MX2011001918A - Benzofuranos nuevos apropiados como precursores para compuestos que son utiles para formacion de imagenes de depositos amiloides. - Google Patents

Benzofuranos nuevos apropiados como precursores para compuestos que son utiles para formacion de imagenes de depositos amiloides.

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Seth Bjoerk
Nils Anders Nilsson
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados que son adecuados como precursores de compuestos útiles para obtener imágenes de depósitos amiloides en pacientes vivos, a sus composiciones, a métodos de uso y a procesos para preparar los compuestos. Los compuestos que derivan de estos precursores son útiles en métodos de imaginología in vivo de depósitos amiloides en el cerebro para permitir el diagnóstico ante mortem de la enfermedad de Alzheimer mediante tomografía por emisión de positrones (PET) así como la medición de la eficacia clínica de agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer. Además, la presente invención también divulga los compuestos precursores en forma cristalina.

Description

BENZOFU A OS NUEVOS APROPIADOS COMO PRECURSORES PARA COMPUESTOS QUE SON UTILES PARA FORMACION DE IMAGENES DE DEPOSITOS AMILOIDES Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados que son adecuados como precursores de compuestos útiles para obtener imágenes de depósitos amiloides en mamíferos como pacientes vivos, a sus composiciones, a métodos de uso y a procesos para preparar los compuestos. Los compuestos que derivan de estos precursores son útiles en métodos de imaginología in vivo de depósitos amiloides en el cerebro para permitir el diagnóstico ante mortem de la enfermedad de Alzheimer con técnicas de diagnóstico por imágenes como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) . Los compuestos también se pueden usar para medir la eficacia clínica de agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer. Además, la presente invención también divulga los compuestos precursores en forma cristalina.
La amiloidosis es una enfermedad metabólica progresiva e incurable, de causa desconocida que se caracteriza por depósitos anormales de proteínas en uno o más órganos o sistemas corporales. Las proteínas amiloides se elaboran, por ejemplo, por disfunción de la médula ósea. La amiloidosis, que se produce cuando la acumulación de depósitos amiloides afecta al funcionamiento normal del organismo, puede causar REF.:217822 insuficiencia orgánica o la muerte. Es una enfermedad rara, que aparece en aproximadamente ocho de cada 1.000.000 de personas. Afecta a ambos sexos por igual y generalmente se presenta después de los 40 años de edad. Se han identificado al menos 15 tipos de amiloidosis. Cada uno asociado a depósitos de diferentes tipos de proteína.
Las principales formas de amiloidosis son amiloidosis sistémica primaria, secundaria y familiar o hereditaria.
Existe otra forma de amiloidosis, que se asocia a la enfermedad de Alzheimer. La amiloidosis sistémica primaria se presenta habitualmente entre los 50 y 60 años de edad. Se diagnostican casi 2.000 nuevos casos anualmente, lo que hace de la amiloidosis sistémica primaria la forma más común de la enfermedad en los Estados Unidos. También conocida como amiloidosis de cadenas ligeras, puede presentarse asimismo en asociación con mieloma múltiple (cáncer de médula ósea) . La amiloidosis secundaria resulta de una infección crónica o una enfermedad inflamatoria. A menudo está asociada a poliserositis familiar recurrente o fiebre mediterránea familiar (una infección bacteriana caracterizada por escalofríos, debilidad, cefalea y fiebre recurrente), ileítis granulomatosa (inflamación del intestino delgado), enfermedad de Hodgkin, lepra, osteomielitis y artritis reumatoide.
La amiloidosis familiar o hereditaria es la única forma que se hereda de la enfermedad. Aparece en miembros de la mayoría de los grupos étnicos y cada familia tiene un patrón característico de síntomas y órganos involucrados. Se cree que la amiloidosis hereditaria es autosómica dominante, lo que significa que sólo una copia del gen defectuoso es necesaria para causar la enfermedad. Un niño con alguno de sus padres con amiloidosis familiar tiene un 50-50 de riesgo de sufrir la enfermedad.
La amiloidosis puede afectar a cualquier órgano o sistema del organismo. El corazón, los ríñones, el aparato digestivo y el sistema nervioso son los afectados más a menudo. Otros sitios comunes de acumulación de amiloides incluyen el cerebro, las articulaciones, el hígado, el bazo, el páncreas, el aparato respiratorio y la piel.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia, una enfermedad neurológica caracterizada por una pérdida de la capacidad mental suficientemente severa para interferir con las actividades normales del diario vivir, que dura al menos seis meses y que no es congénita. La EA aparece generalmente en la ancianidad y está caracterizada por una declinación de la funciones cognitivas como la capacidad para recordar, razonar y planificar.
Entre dos y cuatro millones de norteamericanos tienen EA; se espera que ese número aumente tanto como a 14 millones hacia mediados del siglo XXI a medida que la población en conjunto envejezca. Si bien un pequeño número de personas presentan la enfermedad entre los 40 y los 50 años de edad, la EA afecta predominantemente a los ancianos. La EA afecta aproximadamente a 3% de todas las personas entre 65 y 74 años de edad, aproximadamente a 20% de las personas entre 75 y 84, y aproximadamente a 50% de las mayores de 85.
La acumulación de péptido ß-amiloide (?ß) en el cerebro es una característica patológica de todas las formas de EA. Generalmente se acepta que el depósito de péptido ß-amiloide (?ß) cerebral es la principal influencia que lleva a la patogénesis de la EA. (Hardy J y Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002) .
Las técnicas de diagnóstico por imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT, por sus siglas en inglés) , son eficaces para monitorear la acumulación de depósitos amiloides en el cerebro y son técnicas útiles para medir la correlación con el progreso de la EA (consulte, por ej . , Miller, Science, 2006, 313, 1.376) . La aplicación de estas técnicas requiere radioligandos que ingresen fácilmente al cerebro y se unan selectivamente a los depósitos amiloides in vivo.
Existe la necesidad de compuestos que se unan a los amiloides que puedan atravesar la barrera hematoencefálica y en consecuencia, se puedan usar en diagnóstico. Por otra parte, es importante seguir la eficacia del tratamiento administrado a los pacientes con EA, mediante la determinación del efecto de el tratamiento por medición de los cambios en los niveles de placas de la EA.
Las propiedades de particular interés de un compuesto detectable que se una a los amiloides, aparte de su afinidad por los depósitos amiloides in vivo y su elevado y rápido ingreso en el cerebro, incluyen una unión inespecífica baja a los tejidos normales y una rápida depuración de los mismos. Estas propiedades son comúnmente dependientes de la lipofilicidad del compuesto (Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629) . Entre las moléculas pequeñas propuestas para obtener imágenes de las placas amiloides, se sintetizaron algunos análogos sin carga de la tioflavina T (Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2.740) . Se han publicado diferentes heterociclos isostéricos como posibles ligandos de unión a amiloides (Cai et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2.208; Kung et al. J". Med. Chem. 2003, 46, 237) . Se han descrito previamente derivados de benzofurano para usar como agentes para imaginología de amiloides (Ono et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2.725; Lockhart et al. J. Biol. Chem. 2005, 280 (9), 7.677; Kung et al. Nuclear Med. Biol. 2002, 29(6), 633; WO2003051859 y para usar en la prevención de la agregación del péptido beta-amiloide (Twyman et al. Tetrahedron Lett . 1999, 40(52), 9.383; Ho lett et al. Biochemical Journal 1999, 340(1), 283; Choi et al. Archives of Pharmacal Research 2004, 27(1), 19; Twyman et al . Bioorg. Med. Chem. Lett . 2001, 11(2), 255; O9517095 ) .
En una modalidad de la presente invención, se estipula el éster terc-but ílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales. En otra modalidad la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad más de la presente invención, se estipula el compuesto éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico o una de sus sales. En otra modalidad la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
Las estructuras químicas de estos compuestos son: II El compuesto I se refiere al éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2 -nitro-piridin-3 - il] -metil-carbámico y el compuesto II se refiere al éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico .
Se puede esperar que un compuesto sea más estable químicamente en un estado cristalino en comparación con el mismo compuesto en un estado amorfo, como se describe en Haleblian y McCrone J. Pharm. Sci 1969, 58, págs . 911-929, especialmente p. 913. Esta observación es común para moléculas pequeñas (es decir, no proteicas) pero no siempre es cierto para macromoléculas como las proteínas, como describen Pikal y Rigsbee, Pharm. Res. 1997, 14, págs. 1.379-1.387, especialmente p.1.379. Un estado cristalino es por lo tanto beneficioso para moléculas pequeñas como éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico y éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico, respectivamente .
Los rayos X serán dispersados por los electrones de los átomos de un compuesto. El material cristalino difractará los rayos X dando picos en las direcciones de la interferencia constructiva. Las direcciones son determinadas por la estructura cristalina, incluidos el tamaño y la forma de la celda. Todos los valores de °2 theta de los picos de difracción divulgados y/o reivindicados aquí se refieren a radiación Ka del Cu. Un material amorfo (no cristalino) no presentará los picos de difracción. Consulte por ejemplo Klug, H. P. & Alexander, L. E., X-Ray Diffraction Procedures For Polycrystalline and Amorphous Materials, 1974, John iley & Sons .
