)2、
(ix)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキル、および
(x)1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリルであって、−N(J)−、−O−、もしくは−S−からなる群から、出現する毎に独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む4〜5員ヘテロシクリル
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
または2つのジェミナルなGが、これらが結合している炭素と一緒になって、1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい−C3〜C5シクロアルキレンもしくは1、2、3、4、5、もしくは6つのKで置換されていてもよい4〜5員ヘテロシクリレンを形成していてもよく、前記4〜5員ヘテロシクリレンは、−N(J)−、−O−、もしくは−S−からなる群から独立に選択される1個のヘテロ原子を含み、
Jは、
(i)−H、
(ii)1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C1〜C6アルキル、
(iii)−C(O)NH2、
(iv)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで置換されていてもよい−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、
(v)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのKで、出現する毎に独立に置換されていてもよい−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、および
(vi)C1〜C6アルキルが、1、2、3、4、5、または6つのハロで置換されていてもよい−SO2(C1〜C6アルキル)
からなる群から、出現する毎に独立に選択され、
Kは、−H、−F、−Cl、−OH、−CN、−CO2H、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CF2CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、−SCH3、−SCH2F、−SCHF2、−SCF3 −NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、および−CONH2からなる群から、出現する毎に独立に選択される]。 - R3が、−H、−F、−CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−OCH3、−OCH2F、−OCHF2、および−OCF3からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、フェニル、チオフェニル、1,4−ジオキソクロマニル、キノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピリジニル、N−メチル−インダゾリル、およびN−メチル−ピラゾリルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Wが、−NHCG2−R2および−OCG2−R2からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Gが、−H、−C1〜C6アルキル、たとえばメチル、−OC1〜C6アルキル、−C3〜C5シクロアルキルからなる群から選択され、または2つのジェミナルなGが、これらが結合している炭素と一緒になって、−C3〜C5シクロアルキレン、たとえば、シクロプロピレンもしくはシクロブチレンを形成していてもよい、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 3−[(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−[(2−{[1−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−({2−[(2−フェニルプロパン−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−[(2−{[(2−アミノピリミジン−5−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−[(2−{[1−(ピラジン−2−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−[(2−{[(6−アミノピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−[(2−{[1−(ピリジン−3−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
4−(1−{[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)ベンズアミド;
(−)−4−(1−{[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)ベンズアミド;
(+)−4−(1−{[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)ベンズアミド;
{2−[(ピラジン−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
[3−(メチルスルホニル)フェニル]{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
(3−メチルフェニル){2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
(2−フルオロフェニル){2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
[3−(メチルスルホニル)フェニル](2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン;
(3−メトキシフェニル)(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン;
[3−(メチルスルホニル)フェニル]{2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
[3−(メチルスルホニル)フェニル]{2−[(ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
(3,4−ジフルオロフェニル){2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
4−({[5−(3−メチルベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル](3−クロロフェニル)メタノン;
(3−クロロフェニル){2−[(2−フェニルプロパン−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
3−({[5−(3−クロロベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル;
3−{[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル]カルボニル}ベンゾニトリル;
3−({2−[(4−クロロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−({2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−({2−[(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−({2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−({2−[(2−クロロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
4−[({5−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
フェニル{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル][3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
(3−クロロフェニル){2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
{2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}(3−メトキシフェニル)メタノン;
(3−メチルフェニル){2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
(3−メチルフェニル){2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル](3−メチルフェニル)メタノン;
(3,4−ジフルオロフェニル){2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
4−({[5−(3−メチルベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル;
4−({[5−(3,4−ジフルオロベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
(3,4−ジフルオロフェニル){2−[(2−フェニルプロパン−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル](3−メトキシフェニル)メタノン;
{2−[(4−フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{2−[(4−クロロベンジル)オキシ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
3−({[5−(3−クロロベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
4−({[5−(3,4−ジフルオロベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)安息香酸;
4−[({5−[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
(4−クロロフェニル){2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
{2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}(4−メトキシフェニル)メタノン;
{2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{2−[(4−クロロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}(4−クロロフェニル)メタノン;
(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
4−({[5−(4−メトキシベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
(4−メトキシフェニル){2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
{2−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
3−[({5−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
(4−クロロフェニル){2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
3−({[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル;
3−({2−[(1−フェニルシクロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
{2−[(1−フェニルシクロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{2−[(ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
4−({[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
5−[({5−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−[({5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
(2−{[1−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
3−[(2−{[(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
(2−{[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル](4−メトキシフェニル)メタノン;
(4−メトキシフェニル)(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン;
4−[({5−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
3−({[5−(4−メトキシベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル;
4−({2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
4−({2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]{2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]{2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル][4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
4−[({5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
{2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
[6−(ベンジルアミノ)ピリダジン−3−イル](3−クロロフェニル)メタノン;
4−[({5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
