JP2022548028A - Ｍａｇｌ阻害剤としての４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン化合物 - Google Patents

Ｍａｇｌ阻害剤としての４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規の複素環化合物TIFF2022548028000111.tif32161（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびＲ１～Ｒ７は本明細書に記載の通りである）、前記化合物を含む組成物、前記化合物の製造方法および前記化合物をモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤として使用する方法。

Description

本発明は、哺乳動物における治療または予防に有用な有機化合物に関し、特に、哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、および／または鬱病の処置または予防のための、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１およびＣＢ２と相互作用することによって生物学的作用を発揮する、シグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性および組織再生を含む複数の生理的過程を調節する（Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｌｉｐｉｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６，６２，１０７－２８）。脳では、主なエンドカンナビノイドである２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）は、ジアシグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼであるＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは２－ＡＧの８５％を加水分解し、残りの１５％は、ＡＢＨＤ６およびＡＢＤＨ１２により加水分解される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９）。ＭＡＧＬは脳全体、ならびにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトおよびミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（（Ｃｈａｎｄａ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，７８，９９６；Ｖｉａｄｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，１２，７９８）。２－ＡＧの加水分解はプロスタグランジン（ＰＧ）およびロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成をもたらす。ＡＡの酸化的代謝は、炎症組織で増加する。炎症過程に関与するアラキドン酸の酸化の２つの主要な酵素経路には、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼ、およびＬＴを産生する５－リポキシゲナーゼが存在する。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物の中で、ＰＧＥ２は最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液中で検出されており、炎症応答および疾患進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬ（Ｍｇｌｌ－／－）を欠くマウスは、神経系で２－ＡＧヒドロラーゼ活性の劇的な低下、および２－ＡＧレベルの劇的の上昇を示すが、一方でアナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイル含有リン脂質および中性脂質種、ならびに他の遊離脂肪酸は変化しなかった。逆に、ＡＡおよびＡＡ由来プロスタグランジン、ならびにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）を含む他のエイコサノイド、ならびにトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）のレベルは大きく低下する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素はＡＡの主要な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ２欠損マウスはそれらの脳においてＡＡレベルを変化させず、ＡＡ産生および脳炎症過程の調節に対する脳におけるＭＡＧＬの役割の重要性が高まっている。
神経炎症は、以下に限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、ならびに不安症および片頭痛などの精神障害）を含む、脳の疾患の一般的な病理学的変化の特徴である。脳では、エイコサノイドおよびプロスタグランジンの産生が神経炎症過程を制御する。炎症誘発物質リポ多糖（ＬＰＳ）は、Ｍｇｌｌ－／－マウスにおいて顕著に鈍化した脳エイコサノイドのロバストで時間依存的な増加を生じる。ＬＰＳ処置はまた、Ｍｇｌｌ－／－マウスで抑えられるインターロイキン－１－ａ（ＩＬ－１－ａ）、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、および腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦ－ａ）を含む炎症性サイトカインの広範な上昇も誘導する。
神経炎症は、中枢神経系、ミクログリアおよびアストロサイトの自然免疫細胞の活性化により特徴付けられる。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化ならびにアルツハイマー病および多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制し得ることが報告されている（Ｌｌｅｏ Ａ．、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００７、６４、１４０３）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的および／または薬理学的破壊はまた、脳におけるミクログリア細胞のＬＰＳ誘導活性化も阻害する（（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９）。
その上、ＭＡＧＬ活性の遺伝的および／または薬理学的破壊は、以下に限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症を含む神経変性のいくつかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的なＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症および神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ２００９，５，３７）。このような阻害剤の全身注射は，脳におけるＭｇｌｌ－／－マウス表現型を再現し、これは２－ＡＧレベルの増加、ＡＡレベルおよび関連するエイコサノイド産生の減少、ならびにＬＰＳ誘導神経炎症後のサイトカイン産生およびミクログリア活性化の抑制を含み（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９）、ＭＡＧＬが新薬につながるような標的であることを確認している。
ＭＡＧＬ活性の遺伝的および／または薬理学的破壊に続き、脳においてＭＡＧＬ天然基質、２－ＡＧの内因性レベルが増加する。２－ＡＧは、例えばマウスにおける抗侵害受容効果（Ｉｇｎａｔｏｗｓｋａ－Ｊａｎｋｏｗｓｋａ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１５，３５３，４２４）および慢性ストレスモデルにおけるうつ病などの精神障害（Ｚｈｏｎｇ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１４，３９，１７６３）による疼痛に対して有益な効果を示すことが報告されている。
さらに、中枢神経系のミエリン化細胞であるオリゴデンドロサイト（ＯＬ）およびその前駆体（ＯＰＣ）は、その膜上にカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２－ＡＧは、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の内因性リガンドである。カンナビノイドとＭＡＧＬの薬理学的阻害との両方が、興奮毒性傷害に対するＯＬおよびＯＰＣの脆弱性を弱め、よって、神経保護的であり得ることが報告されている（Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ ２０１５，６３，１６３）。加えて、ＭＡＧＬの薬理学的阻害はマウスの脳におけるミエリン化ＯＬの数を増加させ、ＭＡＧＬ阻害がインビボでミエリン化ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進する可能性を示唆している（Ａｌｐａｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１４，５，４４２１）。ＭＡＧＬの阻害はまた、進行型多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化および機能回復を促進することも示されたＦｅｌｉｕ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７，３７（３５），８３８５．）。
さらに、近年では、代謝、特に脂質代謝が癌研究において非常に重要視されている。研究者らは、新規の脂肪酸合成が腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えている。多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導および抗転移効果を含む、抗腫瘍作用を有することを示した。脂質代謝およびエンドカンナビノイド系の両方に対する重要な分解酵素としてのＭＡＧＬは、さらに、遺伝子発現サインの一部として、膠芽腫におけるものを含む、腫瘍形成の様々な側面に寄与する（Ｑｉｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１４，７０，３３；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２００９，１４０（１），４９－６１；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１，１８（７），８４６－８５６，Ｊｉｎｌｏｎｇ Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０２０，１１，２９７８）。
内在性カンナビノイド系はまた、多くの胃腸の生理学的作用および生理病理学的作用に関与する（Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｓｕａｒｅｚ ｅｔ ａｌ．２００９）。これらの効果はすべて、主にカンナビノイド受容体（ＣＢＲ）、ＣＢ１およびＣＢ２を介して促進される。ＣＢ１受容体は、動物および健康なヒトの消化管全体、特に腸神経系（ＥＮＳ）および上皮内層、ならびに結腸壁の血管の平滑筋細胞に存在する（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｒｏｏｎｅｙ ｅｔ ａｌ．２００５），（Ｄｕｎｃａｎ，Ｄａｖｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００５）。ＣＢ１の活性化は、制吐作用、抗運動性および抗炎症効果をもたらし、疼痛を調節するのに役立つ（Ｐｅｒｉｓｅｔｔｉ，Ｒｉｍｕ ｅｔ ａｌ．２０２０）。ＣＢ ２受容体は、形質細胞およびマクロファージ等の免疫細胞、消化管の粘膜固有層（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｒｏｏｎｅｙら、２００５）、および主に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連するヒト結腸組織の上皮で発現される。ＣＢ ２の活性化は、炎症促進性サイトカインを減少させることによって抗炎症効果を発揮する。ＭＡＧＬの発現はＵＣ患者の結腸組織で増加し（（Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｓｕａｒｅｚ ｅｔ ａｌ．２００９）、２－ＡＧレベルはＩＢＤ患者の血漿で増加する（Ｇｒｉｌｌ，Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１９）。いくつかの動物研究は、ＩＢＤの対症処置のためのＭＡＧＬ阻害剤の可能性を実証している。ＭＡＧＬ阻害は、ＴＮＢＳ誘発マウス大腸炎を予防し、ＣＢ１／ＣＢ２ ＭｏＡを介して局所および循環炎症マーカーを減少させる（Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｓｕａｒｅｚ ｅｔ ａｌ．２００９）。さらに、ＭＡＧＬ阻害は、ＣＢ １駆動ＭｏＡを介して腸壁の完全性および腸透過性を改善する（Ｗａｎｇ，Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０２０）。
結論として、ＭＡＧＬの作用および／または活性化を抑制することは、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、炎症性腸疾患、腹痛および過敏性腸症候群に関連する腹痛を処置または予防するための有望な新しい治療戦略である。さらに、ＭＡＧＬの作用および／または活性化の抑制は、神経保護およびミエリン再生をもたらすための有望な新しい治療戦略である。このように、新しいＭＡＧＬ阻害剤に対するアンメット・メディカル・ニーズは高い。
第１の態様において，本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022548028000002
（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｘ、ｍ、ｎ、およびＲ１～Ｒ７は、本明細書で定義される通りである。）の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４ Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン１（式中 Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義される通りである）を、
Figure 2022548028000003
複素環式アミン２（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびＲ３～Ｒ７は本明細書中で定義される通りである）と、
Figure 2022548028000004
塩基および尿素形成試薬の存在下で反応させて、
任意に、前記式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容され得る塩を形成することを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法にしたがって製造されたとき、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物，またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と，治療的に不活性の担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、および／または精神障害の処置または予防で使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発症、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、および／、または疼痛に伴う痙縮の処置または予防で使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。
用語「アルキル」とは、一価または多価、例えば、１～１２個の炭素原子を有する一価または二価の直鎖または分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの好ましい実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－６－アルキル」）、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む。他の実施態様では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２、または３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルおよび２，２－ジメチルプロピルである。
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１～１２個の炭素原子を含む。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－６－アルコキシ」）を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例には、メトキシ，エトキシ，ｎ－プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ－ブトキシ，イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子の、飽和または部分不飽和の、単環式または二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ３－１０－シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１個もしくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子，例えば、３，４，５または６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルの特に好ましい，但し非限定的な例は、シクロプロピルである。
用語「アリール」は、合計６～１４環員（「Ｃ６－Ｃ１４－アリール」），好ましくは、６～１２環員，より好ましくは６～１０環員を有する単環式，二環式，または三環式の炭素環式環系であり、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族である。アリールのいくつかの非限定的な例としては、フェニルおよび９Ｈ－フルオレニル（例えば、９Ｈ－フルオレン－９－イル）が挙げられる。アリールの特に好ましい，但し非限定的な例はフェニルである。
用語「ヘテロアリール」とは、計５～１４個の環員、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員を有する一価または多価の単環式、二環式、または三環式、好ましくは二環式環系を指し、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の少なくとも１つの環は１つまたは複数のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、独立してＯ，ＳおよびＮから選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～－１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例にはスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］（例えば、スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル，１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１，２－ベンゾキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、１，２，４－オキサチアゾール－３－イル、１，２，４－オキサチアゾール－３－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、ピリダジン－３－イル、およびピリダジン－４－イルが含まれる。ヘテロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリジルおよびチアゾリルである。
用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
用語「シアノ」は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。
用語「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
用語「アルキルスルホニル」は、アルキル－ＳＯ２を指す。
用語「カルバモイル」は、Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－．基を指す。
「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがシクロアルキル基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がシクロアルキル基で置き換えられているアルコキシ基を指す。シクロアルキルアルコキシの特に好ましい，但し非限定的な例は、シクロプロピルメトキシである。
用語「ハロアルキル」とは、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルである。
用語「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがシクロアルキル基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がシクロアルキル基で置き換えられているアルコキシ基を指す。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル（例えば、２－ヒドロキシエチル）である。ヒドロキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチルである。
「アミノアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子がアミノ基で置換されているアルコキシ基を指す。アミノアルコキシの好ましいが非限定的な例は、アミノメトキシおよびアミノエトキシ（例えば、２－アミノエトキシ）である。
用語「薬学的に許容され得る塩」とは、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、特に塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどにより形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩などが含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
用語「保護基」（ＰＧ）とは、化学反応が、合成化学の関連する慣用的な意味において、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時に除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基および有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨークに記載されている。
用語「尿素形成試薬」は、第１のアミンを第２のアミンと反応させ、それによって尿素誘導体を形成する種にすることができる化合物を指す。尿素形成試薬の非限定的な例としては、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、１，１’－ルボニル－ジ－（１，２，４－トリアゾール）および１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられる。Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２，１４０に記載されている尿素形成試薬は、参照により本明細書に組み入れられる。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置のものであり得る。
略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」および「モノアシルグリセロールリパーゼ」とは、本明細書において互換的に使用される。
用語「処置」とは、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）症状、障害または状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状または無症状の疾患の発症または再発の停止、低減または遅延させること）；および／または（２）状況を緩和すること（すなわち、症状、障害もしくは状況、またはその臨床的症状もしくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。
用語「予防」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害もしくは状況に罹患しているかまたは罹患しやすいが、その状態、障害もしくは状況の臨床的症状または無症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する状態、障害または状況の臨床的症状の出現を防止または遅延させることを含む。
用語「神経炎症」は、本明細書で使用される場合、神経系の２つの部分（中枢神経系（ＣＮＳ）の脳および脊髄、および末梢神経系（ＰＮＳ）の分岐末梢神経）の主要な組織成分である神経組織の急性および慢性炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症などの神経変性疾患と関連している。急性神経炎症は、通常、例えば外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として、中枢神経系の損傷直後に起こる。