La capacidad de un compuesto para formar grumos o tortas sin control aumentará si el compuesto se calienta hasta cerca de su temperatura de fusión. Los grumos y las tortas tendrán diferentes propiedades de flujo y disolución en comparación con un polvo. El tratamiento mecánico de un polvo, como durante la reducción del tamaño de partícula, proporcionará energía al material y así dará la posibilidad de elevar la temperatura. El almacenamiento de un compuesto así como el transporte de un compuesto pueden llevar involuntariamente a un aumento de la temperatura.
La fusión es un evento endotérmico. Los eventos endotérmicos se pueden medir mediante, por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido.
Por consiguiente, es beneficioso para el éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales; y para el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico o una de sus sales, respectivamente, tener los eventos endotérmicos a una temperatura superior a la máxima temperatura esperada durante el uso normal para evitar que los compuestos formen una torta o grumos indeseables .
En otra modalidad de la presente invención, se estipula el éster terc-butílico del ácido [6- ( 5-etoximetoxi -benzofuran-2-il) -2 -nitro-piridin-3 - il] -metil-carbámico o una de sus sales, y el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico o una de sus sales, en forma cristalina.
En otra modalidad de la presente invención, se estipula el éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales, y el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico o una de sus sales, en forma cristalina, que comprenden picos de difracción de rayos X definidos y que tienen al menos un evento endotérmico con comienzo entre 70 °C y 300 °C.
En otra modalidad de la presente invención, se estipula el compuesto éster terc-butílico del ácido [6 - ( 5-etoximetoxi -benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales, en forma cristalina, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico de difracción específico a aproximadamente 2-theta = 13.51°.
En otra modalidad de la presente invención, se estipula el compuesto éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales, en forma cristalina, que comprende los picos de difracción siguientes: 11.27; 12.00; 13.51; 15.53; 16.82; 17.91 y 23.72 °2theta.
En otra modalidad más la forma cristalina comprende los picos de difracción siguientes: 6.97; 9.24; 11.27; 12.00; 13.51; 15.53; 16.82; 17.91 y 23.72 °2theta.
En otra modalidad de la presente invención, se estipula el compuesto éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico o una de sus sales, en forma cristalina, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico de difracción específico a aproximadamente 2-theta = 6.18°.
En otra modalidad de la presente invención, se estipula el compuesto éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico o una de sus sales, en forma cristalina, que comprende los picos de difracción siguientes: 6.18; 9.14; 11.67; 14.98 y 16.44 °2theta.
En otra modalidad más la forma cristalina comprende los picos de difracción siguientes: 6.18; 9.14; 11.67; 12.32; 14.65; 14.98; 16.44; 17.52 y 20.66 °2theta.
En otra modalidad de la presente invención, se estipula el uso del éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales y el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi -benzofuran-2 - il ) -6 -nitro-piridin-2 - il] -metil-carbámico o una de sus sales, como precursores sintéticos, para preparar un compuesto final útil para obtener imágenes de depósitos amiloides en mamíferos como pacientes vivos. En una modalidad, el éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales, o el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6 -nitro-piridin-2 -il] -metil-carbámico o una de sus sales, está en forma cristalina. En otra modalidad más los compuestos tienen un patrón de difracción descrito antes.
En otra modalidad de la presente invención, se estipula el uso del éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales, o el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico o una de sus sales, como un precursor sintético, en un proceso para la preparación de un compuesto marcado. En otra modalidad más el marcador es un átomo de 18F. En una modalidad, el éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales, o el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6 -nitro-piridin-2 -il] -metil-carbámico o una de sus sales, está en forma cristalina. En otra modalidad más los compuestos tienen un patrón de difracción descrito antes.
Los compuestos éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi -benzofuran-2 - il ) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales y éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico o una de sus sales son útiles en 1 preparación de compuestos (radio) marcados de las fórmula siguientes : 2- (6-Fluoro-5-metilamino-piridin-2-il) -benzofuran-5-ol 2- (2-Fluoro-6-metilamino-piridin-3-il) -benzofuran-5-ol En una modalidad, el éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales, o el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6 -nitro-piridin-2 -il] -metil-carbámico o una de sus sales, está en forma cristalina. En otra modalidad más los compuestos tienen un patrón de difracción descrito antes.
En otra modalidad de la presente invención, se estipula el uso del éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3 -il] -metil-carbámico o una de sus sales, o el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico o una de sus sales, en la preparación de compuestos 2- (6- [18F] -fluoro-5-metilamino-piridin-2-il) -benzofuran-5-ol y 2- (2- [18F] -fluoro-6-metilamino-piridin-3-il) -benzofuran-5-ol .
En una modalidad, el éster terc-butilico del ácido [6-(5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico o una de sus sales, o el éster terc-butilico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico o una de sus sales, está en forma cristalina. En otra modalidad más los compuestos tienen un patrón de difracción descrito antes.
En otra modalidad las sales del éster terc-butilico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico y del éster terc-butilico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico son sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, la detección se lleva a cabo mediante la técnica seleccionada entre gammagrafía, tomografía por emisión de positrones (PET) , imaginología por resonancia magnética y espectroscopia por resonancia magnética.
La figura 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo del éster terc-butilico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico. El eje vertical representa la intensidad (cuentas) y el eje horizontal representa la posición (°2theta para la radiación Ka del Cu) .
La figura 2 ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo del éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2 -nitro-piridin- 3 - il] -metil-carbámico en una escala diferente en el eje horizontal en comparación con la figura 1. El eje vertical representa la intensidad (cuentas) y el eje horizontal representa la posición (°2theta para la radiación Ka del Cu) .
La figura 3 ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo del éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2 -il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico. El eje vertical representa la intensidad (cuentas) y el eje horizontal representa la posición (°2theta para la radiación Ka del Cu) .
La figura 4 ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo del éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2 -il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico en una escala diferente en el eje horizontal en comparación con la figura 1. El eje vertical representa la intensidad (cuentas) y el eje horizontal representa la posición (°2theta para la radiación Ka del Cu) .
La figura 5 ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo del éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico (A) , el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico (B) , el sulfato de sodio (C) y el cloruro de sodio (D) . El eje vertical representa la intensidad (cuentas) y el eje horizontal representa la posición (°2theta para la radiación Ka del Cu) .
Una modalidad se refiere al compuesto éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil -carbámico según se describe en la figura 1.
Otra modalidad se refiere al compuesto éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil -carbámico según se describe en la figura 3.
Como se usa aquí, "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos y/o materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para usar en contacto con tejidos de mamíferos sin provocar una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones excesivos y acordes con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa aquí, "una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a asolvatos, que incluyen los anhidratos y solvatos desolvatados , y a solvatos, que incluyen los hidratos.
Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica preparando sales ácidas o básicas o cocristales de éstas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no exclusivamente, las sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; las sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como los ácidos carboxílieos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales atóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario formadas del compuesto original, por ejemplo, a partir de ácidos atóxicos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, las sales atóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, fosfórico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como láctico, maleico, cítrico, benzoico, metanosulfónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de ambos; generalmente se usan medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo .
Un compuesto o agente "marcado isotópicamente" , "radiomarcado" , "marcado", "detectable" o "que se une a amiloides detectable" o un "radioligando" es un compuesto en el que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza (es decir, de origen natural) . Una excepción no limitante es 19F, que permite la detección de una molécula que contiene este elemento sin enriquecimiento hasta un grado superior al que está en la naturaleza. Los compuestos que tienen el sustituyente 19F pueden por lo tanto también denominarse "marcados" o de manera análoga. Los radionúclidos adecuados (es decir, "isótopos detectables" ) que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no exclusivamente, 2H (que también se escribe con D por deuterio) , 3H (que también se escribe con T por tritio), "c, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 1 5I y 131I . Se debe comprender que un compuesto marcado isotópicamente sólo necesita ser enriquecido con un isótopo detectable hasta, o por encima, del grado que permita la detección con una técnica adecuada para la aplicación particular, por ejemplo en un compuesto detectable marcado con 1:LC, el átomo de carbono del grupo marcado del compuesto marcado puede estar constituido por 12C u otros isótopos de carbono en una fracción de las moléculas. El radionúclido a incorporar en los compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de los compuestos radiomarcados. Por ejemplo, para el radiomarcado in vitro de un receptor o una placa y en ensayos de competición, los compuestos que incorporen 3H, 14C o 125I serán en general los más útiles. Para las aplicaciones de imaginología in vivo nC, 13C, 18F, 19F, 120I, 123I, 131I, 75Br o 6Br serán en general los más útiles.
Los ejemplos de una "cantidad eficaz" incluyen cantidades que permiten obtener imágenes de depósito (s) amiloide(s) in vivo a niveles de biodisponibilidad para el uso farmacéutico o de imaginología, y/o prevenir la degeneración celular y la toxicidad asociadas con la formación de fibrilla.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar como precursores de un radioligando o como radioligandos , para determinar la presencia, ubicación y/o cantidad de uno o más depósitos amiloides en un órgano o un área corporal, inclusive el cerebro, de un animal o un ser humano. Los depósitos amiloides incluyen, pero no exclusivamente, depósitos de ?ß (amiloide beta) . Al permitir seguir la secuencia temporal de formación de depósitos amiloides, los compuestos de la invención, como precursores de un radioligando o como radioligandos, se pueden usar además para correlacionar la formación de depósitos amiloides con el inicio de síntomas clínicos asociados a una enfermedad, trastorno o afección. Los compuestos de la invención pueden, en última instancia, utilizarse para tratar y para diagnosticar una enfermedad, trastorno o afección caracterizados por el depósito de amiloides, como la EA, la EA familiar, el síndrome de Down, la amiloidosis y los homocigotos por el alelo E4 de la apolipoproteína .