{6−[(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリダジン−3−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
4−[({5−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]安息香酸;
[6−(ベンジルアミノ)ピリダジン−3−イル][3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{6−[(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ]ピリダジン−3−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル][3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
4−[({5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
4−[({5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
{2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(メチルスルホニル)フェニル]メタノン;
[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル](2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)メタノン;
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル](フェニル)メタノン;
{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}(チオフェン−2−イル)メタノン;
{2−[(2−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}(フェニル)メタノン;
(2−クロロフェニル){2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル){2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
(2−メチルキノリン−6−イル){2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
5−({[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−{[(5−ベンゾイルピリミジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
5−{[(5−ベンゾイルピリミジン−2−イル)アミノ]メチル}ピリジン−2−カルボキサミド;
3−({2−[(ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
フェニル{2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
フェニル{2−[(2−フェニルプロパン−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
フェニル{2−[(1−フェニルシクロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
3−({2−[(ピリダジン−4−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−{[(5−ベンゾイルピリミジン−2−イル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル;
フェニル(2−{[1−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン;
フェニル{2−[(ピリダジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
フェニル{2−[(ピラジン−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
3−({2−[(ピラジン−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−({2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
{2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
3−({2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
{2−[(2−フェニルプロパン−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{2−[(ピリダジン−4−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
3−({[5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルカルボニル)ピリミジン−2−イル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル;
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル{2−[(2−フェニルプロパン−2−イル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
4−[({5−[3−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
4−[({5−[3−(メチルスルホニル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
{2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
3−({2−[(1−フェニルシクロブチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−フルオロ−5−({2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−({2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
2−メチル−5−({2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−[(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−({2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
2−フルオロ−5−({2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−({2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンズアミド;
(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル){2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
(4−メトキシフェニル)(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン;
{2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メタノン;
(3−メトキシフェニル)(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン;
(3−メトキシフェニル){2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル{2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
3−クロロ−5−[(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−[(2−{[1−(ピラジン−2−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンズアミド;
3−[(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]安息香酸;
3−[(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンズアミド;
{3−[(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]フェニル}酢酸;
3−[(2−{[1−(5−アミノピラジン−2−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
5−(1−{[5−(3−シアノベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}シクロプロピル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−[(2−{[1−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
(3−メトキシフェニル)(2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン;
[2−(ベンジルオキシ)ピリミジン−5−イル][3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{2−[(2,4−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}ピリミジン−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル){2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
4−(1−{[5−(4−メトキシベンゾイル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)ベンズアミド;
2−メトキシ−5−[(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−[(2−{[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−({2−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
3−[(2−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;および
(2−{[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 3−[(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−[(2−{[1−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
3−[(2−{[1−(ピラジン−2−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
{2−[(ピラジン−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
(2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
[3−(メチルスルホニル)フェニル](2−{[1−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]アミノ}ピリミジン−5−イル)メタノン;
[3−(メチルスルホニル)フェニル]{2−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
4−[({5−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]ベンズアミド;
(2−{[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;
[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}メタノン;
3−({2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;および
3−({2−[(1−フェニルシクロブチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - バニン1酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の請求項1に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
- 疾患または障害が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に活性のある第2の薬剤の組合せ。
- [3−(メチルスルホニル)フェニル]{6−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリジン−3−イル}メタノン;
3−[(6−{[1−(ピリミジン−5−イル)エチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾニトリル;
{6−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリジン−3−イル}[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン;および
3−({6−[(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ]ピリジン−3−イル}カルボニル)ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
- バニン1酵素の阻害によって媒介されるまたは別な形でそれと関連する疾患または障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、治療有効量の請求項11に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または治療有効量の請求項11に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
- 疾患または障害が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸がん、および胃炎からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に活性のある第2の薬剤または薬学的に許容できるその塩の組合せ。
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