JP2022510351A - バニン阻害剤としての複素芳香族化合物 - Google Patents

バニン阻害剤としての複素芳香族化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、バニンに関連する疾患の治療のための好適な式Ｉの化合物、及びこれらの化合物を製造するための方法、これらの化合物を含有する医薬製剤、及びそれらの使用方法を包含する。【化１】TIFF2022510351000123.tif49160

Description

本発明は、バニンを阻害する新規化合物、これらを含有する医薬組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。
バニン酵素のアイソフォーム１及び２は、それぞれパンテチン及びパンテテインの、パントテン酸及びシスタミン及びシステアミンへの切断を触媒する単一ドメインの細胞外パンテテイナーゼである(Martin, Immunogenetics, (2001 May-Jun) Vol. 53, No. 4, pp. 296-306)。システアミンの生成は、ＩＢＤ(Xavier, Nature. 2011 Jun 15;474 (7351):307-17)、癌(Sosa, Ageing research reviews, (2013 Jan) Vol. 12, No. 1, pp. 376-90)及び糖尿病(Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (2001 Jul-Aug) Vol. 15, No. 4, pp. 203-10)を含む多くの病状に特徴的な状態である、グルタチオンレベルの低下から生じる組織ストレスにおける酸化性の増大に関連付けられている。
消化管上皮におけるバニン－１活性の増大は、マウスモデルにおいて酸化ストレス耐性を低下させることにより組織損傷及び炎症の亢進に関連付けられている(Naquet, Biochem Soc Trans. 2014 Aug; 42(4):1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (2004 Aug) Vol. 24, No. 16, pp. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104)。同型接合型ＶＮＮ１ノックアウト（ＫＯ）マウスは、血液及び組織において相当なレベルのシステアミンを欠き、グルタチオンにより媒介される組織の酸化ストレス耐性を示す(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27)。加えて、これらのマウスはＴＮＢＳ、ＤＳＳ及び住血吸虫誘発大腸炎モデルにおいて腸管損傷から保護される(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (2004 Feb) Vol. 113, No. 4, pp. 591-7)。齧歯類はバニン－２を欠き、それらのシステアミンの唯一の供給源はバニン－１であることから、このＶＮＮ１ ＫＯマウスの保護表現型は、システアミンの欠如によるものである。
ヒトでは、バニン－１は、ＵＣ及びＣＤ患者からの組織生検において腸管上皮で上方調節されていることが認められ、ＶＮＮ１発現の増強をもたらすＶＮＮ１遺伝子の調節領域の機能的多形がＩＢＤ感受性の増大に関連していた（Ｐ＝０．０００３ 異型接合性と野生型）(Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (2013 Oct) Vol. 19, No. 11, pp. 2315-25)。
加えて、皮膚及び血液におけるバニン－１活性の上方調節は、全身性硬化症患者における線維症の発症及び重篤度に関連しており(Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), (20161015) Vol. 197, No. 8, pp. 3326-3335)、バニン－１レベルの上昇が慢性若年性特発性血小板減少症(Zhang, Blood, (2011 Apr 28) Vol. 117, No. 17, pp. 4569-79)、乾癬及びアトピー性皮膚炎(Jansen, The Journal of investigative dermatology, (2009 Sep) Vol. 129, No. 9, pp. 2167-74)において見られた。
バニン－１発現及び活性の上昇は、膵臓癌関連新規発症糖尿病にも存在し、そのバイオマーカーとして役立ち(Kang, Cancer Letters (New York, NY, United States) (2016), 373(2), 241-250)、又、結腸直腸癌における治療に対する不良な予後及び奏効にも関連している(Chai, American journal of translational research, (2016) Vol. 8, No. 10, pp. 4455-4463)。
ＷＯ２０１８０１１６８１及びＷＯ２０１６１９３８４４は、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの一連の疾患の治療のためのバニン阻害剤を開示している。
本発明により解決される課題は、バニン酵素の阻害剤、好ましくは、バニン－１酵素の阻害剤として働く新規な化合物を提供することである。
驚くことに、本発明の化合物は強力なバニン－１阻害活性を有し、好ましくは、ＩＣ50［ｎＭ］＜１００、より好ましくはＩＣ50［ｎＭ］＜１０、特に好ましくはＩＣ50［ｎＭ］＜１のＶＮＮ－１阻害を示すことが判明した。
体内滞留時間が長い薬物は、より長時間効果を維持し、従って、より低用量で使用できるので好ましい。驚くことに、本発明の化合物は、有利な平均滞留時間（ｍｅａｎ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅｓ）（ＭＲＴ）を示す。
更に、本発明の化合物は、それらの薬物動態及び薬理学的特性、例えば、良好な溶解度及び良好な代謝安定性に有利な更なる能力を示す。
発明の詳細な説明
驚くことに、上記の課題は本発明の式Ｉの化合物によって解決されることが判明した。
よって、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩に関し、
Figure 2022510351000002
 Ｉ
式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｒ1.1及びＲ1.3で置換されたフェニル、Ｒ1.2及びＲ1.5で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール、Ｒ1.4で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、
Ｒ1.1は、Ｈ、－ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-4－アルキル、Ｃ3-5－シクロアルキル、任意選択によりＣ1-3－アルキルで置換された５員ヘテロアリール、ＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｃ1-4－アルキル－Ｏ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－及びＨ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｒ1.2は、Ｈ、－ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-4－アルキル、Ｃ3-5－シクロアルキル、ＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｃ1-4－アルキル－Ｏ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－及びＨ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－からなる群から選択され；
ここで、Ｒ1.1及びＲ1.2の定義において、記載のアルキルは、任意選択により１～３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ1.3は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-4－アルキル、及びＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる群から選択され；
Ｒ1.4は、Ｈ、－ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及び任意選択により１～３個のＦ原子で置換されていてもよいＣ1-4－アルキルからなる群から選択され、
Ｒ1.5は、Ｈ又はＣ1-4－アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は互いに独立に、Ｈ及びＣ1-3－アルキルからなる群から選択されるか、
或いは、
Ｒ2及びＲ3は一体となって３～６員炭素環、１個のＯ原子若しくは１個のＮ原子を含有する４～６員複素環又は１～２個のＮ原子を含有する５～９員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ4は、Ｒ4.1Ｒ4.2Ｎ－又はＮＣ－を表すか；
或いは、
Ｒ4は、式Ｒ4.a
Figure 2022510351000003
 の基を表し、
ここで、
Ｘは、ＣＨ2又はＯを表し；
Ｒ4.1は、Ｃ1-4－アルキル－ＣＯ－、１～２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-5－シクロアルキル－ＣＯ－、任意選択により１～２個のハロゲン原子、Ｃ1-4－アルキル－又はＣＨ3－Ｏ－で置換されていてもよいフェニル－ＣＯ－、及び任意選択によりＣ1-4－アルキル－又はＣＨ3－Ｏ－で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ4.2は、Ｈ又はＣ1-3－アルキルを表し；
Ｒ5は、Ｈ又はメチルを表すか；
或いは、
Ｒ4及びＲ5は一体となってＮ及びＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリルを形成する。
好ましい実施形態
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1.1及びＲ1.3で置換されたフェニルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、ピリジニルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1.2及びＲ1.5で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリールを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1.4で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、互いに独立にＲ1.2で置換されたピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チオフェニル及びピリジニルからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1.5で置換されたピラゾリルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、Ｈ、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チオフェニル、Ｒ1.1及びＲ1.3で置換されたフェニル、Ｒ1.2で置換されたピリジニル、及びＲ1.5で置換されたピラゾリルからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1.1は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－、及び任意選択によりＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2又はＨＦ2Ｃ－で置換されていてもよい、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ1.2は、Ｈ、－ＣＮ、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ3Ｃ－Ｏ－、ＣＦ3、Ｈ2Ｎ－及び（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－からなる群から選択され；
Ｒ1.3は、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ1.4は、Ｈ又はＦ3Ｃ－ＣＨ2－を表し；
かつ、
Ｒ1.5は、Ｈ、メチル又はブチルを表す。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1.1は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－及びＦ3Ｃ－ＣＨ2－で置換されたオキサジアゾリルからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1.2は、Ｈ、－ＣＮ、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ3Ｃ－Ｏ－、ＣＦ3、Ｈ2Ｎ－及び（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－からなる群から選択され、好ましくは、Ｈである。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1.3は、Ｈ又はＦを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1.4は、Ｈ又はＦ3Ｃ－ＣＨ2－を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1.5は、Ｈ、メチル又はブチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ又はＣ1-2－アルキルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、メチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、エチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-2－アルキルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、メチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、エチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、メチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2はメチルを表し、Ｒ3はＨを表す。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ2及びＲ3は一体となってＣ3-4－シクロアルキル又は１～２個のＮ原子を含有する８～９員ヘテロアリールを形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は一体となってシクロプロピルを形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は一体となってシクロブチルを形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は一体となって、式（ａ）～（ｃ）からなる群から選択される８～９員ヘテロアリールを形成する。
Figure 2022510351000004
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、Ｒ4.1Ｒ4.2Ｎ又はＮＣ－を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、Ｒ4.1Ｒ4.2Ｎを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、ＮＣ－を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、式Ｒ4.aの基を表す。
Figure 2022510351000005
本発明の別の実施形態では、
Ｒ4.1は、Ｃ1-4－アルキル－ＣＯ－、ピリミジニル、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
かつ
Ｒ4.2は、Ｈ又はメチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1は、Ｃ1-4－アルキル－ＣＯ－を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1は、Ｈ3Ｃ－ＣＯ－を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.2は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.2は、メチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1はＨ3Ｃ－ＣＯ－を表し、Ｒ4.2はメチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1は、ピリミジニルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1は、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1.1は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1.1は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1.2は、Ｈ又はＦを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4.1.2は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ5は、Ｈ又はメチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ5は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ5は、メチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4はＲ4.1Ｒ4.2Ｎを表し、Ｒ4.1はＣ1-4－アルキル－ＣＯ－を表し、かつ、Ｒ5は、Ｈを表す。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｒ1.1及びＲ1.3で置換されたフェニル、Ｒ1.2及びＲ1.5で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール、Ｒ1.4で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、
Ｒ1.1は、Ｈ、－ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-4－アルキル、ＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、2Ｎ－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－及び任意選択によりＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2又はＨＦ2Ｃ－で置換されていてもよい、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ1.2は、Ｈ、－ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-4－アルキル、ＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－及びＨ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｒ1.3は、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ1.4は、Ｈ、－ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-4－アルキル、ＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－及びＨ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｒ1.5は、Ｈ又はＣ1-4－アルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は互いに独立に、Ｈ及びＣ1-3－アルキルからなる群から選択されるか、
或いは、
Ｒ2及びＲ3は一体となって３～６員炭素環又は１～２個のＮ原子を含有する５～９員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ4は、Ｒ4.1Ｒ4.2Ｎ－又はＮＣ－を表すか；
或いは、
Ｒ4は、式Ｒ4.a
Figure 2022510351000006
 の基を表し、
ここで、
Ｘは、ＣＨ2又はＯ表し；
Ｒ4.1は、Ｃ1-4－アルキル－ＣＯ－、１～２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ4.2は、Ｈ又はメチルを表し、
Ｒ5は、Ｈ又はメチルを表すか；
或いは、
Ｒ4及びＲ5は一体となって、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルを形成する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩であって、式中、
Ｒ1は、Ｈ、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チオフェニル、Ｒ1.1及びＲ1.3で置換されたフェニル、Ｒ1.2で置換されたピリジニル、並びにＲ1.5で置換されたピラゾリルからなる群から選択され；
ここで、