用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても公知）は、急速な加速もしくは減速、衝撃、爆風、または発射体による貫通などの外部の機械的力に起因する、脳の損傷に関する。
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造または機能の進行性喪失に関連する疾患に関連する。神経変性疾患の例としては、以下に限定されるものではないが、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
用語「精神障害」（精神疾病または精神系障害とも呼ばれる）とは、生活において苦痛または機能不良を引き起こす可能性のある行動または精神パターンに関する。このような特徴は、持続性、再発性および寛解性、または単回エピソードとして生じることがある。精神障害の例としては、不安症およびうつ病が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「疼痛」とは、実際のまたは潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的および感情的経験に関する。疼痛の例としては、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘発性神経障害を含む神経障害性疼痛、幻肢痛および心因性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、これは、身体的感情（すなわち、体性感覚系）に関与する神経系のいずれかの部分に影響を及ぼす損傷または疾患によって引き起こされる。一実施形態では、「疼痛」は、切断術または開胸術から生じる神経障害性疼痛である。一実施形態では、「疼痛」は、化学療法誘発性神経障害である。
用語「神経毒性」とは、神経系における毒性に関連する。これは、天然または人工の毒性物質（神経毒）に曝されると、神経系の正常な活動が変化して、神経組織に損傷が生じることで発生する。神経毒性の例としては、化学療法、放射線処置、薬物療法、薬物乱用、および臓器移植に使用される物質への曝露、ならびに重金属、ある特定の食品および食品添加物、農薬、工業用および／または洗浄用溶媒、化粧品、およびいくつかの天然に存在する物質への曝露から生じる神経毒性が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「癌」とは、新生物または腫瘍の存在によって特徴付けられる疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「癌細胞」である）。本明細書で使用される場合、癌という用語は、明示的に、肝細胞癌腫、結腸癌発生および卵巣癌を含むが、これらに限定されない。
用語「哺乳動物」には、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。
本発明の化合物
第１の態様（Ａ１）において，本発明は、式（Ｉ）
Figure 2022548028000005
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、
Ａは、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリールおよび３～１４員のヘテロシクリルから選択され、
Ｂは、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１は－Ｏ－であるか、または
（ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
ｍは０であり、ｎは０または１であり、ＸはＣＲ８であるか、または
ｍは１であり、ｎは１または２であり、ＸはＣＲ８またはＮであり、
Ｒ１，Ｒ２、およびＲ３は、Ｈおよび Ｃ１－６アルキルから独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニル、ＳＦ５、カルバモイル、Ｃ３－１０－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ－、Ｃ１－６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、およびＣ３－１０－シクロアルキルから選択され、ここで、各Ｃ３－１０－シクロアルキルは、Ｃ１－６－アルキル、およびハロ－Ｃ１－６－アルキルから選択される１～２個の置換基によって任意に置換されており、および、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびＣ１－６－アルキルから選択される。
本発明はまた、本発明の第１の態様（Ａ１）の以下の列挙された実施形態（Ｅ）を提供する：
Ｅ１．
Ａが、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、または５～１４員ヘテロアリールである、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２．
Ａがフェニルまたはピリジルである、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３．
ＡがＣ６－Ｃ１４－アリールである、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ４．
Ａがフェニルである、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ５．
Ｂが、
（ｉ）フェニルであり、Ｌ１が－Ｏ－であるか、または、
（ｉｉ）オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリジル、およびチアゾリルから選択され、Ｌ１が共有結合または－Ｏ－である、Ａ１および Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ６．
ｍが０であり、ｎが０であり、かつ、ＸがＣＲ８であるか、または
ｍが１であり、ｎが１であり、かつ、ＸがＣＲ８またはＮである、Ａ１および Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ７．
ｍが０であり、ｎが０であり、かつＸがＣＲ８である、Ａ１およびＥ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ８．
Ｒ１がハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ９．
Ｒ２がハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ１０．
Ｒ３がハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ１１．
Ｒ４がハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ１２．
Ｒ５がハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ１３．
Ｒ６が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ１－６－アルキルスルホニルから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ１４．
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１－６－アルキルから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ１５．
Ｒ６が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよび２，２－ジメチルプロピルから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ １２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ１６．
Ｒ７が水素、ハロゲンおよびＣ１－６－アルキルから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ１７．
Ｒ７が、水素、フルオロ、およびメチルから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ１８．
Ｒ７が水素またはハロゲンである、Ａ１およびＥ１～Ｅ１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ１９．
Ｒ７が水素またはフルオロである、Ａ１およびＥ１～Ｅ１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ２０．
Ｒ８が水素またはヒドロキシである、Ａ１およびＥ１～Ｅ１９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ２１．
Ｒ８が水素である、Ａ１およびＥ１～Ｅ１９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｅ２２．
Figure 2022548028000006
（式中、
Ａは、Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、
Ｂが、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１は－Ｏ－であるか、または
（ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ１－６－アルキルスルホニルから選択され、および
Ｒ７は、水素、ハロゲン、およびＣ１－６－アルキルから選択される）の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２３．
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）
Figure 2022548028000007
（式中、
Ａは、Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、
Ｂが、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１は－Ｏ－であるか、または
（ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１－６－アルキルから選択され、
Ｒ７は、水素およびハロゲンから選択される）の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２４．
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）
Figure 2022548028000008
（式中、
Ｂが、
（ｉ）フェニルであり、Ｌ１は－Ｏ－であるか、または、
（ｉｉ）オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリジル、およびチアゾリルから選択され、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよび２，２－ジメチルプロピルから選択され、および
Ｒ７は、水素およびフルオロから選択される）の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２５．
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩａ）
Figure 2022548028000009
（式中、
Ａは、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
Ｂが、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１は－Ｏ－であるか、または
（ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
ｍは０であり、ｎは０であり、およびＸはＣＲ８であるか、または
ｍは１であり、ｎは１であり、およびＸはＣＲ８またはＮであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ１－６－アルキルスルホニルから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、およびＣ１－６－アルキルから選択され、および
Ｒ８は、水素およびヒドロキシから選択される）の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２６．
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩｂ）
Figure 2022548028000010
（式中、
Ａは、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
Ｂが、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１は－Ｏ－であるか、または
（ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１－６－アルキルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－６－アルキル、およびハロゲンから選択され、および、
Ｒ８は、水素およびヒドロキシから選択される）の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２７．
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩｂ）
Figure 2022548028000011
（式中、
Ａ はフェニルまたはピリジルであり、
Ｂが、
（ｉ）フェニルであり、Ｌ１は－Ｏ－であるか、または、
（ｉｉ）オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリジル、およびチアゾリルから選択され、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよび２，２－ジメチルプロピルから選択され、
Ｒ７は、水素、メチルおよびフルオロから選択され、
Ｒ８は、水素およびヒドロキシから選択される）の化合物である、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２８．
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が全て水素である、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２９．
ＡがＣ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｒ４およびＲ５が両方水素である、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３０．
Ｒ４およびＲ５が、共に水素である、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３１．
Ｂが、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１が－Ｏ－であるか、または
（ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１が共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ１－６－アルキルスルホニルから選択され、および
Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３２．
Ｂが、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１が－Ｏ－であるか、または
（ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１が共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１－６－アルキルから選択され、ならびに
Ｒ７が、水素およびハロゲンから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３３．
Ｂが、
（ｉ）フェニルであり、Ｌ１が－Ｏ－であるか、または、
（ｉｉ）オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリジルおよびチアゾリルであり、Ｌ１が共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよび２，２－ジメチルプロピルから選択され、ならびに
Ｒ７が、水素およびフルオロから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３４．
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－クロロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ピリミジン－２－イルオキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（２－メチル－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ピリダジン－３－イルオキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（４－メチル－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（５－クロロ－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－ピリジルオキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メチルピリダジン－３－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロピリダジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メトキシピリミジン－２－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－メチルフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
２－［４－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］アゼチジン－３－イル］フェノキシ］ベンゾニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（＋）－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－シクロプロピルピリミジン－２－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（６－メチル－２－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（４－クロロ－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（３－フルオロ－４－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（＋）－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（３，６－ジメチル－２－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［２－（２，２－ジメチルプロピル）ピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［１－（２，２－ジメチルプロピル）ピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロ－２－ピリジル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，４－ジメチルオキサゾール－５ーイル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，５－ジメチルピラゾール－１－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［３－（２，２－ジメチルプロピル）トリアゾール－４－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［２－（２－フルオロエチル）ピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［１－（２－フルオロエチル）ピラゾール－４－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６ー（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６ー（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６ー（４－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，６－ジメチルピリダジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６ー（２－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６ー（３－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－ヒドロキシ－３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－ヒドロキシ－３－（５－フェノキシ－２－ピリジル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；および
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－フェノキシフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
から選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ３３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３５．
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロピリダジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［２，４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
２－［４－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］アゼチジン－３－イル］フェノキシ］ベンゾニトリル；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロ－２－ピリジル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，６－ジメチルピリダジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［６－（２－クロロフェノキシ）３－ピペリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンおよび
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［－３－（４－メチルスルホニルフェニル）エチニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
から選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ３３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３６．
Ｒ１およびＲ２が、共に水素である、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３７．
Ｒ３が水素であり、
ｍが０であり、ｎが０であり、ならびにＸがＣＲ８であるか、または
ｍが１であり、ｎが１であり、ならびにＸがＣＲ８またはＮであり、ならびに
Ｒ８が、水素またはヒドロキシである、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３８．
Ｒ３が水素であり、
ｍが０であり、ｎが０であり、およびＸがＣＲ８であり、ならびに
Ｒ８が、水素またはヒドロキシである、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３９．
Ａが、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
Ｂが、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１が－Ｏ－であるか、または
（ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１が共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ４およびＲ５が、共に水素であり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ１－６－アルキルスルホニルから選択され、ならびに
Ｒ７が、水素、ハロゲン、およびＣ１－６－アルキルから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ４０．
Ａが、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
Ｂが、
（ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１が－Ｏ－であるか、または
（ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１が共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ４およびＲ５が、共に水素であり、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１－６－アルキルから選択され、ならびに
