JP2022513745A - アミノアジンアミド - Google Patents

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Abstract

本開示は、一般式（Ｉ）を有する新規化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、当該化合物を含む組成物、及び当該化合物を使用する方法を提供する。

Description

背景
リゾホスファチジン酸（Lyophosphatidic acid）（ＬＰＡ）は、細胞の成長、運動性、生存及び増殖に重大な影響を及ぼす。ＬＰＡレベルは、一部において、リゾホスホリパーゼＤとして機能してリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をＬＰＡへと加水分解するオートタキシン（ＡＴＸ）という糖タンパク質によって制御される。そのＬＰＡの調節を介して、ＡＴＸは、腫瘍の進行及び生存、神経発達、血管発生、線維化並びにリンパ球輸送を包含するいくつかの生理学的プロセスに関与している。ＡＴＸはまた、胆汁鬱滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶にも関与していると考えられている。したがって、ＡＴＸの低分子阻害剤は、例えば、がん治療として非常に有益であろう。加えて、これらを使用して、臓器移植に対応すること又は掻痒症の影響を改善することができる。
ＡＴＸは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ２）ファミリーに属する細胞外酵素であり、Ａ２０５８黒色腫細胞から最初に単離された。ＡＴＸは、後に、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の産生を触媒する酵素であるリゾホスホリパーゼＤという糖タンパク質であることが判明した。産生されたＬＰＡは次に、ＬＰＡ１－６として知られている一連の６種のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介して作用し、細胞の増殖、生存及び運動性を包含する広範な細胞応答を誘起する。増加したＡＴＸ発現は、慢性肝疾患（ＣＬＤ）において検出されており、肝硬変及び肝細胞がん（ＨＣＣ）（Kaffe et al. Hepatology 2017 Apr;65(4):1369-1383を参照のこと）、並びに肝疾患に関連する胆汁鬱滞性掻痒症（Kremer et al. Gastroenterology, 139 (2010):1008-1018を参照のこと）に関与していると思われる。ＡＴＸ阻害及び結果として生じる下流のＬＰＡシグナル伝達の阻害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のマウスモデルにおいて治療効果を有することが示されており、多発性線維性肝疾患及びＮＡＳＨを包含する線維性疾患に対する潜在的な治療的処置となり得る（Bain et al. J Pharmacol. Exp. Ther. 2017 360(1):1-13を参照のこと）。ＡＴＸは、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、肝臓及び肺の線維症を包含する臓器線維症、肝炎、喘息、糖尿病並びに肥満などの多くの慢性疾患の根底にある炎症に関わっていると考えられている（Sevastou et al. Biochimica et Biophysica Acta, 2013, 1831:42-60, Benesch M. et al. FEBS Lett 2014, 588(16):2712-2727, Park et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2013 188:928-940）。増加したＡＴＸ発現はまた、潰瘍性大腸炎、クローン病及び炎症性腸疾患においても見いだされる（Hozumi et al. Lab. Invest., 2013 93:508-519を参照のこと）。ＡＴＸ阻害はまた、炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び疼痛のマウスモデルにおいても有効性を示している（Thirunavukkarasu K. et al. J Pharmacol Exp Ther. 2016 359(1):207-14及びSaga H., https://doi.org/10.1371/journal/pone/0093230を参照のこと）。上方制御されたＡＴＸ／ＬＰＡシグナル伝達は、増加したＬＰＡレベル及び増加したＬＰＡ受容体産生をもたらし、これが、がんの増殖、遊走、転移及びがん療法耐性を促進する環境を生み出すと考えられている。ＡＴＸ／ＬＰＡシグナル伝達は、黒色腫、乳がん、卵巣がん、甲状腺がん、腎細胞がん、肺がん、神経芽腫、肝細胞がん（ＨＣＣ）及び多形膠芽腫を包含するいくつかのがんの浸潤能及び転移能と正の相関関係にある（Samadi et al. Biochimie, 2011 93:61-70を参照のこと）。ＡＴＸは、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症（ＲＯＰ）などの眼に影響を及ぼすものを含む血管増殖性疾患に関わっている数多くの脂質代謝酵素の１つである（Stahl et al. Br J Ophthalmol. 2011 95(11):1496-15010を参照のこと）。ＡＴＸはまた、ヒトの房水に豊富に存在し、緑内障患者の高眼圧の処置において有力な治療的重要性を持つ（Iyer et al. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042627を参照のこと）。また、最近の研究は、脂肪由来ＡＴＸが、肥満及びインスリン耐性又は糖尿病を包含する代謝障害に関与していることを示している（D’Souza et al. Endocrinology, 2017 158(4):791-803を参照のこと）。
概要
本開示は、ある特定のアミノアジンアミド化合物、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を使用する方法、及びこれらの化合物を含む組成物に関する。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、ＡＴＸを阻害し、それによってＬＰＡ産生を阻害することに関する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における治療又は予防であって、哺乳動物が、腎症状、肝症状、炎症性症状、神経系障害、呼吸器系障害、血管症状、心血管症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁鬱滞性掻痒症、非胆汁鬱滞性掻痒症、急性臓器移植拒絶、及び慢性臓器移植拒絶の１つ又は複数に罹患している、治療又は予防に関する。
例えば、本開示は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む組成物、並びに式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を製造及び使用する方法を提供する。式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、単剤療法として又は併用療法の成分としてのいずれかで、ある特定の疾患、障害及び症状を処置するために使用され得る。式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩などのＡＴＸ阻害剤は、関節リウマチ及び多発性硬化症を包含する自己免疫性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を包含する炎症性疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝炎及びアテローム性動脈硬化症を包含する慢性炎症性障害、敗血症などの急性炎症性障害、喘息を包含する呼吸器疾患、アテローム性動脈硬化症を包含する血管及び心血管疾患、肝臓、肺、腎臓及び腹膜の線維症を包含する線維性疾患、腎疾患、慢性肝疾患、肝硬変、多発性線維性肝疾患、脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を包含する肝疾患並びに肝疾患に関連する胆汁鬱滞性及び他の形態の慢性掻痒症、黒色腫、乳がん、卵巣がん、甲状腺がん、腎細胞がん、肺がん、神経芽腫、肝細胞がん（ＨＣＣ）及び多形膠芽腫を包含するがん、糖尿病及び肥満を包含する代謝障害、糖尿病性網膜症、ＲＯＰ、ＡＭＤ及び緑内障を包含する眼の疾患、並びに急性及び慢性臓器移植拒絶など、ＡＴＸ又はＬＰＡが関与する症状、疾患、障害の治療又は予防において有用であり得る。
いくつかの実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 2022513745000002
で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩を提供する。
いくつかの実施態様において、Ｗは、
Figure 2022513745000003
から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択される。いくつかの実施態様において、ＸはＮであり、Ｙ及びＺは各々ＣＨである。
いくつかの実施態様において、ｎは、０、１又は２である。いくつかの実施態様において、ｎは、０又は１である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲａで場合により置換されているＣ１－６アルキル、及び（ｃ）Ｃ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方は、水素であり、他方は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＨで場合により置換されているＣ１－４アルキル、及び（ｃ）Ｃ１－４フルオロアルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ＋Ｒ１ｂは、各対が連結している炭素原子と一緒になって、（ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は（ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、各々独立して、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲａ又はＮＲｂＲｃで場合により置換されているＣ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル、（ｄ）ハロゲン、（ｅ）ＯＲａ、（ｆ）ＮＲｂＲｃ、及び（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ＋Ｒ２ｂは、各対が連結している炭素原子と一緒になって、（ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は（ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ＋Ｒ２ａ及び各対が連結している炭素原子は、一緒になって、（ａ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する５～６員複素環；又は（ｂ）５～６員ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲａで場合により置換されているＣ１－６アルキル、及び（ｃ）Ｃ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、（ａ）水素、及び（ｂ）Ｃ１－６アルキルから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、（ａ）Ｃ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ１－６ハロアルキル、（ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、（ｄ）ＯＲａ、（ｅ）ＮＲｂＲｃ、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）ＳＦ５、（ｈ）ＣＮ、（ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル、及び（ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、（ａ）Ｃ１－４アルキル、（ｂ）Ｃ１－４フルオロアルキル、（ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、（ｄ）ＯＣ１－４アルキル、（ｅ）ＯＣ１－４フルオロアルキル、（ｆ）ＮＲｂＲｃ、（ｇ）ハロゲン、（ｈ）ＳＦ５、（ｉ）ＣＮ、及び（ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、（ａ）Ｃ１－４アルキル、（ｂ）Ｃ１－２フルオロアルキル、（ｃ）Ｃ３－４シクロアルキル、（ｄ）ＯＣ１－４アルキル、及び（ｅ）ＯＣ１－２フルオロアルキルから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、（ａ）水素、及び（ｂ）Ｒ６に分類される基から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、（ａ）Ｃ１－４アルキル、（ｂ）Ｃ１－４フルオロアルキル、（ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、（ｄ）ＯＣ１－４アルキル、（ｅ）ＯＣ１－４フルオロアルキル、（ｆ）Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、（ｇ）ＮＲｂＲｃ、（ｈ）ハロゲン、及び（ｉ）水素から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、（ａ）Ｃ１－４アルキル、（ｂ）Ｃ１－２フルオロアルキル、（ｃ）Ｃ３－４シクロアルキル、（ｄ）ＣＨ２Ｃ３－４シクロアルキル、（ｅ）ＯＣ１－４アルキル、（ｆ）ＯＣ１－２フルオロアルキル、（ｇ）ＯＣＨ２Ｃ３－４シクロアルキル、及び（ｈ）アゼチジニルから選択される。
いくつかの実施態様において、ｍは、０、１又は２である。
いくつかの実施態様において、ｐは、０、１又は２である。
いくつかの実施態様において、Ｒａは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル、及び（ｄ）（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキルから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、（ａ）水素、（ｂ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、（ｄ）ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキルで場合により置換されているＣ１－６アルキル、（ｅ）Ｃ１－６ハロアルキル、（ｆ）Ｃ３－６シクロアルキル、（ｇ）４～６員複素環、及び（ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施態様において、Ｒｂ、Ｒｃ及びこれらが連結している原子は、一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＨから選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含有する４～６員環を形成する。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）
Figure 2022513745000004
［式中、Ｗは、
Figure 2022513745000005
から選択され、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ６は、（ａ）Ｃ１－４アルキル、（ｂ）Ｃ１－４フルオロアルキル、（ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、（ｄ）ＯＣ１－４アルキル、（ｅ）ＯＣ１－４フルオロアルキル、（ｆ）ＮＲｂＲｃ、（ｇ）ハロゲン、（ｈ）ＳＦ５、（ｉ）ＣＮ、及び（ｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキルから選択され；
Ｒ７は、（ａ）Ｃ１－４アルキル、（ｂ）Ｃ１－４フルオロアルキル、（ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、（ｄ）ＯＣ１－４アルキル、（ｅ）ＯＣ１－４フルオロアルキル、（ｆ）Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、（ｇ）ＮＲｂＲｃ、（ｈ）ハロゲン、及び（ｉ）水素から選択され；そして
Ｒ８は、（ａ）Ｃ１－４アルキル、（ｂ）Ｃ３－４シクロアルキル、（ｃ）ＯＣ１－４アルキル、（ｄ）ハロゲン、（ｅ）ＣＮ、及び（ｆ）水素から選択される］を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩である。
いくつかの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施態様は、腎疾患、肝疾患、慢性炎症性障害又は炎症性疾患、自己免疫性疾患、呼吸器疾患、血管及び心血管疾患、線維性疾患、がん、眼疾患、代謝疾患、胆汁鬱滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶からなる群より選択される疾患、障害又は状態の治療又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、或いは式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施態様は、慢性炎症性障害の処置のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、或いは式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施態様において、慢性炎症性障害は、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝炎又はアテローム性動脈硬化症である。
いくつかの実施態様は、多発性硬化症の治療又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、或いは式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施態様は、ＡＴＸを阻害するための方法であって、細胞と式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩とを接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、細胞は、哺乳動物細胞である。いくつかの実施態様において、細胞は、ヒト細胞である。
いくつかの実施態様は、細胞におけるＬＰＡ産生を減少させる方法であって、細胞と式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩とを接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、細胞は、哺乳動物細胞である。いくつかの実施態様において、細胞は、ヒト細胞である。
詳細な説明
いくつかの実施態様は、式（Ｉ）
Figure 2022513745000006
［式中、Ｗは、
Figure 2022513745000007
から選択され、
Ｘ、Ｙ及びＺは、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）ＯＲａで場合により置換されているＣ１－６アルキル、及び
（ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル
から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）ＯＲａ又はＮＲｂＲｃで場合により置換されているＣ１－６アルキル、
（ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）ＯＲａ、
（ｆ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル
から選択されるか；或いは
Ｒ１ａ＋Ｒ１ｂ、又はＲ２ａ＋Ｒ２ｂ、又はＲ３ａ＋Ｒ３ｂは、各対が連結している炭素原子と一緒になって、
（ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は
（ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環
を形成するか；或いは
Ｒ１ａ＋Ｒ２ａ、又はＲ２ａ＋Ｒ３ａ及び各対が連結している炭素原子は、一緒になって、
（ａ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する５～６員複素環；又は
（ｂ）５～６員ヘテロアリール
を形成し；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｃ１－６アルキル
から選択され、
Ｒ６は、
（ａ）Ｃ１－６アルキル、
（ｂ）Ｃ１－６ハロアルキル、
（ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、
（ｄ）ＯＲａ、
（ｅ）ＮＲｂＲｃ、
（ｆ）ハロゲン
（ｇ）ＳＦ５、
（ｈ）ＣＮ、
（ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル、及び
（ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、
（ａ）水素、及び
（ｂ）Ｒ６に分類される基
から選択され、
ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒａは、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１－６アルキル、
（ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル、及び
（ｄ）（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル
から選択され、
Ｒｂ及びＲｃは、
（ａ）水素、
（ｂ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、
（ｃ）－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキルで場合により置換されているＣ１－６アルキル、
（ｅ）Ｃ１－６ハロアルキル、
（ｆ）Ｃ３－６シクロアルキル、
（ｇ）４～６員複素環、及び
（ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル
から独立して選択されるか；又は
Ｒｂ、Ｒｃ及びこれらが連結している原子は、一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＨから選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含有する４～６員環を形成する］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩を提供する。
いくつかの実施態様において、ＸはＮであり、Ｙ及びＺは各々ＣＨである。いくつかの実施態様において、ＹはＮであり、Ｘ及びＺは各々ＣＨである。いくつかの実施態様において、ＺはＮであり、Ｘ及びＹは各々ＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｘ、Ｙ及びＺは各々ＣＨである。いくつかの実施態様において、ｎは、部分［Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）］ｎに関して０である（すなわち、窒素含有環は、アゼチジンである）。いくつかの実施態様において、ｎは、部分［Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）］ｎに関して１である（すなわち、窒素含有環は、ピロリジンである）。いくつかの実施態様において、ｎは、部分［Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）］ｎに関して２である（すなわち、窒素含有環は、ピペリジンである）。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは各々水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは各々水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲａで場合により置換されているＣ１－６アルキル、及び（ｃ）Ｃ１－６ハロアルキルから選択されるか；或いはＲ１ａ＋Ｒ１ｂは、対が連結している炭素原子と一緒になって、（ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は（ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方は、水素であり、他方は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＨで場合により置換されているＣ１－４アルキル、及び（ｃ）Ｃ１－４フルオロアルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方又は両方が水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方又は両方が、ＯＲａで場合により置換されているＣ１－６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル及びｔ－ブチルであり、その各々は、置換されていなくても、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシなどで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方又は両方が、Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２Ｃｌ、又は－ＣＨ（ＣＦ３）２である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ＋Ｒ１ｂは、対が連結している炭素原子と一緒になって、（ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は（ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ＋Ｒ１ｂは、両方が連結している炭素原子と一緒になって、Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを形成し、その各々は、置換されていなくても、ＯＨ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル及びｔ－ブチルから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ１ａ＋Ｒ１ｂは、両方が連結している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成する。いくつかの実施態様において、複素環は、オキセタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランなどの酸素含有複素環である。いくつかの実施態様において、複素環は、チエタン（酸化物及び二酸化物を包含する）、テトラヒドロチオフェン（酸化物及び二酸化物を包含する）及びテトラヒドロチオピラン（酸化物及び二酸化物を包含する）などの硫黄含有複素環である。いくつかの実施態様において、複素環は、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンなどの窒素含有複素環であり、その際、各々の窒素原子は、置換されていないか、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル（例えば、アセチル、ｎ－プロパノイル、イソプロパノイル、ｎ－ブタノイル、sec－ブタノイル、及びｔ－ブタノイル）、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ－プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ－ブタンスルホニル、sec－ブタンスルホニル、及びｔ－ブタンスルホニル）、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキルで場合により置換されているＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル、ｔ－ブチル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル）、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、２，２－ジフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチル）、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）、４～６員複素環（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニル）、又はＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル（例えば、ｔ－ブチルオキシカルボニル）で置換されている。この段落のいくつかの実施態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは各々水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は、水素であり、他方は、（ａ）水素、（ｂ）ＯＲａ又はＮＲｂＲｃで場合により置換されているＣ１－６アルキル、（ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル、（ｄ）ハロゲン、（ｅ）ＯＲａ、（ｆ）ＮＲｂＲｃ、及び（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキルから選択されるか；或いはＲ２ａ＋Ｒ２ｂは、対が連結している炭素原子と一緒になって、（ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は（ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し；そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは各々水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方又は両方が水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方又は両方が、ＯＲａ又はＮＲｂＲｃで場合により置換されているＣ１－６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル及びｔ－ブチルであり、その各々は、置換されていなくても、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどで置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方又は両方が、Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２Ｃｌ、又は－ＣＨ（ＣＦ３）２である。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方又は両方が、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方は、ＯＲａ（例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ）、又はＮＲｂＲｃ（例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、又はＳ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル（例えば、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル）である。
いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ＋Ｒ２ｂは、両方が連結している炭素原子と一緒になって、Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを形成し、その各々は、置換されていなくても、ＯＨ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル及びｔ－ブチルから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ＋Ｒ２ｂは、両方が連結している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＲｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成する。いくつかの実施態様において、複素環は、オキセタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランなどの酸素含有複素環である。いくつかの実施態様において、複素環は、チエタン（酸化物及び二酸化物を包含する）、テトラヒドロチオフェン（酸化物及び二酸化物を包含する）及びテトラヒドロチオピラン（酸化物及び二酸化物を包含する）などの硫黄含有複素環である。いくつかの実施態様において、複素環は、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンなどの窒素含有複素環であり、その際、各々の窒素原子は、置換されていないか、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル（例えば、アセチル、ｎ－プロパノイル、イソプロパノイル、ｎ－ブタノイル、sec－ブタノイル、及びｔ－ブタノイル）、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ－プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ－ブタンスルホニル、sec－ブタンスルホニル、及びｔ－ブタンスルホニル）、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキルで場合により置換されているＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル、ｔ－ブチル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル）、Ｃ１－６ハロアルキル（例えば、２，２－ジフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチル）、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）、４～６員複素環（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニル）、又はＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル（例えば、ｔ－ブチルオキシカルボニル）で置換されている。この段落のいくつかの実施態様において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは各々水素である。
いくつかの実施態様において、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方又は両方が水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方又は両方が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル、ｔ－ブチル）である。
いくつかの実施態様において、ｎは、０又は１である。いくつかの実施態様において、ｎは、０である。いくつかの実施態様において、ｎは、１である。いくつかの実施態様において、ｎは、２である。
いくつかの実施態様において、Ｗは、
Figure 2022513745000008
から選択される。いくつかの実施態様において、Ｗは、
Figure 2022513745000009
である。いくつかの実施態様において、Ｗは、
Figure 2022513745000010
である。いくつかの実施態様において、Ｗは、
Figure 2022513745000011
である。いくつかの実施態様において、Ｗは、
Figure 2022513745000012
である。いくつかの実施態様において、Ｗは、
Figure 2022513745000013
から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一方又は両方が水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一方又は両方が、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル、ｔ－ブチル）である。
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、sec－ブトキシ、ｔ－ブトキシである；いくつかの実施態様において、Ｒ６は、－Ｏ－Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシである；いくつかの実施態様において、Ｒ６は、－Ｏ－Ｃ１－４フルオロアルキル又は－Ｏ－Ｃ１－２フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、例えば、シクロブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルエトキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル、ｔ－ブチルである；いくつかの実施態様において、Ｒ６は、－Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチルである；いくつかの実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１－４フルオロアルキル又はＣ１－２フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、例えば、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、ＮＲｂＲｃ、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、ＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、ＳＦ５である。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、例えば、カルボキサミド、Ｎ－メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド、１－アゼチジニルカルボニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、sec－ブトキシ、ｔ－ブトキシである；いくつかの実施態様において、Ｒ７は、－Ｏ－Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシである；いくつかの実施態様において、Ｒ７は、－Ｏ－Ｃ１－４フルオロアルキル又は－Ｏ－Ｃ１－２フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、例えば、シクロブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルエトキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル、ｔ－ブチルである；いくつかの実施態様において、Ｒ７は、－Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチルである；いくつかの実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１－４フルオロアルキル又はＣ１－２フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、例えば、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、ＮＲｂＲｃ、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、ＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、ＳＦ５である。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、例えば、カルボキサミド、Ｎ－メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド、１－アゼチジニルカルボニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ８は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、sec－ブトキシ、ｔ－ブトキシである；いくつかの実施態様において、Ｒ８は、－Ｏ－Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシである；いくつかの実施態様において、Ｒ８は、－Ｏ－Ｃ１－４フルオロアルキル又は－Ｏ－Ｃ１－２フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、例えば、シクロブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルエトキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１－６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル、ｔ－ブチルである；いくつかの実施態様において、Ｒ８は、－Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチルである；いくつかの実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１－４フルオロアルキル又はＣ１－２フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、例えば、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、ＮＲｂＲｃ、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、ＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、ＳＦ５である。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、例えば、カルボキサミド、Ｎ－メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド、１－アゼチジニルカルボニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ９は、水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、sec－ブトキシ、ｔ－ブトキシである；いくつかの実施態様において、Ｒ９は、－Ｏ－Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシである；いくつかの実施態様において、Ｒ９は、－Ｏ－Ｃ１－４フルオロアルキル又は－Ｏ－Ｃ１－２フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、－Ｏ－（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、例えば、シクロブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルエトキシである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、sec－ブチル、ｔ－ブチルである；いくつかの実施態様において、Ｒ９は、－Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチルである；いくつかの実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１－４フルオロアルキル又はＣ１－２フルオロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、例えば、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、ＮＲｂＲｃ、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、ＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、ＳＦ５である。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、例えば、カルボキサミド、Ｎ－メチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド、１－アゼチジニルカルボニルである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）
Figure 2022513745000014
［式中、可変部は、本明細書の他の場所に記載のとおりである］
を有する式（Ｉ）で示される化合物が提供される。ある特定の実施態様において、Ｗは、
Figure 2022513745000015
から選択され；ｎは、０又は１であり；Ｒ６は、（ａ）Ｃ１－４アルキル、（ｂ）Ｃ１－４フルオロアルキル、（ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、（ｄ）ＯＣ１－４アルキル、（ｅ）ＯＣ１－４フルオロアルキル、（ｆ）ＮＲｂＲｃ、（ｇ）ハロゲン、（ｈ）ＳＦ５、（ｉ）ＣＮ、及び（ｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキルから選択され；Ｒ７は、（ａ）Ｃ１－４アルキル、（ｂ）Ｃ１－４フルオロアルキル、（ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、（ｄ）ＯＣ１－４アルキル、（ｅ）ＯＣ１－４フルオロアルキル、（ｆ）Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、（ｇ）ＮＲｂＲｃ、（ｈ）ハロゲン、及び（ｉ）水素から選択され；Ｒ８は、（ａ）Ｃ１－４アルキル、（ｂ）Ｃ３－４シクロアルキル、（ｃ）ＯＣ１－４アルキル、（ｄ）ハロゲン、（ｅ）ＣＮ、及び（ｆ）水素から選択される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、
・ (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(2-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ 2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル(2-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ (2-((3-(tert-ブチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-(tert-ブチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ アゼチジン-1-イル(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ (2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3,5-ジクロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3,5-ジメトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(2-((1-(3-(トリフルオロメトキシ) フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ 3-(((5-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
・ (2-((3-クロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-(ジフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-イソプロピル-5-(ペンタフルオロチオ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(2-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(ピロリジン－1-イル)メタノン;
・ (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロブチル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(2-((3-(ペンタフルオロチオ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ (2-((3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-(シクロプロピルメチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-エトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ 2-((5-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル) アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリル;
・ 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(2-((3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3,5-ジシクロプロピルベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-イソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-イソプロポキシ-5-プロピルベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(7-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6,6-ジオキシド-6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3,5-ジクロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3,4-ジクロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3,5-ジイソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3,5-ジエトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((2,5-ジクロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((2,3-ジクロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ アゼチジン-1-イル(2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((S)-2-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3,5-ジイソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-イソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (S)-(2-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (R)-(2-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-(アゼチジン-1-イル)-5-イソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ (2-((3,5-ジクロロプロピルベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-エトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-エトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (R)-(2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (S)-(2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(5-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピラジン-2-イル)メタノン;
・ 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(6-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリダジン-3-イル)メタノン;
・ 6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(6-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリジン-3-イル)メタノン;
・ アゼチジン-1-イル(5-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピラジン-2-イル)メタノン;
・ (5-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピラジン-2-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (6-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリジン-3-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (6-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリジン-3-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (6-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ アゼチジン-1-イル(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-(メチルスルホニル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン;
・ tert-ブチル 1-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシラート;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン－1-イル)メタノン;
・ (S)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン－1-イル)メタノン;
・ (R)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン－1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-((ジメチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(7-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(1,1-ジオキシド-1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (R)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (S)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,2-ジオキシド-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6,6-ジオキシド-6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-b]ピロール-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
・ (R)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
・ (S)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((2R,4R)-2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((2S,4S)-2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((2R,4S)-2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
・ (R)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