Ｒ1.1は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－並びに任意選択によりＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2及びＨＦ2Ｃ－で置換されていてもよいオキサジアゾリルからなる群から選択され；
Ｒ1.2は、Ｈ、－ＣＮ、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ3Ｃ－Ｏ－、ＣＦ3、Ｈ2Ｎ－及び（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－からなる群から選択され；
Ｒ1.3は、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ1.4は、Ｈ又はＦ3Ｃ－ＣＨ2－を表し；
Ｒ1.5は、Ｈ、メチル又はブチルを表し；
Ｒ2及びＲ3は互いに独立に、Ｈ及びＣ1-2－アルキルからなる群から選択されるか、
或いは
Ｒ2及びＲ3は一体となってＣ3-4－シクロアルキル又は１～２個のＮ原子を含有する８～９員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ4は、Ｒ4.1Ｒ4.2Ｎ－又はＮＣ－を表すか；
或いは、Ｒ4は、式Ｒ4.a
Figure 2022510351000007
 の基を表し、
ここで、
Ｘは、ＣＨ2又はＯを表し；
Ｒ4.1は、Ｃ1-4－アルキル－ＣＯ－、ピリミジニル、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ4.2は、Ｈ又はメチルを表し、
Ｒ5は、Ｈ又はメチルを表すか；
或いは、
Ｒ4及びＲ5は一体となってオキサニルを形成する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4.1、Ｒ4..2、Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2、Ｒ1.1、Ｒ1.2、Ｒ1.3、Ｒ1.4、Ｒ1.5及びＸの定義はいずれも互いに組み合わせることができる。
本発明の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、例１．１１、１．２８、１．４４、２．２、２．３、３．２、４．１、４．３、７．１、９．３、９．４及び９．６からなる群から選択されるか、又はその薬学上許容される塩である。
Figure 2022510351000008
 *その鏡像異性体的及びジアステレオマー的に純粋な化合物のキラル中心における立体化学が決定されなかったことを示す。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例１．１１、１．２８、１．４４、２．２、２．３、３．２、４．１、４．３、７．１、９．３、９．４及び９．６からなる群から選択される上記式Ｉの化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例１．１１、１．２８、１．４４、２．２、２．３、４．１、７．１、９．３、９．４及び９．６からなる群から選択される上記式Ｉの化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例１．１１の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例１．２８の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例１．４４の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例２．２の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例２．３の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例３．２の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例４．１の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例４．３の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例７．１の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例９．３の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例９．４の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例９．６の化合物である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例１．１１、１．２８、１．４４、２．２、２．３、３．２、４．１、４．３、７．１、９．３、９．４及び９．６からなる群から選択される上記式Ｉの化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例１．１１、１．２８、１．４４、２．２、２．３、４．１、７．１、９．３、９．４及び９．６からなる群から選択される上記式Ｉの化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例１．１１の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例１．２８の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例１．４４の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例２．２の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例２．３の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例４．１の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例７．１の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例９．３の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例９．４の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更に好ましい実施形態は、実施例９．６の化合物の薬学上許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、治療上有効な量の少なくとも１種類の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩及び１種類以上の薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、薬剤として使用するための式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、治療上有効な量の少なくとも１種類の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩及び１種類以上の薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
更に、本発明は、限定されるものではないが、炎症性疾患、好ましくは、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防を含む、バニン－１又はバニン－２、特に、バニン－１に関連する、又はそれにより媒介される疾患及び／又は病態の治療及び／又は予防のための一般式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の更なる実施形態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepathitis)（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、硬皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、結腸直腸癌又は膵臓癌関連新規発症糖尿病に罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる実施形態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepathitis)（ＮＡＳＨ）、慢性閉塞性肺疾患又はアトピー性皮膚炎、好ましくは、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepathitis)（ＮＡＳＨ）又はアトピー性皮膚炎、特に好ましくは、クローン病又は潰瘍性大腸炎に罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる実施形態は、中等度～重度クローン病に罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる実施形態は、潰瘍性大腸炎に罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる実施形態は、アトピー性皮膚炎に罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる実施形態は、ＮＡＳＨに罹患している患者を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
更なる実施形態では、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepathitis)（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、硬皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、結腸直腸癌又は膵臓癌関連新規発症糖尿病から選択される疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の第１の実施形態又はその関連の実施形態による化合物又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む方法が提供される。
更なる実施形態では、本明細書の下記に示す方法により、第１の実施形態又はその関連の実施形態による化合物を作製するための方法が提供される。
更なる態様において、本発明は、上述の疾患及び病態の治療及び／又は予防において使用するための一般式１の化合物に関する。
更なる態様において、本発明は、上述の疾患及び病態の治療及び／又は予防のための薬剤の作製のための一般式１の化合物の使用に関する。
更なる態様において、本発明は、有効量の一般式１の化合物をヒトに投与することを含む、上述の疾患及び病態の治療又は予防のための方法に関する。
実際の薬学上有効な量又は治療用量は通常、患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重篤度などの当業者に公知の因子によって異なる。いずれにせよ、これらの化合物は、患者独自の状態に基づいて薬学上有効な量が送達可能な用量及び様式で投与される。
本発明の更なる実施形態は、式Ｉの化合物に加え、免疫調節薬、抗炎症薬、又は化学療法薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む医薬組成物である。このようなの薬剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、ミコフェノール酸（ＭＭＦ）、ヒドロキシクロロキン、グルココルチコイド、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ－２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗剤、ＩＬ１２／２３及びＩＬ２３拮抗剤、α４β７インテグリン遮断抗体、非選択的及び選択的ＪＡＫキナーゼ阻害剤及びメトトレキサート、又、２種類又は３種類の有効物質の組合せが含まれる。
本発明の別の実施形態は、式ＩＡの化合物又はこれらの薬学上許容される塩である。
Figure 2022510351000009
本発明の別の実施形態は、式ＩＢの化合物又はこれらの薬学上許容される塩である。
Figure 2022510351000010
 本発明の別の実施形態は、式ＩＣの化合物又はこれらの薬学上許容される塩である。
定義
本明細書に具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えると考えられる意味を示すものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、特段の断りがなければ、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に準ずる。
以下に定義される基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に示され、例えば、Ｃ1-6－アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＣＮ（シアノ）、ＨＯＯＣ、又はＦ3Ｃなどの基では、当業者は、その基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を知ることができる。２以上の部分基を含む複合基では、名称の最後の部分基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ1-3－アルキル」は、Ｃ1-3－アルキル基に結合しているアリール基を意味し、その最後のものがコアに、又は置換基が付着している基に結合している。
本発明の化合物の場合、化学名の形と式で示されるが、矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
置換基の原子の符番はコア又は置換基が付着している基に最も近い原子で始める。
例えば、用語「３－カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表す。
Figure 2022510351000011
 式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している。用語「１－メチルプロピル－」、「２，２－ジメチルプロピル－」又は「シクロプロピルメチル－」基は、以下の基を表す。
Figure 2022510351000012
 アスタリスクは、部分基において、定義されるようにコア分子に連結されている結合を示すために使用され得る。
用語「置換」は、本明細書において使用する場合、指定された原子上のいずれか１以上の水素が、指定された原子の原子価を超えず、その置換が安定化合物を生じる限り、示された群から選択されるもので置換されることを意味する。
特段の断りがなければ、本明細書及び添付の特許請求の範囲において、示された化学式又は名称は、互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びこれらのラセミ化合物、別の鏡像異性体の種々の割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及び鏡像異性体が存在する上記形態のいずれかの混合物、並びにこれらの薬学上許容される塩を含む塩、及び遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含むこれらの溶媒和物、例えば、水和物を包含するものとする。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理によって、例えば、相当する混合物の分離、立体化学的に純粋な出発材料の使用、及び／又は立体選択的合成によって得ることができる。ラセミ形態の分割、又は光学的に活性な出発材料からの出発及び／若しくはキラル試薬の使用によるなどの合成といった光学的に活性な形態の作製方法は当技術分野で公知である。
本発明の鏡像異性体的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成により、例えば、適当なジアステレオマー化合物又は中間体の作製及びその後の分離によって作製することができ、これらは既知の方法（例えば、クロマトグラフィー分離又は結晶化により）及び／又はキラル出発材料、キラル触媒若しくはキラル補助剤などのキラル試薬の使用によって分離することができる。
更に、キラル固定相での相当するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離；又は適当な分割剤を用いたラセミ混合物の分割、例えば、光学的に活性な酸若しくは塩基を用いたラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成とその後の塩の分割及びその塩からの所望の化合物の遊離；又は相当するラセミ化合物の、光学的に活性なキラル補助試薬での誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去；又はラセミ化合物の動的分割（例えば、酵素的分割）；好適な条件下での左右晶の集塊からのエナンチオ選択的結晶化；又は光学的に活性なキラル補助基の存在下での好適な溶媒からの（分別）結晶化によるなど、相当するラセミ混合物から鏡像異性体的に純粋な化合物を作製する方法は当業者に公知である。
「薬学上許容される」という句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症無く、妥当なベネフィット／リスク比に見合って、ヒトの組織との接触に使用するために好適な化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表すために使用される。
本明細書において使用する場合、「薬学上許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基を作製することにより修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学上許容される塩の例としては、限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが含まれる。
例えば、このような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩が含まれる。
更なる薬学上許容される塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リシン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンからの陽イオンを伴って形成され得る。
本発明の薬学上許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学法により合成することができる。一般に、このような塩は、遊離の酸又は塩基形態のこれらの化合物を、水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はこれらの混合物などの有機希釈液中で、十分な量の適当な塩基又は酸を反応させることによって作製することができる。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するために有用な上述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も又本発明の一部をなす。
用語ハロゲンとは、一般に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
用語「Ｃ1-n－アルキル」（ここで、ｎは、２、３、４、５又は６、好ましくは、４又は６から選択される整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐型又は直鎖炭化水素基を表す。例えば、Ｃ1-5－アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ-ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－及びＨ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－を包含する。
用語「Ｃ3-n－シクロアルキル」（ここで、ｎは、４～ｎの整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、３～ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐型炭化水素基を表す。例えば、用語Ｃ3-7－シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
用語「カルボシクリル」又は「炭素環」は、単独で又は別のラジカルと組み合わせて使用する場合、３～１４個の炭素原子からなる一環式、二環式又は三環式の環構造を意味する。用語「カルボシクリル」又は「炭素環」は、完全飽和環系及び芳香環系及び部分飽和環系を指す。「カルボシクリル」又は「炭素環」は、縮合系、架橋系及びスピロ環式系を包含する。
Figure 2022510351000013
用語「アリール」は、本明細書において使用する場合、単独で又は別のラジカルと組み合わせて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、これは任意選択により、任意選択により芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第２の５又は６員炭素環式基と更に縮合していてもよい。アリールとしては、限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（ここで、ｒ＝０、１又は２）から選択される１以上のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子はいずれも芳香環の一部でない３～１４個の環原子からなる芳香環系を含む、飽和又は不飽和単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、存在し得る異性形の全てを含むことを意図する。
よって、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」には以下の例示的構造が含まれ、各形態は、適当な原子価が維持される限り、任意選択により共有結合によっていずれの原子と結合されてもよいので、これらの例はラジカルとして示されるのではない。
Figure 2022510351000014
Figure 2022510351000015

