JP2022548018A - 放射性標識化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)および/またはオートラジオグラフィー等の医療イメージングに有用な新しい放射性標識モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)阻害剤を提供する。
Description
本発明は、放射性標識有機化合物に関する。より詳細には、本発明は、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)および/またはオートラジオグラフィー等の医療イメージングに有用な放射性標識モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)阻害剤に関する。
本明細書に記載の放射性標識化合物は、モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の分子イメージングに使用できることが見出された。分子イメージングは、PET、核磁気共鳴、近赤外または他の方法によって視覚化される、分子プローブ(例えば、放射性トレーサ)と生物学的標的(例えば、受容体、酵素、イオンチャネル、ミスフォールドタンパク質、または分子プローブに結合もしくは保持することができる任意の他の細胞もしくは細胞外成分)との選択的および特異的な相互作用に基づいている。核医療イメージングモダリティであるPETは、所与の器官における生物学的標的の分布、またはそのような器官もしくは細胞の代謝活性、または薬物がそのような器官に入り、生物学的標的に結合し、および/または生物学的プロセスを改変する能力に関する重要な情報を提供する三次元画像を生成するのに理想的に適している。PETは非侵襲的イメージング技術であるため、疾患の病態生理学、ならびにヒトおよび動物における所与の分子標的または細胞プロセスに対する薬物の作用を調査するために使用することができる。所与の分子標的に特異的なPET放射性トレーサの利用可能性は、疾患の結果として起こる病態生理学的変化を実証および定量化することによって、疾患の診断および進行のモニタリングを容易にすることができる。さらに、PET放射性トレーサは、患者の層別化および薬物の作用機序の理解を支援することによって、薬物開発を容易にすることができる。
ヒトの脳は、数百万の相互通信するニューロンからなる複雑な器官である。疾患に関連する異常性の理解は、効果的な診断および新規治療法の将来の開発の鍵である。ヒトにおける生化学的異常性の研究は、創薬および開発プロセスの不可欠および必須の構成要素に急速になりつつある。近年、病状、疾患プロセスおよび薬物作用を評価するためのヒト医療イメージングの使用が増加している。これらのイメージングモダリティには、PET、MRI、CT、超音波、EEG、SPECTおよびその他(British Medical Bulletin,2003,65,169-177)が含まれる。したがって、非侵襲的イメージングモダリティ、例えばPETの使用は、将来の薬物開発のための貴重なツールである。非侵襲的核イメージング技術を使用して、種々の生体対象の生理学および生化学に関する基本的および診断的情報を得ることができる。これらの技術は、そのような生体対象に投与された放射性トレーサから放出された放射線を検出することができる高度なイメージング機器の使用に依存している。得られた情報を再構成して、放射性トレーサの分布を時間の関数として明らかにする平面画像および断層画像を提供することができる。放射性トレーサの使用は、対象の構造、機能、および最も重要なことには、生理学および生化学に関する情報を含む画像をもたらすことができる。この情報の多くは、他の手段によって取得することができない。これらの研究で使用される放射性トレーサは、対象の生理学または生化学に関する特定の情報の決定を可能にするインビボでの定義された挙動を有するように設計されている。現在、心機能、心筋血流、肺灌流、肝機能、脳血流、局所脳のグルコースおよび酸素の代謝、いくつかの脳受容体および酵素の機能、ならびにアルツハイマー病におけるアミロイドベータプラークおよびタウ沈着物の可視化に関する有用な情報を得るために、放射性トレーサが利用可能である(PET Molecular Imaging and Its Biological Applications,Eds.Michael E.Phelps,Springer,New York,2004、Ametamy S.et al.,Chem.Rev.,2008,108,1501-1516、Nordberg A.et al.Nat.Rev.Neurol.,2010,6,78-87)。
さらに、PETイメージングは、治療薬の効率的および効果的な発見を促進するために、薬物開発の初期段階におけるヒトにおける正常および異常な神経化学の非侵襲的かつ定量的なアッセイを提供する。非侵襲的技術を使用したヒトにおける疾患機構の理解は、疾患および新規治療薬の診断および管理における将来の開発と密接に関連している。標識化合物のトレーサ用量は、薬物投与レジームを最適化し、薬物作用の下流応答を特徴付けるための、例えば生体内分布試験または受容体占有試験による新規薬物の早期評価を可能にする。
PETで一般的に使用される放射性核種には、11C、13N、15Oまたは18Fが含まれる。原則として、親化合物原子の1つをPET核種で置換することによって全ての薬物を標識することが可能であるが、ヒトにおいてインビボでイメージング剤として適用可能であることが見出されているのはごくわずかである。11C、13N、15Oおよび18Fの放射性半減期は、それぞれ20、10、2および110分である。これらの短い半減期は、PETを使用してインビボで生物学的プロセスをプローブするためのトレーサとしてのそれらの使用に多くの利点を与える。同じ対象における同日内の反復試験が可能になる。
トリチウム標識化合物は特に価値があり、高分解能オートラジオグラフィーを含む試験に広く使用されている。トリチウムの物理的(核)特性、放射線の低い最大ベータエネルギー(18keV)、および高い最大特異的活性(29Ci/mg水素原子)によって、トリチウムは、例えば生物学的標本における化合物、薬物、およびホルモンの正確な局在化を決定するための理想的な同位体となっている。
本放射性標識化合物は、MAGL阻害剤である。MAGLの作用および/または活性化の抑制は、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌および精神障害の処置または予防のための有望な新しい治療戦略である。さらに、MAGLの作用および/または活性化の抑制は、神経保護およびミエリン再生をもたらすための有望な新しい治療戦略である。
いくつかのPETトレーサがMAGLの選択的イメージングのために報告されているが、これらのほとんどは共有結合阻害剤構造に基づく。放射性トレーサの共有結合性および不可逆的結合は、動的モデリングによるシグナルの定量化の困難さと関連しており、したがって、放射性トレーサにとって望ましくない属性であると考えられる。そのようなトレーサの例としては、[11C]SAR 12303(T.Yamasaki et al.,NeuroImage 176(2018)313-320)、[11C]MA-PB-1(A.Muneer et al.,European Journal of Medicinal Chemistry 136(2017)104-113)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル-3-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-[11C]カルボキシレート(W.Mori et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry 27(2019)3568-3573)またはAbideによる特許出願に記載された化合物(国際公開第2017/143283号A1)が挙げられる。
[18F]T-401は、MAGL(Y.Hattori et al.,J.Med.Chem.62(2019),2362-2375)を標的とする非共有結合性可逆的PETトレーサの例外的な場合を表す。
結論として、治療的MAGL阻害剤の標的係合を検証するため、ならびに正常および疾患条件下でのMAGLレベルを検討するための代替的な非共有結合性可逆的PETトレーサが依然として必要とされている。
第1の態様において、本発明は、
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(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[(2-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(シクロペントキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-イソブトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[(Z)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;および
(4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
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(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[(2-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(シクロペントキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-イソブトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[(Z)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;および
(4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)占有率試験で使用するための本明細書に記載の放射性標識化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の画像診断において使用するための本明細書に記載の放射性標識化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の放射性標識化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された特徴の全て、および/またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および/または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された特徴の全て、および/またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および/または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、N-アセチルシステイン等と共に形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基や有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、N-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。
略語「MAGL」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「MAGL」および「モノアシルグリセロールリパーゼ」とは、本明細書において互換的に使用される。
用語「1つまたは複数」は、1つの置換基から化学的に可能な最高の置換数まで、すなわち1つの原子の置換から全ての原子までのそれぞれの放射性同位体による置換を意味する。
用語「哺乳動物」は、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種、家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ、家畜、例えばウサギ、イヌおよびネコ、実験動物、例えばげっ歯類、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。哺乳動物という用語は、特定の年齢または性別を意味しない。
「薬学的に許容される賦形剤」、および「治療的に不活性な賦形剤」という用語は、互換的に使用可能であり、例えば、医薬製品を製造する際に使用される崩壊薬、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤または潤滑剤といった、治療活性を有さず、投与される対象に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容される成分を指す。
イメージング同位体およびイメージング
核医学における診断技術は、体内からガンマ線を放出する放射性トレーサを使用する。これらのトレーサは、一般的に、特定の生理学的プロセスを精査することを可能にする化学化合物に連結された短寿命同位体である。それらは、注入、吸入または経口によって投与することができる。第1のタイプは、多くの異なる角度から器官を見ることができるガンマカメラによって単一光子が検出される場合である。カメラは、放射線が放出される点から画像を構築し、この画像は、コンピュータによって強調され、異常状態の表示のために医師によってモニタ上で見られる。
核医学における診断技術は、体内からガンマ線を放出する放射性トレーサを使用する。これらのトレーサは、一般的に、特定の生理学的プロセスを精査することを可能にする化学化合物に連結された短寿命同位体である。それらは、注入、吸入または経口によって投与することができる。第1のタイプは、多くの異なる角度から器官を見ることができるガンマカメラによって単一光子が検出される場合である。カメラは、放射線が放出される点から画像を構築し、この画像は、コンピュータによって強調され、異常状態の表示のために医師によってモニタ上で見られる。
陽電子放射断層撮影(PET)は、サイクロトロンで生成された同位体を使用する精密で精巧な技術である。陽電子放出放射性核種は、通常は注入によって導入され、標的組織に蓄積する。崩壊すると、それは陽電子を放出し、これがすぐ近くの電子と結合し、それによって2つの識別可能なガンマ線を反対方向に同時に放出する。これらはPETカメラによって検出され、それらの起源の非常に正確な指示を与える。PETは殆どの癌を検出および評価する最も正確な非侵襲的方法であることが証明されているため、PETの最も重要な臨床的役割は、腫瘍学におけるトレーサとしてフッ素-18フルオロデオキシグルコース([18F]FDG)を用いたものである。心臓および脳のイメージングにもよく使用されている。
PETおよびSPECTを含むいくつかの医療診断手順は、放射性標識化合物を利用し、当技術分野で周知である。PETおよびSPECTは非常に高感度の技術であり、トレーサと呼ばれる少量の放射性標識化合物を必要とする。標識化合物は、対応する非放射性標識化合物と同様の方法でインビボで輸送、蓄積および変換される。トレーサまたはプローブは、PETイメージングに有用な放射性核種、例えば11C、13N、15O、18F、64Cuおよび124Iで、またはSPECTイメージングに有用な放射性核種、例えば99Tc、77Br、61Cu、153Gd、123I、125I、131Iおよび32Pで放射性標識することができる。これらは、本明細書で使用される用語「放射性同位体」(イメージングアイソトープとしても知られる)の非限定的な例である。
PETは、患者の組織内の陽電子放出同位体を担持する分子イメージングトレーサの分布に基づいて画像を作成する。PET法は、調査された組織または器官の細胞レベルの機能不全を検出する可能性を有する。PETは、腫瘍および転移のイメージング等の臨床腫瘍学において使用されており、特定の脳疾患の診断ならびに脳および心臓の機能のマッピングに使用されている。同様に、SPECTを使用して任意のガンマイメージング研究を補完することができ、ここで、真の3D表現は、例えば、腫瘍、感染(白血球)、甲状腺または骨のイメージングに有用であり得る。
放射性ハロゲンに関して、125I同位体は実験室試験に有用であるが、125Iの比較的長い半減期(60日間)および低いガンマ放出(30~65keV)のために、一般的に診断目的には有用ではない。同位体123Iは、13時間の半減期および159keVのガンマエネルギーを有し、したがって、診断目的で使用されるリガンドの標識化は、この同位体または18F(2時間の半減期)によるものであることが典型的である)。使用され得る他のイメージング同位体としては、131I、77Brおよび76Brが挙げられる。