Ｒ７が、水素、ハロゲン、およびＣ１－６－アルキルから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ４１．
Ａがフェニルまたはピリジルであり、
Ｂが、
（ｉ）フェニルであり、Ｌ１が－Ｏ－であるか、または、
（ｉｉ）オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリジル、およびチアゾリルから選択され、Ｌ１が共有結合または－Ｏ－であり、
Ｒ４およびＲ５が、共に水素であり、
Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよび２，２－ジメチルプロピルから選択され、ならびに
Ｒ７が水素、ハロゲンおよびメチルから選択される、Ａ１およびＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩を提供する。さらに特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）にかかる化合物を遊離塩基として提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる１個または複数の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮することができる。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、特定の治療的利点が得られ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
製造プロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られる生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基およびインデックスは、正反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
出発物質、中間体または式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つまたは複数の反応工程の反応条件下で安定でないかまたは反応性である１つまたは複数の官能基を含む場合、適切な保護基（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されているような）を、重要な工程の前に、当技術分野で周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
出発物質または中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣまたはキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、またはキラル吸着剤もしくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質および中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成において、このようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を使用すると、一般的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（そうでなければ望まない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ ａｎｄ Ｒ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７３６３；Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６，３５，２０５６）。
当業者は、反応の順序が中間体の反応性および性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ．１９９９）。溶媒の有無にかかわらず、反応は容易に行うことができた。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で、記載された反応を行うのが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体および化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質およびそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
出発物質もしくは中間体が市販されていない場合、またはそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似のアナログについての既存の手順と同様に、または実験の項目で概説されているように、調製することができる。
本明細書では以下の略語が使用される：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク－７－エン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレイイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝蟻酸、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロ－ホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２－プロパノール、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ４またはＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ、ＭＳ＝質量スペクトル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ－Ｃ＝パラジウム－活性炭素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ、Ｓ－ＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｈａｌ＝ハロゲン。
Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７が本明細書に記載されている式Ｉの化合物は、文献の手順と同様に、および／または例えばスキーム１に示されているように、合成することができる。
Figure 2022548028000012
スキーム１
したがって、４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン１を、ビス（トリクロロメチル）カーボネートのような尿素形成試薬の存在下において、好適な塩基、および、例えばＤＣＭ中の炭酸水素ナトリウムなどの溶媒を用いて中間体２と反応させて、式Ｉの化合物を得る（工程ａ）。更なる尿素形成試薬としては、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、または１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。この種の反応およびこれらの試薬の使用は、文献に広く記載されている（例えば、Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２，１４０）。当業者は、中間体として形成された塩化カルバモイルの反応性および安定性のために、並びに望ましくない対称的な尿素副産物の形成を回避するために、試薬の添加順序がこの種の反応において重要であり得ることを認識するであろう。
Ｒ１～Ｒ７，ｍ，ｎ，Ｌ１ Ａ、およびＢが本明細書に記載の通りである化合物ＩＡは、当業者により周知の方法により、およびスキーム１ａに概説した一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022548028000013
スキーム１ａ：
スキーム１と同様に調製された中間体２ａは、市販されているか、または例えばＤｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ（編）第１版、２００５、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているような文献手法を使用して調製された、アリールまたはヘテロアリールボロン酸７ａ（Ｙ＝Ｂ（ＯＨ）２）またはボロン酸エステル、Ｙ＝例えば４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（ピナコール）エステルと、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、ＤＭＦまたはそれらの混合物）および適切な塩基（例えば、Ｎａ２ ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３またはＴＥＡ）中、室温と溶媒または溶媒混合物の沸点の間の温度で適切な触媒（例えば、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ）をトリフェニルホスフィンと共に）を使用して、化合物ＩＡ（工程ａ）を得ることができる。この種の鈴木反応は文献（例えば、．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，６３，４１９－４２２；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７－２４８３；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７－１６８；Ｖ．Ｐｏｌｓｈｅｔｔｉｗａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｕｓ．Ｃｈｅｍ．２０１０，３，５０２－５２２）に広く記載されており、当業者に周知である。あるいは、室温と溶媒または溶媒混合物の沸点との間の温度で、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水またはそれらの混合物等の溶媒中で、炭酸セシウムまたはリン酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等のパラジウム触媒を適用するクロスカップリング反応に、アリール－またはヘテロアリール－トリフルオロボレート（Ｙ＝ＢＦ３である７ａ）を使用することができる（工程ａ）。
あるいは、中間体２ａ中の臭素またはヨウ素を、例えば工程ａ）に記載の方法を用いてボロン酸またはボロン酸エステル基に交換して、中間体２ｃを得ることができる（工程ｂ）。
次いで、中間体２ｃを、ＦＧが例えば臭素である、市販であるか、文献の方法と同様に調製されている中間体７ｂと反応させて、前述の反応条件を適用して化合物ＩＡを得ることができる（工程ｃ）。
さらに、Ｙが好ましくは臭素である中間体７ ｂは、ＤＭＥのような溶媒中の無水炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート）のような適切な光触媒、ＮｉＣｌ２グライム（ジクロロ（ジメトキシエタン）ニッケル）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジルおよびトリス（トリメチルシリル）シランのようなニッケル触媒を使用して、４２０ｎｍの青色光ランプの照射下で、スキーム１と同様に調製された、好ましくはＦＧが臭素である中間体２ａとの交差求電子カップリングに供することができる。このタイプの反応は、文献、例えば Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，８０８４に記載されている。（ステップＡ）
Ａ、Ｂ、Ｒ１～Ｒ７、ｍ、ｎ、およびＸが本明細書に記載の通りであり、Ｌ１が酸素である式ＩＢの化合物は、スキーム１ｂに概説される一般的な手順にしたがって合成することができる。
Figure 2022548028000014
スキーム１ｂ：
したがって、（例えばスキーム３に概説される一般的な手順によって得ることができる）中間体２ｂを求核芳香族置換反応を適用することによって、化合物ＩＢに変換することができる。ヒドロキシ中間体２ｂの適切なヘテロアリール化合物７ｂ（式中、Ｙは、フッ素、塩素または臭素などの適切なハロゲン、好ましくはフッ素または塩素であり、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に記載されている）、例えば、２－クロロ－ピリミジン、２－クロロ－４－メチルピリミジン、３－クロロピリダジン、３，４－ジクロロピリダジン、２－クロロ－４－メトキシピリミジン、２－クロロ－４－トリフルオロメチル）ピリミジン、３－フルオロ－４－メチルピリジン、３，５－ジフルオロピリジン、３－クロロ－５－フルオロ－ピリジン、３－フルオロピリジン、２－フルオロベンゾニトリル、２－フルオロ－６－メチルピリジン、４－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン、２－クロロ－４－シクロプロピルピリミジン、４－クロロ－３－フルオロピリジンおよび４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンによって、０℃～２００℃の範囲の温度で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮＭＰ等の適切な溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等の適切な塩基を使用して、任意にマイクロ波加熱を適用して処理し、式ＩＢの化合物を得る（工程ａ）。
あるいは、Ａ、Ｂ、Ｒ１～Ｒ７、ｍ、ｎ、およびＸが本明細書に記載の通りであり、Ｌ１が酸素である式ＩＢの化合物は、スキーム１ｃに概説される一般的な手順にしたがって合成することができる。
Figure 2022548028000015
スキーム１ｃ
したがって、ＦＧが塩素または臭素、好ましくは臭素等の適切なハロゲンである（例えばスキーム４に概説される一般的な手順によって得ることができる）タイプ２ａの中間体は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応を適用することによって化合物ＩＢに変換することができる。中間体２ａを、トルエン等の適切な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４等の塩基の存在下、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２および２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピルビフェニル等の適切な触媒系を使用し、任意にマイクロ波加熱を適用して、Ｒ６およびＲ７が本明細書に記載される通りである、フェノール等の適切なフェノール化合物８によって処理し、式ＩＢの化合物が得られる（工程ａ）。
あるいは、中間体２ａ中の臭素をボロン酸基に交換して中間体２ｄ（例えばスキーム４に概説される一般的な手順によって得ることができる）を得ることができる（工程ｂ）。
次いで、Ｃｈａｎ－Ｌａｍクロスカップリング反応を適用することによって、中間体２ｄを化合物ＩＢに変換することができる。室温でＤＣＭ、ＤＣＥまたはＣＨ３ＣＮ等の溶媒中で、ＴＥＡ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２およびモレキュラーシーブの存在下で、ボロン酸中間体２ｄを適切な、Ｒ６およびＲ７が本明細書に記載される通りであるフェノール化合物８、例えば２－フルオロフェノール、３－フルオロフェノール、４－フルオロフェノール、２，４－ジフルオロフェノール、２－クロロフェノール、３－クロロフェノール、４－クロロフェノール、２－メチルフェノールおよび３－トリフルオロメチルフェノールで処理し、式ＩＢの化合物が得られる（工程ｃ）。
中間体１は、例えばスキーム２に示す通りに、および／または文献に記載される方法と同様に、合成することができる。
Figure 2022548028000016
スキーム２
したがって、「ＰＧ」がＣｂｚまたはＢｏｃ保護基などの好適な保護基を示す３－アミノピペリジン－４－オール誘導体３は、例えば塩化アシル４でアシル化することができ、ここで、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、「ＬＧ」は好適な脱離基（例えば、ＣｌまたはＢｒ）を示し、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムなどの好適な塩基を、ＴＨＦ、水、アセトン、またはそれらの混合物などの適切な溶媒中で使用して、中間体５を提供する（工程ａ）。中間体４は、市販されているか、または文献の方法にしたがって、アキラル（Ｒ１＝Ｈ）ラセミ体（Ｒ１はＨではない）またはエナンチオマー的に純粋な形態（Ｒ１はＨではない）のいずれかで調製することができる。
中間体５は、当技術分野で周知の方法を用いて、例えば、５をＴＨＦ中の水素化ナトリウムまたはＩＰＡおよび水中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することによって、中間体６に環化することができる（工程ｂ）。そのタイプの反応は、文献（例えば、Ｚ．Ｒａｆｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，８０，７４６８；Ｓ．Ｄｕｇａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１５，４７（５），７１２；国際公開第２００５／０６６１８７号）に記載されている。
中間体６中の保護基を除去し、当技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の温度でＤＣＭ中のＴＦＡを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、またはその混合物等の好適な溶媒中の木炭上のＰｄまたはＰｄ（ＯＨ）２好適等の触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、および、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙに記載されているものを適用し、中間体１が得られる（工程ｃ）。
中間体１は、それぞれ、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として、またはラセミ混合物か、若しくはｃｉｓ－若しくはｔｒａｎｓ－３－アミノピペリジン－４－オール誘導体３のエナンチオマー的に純粋な形態かのいずれがそれらの合成に使用されるかに応じて、単一の立体異性体として、得ることができる。中間体３は市販されており、その合成は文献（例えば、国際公開第２００５／０６６１８７号、国際公開第２０１１／００５９１１８号、国際公開第２０１６／１８５２７９号）にも記載されている。光学的に純粋なｃｉｓ－構成中間体１Ｂおよび１Ｃは、例えばスキーム３に従って、当該技術分野で公知の方法、例えばジアステレオマー塩結晶化またはキラルクロマトグラフィを用いて、市販のｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１Ａ）（随意に、例えば塩酸塩のような塩の形態）をキラル分離することによって、得ることができる（工程ａ）。
いくつかの実施形態において、中間体２は、タイプ２ｂの中間体である。Ａがアリールであり、ｍ＝ｎ＝０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が本明細書に記載の通りである、中間体２ｂは、当業者に周知の方法によって、スキーム３に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022548028000017
スキーム３
ＬＧが臭素またはヨウ素等の適切な脱離基であり、好ましくは臭素であり、ｍ、ｎおよびＲ３が本明細書に記載の通りであり、ＰＧが例えばＢｏｃ、ＣｂｚまたはＢｎ等の適切な保護基である、市販または当技術分野で公知の方法によって調製された保護アミン１０は、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート）等の適切な光触媒、ＮｉＣｌ２グライム（ジクロロ（ジメトキシエタン）ニッケル）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジルおよびトリス（トリメチルシリル）シラン等のニッケル触媒を使用して、４２０ｎｍ青色光ランプの照射下で、ＤＭＥのような溶媒中の無水炭酸ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、Ｘが臭素であり、Ｒ４およびＲ５が本明細書に記載する通りである、４－ブロモフェノール等のアリールブロミド１１との交差求電子カップリングに供することができる。このタイプの反応は、文献、例えば Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，８０８４に記載されている。（ステップａ）当技術分野で周知の方法および下記スキーム２の工程ｃに記載した方法を適用することによって、中間体１２から保護基を除去すると、中間体１３が得られる（工程ｂ）。次いで、アミン１３を、例えばスキーム１、工程ａで概説した条件を適用して中間体１とカップリングさせて、中間体２ｂを得ることができる（工程ｃ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプ ２ａ、２ｃ または２ｄの中間体である。Ａがアリールであり、ｍ＝ｎ＝０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が本明細書に記載の通りである、中間体２ａ，２ｃ および ２ｄは、当業者に周知の方法によって、スキーム４に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022548028000018
スキーム４
市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって調製された、ＬＧが、そのような臭素またはヨウ素等、好ましくはヨウ素の適切な脱離基であり、ｍ、ｎおよびＲ３が、本明細書に記載の通りであり、ＰＧが、適切な保護基、例えばＢｏｃ、ＣｂｚまたはＢｎである、保護アミン１０ を、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オールおよび適切な塩基、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の適切な塩基の存在下で、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）等の適切なニッケル触媒を使用して、ｉＰｒＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＥ、好ましくはｉＰｒＯＨ等の適切な溶媒中で、室温と溶媒の沸点の間の温度で、任意にマイクロ波加熱を適用して、中間体１５を得るために、４－ブロモフェニルボロン酸等のアリールボロン酸１４と鈴木－宮浦クロスカップリング反応に供することができる。このタイプの反応は、文献、例えばＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｌｅｃｔ．２０１７，２，８８４１に記載されている。（工程ａ）。当技術分野で公知の方法または下記スキーム２の工程ｃに記載した方法を適用することによって、中間体１５から保護基を除去すると、中間体１６が得られる（工程ｂ）。次いで、アミン１６を、例えばスキーム１、工程ａで概説した条件を適用して中間体１とカップリングさせて、中間体２ａを得ることができる（工程ｃ）。中間体２ａ中のブロモ置換基を、例えば Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ（ｅｄ．）による「Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ－Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」 １ｓｔ Ｅｄ．，２００５，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているように、文献手法にしたがって、ＰｄＣｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２を、ビス（ピナコラト）ジボロンおよび適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、ＫＯＡｃまたはＴＥＡの存在下で、適切な溶媒、例えばジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、水またはＤＭＦ、またはそれらの混合物中で、好ましくは室温と溶媒の沸点との間の温度で、任意にマイクロ波加熱を適用して、ボロン酸またはボロン酸エステル（例えば、ピナコールエステル）に変換し、中間体２ｃを得る（工程ｄ）。最後に、中間体２ｃ中のピナコリルエステルの加水分解は、文献（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，４６，７８９９）で公知の方法によって、またはほぼ室温で水とアセトンとの混合物中のＮＨ４ＯＡｃの存在下でＮａＩＯ４を使用して中間体２ｄを得ることによって達成することができる（工程ｅ）。
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ８、ｍおよびｎが本明細書に記載の通りであり、Ｒ６ａがＣ１－６－アルキルであり、Ｌ１が共有結合であり、Ａがフェニルであり、Ｂが１－（Ｃ１－６－アルキル）－置換ピラゾール３－イルまたはピラゾール５－イルである化合物３１、３２ａおよび３２ｂは、当業者に周知の方法によって、スキーム５に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022548028000019
スキーム５
市販のボロン酸エステル中間体９を、例えばスキーム３にしたがって調製した中間体２ａとの、スキーム１ａ、工程ａに記載の反応条件を適用した鈴木カップリング反応に供して、化合物３１を得ることができる（工程ａ）。
化合物３１を、ＬＧが塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メシレート（メタンスルホネート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）またはＯＳＯ２アリール（例えば、トシラート（ｐ－トルエンスルホネート））等の適切な脱離基であるタイプＲ６ａＬＧのアルキル化剤で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムまたはＤＭＦ中の炭酸セシウム）中、０℃～溶媒の沸点の間の温度で適切な塩基を使用してアルキル化して、例えばカラムクロマトグラフィーによって分離することができる位置異性体化合物３２ａおよび３２ｂを得ることができる（工程ｂ）。