Figure 2022510351000016

Figure 2022510351000017

Figure 2022510351000018
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（ここで、ｒ＝０、１又は２）から選択される１以上のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子のうち少なくとも１つが芳香環の一部である５～１４個の環原子からなる、単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、存在し得る異性形の全てを含むことを意図する。
よって、用語「ヘテロアリール」には以下の例示的構造が含まれ、各形態は、適当な原子価が維持される限り、任意選択により共有結合によっていずれの原子と結合されてもよいので、これらの例はラジカルとして示されるのではない。
Figure 2022510351000019
上記に示した用語の多くは、１つの式又は基の定義に繰り返し使用してもよく、いずれの場合にも互いに独立に、上記で示した意味の１つを有する。
式１の化合物を投与するために好適な製剤は当業者に自明であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤など、好ましくは、錠剤が含まれる。
好適な錠剤は、例えば、１以上の式Ｉの化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することによって得ることができる。
本発明の目的で治療上有効な量は、疾病の症状を除去し得る若しくはこれらの症状を緩和し得る、又は治療される患者の生存を延長する物質の量を意味する。
本発明の特徴及び利点は、本発明の基礎をその範囲を限定しない例により説明する以下の詳細な例から明らかとなる。
本発明による化合物の作製
一般合成法
本発明による化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、これらの化合物は、以下により詳しく説明される、特に、実験の節に記載されるような作製法と同様にして得られる。場合により、反応工程を実施する順序を変更してもよい。当業者に公知であるが本明細書では詳細に記載しない反応方法の変形も使用可能である。
本発明による化合物を作製するための一般的方法は、以下のスキームを検討すれば当業者に明らかとなる。出発材料は、文献又は本明細書に記載されている方法により作製され得るか、又は類似若しくは同様の方法で作製され得る。出発材料又は中間体中のいずれの官能基も、従来の保護基を用いて保護可能である。これらの保護基は、当業者に公知の方法を用いて、反応手順内の好適な段階で再び開裂され得る。
本発明による化合物は、以下に記載される合成方法によって作製され、ここで、一般式の置換基は以上に示した意味を有する。これらの方法は、その対象及び特許請求される化合物の範囲をこれらの例に限定することなく、本発明の例示として意図される。出発化合物の作製が記載されない場合は、それらは商業的に入手可能であるか、又は既知の化合物若しくは本明細書に記載される方法と同様にして作製され得る。文献に記載される物質は、公開されている合成方法に従って作製される。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示されるように作製され得る。
スキームＩ：
Figure 2022510351000020
 スキームＩでは、ピリジンＡを、高温下、適当な第一級アミンで処理してピリジンＢを生成する。次工程として適当な複素環とのアミドカップリング（カップリング試薬として、例えば、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵ）を行い、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
別法として、式（Ｉ）の化合物は以下のスキームに示されるように作製してもよい。
スキームＩＩ：
Figure 2022510351000021
 スキームＩＩでは、酸塩化物Ａ（Ｙ＝Ｃｌ）を適当な複素環で処理してピリジンＢを生成する。別法として、カルボン酸（Ｙ＝ＯＨ）をカップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵ）の存在下で適当な複素環で処理してピリジンＢを生成する。ピリジンＢ中の脱離基（ＬＧ）は、高温を用い、適当な第一級アミンにより置換して一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
従前に記載した反応で使用した複素環式アミンは、以下のスキームＩＩＩで例示されるような当業者に公知の方法を用いて得ることができる。
スキームＩＩＩ：
Figure 2022510351000022
 スキームＩＩＩでは、アミンＡを適当なアシル化剤でアシル化してアミドＢを生成し、これを更に脱保護して（ＰＧ＝ＢＯＣの場合、例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）所望のアミンＣを得ることができる。
これらの所望のアミンを生成する更なる選択肢を以下のスキームＩＶに示す。
スキームＩＶ：
Figure 2022510351000023
 スキームＩＶでは、ニトリルＡを塩基性条件下、アルキル化剤で処理してニトリルＢを生成し、次に、脱保護して（ＰＧ＝ＢＯＣの場合、例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）アミンＣを得る。
式（ＩＩ）の化合物は、スキームＶに示されるように作製され得る。
スキームＶ：
Figure 2022510351000024
 スキームＶでは、ケトン又はアルデヒドＡを適当な補助剤（例えば、アルキルスルフィンアミド）と反応させて化合物Ｂを得る。このイミンをホウ化水素試薬で還元して中間体Ｃを得る。脱保護（例えば、ＨＣｌによる）してアミンＤとした後、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
実験の部
本発明の特徴及び利点は、本発明の基礎をその範囲を限定しない例により説明する以下の詳細な例から明らかとなる。
用語「周囲温度」及び「室温」は互換的に使用され、約２０℃、例えば、１９～２４℃の温度を表す。
Figure 2022510351000025