他の実施形態において、本発明の化合物は、放射性標識として炭素の放射性同位体を含有する。これは、1つまたは複数の放射性炭素原子、好ましくは11Cを含み、その原子のバックグラウンドレベルよりも高い特異的活性を有する化合物を指す。天然に存在する元素は種々の同位体の形態で存在し、その一部は放射性であることはよく知られている。天然に存在する元素の放射活性は、これらの同位体の天然の分布または存在量の結果であり、一般的にバックグラウンドレベルと呼ばれる。本発明の炭素標識化合物は、天然存在量よりも高い、したがってバックグラウンドレベルよりも高い特異的活性を有する。本発明の炭素標識組成物は、トレーシング、イメージング、および放射線療法等に使用することができる。
当技術分野の当業者は、イメージング目的で標識化合物を検出するための種々の方法に精通している。例えば、陽電子放射断層撮影法(PET)または単一光子放射型断層撮影法(SPECT)を使用して、放射性標識化合物を検出することができる。化合物に導入される標識は、所望の検出方法に依存し得る。当技術分野の当業者は、18F等の陽電子放出原子のPET検出に精通している。本発明はまた、18F原子が非放射性標識フッ素原子で置換されている本明細書に記載の特定の化合物に関する。当技術分野の当業者は、123Iまたは99Tc等の光子放出原子のSPECT検出に精通している。
放射性診断剤または検出剤は、信頼できる診断および検出を保証することができる十分な放射活性および放射活性濃度を有するべきである。所望のレベルの放射活性は、化合物を調製するための本明細書で提供される方法によって達成することができる。
典型的には、脳のインビボイメージングの必要条件は、インタクトな血液脳関門を通過する能力である。イメージング方法の第1の工程において、標識化合物が検出可能な量で組織または患者に導入される。化合物は、典型的には医薬組成物の一部であり、当技術分野の当業者に周知の方法によって組織または患者に投与される。典型的には、投与は静脈内である。
本発明の他の実施形態において、標識化合物を検出可能な量で患者に導入し、化合物がMAGLと会合するのに十分な時間が経過した後、標識化合物を非侵襲的に検出する。本発明の他の実施形態において、標識化合物が患者に導入され、化合物がMAGLと会合するのに十分な時間が与えられ、次いで、患者からの組織のサンプルが除かれ、組織中の標識化合物が患者から離れて検出される。本発明の他の実施形態において、組織サンプルを患者から取り出し、標識化合物を組織サンプルに導入する。化合物がMAGLに結合するのに十分な時間の後、化合物を検出する。
検出可能な量は、選択された検出方法によって検出されるのに必要な標識化合物の量である。検出を提供するために患者に導入される標識化合物の量は、当技術分野の当業者によって容易に決定することができる。例えば、化合物が選択された検出方法によって検出されるまで、漸増量の標識化合物を患者に与えることができる。標識を化合物に導入して、化合物の検出を提供する。
必要な時間量は、検出可能な量の標識化合物を患者に導入し、次いで投与後の種々の時点で標識化合物を検出することによって容易に決定することができる。
患者への標識化合物の投与は、一般的または局所的な投与経路によるものであり得る。例えば、標識化合物は、全身に送達されるように患者に投与され得る。あるいは、標識化合物は、目的の特定の器官または組織に投与することができる。例えば、患者における、例えば神経炎症の進行を診断または追跡するために、脳内のMAGLタンパク質レベルを位置特定および定量することが望ましい。
1つまたは複数のイメージング同位体は、MAGL阻害剤中の1つまたは複数の原子(例えば、水素または炭素原子)をイメージング同位体で置換することによって、本明細書中に記載のMAGL阻害剤に組み込まれ得る。イメージング同位体の組み込みは、公知の技術を使用して行うことができる。例えば、技術は、例えば、Medicinal Chemistry Approaches to Personalized Medicine(Lackey,Roth Eds)、Chapter 12(Wiley-VCH、ISBN 978-3-527-33394-3)に概説されているように、適切な前駆体の求核または求電子18F-フッ素化に基づいていてもよい。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2011/0182812号も参照されたい。さらに11C(Peter J.H.Scott,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,6001-6004)または18F(Sean Preshlock et al.,Chem.Rev.2016,116,719-766、Frederic Dolle(2008)Fluorine-18 chemistry for molecular imaging with positron emission tomography.In Fluorine and Health:Molecular Imaging,Biomedical Materials and Pharmaceuticals(Tressaud,A.and Haufe,G.,eds),pp.3-66,Elsevier)を化合物に組み込むためのいくつかの方法が存在する。
同位体標識化合物は、1つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に記載される式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な放射性標識としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、それぞれ例えば3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、および125Iが挙げられる。重水素、(すなわち2H)のようなより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の低減をもたらし得る。2Hによる置換は、特に、望ましくない放射性代謝物の形成を防止するため、または放射性脱フッ素化を阻止するために使用し得る。
本発明の化合物
第1の態様(A1)において、本発明は、
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[[2-フルオロ-6-(メトキシ)フェニル]メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2ーカルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6[(2-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(シクロペントキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-イソブトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[(Z)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;および
(4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第1の態様(A1)において、本発明は、
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[[2-フルオロ-6-(メトキシ)フェニル]メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2ーカルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6[(2-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(シクロペントキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-イソブトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[(Z)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;および
(4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、本発明の第1の態様(A1)の以下の列挙された実施形態(E)を提供する。
E1. (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[[2-フルオロ-6-(メトキシ)フェニル]メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2ーカルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;および
(4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、A1に記載の1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
(4aR,8aS)-6-[6-[[2-フルオロ-6-(メトキシ)フェニル]メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2ーカルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;および
(4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、A1に記載の1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
E2. (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;および
(4aR,8aS)-6-[6-[[2-フルオロ-6-(メトキシ)フェニル]メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2ーカルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、A1に記載の1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
(4aR,8aS)-6-[6-[[2-フルオロ-6-(メトキシ)フェニル]メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2ーカルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、A1に記載の1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
E3. 前記1つまたは複数の放射性同位体が、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)および/またはオートラジオグラフィーのためのイメージング同位体である、A1およびE1~E2のいずれか1つに記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
E4. 前記1つまたは複数の放射性同位体が、3H、11C、14C、13N、15Oおよび18Fからなる群から独立して選択される、A1およびE1~E3のいずれか1つに記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
E5. 前記1つまたは複数の放射性同位体が、3H、11C、および18Fからなる群から独立して選択される、A1およびE1~E3のいずれか1つに記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
E6. 前記1つまたは複数の放射性同位体が、11Cおよび18Fからなる群から独立して選択される、A1およびE1~E3のいずれか1つに記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
E7. 1~4つの放射性同位体、例えば1、2、3または4つの放射性同位体を含む、A1およびE1~E6のいずれか1つに記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
E8. 1~3つの放射性同位体、例えば1、2、または3つの放射性同位体を含む、A1およびE1~E6のいずれか1つに記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
E9. 1つの放射性同位体を含む、A1およびE1~E6のいずれか1つに記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
本発明の化合物の使用
本発明の放射性標識化合物を、例えば、非共有結合性可逆的PETトレーサとして使用して、治療的MAGL阻害剤の標的係合を検証し、ならびに正常および疾患条件下でMAGLレベルを検討することができる。
本発明の放射性標識化合物を、例えば、非共有結合性可逆的PETトレーサとして使用して、治療的MAGL阻害剤の標的係合を検証し、ならびに正常および疾患条件下でMAGLレベルを検討することができる。
したがって、一態様において、本発明は、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)および/またはオートラジオグラフィー等の医療イメージングのための本明細書に記載の放射性標識化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)および/またはオートラジオグラフィー等の医療イメージングに使用するための本明細書に記載の放射性標識化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)および/またはオートラジオグラフィー等の医療イメージングの方法であって、モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)を本明細書に記載の放射性標識化合物に接触させることを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)および/またはオートラジオグラフィー等の医療イメージングのための医薬の製造のための、本明細書に記載の放射性標識化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)占有率試験で使用するための本明細書に記載の放射性標識化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)占有率試験のための本明細書に記載の放射性標識化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)占有率を試験する方法であって、MAGLを本明細書に記載の放射性標識化合物に接触させることを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)占有率試験のための医薬の製造のための本明細書に記載の放射性標識化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の脳におけるモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の画像診断において使用するための、本明細書に記載の放射性標識化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の放射性標識化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の脳におけるモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の画像診断の方法であって、
(a)検出可能な量の本明細書に記載の放射性標識化合物または本明細書に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与すること、および
(b)MAGLと会合している場合、放射性標識化合物を検出することを含む、方法を提供する。
(a)検出可能な量の本明細書に記載の放射性標識化合物または本明細書に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与すること、および
(b)MAGLと会合している場合、放射性標識化合物を検出することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の脳におけるモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の画像診断のための、本明細書に記載の放射性標識化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の脳におけるモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の画像診断のための医薬の製造のための、本明細書に記載の放射性標識化合物の使用を提供する。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