Ｒ１～Ｒ８、ｍおよびｎが本明細書に記載の通りであり、Ｌ１が共有結合であり、Ａがフェニルであり、Ｂが任意にさらに置換されたピリジンである化合物３３は、当業者に周知の方法によって、スキーム６に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022548028000020
スキーム６
市販の２－ブロモ－３－クロロ－ピリジン１７中の臭素は、当技術分野で公知の方法によって、例えば最初にトルエン等の適切な溶媒中で、例えば－７８℃～室温の温度範囲でｎ－ＢｕＬｉとのブロモリチウム交換反応を行い、中間体リチウム種をトリ－Ｎ－ブチルスズクロリドと反応させてトリ－ｎ－ブチルスズ基に変換し、中間体１８を得ることができる（工程ａ）。
中間体１８を、室温と溶媒または溶媒混合物の沸点との間の温度で、適切な触媒および溶媒、例えばＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）を用いて中間体２ａと反応させて、化合物３３を得ることができる（工程ａ）。そのタイプのスティル反応は当技術分野で周知であり、文献、例えば Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９７，５０，１－６５２，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１５，５，３０４０－３０５３に記載されている。
いくつかの実施形態において、中間体２は、タイプ２ｅの中間体である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｍおよびｎが本明細書で定義される通りであり、Ｒ６ａがＣ１－６－アルキルであり、Ｌ１が共有結合であり、Ａがフェニルであり、Ｂが１－アルキル置換トリアゾール５－イルであるタイプ２ｅの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム７に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022548028000021
スキーム７
市販の４－ニトロアニリンを、当技術分野で公知の方法、例えば、ＡＣＮ等の適切な溶媒中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルおよびトリメチルシリルアジドを使用することによって中間体２０に変換することができる（工程ａ）。
適切な酸および溶媒系、例えばトルエン中ＡｃＯＨ中で、任意に高温でモレキュラーシーブを使用した、中間体２０とアセトフェノン（例えば、４’－ブロモアセトフェノン）およびタイプＲ６ｂ－ＮＨ２型のアミンとを反応させ、ＬＧが、適切な脱離基、例えばハロゲン、特にブロモであるトリアゾール中間体２１が得られる（工程ｂ）。このタイプの反応は、文献、例えばＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１６，５２，２８８５に記載されている。
中間体２１は、ＬＧが、臭素またはヨウ素等の適切な脱離基であり、好ましくは臭素であり、ｍ、ｎおよびＲ３が本明細書に記載の通りであり、ＰＧがＢｏｃ等の適切な保護基である、市販の中間体１０との、例えばスキーム１ ａ、工程ａに記載の反応条件を適用した交差求電子カップリング反応に供し、中間体２２を得ることができる（工程ｃ）。
例えば、０℃～室温の間の温度でＤＣＭ中のＴＦＡを使用して保護基を除去すると、中間体２ｅが得られる（工程ｄ）。
いくつかの実施形態において、中間体２は、タイプ２ｆの中間体である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｍおよびｎが本明細書で定義される通りであり、Ｒ６ａがＣ１－６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－６－アルキルであり、Ｒ６ｂが水素、Ｃ１－６－アルキルまたはハロ－Ｃ１－６－アルキルであり、Ｌ１が共有結合であり、Ａがフェニルであり、Ｂがピラゾール－１－イルであるタイプ２ｆの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム８に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022548028000022
スキーム８
中間体２３は、例えば、ＡＣＮ等の適切な溶媒中、硝酸銅（ＩＩ）三水和物の存在下で、１，３－ジカルボニル化合物と市販の任意に置換されているヒドラジン（例えば、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン）との環化縮合によって調製することができる（工程ａ）。
中間体２３を、ＰＧがＣｂｚまたはＢｏｃ等の適切な保護基を意味し、ＬＧが、ハロゲン、特に臭素等の適切な脱離基を指す、タイプ１０の中間体との例えばスキーム１ ａ、工程ａに記載の反応条件を適用した、交差求電子カップリング反応に供して、中間体２４を得ることができる（工程ｂ）。
公開された手順を適用し、スキーム７の工程ｄに記載されるように保護基を除去すると、中間体２ｆが得られる（工程ｃ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプ２ｇの中間体である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｍおよびｎが本明細書で定義される通りであり、Ｒ６ａがＣ１－６－アルキルであり、Ｌ１が共有結合であり、Ａがフェニルであり、Ｂが５－置換－１，３，４－オキサジアゾール－２－イルであるタイプ２ｇの中間体は、当業者に公知の方法によって、およびスキーム９に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022548028000023
スキーム９
市販のヒドラジド（例えば、４－ブロモ安息香酸ヒドラジド）および酸クロリドＲ６ａＣ（Ｏ）Ｃｌを、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、例えばＤＣＭ中のＤＩＰＥＡ中で反応させて、中間体２５を得ることができる（工程ａ）。
ＬＧがハロゲン、特に臭素等の適切な脱離基を指す中間体２５は、例えばトルエン中のｐＴｓＯＨを使用して、好ましくは溶媒の沸点までの高温で脱水して中間体２６を得ることができる（工程ｂ）。
中間体２６を、例えばスキーム１ａ、工程ａに記載の反応条件を適用して、例えばタイプ１０の中間体との交差求電子カップリング反応に供して、中間体２７を得ることができる（工程ｃ）。
公開されている手順を適用し、スキーム７、工程ｄに記載されているように、保護基を除去すると、中間体２ｇが得られる（工程ｄ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプ２ｈの中間体である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ｍおよびｎが本明細書で定義される通りであり、Ｒ６ａがＣ１－６－アルキルであり、Ｌ１が共有結合であり、Ａがフェニルであり、Ｂが５－置換－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルであるタイプ２ｈ型の中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム１０に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022548028000024
スキーム１０
市販の、または当技術分野で公知の方法によって調製された任意に置換されたベンゾニトリル（例えば、４－ブロモベンゾニトリル）を、例えばスキーム１ａ、工程ａに記載の反応条件を適用して、タイプ１０の中間体との交差求電子カップリング反応に供して、中間体２８を得ることができる（工程ａ）。
適切な溶媒または溶媒混合物中で、適切な塩基を使用した、例えばＥｔＯＨおよび水中のＮａ２ＣＯ３を使用して、好ましくは高温で、中間体２８をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させると、フェニルアミドオキシム中間体２９が得られる（工程ｂ）。
次いで、中間体２９を、室温から溶媒または溶媒混合物の沸点の範囲の温度で、トルエン中のＤＩＰＥＡ等の適切な塩基および溶媒の存在下で、酸クロリドＲ６ａＣ（Ｏ）Ｃｌと反応させて、中間体３０を得ることができる（工程ｃ）。
公開されている手順を適用し、スキーム７、工程ｄに記載されているように、保護基を除去すると、中間体２ｈが得られる（工程ｄ）。
一態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４ Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン１（式中 Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義される通りである）を、
Figure 2022548028000025
複素環式アミン２（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびＲ３～Ｒ７は本明細書中で定義される通りである）と、
Figure 2022548028000026
塩基およびカップリング試薬の存在下で反応させて、
前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、前記塩基が炭酸水素ナトリウムである、本発明にかかる方法が提供される。
一実施形態では、前記尿素形成試薬が、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、および１，１’－カルボニルジイミダゾールから選択され、好ましくは前記尿素形成試薬がビス（トリクロロメチル）カーボネートである、本発明にかかる方法が提供される。
一態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
ＭＡＧＬ阻害活性
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
アラキドン酸を生じる天然基質である２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）の加水分解に続いて酵素活性を決定することで、ＭＡＧＬ阻害活性について式（Ｉ）の化合物をプロファイリングし、続けて、質量分析を行ってもよい。このアッセイを、以下「２－ＡＧアッセイ」と略記する。
２－ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）中で、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、ポリプロピレンプレート中、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中にて３倍希釈ステップで作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ～０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍｌ）、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに添加した。振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２－アラキドノイルグリセロールを添加した。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ ＭＡＧＬおよび８μＭ ２－アラキドノイルグリエロール（ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｅｒｏｌ）であった。振盪および室温で３０分間インキュベーションした後、４μＭのｄ８－アラキドン酸を含有する４０μＬのＡＣＮを添加することによって、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）をトリプル四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、ＡＣＮ／水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について３０３．１→２５９．１、ｄ８－アラキドン酸について３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレーモードで操作した。化合物の活性は、強度比［アラキドン酸／ｄ８－アラキドン酸］に基づいて算出した。
Figure 2022548028000027
Figure 2022548028000028
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩またはエステルを提供し、前記式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩またはエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である。
一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩またはエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ～２５μＭの間であり、特定の化合物は、ＩＣ５０値が０．０００００５μＭ～１０μＭの間であり、さらに特定の化合物は、ＩＣ５０値が０．００００５μＭ～５μＭの間である。
本発明の化合物の使用
一態様において、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌および／または精神障害の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における癌の処置または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置または予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、の処置または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌および／または精神障害の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における癌の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置または予防で使用するための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌および／または精神障害の処置または予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における癌の処置または予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置または予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置または予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛および／または疼痛に伴う痙縮の処置または予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病の処置または予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防のための医薬の調整のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一態様において、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌および／または精神障害の処置または予防のための方法であって、有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症および／または神経変性疾患の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における癌の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸癌発症、卵巣癌、神経因性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛および／または内臓痛を処置または予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病および／またはパーキンソン病の処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
医薬組成物および投与
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および治療上の不活性担体を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、実施例４７または４８による医薬組成物が提供される。
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、または直腸（例えば、坐剤の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内（例えば、注射液の形態）などで親的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびエステルを、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤の生産のために薬学的に不活性な無機または有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のアジュバントとして使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質および液体ポリオールなどである。
液剤およびシロップ剤の生産に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
座剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。また、さらに他の治療上有用な物質を含有することもできる。
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィ（例えば、キラルＳＦＣ）もしくは結晶化などによって、分離することができる。
特に記載のない場合、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
方法Ａ１
実施例１
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022548028000029
密閉管中で、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ４工程ｃ、０．０４ ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．０１４、０．１５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．０１ｇ、０．０２４ ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．０４３ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をトルエン（０．６８ｍＬ）中で混合した。反応混合物を一晩１００℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を灰白色泡状物として得た（０．００８、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ａ２
実施例２
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－クロロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000030
４－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］アゼチジン－３－イル］フェニル］ ボロン酸（ＢＢ４、０．０２５ｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）、２－クロロフェノール（０．０２７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．４２ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、４ Ａモレキュラーシーブ（０．０３ｇ）および無水酢酸第二銅（０．０３８ｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で、Ｏ２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４ＯＨ（０．３ ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題生成物（０．００７ ｇ、２３％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ａ３
実施例３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ピリミジン－２－イルオキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000031
密閉管中で、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ３、０．０５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－ピリミジン（０．０２６ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １７２２－１２－９）および炭酸カリウム（０．０６２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ５８４－０８－７）をＤＭＳＯ（２．５ ｍＬ）中で混合した。次に、反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題生成物を白色固体として得た（０．０３９ ｇ，６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ａ４
実施例４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（２－メチル－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000032
密閉管中で、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ３、０．０５０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－ピリジン（０．０４６ｇ、０．４１０ ｍｍｏ）および Ｃｓ２ＣＯ３（０．１９７ ｇ，０．６ ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中で混合した。次いで、反応混合物をマイクロ波照射下、２００℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（０．００７ ｇ，１１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ｂ１
実施例３０
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（３，６－ジメチル－２－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000033
メチルボロン酸（０．０１４ ｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６６ ｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）および（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（３－ブロモ－６－メチル－２－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（０．０６ｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間１００℃に加熱した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発堅固させた。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．００９ ｇ、１６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［３－ブロモ－６－メチル－２－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000034
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ３、０．１ｇ、０．３ ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３９４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、３－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル－ピリジン（０．０８６ ｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間５０℃に加熱した。混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題生成物（０．０８ ｇ、５３％）が無色泡状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．２ ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋．
表２に列挙した以下の実施例は、示された中間体および市販の化合物を使用することによって、本明細書に記載の反応方法と同様に調製した。
Figure 2022548028000035
Figure 2022548028000036

Figure 2022548028000037

Figure 2022548028000038

Figure 2022548028000039

Figure 2022548028000040