Los compuestos de la invención, como precursores de un radioligando o como radioligandos , se pueden usar por lo tanto en un método in vivo para medir los depósitos de amiloides en un mamífero, que comprende los pasos de: (a) administrar una cantidad detectable de una composición farmacéutica como la indicada en el párrafo anterior, y (b) detectar la unión del compuesto al depósito amiloide en el suj eto .
El método determina la presencia y ubicación de los depósitos amiloides en un órgano o área corporal, preferentemente en el cerebro de un paciente. El método de la presente comprende la administración a un paciente de una cantidad detectable de una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la presente invención que se une a amiloides denominado "compuesto detectable" o una de sus sales farmacéuticamente aceptables soluble en agua.
Una "cantidad detectable" significa que la cantidad del compuesto detectable que se administra es suficiente para permitir la detección de la unión del compuesto al amiloide. Una "cantidad eficaz para imaginología" significa que la cantidad del compuesto detectable que se administra es suficiente para permitir la obtención de imágenes de la unión del compuesto al amiloide.
La invención emplea sondas amiloides que, junto con técnicas de neuroimaginología no invasivas como la espectroscopia por resonancia magnética (MRS) o la imaginología por resonancia magnética (MRI) , o de gammagrafía como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) , se usan para cuantificar la formación de depósitos amiloides in vivo. La expresión "imaginología in vivo" o "imaginología", se refiere a cualquier método que permita la detección de derivados marcados de benzofurano o benzotiofeno sustituidos con un heteroarilo como los descritos aquí. Para la gammagrafía, la radiación emitida desde el órgano o el área que se va a examinar se mide y se expresa como la unión total o como un cociente en el cual la unión total en un tejido se normaliza a (por ejemplo, se divide entre) la unión total en otro tejido del mismo sujeto durante el mismo procedimiento de imaginología in vivo. La unión total in vivo se define como la totalidad de la señal detectada in vivo en un tejido mediante una técnica de imaginología sin necesidad de corregir mediante una segunda inyección de una cantidad idéntica de un compuesto marcado junto con un gran exceso de un compuesto sin marcar, pero por lo demás químicamente idéntico. Un "sujeto" es un mamífero, preferentemente un ser humano, y muy preferentemente un ser humano que se sospecha que tiene demencia.
A los efectos de la obtención de imágenes in vivo, el tipo de instrumento de detección disponible es un factor fundamental al seleccionar un determinado marcador. Por ejemplo, los isótopos radioactivos y 19F son particularmente adecuados para la imaginología in vivo. El tipo de instrumento utilizado guiará la selección del radionúclido o isótopo estable. Por ejemplo, el radionúclido elegido debe tener un tipo de desintegración detectable por un determinado tipo de instrumento.
Otra consideración se refiere a la vida media del radionúclido. La vida media debe ser suficientemente larga para que siga siendo detectable en el momento de la máxima captación por parte del objetivo, pero suficientemente corta para que el huésped no sufra radiación nociva. Los compuestos radiomarcados de la invención se pueden detectar usando gammagrafía donde se detecta la irradiación gamma emitida de la longitud de onda apropiada. Los métodos de gammagrafía incluyen, pero no exclusivamente, SPECT y PET . Preferentemente, para la detección mediante SPECT, el radiomarcador elegido carecerá de emisión de partículas, pero producirá una gran cantidad de fotones en el intervalo de 140-200 keV.
Para la detección mediante PET, el radiomarcador será un radionúclido que emita positrones, como 18F o "C, que se aniquilarán para formar 2 rayos gamma, que serán detectados por la cámara de PET.
En la presente invención, se preparan precursores de compuestos/sondas que se unen a amiloides y estos compuestos/sondas son útiles para imaginología y cuantificación in vivo de formación de depósitos amiloides. Estos compuestos se deben usar junto con técnicas de neuroimaginología no invasivas como la espectroscopia por resonancia magnética (MRS) o la imaginología por resonancia magnética (MRI) , la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) . De conformidad con esta invención, los derivados de benzofurano sustituidos en la posición 2 con heteroarilo se pueden marcar con 19F o 13C para MRS/MRI mediante técnicas generales de química orgánica conocidas en el área. Los compuestos también se pueden radiomarcar, por ejemplo, con 18F, "c, 75Br, 76Br o 120I para PET mediante técnicas bien conocidas en el área como las descritas por Fowler, J. y olf, A. en "Positrón Emisssion Tomography and Autoradiography" 391-450 (Raven Press, 1986). Los compuestos también se puedan radiomarcar con 123I y 131I para SPECT mediante cualquiera de las varias técnicas conocidas en el área. Consulte, por ejemplo, Kulkarni, Int. J. Rad. Appl . & Inst . (Parte B) 18: 647 (1991) . Los compuestos también se pueden radiomarcar con radiomarcadores metálicos conocidos, como Tecnecio-99m (99mTc) . El compuesto radiomarcado con metal también se puede usar para detectar depósitos amiloides. La preparación de derivados radiomarcados de Tc-99m es bien conocida en el área. Consulte, por ejemplo, Zhuang et al. Nuclear Medicine & Biology 26 (2 ): 217-24 , (1999); Oya et al. Nuclear Medicine & Biology 25 (2) : 135-40 , (1998); y Hom et al. Nuclear Medicine & Biology 24 (6) :485-98, (1997). Además, los compuestos se pueden marcar con 3H, 14C y 1251, mediante métodos bien conocidos por los expertos, para la detección de placas amiloides en muestras in vitro y post mortem. Por otra parte, se pueden usar compuestos fluorescentes para la detección de placas presentes en muestras in vitro y post mortem empleando técnicas bien conocidas basadas en la detección de fluorescencia.
Los elementos particularmente útiles en espectroscopia por resonancia magnética incluyen 19F y 13C. Los radioisótopos adecuados a los efectos de esta invención incluyen emisores beta, emisores gamma, emisores de positrones y emisores de rayos X. Estos radioisótopos incluyen 120I, 123I, 131I, 125I, 18F, 1:LC, 75Br y 76Br. Los isótopos estables adecuados para usar en imaginología por resonancia magnética (MRI) o espectroscopia por resonancia magnética (MRS) , de acuerdo con esta invención, incluyen 19F y 13C. Los radioisótopos adecuados para la cuantificación in vitro de amiloides en homogeneizados de biopsia o tejido post-mortem incluyen 1251 , 14C y 3H. Los radiomarcadores preferidos son X1C y 18F para usar en imaginología PET in vivo, 123I para usar en imaginología SPECT, 19F para MRS/MRI, y 3H y 14C para estudios in vitro. Sin embargo, se puede utilizar cualquier método convencional para visualizar sondas diagnósticas de conformidad con esta invención.
Los compuestos finales radiomarcados que derivan de los compuestos de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio conocido por los expertos. Por ejemplo, la administración al animal puede ser local o sistémica y se puede llevar a cabo por vía oral, parenteral, por inhalación de un aerosol, tópica, rectal, inhalatoria, nasal, bucal, vaginal o mediante la implantación de un reservorio. El término "parenteral" como se usa aquí incluye la inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial , intramuscular, intraperitoneal , intratecal, intraventricular, intraesternal , intracraneal e intraósea y las técnicas de infusión.
Los niveles de dosificación pueden variar entre 0.001 pg/kg/día y aproximadamente 10.000 mg/kg/día. En una modalidad, el nivel de dosificación es entre 0.001 pg/kg/día y aproximadamente 10 g/kg/día. En otra modalidad, el nivel de dosificación es entre 0.01 yg/kg/día y aproximadamente 1.0 g/kg/día. Aún en otra modalidad, el nivel de dosificación es entre aproximadamente 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día .
El protocolo de administración y los niveles de dosificación exactos variarán dependiendo de varios factores que incluyen la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente; la determinación de los procedimientos de administración específicos sería parte de la rutina de cualquier experto.
El régimen puede incluir el pretratamiento y/o la coadministración de otros compuestos como por ejemplo uno más agentes terapéuticos.
Proceso para preparar los compuestos de la invención.
Esquema de reacción 1. Síntesis del ácido 5-etoximetoxi-benzofuran-2-borónico (4) 4 Una modalidad de la invención se refiere al proceso para preparar ácido 5 -etoximetoxi -benzofuran-2 -boronico , que comprende : convertir el compuesto 1 en el compuesto 2 con un reactivo de desprotección en un solvente; convertir el compuesto 2 en el compuesto 3 con una base y un reactivo protector en un solvente; y convertir el compuesto 3 en ácido 5 -etoximetoxi -benzofuran-2 -borónico mediante un proceso que comprende desprotonar el compuesto 3 con una base y mezclar el producto desprotonado con un borato de trialquilo en un solvente, donde ; el compuesto 1 corresponde a: el compuesto 2 corresponde a: el compuesto 3 corresponde a: El producto final de los diferentes pasos de reacción se puede purificar o recristalizar posteriormente si fuera necesario .
Los solventes adecuados para el paso a) son por ejemplo, pero no exclusivamente, solventes clorados como diclorometano, solventes aromáticos como tolueno, amidas como dimetilformamida y N-metilpirrolidona y alcanos como hexano y heptano, o sus mezclas.