本明細書では以下の略語が使用される。
AcOH=酢酸、ACN=アセトニトリル、BEMP=2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンBoc=tert-ブチルオキシカルボニル、CAS RN=Chemical Abstracts登録番号、Cbz=ベンジルオキシカルボニル、Cs2CO3=炭酸セシウム、CO=一酸化炭素、CuCl=塩化銅(I)、CuCN=シアン化銅(I)、CuI=ヨウ化銅(I)、DMAP=4-ジメチルアミノピリジン、DME=ジメトキシエタン、DMEDA=N,N’-ジメチルエチレンジアミン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、dppf=1,1ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EDC.HCl=N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、EI=電子衝撃、ESI=エレクトロスプレーイオン化、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、h=時間、FA=蟻酸、H2O=水、H2SO4=硫酸、Hal=ハロゲン、HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、HBTU=O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート、HCl=塩化水素、HOBt=1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール;HPLC=高速液体クロマトグラフィ、iPrMgCl=イソプロピルマグネシウムクロリド、I2=ヨウ素、IPA=2-プロパノール、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6=[4,4’-ビス(1,1-ジメチルエチル)-2,2’-ビピリジン-N1,N1’]ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル-N]フェニル-C]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスフェート、ISP=陽イオンスプレー(モード)、ISN=負イオンスプレー(モード)、K2CO3=炭酸カリウム、KHCO3=炭酸水素カリウム、KI=ヨウ化カリウム、KOH=水酸化カリウム、K3PO4=リン酸三塩基性カリウム、LiAlH4またはLAH=水素化アルミニウムリチウム、LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、LiOH=水酸化リチウム、MgSO4=硫酸マグネシウム、min=分、mL=ミリリットル、MPLC=中圧液体クロマトグラフィ、MS=質量スペクトル、NaH=水素化ナトリウム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaNO2=亜硝酸ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2CO3=炭酸ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム、NBS=N-ブロモスクシンイミド、nBuLi=n-ブチルリチウム、NEt3=トリエチルアミン(TEA)、NH4Cl=塩化アンモニウム、NiCl2 グリム=塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体、NMP=N-メチル-2-ピロリドン、OAc=アセトキシ、T3P=プロピルホスホン酸無水物、P2O5=五酸化二リン、PE=石油エーテル、PG=保護基、Pd-C=パラジウム活性炭素、PdCl2(dppf)-CH2Cl2=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)、Pd(OH)2=水酸化パラジウム、Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、PTSA=p-トルエンスルホン酸、R=任意の基、RT=室温、SFC=超臨界流体クロマトグラフィ、S-PHOS=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、T3P=プロピルホスホン酸無水物、TBAI=テトラブチルアンモニウムヨージド、TBME=tert-ブチルメチルエーテル、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TMEDA=N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、ZnCl2=塩化亜鉛、キサントホス=4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
AcOH=酢酸、ACN=アセトニトリル、BEMP=2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンBoc=tert-ブチルオキシカルボニル、CAS RN=Chemical Abstracts登録番号、Cbz=ベンジルオキシカルボニル、Cs2CO3=炭酸セシウム、CO=一酸化炭素、CuCl=塩化銅(I)、CuCN=シアン化銅(I)、CuI=ヨウ化銅(I)、DMAP=4-ジメチルアミノピリジン、DME=ジメトキシエタン、DMEDA=N,N’-ジメチルエチレンジアミン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、dppf=1,1ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EDC.HCl=N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、EI=電子衝撃、ESI=エレクトロスプレーイオン化、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、h=時間、FA=蟻酸、H2O=水、H2SO4=硫酸、Hal=ハロゲン、HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、HBTU=O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート、HCl=塩化水素、HOBt=1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール;HPLC=高速液体クロマトグラフィ、iPrMgCl=イソプロピルマグネシウムクロリド、I2=ヨウ素、IPA=2-プロパノール、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6=[4,4’-ビス(1,1-ジメチルエチル)-2,2’-ビピリジン-N1,N1’]ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル-N]フェニル-C]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスフェート、ISP=陽イオンスプレー(モード)、ISN=負イオンスプレー(モード)、K2CO3=炭酸カリウム、KHCO3=炭酸水素カリウム、KI=ヨウ化カリウム、KOH=水酸化カリウム、K3PO4=リン酸三塩基性カリウム、LiAlH4またはLAH=水素化アルミニウムリチウム、LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、LiOH=水酸化リチウム、MgSO4=硫酸マグネシウム、min=分、mL=ミリリットル、MPLC=中圧液体クロマトグラフィ、MS=質量スペクトル、NaH=水素化ナトリウム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaNO2=亜硝酸ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2CO3=炭酸ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム、NBS=N-ブロモスクシンイミド、nBuLi=n-ブチルリチウム、NEt3=トリエチルアミン(TEA)、NH4Cl=塩化アンモニウム、NiCl2 グリム=塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体、NMP=N-メチル-2-ピロリドン、OAc=アセトキシ、T3P=プロピルホスホン酸無水物、P2O5=五酸化二リン、PE=石油エーテル、PG=保護基、Pd-C=パラジウム活性炭素、PdCl2(dppf)-CH2Cl2=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体、Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、Pd(OAc)2=酢酸パラジウム(II)、Pd(OH)2=水酸化パラジウム、Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、PTSA=p-トルエンスルホン酸、R=任意の基、RT=室温、SFC=超臨界流体クロマトグラフィ、S-PHOS=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、T3P=プロピルホスホン酸無水物、TBAI=テトラブチルアンモニウムヨージド、TBME=tert-ブチルメチルエーテル、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TMEDA=N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、ZnCl2=塩化亜鉛、キサントホス=4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
3Hについての一般的方法
トリチウムガスとの反応は、RC Tritec AG(Teufen、スイス)から購入したステンレス鋼マニホールドで行った。[3H]メチルノシレートは、トルエン溶液としてRC Tritec AG(Teufen、スイス)から購入した。HIDEX 300 SLおよびULTIMATE GOLDカクテル(PerkinElmer Inc.、Waltham、MA、USA)を使用して、液体シンチレーションカウントを達成した。分析HPLCは、XBridge Phenyl、C8またはC18カラム(4.6mm×150mm、3.5μm)、注入活性:1μCiを使用するAgilent 1200シリーズHPLCシステムを使用して行った。放射性化学純度は、内部固体シンチレータ(Raytest、Straubenhardt、Germany)を備えたβ放射性HPLC検出器RAMONAを使用して測定した。分取HPLCをGilson PLC 2050機器(Middleton、MI、USA)で行った。モル活性は、4000QTRAPシステム(AB Sciex GmbH、Zug、CH)、CTC PALを用いたフロー注入モード、およびAgilent 1100マイクロLCポンプを分離せずに使用して、質量分析同位体ピーク強度分布によって決定した。
トリチウムガスとの反応は、RC Tritec AG(Teufen、スイス)から購入したステンレス鋼マニホールドで行った。[3H]メチルノシレートは、トルエン溶液としてRC Tritec AG(Teufen、スイス)から購入した。HIDEX 300 SLおよびULTIMATE GOLDカクテル(PerkinElmer Inc.、Waltham、MA、USA)を使用して、液体シンチレーションカウントを達成した。分析HPLCは、XBridge Phenyl、C8またはC18カラム(4.6mm×150mm、3.5μm)、注入活性:1μCiを使用するAgilent 1200シリーズHPLCシステムを使用して行った。放射性化学純度は、内部固体シンチレータ(Raytest、Straubenhardt、Germany)を備えたβ放射性HPLC検出器RAMONAを使用して測定した。分取HPLCをGilson PLC 2050機器(Middleton、MI、USA)で行った。モル活性は、4000QTRAPシステム(AB Sciex GmbH、Zug、CH)、CTC PALを用いたフロー注入モード、およびAgilent 1100マイクロLCポンプを分離せずに使用して、質量分析同位体ピーク強度分布によって決定した。
11C尿素合成についての一般的手順
14N(p、α)11C核反応によって生成された[11C]CO2を、液体窒素を使用してステンレス鋼ループ内のガスターゲットから捕捉した。加温して、アルゴンガス流中の[11C]CO2をP2O5の乾燥カラムに通し、次いで、100μLの無水DMF中の(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(BB1)(0.672mg、4.3μmol)および2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン(BEMP、CAS NR 98015-45-3)(5μL、17.3μmolを用いて反応バイアル中にバブリングした。2分後、無水ACN(100μL、2.15μmol)中0.2% POCl3(v/v)を反応混合物に添加した。1分後、100μLの脱気したACN中の対応するアゼチジン(4.7μmol)を反応混合物に添加し、室温でさらに2分間撹拌した。反応物をH2O 2mLで希釈し、半分取HPLC(カラム:ACE 5 C18-300 250x10.0mm;移動相:MeCN/0.1% H3PO4)によって精製した。所望の生成物を回収し、H2O 8mLで希釈し、予備活性化C-18ライトカートリッジに充填した。カートリッジをH2O 5mLで洗浄した後、放射活性をエタノール0.5mLで溶出し、滅菌バイアル内の0.15 M PBS(9.5mL)中で製剤化した。最終生成物の同一性および放射性化学純度を確認するために、参照の有無にかかわらず、分析HPLC(カラム:Agilent Zorbax XDB-C 18 3.5μm、4.6×75mm;移動相:ACN/0.1% H3PO4)において注入を行った。モル活性は、以前に確立された標準曲線に基づいて算出した。
14N(p、α)11C核反応によって生成された[11C]CO2を、液体窒素を使用してステンレス鋼ループ内のガスターゲットから捕捉した。加温して、アルゴンガス流中の[11C]CO2をP2O5の乾燥カラムに通し、次いで、100μLの無水DMF中の(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(BB1)(0.672mg、4.3μmol)および2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン(BEMP、CAS NR 98015-45-3)(5μL、17.3μmolを用いて反応バイアル中にバブリングした。2分後、無水ACN(100μL、2.15μmol)中0.2% POCl3(v/v)を反応混合物に添加した。1分後、100μLの脱気したACN中の対応するアゼチジン(4.7μmol)を反応混合物に添加し、室温でさらに2分間撹拌した。反応物をH2O 2mLで希釈し、半分取HPLC(カラム:ACE 5 C18-300 250x10.0mm;移動相:MeCN/0.1% H3PO4)によって精製した。所望の生成物を回収し、H2O 8mLで希釈し、予備活性化C-18ライトカートリッジに充填した。カートリッジをH2O 5mLで洗浄した後、放射活性をエタノール0.5mLで溶出し、滅菌バイアル内の0.15 M PBS(9.5mL)中で製剤化した。最終生成物の同一性および放射性化学純度を確認するために、参照の有無にかかわらず、分析HPLC(カラム:Agilent Zorbax XDB-C 18 3.5μm、4.6×75mm;移動相:ACN/0.1% H3PO4)において注入を行った。モル活性は、以前に確立された標準曲線に基づいて算出した。
rac-(4aR,8aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン二塩酸塩(500mg、2.18mmol、ChemBridge Corporation)のエナンチオマーを、分取キラルHPLC(ReprosilChiral NRカラム)によってEtOH(0.05%のNH4OAc含有):n-ヘプタン(30:70)の均一濃度混合物を用いて分離した。
第1の溶出エナンチオマー:(+)-cis-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(BB1)。黄色固体(0.150g;44.0%)。MS(ESI):m/z=157.1[M+H]+.
第2の溶出エナンチオマー:(-)-cis-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン。黄色固体(0.152g;44.6%)。MS(ESI):m/z=157.1[M+H]+.