Figure 2022548028000041

Figure 2022548028000042

Figure 2022548028000043

実施例３１
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000044
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１４７．７ ｍｇ、０．７６０ ｍｍｏｌ；ＣＡＳ ＲＮ ２６９４１０－０８－４）、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ４工程ｃ、２００．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４０．２２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６．１２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １２１５０－４６－８）を添加し、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、濾液を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ ｖ／ｖ 水およびＡＣＮ中ＦＡ）によって精製して、所望の生成物（６．５ｍｇ、０．０２０ ｍｍｏｌ、３．３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２ ａおよび３２ ｂ
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［２－（２，２－ジメチルプロピル）ピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、および
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［１－（２，２－ジメチルプロピル）ピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000045
Figure 2022548028000046
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例３１、１４０．０ ｍｇ、０．３７０ ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２，２－ジメチルプロパン（１１０．８８ ｍｇ、０．７３０ ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３９．１８ｍｇ、０．７３０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ ｍＬ）中溶液を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（各１０ ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。残渣を精製し、位置異性体を分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ ｖ／ｖ 水およびＡＣＮ中ＦＡ）によって分離してｅｘを得た。ＨＲ １（２．５ ｍｇ、０．０１０ ｍｍｏｌ、２．６％）およびｅｘ．ＨＲ ２（３１．４ ｍｇ、０．０７０ ｍｍｏｌ、３２．５％）をそれぞれ淡黄色固体として得た。どちらのエナンチオマーについても、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロ－２－ピリジル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000047
トリブチル－（３－クロロ－２－ピリジル）スタンナン（１２２．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ２０６３５７－７８－０）および（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ４工程ｃ、１００．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８．６４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濾液を蒸発させた。残渣を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ ｖ／ｖ 水およびＡＣＮ中ＦＡ）、続いて分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ ｖ／ｖ 水およびＡＣＮ中ＦＡ）によって精製して、所望の化合物を白色固体として得た（２．８ｍｇ、純度９９．４％、２．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）トリブチル－（３－クロロ－２－ピリジル）スタンナン
Figure 2022548028000048
２－ブロモ－３－クロロピリジン（５７６．０ｍｇ、２．９９ ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ９６４２４－６８－９）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．３２ｍＬ、３．２９ ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、塩化トリブチルスズ（１０７１．７３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃でさらに２時間攪拌し、次いで、室温に加温し、さらに１２時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃ１飽和水溶液でクエンチした（５０ｍＬ）。混合物をＥｔＯＡｃ（各３０ｍＬ）により３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物（１１００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、９１．３％）を明褐色固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，４－ジメチルオキサゾール－５－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000049
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ４工程ｄ、８０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３８．４２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２，４－ジメチル－オキサゾール（３１．９１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １８７３９９－７３－１）の１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）中溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．５％水およびＡＣＮ中アンモニア）によって精製して、所望の化合物を桃色固体として得た（２３．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、３０．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，５－ジメチルピラゾール－１－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000050
１－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール（トリフルオロ酢酸塩）（１５０．０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４０．１４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１６９．４３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、ＢＢ２ａ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ ｖ／ｖ 水およびＡＣＮ中ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（５３．９ ｍｇ、０．１３０ ｍｍｏｌ、２７．７％、純度９２．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）１－（４－ブロモフェニル）－３，５－ジメチル－ピラゾール
Figure 2022548028000051
（４－ブロモフェニル）ヒドラジン（５００．０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ４１９３１－１８－４）およびアセチルアセトン（２９４．４１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １２３－５４－６）、硝酸銅（ＩＩ）三水和物（１２８．３１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １００３１－４３－３）のＡＣＮ（１２ｍＬ）中溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、７１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（３，５－ジメチルピラゾール－１－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000052
撹拌棒を備えた４０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（３２９．０８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １０６４１９４－１０－０）、１－（４－ブロモフェニル）－３，５－ジメチル－ピラゾール（３５０．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ６２５４６－２７－４）、Ｉｒ ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（７．８１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・グライム（１．８４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（２．２４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（３４６．５７ｍｇ、１．３９ ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ ３（２９５．４５ｍｇ、２．７９ ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＥ（１０ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応混合物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（距離７ｃｍ）で照射して、冷却ファンを用いて反応温度を２５℃に１４時間維持した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ｖ／ｖ水およびＡＣＮ中ＦＡ）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（３００ｍｇ、０．９２０ ｍｍｏｌ、６５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｃ）１－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－３，５－ジメチル－ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022548028000053
ＤＣＭ（５ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（３，５－ジメチルピラゾール－１－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．４６０ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮して、所望の粗製生成物（１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、９５．９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［３－（２，２－ジメチルプロピル）トリアゾール－４－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000054
（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（６６．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、ＢＢ ２ａ）、ＤＩＰＥＡ（２４１．９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および５－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－１－（２，２－ジメチルプロピル）トリアゾールトリフルオロ酢酸塩（７２．０ ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０２５％ 水およびＡＣＮ中ＦＡ）によって精製して、所望の化合物を淡黄色固体（１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２０．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）１－アジド－４－ニトロ－ベンゼン
Figure 2022548028000055
４－ニトロアニリン（２０００．０ ｍｇ、１４．４８ ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、氷塩浴で０℃まで冷却した。撹拌溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７９１．８ｍｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、アジドトリメチルシラン（２．８８ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた褐色溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（各１００ ｍＬ）で３回抽出し、有機層を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ ＰＥ）によって精製して、１－アジド－４－ニトロ－ベンゼン（２１００ｍｇ、１２．６４ ｍｍｏｌ、８７．３）を黄色固体として得た。
工程ｂ）５－（４－ブロモフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロピル）トリアゾール
Figure 2022548028000056
４’－ブロモアセトフェノン（１９４０．４ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ネオペンチルアミン（１１０４．６ｍｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）、１－アジド－４－ニトロ－ベンゼン（１６００．０ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１７５．６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（６４ ｍＬ）中の溶液にモレキュラーシーブ（４Å、５００ｍｇ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって、所望の化合物を黄色ゴム状物として得た（９９７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、３４．８％）。
工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［３－（２，２－ジメチルプロピル）トリアゾール－４－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000057
表題化合物を、実施例３５の工程ｂ）と同様に、５－（４－ブロモフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロピル）トリアゾールおよびｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレートから調製した。黄色ゴム状物（７５．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｄ）５－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－１－（２，２－ジメチルプロピル）トリアゾール、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022548028000058
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［３－（２，２－ジメチルプロピル）トリアゾール－４－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１９０ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、所望の粗製化合物を黄色油状物（７２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、９９．１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000059
３－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール、トリフルオロ酢酸塩（１５０．０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０１．３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１５０．０７ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、ＢＢ２ａ）を添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ ｖ／ｖ 水およびＡＣＮ中ＦＡ）によって精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（５４．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、３０．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000060
表題化合物を、実施例３５の工程ｂ）と同様に、４－ブロモベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレートから調製した。淡褐色油状物（１９７６ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ、６９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０３．６［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000061
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４９．７ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２６６．７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を２０℃で２５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０００．０ｍｇ、３．８７ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、真空下で濃縮してＥｔＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）と水（１００ ｍＬ）に分配し、水で３回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて蒸発させ、所望の生成物を淡黄色油状物（７７３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、６８．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000062
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］ アゼチジン－１－カルボキシレート（７７０．０ｍｇ、２．６４ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４１ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に、３，３－ジメチルブチリルクロリド（４２６．９ ｍｇ、３．１７ ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、８０℃まで加温し、１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（６２０ ｍｇ、１．６７ ｍｍｏｌ、６３．２％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．５［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｄ）３－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－５－（２，２－ジメチルプロピル）１，２，４－オキサジアゾール（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2022548028000063
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、所望の粗生成物を淡黄色油状物（３００ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、９６．４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000064
２－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール、トリフルオロ酢酸塩（１００．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００．８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１００．０４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、ＢＢ２ａ）を添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ ｖ／ｖ 水およびＡＣＮ中ＦＡ）によって精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（４８．３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、４０．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）４－ブロモ－Ｎ’－（３，３－ジメチルブタノイル）安息香酸ヒドラジド
Figure 2022548028000065
４－ブロモ安息香酸ヒドラジド（５．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ５９３３－３２－４）およびＤＩＰＥＡ（１２．４ｍＬ、６９．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ７０８７－６８－５）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、３，３－ジメチルブチリルクロリド（３．７６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １２２－９４－１）を０℃で添加し、混合物を２０°Ｃに加温した。１２時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（各２００ ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を水（各１００ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蛭谷かけ、蒸発させ、所望の生成物を淡黄色固体（７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、９６．１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）２－（４－ブロモフェニル）－５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール
Figure 2022548028000066
４－ブロモ－Ｎ’－（３，３－ジメチルブタノイル）安息香酸ヒドラジド（５０００．０ ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０２ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ（５４９８．３ｍｇ、３１．９ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１０００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000067