・ (S)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-エチル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5,6-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (R)-(2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (S)-(2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-(((R)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
・ (2-(((R)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-(((R)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-ヒドロキシ-6-メチル-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (R)-(2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-ヒドロキシ-6-メチル-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ 2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((S)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ 2-(((R)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((S)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-(((R)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ 3-(((5-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
・ 3-(((5-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンザミド;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-エチル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (6-シクロブチル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(オキセタン-3-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-シクロプロピル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-イソプロピル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(2,2-ジフルオロエチル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(メチルスルホニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(メチルスルホニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ 1-(1-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エタノン;
・ 1-(1-(2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)メタノン;
・ (2-((3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-エトキシ-5-イソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
・ (2-((3-エトキシ-5-イソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
・ (2-((5-イソプロポキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン; 及び
・ (2-((5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン,
又は前述のいずれかの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物からなる群より選択される。
いくつかの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施態様は、腎症状、肝症状、炎症性症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁鬱滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の治療又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施態様は、多発性硬化症の治療又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
ある実施態様のいずれの特徴も、本明細書において特定されるすべての実施態様に適用可能である。更に、ある実施態様のいずれの特徴も、独立して、本明細書に記載の他の実施態様と、部分的に又は全体的に、任意の方法で組み合わせ可能であり、例えば、１つ、２つ又は３つ又はより多くの実施態様が全体的又は部分的に組み合わせ可能であり得る。更に、ある実施態様のいずれの特徴も、他の実施態様に対して任意に選択され得る。ある方法の任意の実施態様は、ある化合物の別の実施態様を含むことができ、ある化合物の任意の実施態様は、別の実施態様のある方法を実施するように構成することができる。
定義
別途定義のない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照されるすべての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、別途明記のない限り、参照によりその全体が援用される。本明細書においてある用語に複数の定義が存在する場合、別途明記のない限り、このセクションにおけるものが優先される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、文脈が別途明示しない限り、複数の指示対象を包含する。別途指定のない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法及び薬理学の従来法が用いられる。「又は」又は「及び」の使用は、別途明記のない限り、「及び／又は」のことを意味する。更に、「包含する（including）」という用語、並びに「包含する（include）」、「包含する（includes）」及び「包含される（included）」などの他の形態の使用は、限定するものではない。本明細書において使用される場合、移行句又は特許請求の範囲の本文にかかわらず、「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」という用語は、制約がないという意味を有するものとして解釈されるべきである。すなわち、当該用語は、「少なくとも～を有する」又は「少なくとも～を包含する」という語句と同義として解釈されるべきである。プロセスに関連して使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、当該プロセスが、少なくとも列記された工程を包含するが、追加の工程を包含してよいことを意味する。化合物、組成物又はデバイスに関連して使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、当該化合物、組成物又はデバイスが、少なくとも列記された特徴又は成分を包含するが、追加の特徴又は成分を包含してもよいことを意味する。
「患者」という用語は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ及びヒトなどの哺乳動物を包含する。いくつかの実施態様において、患者は、ヒトである。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の任意の基のことを指す。
「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖であり得る飽和炭化水素鎖のことを指す。例えば、Ｃ１－６アルキルは、当該基がその中に１～６個（数値も包含）の炭素原子を有し得ることを示す。いくつかの実施態様において、アルキルは、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表すＣ１－６アルキルである。アルキルの例は、非限定的に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、及びtert－ブチルを包含する。
「シクロアルキル」という用語は、指定された数の環炭素原子を有する完全に飽和された単環式、二環式、三環式又は他の多環式炭化水素基のことを指す。多環式シクロアルキルは、縮合、架橋又はスピロ環系であり得る。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びノルボルニルを包含するが、それらに限定されない。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、単環式Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロに置き換わっているアルキル基のことを指す。いくつかの実施態様において、１を超える水素原子（例えば、２、３、４、５又は６個）がハロに置き換わっている。これらの実施態様において、水素原子は、各々、同じハロゲン（例えば、フルオロ）に置き換わっていてもよく、又は水素原子は、異なるハロゲンの組み合わせ（例えば、フルオロ及びクロロ）に置き換わっていてもよい。「ハロアルキル」はまた、すべての水素がハロに置き換わっているアルキル部分（本明細書において、ペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキルと称されることがある）も包含する。ハロアルキルの例はまた、１つ又は複数の水素原子がフッ素で置き換えられているアルキル基である「フルオロアルキル」も包含する。
本明細書において言及される場合、「アルコキシ」という用語は、式－Ｏ－（アルキル）で示される基のことを指す。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ－ブトキシ、sec－ブトキシ、ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、又はヘキシルオキシであることができる。同様に、「チオアルコキシ」という用語は、式－Ｓ－（アルキル）で示される基のことを指す。「ハロアルコキシ」及び「チオハロアルコキシ」という用語は、それぞれ、－Ｏ－（ハロアルキル）及び－Ｓ－（ハロアルキル）のことを指す。
前述の基のいずれにおいても、当該基のアルキル部分における１つ又は複数の水素原子は、重水素、例えば、ジュウテロメトキシ基（－ＯＣＤ３）又はジュウテロメチル基（－ＣＤ３）で置き換えられ得る。
「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基に置き換わっているアルキル部分のことを指す。アルキル部分の炭素の１つは、アラルキル基の別の部分への連結点としての役割を果たす。「アラルキル」の非限定例は、ベンジル、２－フェニルエチル、及び３－フェニルプロピル基を包含する。
「アルケニル」という用語は、指定された数の炭素原子を含有しかつ１つ又は複数の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖のことを指す。アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、１－ブテニル、及び２－ヘキセニルを包含することができる。いくつかの実施態様において、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。
「シクロアルケニル」という用語は、部分的に不飽和の単環式、二環式、三環式又は他の多環式炭化水素基のことを指す。環炭素（例えば、飽和又は不飽和）は、シクロアルケニル置換基の連結点である。任意の原子が、例えば、１つ又は複数の置換基によって場合により置換されていてもよい。シクロアルケニル部分は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、又はノルボルネニルを包含することができる。
「アルキニル」という用語は、指定された数の炭素原子を含有しかつ１つ又は複数の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖のことを指す。アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパルギル、１－ブチニル、及び２－ヘキシニルを包含することができる。いくつかの実施態様において、アルキニルは、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
本明細書において使用される場合の「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、注記されている場合を除き、炭素原子と１～４個、好ましくは最大で３個のＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子とからなる少なくとも１つの非芳香族（すなわち、飽和又は部分的に不飽和）環を含む、安定した４員、５員、６員若しくは７員単環式又は安定した６員、７員、８員、９員、１０員、１１員若しくは１２員二環式の複素環式環系であって、窒素及び硫黄原子がＮ－オキシド、スルホキシド又はスルホンとして場合により酸化されていてもよく、かつ、窒素原子が場合により四級化されていてもよい環系を表す。複素環は、環炭素原子を介して又は可能な場合は環窒素原子を介して結合することができる。二環式の複素環式環系は、縮合、架橋又はスピロ二環式複素環式環系であり得る。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは、４～７個、好ましくは４～６個の環原子を有する単環式であり、その環原子の１個又は２個は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、二環式であり、その場合、第二の環は、炭素原子と１～４個、好ましくは最大で３個のＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロ原子とからなる芳香族環又は非芳香族環であり得るか、第二の環は、ベンゼン環、又は本明細書において定義したような「シクロアルキル」若しくは「シクロアルケニル」であり得る。そのような複素環式基の例は、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、チエタン、チオラン、スルホラン、１，３－ジオキソラン、１，３－オキサゾリジン、１，３－チアゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロトリアジン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、ヘキサヒドロトリアジン、テトラヒドロ－オキサジン、テトラヒドロピリミジン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロ－１，４－ジアゼピン、ペルヒドロ－１，４－オキサゼピン、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、トロパン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾリル（diydrobenzimidazolyl）、ジヒドロベンゾオキサゾール、及びジヒドロベンゾチアゾリル、並びにそのＮ－オキシド又はスルホン又はスルホキシドを包含するが、それらに限定されない。
本明細書において使用される場合の「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環に最大６員（すなわち、総環原子６～１０個）の任意の安定した単環式又は二環式の炭素環を意味することが意図される。例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又は１Ｈ－インデニルなどのＣ６－Ｃ１０アリール基。
本明細書において使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、注記されている場合を除き、炭素原子と１～４個、好ましくは最大で３個のＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子とからなる少なくとも１つの芳香族環を含む安定した５員、６員若しくは７員単環式又は安定した９員若しくは１０員縮合二環式の環系であって、窒素及び硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよく、かつ、窒素ヘテロ原子が場合により四級化されていてもよい環系を表す。二環式基である「ヘテロアリール」の場合、第二の環は、芳香族である必要がなく、かつ、ヘテロ原子を含む必要がない。したがって、二環式「ヘテロアリール」は、例えば、ベンゼン環又は第二の単環式「ヘテロアリール」又は先に定義したような「ヘテロシクリル」、「シクロアルキル」若しくは「シクロアルケニル」に縮合された、直前に定義したような炭素原子と１～４個、好ましくは最大で３個のヘテロ原子とからなる安定した５員又は６員単環式芳香族環を包含する。ヘテロアリール基の例は、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアジアゾール、イソインドール、ピロロピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンなどのイミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリミジン及びそのＮ－オキシドを包含するが、それらに限定されない。
「処置すること（treating）」、「処置する（treat）」、又は「処置（treatment）」という用語は、一般に、いったん症状が確立されたら、指名された症状の進行を抑制すること、緩和すること、改善すること、遅らせること、又はその症状を排除することを指す。その慣用の意味に加えて、「予防（prophylaxis）」、「予防的（prophylactic）」、「防止すること（preventing）」、「防止する（prevent）」、又は「防止（prevention）」という用語はまた、指名された症状の発症を遅延させること、又は指名された症状を発現するリスク若しくはその症状をもたらし得る過程のリスクを低下させること、又は症状の徴候の再発を低下させることも指す。
「治療有効量」又は「有効量」という用語は、有益な又は所望の臨床結果を達成するのに十分な量である。有効量は、１回又は複数回の投与で投与することができる。有効量は、典型的には、疾患状態の進行を鎮める、改善する、安定させる、反転させる、遅らせる又は遅延させるのに十分である。
本明細書において使用される場合、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物についての略称は、別途指定のない限り、その一般的な用法、広く認められている略称、又はIUPAC-IUB生化学命名委員会（Biochem. 11:942-944 (1972)を参照のこと）に従う。
化合物の形態及び塩
本開示の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含有し得るので、ラセミ体及びラセミ混合物、エナンチオマー濃縮された混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー並びにジアステレオマー混合物として生じ得る。本開示の化合物は、不斉中心の性質又は束縛を受けた回転のいずれかによって、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）の形態で存在し得る。
また、本開示の化合物中に２つ以上の不斉中心が存在する場合、例示された構造の数種のジアステレオマー及びエナンチオマーがしばしば可能であること、並びに、純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーが好ましい実施態様を表すことを理解されよう。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋なエナンチオマー及びそれらの混合物が、本開示の範囲内にあることが意図される。
分離されているか、純粋であるか、部分的に純粋であるか、又はラセミ混合物であるかにかかわらず、本開示の化合物のすべての異性体が本開示の範囲内に包含される。前記異性体の精製及び前記異性体混合物の分離は、当技術分野において公知の標準的な技法によって成し遂げられ得る。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフプロセス又は晶析によって個々の異性体に分離することができ、ラセミ体は、キラル相でのクロマトグラフプロセス又は分割のいずれかによってそれぞれのエナンチオマーに分離することができる。
本開示の化合物は、すべてのシス（cis）、トランス（trans）、シン（syn）、アンチ（anti）、エントゲーゲン（entgegen）（Ｅ）及びツザメン（zusammen）（Ｚ）異性体並びにそれらの混合物を包含する。本開示の化合物はまた、複数の互変異性型で表されてもよく、そのような場合、本開示は、たとえ単一の互変異性型のみが表され得るとしても、明示的に、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性型を包含する。加えて、本開示において使用される用語が、互変異性化し得る群を包含する場合は、すべての互変異性型が明示的にその下に包含される。例えば、ヒドロキシ置換ヘテロアリール基は、２－ヒドロキシピリジン並びに２－ピリドン、１－ヒドロキシイソキノリン並びに１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン、２－ヒドロキシピリミジン並びに２－ピリミドン、２－ヒドロキシキノリン並びに２－キノリノン、５－ヒドロキシ－１，２，４－オキサジアゾール並びに１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）オンなどを包含するが、それらに限定されない。そのような化合物のすべてのそのような異性体形態が明示的に本開示に包含される。
本開示の化合物は、化合物それ自体だけでなく、該当する場合は、それらの塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物も包含する。本開示の目的のための塩は、好ましくは、本開示に係る化合物の薬学的に許容し得る塩である。また、それ自体は薬学的用途に適さないが、例えば、本開示に係る化合物の単離又は精製に使用することができる塩も包含される。塩は、例えば、陰イオンと本明細書に記載の化合物上の正に荷電された置換基（例えば、アミノ）との間で形成することができる。好適な陰イオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び酢酸を包含する。同様に、塩はまた、陽イオンと本明細書に記載の化合物上の負に荷電された置換基（例えば、カルボン酸）との間で形成することもできる。好適な陽イオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウム陽イオンを包含する。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸性又は塩基性の塩を作製することによって修飾されている誘導体のことを指す。薬学的に許容し得る塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などを包含するが、それらに限定されない。本開示の化合物が塩基性であるとき、薬学的に許容し得る塩は、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性の塩又は四級アンモニウム塩を包含する。例えば、そのような従来の非毒性の塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；及び、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコン酸、マンデル酸、粘液酸、パントテン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩を包含する。
本開示の化合物が酸性であるとき、塩は、無機塩基及び有機塩基を包含する薬学的に許容し得る非毒性の塩基から調製され得る。調製され得るそのような塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、アルギニン塩、リシン塩などを包含する。
好適な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418；S. M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19；及び“Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook”；Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8] に見いだされ得る；その各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本開示に関連する溶媒和物は、溶媒分子との化学量論的配位によって固体又は液体の状態の複合体を形成する本開示に係る化合物の形態として指定される。水との間で配位が起こる水和物が溶媒和物の具体的な形態である。水和物は、本開示に関連する好ましい溶媒和物である。溶媒和物に形成は、“Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry”; Reichardt, C. and Welton T.; John Wiley & Sons, 2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6]に詳述されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。当業者は、本開示の溶媒和物を認識されよう。
本開示はまた、放射性か否かにかかわらず、本開示に係る化合物のすべての好適な同位体変種も包含する。本開示に係る化合物の同位体変種は、本開示に係る化合物内の少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが自然界で通常又は優先的に生じる原子量と異なる原子量の別の原子に交換されている化合物を意味すると理解される。本開示に係る化合物に組み込むことができる同位体の例は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体である。本開示に係る化合物の特定の同位体変種、とりわけ１つ又は複数の放射性同位体が組み込まれているものが、例えば、活性化合物の作用機序又はその体内分布の検査に有益であり得る。比較的容易な調製可能性及び検出可能性に起因して、とりわけ、３Ｈ、１４Ｃ及び／又は１８Ｆ同位体で標識された化合物がこの目的に好適である。加えて、同位体、例えば、重水素の組み込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果として、特定の治療的有益性、例えば、体内の半減期の延長又は必要とされる活性用量の低下をもたらすことができる。本開示に係る化合物のそのような修飾は、それゆえ、いくつかの場合において、また本開示の好ましい実施態様を構成し得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物の水素原子は、重水素原子で置き換えられ得る。本開示に係る化合物の同位体変種は、当業者に公知のプロセスによって、例えば、後述する方法及び実施例に記載の方法によって、特定の試薬及び／又は出発化合物の対応する同位体の修飾を使用することによって調製することができる。
医薬組成物
本明細書において使用される場合の「医薬組成物」という用語は、有効成分（複数可）及び担体を構成する不活性成分（複数可）を含む生成物、並びに２つ以上の成分のいずれかの組み合わせ、複合体形成若しくは凝集から、１つ若しくは複数の成分の解離から、又は１つ若しくは複数の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物若しくは塩の溶媒和物、及び薬学的に許容し得る担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
「薬学的に許容し得る担体」という用語は、患者に、本開示の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩と一緒に投与され得、かつ、その薬理活性を破壊せず、化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与した際に非毒性である、担体又は補助剤のことを指す。
いくつかの実施態様において、本出願の化合物は、約１mg～１，０００mg、約２mg～９００mg、約３mg～８００mg、約４mg～７００mg、約５mg～６００mg、約１０mg～５００mg、約５０mg～４００mg、約１００mg～３００mg、約１５０mg～２５０mg、又はその間の任意の値で投与される。いくつかの実施態様において、総１日投与量は、分割してもよく、１日の間に少しずつ、例えば、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与してもよい。いくつかの実施態様において、総投与量は、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回又は週６回投与してもよい。