Figure 2022510351000026
出発化合物の作製
実施例Ｉ
実施例Ｉ．１
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2022510351000027
 ４．００ｇ（２２．３８ミリモル）のＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセトアミド（ＣＡＳ Ｎｏ．１２１５２６４－３９－３）及び１４．８３ｍＬ（１０６．５５ミリモル）のＴＥＡを３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、氷浴で冷却する。５ｍＬのＤＣＭに溶解させた３．４０ｇ（２１．３１ミリモル）の２－フルオロピリジン－５－カルボニルクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．６５３５２－９４－５）をこの混合物に加える。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌する。沈澱を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して生成物を得る。
Ｃ13Ｈ16ＦＮ3Ｏ2 （Ｍ＝２６５．２８ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６３分（方法Ａ）
実施例ＩＩ
実施例ＩＩ．１
（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミン塩酸塩
Figure 2022510351000028
 １．００ｇ（７．０９ミリモル）の６－フルオロニコチン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．４０３－４５－２）、１．５６ｇ（７．８０ミリモル）の（Ｓ）－３－（Ｎ－ＢＯＣ－Ｎ－メチルアミノ）ピロリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１６９７５０－０１－０）、２．６２ｇ（８．１５ミリモル）のＴＢＴＵ及び１．８４ｍＬ（１０．６３ミリモル）のＤＩＰＥＡを７ｍＬのＤＭＦで希釈し、室温で撹拌する。この反応混合物を水及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。プールした有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で容量を減じる。粗生成物を２０ｍＬの１，４－ジオキサンで希釈し、１０ｍＬの塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ）を加え、次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて生成物を得る。
Ｃ11Ｈ14ＦＮ3Ｏ*ＨＣｌ （Ｍ＝２５９．７１ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６０分（方法Ｃ）
実施例ＩＩＩ
実施例ＩＩＩ．１
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルシクロプロパン－カルボキサミド
Figure 2022510351000029
 ５０ｍｇ（０．５８ミリモル）のシクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１７５９－５３－１）、１８１ｍｇ（０．７０ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルシクロ－プロパン－カルボキサミド（実施例ＩＩ．１）、２１４ｍｇ（０．６７ミリモル）のＴＢＴＵ及び０．３０ｍＬ（１．７４ミリモル）のＤＩＰＥＡを４ｍＬのＤＭＦで希釈し、室温で２時間撹拌する。この反応混合物をマイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して生成物を得る。
Ｃ15Ｈ18ＦＮ3Ｏ2 （Ｍ＝２９１．３２）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２９２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．７１分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＩＩＩ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000030
実施例ＩＶ
実施例ＩＶ．１
６－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022510351000031
 ５ｍＬのＤＭＳＯ中、５００ｍｇ（３．２２ミリモル）の６－フルオロニコチン酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４２７－０６－１）、３４９ｍｇ（３．２２ミリモル）の３－ピコリルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．３７３１－５２－０）及び２．２１ｍＬ（１２．８９ミリモル）のＤＩＰＥＡの混合物を１２０℃で６時間撹拌し、次いで、マイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して生成物を得る。
Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ2 （Ｍ＝２４３．２６）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２４４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．７４分（方法Ｃ）
実施例Ｖ
実施例Ｖ．１
６－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸塩酸塩
Figure 2022510351000032
 １．６ｇ（６．５８ミリモル）の６－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル（実施例ＩＶ．１）及び３０．０ｍＬ（１８０ミリモル）の６Ｎ塩化水素を９５℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を３０ｍＬのトルエンと１回、４０ｍＬのＡＣＮと１回共蒸発させ、次いで、３０ｍＬのＡＣＮを加える。固体を濾過し、３０ｍＬのＡＣＮで洗浄し、減圧下、５０℃で３時間乾燥させて生成物を得る。
Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ2 *ＨＣｌ Ｍ＝２６５．７０）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２３０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．１５分（方法Ｃ）
実施例ＶＩ
実施例ＶＩ．１
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］シクロブタンカルボキサミド塩酸塩
Figure 2022510351000033
 ２５ｍＬのＤＣＭ中、１．００ｇ（４．２２ミリモル）の（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１００４５３８－３０－０）及び２．９４ｍＬ（２１．１２ミリモル）のＴＥＡの混合物を氷浴で冷却し、０．５３ｍＬ（４．６５ミリモル）のシクロブタンカルボニルクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．５００６－２２－４）を１０分以内で滴下する。沈澱を濾過する。濾液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で容量を減じてＢＯＣ保護生成物を得る。
Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ2 （Ｍ＝２８２．３８ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２７［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９４分（方法Ｃ）
上述の生成物を３ｍＬのＭｅＯＨで溶解させ、１，４－ジオキサン中、３ｍＬ（１２．００ミリモル）の４Ｎ塩化水素を加える。この反応混合物を一晩室温で撹拌する。溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ*ＨＣｌ （Ｍ＝２１８．７２ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １８３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６８分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＶＩ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000034
実施例ＶＩＩ
実施例ＶＩＩ．１
６－｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022510351000035
 ３ｍＬのＤＭＳＯ中、４００ｍｇ（２．５８ミリモル）の６－フルオロニコチン酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４２７－０６－１）、６２７μＬ（５．１６ミリモル）の４－クロロベンジルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．１０４－８６－９）及び２．２１ｍＬ（１０ミリモル）のＤＩＰＥＡの混合物を１２０℃で２時間撹拌する。反応の完了時に、この混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、マイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより精製して目的生成物を得る。
Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2 （Ｍ＝２７６．７２ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８１分（方法Ｃ）
上述の生成物を４ｍＬの塩化水素溶液（１：１ 濃ＨＣｌ／Ｈ2Ｏ）で希釈し、１００℃で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去して生成物を得る。
Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2 （Ｍ＝２６２．６９ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２６３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７３分（方法Ａ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＶＩＩ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000036
実施例ＶＩＩＩ
実施例ＶＩＩＩ．１
３，３－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2022510351000037
 １０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１．００ｇ（４．９９ミリモル）の（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１４７０８１－５９－２）、０．７５ｇ（５．２４ミリモル）の３，３－ジフルオロシクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１０７４９６－５４－８）及び１．７２ｍＬ（９．９９ミリモル）のＤＩＰＥＡを含有する混合物に、１．９９ｇ（５．２４ミリモル）のＨＡＴＵを加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空でその容量を減じ、残渣をＥｔＯＡｃに取る。有機相をクエン酸（２０％）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗材料を５０ｍＬの塩化水素（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ）で処理し、この反応混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物を真空で蒸発させ、残渣をイソプロパノールと共蒸発させて生成物を得る。
Ｃ10Ｈ16Ｆ2Ｎ2Ｏ2 *ＨＣｌ （Ｍ＝２５４．７０ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２１９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．４５分（方法Ｂ）
実施例ＩＸ
実施例ＩＸ．１．Ａ及び実施例ＩＸ．１．Ｂ
（３Ｒ）－３－シアノ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｓ）－３－シアノ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022510351000038
 ２．７０ｇ（１３．８ミリモル）の３－シアノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１２２６８４－３４－８）及び４０ｍＬのＴＨＦの混合物に、－７８℃で、１５．１ｍＬ（１５．１ミリモル）のＬｉＨＭＤＳを加える。－７８℃で３０分間撹拌した後、１．２８ｍＬ（２０．６ミリモル）のヨードメタンを滴下する。この反応混合物を－７８℃で３０分及び室温で３０分撹拌する。この混合物を１００ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液と水の混合物（１：１）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬ＿ＡＲＴ（登録商標）セルロース－ＳＣ＿２０×２５０ｍｍ＿５μｍ；ｓｃＣＯ2／２－プロパノール＋２０ｍＭ ＮＨ3 ９５：５）により精製して両鏡像異性体を得る。鏡像異性体的に純粋な化合物のキラル中心における絶対立体化学は決定されなかった。
生成物ＩＸ．１．Ａ（第１溶出）：
Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ2 （Ｍ＝２１０．２７ｇ／モル）
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ２．５８分（方法Ｆ）
生成物ＩＸ．１．Ｂ（第２溶出）：
Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ2 （Ｍ＝２１０．２７ｇ／モル）
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ３．６５分（方法Ｆ）
実施例Ｘ
実施例Ｘ．１
（３Ｓ又は３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－カルボニトリル塩酸塩
Figure 2022510351000039
 １０ｍＬの１，４－ジオキサン中、１．２５ｇ（５．９５ミリモル）の純粋な鏡像異性体３－シアノ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例ＩＸ．１．Ａ）の混合物に、２．９７ｍＬ（１１．９ミリモル）のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。得られた沈澱を濾別し、１，４－ジオキサンで洗浄し、開放乾燥させる。
Ｃ6Ｈ10Ｎ2 *ＨＣｌ （Ｍ＝１４６．６２ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １１１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）： ０．３（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3 ９／１／０．１）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例Ｘ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000040
実施例ＸＩ
実施例ＸＩ．１
６－［（２－フェニルプロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022510351000041
 １００ｍｇ（０．７１ミリモル）の６－フルオロピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．４０３－４５－２）及び３８３ｍｇ（２．８３ミリモル）のクミルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．５８５－３２－０）を２ｍＬのＮＭＰで希釈し、１５０℃で１２時間撹拌する。この反応混合物を４Ｎ塩化水素水溶液で酸性化し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ2 （Ｍ＝２５６．３０ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７１分（方法Ａ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＩ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000042
実施例ＸＩＩ
実施例ＸＩＩ．１
（３'Ｓ）－［１，３'－Ｂｉピロリジン］－２－オン塩酸塩
Figure 2022510351000043
 ２．００ｇ（１０．７４ミリモル）の（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４７０８１－４４－５）を２０ｍＬのＤＣＭ及び４ｍＬの水酸化ナトリウム（水中５０％）で希釈し、０℃に冷却する１．０９ｍＬ（９．６６ミリモル）の４－クロロブタノイルクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．４６３５－５９－０）を１０ｍＬのＤＣＭで溶解させ、この反応混合物に滴下する。この反応混合物を０℃で１時間撹拌する。３．４８ｇ（５．３７ミリモル）のＴＢＡＯＨ（ＭｅＯＨ中４０％）をこの混合物に加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、水層をＤＣＭで３回抽出する。プールした有機相をＰＴＫに通すことにより乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１５％から１００％）により精製して所望の中間体を得る。
Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＝２５４．３３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８３分（方法Ｃ）
上述の中間体を２．５ｍＬの１，４－ジオキサンで溶解させ、５．０ｍＬ（２０ミリモル）の塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ）を加える。この反応混合物を可溶化するために少量のＭｅＯＨも又加え、次いで、室温で一晩それを撹拌し、真空で乾固するまで容量を減じて生成物を得る。
Ｃ8Ｈ14Ｎ2Ｏ*ＨＣｌ （Ｍ＝１９０．６７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １５５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．２７分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＩＩ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000044
実施例ＸＩＩＩ
実施例ＸＩＩＩ．１
（３Ｓ）－３－（１－メチルシクロブタンアミド）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022510351000045
 ０．５５ｇ（４．８３ミリモル）の１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１４７０８１－４４－５）を７．５ｍＬのＤＭＦで希釈し、２．０８ｍＬ（１２．０８ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び１．９４ｇ（６．０４ミリモル）のＴＢＴＵを加える。室温で３０分間撹拌した後、０．７５ｇ（４．０３ミリモル）の（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４７０８１－４４－５）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で１回洗浄し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で１回及びブラインで２回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて生成物を得る。
Ｃ15Ｈ26Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＝２８２．３８ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １８３［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９２分（方法Ｃ）
実施例ＸＩＶ
実施例ＸＩＶ．１
Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2022510351000046
 １．３７ｇ（４．８５ミリモル）の（３Ｓ）－３－（１－メチルシクロブタンアミド）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例ＸＩＩＩ．１）を１０ｍＬのＴＨＦで希釈し、０．４４ｍＬ（７．０３ｍモル）のヨウ化メチルを加える。この混合物を－１０℃に冷却し、－１０℃で短時間撹拌する。０．３３ｇ（８．３１ミリモル）の水素化ナトリウムを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。ＮａＨＣＯ3水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、この二相混合物を短時間激しく撹拌し、次いで、分離する。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をＰＴＫに通すことにより乾燥させ、蒸発させる。粗材料をＨＰＬＣにより精製して所望の中間体を得る。
Ｃ16Ｈ28Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＝２９６．４１ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２９７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９８分（方法Ａ）
上述の中間体を４．００ｍＬのＭｅＯＨ及び４．００ｍＬ（１６ミリモル）の塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ）で溶解させ、室温で週末にかけて撹拌する。この反応混合物を真空で乾固するまで容量を減じて生成物を得る。
Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ*ＨＣｌ （Ｍ＝２３２．７５ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １９７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５７分（方法Ａ）
実施例ＸＶ
実施例ＸＶ．１
（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミントリフルオロ酢酸
Figure 2022510351000047
 ７０ｍＬのＤＣＭ中、２．８４ｇ（１４．１７ミリモル）のＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１６９７５０－０１－０）及び９．８６ｍＬ（７０．８３ミリモル）のＴＥＡの氷冷混合物に、２．２６ｇ（１４．１７ミリモル）の６－フルオロピリジン－３－カルボニルクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ．６５３５２－９４－５）を滴下する。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌する。沈澱を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１％から１０％）により精製してＢＯＣ保護生成物を得る。
Ｃ16Ｈ22ＦＮ3Ｏ3 （Ｍ＝３２３．３６ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３２４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８９分（方法Ｃ）
上述の中間体を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、次いで、５ｍＬのＴＦＡを加え、それを室温で一晩撹拌する。この反応混合物を減圧下で蒸発させて生成物を得る。
Ｃ11Ｈ14ＦＮ3Ｏ*Ｃ2ＨＦ3Ｏ2 Ｍ＝３３７．２７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６１分（方法Ｃ）
実施例ＸＶＩ
実施例ＸＶＩ．１
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ，１－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 2022510351000048
 １．１ｇ（３．２６ミリモル）の（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－アミントリフルオロ酢酸（実施例ＸＶ．１）、０．４５ｇ（３．９１ミリモル）の１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．３２９３６－７６－８）及び２．７９ｍＬ（１６．３０ミリモル）のＤＩＰＥＡを１０ｍＬのＤＭＦで希釈し、１．８６ｇ（４．８９ミリモル）のＨＡＴＵを加える。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１回洗浄し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液及びブラインで１回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で乾固するまで容量を減じる。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１％から１０％）により精製して生成物を得る。
Ｃ17Ｈ22ＦＮ3Ｏ2 （Ｍ＝３１９．３７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３２０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８０分（方法Ｃ）
実施例ＸＶＩＩ
実施例ＸＶＩＩ．１
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピリミジン－２－アミン塩酸塩
Figure 2022510351000049
 １．００ｇ（６．２９ミリモル）の２－ブロモピリミジン（ＣＡＳ Ｎｏ．４５９５－６０－２）、１．５１ｇ（７．５５ミリモル）の（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４７０８１－５９－２）及び３．８１ｍＬ（２２．０１ミリモル）のＤＩＰＥＡを１０ｍＬのＤＭＦで希釈し、１２０℃で２時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から４％）により精製してＢＯＣ保護生成物を得る。
Ｃ14Ｈ22Ｎ4Ｏ2 （Ｍ＝２７８．３５ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８７分（方法Ａ）
上述の中間体を１０ｍＬのＭｅＯＨで溶解させ、４ｍＬのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ）を加え、それを室温で一晩撹拌する。この反応混合物を減圧下で蒸発させて生成物を得る。
Ｃ9Ｈ14ＦＮ4 *ＨＣｌ （Ｍ＝２１４．７０ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １７９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．１５分（方法Ａ）
実施例ＸＶＩＩＩ
実施例ＸＶＩＩＩ．１
（３Ｓ）－３－（Ｎ－メチル１－シアノシクロプロパンアミド）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022510351000050
 １５０ｍｇ（１．３５ミリモル）の１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．６９１４－７９－０）、３００ｍｇ（１．５ミリモル）の（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４７０８１－５９－２）、５００ｍｇ（１．５６ミリモル）のＴＢＴＵ及び０．６ｍＬ（３．４７ミリモル）のＤＩＰＥＡを４ｍＬのＤＭＦで希釈し、室温で２時間撹拌する。この反応混合物をマイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ3 （Ｍ＝２９３．３６ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２９４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９０分（方法Ｃ）