Los solventes adecuados para el paso b) son por ejemplo, pero no exclusivamente, solventes clorados como diclorometano, solventes aromáticos como tolueno, amidas como dimetilformamida y N-metilpirrolidona, éteres como tetrahidrofurano, 2 -metiltetrahidrofurano, metil terc-butil éter y éter dietílico, y alcanos como hexano y heptano, o sus mezclas .
Los solventes adecuados para el paso c) son por ejemplo, pero no exclusivamente, solventes aromáticos como tolueno y xileno, éteres como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil éter, ciclopentil metil éter y éter dietílico, y alcanos como hexano y heptano, o sus mezclas.
En una modalidad el solvente que se usa en el paso a) es diclorometano, tolueno o N-metilpirrolidona.
En otra modalidad el solvente que se usa en el paso b) es ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano .
En otra modalidad más el solvente que se usa en el paso c) es hexano, tetrahidrofurano o 2-meti1tetrahidrofurano .
La cantidad total de solventes utilizada en los pasos a-c puede variar en el intervalo de aproximadamente 2-100 (v/p) volumen por peso de material de partida, particularmente en el intervalo de 6-20 (v/p) volumen por peso de material de partida.
Los reactivos adecuados para el paso a) son por ejemplo, pero no exclusivamente, ácidos de Lewis como BBr3 y BC13, alquiltiolatos como tiometilato sódico y tiooctilato sódico y clorhidrato de piridina.
Los reactivos adecuados para el paso b) son por ejemplo, pero no exclusivamente, etoxi metoxi haluros como etoxi metoxi bromuro o etoxi metoxi cloruro e hidruros metálicos como hidruro de sodio o hidruro de litio.
Los reactivos adecuados para el paso c) son por ejemplo, pero no exclusivamente, reactivos alquillitio como metillitio, butillitio y hexillitio y boratos de trialquilo como borato de trimetilo, borato de tripropilo, borato de triisopropilo y borato de tributilo.
En una modalidad los reactivos que se usan en el paso a) son BBr3 o clorhidrato de piridina.
En otra modalidad el reactivo que se usa en el paso b) es etoxi metoxi cloruro con hidruro de sodio o hidruro de litio .
En otra modalidad más los reactivos que se usan en el paso c) son butillitio y borato de triisopropilo.
En una modalidad el reactivo del paso a) es tribromuro de boro.
En otra modalidad el reactivo del paso a) es clorhidrato de piridina.
En otra modalidad los reactivos del paso b) son hidruro de sodio mezclado con clorometil etil éter.
En otra modalidad los reactivos del paso b) son hidruro de litio mezclado con clorometil etil éter.
En otra modalidad los reactivos del paso c) son n-butillitio mezclado con borato de triisopropilo .
Otra modalidad se refiere al proceso descrito antes en el esquema de reacción 1 donde el proceso comprende: convertir el compuesto 1 en el compuesto 2 usando BBr3 en diclorometano ; convertir el compuesto 2 en el compuesto 3 usando NaH y CH3CH2OCH2Cl en dimetilformamida; y convertir el compuesto 3 en ácido 5-etoximetoxi -benzofuran-2 -borónico mediante un proceso que comprende desprotonar el compuesto 3 usando n-butillitio y mezclar el producto desprotonado con borato de triisopropilo en tetrahidrofurano .
La temperatura para los pasos a-c puede estar en el intervalo entre aproximadamente -78 y 250 °C, particularmente en el intervalo entre aproximadamente -25 y 200 °C.
Esquema de reacción 2. Síntesis del éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2 -nitro-piridin- 3-il] -metil-carbámico (8) 8 Una modalidad de la invención se refiere a un proceso para preparar el éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico, donde el proceso comprende: convertir el compuesto 5 en el compuesto 6 mediante un proceso que comprende proteger el grupo amino del compuesto 5 usando un grupo protector en presencia de una base; convertir el compuesto 6 en el compuesto 7 mediante un proceso que comprende alquilar el compuesto 6 usando un agente alquilante en presencia de una base; y hacer reaccionar el compuesto 7 y el compuesto 4 en presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente; donde; el compuesto 4 corresponde a: el compuesto 5 corresponde a: el compuesto 6 corresponde a: el compuesto 7 corresponde a: El producto final de los diferentes pasos de reacción se puede purificar o recristalizar posteriormente si fuera necesario .
Los solventes adecuados son por ejemplo, pero no exclusivamente, en el paso d) THF o éter dietílico; en el paso e) DMF o THF; en el paso f) etanol o DMF, o sus mezclas.
En una modalidad el solvente del paso d) es THF.
En otra modalidad el solvente del paso e) es DMF.
En otra modalidad más el solvente del paso f) es etanol .
Las bases adecuadas son por ejemplo, pero no exclusivamente, en el paso d) NaHMDS, KHMDS, o NaH, en el paso e) NaH, NaHMDS ; en el paso f) Et3-N o K2C03.
En otra modalidad la base del paso d) es NaHMDS.
En una modalidad la base del paso e) es NaH.
En otra modalidad más la base del paso f) es Et3-N.
Los catalizadores adecuados para el paso f) son por ejemplo, pero no exclusivamente, Pd(PPh3)2Cl2 o Pd(dppf)Cl2 Otra modalidad se refiere al proceso descrito antes en el esquema de reacción 2 donde el proceso comprende: convertir el compuesto 5 en el compuesto 6 mediante un proceso que comprende proteger el grupo amino del compuesto 5 usando dicarbonato de t-butilo en presencia de hexametildisilazida de sodio; convertir el compuesto 6 en el compuesto 7 mediante un proceso que comprende alquilar el compuesto 6 usando CH3I en presencia de NaH; y hacer reaccionar el compuesto 7 y el compuesto 4 en presencia de diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) y (CH3CH2)3N en etanol .
Las temperaturas de reacción para los pasos d-f son entre -80 °C y temperatura ambiente.
Esquema de reacción 3. Síntesis del éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico (12) Una modalidad de la invención se refiere a un proceso para preparar el éster tere -but í 1 i co del ácido ( 5 -bromo- 6 -nitro-piridin-2 - il ] -met i 1 - carbámico , donde el proceso comprende : convertir el compuesto 9 en el compuesto 10 mediante un proceso que comprende bromar el compuesto 9 en un solvente usando un reactivo de bromación; convertir el compuesto 10 en el compuesto 11 mediante un proceso que comprende combinar el compuesto 10 y el compuesto 11 en un solvente, en presencia de una base, seguido de la adición de dicarbonato de t-butilo; y convertir el compuesto 11 en el éster terc-butílico del ácido ( 5 - bromo - 6 -nit ro - i ridin- 2 - i 1 ) -met i 1 - carbámi co mediante un proceso que comprende alquilar el compuesto 11 en un solvente usando un agente alquilante en presencia de una base; donde; el compuesto 9 corresponde a: . el compuesto 10 corresponde a: el compuesto 11 corresponde a: El producto final de los diferentes pasos de reacción se puede purificar o recristalizar posteriormente si fuera necesario .
Los solventes adecuados para los pasos g-i son por ejemplo, pero no exclusivamente, nitrilos como acetonitrilo y propionitrilo, solventes clorados como diclorometano, solventes aromáticos como tolueno y xileno, éteres como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil éter, ciclopentil metil éter y éter dietílico, amidas como dimetilformamida y N-metilpirrolidona, y alcanos como hexano y heptano, o sus mezclas.
En una modalidad el solvente que se usa en el paso g) es agua, acetonitrilo (MeCN) , tolueno, tetrahidrofurano, o sus mezclas .
En otra modalidad el solvente que se usa en el paso h) es tetrahidrofurano, heptano, 2-metiltetrahidrofurano, o sus mezclas .
En una modalidad más el solvente que se usa en el paso i) es agua, hexano, acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, o sus mezclas.
En una modalidad el solvente del paso g) es MeCN mezclado con agua.
En otra modalidad el solvente del paso h) es THF mezclado con heptano.
En otra modalidad el solvente del paso h) es THF mezclado con hexano.
En otra modalidad más el solvente del paso i) es DMF mezclado con agua.
En otra modalidad el solvente del paso i) es THF mezclado con heptano.
En otra modalidad más el solvente del paso i) es MeCN mezclado con agua.
La cantidad total de solventes utilizada en los pasos g) a i) puede variar en el intervalo de aproximadamente 2-100 (v/p) volumen por peso de material de partida, particularmente en el intervalo de 6-20 (v/p) volumen por peso de material de partida.
Los reactivos adecuados para el paso g) son por ejemplo, pero no exclusivamente, reactivos de bromación como N-bromosuccinimida . ' Los reactivos adecuados para el paso h) son por ejemplo, pero no exclusivamente, dicarbonato de di-terc-butilo y una base como bis (trimetilsilil) amida de sodio, hidruro de sodio o hidruro de litio.
En una modalidad los reactivos que se usan en el paso h) son dicarbonato de di-terc-butilo con hidruro de sodio, hidruro de litio o bis (trimetilsilil) amida de sodio.
Los reactivos adecuados para el paso i) son por ejemplo, pero no exclusivamente, reactivos alquilantes como yoduro de metilo y sulfato de dimetilo, y bases como hidruro de sodio, hidruro de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno .
En otra modalidad el reactivo del paso g) es N-bromosuccinimida .
En una modalidad la base del paso h) es NaHMDS y Boc20.