いくつかの実施態様において、注射用の本開示の医薬組成物は、薬学的に許容し得る無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに使用直前に無菌の注射可能溶液又は分散液に再構成するための無菌の粉体を含む。好適な水性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及び好適なそれらの混合物、植物油（オリーブオイルなど）、並びにオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルを包含する。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸を含めることによって保証され得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張薬剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによって、注射可能医薬形態の持続的吸収が引き起こされ得る。所望であれば、かつより有効な分布のために、当該化合物を、高分子マトリックス、リポソーム及びミクロスフェアなどの徐放又は標的送達系に組み込むことができる。
いくつかの実施態様において、注射可能製剤である医薬組成物は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、又は使用直前に滅菌水若しくは他の無菌の注射可能媒体中に溶解又は分散できる無菌の固形医薬組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
いくつかの実施態様において、経口投与用の本医薬組成物の固体剤形。いくつかの実施態様において、経口剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤及び顆粒剤を包含する。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容し得る賦形剤又は担体、並びに／又は、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギニン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarding agent）、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝化剤も含み得る。
また、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、同様のタイプの固体医薬組成物を、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の本医薬組成物の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤の分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは、場合により、不透明剤を含有してもよく、また、有効成分（複数可）のみを、又は優先的には、腸管の特定の部分において、場合により遅延した様式で放出する製剤の剤形であり得る。使用できる埋め込まれる医薬組成物の例は、高分子物質及びワックスを包含する。
活性化合物はまた、適切な場合には、上述した賦形剤の１つ又は複数と共に、マイクロカプセル化された形態であり得る。
いくつかの実施態様は、経口投与用の本医薬組成物の液体剤形を提供する。いくつかの実施態様において、液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を包含する。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、ＥｔＯＡｃ、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物のような当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。
不活性希釈剤の他に、経口医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、香味料並びに芳香剤などの補助剤を包含することもできる。
本化合物の懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物のような懸濁化剤も含有し得る。
直腸又は膣投与用の医薬組成物は、好ましくは、当該化合物を、室温では固体であるが体温では液体であり、それゆえ、直腸又は膣腔で溶けて活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
本開示の化合物又は医薬組成物の局所投与用の剤形は、粉剤、パッチ剤、スプレー剤、軟膏及び吸入剤を包含する。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体及び任意の必要な保存料、緩衝剤又は噴射剤（必要であれば）と混合される。
使用
いくつかの実施態様は、腎症状、肝症状、炎症性症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁鬱滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶からなる群より選択される疾患、障害又は状態の治療又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、或いは式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
腎症状は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を包含する、タンパク尿を伴う及び伴わない急性腎傷害及び慢性腎疾患を包含するが、それらに限定されない。より詳細には、これは、低下したクレアチニンクリアランス及び低下した糸球体濾過率、微量アルブミン尿、アルブミン尿及びタンパク尿、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の膨張を伴う糸球体硬化（特定すると、糖尿病性腎症及びアミロイド症）、糸球体毛細血管の局所性血栓症（特定すると、血栓性微小血管症）、全節フィブリノイド壊死（global fibrinoid necrosis）、虚血性病変、悪性腎硬化症（虚血性退縮、減少した腎血流及び腎臓動脈症など）、毛細血管内（内皮及び糸球体間質）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨潤及び増殖（糸球体腎炎の実体におけるような）、局所分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、血管炎／全身性疾患、並びに急性及び慢性の腎移植拒絶を包含する。
肝症状は、肝硬変、肝鬱血、掻痒症を包含する胆汁鬱滞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎並びに急性及び慢性の肝移植拒絶を包含するが、それらに限定されない。
炎症性症状は、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、異常な排出障害など、並びに特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性気管支喘息などの炎症性気道疾患を包含するが、それらに限定されない。
さらなる呼吸器系の症状は、医原性薬物誘発線維症、職業及び／又は環境誘発線維症、全身性疾患及び血管炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性血管疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ管平滑筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患）、放射線誘発線維症、珪肺症、アスベスト誘発肺線維症、又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を包含する、異なる病因の他のびまん性実質性肺疾患を包含するが、それらに限定されない。
神経系の症状は、神経障害性疼痛、統合失調症、神経炎症（例えば、アストログリア増殖症）、末梢性及び／又は自律神経（糖尿病性）神経症、多発性硬化症などを包含するが、それらに限定されない。
血管症状は、アテローム性動脈硬化症、血栓性血管疾患並びに血栓性微小血管症、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の膨潤及び結節性肥厚など）、アテローム性動脈硬化症、減少した血管コンプライアンス（硬化度、低下した心室コンプライアンス及び低下した血管コンプライアンスなど）、内皮機能不全などを包含するが、それらに限定されない。
心血管症状は、急性冠動脈症候群、冠動脈心疾患、心筋梗塞、動脈及び肺高血圧、心房細動などの心不整脈、卒中、並びに他の血管損傷を包含するが、それらに限定されない。
線維性疾患は、心筋及び脈管線維症、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚線維症、強皮症、並びに被包性腹膜炎を包含するが、それらに限定されない。
がん及びがん転移は、乳がん、卵巣がん、肺がん、前立腺がん、中皮腫、神経膠腫、肝がん、胃腸がん、並びにそれらの進行及び転移攻撃性を包含するが、それらに限定されない。
眼症状は、増殖性及び非増殖性（糖尿病性）網膜症、萎縮型及び滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、中心動脈／静脈閉塞、外傷性損傷、緑内障などを包含するが、それらに限定されない。特定すると、眼症状は、緑内障である。
代謝症状は、肥満及び糖尿病を包含するが、それらに限定されない。
したがって、本開示は更に、腎症状、肝症状、炎症性症状、神経系の症状、呼吸器系の症状、血管及び心血管症状、線維性疾患、がん、眼症状、代謝症状、胆汁鬱滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶の治療又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施態様において、処置されるべき症状は、再発寛解型多発性硬化症、再発性多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症又は二次性進行型多発性硬化症を包含する多発性硬化症である。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の投与は、処置される患者において脱髄を弱化させる、反転させる、又は阻害する。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の投与は、処置される患者において髄鞘再生を促進する。いくつかの実施態様において、脱髄又は髄鞘再生は、従来のＴ１強調及びＴ２強調画像法、磁気共鳴分光法、拡散テンソル画像法（ＤＴＩ）、磁化移動画像法並びにＴ２緩和成分の分離を包含する磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によってモニタリングされ得る。いくつかの実施態様において、脱髄又は髄鞘再生は、超短エコー時間（ＴＥ）画像法又は３１Ｐ分光法によってモニタリングされ得る。
投与
本明細書に記載の化合物及び組成物は、例えば、経口的に、非経口的に（例えば、皮下（subcutaneously）、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技法によって）、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻に、頬側に、経膣に、埋込型リザーバーを介して、注射によって、皮下的に（subdermally）、腹腔内に、経粘膜的に、又は眼科用薬剤で投与することができ、投与量範囲は、４～１２０時間又はその間の任意の値毎に、約０．０１mg/kg～約１０００mg/kg又はその間の任意の値（例えば、約０．０１～約１００mg/kg、約０．１～約１００mg/kg、約１～約１００mg/kg、約１～約１０mg/kg、又はその間の任意の値）である。動物及びヒトについての投与量の相互関係（体表面１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219-244 (1966)に記載されており、当業者によって理解される。体表面積は、当業者によって患者の身長及び体重から近似的に決定され得る。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970)を参照されたい。ある特定の実施態様において、当該組成物は、経口投与によって又は注射によって投与される。本明細書における方法は、所望又は規定の効果を達成するための当該化合物又は化合物組成物の有効量の投与を想定している。典型的には、本開示の医薬組成物は、１日当たり約１～約６回、或いは、連続注入として投与されよう。そのような投与を慢性又は急性療法として使用することができる。
上述した用量よりも低用量又は高用量が必要となる場合がある。任意の特定の患者に対する具体的な投与量及び処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物併用、疾患の重症度及び経過、症状又は徴候、患者の罹患傾向、並びに処置担当医の判断を包含する様々な要因に左右される。
いくつかの実施態様において、剤形は、約０．００１ミリグラム～約２，０００ミリグラム、又はその間の任意の値（約０．００１ミリグラム～約１，０００ミリグラム、約０．００１ミリグラム～約５００ミリグラム、約０．０１ミリグラム～約２５０ミリグラム、約０．０１ミリグラム～約１００ミリグラム、約０．０５ミリグラム～約５０ミリグラム、及び約０．１ミリグラム～約２５ミリグラム、又はその間の任意の値を包含する）の本明細書のいずれかの場所で定義されるような式（Ｉ）で示される化合物（及び／又は本明細書に記載の他の式のいずれかで示される化合物）又はその塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）を包含する。剤形は更に、薬学的に許容し得る担体及び／又は追加の治療用薬剤を包含することができる。
適切な投与量レベルは、医療分野における当業者に公知の任意の好適な方法によって決定され得る。好ましくは、活性物質は、局所投与については１日当たり１～４回の頻度で、又は薬物送達系が使用されるならばしばしばより少ない頻度で投与される。
とはいえ、患者に毒性を及ぼすことなく、特定の患者、組成物及び投与様式にとって所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量が得られるように、本開示の医薬組成物中の有効成分の投与の実際の投与量レベル及び時間経過を変更させてもよい。それゆえ、適切な場合に、特に、患者の年齢、性別、体重、食事及び全身健康状態、投与経路、有効成分に対する個別応答、調製物の性質並びに投与が行われる時間又は間隔に応じて、規定量から逸脱することが必要となる場合がある。したがって、前述の最少量よりも少量で対処することで十分となり得る場合がある一方で、他の場合には、規定の上限を超過しなければならない場合もある。より大量の投与の際には、それらを１日に複数回の個別用量に分割することが望ましい場合がある。
併用
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩は、１つ又は複数の追加の治療用薬剤と同時投与され得る。追加の治療用薬剤は、副腎皮質ステロイド、インターフェロン、モノクローナル抗体、及び免疫調節薬を包含するが、それらに限定されない。例えば、メチルプレドニゾロン；インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ；ナタリズマブ、アレムツズマブ、ダクリズマブ、オクレリズマブ；グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、フィンゴリモド、テリフルノミド、クラドリビン及びフマル酸ジメチル。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩は、血漿交換療法を受けている対象に投与され得る。
合成
本開示の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路で行われ得る。本開示の合成を下記の一般スキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技能は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載の方法又は当業者に公知の方法、例えば、（キラル）クロマトグラフィー又は晶析などによって分離することができる。下記のプロセスの説明の方法において使用される置換基及び指数は、本明細書において定められた意味を有する。
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に例示するように調製してもよい。ハロゲン化ヘテロアリールカルボン酸又はカルボキシラート１を塩基の存在下でアミン２と反応させ、続いて、カルボキシラートの場合には加水分解を行って、アミノヘテロアリールカルボン酸３を提供する。標準的なアミドカップリング技法（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ／ＨＢＴＵ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基と共に）を使用して酸３を環状アミン４とカップリングさせて、対応する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
Figure 2022513745000016
アミン２は、市販されているか、市販の前駆体から従来の合成方法論を使用して入手可能である。スキーム２は、ハロゲン化アリール及びカルボン酸アリールから、Ｗが
Figure 2022513745000017
であるアミン２を調製するいくつかの代表的な方法を描写している。ハロゲン化アリール５を有機リチウム試薬（例えば、ｎＢｕＬｉ）及びジメチルホルムアミドで処理することによって、対応するアルデヒド６に変換することができる；アルデヒド６はまた、カルボン酸アリール７を、例えばＬｉＢＨ４を使用して対応するアルコールに還元し、後者を、例えばデス－マーチンペルヨージナンを使用してアルデヒドに酸化することによって調製することもできる。６の還元的アミノ化（例えば、ヒドロキシルアミン、続いて、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２）は、アミン２ａをもたらす。カルボン酸アリール７を、アンモニアを使用して対応するアミド８に変換することができ、例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用した８の還元は、アミン２ａを提供する。
Figure 2022513745000018
中間体ハロゲン化物５、アルデヒド６及びカルボキシラート７は、市販されているか、スキーム３に例示するように市販の前駆体から調製してもよい。金属触媒クロスカップリング反応を使用して、芳香族環上に様々な置換基を導入してもよい。例えば、Ｃ－Ｃ結合の形成は、ハロゲン化アリール９を、ニッケル触媒の存在下でグリニャール試薬と反応させる（Kumada反応）、又はパラジウム触媒の存在下で有機亜鉛ハロゲン化物と反応させる（Negishi反応）、又はパラジウム触媒の存在下でボロナート若しくは有機ボロン酸と反応させる（Suzuki-Miyaura反応）ことによって達成してもよい；ハロゲン化アリール９はまた、Buchwald-Hartwig反応条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）でアリールアミンに変換してもよい。求核置換反応を使用して、追加の中間体を調製してもよい。例えば、フェノール１０から塩基による処理で生成されたフェノキシドをアルキル－ＬＧ（ＬＧ＝脱離基）と反応させて、対応するエーテルを提供する；グリニャール試薬は、ベンジル化合物１１と反応して、１５を提供する。スキーム内に様々なフェニル化合物を示しているものの、当業者であれば、描写した変換を類似の置換インダニルアミンに適用してもよいことを理解されよう。更に、これらの反応を使用して、好適な化合物３又は式（Ｉ）で示される化合物（例えば、ハロ置換された３又はハロ置換された式（Ｉ））を別の対応する化合物（例えば、アルキル又はシクロアルキル置換基を有するもの）に変換してもよい。いくつかの場合に、反応性アミノ基を保護することが有利であり得る；この目的のために、ｔＢｏｃなどの従来の保護基を導入することができ、後に周知の合成方法論を使用して除去することができる。
Figure 2022513745000019
生物学的機能
本開示の化合物の有用性は、下記の方法又は当技術分野において公知の他の方法の１つ又は複数によって実証することができる：
・ＡＴＸ、ＬＰＣ、４－ＡＡＰ、ＴＯＯＳ、ＨＲＰ、及びＣＯの調製
・オートタキシン酵素（ＡＴＸ、２５μg）（Echelon Biosciences, Inc. Cat# E-4000, Salt Lake City, UT）を滅菌水２５０μLに再懸濁して、１００μg/mLのストック溶液にした。
・Ｌｙｓｏ ＰＣ １４：０（ＬＰＣ、Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL）（２００mg）を滅菌水７．１３mLに再懸濁して、６０mMのストック溶液を得た。
・４－アミノアンチピリン（４－ＡＡＰ、Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）を５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（pH ８．０）に再懸濁して、５０mMのストック溶液を得た。
・３－（Ｎ－エチル－３－メチルアニリノ）－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＴＯＯＳ、Sigma-Aldrich）を５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（pH ８．０）に再懸濁して、３０mMのストック溶液を得た。
・ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ（ＨＲＰ、Sigma-Aldrich）を５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（pH ８．０）に再懸濁して、５３０U/mLのストック溶液を得た。
・コリンオキシダーゼ（ＣＯ、Sigma-Aldrich）（５００U）を５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（pH ８．０）２．５mLに再懸濁して、２００U/mLのストック溶液にした。
アッセイ作業用溶液の調製：
・アッセイバッファーＩ：１００mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（pH ９．０）、５００mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、３０μM ＣｏＣｌ２、０．０５％ Triton X-100
・アッセイバッファーＩＩ：４．５mM ４－ＡＡＰ、２．７mM ＴＯＯＳ、２１．２U/mL ＨＲＰ、３U/mL ＣＯ、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（pH ８．０）中、４．５mM ＭｇＣｌ２
試験化合物の調製：
化合物調製プレート（Nunc 249944）は、試験化合物の３０mMのストック溶液（ＤＭＳＯ中）を加え、３０nMまで系列フルログ希釈を実施することによって調製した。２μL/ウェルを最初の化合物調製プレートから化合物希釈プレート（Corning, 3641）に移し、１９８μLのアッセイバッファーＩを加えて１０×溶液にした。
インビトロＡＴＸアッセイ：
アッセイバッファーＩ中に希釈することによって１０ng/mLのＡＴＸ溶液を調製し、８０μL/ウェルをアッセイプレート（Corning, 3641）に加えた；陰性対照ウェルは、８０μL/ウェルのアッセイバッファーＩのみを含有した（ＡＴＸなし）。化合物希釈プレート（系列希釈した試験化合物又はＤＭＳＯを含有する）からの１０μL/ウェルをアッセイプレートに加え、次いで、それを３７℃で１５分間インキュベートした。アッセイバッファーＩ中に３mMでＬＰＣ １４：０の溶液を調製し、１０μl/ウェルをアッセイプレートに加えてＬＰＣの終濃度を０．３mMにした、３７℃のインキュベーターに４時間戻した。４時間のインキュベーション後、１００μL/ウェルのアッセイバッファーＩＩをアッセイプレートのすべてのウェルに加えた。プレートをＲＴで１５分間インキュベートした後、FlexStationにて吸光モード５５５nmで読み取った。式（Ｉ）で示される化合物について酵素ＡＴＸ阻害アッセイの結果を提供する。「Ａ」のＩＣ５０値は、１００nM未満であり、「Ｂ」は、１００nM以上であるが１μM未満であり、「Ｃ」は、１μM以上である。
Figure 2022513745000020
Figure 2022513745000021
本明細書に記載したような式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩又はそのエステルは、０．００００１μM～１０００μMのＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００５μM～５００μMのＩＣ５０値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５μM～５０μMのＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００５μM～５μMのＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上記の酵素アッセイを使用することによって得られた。
本開示は、以降、実施例により例示されるが、これらは限定的な性質を有していない。調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーを、本明細書に記載の方法により、又は、当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー若しくは晶析などにより得ることができる。
略称
下記の略称を本開示の実験及びスキームにおいて参照してもよい：
Figure 2022513745000022
［実施例］
すべての実施例及び中間体は、特に断りのない限り、窒素雰囲気下で調製した。
中間体Ａ１～Ａ２６：中間体Ａ１～Ａ２６は、市販されており、下記表に列記する：
Figure 2022513745000023
中間体Ａ２７：（３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure 2022513745000024
工程１：エチル ３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート
ＥｔＯＨ（２０mL）中の３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２．０ｇ、７．０mmol、１．０eq.）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．０mL、１４mmol、２．０eq.）を加えた。ＲＴで１７時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃとaq. ＮａＨＣＯ３とに分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、エチル ３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート（１．９ｇ、収率８５％）を得た。
工程２：エチル ３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート
エチル ３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート（０．９ｇ、２．９mmol、１．０eq.）をＴＨＦ（５．８mL、阻害剤不含）に溶解した。溶液にアルゴンガスを１０分間バブリングした。１，３－ジシクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムテトラフルオロボラート（９２mg、０．２９mmol、１０mol%）及びＮｉＣｌ２・１．５水（４５mg、０．２９mmol、１０mol%、J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8478-8481を参照のこと）を加え、混合物を－１０℃に冷却した。混合物の温度を－８℃以下に維持しながら、ＴＨＦ中の１M 塩化tert－ブチルマグネシウム溶液（５．８mL、５．８mmol、２．０eq.）を滴下した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃと１０％ aq. ＮＨ４Ｃｌとに分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、エチル ３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート（０．６８ｇ、収率８１％）を得た。
工程３：（３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール
ＴＨＦ（５mL）中のエチル ３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート（０．６８ｇ、２．３mmol、１．０eq.）の溶液に、ＴＨＦ中の１M ＬｉＢＨ４溶液（５．８mL、１２mmol、５．０eq.）を加え、混合物を５０℃に５．５時間加熱した。混合物を１M ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（０．５４ｇ、収率９４％）を得、これを、更に精製することなく使用した。
工程４：３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２中の（３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（０．５４ｇ、２．２mmol、１．０eq.）の溶液にデス－マーチンペルヨージナン（１．０ｇ、２．４mmol、１．１eq.）を加えた。４時間後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和aq. ＮａＨＣＯ３とに分配した。濾過して固体を除去した後、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．３４ｇ、収率６４％）を得た。
工程５：（３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩
ＲＴのＥｔＯＨ（９mL）中の３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．３４ｇ、１．４mmol、１．０eq.）に、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（０．１５ｇ、２．１mmol、１．５eq.）を加えた。１６時間後、濃ＨＣｌ（０．５８mL、７．０mmol、５eq.）及び炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２ｇ）を加え、混合物をパールシェーカー上に６５psiで１時間置いた。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで濃縮して、（３－（tert－ブチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩を得、これを、更に精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ２８：（３－シクロブチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure 2022513745000025
工程１：エチル ３－シクロブチル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート
ＴＨＦ（阻害剤不含、１０mL）中のエチル ３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート（０．８９ｇ、２．９mmol、１．０eq.、中間体Ａ２７の工程１の生成物）の溶液にＮ２を１０分間パージした。シクロブチル亜鉛ブロミド（８．５mL、４．３mmol、１．５eq.、ＴＨＦ中０．５M）及びビス（トリ－tert－ブチルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ、０．２９mmol、１０mol%）を加え、混合物を４５℃に２２時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃとaq. ＮＨ４Ｃｌとに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、エチル ３－シクロブチル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート（０．４４ｇ、収率５３％）を得た。
工程２：（３－シクロブチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩
標記化合物は、Ａ２７の工程３～５と同様にして、エチル ３－シクロブチル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアートを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ２９：（３－イソプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000026
工程１：３－イソプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２mL）中の３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．４０ｇ、１．９mmol、１．０eq.）の溶液に、２－ヨードプロパン（０．３３mL、２．９mmol、１．５eq.）及びＫ２ＣＯ３（０．６７ｇ、４．９mmol、２．５eq.）を加えた。混合物を７０℃に２０時間加熱し、次いで、ＲＴまで冷まし、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、３－イソプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．３０ｇ、収率６２％）を得た。
工程２：（３－イソプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン
ＲＴのＥｔＯＨ（５mL）中の３－イソプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．２mmol、１．０eq.）に、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（０．１３ｇ、１．８mmol、１．５eq.）を加えた。３０分後、濃ＨＣｌ（０．５０mL、６．０mmol、５．０eq.）及び炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２ｇ）を加え、混合物をＨ２雰囲気下に５０℃で１８時間置いた。混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラム上で精製して、（３－イソプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（０．１５ｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ３０～Ａ３５：下記中間体は、中間体Ａ２９と同様にして、工程１において指定の出発物質を使用して調製した。
Figure 2022513745000027
中間体Ａ３６：（３－（シクロプロピルメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000028
工程１：１－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
０℃のシクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液（１８mL、９mmol、１．５eq.、ＴＨＦ中０．５M）に、ＣｕＩ（０．１１ｇ、０．６mmol、１０mol%）を加えた。１５分間撹拌した後、滴下ロートを介してＴＨＦ（１０mL）中の１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．０ｇ、６．０mmol、１．０eq.）の溶液を滴下した。混合物をＲＴまで放温し、３時間撹拌した。別個のフラスコで、ＣｕＩ（０．０５ｇ、０．３mmol、５mol%）を０℃のシクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液（９mL、４．５mmol、０．７５eq.、ＴＨＦ中０．５M）に加えた。１５分間撹拌した後、新たに調製した試薬を混合物に加え、１８時間撹拌した。混合物をaq. ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、ＳｉＯ２上で精製して、１－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．２ｇ、収率７０％）を得た。
工程２：３－（シクロプロピルメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
－７８℃のＴＨＦ中の１－ブロモ－３－（シクロプロピルメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．２ｇ、４．１mmol、１．０eq.）の溶液に、混合物の温度を－７０℃以下に維持しながら、ｎ－ブチルリチウム（１．９mL、１．１eq.、ヘキサン中２．５M）を加えた。添加が完了したら、混合物を１５分間撹拌し、次いで、再び混合物の温度を－７０以下に維持しながらＤＭＦ（０．４９mL、６．１mmol、１．５eq.）を加えた。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃとaq. ＮＨ４Ｃｌとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２上で精製して、３－（シクロプロピルメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．７７ｇ、収率７４％）を得た。
工程３：（３－（シクロプロピルメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン
標記化合物は、工程２／Ａ２９と同様にして、３－（シクロプロピルメチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ３７：（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩
Figure 2022513745000029
工程１：３－（プロパ－１－エン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
ジオキサン（１１２mL）及び水（３８mL）中の３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１５ｇ、５６mmol、１．０eq.）に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１４ｇ、８４mmol、１．５eq.）及びＫ２ＣＯ３（２３ｇ、１７０mmol、３．０eq.）を加えた。混合物にＮ２を１５分間バブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．２ｇ、２．８mmol、５mol%）を加え、反応容器を密閉し、８５℃に２０時間加熱した。混合物をＲＴまで冷まし、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、３－（プロパ－１－エン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１１ｇ、収率８５％）を得た。
工程２：（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩
ＲＴのＥｔＯＨ（１６５mL）中の３－（プロパ－１－エン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１１ｇ、４７mmol、１．０eq.）に、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（４．９ｇ、７１mmol、１．５eq.）を加えた。１８時間後、濃ＨＣｌ（８．０mL、９５mmol、２．０eq.）及び炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（２．２ｇ）を加え、混合物をパールシェーカー上に６０psiの水素下で１８時間置いた。追加量のＨＣｌ（４mL、４７mmol、１．０eq.）及び炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１．３ｇ）を加え、混合物をパールシェーカー上に６０psiの水素下で２４時間置いた。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２上で精製した。ＥｔＯＨ（８０mL）中の粗混合物（５．４ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（４mL）及び炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１．５ｇ）を加えた。混合物をパールシェーカー上に６０psiの水素で１８時間置いた。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩（６．２ｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ３８：（３－イソプロピル－５－（ペンタフルオロチオ）フェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000030
標記化合物は、Ａ３７と同様にして、工程１において３－ブロモ－５－（ペンタフルオロチオ）ベンズアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ３９：（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000031
工程１：３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
ジオキサン（２０mL）中の３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２ｇ、７．４mmol、１．０eq.）に、シクロプロピルボロン酸（１．３ｇ、１５mmol、２．０eq.）及びフッ化セシウム（３．８ｇ、２５mmol、３．４eq.）を加えた。混合物にＮ２を１０分間バブリングした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｇ、０．７４mmol、１０mol%）を加え、反応容器を密閉し、９０℃に１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、セライトのパッドに通して濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．６ｇ、収率９３％）を得た。
工程２：（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン
ＲＴのＥｔＯＨ（９mL）中の３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．９４ｇ、４．１mmol、１．０eq.）に、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（０．４３ｇ、６．２mmol、１．５eq.）を加えた。１．５時間後、濃ＨＣｌ（０．８５mL、１０mmol、２．５eq.）及び炭素担持１０％パラジウム（０．２ｇ、２０wt%）を加え、混合物を水素雰囲気下で２２時間撹拌した。追加量のＨＣｌ（０．８５mL、１０．３mmol、２．５eq.）を加え、混合物をパールシェーカー上に６０psiで２４時間置いた。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、逆相Ｃ１８カラム上で精製して、（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（０．８７ｇ、収率８４％）をギ酸塩として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４０：（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000032
標記化合物は、Ａ３９と同様にして、工程１において３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４１：（３，５－ジシクロプロピル－フェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000033
標記化合物は、Ａ３９と同様にして、工程１において３，５－ジブロモ－ベンズアルデヒド及び４eq.のシクロプロピルボロン酸を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝１８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４２：（３－シクロプロピル－５－イソプロポキシフェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000034
工程１：メチル ３－シクロプロピル－５－イソプロポキシベンゾアート
標記化合物は、工程１／Ａ３９と同様にして、メチル ３－ブロモ－５－イソプロポキシベンゾアートを使用して調製した。
工程２：（３－シクロプロピル－５－イソプロポキシフェニル）メタノール
標記化合物は、工程３／Ａ２７と同様にして調製した。
工程３：３－シクロプロピル－５－イソプロポキシベンズアルデヒド
標記化合物は、工程４／Ａ２７と同様にして調製した。
工程４：（３－シクロプロピル－５－イソプロポキシフェニル）メタンアミン
標記化合物は、工程２／Ａ２９と同様にして調製し、逆相Ｃ１８カラム上で精製した後、（３－シクロプロピル－５－イソプロポキシフェニル）メタンアミンを得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４３：（３－イソプロポキシ－５－プロピルフェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000035
中間体Ａ４２の工程４から副生成物として（３－イソプロポキシ－５－プロピルフェニル）メタンアミンを単離した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４４：（３－シクロプロピル－５－エトキシフェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000036
標記化合物は、Ａ４２と同様にして、工程１においてメチル ３－ブロモ－５－エトキシベンゾアートを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝１９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４５：３－ブロモ－５－イソプロポキシフェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000037
工程１：３－ブロモ－５－イソプロポキシベンズアミド
メチル ３－ブロモ－５－イソプロポキシベンゾアート（１．１ｇ、３．９mmol、１．０eq.）に、ＭｅＯＨ中７Nアンモニア１５mLを加えた。混合物を圧力容器中で５０℃に１６時間加熱した。ＭｅＯＨ中７Nアンモニアを追加で１０mL加え、５０℃で１６時間加熱を継続した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残留物をＳｉＯ２上で精製して、３－ブロモ－５－イソプロポキシベンズアミド（０．９２ｇ、収率９２％）を得た。
工程２：（３－ブロモ－５－イソプロポキシフェニル）メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム（２．７mL、５．４mmol、１．５eq.、ＴＨＦ中２．０M）を、０℃のＴＨＦ １０mL中の３－ブロモ－５－イソプロポキシベンズアミド（０．９０ｇ、３．５mmol、１．０eq.）の溶液に加えた。氷浴を取り除き、混合物を７０℃に１．５時間加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃでもう２回抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラム上で精製して、（３－ブロモ－５－イソプロポキシフェニル）メタンアミン（０．２６ｇ、収率３０％）を単離した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４６：（３－（アゼチジン－１－イル）－５－イソプロポキシフェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000038
工程１：メチル ３－（アゼチジン－１－イル）－５－イソプロポキシベンゾアート
トルエン（１４mL）中のメチル ３－ブロモ－５－イソプロポキシベンゾアート（１．４ｇ、４．７mmol、１．０eq.）に、アゼチジン塩酸塩（０．８８ｇ、９．４mmol、２eq.）及びＣｓ２ＣＯ３（６．１ｇ、１９mmol、４．０eq.）を加えた。混合物に窒素を１０分間表面下でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６３ｇ、０．２８mmol、０．０６eq.）及びキサントホス（０．２２ｇ、０．３８mmol、０．０８eq.）を加え、混合物を１００℃に１８時間加熱し、次いで、ＲＴまで冷まし、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、メチル ３－（アゼチジン－１－イル）－５－イソプロポキシベンゾアート（０．９８ｇ、収率８４％）を得た。
工程２：３－（アゼチジン－１－イル）－５－イソプロポキシベンズアミド
標記化合物は、工程１／Ａ４５と同様にして、メチル ３－（アゼチジン－１－イル）－５－イソプロポキシベンゾアートを使用して調製した。
工程３：３－（アゼチジン－１－イル）－５－イソプロポキシフェニル）メタンアミン
０℃のＴＨＦ（１８mL）中の３－（アゼチジン－１－イル）－５－イソプロポキシベンズアミド（０．９１ｇ、３．６mmol、１．０eq.）の溶液に、ボラン（１．１mL、１１mmol、３eq.、ジメチルスルフィド中１０M）を加えた。添加が完了した後、混合物を６０℃に１８時間加熱し、次いで、ＲＴまで冷まし、２－プロパノールで慎重にクエンチした。揮発性物質を除去して、３－（アゼチジン－１－イル）－５－イソプロポキシフェニル）メタンアミン（１．１ｇ、収率１００％）を提供し、これは、更に精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４７：（３－（アゼチジン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン
Figure 2022513745000039
標記化合物は、Ａ４６と同様にして、工程１においてメチル ３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾアートを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ：下記表に列記するＢ１～Ｂ３９は市販されている：
Figure 2022513745000040
Figure 2022513745000041
中間体Ｂ４３：２－（アゼチジン－２－イル）プロパン－２－オール ２，２，２－トリフルオロアセタート
Figure 2022513745000042
工程１：tert－ブチル ２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート
０℃のジエチルエーテル（４０mL）中のメチル １－Ｂｏｃ－アゼチジン－２－カルボキシラート（４．３ｇ、２０mmol、１．０eq.）の溶液に、滴下ロートを介してＭｅＭｇＢｒ（４０mL、１２０mmol、６．０eq.、Ｅｔ２Ｏ中３．０M）を２０分間かけて滴下した。２時間撹拌した後、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃと１M ＨＣｌとに分配した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert－ブチル ２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（３．０ｇ、収率６９％）を得、これを、更に精製することなく使用した。
工程２：２－（アゼチジン－２－イル）プロパン－２－オール ２，２，２－トリフルオロアセタート
ＤＣＭ（３０mL）中のtert－ブチル ２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（３．０ｇ、１４mmol、１．０eq.）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０mL、１４０mmol、１０eq.）を加えた。３時間後、混合物を真空下で濃縮して、２－（アゼチジン－２－イル）プロパン－２－オール ２，２，２－トリフルオロアセタート（４．５ｇ、収率９４％）を得、これを、更に精製することなく使用した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝１１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４４～Ｂ４６：
下記中間体は、Ｂ４３と同様にして、工程１において指定の出発物質を使用して調製した。
Figure 2022513745000043
［実施例］
実施例１．（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000044
手順Ａ：２－クロロピリミジン－５－カルボン酸とのＳＮＡｒと、それに続くアミドカップリング
工程１：２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（２５mL）中の（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体Ａ３７、２．８ｇ、１０mmol、１．０eq.）の溶液に、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（１．７ｇ、１０mmol、１．０eq.）及びＫ２ＣＯ３（７．２ｇ、５２mmol、５．０eq.）を加え、混合物を１２０℃に２４時間加熱した。ＲＴまで冷ました後、濃ＨＣｌ（８．４mL）及び水を加え、得られた懸濁液を１８時間撹拌した。濾過後、粗固体をＥｔＯＡｃ及び１M ＨＣｌに懸濁した。濾過して不溶性物質を除去した後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨに懸濁し、次いで、濾過して、２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１．０ｇ、収率２８％）を得た。
工程２：（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
ＤＭＦ（２．０mL）中の２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（０．１２ｇ、０．３４mmol、１．０eq.）の溶液に、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１、０．０５９ｇ、０．４１mmol、１．２eq.）、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６８mmol、２．０eq.）、及びＤＩＰＥＡ（０．３０mL、１．７mmol、５．０eq.）を加えた。０．５時間後、精製のために混合物を直接逆相Ｃ１８カラム上にロードし、（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン（０．０９８ｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
手順Ｂ：エチル ２－クロロピリミジン－５－カルボキシラートとのＳＮＡｒと、それに続く加水分解及びアミドカップリング
工程１：エチル ２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
２－メトキシエタノール（３２mL）中の（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体Ａ３７、４．０ｇ、１５mmol、１．０eq.）の溶液に、エチル ２－クロロピリミジン－５－カルボキシラート（２．８ｇ、１５mmol、１．０eq.）及びＤＩＰＥＡ（７．８mL、４５mmol、３．０eq.）を加えた。混合物を１２０℃に２０時間加熱し、次いで、ＲＴまで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＳｉＯ２上で精製して、エチル ２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（５．０ｇ、収率８７％）を得た。
工程２：２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
ＴＨＦ（４０mL）及びＥｔＯＨ（３０mL）中のエチル ２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（５．０ｇ、１３mmol、１．０eq.）の溶液に、３M ＮａＯＨ（１５mL、４６mmol、３．５eq.）を加えた。１６時間後、３M ＨＣｌ（１５mL、４６mmol、３．５eq.）を加え、得られた懸濁液を一部濃縮して、有機物を除去した。濾過は、２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（４．５ｇ、収率９８％）を提供した。
工程３：（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
手順Ａの工程２に従って調製して、（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノンを得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
下記表の実施例は、実施例１と同様にして、特定の構成要素及び手順を使用して合成した：
Figure 2022513745000045
Figure 2022513745000046