実施例ＸＩＸ
実施例ＸＩＸ．１
トリフルオロ酢酸１－（ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－アミン
Figure 2022510351000051
 トリフルオロ酢酸１－（ピリミジン－５－イル）シクロプロパン－１－アミンは、ＷＯ２０１６１９３８４４に記載の手順に従って作製される。
実施例ＸＸ
実施例ＸＸ．１
６－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル｝アミノ）ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022510351000052
 ０．３７ｇ（２．４１ミリモル）の６－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４２７－０６－１）、０．５０ｇ（２．４１ミリモル）の５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－アミン二塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１１８７９３０－１７－１）、２．４８ｍＬ（１４．４９ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び５ｍＬのＤＭＳＯを１２０℃で１時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で容量を減じて生成物を得る。
Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ2 （Ｍ＝２６９．３０ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５４分（方法Ａ）
実施例ＸＸＩ
実施例ＸＸＩ．１．Ａ及び実施例ＸＸＩ．１．Ｂ
６－｛［（５Ｓ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
６－｛［（５Ｒ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2022510351000053
 ０．６５ｇ（２．４１ミリモル）の６－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル｝アミノ）ピリジン－３－カルボン酸メチル（実施例ＸＸ．１）をキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ（登録商標）Ａｍｙｌｏｓｅ－２２．１×２５０ｍｍ＿５μｍ；ｓｃＣＯ2／ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ3 ７５：２５）により精製して両鏡像異性体を得る。鏡像異性体的に純粋な化合物のキラル中心における絶対立体化学は決定されなかった。
生成物ＸＸＩ．１．Ａ（第１溶出）：
Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ2 （Ｍ＝２６９．３０ｇ／モル）
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ２．３２分（方法Ｈ）
生成物ＸＸＩ．１．Ｂ（第２溶出）：
Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ2 （Ｍ＝２６９．３０ｇ／モル）
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ３．３１分（方法Ｈ）
実施例ＸＸＩＩ
実施例ＸＸＩＩ．１
６－｛［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸塩酸塩
Figure 2022510351000054
 １ｍＬの６Ｎ塩化水素中、３０．０ｍｇ（０．１１ミリモル）の６－｛［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル（実施例ＸＸＩ．１．Ａ）を８０℃で１時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で蒸発させて生成物を得る。
Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ2 *ＨＣｌ （Ｍ＝２９１．７３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．０９分（方法Ａ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＸＩＩ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000055
実施例ＸＸＩＩＩ
実施例ＸＸＩＩＩ．１
６－｛［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022510351000056
 ２ｍＬのＤＭＳＯ中、２５０ｍｇ（１．７７ミリモル）の６－フルオロピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．４０３－４５－２）、４２９ｍｇ（３．５４ｍモル）の（１Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミン（ＣＡＳ Ｎｏ．２６２７－８６－３）及び９８０ｍｇ（７．０９ミリモル）の炭酸カリウムを１５０℃で一晩撹拌する。この反応混合物をマイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ2 （Ｍ＝２４２．２７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２４３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７１分（方法Ｉ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＸＩＩＩ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000057
実施例ＸＸＩＶ
実施例ＸＸＩＶ．１
３－［（１Ｅ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝エチル］ベンゼン－１－スルホンアミド
Figure 2022510351000058
 ２ｍＬのＴＨＦ中、０．２０ｇ（１．００ミリモル）の３－アセチルベンゼン－１－スルホンアミド（ＣＡＳ Ｎｏ．３５２０３－８８－４）、０．４９ｇ（４．０２ミリモル）の（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ＣＡＳ Ｎｏ．１４６３７４－２７－８）及び１．９５ｍＬ（１０．０４ミリモル）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを８０℃で一晩撹拌する。この反応混合物を冷却し、１０ｍＬのブライン及び２０ｍＬの水で希釈する。沈澱をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で乾固するまで容量を減じて生成物を得る。
Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ2 （Ｍ＝３０２．４２ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３０３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６８分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＸＩＶ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000059
実施例ＸＸＶ
実施例ＸＸＶ．１
３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ベンゼン－１－スルホンアミド塩酸塩
Figure 2022510351000060
 ０．５７ｇ（０．９４ミリモル）の３－［（１Ｅ）－１－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝エチル］ベンゼン－１－スルホンアミド（実施例ＸＸＩＶ．１）を５ｍＬのＴＨＦで溶解させ、０．１ｍＬの水を加え、この混合物を－５０℃に冷却する。冷却した混合物に０．１１ｇ（２．８３ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。この反応混合物を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて保護生成物を得る。
Ｃ12Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ2 （Ｍ＝３０４．４３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３０５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７１分（方法Ｃ）
上述の中間体を１０ｍＬのＴＨＦで溶解させ、０℃に冷却する。この反応混合物を２．０ｍＬ（８．００ミリモル）の塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｎ）で処理し、室温まで温める。沈澱を濾過して生成物を得る。
Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓ*ＨＣｌ （Ｍ＝２３６．７２ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２０１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．２８分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＸＶ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000061
実施例ＸＸＶＩ
実施例ＸＸＶＩ．１
トリフルオロ酢酸１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］シクロプロパン－１－アミン
Figure 2022510351000062
 ６８８ｍｇ（４．００ミリモル）の５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．９５１６２４－８３－２）を３０ｍＬのジエチルエーテルで希釈する。室温で、１．３７ｍＬ（４．６７ミリモル）のＴｉ（ｉＰｒＯ）4を滴下する。この反応混合物に２．９５ｍＬ（８．８４ミリモル）の臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）を加え、温度を１５℃～２０℃に維持する。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、温度制御下（１８℃～２２℃）、１．２６ｍＬ（９．９７ミリモル）のボロトリフルオリドジエチルエーテラートで処理する。この反応混合物を室温で撹拌し、冷却し、２０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウムを加える。それを室温で２時間撹拌する。この反応混合物をセライトで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を蒸発させる。残渣をＡＣＮ／水に取り、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ9Ｈ9Ｎ2Ｆ3 *Ｃ2Ｈ1Ｏ2Ｆ3 （Ｍ＝３１６．２０ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２０３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．４９分（方法Ｊ）
実施例ＸＸＶＩＩ
実施例ＸＸＶＩＩ．１
Ｎ－［（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－オキソシクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022510351000063
 ２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中、２．００ｇのＮ－（３－オキソシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ Ｎｏ．８４７４１６－９９－３）の混合物を８０℃で１２時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１５％から５０％）により精製して目的生成物を得る。
Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＝２５４．３３ｇ／モル）
Ｒf（ＴＬＣ）： ０．５０（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１））
実施例ＸＸＶＩＩＩ
実施例ＸＸＶＩＩＩ．１
Ｎ－｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ｐｙｒアゾｌ－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022510351000064
 １２．５ｍＬのＭｅＯＨ中、１．００ｇ（３．９３ミリモル）のＮ－［（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－オキソシクロペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例ＸＸＶＩＩ．１）の撹拌溶液に、０．３０ｇ（９．３６ミリモル）のヒドラジン水和物を加える。得られた混合物を８０℃で２時間加熱する。反応の完了時に、この混合物を蒸発させ、乾燥させ、次いで、水及びＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０％から３０％）により精製して生成物を得る。
Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ2 （Ｍ＝２２３．２７ｇ／モル）
Ｒf（ＴＬＣ）： ０．３０（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１））
実施例ＸＸＩＸ
実施例ＸＸＩＸ．１．Ａ及び実施例ＸＸＩＸ．１．Ｂ
Ｎ－［（４Ｓ）－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［（４Ｒ）－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022510351000065
 １．５０ｇ（０．０１モル）のＮ－｛１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピラゾール－４－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例ＸＸＶＩＩＩ．１）をキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４＿２１．２×２５０ｍｍ＿５μｍ；ｓｃＣＯ2／ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ3 ８５：１５）により精製して両鏡像異性体を得る。鏡像異性体的に純粋な化合物のキラル中心における絶対立体化学は決定されなかった。
生成物ＸＸＩＸ．１．Ａ（第１溶出）：
Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ2 （Ｍ＝２２３．２７ｇ／モル）
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ２．３７分（方法Ｋ）
生成物ＸＸＩＸ．１．Ｂ（第２溶出）：
Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ2 （Ｍ＝２２３．２７ｇ／モル）
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ３．０７分（方法Ｋ）
実施例ＸＸＸ
実施例ＸＸＸ．１
３－［１－（｛５－［（３Ｓ）－３－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－２－イル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル
Figure 2022510351000066
 １．５ｍＬのＤＭＳＯ中、１００ｍｇ（０．３８ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例Ｉ．１）、１００ｍｇ（０．５６ミリモル）の３－（１－アミノエチル）安息香酸メチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１５３９９４～６９－５）及び０．３９ｍＬ（２．２６ミリモル）のＤＩＰＥＡの混合物を１２０℃で一晩撹拌する。この反応混合物をＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ4 （Ｍ＝４２４．４９ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４２５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８４分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＸＩ
実施例ＸＸＸＩ．１
３－［１－（｛５－［（３Ｓ）－３－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－２－イル｝アミノ）エチル］安息香酸
Figure 2022510351000067
 １ｍＬのＴＨＦ中、４２．０ｍｇ（０．１０ミリモル）の３－［１－（｛５－［（３Ｓ）－３－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－２－イル｝アミノ）エチル］安息香酸メチル（実施例ＸＸＸ．１）及び０．１５ｍＬ（０．３０ミリモル）の水酸化リチウム（水中２Ｎ）の混合物を７０℃で１時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮して生成物を得る。
Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ4 （Ｍ＝４１０．４７ｇ／モル）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＸＸＩ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000068
実施例ＸＸＸＩＩ
実施例ＸＸＸＩＩ．１
３－アセチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure 2022510351000069
 １．３４ｍＬ（２．６８ミリモル）のジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｎ）及び０．４０ｇ（２．４４ミリモル）の３－アセチル安息香酸（ＣＡＳ Ｎｏ．５８６－４２－５）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）で希釈し、次いで、１．４６ｍＬ（８．５３ミリモル）のＤＩＰＥＡを加え、この混合物を室温で２分間撹拌する。１．３９ｇ（３．６６ミリモル）のＨＡＴＵをこの反応混合物に加え、それを室温で２時間撹拌する。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、水相をＤＣＭで２回抽出する。有機相を合わせ、ＰＴＫに通すことにより乾燥させ、真空濃縮する。残渣を最少量のＭｅＯＨで溶解させ、マイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ11Ｈ13ＮＯ2 （Ｍ＝１９１．２３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １９２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６７分（方法Ｃ）
実施例ＸＸＸＩＩＩ
実施例ＸＸＸＩＩＩ．１
Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022510351000070
 ２５．０ｇ（１１３ミリモル）のＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ Ｎｏ．５１７７９－３２－９）を１００ｍＬのＤＭＦで希釈し、３５．０ｇ（２５３ミリモル）のＫ2ＣＯ3で処理する。この混合物を０℃に冷却し、１４．０ｍＬ（１３０ミリモル）の３－ブロモプロパ－１－イン（トルエン中８０％；ＣＡＳ Ｎｏ．１０６－９６－７）を滴下する。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応を完了させるためにいくらかの３－ブロモプロパ－１－インを追加する。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で１回洗浄し、ブラインで１回洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１）により精製して生成物を得る。
Ｃ13Ｈ21ＮＯ4 （Ｍ＝２５５．３１ｇ／モル）
Ｒf（ＴＬＣ）： ０．８２（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：０５）
実施例ＸＸＸＩＶ
実施例ＸＸＸＩＶ．１
Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（４－シクロプロピル－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022510351000071
 不活性アルゴン雰囲気下、１５．２ｇ（５９．５ミリモル）のＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例ＸＸＸＩＩＩ．１）をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、－７８℃に冷却する。この溶液に、４５．０ｍＬ（７０．０ミリモル）のｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ）を滴下する。この反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌する。次に、この溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、７．００ｇ（５０．０ミリモル）のＮ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド（ＣＡＳ Ｎｏ．１４７３５６－７８－３）を含有する予冷（－７８℃）溶液にゆっくり移す。この反応混合物を０℃までゆっくり温め、この温度で３時間撹拌する。次に、この溶液を０℃にて２Ｎ塩化水素で酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を分離し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得る。
Ｃ17Ｈ25ＮＯ5 （Ｍ＝３２３．３８ｇ／モル）
実施例ＸＸＸＶ
実施例ＸＸＸＶ．１
１－（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタンアミン塩酸塩
Figure 2022510351000072
 ２１．０ｇ（５２．０ミリモル）のＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（４－シクロプロピル－４－オキソブタ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例ＸＸＸＩＶ．１）及び２．８７ｇ（６２．３ミリモル）のメチルヒドラジンを１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、マイクロ波にて１３０℃で１２分間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。ＢＯＣ保護生成物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、１５５ｍＬ（１５５ミリモル）のジエチルエーテル中１Ｎ塩化水素溶液で処理する。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて生成物を得る。
Ｃ8Ｈ13Ｎ3 *ＨＣｌ （Ｍ＝１８７．６７ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １５２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．３２分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例ＸＸＸＶ．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000073
実施例ＸＸＸＸＩ
実施例ＸＸＸＸＩ．１
Ｎ－（６－メチル－２－オキソヘプタ－３－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022510351000074
 ５０ｍＬのＴＨＦ中、１．５０ｇ（６．７４ミリモル）のＮ－｛［メトキシ（メチル）カルバモイル］－メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１２１５０５－９３－９）を－７０℃に冷却し、２．００ｍＬ（６．００ミリモル）のクロロメチルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中３．０Ｍ）を滴下する。この懸濁液を－７０℃で９０分間撹拌する。別のフラスコで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、０．７９ｍＬ（６．７４ミリモル）の４－メチルペンタ－１－イン（ＣＡＳ Ｎｏ．７１５４－７５－８）を調製し、－７０℃に冷却した後、７．６０ｍＬ（１２．１６ミリモル）のｎ－ブチルリチウム溶液（ｎ－ヘキサン中１．６０Ｍ）をゆっくり加える。この透明な溶液を－７０℃で９０分間撹拌し、次に、それを－７０℃で従前の混合物にゆっくり移す。白色懸濁液をこの温度で１時間、更に撹拌し、その後、室温まで温める。得られた透明な溶液を氷浴で再び冷却し、１７ｍＬの１Ｎ塩化水素で処理し、放置して室温までゆっくり温める。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得る。
Ｃ13Ｈ21ＮＯ3 （Ｍ＝２３９．３１ｇ／モル）
Ｒｆ（ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：０５） ０．８２
実施例ＸＸＸＸＩＩ
実施例ＸＸＸＸＩＩ．１
１－［３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メタンアミン塩酸塩
Figure 2022510351000075
 ０．５５ｇ（２．１７ミリモル）のＮ－｛［３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例ＸＸＸＶ．２）を１０ｍＬの水に懸濁させ、氷浴中で冷却し、５ｍＬの濃塩化水素で処理する。この反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応の完了時に、溶液を凍結及び凍結乾燥させて所与の生成物を得る。
Ｃ8Ｈ15Ｎ3 *ＨＣｌ （Ｍ＝１８９．６９ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： １５４［Ｍ＋Ｈ］+
最終化合物の作製
実施例１
実施例１．１（一般経路）
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（３－シアノフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2022510351000076
 １ｍＬのＤＭＳＯ中、１００ｍｇ（０．１９ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例Ｉ．１）、５０ｍｇ（０．３８ミリモル）の３－アミノメチルベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．１０４０６－２４－３）及び０．１６ｍＬ（０．９５ミリモル）のＤＩＰＥＡの混合物を１２０℃で一晩撹拌する。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、マイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して所与の生成物を得る。
Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ2 （Ｍ＝３７７．４４）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３７８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．７７分（方法Ａ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例１．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000077