En una modalidad más el solvente del paso i) es DBU.
En una modalidad más la base del paso i) es NaH.
Otra modalidad se refiere al proceso descrito antes en el esquema de reacción 3 donde el proceso comprende: convertir el compuesto 9 en el compuesto 10 mediante un proceso que comprende bromar el compuesto 9 en CH3CN usando N-bromosuccinimida; convertir el compuesto 10 en el compuesto 11 mediante un proceso que comprende combinar el compuesto 10 y el compuesto 11 en un solvente, en presencia de hexametildisilazida de sodio, seguido de la adición de dicarbonato de t-butilo; y convertir el compuesto 11 en el éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil -carbámico mediante un proceso que comprende alquilar el compuesto 11 en dimetilformamida usando CH3I en presencia de NaH.
La temperatura para los pasos g-i puede estar en el intervalo de aproximadamente -78 a 150 °C, particularmente en el intervalo de aproximadamente 0 °C a 50 °C.
El producto del paso i) , éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico (12) se puede purificar por precipitación de una mezcla de DMF/agua o de una mezcla de MeCN/agua.
En una modalidad el éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico (12) se purifica de una mezcla de MeCN/agua.
Esquema de reacción 4. Rutas alternativas para el éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico (12) : 15 El éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico (12) se podría preparar por dos rutas alternativas. Por ejemplo el compuesto 12 se puede preparar a partir de 6-nitro-piridin-2 - ilamina (9), ya sea a través de la N-metil-6-nitropiridin-2-amina (14) o del metil ( 6 -nitropiridin-2 - il ) carbamato de tere-butilo (16), donde la bromación se introduce al final en ambas secuencias.
Esquema de reacción 4. Síntesis del éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico (13) Una modalidad de la invención se refiere a un proceso para la preparación del compuesto 13 mezclando el compuesto 12 y el compuesto 4 en un solvente adecuado usando una base adecuada en presencia de un catalizador adecuado seguido de extracción .
El producto final se puede purificar o recristalizar posteriormente si fuera necesario.
Los solventes adecuados son por ejemplo, pero no exclusivamente, alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol, éteres como dioxano, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano y solventes aromáticos como benceno, tolueno y xileno, o sus mezclas.
En una modalidad el solvente del paso j) es etanol.
La cantidad total de solventes utilizada en el paso j) puede variar en el intervalo de aproximadamente 2-100 (v/p) volumen por peso de material de partida, particularmente en el intervalo de 6-20 (v/p) volumen por peso de material de partida .
Los reactivos adecuados son por ejemplo, pero no exclusivamente, aminas como trietilamina , carbonatos como carbonato de cesio, carbonato de potasio y carbonato de sodio, fosfatos como fosfato de potasio y fosfato de sodio o fluoruro de potasio junto con catalizadores de paladio. Asimismo, se puede considerar una plétora de ligandos de fosfina y ligandos de imidazol-2-ilideno adecuados.
En otra modalidad los reactivos del paso j) son trietilamina y PdCl2(PPh3)2 .
La temperatura para el paso j ) puede estar en el intervalo de aproximadamente -0 °C a 150 °C, particularmente en el intervalo de aproximadamente 25 °C a 100 °C.
Esquema de reacción 5. Síntesis alternativa del éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico (13) a través de la arilación directa El éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico (13) se puede fabricar a través de la arilación directa del 5-etoximetoxi-benzofurano (3) con el éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico (12) en presencia de un catalizador adecuado.
Los solventes adecuados son por ejemplo, pero no exclusivamente, amidas como dimetilacetamida y solventes aromáticos como tolueno y xileno.
La cantidad total de solventes utilizada en los pasos g-i puede variar en el intervalo de aproximadamente 2-100 (v/p) volumen por peso de material de partida, particularmente en el intervalo de 6-20 (v/p) volumen por peso de material de partida.
Los reactivos adecuados son por ejemplo, pero no exclusivamente, sistemas catalizadores de paladio como Pd(PPh3)4 con acetato de potasio o acetato de paladio con triciclohexilfosfina, alcohol pivaloílico y carbonato de potasio.
Ejemplos de compuestos A continuación sigue una serie de ejemplos no limitantes de compuestos precursores de la invención.
Métodos generales Todos los solventes utilizados se adquirieron en el comercio y se utilizaron sin purificación adicional. Las reacciones se llevaron a cabo típicamente usando solventes anhidros y en atmósfera inerte de nitrógeno.
Los espectros de 1H y 13C NMR se registraron a 400 MHz para el protón y a 100 MHz para el carbono-13 en un espectrómetro de NMR Varían Mercury Plus 400 equipado con una sonda Varian 400 ATB PFG. Todos los solventes deuterados contenían típicamente 0.03% a 0.05% v/v de tetrametilsilano, que se usó como señal de referencia (fijado a d 0.00 tanto para 1H como para 13C) .
Los espectros de masas se registraron en un kit Waters MS que constaba de un Alliance 2795 (LC) y un detector Waters Micromass ZQ a 120 °C. El espectrómetro de masas estaba equipado con una fuente de ionización por electronebulización (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El espectrómetro de masas barrió entre m/z 100-1.000 con un tiempo de barrido de 0.3 s.
Se realizaron análisis por HPLC en un sistema Water 600 Controller con un muestreador automático Waters 717 Plus y un detector de arreglo de fotoiodos Waters 2996. La columna que se usó fue una ACE Ca8, 5 µp\, 4 60 X 150 mm. En una corrida de 20 min, se aplicó un gradiente lineal comenzando con 95% de A (A: H3PO4 al 0.1% en agua) y terminando con 90% de C (C: MeCN) en el transcurso de 6 min, con una espera en 90% de C durante 4 min y después terminando otra vez con 95% de A. La columna estuvo a temperatura ambiente con una velocidad de flujo de 1.0 mL/min. El detector de arreglo de iodos barrió de 200-400 nm .
Se llevó a cabo calentamiento por microondas en un CEM Discover LabMate o en un sistema Biotage Initiator a la temperatura indicada en los tubos de microondas recomendados.
Se realizó cromatografía en capa delgada (TLC) en Alugram0 (gel de sílice 60 F254) de Mancherey-Nagel y se usó típicamente UV para visualizar las manchas. En algunos casos también se emplearon métodos de visualización adicionales. En esos casos la placa de TLC se desarrolló con yodo (generado agregando aproximadamente 1 g de I2 a 10 g de gel de sílice y mezclando bien) , vainillina (generada disolviendo aproximadamente 1 g de vainillina en 100 mL de H2S04 al 10%) , ninhidrina (que se puede adquirir comercialmente de Aldrich) , o Magic Stain (generada mezclando bien 25 g de (NH4) 6Mo7024'4H20, 5 g de (NH4) 2Ce (IV) (N03) 6, 450 mL de H20 y 50 mL de H2S04 concentrado) para visualizar el compuesto. La cromatografía por desorción súbita se llevó a cabo usando gel de sílice 40 - 63 µ?? (230 - 400 mesh) de Silicycle siguiendo técnicas análogas a las divulgadas en Still, W.C.; Kahn, M. ; y Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2.923 -2.925. Los solventes típicos que se usaron para cromatografía por desorción súbita o cromatografía en capa delgada fueron mezclas de diclorometano/metanol , acetato de etilo/metanol y hexanos/acetato de etilo.
La cromatografía preparativa se llevó a cabo o en un sistema Waters Prep LC 4000 usando un arreglo de iodos Waters 2487 o en un Waters LC Module 1 plus. La columna que se usó fue una Waters XTerra Prep Ci8, 5 µp?, 30 X 100 mm (velocidad de flujo 40 mL/min) o una Phenomenex Luna C18, 5 µp?, 21.6 X 250 mm (velocidad de flujo 20 mL/min) . Se usaron gradientes estrechos con acetonitrilo/agua, donde el agua contenía o bien ácido trifluoroacético al 0.1% o bien acetato de amonio 10 mM, para eluir el compuesto en un tiempo de corrida total entre 20 - 30 min.
Se obtuvieron patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) en un sistema PANalytical X'Pert PRO MPD theta-theta usando foco fino largo de radiación Ka del Cu (40 kV, 50 mA) y un detector X'Celerator. Se usaron una rendija de divergencia programable y una rendija antidispersión programable que daban una longitud de irradiación de 20 mm. Se usaron rendijas de 0.02 rad Soller en el recorrido del haz incidente y difractado. Se usó una rejilla fija de 20 mm en el recorrido del haz incidente y se colocó un filtro de níquel frente al detector. Se prepararon muestras planas delgadas sobre placas planas de sílice de fondo cero usando una espátula. Las placas se montaron en portamuestras y se hicieron rotar en posición horizontal durante la medición. Se obtuvieron los patrones de difracción entre 2 °2theta y 80 °2theta en un modo de barrido continuo. El tiempo total de barrido fue de 25 minutos 30 segundos. Los expertos en difracción de rayos X en polvo comprenderán que la intensidad relativa de los picos puede ser afectada, por ejemplo, por granos con más de 30 mieras de tamaño y relaciones de aspecto no unitarias, que pueden afectar al análisis de las muestras. Por otra parte, se debe entender que las intensidades podrían fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales y la preparación de la muestra como la orientación preferida de las partículas en la muestra. El uso de rendijas de divergencia automáticas o fijas también influirá en los cálculos de la intensidad relativa. Un experto puede manejar tales efectos cuando compara patrones de difracción.