Figure 2022513745000047

Figure 2022513745000048

Figure 2022513745000049

Figure 2022513745000050

Figure 2022513745000051

Figure 2022513745000052

Figure 2022513745000053

Figure 2022513745000054

Figure 2022513745000055

Figure 2022513745000056

Figure 2022513745000057

Figure 2022513745000058
実施例６９及び実施例７０．２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（２－メチルアゼチジン－１－イル）メタノン、Ｓエナンチオマー及びＲエナンチオマー
Figure 2022513745000059
実施例６のラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：Lux Cellulose-2 １０×２５０mm、５μm；移動相：５０％メタノール、１００BarのＣＯ２；流速：１０mL/min）によってその２つのエナンチオ濃縮（＞９９％ ee）対掌体に分割した。最初に溶出したエナンチオマー、実施例６９；ＲＴ：３．５６分、ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。二番目に溶出したエナンチオマー、実施例７０；ＲＴ：５．５８分、ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１．６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル（５－（（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピラジン－２－イル）メタノン
Figure 2022513745000060
標記化合物は、実施例１の手順Ｂに従って、工程１においてエチル ５－クロロピラジン－２－カルボキシラート及び（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（中間体Ａ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２．６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル（６－（（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリダジン－３－イル）メタノン
Figure 2022513745000061
標記化合物は、実施例１の手順Ｂに従って、工程１においてエチル ６－クロロピリダジン－３－カルボキシラート及び（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（中間体Ａ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３．６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル（６－（（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノン
Figure 2022513745000062
標記化合物は、実施例１の手順Ｂに従って、工程１においてエチル ６－クロロニコチナート及び（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（中間体Ａ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４．アゼチジン－１－イル（５－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピラジン－２－イル）メタノン
Figure 2022513745000063
標記化合物は、実施例１の手順Ｂに従って、工程１においてエチル ５－クロロピラジン－２－カルボキシラート及び工程３においてアゼチジン塩酸塩（中間体Ｂ４）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５．（５－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピラジン－２－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000064
標記化合物は、実施例１の手順Ｂに従って、工程１においてエチル ５－クロロピラジン－２－カルボキシラートを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６．（６－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000065
標記化合物は、実施例１の手順Ｂに従って、工程１においてエチル ６－クロロニコチナートを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７．（６－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000066
標記化合物は、実施例１の手順Ｂに従って、工程１においてエチル ６－クロロニコチナート及び（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（中間体Ａ３９）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８．（６－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000067
標記化合物は、実施例１の手順Ｂに従って、工程１においてエチル ６－クロロニコチナート及び５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（中間体Ａ１８）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000068
工程１：エチル ２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
２－メトキシエタノール（２４mL）中の（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（中間体Ａ１５、３．０ｇ、１１mmol、１．０eq.）に、エチル ２－クロロピリミジン－５－カルボキシラート（２．１ｇ、１１mmol、１．０eq.）及びＤＩＰＥＡ（５．８mL、３３mmol、３．０eq.）を加えた。得られた溶液を１２０℃に２２時間加熱し、次いで、ＲＴまで冷まし、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた固体をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、エチル ２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（４．０ｇ、収率８６％）を得た。
工程２：エチル ２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
１，４－ジオキサン（２０mL）中のエチル ２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（２．０ｇ、４．８mmol、１．０eq.）に、シクロプロピルボロン酸（１．６ｇ、１９mmol、４．０eq.）及びフッ化セシウム（２．５ｇ、１６mmol、３．４eq.）を加えた。混合物にＮ２を１０分間バブリングした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３５ｇ、０．４８mmol、１０mol%）を加え、反応容器を密閉し、９０℃に４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、エチル ２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（１．７ｇ、収率９４％）を得た。
工程３：２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
ＴＨＦ（１２mL）及びＥｔＯＨ（８mL）中のエチル ２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（１．７ｇ、４．５mmol）の溶液に、３M ＮａＯＨ（５．２mL、１６mmol、３．５eq.）を加えた。混合物をＲＴで２０時間撹拌し、次いで、３M ＨＣｌ（５．２mL、１６mmol、３．５eq.）で中和した。混合物を濃縮して有機物を除去し、次いで、濾過し、乾燥させて、２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（１．４ｇ、収率９０％）を得た。
工程４：（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
ＤＭＦ（１mL）中の２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１４mmol、１．０eq.）の溶液に、１－アザスピロ［３．３］ヘプタン（中間体Ｂ１４、０．０１７ｇ、０．１７mmol、１．２eq.）、ＨＡＴＵ（０．０５９ｇ、０．１５mmol、１．１eq.）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７５mL、０．４２mmol、３．０eq.）を加えた。０．５時間後、精製のために混合物を直接逆相Ｃ１８カラム上にロードし、（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン（０．０５６ｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
下記表の実施例は、実施例７９と同様にして、工程４において特定の構成要素を使用して合成した：
Figure 2022513745000069
Figure 2022513745000070