Figure 2022510351000078

Figure 2022510351000079

Figure 2022510351000080

Figure 2022510351000081

Figure 2022510351000082

Figure 2022510351000083
実施例２
実施例２．１（一般経路）
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－｛６－［（２－フェニルプロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－３－カルボニル｝ピロリジン－３－イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2022510351000084
 ２ｍＬのＮＭＰ中、７０ｍｇ（０．２４ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミド（実施例ＩＩＩ．１）及び０．１４ｍＬ（０．９６ミリモル）のクミルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．５８５－３２－０）の混合物を、マイクロ波にて１９０℃で２４時間撹拌する。その後、それをマイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ2 （Ｍ＝４０６．５２）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４０７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．７５分（方法Ａ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例２．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000085
実施例３
実施例３．１（一般経路）
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］シクロブタンカルボキサミド
Figure 2022510351000086
 １ｍＬのＤＭＦ中、２６．６ｍｇ（０．１０ミリモル）の６－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（実施例Ｖ．１）、２１．９ｍｇ（０．１０ミリモル）のＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］シクロブタンカルボキサミド塩酸塩（実施例ＶＩ．１）及び５６．８μＬ（０．３３ミリモル）のＤＩＰＥＡの混合物に、４１．８ｍｇ（０．１１ミリモル）のＨＡＴＵを加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、マイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ2 （Ｍ＝３９３．４８）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３９４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．５０分（方法Ｄ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例３．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000087
実施例４
実施例４．１（一般経路）
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2022510351000088
 １０ｍＬのＤＭＦ中、１．２５ｇ（４．７６ミリモル）の６－｛［（４－クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸（実施例ＶＩＩ．１）、１．０２ｇ（５．７１ミリモル）のＮ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセトアミド塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１２１５２６４－３９－３）及び３．２５ｍＬ（１９．０３ミリモル）のＤＩＰＥＡの混合物に、１．６０ｇ（５．００ミリモル）のＴＢＴＵを加える。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2 （Ｍ＝３８６．８８）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３８７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．８８分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例４．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000089
実施例５
実施例５．１．Ａ及び実施例５．１．Ｂ
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１Ｒ）－１－（１，３－チアゾール－２－イル）エチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１Ｓ）－１－（１，３－チアゾール－２－イル）エチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 2022510351000090
 ２６．５ｍｇ（０．１０ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例Ｉ．１）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、５１．６μＬ（０．３０ミリモル）のＤＩＰＥＡ及び１５．４ｍｇ（０．１２ミリモル）の１－チアゾール－２－イル－エチルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．４３２０４７－３６－４）を加える。この反応混合物を１００℃で一晩、更に１２０℃で２４時間撹拌する。変換を完了させるために１２０℃で２４時間、更なる１－チアゾール－２－イル－エチルアミン（１５．４ｍｇ、０．１２ミリモル）を追加する。この反応混合物をマイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより精製する。単離されたラセミ生成物をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）セルロース－ＳＢ＿１０Ｘ２５０ｍｍ；５μＬ；ｓｃＣＯ2／ＩＰＡ＋２０ｍＭ ＮＨ3 ８０：２０）により精製して鏡像異性体的に純粋な生成物を得る。鏡像異性体的及びジアステレオマー的に純粋な化合物のキラル中心における絶対立体化学は決定されなかった。
生成物５．１．Ａ（第１溶出）：
Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ （Ｍ＝３７３．４７）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３７４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（キラルＨＰＬＣ） ２．９９分（方法Ｅ）
生成物５．１．Ｂ（第２溶出）：
Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ （Ｍ＝３７３．４７）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３７４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（キラルＨＰＬＣ） ３．４９分（方法Ｅ）
実施例６
実施例６．１．Ａ及び実施例６．１．Ｂ
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）エチル］アミノ｝ピリジン－３カルボニル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１Ｒ）－１－（ピリジン－３－イル）エチル］アミノ｝ピリジン－３カルボニル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 2022510351000091
 ３００ｍｇ（１．１３ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例Ｉ．１）、２７６ｍｇ（２．２６ミリモル）の１－ピリジン－３－イルエチルアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．５６１２９－５５－６）及び０．９７ｍＬ（１０．００ミリモル）のＤＩＰＥＡを２．５ｍＬのＤＭＳＯで溶解させ、１２０℃で一晩撹拌する。この反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、水相をＤＣＭで２回抽出する。プールした有機相をＰＴＫで乾燥させ、真空で乾固するまで容量を減じる。残渣をＭｅＯＨで溶解させ、濾過し、ＨＰＬＣにより精製する。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ（登録商標）アミロース－ＳＡ＿１０Ｘ２５０ｍｍ；５μＬ；ｓｃＣＯ2／ＩＰＡ＋２０ｍＭ ＮＨ3 ６５：３５）により精製して鏡像異性体的に純粋な生成物を得る。鏡像異性体的及びジアステレオマー的に純粋な化合物のキラル中心における絶対立体化学は決定されなかった。
生成物６．１．Ａ（第１溶出）
Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ2 （Ｍ＝３６７．４５）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３６８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．６９分（方法Ｃ）
Ｒt（キラルＳＦＣ） ５．５７分（方法Ｌ）
生成物６．１．Ｂ（第２溶出）
Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ2 （Ｍ＝３６７．４５）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３６８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．６９分（方法Ｃ）
Ｒt（キラル ＳＦＣ） ５．８４分（方法Ｌ）
実施例７
実施例７．１（一般経路）
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 2022510351000092
 ０．４７ｇ（１．７７ミリモル）の６－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（実施例Ｖ．１）、０．４７ｇ（２．６５ミリモル）のＮ－メチル－Ｎ－（Ｓ）－ピロリジン－３－イル－アセトアミド塩化水素（ＣＡＳ Ｎｏ．１２１５２６４－３９－３）及び１．２１ｍＬ（７．０８ミリモル）のＤＩＰＥＡを５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１．０１ｇ（２．６５ミリモル）のＨＡＴＵを加える。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、水相をＤＣＭで２回抽出する。プールした有機相をＰＴＫで乾燥させ、真空で乾固するまで容量を減じる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２％から２０％）により精製して生成物を得る。
Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ2 （Ｍ＝３５３．４２）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３５４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．６８分（方法Ｃ）
実施例８
実施例８．１（一般経路）
Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［２－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 2022510351000093
 ２６．０ｍｇ（０．１０ｍモル）の６－｛［２－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸（実施例ＶＩＩ．２）及び３５．３ｍｇ（０．１５ミリモル）のＮ，１－ジメチル－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］シクロブタン－１－カルボキサミド塩酸塩（実施例ＸＩＶ．１）を１ｍＬのＤＭＦで希釈し、６０．５μＬ（０．３５ミリモル）のＤＩＰＥＡを加える。この反応混合物を５７．６ｍｇ（０．１５ミリモル）のＨＡＴＵで処理する。室温で１０分間撹拌した後、この反応混合物をＭｅＯＨで急冷し、マイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ2 （Ｍ＝４３５．５６）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４３６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．８６分（方法Ｃ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例８．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000094