El experto también comprenderá que la posición de las reflexiones puede ser afectada por la altura precisa a la cual se coloca la muestra en el difractómetro, la temperatura y la calibración del cero del difractómetro . Cuán plana sea la superficie de la muestra también puede tener un efecto pequeño. El valor exacto para la posición de una reflexión puede variar ligeramente entre muestras, por ejemplo debido a diferencias en la cristalinidad del material. El uso de programas automáticos de búsqueda de picos o la determinación subjetiva, manual de picos, también puede variar ligeramente la posición informada de una reflexión. Es evidente para los expertos que las diferencias en el desempeño del instrumento pueden influir en la resolución de los picos. Por consiguiente los datos de patrones de difracción presentados no deben ser tomados como valores absolutos .
Generalmente, un error de medición de un ángulo de difracción en un difractograma de rayos X en polvo es de aproximadamente 5% o menos, en particular dentro del intervalo + 0.5 ° 2-theta a - 0.5° 2-theta cuando se usa radiación Ka del Cu, y se debe tener en cuenta el grado de error de medición cuando se consideran los patrones de difracción de rayos X en polvo de las figuras 1 a 5 y cuando se leen las tablas 1 y 2.
Los expertos también comprenderán que trazas de cualquier impureza cristalina de la preparación del material de muestra, por ejemplo residuos de sales como sulfato de sodio o cloruro de sodio de los pasos de secado, salting-out y/o ajuste del pH, podrían causar difracción, y que los picos que tienen ángulos de difracción próximos a los picos esperados para las impurezas cristalinas podrían provenir total o parcialmente de las impurezas cristalinas.
Se pueden simular patrones de difracción de muchos compuestos, por ejemplo a partir de bases de datos como las bases de datos del Archivo de Difracción en Polvos (PDF) del Centro Internacional para Datos de Difracción (ICDD) . Los expertos pueden comparar tales patrones de difracción simulados con patrones experimentales.
Se realizó una calorimetría diferencial de barrido (DSC) desde 30 °C hasta 300 °C en atmósfera de nitrógeno, en cubetas para muestras de aluminio con tapas perforadas, usando un instrumento Perkin Elmer Diamond DSC. La velocidad de barrido fue de 10 °C por minuto. El tamaño de la muestra fue menor de 1 mg. Es bien sabido que el comienzo de la DSC y las temperaturas máximas así como los valores de energía pueden variar debido a, por ejemplo, la pureza de la muestra y el tamaño de la muestra y debido a parámetros instrumentales, especialmente la temperatura de la velocidad de barrido. Por consiguiente los datos de DSC presentados no deben ser tomados como valores absolutos.
Un experto puede fijar los parámetros instrumentales de un calorímetro diferencial de barrido de modo que se puedan obtener de acuerdo con métodos estándar datos semejantes a los presentados aquí, por ejemplo los descritos en Hóhne, G. W. H. et al (1996) , Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlín.
Se realizó un análisis termogravimétrico (TGA) desde temperatura ambiente hasta 250 °C en atmósfera de nitrógeno en una cubeta para muestras de platino usando un analizador termogravimétrico Perkin Elmer Pyris 1 TGA. La velocidad de barrido fue de 10 °C por minuto. El tamaño de la muestra fue menor de 1 mg. Es bien sabido que el trazado del TGA puede variar debido, por ejemplo, al tamaño de la muestra y a los parámetros instrumentales, especialmente la temperatura de la velocidad de barrido. Por consiguiente los datos de TGA presentados no deben ser tomados como valores absolutos .
Se utilizaron las abreviaturas siguientes : Ac acetilo; aq. acuoso (a) ; Boc20 dicarbonato de di-terc-butilo; DCM diclorometano; DIPEA N, N-diisopropiletilamina; DMF N, -dimetilformamida ; DMSO dimetilsulfóxido ; DSC Calorimetría diferencial de barrido EtOH etanol; MeOH metanol ; HMDS bis (trimetilsilil) amida; NBS N-bromosuccinimida; r.t. temperatura ambiente; THF tetrahidrofurano; TFA ácido trifluoroacético ; TGA Análisis termogravimétrico XRPD Difracción de rayos X en polvo DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno Et3N Trietilamina Los materiales de partida utilizados o bien se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con procedimientos bibliográficos y tuvieron datos experimentales de conformidad con los informados .
Ejemplo 1, producto intermedio; Ácido 5-etoximetoxi-benzofuran-2 -borónico (4) BBr3, DCM NaH, CH3CH2OCH2CI 0 °C - rt, 4 h DMF, 0 °C- rt, 1 h 2 3 n-BuLi 4 a) Benzofuran-5-ol (2) A una solución en agitación de 5 -metoxibenzofurano (1) (0.50 g, 3.38 mmol) en diclorometano (15 mL) , se le agregó lentamente tribromuro de boro (16.87 mL , 16.87 mmol, solución 1 M en diclorometano) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se enfrió rápidamente con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (25 mL) , se secaron en Na2S04 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto (2) como un sólido blancuzco (300 mg) que se usó en el paso siguiente sin purificación posterior .
? N R (400 MHz , CLOROFORMO- d) d : 7.59 (d, J=l .95 Hz, 1 H) ; 7.35 (d, J=8.59 Hz , 1H) ; 7.00 (d, J=2.73 Hz, 1H) ; 6.80 (dd, 8.59; 2.74 Hz , 1H) ; 6.67 (m, 1H) ; 4.66 (s, 1H) b) 5 -Etoximetoxi -benzofurano (3) A una solución en agitación de benzofuran-5-ol (2) (257 mg, 1.92 mmol) en DMF (3 mL) , se le agregó NaH (81 mg, 1.92 mmol , dispersión al 57% en aceite) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego se agregó gota a gota clorometil etil éter (214 µL( 2.30 mmol) hasta 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Se agregó agua (10 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2S04 y se concentraron al vacío. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna por desorción súbita usando acetato de etilo al 10% en hexano produjo el compuesto (3) (273 mg) como un aceite incoloro.
XH NMR (400 MHz , CLOROFORMO- d) d: 7.59 (d, J=1.95 Hz , 1 H) ; 7.39 (d, J=8.16 Hz .1 H) ; 7.27 (d, J=2.73 Hz, 1H) ; 6.99 (dd, J=8.98; 2.34 Hz , 1H) ; 6.70 (m, 1H) ; 5.24 (s, 2H) ; 3.77 (q, J"=7.03 Hz, 2H) ; 1.25 (t, J=7.03 Hz, 3H) . c) Ácido 5 -etoximetoxi -benzofuran- 2 -borónico (4) A una solución en agitación de 5 -etoximetoxi -benzofurano (3) (265 mg, 1.38 mmol) en THF (5 mL) a -78 °C, se le agregó gota a gota n-butillitio (solución 2.5 M en hexano, 0.56 mL, 1.44 mmol) . Después que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se le agregó lentamente borato de triisopropilo (0.635 mL, 2.76 ramol) y se continuó la agitación durante otros 20 minutos a -78 °C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y después se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (10 mL) y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgS04 y se concentraron a presión reducida. La purificación del producto crudo por recristalización de acetato de etilo y hexano produjo el compuesto deseado (4) (170 mg) como un sólido blanco .
*H NMR (DMS0-d6 .400MHz) d: 8.54 (s, 2 H) ; 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H) ; 7.39 (s, 1 H) ; 7.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H) ; 7.02 (dd, J=8.8; 2.5 Hz, 1 H) ; 5.23 (s, 2 H) ; 3.68 (q, J=7.0 Hz , 2 H) ; 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3 H) Ejemplo 1, precursor final: Síntesis del éster fcerc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico (8) 8 -Bromo-2 -nitro-piridin-3 -ilamina A una suspensión en agitación de 2 -nitro-piridin-3 -ilamina (5.06 g, 36.40 mmol) y acetato de sodio (2.99 g, 36.46 mmol) en ácido acético (40 mL) , se le agregó gota a gota una solución de bromo (2.5 mL, 48.79 mmol) en ácido acético (8 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. El ácido acético se eliminó a presión reducida. El residuo se enfrió hasta 0 °C, se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a ~7 y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo para producir el compuesto (5) (5.1 g) como un sólido amarillo.
?? NMR (DMSO-ds, 400MHz) d: 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H) ; 7.58 (s, 2 H) ; 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H) ESMS: m/z 216.33 [M-l] " d) Ester terc-butílico del ácido (6-bromo-2-nitro-piridin-3 -il) -carbámico (6) A una solución en agitación de 6-bromo-2 -nitro-piridin-3-ilamina (5) (854 mg, 3.92 mmol) en THF (50 mL) , se le agregó NaHMDS (5.09 mL, 5.09 mmol, 1 M en THF) a 0 °C. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (853 mg, 3.91 mmol) en THF (5 mL) durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 3.5 horas a temperatura ambiente y después se agregó NaHC03 acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna por desorción súbita usando acetato de etilo al 10% en hexano para producir el compuesto (6) (293 mg) como un sólido blancuzco.
XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO- d) d: 9.41 (br, s., 1 H) ; 9.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H) ; 7.73 (d, J=9.0 Hz , 1 H) ; 1.55 ppm (s, 9 H) ESMS: m/z 318.36 [M+l]+ e) Ester terc-butílico del ácido (6-bromo-2-nitro-piridin-3 -il) -metil-carbámico (7) A una solución en agitación de éster terc-butílico del ácido (6-bromo-2-nitro-piridin-3-il) -carbámico (6) (290 mg, 0.91 mmol) en DMF (10 mL) , se le agregó NaH (57 mg, 1.36 mmol, dispersión al 57% en aceite) a 0 °C. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó yoduro de metilo (79 ]il>, 1.27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución saturada de cloruro de amonio (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna por desorción súbita usando acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto (7) (268 mg) como un sólido amarillo pálido .
XH NMR (400 MHz , CLOROFORMO- d) d: 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H) ; 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H) ; 3.29 (s, 3 H) ; 1.39 (br. s., 9 H) ESMS: m/z 276.36 [M-56] " f) Ester terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico (8) una solución desgasificada de ácido 5-etoximetoxi benzofuran borónico (4) (140 mg, 0.593 mmol) en etanol (10 mL) , se le agregaron éster terc-butílico del ácido (6-bromo-2-nitro-piridin-3-il) -metil-carbámico (7) (151 mg, 0.455 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0.059 mmol) y Et3N (127 µ?,, 0.909 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas . Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (15 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna por desorción súbita usando acetato de etilo al 20% en hexano. La evaporación del solvente dio el compuesto del título 8 (170 mg) como un sólido amarillo pálido.
? NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d: 8.10 (d, J=8.20 Hz , 1 H) ; 7.84 (d, J=8.20 Hz , 1 H) ; 7.50 (s, 1 H) ; 7.45 (d, J=8.98 Hz, 1 H) ; 7.32 (d, J=l .95 Hz , 1 H) ; 7.02 - 7.16 (m, 1 H) ; 5.27 (s, 2 H) ; 3.78 (q, J=6.63 Hz, 2 H) ; 3.32 (s, 3 H) ; 1.36 (br. s., 9 H) ; 1.26 (t, J=7.22 Hz, 3 H) ESMS: m/z 444.51 [M+l] + DSC: evento endotérmico con inicio a 109.5 °C y pico a 110.8 °C. ?? 89.6 Jg"1 TGA: sin eventos marcados entre temperatura ambiente y 160 °C Tabla 1 Picos representativos de difracción de rayos X en polvo para el éster terc-butílico del ácido [6 - ( 5 -etoximetoxi -benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico . vs = muy fuerte s= fuerte w= débil Ejemplo 2, producto intermedio: Éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico (12) 10 11 12 g) 5-Bromo-6-nitro-piridin-2-ilamina (10) A una solución en agitación de 6-nitro-piridin-2-ilamina (1.0 g, 7.18 mmol) en CH3CN (100 mL) , protegida de la luz y en atmósfera de nitrógeno, se le agregó N-bromosuccinimida (636 mg, 3.59 mmol) a 0 °C. Después de 1 hora, se agregó otra porción de N-bromosuccinimida (636 mg, 3.59 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante toda la noche. Luego la mezcla de reacción se enfrió rápidamente por adición de Na2S203 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgS04 (anhidro) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante Biotage usando acetato de etilo al 10% en hexano para producir 1.2 g de 5-bromo-6-nitro-piridin-2-ilamina (10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 7.84 (d, J=8.98 Hz , 1 H) ; 7.03 (s, 2 H) ; 6.66 (d, J=8.98 Hz , 1 H) h) Ester terc-butílico del ácido ( 5 -bromo-6 -nitro-piridin-2-il) -carbámico (11) A una solución de 5-bromo-6-nitro-piridin-2-ilamina (900 mg, 4.12 mmol) en THF seco (40 mL) , se le agregó NaHMDS (1 M en THF, 5.8 mL) a 0 °C. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó lentamente una solución de B0C2O (901 mg, 4.12 mmol) en THF (5 mL) a 0 °C en el transcurso de 30 minutos. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante Biotage usando acetato de etilo al 5-10% en hexano para dar 786 mg de éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -carbámico (11) .
XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm: 8.14 (d, J=8.98 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J"=8.59 Hz, 1 H) ; 7.52 (s, 1 H) ; 1.53 (s, 9 H) i) Éster terc-butílico del ácido ( 5 -bromo-6-nitro-piridin-2 -il) -metil-carbámico (12) A una solución de éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -carbámico (11) (800 mg, 2.52 mmol) en DMF seco (15 mL) , se le agregó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 191 mg, 4.53 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0 °C y luego se agregó yoduro de metilo (0.23 mL, 3.68 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a 10 °C se agregó NH4C1 acuoso saturado (15 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgS04 (anhidro) y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante Biotage usando acetato de etilo al 10% en hexano para dar éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil -carbámico (12) (789 mg) .
XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm: 8.12 (d, J=8.60 Hz, 1 H) ; 7.95 (d, J=8.99 Hz , 1 H) ; 3.40 (s, 3 H) ; 1.55 (s, 9 H) o procedimiento alternativo para el éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico (12) 12 g) 5-Bromo-6-nitro-piridin-2-ilamina (10) A una solución en agitación de 6-nitro-piridin-2-ilamina (9) (5.1 g, 18.4 mmol) en MeCN (125 mL) , en atmósfera de nitrógeno, se le agregó N-bromosuccinimida (3.43 g, 19.3 mmol) a 0 °C. Después de 1 hora, se agregó otra porción de N-bromosuccinimida (3.57 g, 20.1 mmol) . Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante toda la noche. El producto se precipitó por adición de agua (125 mL) . La suspensión se enfrió hasta 0 °C y el producto precipitado se aisló por filtración, se lavó con MeC : agua (1:1) premezclados y se secó el vacío a 40 °C para producir 3.8 g de 5-bromo-6-nitro-piridin-2-ilamina (2).
XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm : 7.84 (d, ^=8.98 Hz , 1 H) ; 7.03 (s, 2 H) ; 6.66 (d, J=8.98 Hz , 1 H) h) Ester terc-butílico del ácido (5-bromo- 6 -nitro-piridin-2-il) -carbámico (11) A una solución de 5-bromo-6-nitro-piridin-2-ilamina (10) (3.8 g, 18.4 mmol) en THF seco (40 mL) , se le agregó NaHMDS (1 M en THF, 45 mL, 45 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó lentamente una solución de Boc20 (28.3% p/p en THF, 14.2 g, 18.4 mmol) a 0 °C en el transcurso de 1 hora. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con NaHS04 acuoso (1 M, 110 mL, 110 mmol) y se calentó hasta temperatura ambiente. Se desechó la fase acuosa y el producto que contenía la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (40 mL) y las impurezas se precipitaron al agregar heptano (160 mL) y se eliminaron por filtración. La solución que contenía el producto clarificado por filtración se evaporó hasta sequedad produciendo 4.2 g de éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6 -nitro-piridin-2 - il ) -carbámico (11) como un residuo marrón rojizo oscuro, que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
*H NMR (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm: 8.14 (d, J=8.98 Hz, 1 H) ; 8.03 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; 7.52 (s, 1 H) ; 1.53 (s, 9 H) i) Ester terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2 - il) -metil-carbámico (12) A una solución de éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -carbámico (11) (4.2 g, 13.2 mmol) en DMF seco (21 mL) , se le agregó DBU (5.02 g, 33.0 mmol) a 0 °C. Se agregó lentamente yoduro de metilo (3.75 g, 26.4 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 3 horas a 0 °C la mezcla de reacción se enfrió y el producto se precipitó al agregar NaHS04 acuoso (1 M) . El producto crudo se aisló por filtración y se purificó por recristalización de una mezcla de MeCN y agua para producir éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico (12) (1.55 g) .
*H NMR (400 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm : 8.12 (d, J=8.60 Hz, 1 H) ; 7.95 (d, J=8.99 Hz, 1 H) ; 3.40 (s, 3 H) ; 1.55 (s, 9 H) Ejemplo 2, precursor final: Síntesis del éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2 -il] -metil-carbámico (13) j) Ester terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2 -il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico (13) Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 1 (paso d) , usando éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il ) -metil-carbámico (12) (100 mg, 0.30 mmol) y ácido 5 -etoximetoxi-benzofuran-2 -borónico (4) (92.5 mg, 0.39 mmol) . Se procesó como se describe en el ejemplo Id, seguido de purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna por desorción súbita usando acetato de etilo al 10-25% en hexano. La evaporación del solvente produjo 120 mg del compuesto deseado (13) como un sólido amarillento.
XH NMR (400 MHz, acetona) d ppm: 8.48 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; 8.36 (d, J=8.98 Hz , 1 H) ; 7.48 (d, J=8.98 Hz , 1 H) ; 7.37 (d( J=2.73 Hz, 1 H) ; 7.23 (s, 1 H) ; 7.09 (dd, J=8.98, 2.34 Hz, 1 H) ; 5.28 (s, 2 H) ; 3.74 (q, J=7.02 Hz, 2 H) ; 3.43 (s, 3 H) ; 1.58 (s, 9 H) ; 1.19 (t, J=7.02 Hz , 3 H) ESMS: m/z 444.44 [M+l]+; 388.45 [(M-56) +1]+ DSC: evento endotérmico con inicio a 81.0 °C y máximo a 83.4 °C. ?? 76.4 Jg"1 TGA: sin eventos marcados entre temperatura ambiente y 160 °C.