Figure 2022513745000071

Figure 2022513745000072

Figure 2022513745000073

Figure 2022513745000074
実施例１１６及び実施例１１７．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル）メタノン、Ｒエナンチオマー及びＳエナンチオマー
Figure 2022513745000075
実施例９７のラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：Lux Cellulose-2 ４．６×２５０mm、５μm；移動相：５％～５５％メタノール＋０．１％ギ酸、１００BarのＣＯ２；流速：１０mL/min）によってその２つのエナンチオ濃縮（＞９９％ ee）対掌体に分割した。最初に溶出したエナンチオマー、実施例１１６；ＲＴ：３．４９分、ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。二番目に溶出したエナンチオマー、実施例１１７；ＲＴ：４．０５分、ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１８、実施例１１９及び実施例１２０ （２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（２，４－ジメチルアゼチジン－１－イル）メタノン、（２Ｓ，４Ｓ）transジアステレオマー及び（２Ｒ，４Ｒ）transジアステレオマー、並びに（２Ｒ，４Ｓ）cisジアステレオマー
Figure 2022513745000076
実施例９３のジアステレオマー生成物の混合物をキラルＳＦＣ（固定相：Lux Cellulose-2 １０×２５０mm、５μm；移動相：４０％メタノール、１００BarのＣＯ２；流速：１０mL/min）によってその３つのジアステレオ濃縮（＞９９％de）成分に分割した。最初に溶出したtransジアステレオマー、実施例１１８；ＲＴ：４．２０分、ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。二番目に溶出したtransジアステレオマー、実施例１１９；ＲＴ：５．２６分、ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。三番目に溶出したcisジアステレオマー、実施例１２０；ＲＴ：８．１８分、ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２１及び実施例１２２．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－１－イル）メタノン、Ｒエナンチオマー及びＳエナンチオマー
Figure 2022513745000077
実施例１０８のラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ChiralPak AD １０×２５０mm、５μm；移動相：５５％メタノール、１００BarのＣＯ２；流速：１０mL/min）によってその２つのエナンチオ濃縮（＞９９％ ee）対掌体に分割した。最初に溶出したエナンチオマー、実施例１２１；ＲＴ：４．８８分、ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。二番目に溶出したエナンチオマー、実施例１２２；ＲＴ：９．２７分、ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２３．（２－（（３－エチル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000078
標記化合物は、実施例７９と同様にして、工程２においてエチルボロン酸及び工程４において６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４．（２－（（５－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000079
標記化合物は、実施例７９と同様にして、工程１において５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン臭化水素酸塩（中間体Ａ２１）、工程２においてメチルボロン酸及び工程４において６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２５．（２－（（５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000080
標記化合物は、実施例７９と同様にして、工程１において５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン臭化水素酸塩（中間体Ａ２１）及び工程４において６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２６．（２－（（５－エチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000081
標記化合物は、実施例７９と同様にして、工程１において５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン臭化水素酸塩（中間体Ａ２１）、工程２においてエチルボロン酸及び工程４において６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７．（２－（（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000082
工程１：エチル ２－（（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート：
商業的に入手した５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン臭化水素酸塩（中間体Ａ２１）中の混入物として存在する５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミンから得られた実施例６２の工程１から単離した副生成物は、エチル ２－（（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラートと同定された。
工程２：２－（（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
先の工程からのエチル ２－（（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラートを、実施例７９の工程３と同様の方法を使用して対応するカルボン酸に変換した。
工程３：（２－（（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
標記化合物は、実施例７９の工程４と同様にして、２－（（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２８．（２－（（５，６－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000083
標記化合物は、実施例７９（工程２～４）と同様にして、工程２においてエチル ２－（（５，６－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（実施例１２７の工程１において調製）、２eq.のメチルボロン酸及び工程４において６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２９．（Ｒ）－（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000084
工程１：（Ｒ）－エチル ２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
標記化合物は、実施例７９の工程１と同様にして、（Ｒ）－５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩（中間体Ａ２６）を使用して調製した。
工程２：（Ｒ）－エチル ２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
ＤＭＦ（１０mL）中の（Ｒ）－エチル ２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（０．５１ｇ、１．４mmol）の溶液にＣｕＣｌ（０．２８mL、２．８mmol、２eq.）を加え、混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとaq. １N ＨＣｌとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－エチル ２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（０．４４０ｇ、収率９８％）を得た。
工程３：（Ｒ）－２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
標記化合物は、実施例７９の工程３と同様にして、（Ｒ）－エチル ２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラートを使用して調製して、（Ｒ）－２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸を得た。
工程４：（Ｒ）－（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
標記化合物は、実施例７９の工程４と同様にして、（Ｒ）－２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３０．（Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000085
標記化合物は、実施例１２９と同様にして、工程において（Ｓ）－５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン塩酸塩（中間体Ａ２５）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３１．（２－（（（Ｒ）－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000086
標記化合物は、実施例１２９と同様にして、工程４において２－（アゼチジン－２－イル）プロパン－２－オール ２，２，２－トリフルオロアセタート（中間体Ｂ４３）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３２．（２－（（（Ｒ）－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000087
標記化合物は、実施例１２９と同様にして、工程４において６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタンヘミオキサラート（中間体Ｂ２２）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３３．（２－（（（Ｒ）－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（２－メチルアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000088
標記化合物は、実施例１２９と同様にして、工程４において２－メチルアゼチジン塩酸塩（中間体Ｂ３）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３４．（Ｒ）－（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－ヒドロキシ－６－メチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000089
標記化合物は、実施例１２９と同様にして、工程４において６－メチル－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール ２，２，２－トリフルオロアセタート（中間体Ｂ４６）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３５．２－（（（Ｒ）－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000090
標記化合物は、実施例１２９と同様にして、工程４において（Ｓ）－２－（アゼチジン－２－イル）プロパン－２－オール ２，２，２－トリフルオロアセタート（中間体Ｂ４４）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３６．（２－（（（Ｒ）－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000091
標記化合物は、実施例１２９と同様にして、工程４において（Ｒ）－２－（アゼチジン－２－イル）プロパン－２－オール ２，２，２－トリフルオロアセタート（中間体Ｂ４５）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３７．（２－（（３－（メチルスルホニル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000092
工程１：エチル ２－（（３－（メチルスルホニル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
ＤＭＳＯ（２mL）中のエチル ２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（０．２１ｇ、０．５０mmol、１．０eq.、実施例７９の工程１において調製）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（２：１）（０．０１３ｇ、０．０５０mmol、１０mol%）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．５mmol、３．０eq.）、及びＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．１１mL、１．０mmol、２．０eq.）を加えた。混合物を１３０℃に１８時間加熱し、次いで、ＲＴまで冷まし、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、エチル ２－（（３－（メチルスルホニル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（０．０６０ｇ、収率２９％）を得た。
工程２：２－（（３－（メチルスルホニル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
標記化合物は、実施例７９の工程３と同様にして調製した。
工程３：（２－（（３－（メチルスルホニル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
標記化合物は、実施例７９の工程４と同様にして、２－（（３－（メチルスルホニル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３８．（２－（（５－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000093
標記化合物は、実施例１３７と同様にして、工程１においてエチル ２－（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（実施例４３の工程１において調製）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３９．３－（（（５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
Figure 2022513745000094
工程１：エチル ２－（（３シアノ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
ＤＭＦ（３mL）中のエチル ２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（０．２６ｇ、０．６１mmol、１．０eq.、実施例７９の工程１において調製）の溶液にＺｎ（ＣＮ）２（０．１１ｇ、０．９２mmol、１．５）を加え、混合物にＮ２を１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ、０．０３０mmol、０．０５０eq.）を添加した後、反応容器を密閉し、１００℃に１５時間加熱し、次いで、ＲＴまで冷まし、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、エチル ２－（（３シアノ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（０．１２ｇ、収率５５％）を得た。
工程２：２－（（３－シアノ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
標記化合物は、実施例７９の工程３と同様にして調製した。
工程３：３－（（（５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
標記化合物は、実施例７９の工程４と同様にして、２－（（３－シアノ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４０．３－（（（５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2022513745000095
実施例１３９の工程３から単離した副生成物は、３－（（（５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドと同定された。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４１．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000096
ＤＣＭ（２mL）中の実施例９２の生成物（０．０４０ｇ、０．０７４mmol）の溶液にＴＦＡ（２mL）を加え、得られた溶液をＲＴで撹拌した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃとaq. ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン（０．０３２ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４２．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000097
ＭｅＯＨ（５mL）及びＡｃＯＨ（０．１３mL、２．３mmol、５eq）中の実施例１４１の生成物（０．２５ｇ、０．４６mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．２０mL、水中３７％w/w、２．３mmol、５eq.）、続いて、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２０ｇ、０．９３mmol、２eq.）を加えた。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌し、次いで、追加のホルムアルデヒド（０．２０mL、水中３７％w/w、２．３mmol、５eq.）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２０ｇ、０．９３mmol、２eq.）で処理した。ＲＴで３０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃとaq. ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相Ｃ１８カラム上で精製して、（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン（０．１２ｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４３．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－エチル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000098
標記化合物は、実施例１４２と同様にして、アセトアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４４．（６－シクロブチル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノン
Figure 2022513745000099
標記化合物は、実施例１４２と同様にして、シクロブタノンを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４５．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－（オキセタン－３－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000100
標記化合物は、実施例１４２と同様にして、３－オキセタノンを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４６．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－シクロプロピル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000101
ＭｅＯＨ（５mL）及びＡｃＯＨ（０．０６８mL、１．２mmol、５eq.）中の実施例１４１の生成物（０．１０ｇ、０．２４mmol）の溶液に、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．０７６mL、０．３８mmol、１．６eq.）及び４Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を８０℃に３時間加熱し、次いで、ＲＴまで冷まし、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０４０ｇ、０．６０mmol、２eq.）で処理した。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、セライトのパッドに通して濾過し、逆相Ｃ１８カラム上で精製して、（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－シクロプロピル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン（０．００３ｇ、収率３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４７．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－イソプロピル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000102
ＤＭＦ（２mL）中の実施例１４１の生成物（０．０８０ｇ、０．１９mmol、１．０eq.）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．７６mmol、４．０eq.）及び２－ブロモプロパン（０．０８７mL、０．９２mmol、５．０eq.）を加えた。混合物を６０℃で３．５時間撹拌し、次いで、ＲＴまで冷まし、ＥｔＯＡｃとaq. ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相Ｃ１８カラム上で精製して、（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－イソプロピル－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン）（０．０１ｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４８．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000103
０℃のＴＨＦ（５mL）中の実施例１４１の生成物（０．１０ｇ、０．２４mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３mL、０．７２mmol、３eq.）、続いて、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．０７７mL、０．５３mmol、２．２eq.）を加えた。得られた溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いで、追加の２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．０７７mL、０．５３mmol、２．２eq.）で処理し、ＲＴで１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＳｉＯ２上で精製して、（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン（０．０６０ｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４９．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－（２，２－ジフルオロエチル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000104
標記化合物は、実施例１４８と同様にして、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５０．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000105
ＴＨＦ（２mL）中の実施例１４１の生成物（０．０７ｇ、０．１６mmol、１．０eq.）の溶液に、メチルビニルスルホン（０．０５２ｇ、０．４８mmol、３．０eq.）及びＤＩＰＥＡ（０．０８５mL、０．４９mmol、３．０eq.）を加えた。得られた溶液をＲＴで１８時間撹拌し、次いで、濃縮し、逆相Ｃ１８カラム上で精製して、（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－（２－（メチルスルホニル）エチル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン）（０．０４１ｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５１．（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－（メチルスルホニル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000106
工程１：（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
標記化合物は、実施例１４１と同様にして、tert－ブチル １－（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシラート（手順Ｂに従って、工程３においてtert－ブチル １，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシラートヘミオキサラート（中間体Ｂ１７）を使用して調製）を使用して調製した。
工程２：（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－（メチルスルホニル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
ＤＣＭ（２mL）中の（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン）（０．０８２ｇ、０．１９mmol、１．０eq.））の溶液に、ＴＥＡ（０．１３mL、０．９５mmol、５．０eq.）及び塩化メチルスルホニル（０．０２６ｇ、０．２３mmol、１．２eq.）を加えた。得られた溶液をＲＴで１８時間撹拌し、次いで、濃縮し、逆相Ｃ１８カラム上で精製して、（２－（（３－イソプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－メチルスルホニル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン（０．０３７ｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５２．（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－（メチルスルホニル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000107
工程１：（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
標記化合物は、実施例１４１と同様にして、tert－ブチル １－（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシラート（手順Ｂに従って、工程１において５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（中間体Ａ１８）及び工程３においてtert－ブチル １，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシラートヘミオキサラート（中間体Ｂ１７）を使用して調製）を使用して調製した。
工程２：（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－（メチルスルホニル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
標記化合物は、実施例１５１の工程２と同様にして、（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５３．１－（１－（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エタノン
Figure 2022513745000108
ＤＣＭ（３mL）中の実施例１４１の生成物（０．０９７ｇ、０．２２mmol、１．０eq.）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４７mL、０．２７mmol、１．２eq.）及び無水酢酸（０．０２３mL、０．２４mmol、１．１eq.）を加えた。得られた溶液をＲＴで１５分間撹拌し、濃縮し、逆相Ｃ１８カラム上で精製して、１－（１－（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エタノン（０．０４８ｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５４．１－（１－（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エタノン
Figure 2022513745000109
標記化合物は、実施例１５３と同様にして、（２－（（５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン（実施例１５２の工程１において調製）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５５．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000110
工程１：tert－ブチル １－（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシラート
標記化合物は、実施例７９と同様にして、工程４においてtert－ブチル １，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシラート（中間体Ｂ４０）を使用して調製した。
工程２：（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル）メタノン
標記化合物は、実施例１４１と同様にして、tert－ブチル １－（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシラートを使用して調製した。
工程３：（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル）メタノン
標記化合物は、実施例１４２と同様にして、（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５６．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000111
標記化合物は、実施例１５５と同様にして、工程１においてtert－ブチル １，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボキシラート（中間体Ｂ４１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５７．（２－（（３－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（２－メチル－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）メタノン
Figure 2022513745000112
標記化合物は、実施例１５５と同様にして、工程１においてtert－ブチル ２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシラート（中間体Ｂ４２）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５８．（２－（（３－（アゼチジン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000113
工程１：エチル ２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
ＤＣＭ（２０mL）中のエチル ２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（１．００ｇ、２．３８mmol、１．０eq.、実施例７９の工程１で調製）の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン１００mg及びＢｏｃ２Ｏ（２．６ｇ、１１．９mmol、５．０eq.）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル ２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（１．２ｇ、収率９８％）を提供し、これは、更に精製することなく使用した。
工程２：２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
標記化合物は、工程３／実施例７９と同様にして、エチル ２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラートを使用して調製した。
工程３：tert－ブチル （５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル）（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバマート
標記化合物は、実施例７９の工程４と同様にして、２－（（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。
工程４：（２－（（３－（アゼチジン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
トルエン（３mL）中のtert－ブチル （５－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－カルボニル）ピリミジン－２－イル（３－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）カルバマート（０．１３ｇ、０．２２mmol、１．０eq.）の溶液に、アゼチジン塩酸塩（４２mg、０．４４mmol、２．０eq.）及びナトリウムtert－ブトキシド（０．０９０ｇ、０．８８mmol、４．０eq.）を加えた。混合物に窒素を１０分間表面下でパージし、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００３ｇ、０．０１mmol、０．０６eq.）及びキサントホス（０．０１ｇ、０．０２mmol、０．０８eq.）で処理した。反応容器を密閉し、混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次いで、ＲＴまで冷まして、水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラム上で精製して、（２－（（３－（アゼチジン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－１－イル）メタノン（０．０２０ｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５９．（２－（（３－エトキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000114
工程１：エチル ２－（（３－ブロモ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
標記化合物は、実施例７９の工程１と同様にして、３－ブロモ－５－イソプロポキシフェニル）メタンアミン（中間体Ａ４５）を使用して調製した。
工程２：エチル ２－（（３－ブロモ－５－イソプロポキシベンジル）（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
標記化合物は、実施例１５８の工程１と同様にして、エチル ２－（（３－ブロモ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラートを使用して調製した。
工程３：エチル ２－（tert－ブトキシカルボニル）（３－イソプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
ＭｅＣＮ（９mL）中のエチル ２－（（３－ブロモ－５－イソプロキシ）ベンジル）（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（０．９０ｇ、１．８mmol、１．０eq.）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５６ｇ、２．２mmol、１．２eq.）及びＫＯＡｃ（０．８９ｇ、９．１mmol、５．０eq.）を加えた。混合物に窒素を１０分間表面下でパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２７ｇ、０．３６mmol、０．２eq.）を混合物に加え、反応容器を密閉し、８０℃に１８時間加熱した。ＲＴまで冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、エチル ２－（tert－ブトキシカルボニル）（３－イソプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（０．８９ｇ、収率９０％）を得た。