表題化合物を、実施例３５の工程ｂ）と同様に、２－（４－ブロモフェニル）－５－（２，２－ジメチルプロピル）１，３，４－オキサジアゾールおよびｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレートから調製した。淡褐色油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｄ）２－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－５－（２，２－ジメチルプロピル）１，３，４－オキサジアゾール（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2022548028000068
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、所望の粗生成物を淡褐色油状物（２０１ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、９６．９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［２－（２－フルオロエチル）ピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000069
５－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－１－（２－フルオロエチル）ピラゾール（１１０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）および（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．３９０ ｍｍｏｌ、ＢＢ２ａ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、６０℃で撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残渣を得、これをＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［２－（２－フルオロエチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（８０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）５－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロエチル）ピラゾール
Figure 2022548028000070
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－フルオロエチルヒドラジン（３３０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １２６８８９－８４－７）の２０°Ｃの撹拌溶液に、（Ｅ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（７５２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ８４９６１９－１１－０）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで７０℃で５時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ３：１）によって精製し、５－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロエチル）ピラゾール（４５０ ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．０／２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－（２－フルオロエチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000071
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（３９５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １０６４１９４－１０－０）、５－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロエチル）ピラゾール（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ８７０９８７－６３－６）、ジクロロニッケル１，２－ジメトキシエタン（２．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（３．０ ｍｇ、０．０１０ ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリルトリメチルシラン（４１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３５５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（距離７ｃｍ）で照射して、冷却ファンを用いて反応温度を２５℃に１４時間維持した。溶液をブライン（３０ ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－（２－フルオロエチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６９％）を淡黄色油状物として得たＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ）５－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－１－（２－フルオロエチル）ピラゾール
Figure 2022548028000072
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－（２－フルオロエチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中ＨＣｌ（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中の溶液を２５℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、５－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－１－（２－フルオロエチル）ピラゾール（１１０ｍｇ、９２％）が淡黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［１－（２－フルオロエチル）ピラゾール－４－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000073
１－（２－フルオロエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １０４９７３０－３９－３）、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ４工程ｃ、８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、次いで、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製すると、標記化合物を灰色固体（４１ｍｇ、４４％）として得た。ＬＣ－ＭＳ：４２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000074
表題化合物を、４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートおよび２－（４－（アゼチジン－３－イル）フェニル）－４－メチルチアゾール４－メチルベンゼンスルホネートから実施例３１の中間体と同様に調製した。無色泡状物（３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（４－メチルピラゾール－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000075
表題化合物を、ＢＢ４、工程ａ）と同様に、４－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）チアゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ ＲＮ ２５４４５４－５４－１）から調製した。無色油状物を、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）２－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－４－メチル－チアゾール；４－メチルベンゼンスルホン酸
Figure 2022548028000076
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２８ｍｇ、８４．７μｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１９．３ｍｇ、１０２μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ）中の 懸濁液を２時間撹拌しながら還流した。混合物を完全に蒸発させて所望の化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000077
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（１６ｍｇ、４０．６μｍｏｌ、ＢＢ４、工程ｃ）および（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（５．１１ｍｇ、４０．６μｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ８６９９７３－９６－６）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３４ｍｇ、２．０３μｍｏｌ）をＴＨＦ（６００μＬ）および水（６０μｌ）に溶解し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000078
表題化合物を、実施例４２と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ４、工程ｃ）および２－フルオロピリジン－５－ボロン酸（ＣＡＳ ＲＮ：３５１０１９－１８－６）から調製した。白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000079
表題化合物を、実施例４２と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ４、工程ｃ）および（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（ＣＡＳ ＲＮ：４０１８１５－９８－３）から調製した。黄色粉末（８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000080
表題化合物を、実施例４２と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ４、工程ｃ）および１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（ＣＡＳ ＲＮ：７６３１２０－５８－７）から調製した。淡黄色粉末（５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000081
表題化合物を、４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートおよび５－（４－（アゼチジン－３－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール４－メチルベンゼンスルホネートから実施例３１の中間体と同様に調製した。無色固体（２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000082
表題化合物を、実施例ＢＢ４の工程ａと同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ ＲＮ ２５４４５４－５４－１）および（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）ボロン酸（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐ．）から調製した。無色油状物を、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）５－［４－（アゼチジン－３－イル）フェニル］－１－メチル－チアゾール；４－メチルベンゼンスルホン酸
表題化合物を、実施例４１の工程ｂと同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレートから調製した。淡褐色ゴム状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000083
２－（アゼチジン－３－イル）－５－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン（５０ ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ＢＢ２ａ）を２５℃で添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ ＴＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（２２．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２８．５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジル］－３－ヒドロキシ－アゼチジン－１－カルボキシレート
２－ブロモ－５－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１６４３９１７－８５－４）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎＢｕＬｉ（０．５７ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をＮ２雰囲気下にて－７８℃で３０分間撹拌した。トルエン（２ ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノン（２４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ３９８４８９－２６－４）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７１ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－３－［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジル］アゼチジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジル］－３－ヒドロキシ－アゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（９９０ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０°Ｃで１２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．０５％ ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物（２３０ｍｇ、０．６１０ ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．８［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋．
工程ｃ）２－（アゼチジン－３－イル）－５－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－３－［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびギ酸（１２１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１２ｍＬ）中の溶液に、湿Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ、０．５３０ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌し、フィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮して、黄色残渣を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．０５％ ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、０．２００ ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を無色油状物として得、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１６０ ｍｍｏｌ、収率２９．７％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６ー（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022548028000084
（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（４－メチルベンゾイル）オキシ）スクシネート（５４．３ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（１６ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）およびＴＥＡ（７３ｍｇ、１００μＬ、７１７μｍｏｌ）中溶液を室温で９０分間振盪した。５－（アゼチジン－３－イル）－２－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホネート（４２ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間、続いて６０℃で９０分間振盪した。透明な溶液をＨｙｐｅｒｓｅｐ Ａｍｉｎｏ ＳＰＥ Ｃｏｌｕｍｎ（１ｇ、品番：６０１０８－４３２）でフィルタにかけた。カラムをＡＣＮ（合計６ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、無色蝋状固体として表題化合物（１５ｍｇ、３５．４μｍｏｌ、収率３５．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－フェノキシピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（６ｍＬ）を、５－ブロモ－２－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン（６８６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ９３６３４３－６５－６）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（６０４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １０６４１９４－１０－０）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（２９ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ８７０９８７－６３－６）、トリス（トリメチルシリル）シラン（６３６ｍｇ、７８９μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（４０７ｍｇ、３．８４ ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を懸濁液にアルゴンをバブリングしながら５分間撹拌した。反応容器を密封した。別のバイアルに、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（２．８ｍｇ、１２．８μｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ２９０４６－７８－４）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．４ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を充填した。ＤＭＥ（６１６μＬ）を添加した。バイアルを密封し、アルゴンでパージし、５分間超音波処理し、次いで、反応容器に注いだ。反応混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下、４２０ ｎｍランプで３時間照射した。固体をフィルタにかけて除き、酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物を単離ＨＭ－Ｎで吸収させ、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２９６ｍｇ、７７４μｍｏｌ、収率３０．２％）を淡黄色蝋状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）５－（アゼチジン－３－イル）－２－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホネート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－フェノキシピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２９６ｍｇ、９０７μｍｏｌ）の酢酸エチル（７ｍＬ）中の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（７７ｍｇ、４０７μｍｏｌ）を添加した。混合物を還流条件下で１８時間加熱し、室温に冷却し、３ ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、１時間撹拌し、フィルタにかけた。固体をエーテル（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（２８５ｍｇ、６８４μｍｏｌ、収率７５．４％）を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６ー（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022548028000085
実施例４８に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（４－メチルベンゾイル）オキシ）スクシネートを５－（アゼチジン－３－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホネートと反応させて、表題化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例４８ａに記載される手順と同様に、５－ブロモ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン（ＣＡＳ ＲＮ ９０９８４９－０１－０）をｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレートと反応させて、表題化合物を淡黄色蝋状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）５－（アゼチジン－３－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホネート
実施例４８ｂに記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートを４－メチルベンゼンスルホン酸水和物と反応させて、表題化合物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６ー（４－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022548028000086
実施例４８に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（４－メチルベンゾイル）オキシ）スクシネートを５－（アゼチジン－３－イル）－２－（４－クロロフェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホネートと反応させて、表題化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例４８ａに記載される手順と同様に、５－ブロモ－２－（４－クロロフェノキシ）ピリジン（ＣＡＳ ＲＮ ２８２３１－６９－８）をｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレートと反応させて、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）５－（アゼチジン－３－イル）－２－（４－クロロフェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホネート
実施例４８ｂに記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートを４－メチルベンゼンスルホン酸水和物と反応させて、表題化合物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，６－ジメチルピリダジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000087