(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(3.0g、19mmol)のDCM(36mL)中の懸濁液に、DIPEA(2.48g、3.35mL、19.2mmol)を添加し、混合物を氷浴で冷却した。懸濁液に4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(4.26g、21.1mmol)を10分かけて数回に分けて添加し、混合物を氷浴温度で15分間撹拌し、引き続いて室温で3.25時間撹拌した。黄色溶液を飽和Na2CO3水溶液(30mL)およびDCM(20mL)に注ぎ、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した(20mL)。有機層を水(2×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させて粗製生成物を黄色泡状物として得た。生成物を、EtOAc/DCM混合物からの再結晶によって精製した。さらなる生成物を、SFC(カラムIB//20% MeOH)による精製によって母液から単離した。合わせた収量4.78g(77%)、淡黄色固体。MS(ESI):m/z=322.2[M+H]+.
実施例1
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
4-ニトロフェニル(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシレート(BB2)(42mg、131μmol)およびDIPEA(42.3mg、57.1μL、327μmol)のACN(0.5mL)中溶液に、3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)アゼチジン4-メチルベンゼンスルホネート(60.3mg、144μmol)を添加し、黄色溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液にシリカゲルを添加し、混合物を蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって4gのカラム上で、n-ヘプタン:EtOAc/エタノール3/1(70:30~10:90)の勾配で溶出するMPLCシステムを用いて精製した。表題化合物を、ACN:H2O(0.1%ギ酸を含有する)(20:80~98:2)の勾配を用いた分取HPLC(Gemini NXカラム)における第2の精製によって、無色泡状物(0.038g、68%)として得た。MS(ESI):m/z=430.2[M+H]+.
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.50g、5.84mmol)のトリエチルホスファイト(2.42g、2.5ml、14.6mmol)中溶液を3時間撹拌しながら還流した。透明で無色の混合物をシリカゲルカラムにストレートにアプライした。化合物を40gカラム(n-ヘプタン:EtOAc 0~100%)でシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。1.99g(定量的)、無色油状物。MS(ESI):m/z=315.1[M+H]+.
0℃においてジエチル(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)ホスホネート(1.50g、4.77mmol)のTHF(20ml)中溶液に、鉱油中55% NaH(208mg、4.77mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物にtert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(CAS NR 398489-26-4)(884mg、4.77mmol)を添加し、撹拌を室温で4.5時間続けた。反応混合物をEtOAc(2×)/H2Oで抽出し、層を分離した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで吸着させ、蒸発させた。化合物をシリカゲルクロマトグラフィ(nヘプト:EtOAc 0~100%)によって精製した。900mg(55%)、無色油状物。MS(ESI):m/z=290.2[M-C4H9+H]+.
tert-ブチル(E)-3-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)スチリル)アゼチジン-1-カルボキシレート(2.80g、8.11mmol)をMeOH(50ml)と合わせた。Pd/C 10%(280mg)を添加し、反応混合物を水素下で一晩撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ、生成物を乾燥させ、そのまま次のステップに使用した。
tert-ブチル3-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェネチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(800mg、2.3mmol)のEtOAc(5ml)中溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(438mg、2.3mmol)を添加し、混合物を1時間加熱還流した。澄んだ無色の溶液を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。4℃で一晩冷却し、固体が形成された。結晶をEt2Oで洗浄した。この物質の半分をAcOEt/DCMに溶解し、ペンタン/Et2Oで処理した。白色結晶を単離し、HVで乾燥させた。400mg(41%)。MS(ESI):m/z=248.1[M+H]+.
実施例[3H]1
[3H](4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
[3H](4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
4mLのトリチウム化フラスコ中で、(4aR,8aS)-6-(3-((E)-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)スチリル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(2.0mg、4.68μmol)および活性炭パラジウム(10%)(4.98mg、4.68μmol)をエタノール(1mL)中で混合した。フラスコをRC Tritecトリチウムマニホールドに取り付け、3回の凍結融解サイクルによって脱気した。トリチウムガスを導入し、懸濁液をトリチウムガス雰囲気下、610mbarで4時間激しく撹拌した。溶液を液体窒素で冷却し、反応容器内の過剰のトリチウムガスを廃トリチウム用ウラントラップに再吸収させた。溶媒を凍結乾燥させ、不安定なトリチウムをMeOH(3×0.5mL)による凍結乾燥によって除去した。残りの黒色残渣をエタノール(10ml)に懸濁し、17mm Titan HPLCフィルタ(0.45μm、PTFE)でフィルタにかけ、放射性化学純度94%の粗製生成物9.32GBq(252mCi)を得た。粗製生成物を、溶出液([A]:[B]3:7~7:3の勾配1-12分、12~12.5分から9:1まで、15~18分勾配9:1~3:7までの実行時間20分、215nmでの検出、55℃のオーブン温度)として[A]ACNおよび[B]H2Oを10mL/分の流速で使用する分取HPLC(XBridge Phenylカラム、5μm、10mm×250mm)によって精製した。合わせた純粋なHPLC画分を濃縮し、生成物を溶解し、EtOH(50ml)中で保存した。MS分光法によって決定し、放射性化学純度99.5%およびモル活性1.7TBq/mmol(44.9Ci/mmol)で、表題化合物7.8GBq(210mCi)を得た。標識化合物の同一性は、MSによって、および放射性標識材料との冷却参照標準の同時注入によって確認した。MS:m/z=430.2[M(H)+H]+(4%),432.2[M(3H)+H]+(35%),434.2[M(3H2)+H]+(60%).
tert-ブチル3-[(E)-2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]アゼチジン-1-カルボキシレート(900mg、2.61mmol)のDCM(373μl)中溶液に、TFA(2.38g、1.61ml、20.8mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×)/KHCO3で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、表題化合物(795mg、定量的、純度84%)を灰白色固体として得た。MS(ESI):m/z=474.1[M+H]+.
d)(4aR,8aS)-6-(3-((E)-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)スチリル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(BB1)(220mg、816μmol)および重炭酸ナトリウム(274mg、3.26mmol)のDCM(13ml)中溶液を0℃に冷却した。次いで、トリホスゲン(169mg、571μmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、(E)-3-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)スチリル)アゼチジン(200mg、816μmol)およびDIPEA(422mg、570μl、3.26mmol)を添加した。懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物(354mg、98%、純度97%)を白色泡状物として得た。MS(ESI):m/z=428.2[M+H]+.
実施例[11C]1
[11C](4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
[11C](4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
第3の工程において、前駆体として3-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェネチル)アゼチジン(ギ酸塩、4.7μmol、1.16mg)を用いて、上記の一般的な手順を適用した。生成物を、放射性化学純度99%超、およびモル活性が66~126GBq/μmolで得た。
実施例2
(4aR,8aS)-6-[6-[(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[6-[(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
丸底フラスコをHV下で加熱ガン乾燥し、アルゴンを戻し充填し、ビス(トリクロロメチル)カーボネート(39.9mg、134μmol)および重炭酸ナトリウム(64.5mg、768μmol)を充填した。DCM(10ml)を添加して懸濁液を得た。(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(0.03g、192μmol)を0℃で懸濁液に添加した。反応混合物を0℃で5分間、および室温で20時間撹拌した。6-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2,2-トリフルオロアセテート(67.1mg、192μmol)およびDIPEA(99.3mg、134μl、768μmol)を添加した。得られた灰白色の懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)に注ぎ、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%~10%のDCM中MeOH)により精製した。MS(ESI):m/z=418.2[M+H]+.
Ar下で、PPh3(1.20g、4.57mmol)をACN(10mL)に溶解し、2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-メトキシベンゼン(1.00g、4.57mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却した。TBME(100mL)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。固体を濾過し、TBMEで洗浄し、次いで、高真空で乾燥させて、表題化合物(2.19g、100%)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z=401.2M+.
Ar下-78℃で、(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(0.5g、1.04mmol)を無水THF(5ml)に溶解し、LHMDS(2.08ml、2.08mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。次いで、室温で、tert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(CAS NR 1181816-12-5)(219mg、1.04mmol)を添加し、混合物を85℃で一晩撹拌した。TBDMEを添加した。得られた沈殿物を濾別した(TPPO)。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%~80% EtOAc)によって精製した。78mg(22%)、無色油状物。MS(ESI):m/z=278.2[M-C4H8+H]+.
tert-ブチル6-(2-フルオロ-6-メトキシベンジリデン)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(78.0mg、234μmol)をEtOAc(2ml)と合わせて、淡黄色溶液を得た。フラスコをパージし、Ar(3×)を戻し充填した。Pd-C 10%(24.9mg、23.4μmol)を添加し、反応物をH2下で2時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでフィルタにかけ、EtOAcで洗浄し、高真空で乾燥させた。MS(ESI):m/z=280.2[M-C4H8+H]+.
tert-ブチル6-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(76.2mg、227μmol)のDCM(2ml)中溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(130mg、86.9μl、1.14mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空、次いで高真空によって濃縮し、揮発性物質の共沸除去のためにTolを添加した。81mg(定量的)、無色油状物。MS(ESI):m/z=236.2[M+H]+.
実施例[3H]2
[3H](4aR,8aS)-6-[6-[(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
[3H](4aR,8aS)-6-[6-[(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
[3H]メチルノシレート(1.85GBq、50mCi、0.61μmol)に、フェノール前駆体(4aR,8aS)-6-[6-[(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(0.54mg、l.34μmol)のTHF(150μl)中溶液を添加した。炭酸セシウム(1.1mg、3.36μmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、H2Oを添加し、溶媒をアルゴン流下で除去した。粗製生成物をHPLC(Sunfire C18 OBD、10×250mm、ACN[A]/H2O[B]、勾配:1~12分3:7~9:1[A]:[B]、15~16分9:1~3:7、運転時間20分、流速8ml/分、230nm、オーブン温度60℃)によって精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥除去させた。純粋なトリチウム標識化合物を溶解し、エタノール溶液(10ml)として貯蔵し、296MBq(8mCi)の量で得た。放射性HPLCにより99.5%超の放射性化学純度が測定され、質量分析(MS)により3.0 TBq/mmol(81Ci/mmol)の特異的活性が測定された。標識化合物の同一性は、HPLC(非標識参照標準を同時注入することによって)およびMSによって確認した。MS:m/z=418.2[M(H)+H]+(4%),420.2[M(3H)+H]+(0%),422.2[M(3H2)+H]+(4%),424.2[M(3H3)+H]+(92%).
tert-ブチル6-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(350mg、1.04mmol)をDCM(7ml)と合わせて、無色の溶液を得た。BBr3(523mg、197μl、2.09mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液の添加によってクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。231mg(100%)、黄色固体。MS(ESI):m/z=222.2[M+H]+.
a)(4aR,8aS)-6-[6-[(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-イウム-3-オン;(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]ブタン二酸;(2S,3S)-4-ヒドロキシ-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]-4-オキソブタノエート;水和物(BB1の塩)(300mg、431μmol)をACN(7ml)に懸濁し、室温で撹拌しながらトリエチルアミン(305mg、420μl、3.01mmol)を添加した。次いで、ビス(1,2,4トリアゾール-1-イル)メタノン(70.7mg、431μmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。ACN(350μl)に溶解した2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)-3-フルオロフェノール(114mg、517μmol)を室温で滴加した。反応混合物を50℃で10分間撹拌し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2O 2mLでクエンチし、次いで、TBME 4mLで抽出した。有機層を5% NaHCO3 2mLで洗浄し、次いで0.5M HCl 1mLで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した(黄色油状物、8.15g)。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%~10%のDCM中MeOH)により精製し、濃縮し、ACN/H2Oに溶解し、凍結乾燥させた。134mg(94%)、白色固体。MS(ESI):m/z=404.3[M+H]+.