Figure 2022510351000095
実施例９
実施例９．１（一般経路）
Ｎ－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１Ｓ）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 2022510351000096
 ５０．０ｍｇ（０．１９ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例Ｉ．１）及び１０７．５ｍｇ（０．５７ミリモル）の（１Ｓ）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エタン－１－アミン（ＣＡＳ Ｎｏ．１０７１４３５－５２－５）を１ｍＬのＮＭＰで希釈し、１３０℃で一晩撹拌する。冷却した後、この反応混合物をマイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ21Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ2 （Ｍ＝４３５．４４）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４３６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．７１分（方法Ａ）
以下の化合物は、上記の一般手順（実施例９．１）に従って作製される。
Figure 2022510351000097
実施例１０
実施例１０．１
３－［１－（｛５－［（３Ｓ）－３－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－２－イル｝アミノ）エチル］ベンズアミド
Figure 2022510351000098
 ４０．０ｍｇ（０．１０ミリモル）の３－［１－（｛５－［（３Ｓ）－３－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピロリジン－１－カルボニル］ピリジン－２－イル｝アミノ）エチル］安息香酸（実施例ＸＸＸＩ．１）及び２０．０ｍｇ（０．１０ミリモル）のＣＤＩをＤＭＦで溶解させ、室温で１時間撹拌し、次いで、氷浴で冷却し、０．１９ｍＬ（０．１０ミリモル）の濃アンモニアを滴下する。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／ＮＨ4ＯＨ）により精製して生成物を得る。
Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ3 （Ｍ＝４０９．４８）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４１０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．６９分（方法Ｃ）
実施例１１
実施例１１．１
Ｎ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１Ｓ）－１－（６－シアノピリジン－３－イル）エチル］アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2022510351000099
 ２ｍＬのＤＭＦ中、３０．０ｍｇ（０．０７ミリモル）のＮ－［（３Ｓ）－１－（６－｛［（１Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）エチル］－アミノ｝ピリジン－３－カルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１．１１）、５．２ｍｇ（０．０４ミリモル）のシアン化亜鉛、３．４ｍｇ（０．０１ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び４．１ｍｇ（０．０１ミリモル）の１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの混合物を１００℃で一晩撹拌する。完全な変換を達成するために、更なるシアン化亜鉛（１０ｍｇ、０．０８ミリモル）、更なるトリス（ジベンジリデン－アセトン）ジパラジウム（０）（３．４ｍｇ、０．０１ミリモル）及び更なる１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン（４．１ｍｇ、０．０１ミリモル）を追加し、更に１２０℃で３時間撹拌する。この反応混合物をＡＣＮで希釈し、マイクロディスクシリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得る。
Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ2 （Ｍ＝３９２．４５）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３９３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ） ０．６４分（方法Ａ）
分析的ＨＰＬＣ法
Figure 2022510351000100

Figure 2022510351000101

Figure 2022510351000102

Figure 2022510351000103

Figure 2022510351000104

Figure 2022510351000105

Figure 2022510351000106

Figure 2022510351000107

Figure 2022510351000108

Figure 2022510351000109

Figure 2022510351000110

Figure 2022510351000111

Figure 2022510351000112

Figure 2022510351000113

Figure 2022510351000114

Figure 2022510351000115
生物学的特性の記述
バニン－１酵素アッセイ：
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解させ、最終工程でＤＭＳＯ中５ｍＭの濃度に希釈した後、１００％ＤＭＳＯで連続希釈工程を行う。希釈倍率及び希釈工程の数は必要に応じて変更可能である。一般に、１：５希釈による８種類の異なる濃度を調製し、物質の更なる中間希釈をアッセイバッファーで行い、アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度を１％とする。
０．１ｎＭのＦＬＡＧタグ付きバニン－１（ＡＡ ２２－４９３、Ｔ２６Ｉ、内部生成）及び試験化合物をアッセイバッファー（１ｍＭ ＤＴＴ、０．００２５％Ｂｒｉｊ－３５、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）中、室温で２０分間インキュベートする。アッセイバッファー中、Ｄ－パンテチン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃ Ｐ２１２５－５Ｇ）を加え（終濃度３μＭ）、室温で更に３０分間インキュベートする。総アッセイ容量は一般に４０μｌであるが、必要に応じて調整可能である。反応混合物と等容量の停止溶液を加えて１００ｎＭ ＨＤ－パントテン酸（内部標準として）及び１％ＴＦＡとすることにより反応を停止させる。アッセイプレートを２分間遠心分離し、パントテン酸の形成は、Ｃ１８、１２μＬカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃａｔ ＃Ｇ９２０５Ａ）を用い、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析（移動相Ａ：水中、０．１％ギ酸及び０．０１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：水中、４７．５％アセトニトリル、４７．５％メタノール、０．１％ギ酸及び０．０１％トリフルオロ酢酸）により検出する。表Ｉに示す値は１以上のサンプルの測定から得られる。複数回の測定の場合には、幾何平均値を示す。
ヒト全血アッセイ： パンテテイナーゼ（バニン）は、パンテテイン(panteheine)をパントテン酸とシステアミンに変換する。従って、記載のプロトコールでは、バニン活性はパンテチンによるパンテテイン補足後のパントテン酸の形成により定量される。このアッセイは、バニン阻害剤を特定するために適用可能である。化合物原液を１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解させる。ＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、＃Ａ－１０４９１－０１）で更なる希釈を行い、アッセイ終濃度を０．０３２ｎＭ～５００ｎＭとする。
ヒト血液を血液バッグ（１％ヘパリン、５０Ｉ．Ｅ．／ｍＬ）に採取する。血液を９６ディープウェルプレートのキャビティーに２９０μＬずつ分注し、１０μＬの化合物溶液又はビヒクルと混合する（シェーカーで１４００ｒｐｍにて３０秒）。室温、２５０ｒｐｍで３０分間、平衡化する。アッセイは、１０μＬの基質溶液（１ｍＭ ＤＴＴ、０．００２５％Ｂｒｉｊ－３５、５０ｍＭ ＨＥＰＥ１０ｍＬの基質バッファー（１ｍＭ ＤＴＴ、０．００２５％Ｂｒｉｊ－３５、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）のみを受容する一部のブランクを除き、Ｓ、ｐＨ７．５中、２０μＭパンテチン）を各ウェルに添加することにより開始する。サンプルをよく振盪し（３０秒、１４００ｒｐｍ）、反応を室温、２５０ｒｐｍで５分間行わせる。反応は、バニンツール阻害剤を、過剰量（ＢＩ－１総濃度１０μＭ）を添加することにより停止させる。プレートの遠心分離は４℃、６６５ｇで１０分間行う。次に、血漿サンプル（１００μＬ）を別の９６ディープウェルプレートに移し、１００μＬの氷冷沈澱溶液（１μＭ標識パントテン酸（アセトニトリル中、ジ－β－アラニン－１３Ｃ６，１５Ｎ２カルシウム塩、Ｓｉｇｍａ、＃７０５８３７））を添加することにより、タンパク質を沈降させる（氷上で５分）。その後、プレートを遠心分離し（４℃、３２２０Ｇ、１０分）、上清（５０μＬ）を別の９６ディープウェルプレートに回収し、１５０μＬの氷冷ギ酸（０．１％、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ ＧｍｂＨ＋Ｃｏ．ＫＧ、＃ＣＰ０３．１）と混合する（１０秒、１４００ｒｐｍ）。パントテン酸の形成は、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析により検出する。ＴｒｉｐｌｅＱｕａｄ ６５００＋（ＡＢＳｃｉｅｘ、ドイツ）は、ＬＣ－１２９０システム、ＲａｐｉｄＦｉｒｅオートサンプラー（Ａｇｉｌｅｎｔ、ドイツ）及びＣ１８カートリッジタイプＣ １２μＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃａｔ ＃Ｇ９５２６－８００００）を装備する。移動相Ａは、水中、０．０９％ギ酸及び０．０１％トリフルオロ酢酸からなり、移動相Ｂは、アセトニトリル／メタノール／水＝４７．５／４７．５／５中、０．０９％ギ酸及び０．０１％トリフルオロ酢酸からなる。
ツール阻害剤ＢＩ－１の合成：
Figure 2022510351000116
７０ｍＬのＭｅＯＨに、５．４０ｇ（２８．８ミリモル）のケトン１（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１０， ４９， ６８５６に記載の合成）及び１２．９ｇ（３４．６ミリモル）のＣｅＣｌ3 *７Ｈ2Ｏを加える。この反応混合物を－１５℃に冷却した後、２．１８ｇ（５７．７ミリモル）のＮａＢＨ4を少量ずつ加える。この反応混合物を０℃で３時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
５０ｍＬのアセトニトリル中、６．２９ｇ（５２．８ミリモル）の塩化チオニルの撹拌溶液を－５０℃に冷却し、ＡＣＮ中、４ｇ（２１．１ミリモル）の上述の生成物の溶液を滴下する。添加が完了した際に次に２５８ｍｇ（２．１１ミリモル）のＤＭＡＰを一度に加える。この混合物を、温度を－４０℃より低く維持しつつ１５分間撹拌し、次いで、外部温度を－４０℃に維持しつつ、８．３６ｇ（１０６ミリモル）の乾燥ピリジンを加える。撹拌を１時間続ける。ＥｔＯＡｃを加え、５分間撹拌し、懸濁が見られ（ピリジン塩）、これを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。この濾液に１２ｍＬの飽和Ｎａ2ＨＰＯ4をゆっくり加える。得られた溶液を４０分間撹拌する。２層を分離する。有機層を１０ｍＬの１Ｍ ＮａＨＳＯ4水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製する。
Ｃ9Ｈ17ＮＯ4Ｓ （Ｍ＝２３５．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５８［Ｍ＋Ｎａ］+
Ｒf（ＴＬＣ、シリカゲル） ０．４（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）
１０，０００ｍｌのＥｔＯＡｃ中、１．００ｇ（０．００４モル）の上記の生成物の溶液に、１０ｍＬのＨ2Ｏ中、１，３６ｇ（０，００６モル）のＮａＩＯ4を加える。次に、４４ｍｇ（０．２ミリモル）のＲｕＣｌ3を加え、この混合物を０～１５℃で１２時間撹拌する。この混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出する。次に、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１）により精製する。
Ｃ9Ｈ17ＮＯ5Ｓ （Ｍ＝２５１．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ、シリカゲル） ０．５５（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）
４．００ｇ（１４．３ミリモル）の５－ヒドロキシ－６－ヨードピリジン－３－カルボン酸メチルを、４０ｍｌのＤＭＦに加える。これに６０２ｍｇ（１５．１ミリモル）の水素化ナトリウムを加える。気体の発生の後、５．４０ｇ（２１．５ミリモル）を加え、この反応混合物を７５℃で１．５時間撹拌する。室温まで冷却した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水ですすぐ。有機液を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。
Ｃ16Ｈ23ＩＮ2Ｏ5 （Ｍ＝４５０．３ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４５１［Ｍ＋Ｈ］+
５．００ｇ（１１．１ミリモル）の上述の生成物を、５０ｍｌのＭｅＯＨ及び１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に加える。これにジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ ５０ｍｌを加える。３時間後、揮発性物質を真空で(in vauo)除去し、残渣をそれ以上精製せずに使用する。
３．２８ｇ（９．３７ミリモル）の上述の生成物、１０５ｍｇ（０．４７ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）2、０．３３ｇ（０．５６ミリモル）の９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３３ｇ；０．５６ミリモル；６．００モル％）及び９．１６ｇ（２８．１ミリモル）の炭酸セシウムを１００ｍｌのジオキサンに加え、この混合物を十分に脱気する。この反応混合物をアルゴン下、９０℃で４時間撹拌する。固体をセライト（登録商標）のプラグで濾過し、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。
１．５０ｇ（６．７５ミリモル）の上述の生成物を、５ｍｌのＭｅＯＨ及び７０ｍｌの水に加える。これに３２３ｍｇ（１３．５ミリモル）のＬｉＯＨを加え、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌する。この反応物を濾過し、ＭｅＯＨを真空で除去する。水層を１Ｍ ＨＣｌで中和する。固体を濾過し、乾燥させ、それ以上精製せずに使用する。
Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＝２０８．２ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２０９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ０．６０分（方法Ａ）
９１５ｍｇ（４．３９ミリモル）の上述の生成物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。これに０．８６ｇ（４．８３ミリモル）の中間体ＸＶＩ及び１．８４ｍｌ（１３．２ミリモル）のＴＥＡ、次いで、１．８４ｇ（４．８３ミリモル）のＨＡＴＵを加える。この反応混合物を室温で１６時間撹拌する。
揮発性物質を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ－Ｎｈカートリッジ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製しする。
Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ3 （Ｍ＝３３２．４ｇ／モル）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３３３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ０．６３分（方法Ａ）
本発明のその他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す以下のより詳細な実施例から明らかとなる。
Figure 2022510351000117
Figure 2022510351000118