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、１５１μｍｏｌ、ＢＢ３）、４－クロロ－３，６－ジメチルピリダジン（２３．７ｍｇ、１６６μｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ６８２０６－０５－３）およびＫ２ＣＯ３（４１．７ｍｇ、３０２μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の混合物を、密閉管中で周囲温度にて１４時間撹拌し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２０ｍｇ、３０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６ー（２－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022548028000088
実施例４８に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（４－メチルベンゾイル）オキシ）スクシネートを５－（アゼチジン－３－イル）－２－（２－クロロフェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホネートと反応させて、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（２－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例４８ａに記載される手順と同様に、５－ブロモ－２－（２－クロロフェノキシ）ピリジン（ＣＡＳ ＲＮ １２４０６７０－８２－９）をｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレートと反応させて、表題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）５－（アゼチジン－３－イル）－２－（２－クロロフェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホネート
実施例４８ｂに記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（２－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートを４－メチルベンゼンスルホン酸水和物と反応させて、表題化合物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６ー（３－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022548028000089
実施例４８に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（４－メチルベンゾイル）オキシ）スクシネートを５－（アゼチジン－３－イル）－２－（３－クロロフェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホネートと反応させて、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（３－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例４８ａに記載される手順と同様に、５－ブロモ－２－（３－クロロフェノキシ）ピリジン（ＣＡＳ ＲＮ １２４０６７０－８２－９）をｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレートと反応させて、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）５－（アゼチジン－３－イル）－２－（３－クロロフェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホネート
実施例４８ｂに記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（３－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートを４－メチルベンゼンスルホン酸水和物と反応させて、表題化合物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000090
（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（９０．１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、ＢＢ２ａ）、ＤＩＰＥＡ（３６２．１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（５０ ｍｇ、０．１３０ ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ２２４４４９－７０－１のＴＦＡ塩）のＡＣＮ（１ｍＬ）中の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮堅固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ ＴＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１９．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－ヒドロキシ－３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000091
実施例４７に記載される手順と同様に、（４－ニトロフェニル）（４ ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレートを３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－３－オール；２，２，２－トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ ＲＮ ２２２９５４０－８４－３のＴＦＡ塩）と反応させて、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－ヒドロキシ－３－（５－フェノキシ－２－ピリジル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000092
実施例４７に記載される手順と同様に、（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレートを３－（５－フェノキシ－２－ピリジル）アゼチジン－３－オール；２，２，２－トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ ＲＮ ２３５５９３７－３１－２のＴＦＡ塩）と反応させて、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000093
実施例４７に記載される手順と同様に、（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレートを４－（４－フェノキシフェニル）ピペリジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ ＲＮ １２４７０２９－３６－２）と反応させて、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－フェノキシフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000094
実施例４７に記載される手順と同様に、（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレートを１－（４－フェノキシフェニル）ピペラジン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ ＲＮ ６２７５５－６１－７のＴＦＡ塩）を添加して、表題化合物を淡赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
構成要素の合成
ＢＢ１ａおよびＢＢ１ｂ
（＋）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
ならびに
（－）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000095
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン二塩酸塩（ＢＢ１、５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌ ＮＲカラム）によってＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ－ヘプタン（３０：７０）の均一濃度混合物を用いて分離した。
第１の溶出エナンチオマー：（＋）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ１ａ）。黄色固体（０．１５０ｇ；４４．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
第２の溶出エナンチオマー：（－）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン。（ＢＢ１ｂ）。黄色固体（０．１５２ｇ；４４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＢＢ２ａおよびＢＢ２ｂ
４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２ａ）
ならびに
４－ニトロフェニル（４ａＳ，８ａＲ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２ｂ）
Figure 2022548028000096
０℃における乾燥ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；二塩酸塩（４．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、ＢＢ１）の懸濁液へ、ＤＩＰＥＡ（６．３５ｇ、８．５８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロ蟻酸４－ニトロフェニル（４．３５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液による抽出のために分液漏斗中へ移動させた。有機相を回収し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させて、６．６２ｇの粗ラセミ生成物（ＢＢ７）を黄色の固体として得た。粗材料をキラルＳＦＣ分離に直接供して、エナンチオマーＢＢ２ｂ（２．７２ｇ、第２の溶出エナンチオマー）を黄色固体として、エナンチオマーＢＢ２ａ（３．２５ｇ、第１の溶出エナンチオマー）を明るいベージュの固体であるが、ＢＢ２ｂで汚染された固体として得た。さらなるＳＦＣキラル分離を行って、２．７１ｇのＢＢ２ａを得た。どちらのエナンチオマーについても、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＢＢ３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000097
（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（ＢＢ２ａ、１．２２ｇ、３．８ ｍｍｏｌ）および４－（アゼチジン－３－イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩（１ｇ、３．８ ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．９１ｇ、３７．９９ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。溶液を蒸発乾固し、残渣をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた固体沈殿物をフィルタにかけ、ＡＣＮで洗浄し、さらに乾燥させ、表題化合物（０．６５ ｇ、５１．６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000098
４－ブロモフェノール（３．６ｇ、２１．１８ ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １０６－４１－２）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（５ ｇ、２１．１８ ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １０６４１９４－１０－０）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（０．２３７ｇ、０．２１０ ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２－グライム（０．０２３ｇ、０．１１０ ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（０．０３４ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（５．２６ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．４９ｇ、４２．３５ ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ ｍＬ）中溶液に。反応混合物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（距離７ｃｍ）で照射して、冷却ファンを用いて反応温度を２５℃に１４時間維持した。反応物をフィルタにかけ、濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１．８ｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．０［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
工程ｂ）４－（アゼチジン－３－イル）フェノール；トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022548028000099
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．０１ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させると、粗製表題化合物（１ｇ、収率９４．７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＢＢ４
［４－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］アゼチジン－３－イル］フェニル］ボロン酸
Figure 2022548028000100
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（０．２ ｇ、０．４５３ ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）およびアセトン（２．４ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（０．２９ｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（０．２１ｇ、２．７２ ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗製表題化合物（０．１７６ ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022548028000101
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（３．０ ｇ、１０．６ ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ２５４４５４－５４－１）の２－プロパノール（３０ｍＬ）中溶液に、４－ブロモフェニルボロン酸（４．２６ ｇ、２１．１９ ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ５４６７－７４－３）の２－プロパノール（１５ｍＬ）中溶液を室温で添加した。次いで、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オール（７３．１８ ｍｇ、０．６４０ ｍｍｏｌ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２１．１９ ｍＬ、２１．１９ ｍｍｏｌ）およびヨウ化ニッケル（ＩＩ）（１９８．６９ ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを室温で３０分間撹拌した。混合物を１０本の密閉管に移し、マイクロ波照射下、８０℃で３０分間加熱した。混合物を合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空濃縮した。次いで、残渣をＭＰＬＣによって精製して、表題化合物（２．８ ｇ、８４．６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．０［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
工程ｂ）３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン；トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022548028000102
ＤＣＭ（５０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、８．６５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８．０ ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、粗製表題化合物（２．８ ｇ、９９．３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｃ）（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022548028000103
（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（ＢＢ２ａ、２．３６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）および３－（４－ブロモフェニル）アゼチジントリフルオロアセテート塩（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．９２ｇ、６１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１．１ ｇ、４５．５％）が黄色ゴム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．１ ［Ｍ＋２＋Ｈ］＋ ．
工程ｄ）（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022548028000104
密閉管中で、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９７ ｇ、３．８ ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．７４７ ｇ、７．６１ ｍｍｏｌ）および（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中で混合した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２０７ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２でパージし、１２時間９０℃に加熱した。混合物をフィルタにかけ、濾液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０．６５ ｇ、５８％）を淡褐色固体としてボロン酸／ボロン酸エステルの３／２混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例６０
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる：
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022548028000105
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（式中、
    Ａは、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員のヘテロアリールおよび３～１４員のヘテロシクリルから選択され、
    Ｂは、
    （ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１が－Ｏ－であるか、または
    （ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
    ｍは０であり、ｎは０または１であり、ＸはＣＲ８であるか、または
    ｍは１であり、ｎは１または２であり、ＸはＣＲ８またはＮであり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１－６アルキルから独立して選択され、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルキルスルホニル、ＳＦ５、カルバモイル、Ｃ３－１０－シクロアルキル－Ｃ１－６－アルコキシ－、Ｃ１－６－アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、およびＣ３－１０－シクロアルキルから選択され、ここで、各Ｃ３－１０－シクロアルキルは、Ｃ１－６－アルキル、およびハロ－Ｃ１－６－アルキルから選択される１～２個の置換基によって任意に置換されており、かつ、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、およびＣ１－６－アルキルから選択される）。
  2. ＡがＣ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ａがフェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. 式中、Ｂが、
    （ｉ）フェニルであり、Ｌ１が－Ｏ－であるか、または、
    （ｉｉ）オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリジル、およびチアゾリルから選択され、Ｌ１が共有結合または－Ｏ－である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. 式中、
    ｍが０であり、ｎが０であり、かつＸがＣＲ８であるか、または
    ｍが１であり、ｎが１であり、かつ、ＸがＣＲ８またはＮである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. ｍが０であり、ｎが０であり、かつＸがＣＲ８である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ１が水素である、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ２が水素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ３が水素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ４が水素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｒ５が水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ｒ６が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ１－６－アルキルスルホニルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１－６－アルキルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. Ｒ６が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよび２，２－ジメチルプロピルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. Ｒ７が水素、ハロゲン、およびＣ１－６－アルキルから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. Ｒ７が、水素、フルオロ、およびメチルから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. Ｒ８が水素またはヒドロキシである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩａ）
    Figure 2022548028000106
    （式中、
    Ａは、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
    Ｂは、
    （ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１は－Ｏ－であるか、または
    （ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
    ｍは０であり、ｎは０であり、ＸはＣＲ８であるか、または
    ｍは１であり、ｎは１であり、ＸはＣＲ８またはＮであり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ３－１０－シクロアルキル、およびＣ１－６－アルキルスルホニルから選択され、
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、およびＣ１－６－アルキルから選択され、かつ
    Ｒ８は、水素およびヒドロキシから選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩｂ）
    Figure 2022548028000107
    （式中、