実施例3
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン;2,2,2-トリフルオロ酢酸(100mg、0.330mmol)、(4-ニトロフェニル)(4aR,8aS)-3-オキソ-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート(BB2)(125mg、0.390mmol)およびDIPEA(126mg、0.980mmol)のACN(6mL)中混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(NH4HCO3)により精製し、次いで、凍結乾燥し、(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(50mg、41%)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z=376.0[M+H]+.
tert-ブチル3-エチニルアゼチジン-1-カルボキシレート(CAS NR 287193-01-5)(1.00g、5.52mmol)および4-ブロモ-3-フルオロトルエン(CAS NR 452-74-4)(1.25g、6.62mmol)の無水THF(20mL)中の溶液に、25℃で、[Pd(PPh3)4](531mg、0.460mmol)、CuI(88mg、0.46mmol)およびTEA(4.64g、46.0mmol)を添加した。混合物をN2で1分間パージし、次いで60℃、N2雰囲気下において12時間撹拌した。混合物をNH4Cl(飽和、50mL)に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒蒸発後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(PE:EtOAc=20:1~10:1)によって精製し、tert-ブチル3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチニル]アゼチジン-1-カルボキシレート(650mg、41%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.33-7.28(m,1H),6.94-6.85(m,2H),4.26-4.19(m,2H),4.05(dd,J=6.4,8.1 Hz,2H),3.66-3.49(m,1H),2.36(s,3H),1.46(s,9H).
25℃のtert-ブチル3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチニル]アゼチジン-1-カルボキシレート(500mg、1.73mmol)のEtOAc(10mL)中溶液に、Pd/C 10%(250mg、1.73mmol)を添加した。混合物をH2バルーン(15psi)下、40℃で6時間撹拌した。反応混合物を前のバッチ(0.2mmolスケール)と合わせ、混合物をセライトパッドでフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。350mg、無色油状物。MS(ESI):m/z=238.1 [M-C4H8+H]+.
tert-ブチル3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(350mg、1.19mmol)の無水DCM(10mL)中の溶液に、25℃でTFA(1.0mL、1.19mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン;2,2,2-トリフルオロ酢酸(260mg、71%)を無色油状物として得た。MS(ESI):m/z=194.0 [M+H]+.
実施例[3H]3
[3H](4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
[3H](4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
4mLのトリチウム化フラスコ中で、(4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(2.0mg、5.36μmol)および活性炭パラジウム(10% Pd基準)(6.27mg、5.89μmol)をエタノール(1mL)中で混合した。フラスコをRC Tritecトリチウムマニホールドに取り付け、3回の凍結融解サイクルによって脱気した。トリチウムガスを導入し、懸濁液をトリチウムガス雰囲気下、600mbarで3時間激しく撹拌した。溶液を液体窒素によって冷却し、反応容器内の過剰のトリチウムガスを廃トリチウム用ウラントラップに再吸収させた。溶媒を凍結乾燥して除き、不安定なトリチウムをMeOH(3×0.5mL)による凍結乾燥によって除去した。残りの反応混合物をEtOHで希釈し、黒色パラジウム残渣からフィルタにかけた。粗製生成物を、溶出液([A]:[B]9:1~3:7勾配6-20分、実行時間23分)として[A]H2Oおよび[B]ACNを6mL/分の流速で使用する分取HPLC(XBridge C8カラム、5μm、10mm×250mm)によって精製した。MS分光法によって決定し、放射性化学純度99.1%およびモル活性1.8TBq/mmol(49.5Ci/mmol)で、表題化合物3.3GBq(89mCi)を得た。標識化合物の同一性は、MS、および放射性標識材料との冷却参照標準の同時注入によって確認した。MS:m/z=376.2[M(H)+H]+(5%),378.2[M(3H)+H]+(24%),380.2[M(3H2)+H]+(65%),382.2[M(3H3)+H]+(6%).
1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-4-メチルベンゼン(1g、4.92mmol)のトリエチルホスファイト(2.05g、2.14ml、12.3mmol)中の溶液を2.5時間還流撹拌した。透明および無色の混合物をシリカゲルカラムに直接的にアプライした。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって40gのカラム上にてn-ヘプタン:EtOAc(100:0~0:100)の勾配で溶出するMPLC(ISCO)システムを用いて2回精製し、所望の化合物を無色の液体として得た(1.09g、85%)。MS(ESI):m/z=261.1[M+H]+.
1-(ジエトキシホスホリルメチル)-2-フルオロ-4-メチル-ベンゼン(1.09g、4.19mmol)のTHF(7mL)中氷冷溶液に、鉱油(183mg、4.19mmol)中55% NaHを添加し、混合物をこの温度で30分間撹拌した。淡褐色混合物に、THF(5mL)中tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(CAS NR 398489-26-4)(776mg、4.19mmol)の溶液を滴加した。撹拌を室温で一晩、次いで50℃で3日間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcに注ぎ、層を分離した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって40gのカラム上にてn-ヘプタン:EtOAc(100:0~0:100)の勾配で溶出するMPLCシステムを用いて精製して、所望の化合物を無色の油状物として得た(85mg;7%)。MS(ESI):m/z=236.2[M-C4H9+H]+.
tert-ブチル(E)-3-(2-フルオロ-4-メチルスチリル)アゼチジン-1-カルボキシレート(129mg、443μmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(88.4mg、465μmol)のEtOAc(1.5mL)中溶液を2時間還流撹拌した。懸濁液を4°Cで冷却し、次いでフィルタにかけた。フィルタケーキをEtOAcで洗浄して、所望の生成物を無色固体として得た(140mg、87%)。MS(ESI):m/z=192.2[M+H]+.
d)(4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-イウム-3-オン;(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]ブタン二酸;(2S,3S)-4-ヒドロキシ-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]-4-オキソブタノエート;水和物(BB1の塩)(259mg、371μmol)のMeCN(1.5mL)中の懸濁液にTEA(263mg、362μL、2.6mmol)を添加し、その後、ビス(1,2,4トリアゾール-1-イル)メタノン(61mg、371μmol)を一度に加えた。混合物を室温で40分間撹拌した。溶液に(E)-3-(2-フルオロ-4-メチルスチリル)アゼチジン4-メチルベンゼンスルホネート(135mg、371μmol)を添加し、混合物を50℃で3時間撹拌し、引き続いて70℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水およびEtOAcに注ぎ入れ、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって4gのカラム上にてn-ヘプタン:EtOAc/EtOH 3/1(100:0~0:100)の勾配で溶出するMPLCシステムを用いて精製し、所望の化合物を無色の泡状物として得た(108mg;78%)。MS(ESI):m/z=374.2[M+H]+.
実施例4
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン;2,2,2-トリフルオロ酢酸(150mg、0.400mmol)、(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシレート(BB2)(155mg、0.480mmol)およびDIPEA(156mg、1.21mmol)のACN(12mL)中混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(NH4HCO3)によって精製し、次いで、凍結乾燥させ、(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(44mg、36%)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z=442.3[M+H]+.
tert-ブチル3-エチニルアゼチジン-1-カルボキシレート(CAS NR 287193-01-5)(800mg、4.41mmol)および3-トリフルオロメチル-4-ブロモアニソール(CAS NR 400-72-6)(1.3g、5.3mmol)の無水THF(30mL)中溶液に、25℃で、[Pd(PPh3)4](509mg、0.440mmol)、CuI(84mg、0.44mmol)およびTEA(4.46mg、44.1mmol)を添加した。混合物をN2で1分間パージし、次いで、これを60℃で12時間撹拌した。混合物をNH4Cl(飽和水溶液、100mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(PE:EtOAc 20:1~10:1)によって精製し、tert-ブチル3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル]アゼチジン-1-カルボキシレート(160mg、8.1%)を無色油状物として得た。MS(ESI):m/z=300.1[M-C4H8+H]+.
tert-ブチル3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル]アゼチジン-1-カルボキシレート(230mg、0.650mmol)のEtOAc(10mL)中溶液に、25℃でPd/C 10%(150.0mg)を添加し、混合物をH2のバルーン下、40℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、表題化合物(180mg、77%)を無色油状物として得た。MS(ESI):m/z=304.1[M-C4H8+H]+.
tert-ブチル3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(180mg、0.500mmol)の無水DCM(10mL)中の溶液に、25℃でTFA(1.0mL、1.19mmol)を添加し、混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン;2,2,2-トリフルオロ酢酸(150mg、80%)を無色油状物として得た。MS(ESI):m/z=260.1[M+H]+.
実施例[3H]4
[3H](4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
[3H](4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
[3H]メチルノシレート(1.85GBq、50mCi、0.61μmol)のDMF(100μl)中溶液に、DMF(150μl)に溶解したフェノール前駆体(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(0.57mg,l.33μmol)を添加した。炭酸セシウム(1mg、3.07μmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した後、H2OおよびTBMEで処理した。有機層を分離した後、水層を再びTBMEで抽出した。合わせた有機層を1 N NaOHおよびH2Oで連続的に洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、粗製生成物をHPLC(X-Terra Prep RP-18、10×150mm、ACN/H2O(5%のアセトニトリルを含有)、3ml/分、210nm)によって精製した。固相抽出(Sep-Pak Plus C18)によって純粋なトリチウム標識化合物を単離し、エタノール溶液としてカートリッジから溶出し、放射性化学純度98.2%および特異的活性3.03 TBq/mmol(82Ci/mmol)で標的化合物655MBq(17.7mCi)が得られ、これは質量分析(MS)によって決定された。標識化合物の同一性は、HPLC(非標識参照標準を同時注入することによって)およびMSによって確認した。MS:m/z=442[M(H)+H]+(4%),444[M(3H)+H]+(0%),446[M(3H2)+H]+(4%),448[M(3H3)+H]+(92%).