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 2022510351000119
     で示され、式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｒ1.1及びＲ1.3で置換されたフェニル、Ｒ1.2及びＲ1.5で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール、Ｒ1.4で置換された、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    ここで、
    Ｒ1.1は、Ｈ、－ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-4－アルキル、Ｃ3-5－シクロアルキル、任意選択によりＣ1-3－アルキルで置換された５員ヘテロアリール、ＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｃ1-4－アルキル－Ｏ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－及びＨ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－からなる群から選択され；
    Ｒ1.2は、Ｈ、－ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-4－アルキル、Ｃ3-5－シクロアルキル、ＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｃ1-4－アルキル－Ｏ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－及びＨ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－からなる群から選択され；
    ここで、Ｒ1.1及びＲ1.2の定義において、記載のアルキルは、任意選択により１～３個のＦ原子で置換されていてもよく、
    Ｒ1.3は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ1-4－アルキル、及びＣ1-4－アルキル－Ｏ－からなる群から選択され；
    Ｒ1.4は、Ｈ、－ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及び任意選択により１～３個のＦ原子で置換されていてもよいＣ1-4－アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ1.5は、Ｈ又はＣ1-4－アルキルであり、
    Ｒ2及びＲ3は互いに独立に、Ｈ及びＣ1-3－アルキルからなる群から選択されるか、
    或いは
    Ｒ2及びＲ3は一体となって３～６員炭素環、１個のＯ原子若しくは１個のＮ原子を含有する４～６員複素環又は１～２個のＮ原子を含有する５～９員ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ4は、Ｒ4.1Ｒ4.2Ｎ－又はＮＣ－を表すか；
    或いは、
    Ｒ4は、式Ｒ4.a
    Figure 2022510351000120
     の基を表し、
    ここで、
    Ｘは、ＣＨ2又はＯを表し；
    Ｒ4.1は、Ｃ1-4－アルキル－ＣＯ－、１～２個のＮ原子を含有する６員ヘテロアリール、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-5－シクロアルキル－ＣＯ－、任意選択により１～２個のハロゲン原子、Ｃ1-4－アルキル－又はＣＨ3－Ｏ－で置換されていてもよいフェニル－ＣＯ－、及び任意選択によりＣ1-4－アルキル－又はＣＨ3－Ｏ－で置換されていてもよい５～６員ヘテロアリール－ＣＯ－からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
    Ｒ4.2は、Ｈ又はＣ1-3－アルキルを表し；
    Ｒ5は、Ｈ又はメチルを表すか；
    或いは、
    Ｒ4及びＲ5は一体となってＮ及びＯからなる群から選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリルを形成する、
    化合物又はその薬学上許容される塩。
  2. Ｒ1がＨ、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チオフェニル、Ｒ1.1及びＲ1.3で置換されたフェニル、Ｒ1.2で置換されたピリジニル、並びにＲ1.5で置換されたピラゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  3. Ｒ1.1がＨ、－ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－及び任意選択によりＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2又はＨＦ2Ｃ－で置換されていてもよい、Ｎ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ1.2がＨ、－ＣＮ、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ3Ｃ－Ｏ－、ＣＦ3、Ｈ2Ｎ－及び（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－からなる群から選択され；
    Ｒ1.3がＨ又はＦを表し；
    Ｒ1.4がＨ又はＦ3Ｃ－ＣＨ2－を表し；
    Ｒ1.5がＨ、メチル又はブチルを表す、
    請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  4. Ｒ2がＨ又はＣ1-2－アルキルを表す、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  5. Ｒ3がＨ又はＣ1-2－アルキルを表す、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  6. Ｒ2及びＲ3が一体となってＣ3-4－シクロアルキル又は１～２個のＮ原子を含有する８～９員ヘテロアリールを形成する、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  7. Ｒ4がＲ4.1Ｒ4.2Ｎ又はＮＣ－を表す、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  8. Ｒ4.1がＣ1-4－アルキル－ＣＯ－、ピリミジニル、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
    Ｒ4.2がＨ又はメチルを表す、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  9. Ｒ5がＨ又はメチルを表す、
    請求項１～８の一項又は複数項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  10. Ｒ1がＨ、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チオフェニル、Ｒ1.1及びＲ1.3で置換されたフェニル、Ｒ1.2で置換され、Ｒ1.4で置換されたピリジニル並びにＲ1.5で置換されたピラゾリルからなる群から選択され；
    ここで、
    Ｒ1.1は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＨＦ2Ｃ－、Ｈ2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）2－、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－Ｓ（Ｏ）2－、Ｈ3Ｃ－ＮＨ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ2Ｎ－ＣＯ－、Ｈ3Ｃ－ＣＯ－ＮＨ－及び任意選択によりＣＦ3、Ｆ3Ｃ－ＣＨ2又はＨＦ2Ｃ－で置換されていてもよいオキサジアゾリルからなる群から選択され；
    Ｒ1.2は、Ｈ、－ＣＮ、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｈ3Ｃ－Ｏ－、ＣＦ3、Ｈ2Ｎ－及び（Ｈ3Ｃ）2Ｎ－からなる群から選択され；
    Ｒ1.3は、Ｈ又はＦを表し；
    Ｒ1.4は、Ｈ又はＦ3Ｃ－ＣＨ2－を表し；
    Ｒ1.5は、Ｈ、メチル又はブチルを表し；
    Ｒ2及びＲ3は互いに独立に、Ｈ及びＣ1-2－アルキルからなる群から選択されるか、
    或いは
    Ｒ2及びＲ3は一体となってＣ3-4－シクロアルキル又は１～２個のＮ原子を含有する８～９員ヘテロアリールを形成し；
    Ｒ4はＲ4.1Ｒ4.2Ｎ－又はＮＣ－を表すか；
    或いは、Ｒ4は式Ｒ4.a
    Figure 2022510351000121
     の基を表し、
    ここで、
    Ｘは、ＣＨ2又はＯを表し；
    Ｒ4.1は、Ｃ1-4－アルキル－ＣＯ－、ピリミジニル、Ｒ4.1.1及びＲ4.1.2で置換されたＣ3-4－シクロアルキル－ＣＯ－からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒ4.1.1、Ｒ4.1.2は互いに独立に、Ｈ、－ＣＨ3、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択され；
    Ｒ4.2は、Ｈ又はメチルを表し；
    Ｒ5は、Ｈ又はメチルを表すか；
    或いは、
    Ｒ4及びＲ5は一体となってオキサニルを形成する、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  11. 例１．１１、１．２８、１．４４、２．２、２．３、３．２、４．１、４．３、７．１、９．３、９．４及び９．６からなる群から選択され、その鏡像異性体的及びジアステレオマー的に純粋な化合物のキラル中心における立体化学が決定されなかったことを示す、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩。
    Figure 2022510351000122
  12. 治療上有効な量の少なくとも１種類の、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩及び１種類以上の薬学上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 薬剤として使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  14. クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、硬皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、結腸直腸癌又は膵臓癌関連新規発症糖尿病に罹患している患者を治療するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 式Ｉの化合物に加え、免疫調節薬、抗炎症薬又は化学療法薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む医薬組成物。
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