    Ａは、Ｃ６－Ｃ１４－アリールまたは５～１４員のヘテロアリールであり、
    Ｂは、
    （ｉ）Ｃ６－Ｃ１４－アリールであり、Ｌ１は－Ｏ－であるか、または
    （ｉｉ）５～１４員のヘテロアリールであり、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ１－６－アルキルから選択され、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－６－アルキル、およびハロゲンから選択され、かつ、
    Ｒ８は、水素およびヒドロキシから選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  20. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩｂ）
    Figure 2022548028000108
    （式中、
    Ａはフェニルまたはピリジルであり、
    Ｂは、
    （ｉ）フェニルであり、Ｌ１は－Ｏ－であるか、または、
    （ｉｉ）オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリジル、およびチアゾリルから選択され、Ｌ１は共有結合または－Ｏ－であり、
    Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよび２，２－ジメチルプロピルから選択され、
    Ｒ７は、水素、メチルおよびフルオロから選択され、
    Ｒ８は、水素およびヒドロキシから選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  21. 以下：
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－クロロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ピリミジン－２－イルオキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（２－メチル－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メチルピリミジン－２－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ピリダジン－３－イルオキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（４－メチル－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（５－フルオロ－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（５－クロロ－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－ピリジルオキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メチルピリダジン－３－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロピリダジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メトキシピリミジン－２－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－メチルフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    ２－［４－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］アゼチジン－３－イル］フェノキシ］ベンゾニトリル；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （＋）－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－シクロプロピルピリミジン－２－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（６－メチル－２－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（４－クロロ－３－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（３－フルオロ－４－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （＋）－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（３，６－ジメチル－２－ピリジル）オキシ］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［２－（２，２－ジメチルプロピル）ピラゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［１－（２，２－ジメチルプロピル）ピラゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロ－２－ピリジル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，４－ジメチルオキサゾール－５－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，５－ジメチルピラゾール－１－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［３－（２，２－ジメチルプロピル）トリアゾール－４－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［２－（２－フルオロエチル）ピラゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［１－（２－フルオロエチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－メチルピラゾール－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－（４－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，６－ジメチルピリダジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－（２－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－（３－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－ヒドロキシ－３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－ヒドロキシ－３－（５－フェノキシ－２－ピリジル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－フェノキシフェニル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；および
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－フェノキシフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  22. 以下：
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロピリダジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    ２－［４－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］アゼチジン－３－イル］フェノキシ］ベンゾニトリル；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－クロロ－２－ピリジル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［５－（２，２－ジメチルプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，６－ジメチルピリダジン－４－イル）オキシフェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［６－（２－クロロフェノキシ）－３－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；および
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－ヒドロキシ－３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンから選択される、
    請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
    ４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン１（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１～２２のいずれか一項に記載される通りである）を、
    Figure 2022548028000109
    複素環式アミン２（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびＲ３～Ｒ７は請求項１～２２のいずれか一項に記載される通りである）と、
    Figure 2022548028000110
    塩基および尿素形成試薬の存在下で反応させて、
    前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成することを含む、製造方法。
  24. 請求項２３に記載の方法にしたがって製造された場合の、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容され得る塩。
  25. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、１０μＭ未満のモノアシルグリセロールリパーゼに対するＩＣ５０を有する、請求項１～２２、および２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  26. 治療的活性物質として使用するための、請求項１～２２、２４、および２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  27. 請求項１～２２、２４および２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、治療的に不活性の担体とを含む医薬組成物。
  28. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、および／または炎症性腸疾患の処置または予防のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項２７に記載の医薬組成物の使用。
  29. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸発癌、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛および／または内臓痛の処置または予防のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項２７に記載の医薬組成物の使用。
  30. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害および／または炎症性腸疾患の処置または予防において使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項２７に記載の医薬組成物。
  31. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸発癌、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛および／または内臓痛の処置または予防において使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項２７に記載の医薬組成物。
  32. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害および／または炎症性腸疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  33. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸発癌、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛および／または内臓痛の処置または予防のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  34. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害および／または炎症性腸疾患の処置または予防のための方法であって、有効量の、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または請求項２７に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  35. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌、結腸発癌、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、哺乳動物の疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛および／または内臓痛の処置または予防のための方法であって、有効量の、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２７に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  36. 上述の発明。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
TW201936602A (zh) 2017-11-28 2019-09-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新雜環化合物
CN111566105A (zh) 2018-01-08 2020-08-21 豪夫迈·罗氏有限公司 作为MAGL抑制剂的八氢吡啶并[1,2-α]吡嗪类化合物
AU2019322538B2 (en) 2018-08-13 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
KR20220062515A (ko) 2019-09-12 2022-05-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 Magl 억제제로서 4,4a,5,7,8,8a-헥사피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 화합물
AU2020407664A1 (en) 2019-12-20 2022-08-18 Tenaya Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof
AU2021338497A1 (en) 2020-09-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214038A (en) 1991-04-15 1993-05-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US7579495B2 (en) 2003-12-19 2009-08-25 Momentive Performance Materials Inc. Active-releasing cyclic siloxanes
MX2007016523A (es) 2005-06-20 2008-03-06 Schering Corp Piperidinas sustituidas ligadas a carbono y derivados de las mismas utiles como antagonistas de hsitamina h3.
EP1945222B1 (en) 2005-11-02 2012-12-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-ylamines as igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
AU2007217040A1 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
US7872028B2 (en) 2006-04-05 2011-01-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminopropanol renin inhibitors
TW200938542A (en) 2008-02-01 2009-09-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
JP5552126B2 (ja) 2008-10-29 2014-07-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規フェニルアミドまたはピリジルアミド誘導体、およびｇｐｂａｒ１アゴニストとしてのそれらの使用
WO2011059118A1 (ko) 2009-11-10 2011-05-19 Kim Hyun Jeen 후각인지능력 검사 시스템
WO2011058766A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
US8420661B2 (en) 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
EP2709985B1 (en) 2011-05-16 2017-10-04 Bionomics Limited Amine derivatives as potassium channel blockers
US20140288323A1 (en) 2011-10-19 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Cyclopropenimine catalyst compositions and processes
JP2014533747A (ja) 2011-11-30 2014-12-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ３，７−二置換オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン抗生物質
KR101656592B1 (ko) 2011-12-22 2016-09-23 노파르티스 아게 디히드로-벤조-옥사진 및 디히드로-피리도-옥사진 유도체
HUE049690T2 (hu) 2012-01-06 2020-10-28 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Karbamátvegyületek és eljárások azok elõállítására és alkalmazására
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9527867B2 (en) 2013-04-16 2016-12-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Antibacterial biaromatic derivatives
WO2016109501A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Karos Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
US10106556B2 (en) 2015-03-30 2018-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
AU2016261031A1 (en) 2015-05-13 2017-10-05 Selvita S.A. Substituted quinoxaline derivatives
WO2016185279A1 (en) 2015-05-21 2016-11-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors
WO2016205590A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Cephalon, Inc. Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
WO2017087858A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
US10323038B2 (en) 2015-11-20 2019-06-18 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2017170830A1 (ja) 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN109715613B (zh) 2016-03-31 2021-07-30 武田药品工业株式会社 杂环化合物
PL3638680T3 (pl) 2017-06-12 2022-12-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Związki heteroaromatyczne jako inhibitory waniny
AU2018338855B2 (en) 2017-09-29 2022-04-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
TW201936602A (zh) 2017-11-28 2019-09-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新雜環化合物
TW201930300A (zh) 2017-12-15 2019-08-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新雜環化合物
CN111566105A (zh) 2018-01-08 2020-08-21 豪夫迈·罗氏有限公司 作为MAGL抑制剂的八氢吡啶并[1,2-α]吡嗪类化合物
HRP20230388T1 (hr) 2018-03-22 2023-06-23 F. Hoffmann - La Roche Ag Inhibitori oksazin monoacilglicerol lipaze (magl)
PE20211380A1 (es) 2018-08-13 2021-07-27 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterociclicos como inhibidores de monoacilglicerol lipasa
AU2019322538B2 (en) 2018-08-13 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
JP7444882B2 (ja) 2018-11-22 2024-03-06 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規の複素環化合物
WO2020103815A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Glp-1r agonists and uses thereof
CN113767105A (zh) 2019-04-09 2021-12-07 豪夫迈·罗氏有限公司 作为单酰基甘油脂肪酶(magl)的抑制剂的杂环化合物
WO2021001330A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors
CA3145338A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds
US20210094971A1 (en) 2019-09-09 2021-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic compounds
JP2022548018A (ja) 2019-09-12 2022-11-16 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 放射性標識化合物
KR20220062515A (ko) 2019-09-12 2022-05-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 Magl 억제제로서 4,4a,5,7,8,8a-헥사피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 화합물
CN114401969A (zh) 2019-09-23 2022-04-26 豪夫迈·罗氏有限公司 杂环化合物
CA3155724A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds
JP2022549306A (ja) 2019-09-24 2022-11-24 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）の蛍光プローブ
KR20220069003A (ko) 2019-09-24 2022-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 모노아실글리세롤 리파제(magl) 억제제
AU2021338497A1 (en) 2020-09-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds

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