中間体:
a)(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
a)(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[3-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェネチル]アゼチジン-1-カルボニル]ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(20mg、45.3μmol)をDCM(0.5ml)と合わせた。0℃に冷却した後、BBr3(11.3mg、4.29μl、45.3μmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液の添加によってクエンチし、次いで、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製化合物を分取HPLCにより精製し、標題化合物(8mg、41%)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z=428.2[M+H]+.
攪拌棒を備えたバイアルに、[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(CAS NR 870987-63-6)(1.42mg、1.27μmol)、ブロモシクロブタン(17.1mg、127μmol)、(4aR,8aS)-6-[3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(50mg、127μmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(31.5mg、39.1μl、127μmol)および無水炭酸ナトリウム(26.9mg、254μmol)を添加した。バイアルを密封し、Ar下に置いた後、DME(1mL)を添加した。別のバイアルに、ジクロロニッケル1,2-ジメトキシエタン(2.79mg、12.7μmol)および4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジン(3.4mg、12.7μmol)を添加した。プレ触媒バイアルを密封し、Arでパージし、DME(4mL)を添加した。プレ触媒バイアルを5分間超音波処理し、その後、0.4mL(0.5mol%触媒)をシリンジで反応容器に通した。反応混合物をArで脱気した。反応物を撹拌し、420nmランプで14.5時間照射した。空気への曝露によって反応をクエンチし、フィルタにかけ、少量のEtOAcで洗浄した。濾液をシリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィによって12gのカラム上にてn-ヘプタン:EtOAc/EtOH 3/1(80:20~10:90)の勾配で溶出するMPLC(ISCO)システムを用いて精製し、所望の化合物を淡褐色ガムとして得た(22mg;47%)。ACN:H2O(0.1%ギ酸)(35:65~100:0)の勾配を用いた分取HPLC(YMC-Triart C18カラム)でさらに精製し、所望の化合物を無色固体として得た(15mg、32%)。MS(ESI):m/z=370.3[M+H]+.
3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン塩酸塩(CAS NR 90561-74-3)(83.0mg、334μmol)および4-ニトロフェニル(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシレート(BB2)(107mg、334μmol)のACN(2mL)中懸濁液に、DIPEA(173mg、233μL、1.34mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。黄色溶液を蒸発させた。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEA)(20:80~98:2)の勾配を使用する分取HPLC(Gemini NXカラム)で精製し、所望の化合物(193mg、81%)を無色ゴムとして得た。MS(ESI):m/z=394.2[M+H]+.
実施例[11C]5
[11C](4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
[11C](4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
第3の工程において、前駆体として(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン4-メチルベンゼンスルホネート(4.7μmol、0.88mg)を用いて、上述の一般的な手順を適用した。生成物を、放射性化学純度99%超、およびモル活性64~96GBq/μmolで得た。
tert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(CAS NR 254454-54-1)(1.20g、4.24mmol)の2-プロパノール(15mL)中攪拌溶液に、(4-ブロモフェニル)ボロン酸(1.70g、8.48mmol)を室温で添加した。混合物に、THF(4.24mL、8.48mmol)中のrac-(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オール(29.3mg、254μmol)、ヨウ化ニッケル(II)(79.5mg、254μmol)およびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド2 MをAr下で添加した。混合物をマイクロ波オーブン中、80℃で30分間加熱した。反応混合物を水およびEtOAcに注ぎ入れた。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、n-ヘプタン:EtOAc(100:0~50:50)の勾配で溶出するMPLCシステムを使用して、最初に40gで、次いで80gカラムでさらに2回シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、所望の化合物(440mg、33%)を無色油状物として得た。MS(ESI):m/z=256.0[M-C4H8+H]+.
表題化合物を、ブロモシクロブタン(381mg、2.82mmol)およびtert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(440mg、1.41mmol)から(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(実施例5)と同様に調製した。125mg(30%)の無色固体。MS(ESI):m/z=232.1[M-C4H8+H]+.
tert-ブチル3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(390mg、1.36mmol)のEtOAc(6mL)中の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(258mg、1.36mmol)を添加し、混合物を密閉管中で1時間還流撹拌した。反応混合物を4℃の冷蔵庫で30分間冷却し、次いで、固体を濾過によって回収した。フィルタケーキを少量のEtOAcで洗浄して乾燥させ、表題化合物(377mg、73%)を淡褐色固体として得た。MS(ESI):m/z=188.2[M+H]+.
実施例6
(4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
ビス(トリクロロメチル)カルボネート(39.9mg、134μmol)および重炭酸ナトリウム(64.5mg、768μmol)をAr下で合わせた。DCM(10ml)を添加して懸濁液を得た。(4aR,8aS)-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(BB1)(30mg、192μmol)を0℃で懸濁液に添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌した後、室温で20時間撹拌した。6-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2,2-トリフルオロアセテート(64.8mg、192μmol)およびDIPEA(99.3mg、134μl、768μmol)を添加した。得られた灰白色の懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)に注ぎ、DCMで抽出した(2×50mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%~10%のDCM中MeOH)により精製した。52mg(65%)、白色泡状物。MS(ESI):m/z=406.2[M+H]+.
Ar下-78℃で、(2,6-ジフルオロベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(CAS NR 159783-80-9)(0.5g、1.07mmol)を無水THF(5ml)に溶解し、LHMDS(2.13ml、2.13mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。次いで、室温で、tert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(CAS NR 1181816-12-5)(225mg、1.07mmol)を添加し、混合物を85℃で一晩撹拌した。TBDMEを添加し、沈殿中のTPPOを濾別した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%~80% EtOAc)によって精製した。114mg(33%)、白色固体。MS(ESI):m/z=266.2[M-C4H8+H]+.
tert-ブチル6-(2,6-ジフルオロベンジリデン)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.114g、355μmol)をEtOAc(2ml)に溶解した。フラスコをパージし、Arを戻し充填し、Pd/C 10%(37.8mg、35.5μmol)を添加し、反応物をH2下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでフィルタにかけ、EtOAcで洗浄し、HVで乾燥させた。112mg(98%)、無色油状物。MS(ESI):m/z=268.2[M-C4H8+H]+.
tert-ブチル6-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(112mg、346μmol)のDCM(3ml)中溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(197mg、1.73mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した後、HV上で揮発性物質を蒸発させた(Tolで洗浄)。124mg(定量的)、無色油状物。MS(ESI):m/z=224.1[M+H]+.
実施例[11C]6
[11C](4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
[11C](4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
第3の工程において前駆体として6-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2,2-トリフルオロアセテート(4.7μmol、1.05mg)を使用して、上記の一般的な手順を適用した。生成物を、放射性化学純度99%超で得た。
実施例7
(4aR,8aS)-6-[6[(2-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-6-[6[(2-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-イウム-3-オン;(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]ブタン二酸;(2S,3S)-4-ヒドロキシ-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]-4-オキソブタノエート;水和物(BB1の塩)(100mg、144μmol)をACN(2mL)に懸濁し、TEA(102mg、140μl、1mmol)を室温で撹拌しながら添加した。次いで、ビス(1,2,4トリアゾール-1-イル)メタノン(23.6mg、144μmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。ACN(100μl)に溶解した6-(2-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン2,2,2-トリフルオロアセテート(57.1mg、172μmol)を室温で滴加した。反応混合物を50℃で10分間撹拌し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(2mL)でクエンチし、次いで、TBME(4mL)で抽出した。有機層を5%NaHCO3(2mL)水溶液、次いで0.5 M HCl(1mL)およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20g、0%~10% DCM中MeOH)によって精製した。52mg(91%)、白色泡状物。MS(ESI):m/z=400.2[M+H]+.
Ar下、-78℃で、(2-メトキシベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(CAS NR 64820-07-1)(0.5g、1.08mmol)を無水THF(10ml)に溶解し、LHMDS(2.16ml、2.16mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。次いで、室温で、tert-ブチル6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(CAS NR 1181816-12-5)(228mg、1.08mmol)を添加し、混合物を85℃で一晩撹拌した。TBDMEを添加し、沈殿中のTPPOを濾別した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20g、0%~80% ヘプタン中EtOAc)によって直接精製した。166mg(49%)、黄色固体。MS(ESI):m/z=260.2[M-C4H8+H]+.
tert-ブチル6-(2-メトキシベンジリデン)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(166mg、526μmol)をEtOAc(3ml)に溶解した。フラスコをパージし、Ar(×3)を戻し充填した。Pd-C 10%(56mg、52.6μmol)を添加し、反応物をH2下で2時間攪拌した。混合物をセライトパッドでフィルタにかけ、EtOAcで洗浄し、HVで乾燥させた。120mg(72%)、無色油状物。MS(ESI):m/z=262.2[M-C4H8+H]+.
tert-ブチル6-(2-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(120mg、378μmol)のDCM(3ml)中溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(216mg、145μl、1.89mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をHV下で濃縮した(Tolで洗浄)。125mg(100%)、無色油状物。MS(ESI):m/z=218.1[M+H]+.
実施例[3H]7
(4aR,8aS)-6-[6-[(2-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン RO 7425945-000-001
(4aR,8aS)-6-[6-[(2-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン RO 7425945-000-001
[3H]メチルノシレート(1.85GBq、50mCi、0.625μmol)のDMF(100μl)中溶液に、DMF(150μl)に溶解したフェノール前駆体(4aR,8aS)-6-(6-(2-ヒドロキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(0.48mg、l.25μmol)を添加した。炭酸セシウム(1mg、3.13μmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した後、H2OおよびTBMEで処理した。有機層を分離した後、水層を再びTBMEで抽出した。合わせた有機層を1N NaOHおよび水で連続的に洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、粗製生成物をHPLC(X-Terra Prep RP-18、10×150mm、ACN/H2O(5%のACNを含有)、3ml/分、210nm)によって精製した。固相抽出(Sep-Pak Plus C18)によって純粋なトリチウム標識化合物を単離し、エタノール溶液としてカートリッジから溶出し、放射性化学純度99.5%および特異的活性3.06TBq/mmol(82.8Ci/mmol)で標的化合物185MBq(5.0mCi)が得られ、これは質量分析(MS)によって決定された。標識化合物の同一性は、HPLC(非標識参照標準を同時注入することによって)およびMSによって確認した。MS:m/z=400[M(H)+H]+(3%),402[M(3H)+H]+(0%),404[M(3H2)+H]+(4%),406[M(3H3)+H]+(93%).
tert-ブチル6-(2-メトキシベンジル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(102mg、321μmol)をDCM(2ml)に溶解した。BBr3(161mg、60.8μl、643μmol)を0℃で添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液を添加してクエンチし、EtOAc/THFにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。65mg(99%)、褐色油状物。MS(ESI):m/z=204.2[M+H]+.これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
b)(4aR,8aS)-6-[6[(2-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6-イウム-3-オン;(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]ブタン二酸;(2S,3S)-4-ヒドロキシ-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]-4-オキソブタノエート;水和物(BB1の塩)(175mg、251μmol)をACN(4mL)に懸濁し、TEA(178mg、245μl、1.76mmol)を室温で撹拌しながら添加した。次いで、ビス(1,2,4トリアゾール-1-イル)メタノン(41.2mg、251μmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。ACN(200μl)に溶解した2-((2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メチル)フェノール(61.3mg、301μmol)を室温で滴加した。反応混合物を50℃で10分間撹拌し、室温で3時間撹拌した。室温に冷却した後、水(2mL)を添加し、生成物をTBME(4mL)で抽出した。有機層を5%NaHCO3(2mL)水溶液、次いで0.5 M HCl(1mL)およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、20g、0%~10%DCM中MeOH)によって精製し、表題化合物を得た。48mg(47%、純度95%)、白色固体。MS(ESI):m/z=386.2[M+H]+.
tert-ブチル3-(4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(150mg、473μmol)を1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(2ml)に溶解し、マイクロ波中150℃で40分間攪拌した。次いで、溶液を完全に蒸発させた。粗製中間体をACN(1.5ml)に懸濁し、4-ニトロフェニル(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシレート(BB2)(152mg、473μmol)およびDIPEA(244mg、330μl、1.89mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を完全に蒸発させた。生成物を、ACN:H2O(0.1% TEA)(20:80から40:60から55:45から0:100)の勾配を用いた分取HPLC(YMC-Triartカラム)で精製し、所望の化合物を無色固体として得た(32mg;17%)。MS(ESI):m/z=400.3[M+H]+.