工程４：エチル ２－（（tert－ブトキシカルボニル）（３－ヒドロキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
ＴＨＦ（４．５mL）及び水（４．５mL）中のエチル ２－（tert－ブトキシカルボニル）（３－イソプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（０．８９ｇ、１．６mmol、４．２eq.）の溶液にＮａＢＯ３四水和物（１．１ｇ、６．９mmol、４．２eq.）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、濾過し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で精製して、エチル ２－（（tert－ブトキシカルボニル）（３－ヒドロキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート（０．５６ｇ、収率８０％）を得た。
工程５：エチル ２－（（tert－ブトキシカルボニル）（３－エトキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
標記化合物は、中間体Ａ２９の工程１と同様にして、エチル ２－（（tert－ブトキシカルボニル）（３－ヒドロキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート及びヨードエタンを使用して調製した。
工程６：エチル ２－（（３－エトキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラート
標記化合物は、中間体Ｂ４３の工程２と同様にして、エチル ２－（（tert－ブトキシカルボニル）（３－エトキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラートを使用して調製した。
工程７：２－（（３－エトキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
標記化合物は、実施例７９の工程３と同様にして、エチル ２－（（３－エトキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシラートを使用して調製した。
工程８：（２－（（３－エトキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
標記化合物は、実施例７９の工程４と同様にして、２－（（３－エトキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（中間体Ｂ１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６０．（２－（（３－エトキシ－５－イソプロポキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000115
標記化合物は、実施例１５９と同様にして、工程８において２－（アゼチジン－２－イル）プロパン－２－オール ２，２，２－トリフルオロアセタート（中間体Ｂ４３）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６１．（２－（（５－イソプロポキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000116
標記化合物は、実施例１５９と同様にして、工程１において５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン臭化水素酸塩（中間体Ａ２１）及び工程５において２－ヨードプロパンを使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６２．（２－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）メタノン
Figure 2022513745000117
標記化合物は、実施例１５９と同様にして、工程１において５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン臭化水素酸塩（中間体Ａ２１）を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の有効成分として使用することができる：
１錠当たり
有効成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の有効成分として使用することができる：
１カプセル当たり
有効成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
ラクトース ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg
別の実施態様において、上述した実施態様のいずれか１つを単独で使用することも、上述した実施態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用することもできる。
本開示の好ましい実施態様を本明細書に示し、記載してきたが、当業者には、そのような実施態様が例としてのみ提供されることが明らかであろう。当業者には、本開示から逸脱することなしに、数多くの変形、変更及び置換が想起されるだろう。本開示を実施する際に、本明細書に記載の本開示の実施態様の様々な代替物を用いてもよいことが理解されるべきである。下記の特許請求の範囲が本開示の範囲を規定すること、かつ、これらの特許請求の範囲内にある方法及び構造並びにそれらの等価物がそれによって網羅されることが意図される。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022513745000118
    ［式中、
    Ｗは、
    Figure 2022513745000119
    から選択され、
    Ｘ、Ｙ及びＺは、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；
    ｎは、０、１又は２であり；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ＯＲａで場合により置換されているＣ１－６アルキル、及び
    （ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル
    から選択され；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、及びＲ３ｂは、各々独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ＯＲａ又はＮＲｂＲｃで場合により置換されているＣ１－６アルキル、
    （ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル、
    （ｄ）ハロゲン、
    （ｅ）ＯＲａ、
    （ｆ）ＮＲｂＲｃ、及び
    （ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル
    から選択されるか；或いは
    Ｒ１ａ＋Ｒ１ｂ、又はＲ２ａ＋Ｒ２ｂ、又はＲ３ａ＋Ｒ３ｂは、各対が連結している炭素原子と一緒になって、
    （ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は
    （ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環
    を形成するか；或いは
    Ｒ１ａ＋Ｒ２ａ、又はＲ２ａ＋Ｒ３ａ及び各対が連結している炭素原子は、一緒になって、
    （ａ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する５～６員複素環；又は
    （ｂ）５～６員ヘテロアリール
    を形成し；
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、
    （ａ）水素、及び
    （ｂ）Ｃ１－６アルキル
    から選択され、
    Ｒ６は、
    （ａ）Ｃ１－６アルキル、
    （ｂ）Ｃ１－６ハロアルキル、
    （ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、
    （ｄ）ＯＲａ、
    （ｅ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｆ）ハロゲン
    （ｇ）ＳＦ５、
    （ｈ）ＣＮ、
    （ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル、及び
    （ｊ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
    から選択され、
    Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１－６アルキル、
    （ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル、
    （ｄ）（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル、
    （ｅ）ＯＲａ、
    （ｆ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｇ）ハロゲン
    （ｈ）ＳＦ５、
    （ｉ）ＣＮ、
    （ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル、及び
    （ｋ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
    から選択され；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｐは、０、１又は２であり；
    Ｒａは、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１－６アルキル、
    （ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル、及び
    （ｄ）（ＣＨ２）ｐＣ３－６シクロアルキル
    から選択され、
    Ｒｂ及びＲｃは、
    （ａ）水素、
    （ｂ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、
    （ｃ）－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、
    （ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキルで場合により置換されているＣ１－６アルキル、
    （ｅ）Ｃ１－６ハロアルキル、
    （ｆ）Ｃ３－６シクロアルキル、
    （ｇ）４～６員複素環、及び
    （ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル
    から独立して選択されるか；又は
    Ｒｂ、Ｒｃ及びこれらが連結している原子は、一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮＨから選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含有する４～６員環を形成する］
    を有する化合物又は薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
  2. ＸがＮであり、Ｙ及びＺが各々ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが、０又は１である、請求項１～２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ４ａ及びＲ４ｂが各々水素である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ＯＲａで場合により置換されているＣ１－６アルキル、及び
    （ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル
    から選択されるか；或いは
    Ｒ１ａ＋Ｒ１ｂが、対が連結している炭素原子と一緒になって、
    （ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は
    （ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環
    を形成し；そして
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが各々水素である、
    請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が、水素であり、他方が、（ａ）水素、（ｂ）ＯＨで場合により置換されているＣ１－４アルキル、及び（ｃ）Ｃ１－４フルオロアルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１ａ＋Ｒ１ｂが、対が連結している炭素原子と一緒になって、
    （ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は
    （ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環
    を形成する、
    請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ２ａ及びＲ２ｂの一方が、水素であり、他方が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ＯＲａ又はＮＲｂＲｃで場合により置換されているＣ１－６アルキル、
    （ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル、
    （ｄ）ハロゲン、
    （ｅ）ＯＲａ、
    （ｆ）ＮＲｂＲｃ、及び
    （ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキル
    から選択されるか；或いは
    Ｒ２ａ＋Ｒ２ｂが、対が連結している炭素原子と一緒になって、
    （ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は
    （ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環
    を形成し；そして
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが各々水素である、
    請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ２ａ＋Ｒ２ｂが、対が連結している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成する、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｗが、
    Figure 2022513745000120
    から選択される、請求項１～９のいずれかに記載の化合物。
  11. 式（Ｉａ）
    Figure 2022513745000121
    ［式中、
    Ｗは、
    Figure 2022513745000122
    から選択され、
    ｎは、０又は１であり；
    Ｒ６は、
    （ａ）Ｃ１－４アルキル、
    （ｂ）Ｃ１－４フルオロアルキル、
    （ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、
    （ｄ）ＯＣ１－４アルキル、
    （ｅ）ＯＣ１－４フルオロアルキル、
    （ｆ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｇ）ハロゲン、
    （ｈ）ＳＦ５、
    （ｉ）ＣＮ、及び
    （ｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル
    から選択され；
    Ｒ７は、
    （ａ）Ｃ１－４アルキル、
    （ｂ）Ｃ１－４フルオロアルキル、
    （ｃ）（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、
    （ｄ）ＯＣ１－４アルキル、
    （ｅ）ＯＣ１－４フルオロアルキル、
    （ｆ）Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３－４シクロアルキル、
    （ｇ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｈ）ハロゲン、及び
    （ｉ）水素
    から選択され；
    Ｒ８は、
    （ａ）Ｃ１－４アルキル、
    （ｂ）Ｃ３－４シクロアルキル、
    （ｃ）ＯＣ１－４アルキル、
    （ｄ）ハロゲン、
    （ｅ）ＣＮ、及び
    （ｆ）水素
    から選択される］
    を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
  12. Ｗが、
    Figure 2022513745000123
    であり、
    Ｒ６が、
    （ａ）Ｃ１－４アルキル、
    （ｂ）Ｃ１－２フルオロアルキル、
    （ｃ）Ｃ３－４シクロアルキル、
    （ｄ）ＯＣ１－４アルキル、及び
    （ｅ）ＯＣ１－２フルオロアルキル
    から選択され、
    Ｒ７が、
    （ａ）Ｃ１－４アルキル、
    （ｂ）Ｃ１－２フルオロアルキル、
    （ｃ）Ｃ３－４シクロアルキル、
    （ｄ）ＣＨ２Ｃ３－４シクロアルキル、
    （ｅ）ＯＣ１－４アルキル、
    （ｆ）ＯＣ１－２フルオロアルキル、
    （ｇ）ＯＣＨ２Ｃ３－４シクロアルキル、及び
    （ｈ）アゼチジニル
    から選択される、
    請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｗは、
    Figure 2022513745000124
    である、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ＯＲａで場合により置換されているＣ１－６アルキル、及び
    （ｃ）Ｃ１－６ハロアルキル
    から選択されるか；或いは
    Ｒ１ａ＋Ｒ１ｂが、対が連結している炭素原子と一緒になって、
    （ａ）Ｃ１－４アルキル及びＯＨから独立して選択される１～３個の基で場合により置換されている４～６員炭素環；又は
    （ｂ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環
    を形成する、
    請求項１１～１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が、水素であり、他方が、（ａ）水素、（ｂ）ＯＨで場合により置換されているＣ１－４アルキル、及び（ｃ）Ｃ１－４フルオロアルキルから選択される、請求項１１～１３のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ１ａ＋Ｒ１ｂが、対が連結している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ及びＮ－Ｒｂから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し；そして
    Ｒｂが、
    （ａ）水素、
    （ｂ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル、
    （ｃ）－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル、
    （ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－６アルキルで場合により置換されているＣ１－４アルキル、
    （ｅ）Ｃ１－６ハロアルキル、
    （ｆ）Ｃ３－４シクロアルキル、
    （ｇ）オキセタニル、及び
    （ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル
    から選択される、
    請求項１１～１３のいずれかに記載の化合物。
  17. ｎが０である、請求項１１～１６のいずれかに記載の化合物。
  18. 以下：
    (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(2-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル(2-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    (2-((3-(tert-ブチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-(tert-ブチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    アゼチジン-1-イル(2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    (2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3,5-ジクロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3,5-ジメトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(2-((1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    3-(((5-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
    (2-((3-クロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-(メチルスルホニル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-(ジフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-イソプロピル-5-(ペンタフルオロチオ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(2-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(ピロリジン－1-イル)メタノン;
    (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロブチル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(2-((3-(ペンタフルオロチオ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    (2-((3-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-(シクロプロピルメトキシ)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-イソプロポキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-(シクロプロピルメチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-エトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    2-((5-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリル;
    6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(2-((3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3,5-ジシクロプロピルベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-イソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-イソプロポキシ-5-プロピルベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(7-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6,6-ジオキシド-6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3,5-ジクロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3,4-ジクロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3,5-ジイソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3,5-ジエトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((2,5-ジクロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((2,3-ジクロロベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    アゼチジン-1-イル(2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((S)-2-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3,5-ジイソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-イソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (S)-(2-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (R)-(2-((5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-(アゼチジン-1-イル)-5-イソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    (2-((3,5-ジクロロプロピルベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-エトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-エトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (R)-(2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (S)-(2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(5-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピラジン-2-イル)メタノン;
    6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(6-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリダジン-3-イル)メタノン;
    6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル(6-((3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリジン-3-イル)メタノン;
    アゼチジン-1-イル(5-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピラジン-2-イル)メタノン;
    (5-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピラジン-2-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (6-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリジン-3-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (6-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリジン-3-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (6-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    アゼチジン-1-イル(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-(メチルスルホニル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メタノン;
    tert-ブチル 1-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシラート;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン－1-イル)メタノン;
    (S)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン－1-イル)メタノン;
    (R)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)ピロリジン－1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-((ジメチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(7-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(1,1-ジオキシド-1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (R)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (S)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,2-ジオキシド-2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6,6-ジオキシド-6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-b]ピロール-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(ジフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
    (R)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
    (S)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((2R,4R)-2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((2S,4S)-2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((2R,4S)-2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
    (R)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
    (S)-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-エチル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5,6-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (R)-(2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (S)-(2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-(((R)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
    (2-(((R)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-(((R)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-ヒドロキシ-6-メチル-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (R)-(2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-ヒドロキシ-6-メチル-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((S)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    2-(((R)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((S)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-(((R)-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)((R)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    3-(((5-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
    3-(((5-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-カルボニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンザミド;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-エチル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (6-シクロブチル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(オキセタン-3-イル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-シクロプロピル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-イソプロピル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(2,2-ジフルオロエチル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-イソプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(メチルスルホニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-(メチルスルホニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    1-(1-(2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エタノン;
    1-(1-(2-((5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-シクロプロピル-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)メタノン;
    (2-((3-(アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-エトキシ-5-イソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン;
    (2-((3-エトキシ-5-イソプロポキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;
    (2-((5-イソプロポキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン; 及び
    (2-((5-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン－2-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)メタノン,
    から選択される請求項１に記載の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
  19. 請求項１～２６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
  20. 腎疾患、肝疾患、慢性炎症性障害又は炎症性疾患、呼吸器疾患、血管及び心血管疾患、線維性疾患、がん、眼疾患、代謝疾患、胆汁鬱滞性及び他の形態の慢性掻痒症並びに急性及び慢性臓器移植拒絶からなる群より選択される疾患、障害又は状態の治療又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、或いは請求項１９に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  21. 慢性炎症性障害の治療又は予防のための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、或いは請求項１９に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  22. 慢性炎症性障害が、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝炎又はアテローム性動脈硬化症である、請求項２１に記載の方法。
  23. 慢性炎症性障害が、多発性硬化症である、請求項２１又は２２に記載の方法。
  24. ＡＴＸを阻害する方法であって、細胞と請求項１～１８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩とを接触させることを含む、方法。
  25. 細胞が、哺乳動物細胞である、請求項２４に記載の方法。
  26. 細胞におけるＬＰＡ産生を減少させる方法であって、細胞と請求項１～１８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩とを接触させることを含む、方法。
  27. 細胞が、哺乳動物細胞である、請求項２６に記載の方法。
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