中間体:
a)tert-ブチル3-(4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
中間体:
a)tert-ブチル3-(4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
表題化合物を、1-ブロモ-4-(シクロペンチルオキシ)ベンゼン(CAS NR 30752-30-8)(400mg、1.66mmol)およびtert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(588mg、2.49mmol)から(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(実施例5)と同様に調製した。444mg(84%)、無色油状物。MS(ESI):m/z=262.1[M+H]+.
(4aR,8aS)-6-(3-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(0.056g、169μmol)および炭酸カリウム(28mg、203μmol)のDMF(0.7mL)中懸濁液に、1-ヨード-2-メチルプロパン(37.3mg、23.3μL、203μmol)を添加し、混合物を室温で一晩、次いで、50℃で3時間撹拌した。さらなる1-ヨード-2-メチルプロパン(37.3mg、23.3μL、203μmol)および炭酸カリウム(28mg、203μmol)を添加し、撹拌を50℃で一晩続けた。1-ヨード-2-メチルプロパン3分の1(62.2mg、38.9μL、338μmol)を添加し、撹拌を50℃でさらに2時間続けた。混合物をフィルタにかけ、フィルタケーキを数滴のDMFで洗浄した。生成物を、ACN:H2O(0.1%HCOOH)(20:80~100:0)の勾配を使用する分取HPLC(Gemini NXカラム)で精製し、所望の化合物を無色固体(8mg;12%)として得た。MS(ESI):m/z=388.2[M+H]+.
表題化合物を、1-ブロモ-4-(tert-ブトキシ)ベンゼン(CAS NR 60876-70-2)(400mg、1.75mmol)およびtert-ブチル3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(618mg、2.62mmol)から(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(実施例5)と同様に調製した。241mg(41%、純度90%)、無色固体。MS(ESI):m/z=250.2[M-C4H8+H]+.
tert-ブチル3-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(161mg、527μmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(100mg、527μmol)のEtOAc(1ml)中、溶液を室温で5時間撹拌した。さらなる4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(20.1mg、105μmol)を添加し、反応物を室温で30分間攪拌した。DIPEA(273mg、368μL、2.11mmol)を添加し、懸濁液を完全に蒸発させた。中間体をACN(1ml)に懸濁し、4-ニトロフェニル(4aR,8aS)-3-オキソヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3b][1,4]オキサジン-6(5H)-カルボキシレート(BB2)(199mg、527μmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を完全に蒸発させた。生成物を、H2O(0.1% TEA)中ACN(10~70~100%)の勾配を使用する分取HPLC(Gemini NXカラム)で精製し、所望の化合物を無色固体として得た(49mg;24%)。MS(ESI):m/z=388.3[M+H]+.
実施例10、11および12
(4aR,8aS)-6-[3-[2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(10)
(4aR,8aS)-6-[3-[2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(10)
(4aR,8aS)-6-[3-[(Z)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(11)
(4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(12)
トリホスゲン(14mg、0.048mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解した。(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(BB1)(20mg、0.129mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.284mmol)のDMF(5mL)中の混合物をトリホスゲンの撹拌溶液にゆっくり添加した。さらに5分間撹拌した後、3-(2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ビニル)アゼチジン(27mg、0.129mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.284mmol)のCH2Cl2(2mL)中の溶液を一度に添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を蒸発乾固し、EtOAcに再溶解し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインを添加し、MgSO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、1:10(v/v)MeOH/DCM)によって精製し、(4aR,8aS)-6-[3-[2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オンを淡黄色油状物(18mg、37%)として得た。HRMS(ESI)calculated for C20H23F2N3NaO3
+[M+Na]+414.1600m/z,found 414.1597m/z.
(E)-異性体および(Z)-異性体は、半分取HPLCによって少量で得た。
(4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン:白色粉末;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J=7.9Hz,1H),7.07-6.96(m,2H),6.80(s,1H,CONH-),5.65(dd,J=19.9,9.7Hz,1H),4.42-4.17(m,4H),4.04-3.80(m,4H),3.61-3.49(m,2H),3.48-3.40(m,1H),3.16-3.05(m,2H),2.33(s,3H),2.01-1.93(m,1H),1.89-1.77(m,1H)
(4aR,8aS)-6-[3-[(Z)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン:無色油状物;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.10(m,3H),6.67(s,1H,CONH-),5.60(dd,J=35.8,8.5Hz,1H),4.40-4.20(m,4H),4.05-3.75(m,5H),3.60-3.41(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.31(d,J=2.0Hz,3H),2.01-1.94(m,1H),1.90-1.79(m,1H).C20H23F2N3NaO3
+[M+Na]+についてのHRMS(ESI)算出値414.1600m/z、実測値414.1597m/z.
3-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド(3.00g、21.72mmol)、亜リン酸ジエチル(6.00g、43.43mmol)およびトリエチルアミン(88mg、0.87mmol)の混合物を50℃で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、続いてEt2Oで洗浄し、表題化合物を白色粉末(4605mg、77%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.14(m,3H),5.00(d,J=10.6Hz,1H),4.21-3.97(m,4H),2.31-2.28(m,3H),1.44-1.13(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ20.81.C12H18FNaO4P+[M+Na]+についてのHRMS(ESI)算出値299.0819m/z、実測値299.0818m/z.
ジエトキシホスホリル-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)メタノール(1.00g、3.62mmol)のDCM(20mL)中溶液に、DCM(2mL)に溶解したジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(876mg、5.43mmol)をシリンジを用いて0℃でゆっくりと添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液を反応物に注ぎ、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、1:2(v/v)酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、淡黄色油状物(513mg、51%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.21(m,1H),7.20-7.14(m,2H),5.65(dd,J=44.7,7.8Hz,1H),4.25-4.04(m,4H),2.33-2.28(m,3H),1.40-1.26(m,6H).C12H17F2NaO3P+[M+Na]+についてのHRMS(ESI)算出値301.0776m/z、実測値301.0774m/z.
4-[ジエトキシホスホリル(フルオロ)メチル]-2-フルオロ-1-メチル-ベンゼン(100mg、0.36mmol)をTHF(10mL)に溶解し、-78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(50mg、0.47mmol)を窒素下で添加し、反応物を-78℃で30分間撹拌した。1-Boc-アゼチジン-3-カルボキシアルデヒド(87mg、0.47mmol)を-78℃で滴加し、混合物をゆっくりと室温に加温し、一晩撹拌した。H2Oを注いで反応をクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、1:10(v/v)酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、黄色油状物(44.3mg、40%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.13(m,2H),7.04-6.98(m,1H),5.71-5.54(m,1H),4.23 and 4.18(t,J=8.5Hz,2H),3.85-3.73(m,2H),3.52-3.39(m,1H),2.36-2.27(m,3H),1.48 and 1.46(s,9H).C17H21F2NNaO2
+[M+Na]+についてのHRMS(ESI)算出値332.1433m/z、実測値332.1433m/z.
tert-ブチル3-(2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ビニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(87mg、0.28mmol)を室温でDCM 2mLに溶解し、TFA(386mg、3.39mmol)で処理した。出発物質が消費されると、反応物をNa2CO3飽和水溶液で中和し、DCMで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣は、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
実施例[11C]10
[11C](4aR,8aS)-6-[3-[2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
[11C](4aR,8aS)-6-[3-[2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン
第3の工程において、前駆体として3-(2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ビニル)アゼチジン(4.7μmol、0.98mg)を用いて、上述の一般的な手順を適用した。生成物を、放射性化学純度99%超、およびモル活性39~53GBq/μmolで得た。
MAGL阻害活性
アラキドン酸を生じる天然基質である2-アラキドノイルグリセロールの加水分解に続いて酵素活性を検出することで、MAGL阻害活性について化合物をプロファイリングし、続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイを、以下「2-AGアッセイ」と略記する。
アラキドン酸を生じる天然基質である2-アラキドノイルグリセロールの加水分解に続いて酵素活性を検出することで、MAGL阻害活性について化合物をプロファイリングし、続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイを、以下「2-AGアッセイ」と略記する。
2-AGアッセイを、384ウェルのアッセイプレート(PP、Greiner、カタログ番号784201)中で、総体積20μLで実施した。化合物希釈物を、ポリプロピレンプレート中、100%DMSO(VWR Chemicals 23500.297)中にて3倍希釈ステップで作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を12.5μM~0.8pMとした。0.25μLの化合物希釈物(100%DMSO)を、アッセイ緩衝液(50mM TRIS(GIBCO、15567-027)、1mMのEDTA(Fluka、03690-100ml)、0.01%(v/v)Tween)中の9μLのMAGLに添加した。振盪後、プレートを室温で15分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の10μLの2-アラキドノイルグリセロールを添加した。アッセイにおける最終濃度は、50pM MAGLおよび8μM 2-アラキドノイルグリエロール(arachidonoylglyerol)であった。振盪後、室温で30分間インキュベーションした後、4μMのd8-アラキドン酸を含有する40μLのアセトニトリルを添加して、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインSPEシステム(Agilent Rapidfire)をトリプル四重極質量分析計(Agilent 6460)と組み合わせて追跡した。C18 SPEカートリッジ(G9205A)を、アセトニトリル/水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について303.1→259.1、d8-アラキドン酸について311.1→267.0の質量遷移に従って、負エレクトロスプレーモードで操作した。化合物の活性は、強度比[アラキドン酸/d8-アラキドン酸]に基づいて算出した。
3Hリガンドのインビトロオートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィーを、MAGL WTおよびkoマウス由来の新鮮凍結脳の矢状切片に対して行った(C57BL6/6NTac-Mgllem4993_02Tac)。脳標本からの組織切片(10μm)を、-17℃のチャンバー温度および-15℃の対象物温度でクライオスタット(Leica CM3050)で切断し、顕微鏡ガラススライド(HistoBond、Paul Marienfeld GmbH、Lauda-Konigshofen、Germany)上で融解マウントした。脳切片を、1nMの放射性リガンドを含有する室温の0.1% BSAを含む50mM トリス-HCl緩衝液pH7.4中で30分間インキュベートした。切片を氷冷50mM トリス-HCl緩衝液中で10分間3回リンスし、続いて氷冷H2Oに3回浸し、4℃で風乾した後、トリチウムマイクロスケールを有するトリチウム感受性イメージングプレート(BAS-IP TR 2025、Fujifilm、Dielsdorf、Switzerland)に室温で5日間曝露した。イメージングプレートを高解像度蛍光体イメージャ(Fuji BAS-5000,Bucher Biotec AG,Basel,Switzerland)でスキャンし、選択した脳領域の結合強度を、MCID M2画像分析ソフトウェア(バージョン7;InterFocus Imaging GmbH,Mering,Germany)を使用して定量化した。図1は、矢状マウス脳切片における[3H]1、[3H]2、[3H]3および[3H]4のインビトロオートラジオグラフィー結果を示す。4つ全ての放射性リガンドのMAGLへの選択的結合がwt組織サンプル(トウ列)で観察される。優れた選択性および低い非特異的結合が、MAGL ko組織切片における結合の非存在によって実証される(下段)。11Cトレーサのインビトロオートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィーを、MAGL WTおよびkoマウス由来の新鮮凍結脳の矢状切片に対して行った(C57BL6/6NTac-Mgllem4993_02Tac)。脳標本からの組織切片(10μm)を、-17℃のチャンバー温度および-15℃の対象物温度でクライオスタット(Leica CM3050)で切断し、顕微鏡ガラススライド(HistoBond、Paul Marienfeld GmbH、Lauda-Konigshofen、Germany)上で融解マウントした。脳切片を、1nMの放射性リガンドを含有する室温の0.1% BSAを含む50mM トリス-HCl緩衝液pH7.4中で30分間インキュベートした。切片を氷冷50mM トリス-HCl緩衝液中で10分間3回リンスし、続いて氷冷H2Oに3回浸し、4℃で風乾した後、トリチウムマイクロスケールを有するトリチウム感受性イメージングプレート(BAS-IP TR 2025、Fujifilm、Dielsdorf、Switzerland)に室温で5日間曝露した。イメージングプレートを高解像度蛍光体イメージャ(Fuji BAS-5000,Bucher Biotec AG,Basel,Switzerland)でスキャンし、選択した脳領域の結合強度を、MCID M2画像分析ソフトウェア(バージョン7;InterFocus Imaging GmbH,Mering,Germany)を使用して定量化した。図1は、矢状マウス脳切片における[3H]1、[3H]2、[3H]3および[3H]4のインビトロオートラジオグラフィー結果を示す。4つ全ての放射性リガンドのMAGLへの選択的結合がwt組織サンプル(トウ列)で観察される。優れた選択性および低い非特異的結合が、MAGL ko組織切片における結合の非存在によって実証される(下段)。11Cトレーサのインビトロオートラジオグラフィー
Wistarラットからの10μmの矢状脳切片をインビトロオートラジオグラフィーで使用した。試験日に、スライス片を氷上で融解し(10分)、30mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、1.2mM MgCl2、110mM NaCl、5mM KCl、2.5mM CaCl2、および1%脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン(pH7.4、0℃)を含有する水性緩衝液中で10分間プレコンディショニングした。組織サンプルを風乾させ、その後、放射性トレーサまたは放射性トレーサとブロッカーとしての冷MAGL阻害剤との混合物と、周囲温度で30分間インキュベートした。インキュベート時間が完了すると、切片を上記の水性緩衝液中で3分間1回洗浄し、1%脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンを含まない記載する水性緩衝液中で2分間2回洗浄した。蒸留水中に2回急速浸漬した後、切片を風乾させ、蛍光体イメージプレートに1時間曝露した。フィルムをBAS5000リーダー(Fuji)によってスキャンし、AIDAソフトウェア、バージョン4.50.010(Raytest Isotopenmessgerate GmbH)を使用してデータを分析した。[11C]1については、10μM SAR127303および10μg/mL 10をブロッカーとして使用した。[11C]5については、10μM SAR127303および10μM PF-06795071をブロッカーとして使用した。図2は、矢状ラット脳切片に対する[11C]1(A)および[11C]5(B)のインビトロオートラジオグラフィー結果を示す。両方の放射性リガンドがMAGLに選択的に結合し、結合は、高濃度の冷MAGL阻害剤との共インキュベートによって阻止することができ、したがって優れた選択性および特異性を実証する。
[3H](4aR,8aS-6-[6-[(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン(実施例[3H]2)のMAGLへのインビボ結合
雄のCD(SD)ラットをビヒクルまたは選択的MAGL阻害剤で前処理し、60分後に1mCi/kgの[3H]2(5.5μg/kgの用量に相当)を静脈内投与した。ラットを、放射性リガンドの投与の90分後に断頭によって屠殺した。脳を迅速に取り出し、その矢状軸に沿って2つに分けた。凍結切除後に、脳の半分をドライアイスで凍結した。半球をクライオスタットに入れ、矢状切片(厚さ10μm)を切断した。脳切片をHistobondガラススライド(Marienfeld Laboratories Glassware、Germany)にマウントし、室温で乾燥させ、トリチウムマイクロスケールと共にトリチウム感受性イメージングプレート(BAS-TR2025)に5日間曝露した。イメージングプレートをFujifilm BAS-5000高解像度蛍光体イメージャでスキャンし、目的の脳領域に結合した[3H]2の量をMCID M2画像分析システム(Imaging Research Inc.,St.Catherines,Ontario,Canada)で定量した。図3は、[3H]2の注入の90分後に得られた矢状脳切片のエクスビボオートラジオグラフィー画像を示す。MAGLへの選択的および特異的な結合(上)は、高用量のMAGL阻害剤の共投与によって阻止される(下)。
雄のCD(SD)ラットをビヒクルまたは選択的MAGL阻害剤で前処理し、60分後に1mCi/kgの[3H]2(5.5μg/kgの用量に相当)を静脈内投与した。ラットを、放射性リガンドの投与の90分後に断頭によって屠殺した。脳を迅速に取り出し、その矢状軸に沿って2つに分けた。凍結切除後に、脳の半分をドライアイスで凍結した。半球をクライオスタットに入れ、矢状切片(厚さ10μm)を切断した。脳切片をHistobondガラススライド(Marienfeld Laboratories Glassware、Germany)にマウントし、室温で乾燥させ、トリチウムマイクロスケールと共にトリチウム感受性イメージングプレート(BAS-TR2025)に5日間曝露した。イメージングプレートをFujifilm BAS-5000高解像度蛍光体イメージャでスキャンし、目的の脳領域に結合した[3H]2の量をMCID M2画像分析システム(Imaging Research Inc.,St.Catherines,Ontario,Canada)で定量した。図3は、[3H]2の注入の90分後に得られた矢状脳切片のエクスビボオートラジオグラフィー画像を示す。MAGLへの選択的および特異的な結合(上)は、高用量のMAGL阻害剤の共投与によって阻止される(下)。
マウスにおけるインビボPETスキャン
全ての動物をTaconicから購入した。実験中、動物をイソフルランで麻酔した。[11C]1(8.7~10.8MBq)の静脈内注入の1分後に動的PETスキャンを開始し、1時間継続し、次いで解剖学的配向についてCTを行った。全脳の時間-活性曲線をPMOD、バージョン4.002(PMOD Technologies)によって算出し、SUVとして提示し、これは、減衰補正された放射活性/cm3を体重1グラム当たりの注入用量で割った値を示した。図4は、MAGL KOマウスおよび対応するWTにおける[11C]1からの全脳の時間活性曲線を示す。
全ての動物をTaconicから購入した。実験中、動物をイソフルランで麻酔した。[11C]1(8.7~10.8MBq)の静脈内注入の1分後に動的PETスキャンを開始し、1時間継続し、次いで解剖学的配向についてCTを行った。全脳の時間-活性曲線をPMOD、バージョン4.002(PMOD Technologies)によって算出し、SUVとして提示し、これは、減衰補正された放射活性/cm3を体重1グラム当たりの注入用量で割った値を示した。図4は、MAGL KOマウスおよび対応するWTにおける[11C]1からの全脳の時間活性曲線を示す。
Claims (19)
- (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[(2-メトキシフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(シクロペントキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-イソブトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[(Z)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;および
(4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)ビニル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[6-[(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-シクロブチルフェニル)アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;および
(4aR,8aS)-6-[6-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、請求項1に記載の1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]アゼチジン-1-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;および
(4aR,8aS)-6-[6-[(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル]-4,4a,5,7,8,8a-ヘキサヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン;
からなる群から選択される、請求項1に記載の1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記1つまたは複数の放射性同位体が、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)および/またはオートラジオグラフィーのための画像化同位体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記1つまたは複数の放射性同位体が、3H、11C、14C、13N、15Oおよび18Fからなる群から独立して選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記1つまたは複数の放射性同位体が、3H、11Cおよび18Fからなる群から独立して選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記1つまたは複数の放射性同位体が、11C、および18Fからなる群から独立して選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 1~4つの放射性同位体、例えば1、2、3または4つの放射性同位体を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 1~3つの放射性同位体、例えば1、2、または3つの放射性同位体を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 1つの放射性同位体を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩。
- モノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)占有率試験に使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物。
- 哺乳動物の脳におけるモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の画像診断に使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の1つまたは複数の放射性同位体を含む放射性標識化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 哺乳動物の脳におけるモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の画像診断方法であって、
(a)検出可能な量の請求項1~12のいずれか一項に記載の放射性標識化合物または請求項15に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与すること、および
(b)MAGLと会合している場合、前記放射性標識化合物を検出すること
を含む、方法。 - 哺乳動物の脳におけるモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の画像診断のための、請求項1~12のいずれか一項に記載の放射性標識化合物の使用。
- 哺乳動物の脳におけるモノアシルグリセロールリパーゼ(MAGL)の画像診断用の医薬の調製のための、請求項1~12のいずれか一項に記載の放射性標識化合物の使用。
- 本明細書で上述した発明。
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