O una alternativa para el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico (13) j) Éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico (13) A una solución desgasificada de ácido 5-etoximetoxi-benzofuran borónico (4) (0.69 g, 2.63 mmol) en etanol (17.5 mL) , se le agregaron éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico (12) (0.50 g, 1.51 mmol), Pd(PPh3)2Cl (0.14 g, 0.20 mmol) y Et3N (0.48 mL, 3.46 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y después se clarificó por filtración. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna por desorción súbita. La evaporación del solvente dio el compuesto del título 13 (58% de rendimiento) .
XH NMR (400 MHz , acetona) d ppm: 8.48 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; 8.36 (d, J=8.98 Hz, 1 H) ; 7.48 (d, J=8.98 Hz, 1 H) ; 7.37 (d, J=2.73 Hz, 1 H) ,- 7.23 (s, 1 H) ; 7.09 (dd, J=8.98, 2.34 Hz, 1 H) ; 5.28 (s, 2 H) ; 3.74 (q, J=7.02 Hz , 2 H) ; 3.43 (s, 3 H) ; 1.58 (s, 9 H) ; 1.19 (t, J=7.02 Hz , 3 H) ESMS: m/z 444.44 [M+l]+; 388.45 [(M-56) +1]+ Tabla 2 Picos representativos de difracción de rayos X en polvo para el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2 -il ) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico. vs = muy fuerte s= fuerte w= débil vw= muy débil Ejemplo 1, radiomarcado Procedimiento para la preparación de fluoro-6- (metilamino) piridin-3-il) benzofuran-5 del éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2 -il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil -carbámico .
Se aisló 18F-Fluoruro en línea de una solución blanco del ciclotrón en un cartucho QMA SepPak Light (Waters) que había sido preacondicionado con carbonato de potasio acuoso (0.5 M, 10 mL) y agua (18 ?O, 15 mL) . Después de 3 min, se enjuagó el QMA SepPak light con una porción de 2 mL de una solución de kryptofix ( 4 , 7 , 13 , 16 , 21 , 24 -hexaoxa-1 , 10 -diazobiciclo [8.8.8] hexacosano) (99 mg, 0.26 mmol) y carbonato de potasio (16 mg, 0.12 mmol) en agua (0.85 mL) y acetonitrilo seco (20 mL) . El eluato se calentó a 160 °C en flujo de nitrógeno (110 mL/min) hasta que se secó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se le agregó una solución de 5- (5- (etoximetoxi ) benzofuran-2 - il ) -6-nitropiridin-2-il (metil) carbamato de terc-butilo (3 mg, 6.8 µt???) en DIVISO (1 mL) . La mezcla se calentó a 85 °C durante 15 min, luego se enfrió hasta 70 °C y se le agregó ácido clorhídrico (6 M, 0.25 mL) . Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con agua (0.5 mL) y se cargó en una columna de HPLC semi-preparativa (columna ACE C-18, 5*250 mm, 5 µp\) , que se eluyó con MeOH/HC02NH4 (0.1 M) (50:50 (v/v) ) a 6 mL/min. La fracción que eluyó a los 34 min se recogió, se evaporó hasta sequedad, el residuo se redisolvió en una mezcla de solución salina amortiguada con fosfato (pH 7.4) y etanol (70%) en propilenglicol , 5:3 (v/v) y se filtró a través de un filtro estéril (0.22 µp?, Millipore) . Rendimiento radioquímico estimado: 3%. Pureza radioquímica (HPLC) : >99%. El espectro MS/MS del producto corresponde al espectro del 2- (2-fluoro-6-metilamino-piridin-3-il) -benzofuran-5-ol auténtico, sin marcar .
El 2- (2-fluoro-6-metilamino-piridin-3-il) -benzofuran-5-ol sin marcar tiene una CI50 de 13 nM en el ensayo de competición por la unión descrito en WO2007/086800.
Procedimiento para la preparación de [18F] 2- (6-fluoro-5-metilamino-2 -piridil)benzofuran-5-ol a partir de N- [6- [5- (etoximetoxi) benzofuran-2-il] -2-nitro-3 -piridil] -N-metil-carbamato de tere-butilo Se aisló 18F-Fluoruro en línea de una solución blanco del ciclotrón en un cartucho QMA SepPak Light ( aters) que había sido préacondicionado con carbonato de potasio acuoso (0.5 M, 10 mL) y agua (18 ?O, 15 mL) . Después de 3 min, se enjuagó el QMA SepPak light con una porción de 2 mL de una solución de kryptofix ( 4 , 7 , 13 , 16 , 21 , 24 -hexaoxa- 1 , 10 -diazobiciclo [8.8.8] hexacosano) (99 mg, 0.26 mmol) y carbonato de potasio (16 mg, 0.12 mmol) en agua (0.85 mL) y acetonitrilo seco (20 mL) . El eluato se calentó a 160 °C en flujo de nitrógeno (110 mL/min) hasta que se secó, se enfrió hasta temperatura ambiente y se le agregó una solución de 6- (5- (etoximetoxi) benzofuran-2-il) -2-nitropiridin-3-il (metil ) carbamato de tere-butilo (2.7 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo (1 mL) . La mezcla se calentó a 85 °C durante 15 min, luego se enfrió hasta 70 °C y se le agregó ácido clorhídrico (2 M, 1 mL) . Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con agua (0.5 mL) y se cargó en una columna de HPLC semi -preparativa (columna Waters µBonda ak C-18, 7.8*300 mm, 10 \im) , que se eluyó con MeOH/HC0NH4 (0.1 M) (30:70 (v/v) ) a 6 mL/min. La fracción que eluyó a los 24 min se recogió, se evaporó hasta sequedad y el residuo se redisolvió en solución salina amortiguada con fosfato (pH 7.4) y se filtró a través de un filtro estéril (0.22 µp?, Millipore) .
Rendimiento radioquímico : 11%. Pureza radioquímica (HPLC) : >99%. El espectro MS/ S del producto corresponde al espectro del 2- (6-fluoro-5-metilamino-2-piridil) -benzofuran-5-ol auténtico, sin marcar.
El 2- (6-fluoro-5-metilamino-2-piridil) -benzofuran-5-ol sin marcar tiene una CI50 de 44 nM en el ensayo de competición por la unión descrito en WO2007/086800.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto o una de sus sales, caracterizados porque es el éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico .
2. El compuesto o una de sus sales de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque están en forma cristalina.
3. El compuesto o una de sus sales de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque la forma cristalina tiene al menos un evento endotérmico con inicio entre 70 °C y 300 °C.
4. El compuesto o una de sus sales de conformidad con la reivindicación 1, en una forma cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizados porque comprende al menos un pico de difracción especifico a aproximadamente 2-theta = 13.51°.
5. El compuesto o una de sus sales de conformidad con la reivindicación 1, en una forma cristalina caracterizados porque comprenden los picos de difracción siguientes: 11.27; 12.00; 13.51; 15.53; 16.82; 17.91 y 23.72 °2theta.
6. El uso de un compuesto o de una de sus sales de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 como un precursor sintético para preparar un compuesto marcado.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, donde el marcador es un átomo de 18F.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, donde el compuesto marcado es 2- (6- [18F] -fluoro-5-metilamino-piridin-2 - il ) -benzofuran-5-ol o una de sus sales.
9. Un proceso para preparar el ácido 5-etoximetoxi-benzofuran-2-borónico, caracterizado porque comprende: convertir el compuesto 1 en el compuesto 2 con un reactivo de desprotección en un solvente; convertir el compuesto 2 en el compuesto 3 con una base y un reactivo protector en un solvente; y convertir el compuesto 3 en ácido 5-etoximetoxi-benzofuran-2-borónico mediante un proceso que comprende desprotonar el compuesto 3 con una base y mezclar el producto desprotonado con un borato de trialquilo en un solvente, donde ; el compuesto 1 corresponde a: el compuesto 2 corresponde a : el compuesto 3 corresponde a:
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende: convertir el compuesto 1 en el compuesto 2 usando BBr3 en diclorometano; convertir el compuesto 2 en el compuesto 3 usando NaH y CH3CH20CH2C1 en dimetilformamida ; y convertir el compuesto 3 en ácido 5-etoximetoxi-benzofuran-2-borónico mediante un proceso que comprende desprotonar el compuesto 3 usando n-butillitio y mezclar el producto desprotonado con un borato de triisopropilo en tetrahidrofurano .
11. Un proceso para preparar el éster terc-butílico del ácido [6- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -2-nitro-piridin-3-il] -metil-carbámico, caracterizado porque comprende: convertir el compuesto 5 en el compuesto 6 mediante un proceso que comprende proteger el grupo amino del compuesto 5 usando un grupo protector en presencia de una base; convertir el compuesto 6 en el compuesto 7 mediante un proceso que comprende alquilar el compuesto 6 usando un agente alquilante en presencia de una base; y hacer reaccionar el compuesto 7 y el compuesto 4 en presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente; donde; el compuesto 4 corresponde a compuesto 5 corresponde . el compuesto 6 corresponde a: compuesto 7 corresponde
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende: convertir el compuesto 5 en el compuesto 6 mediante un proceso que comprende proteger el grupo amino del compuesto 5 usando un grupo dicarbonato de t-butilo en presencia de hexametildisilazida de sodio; convertir el compuesto 6 en el compuesto 7 mediante un proceso que comprende alquilar el compuesto 6 usando CH3I en presencia de NaH; y hacer reaccionar el compuesto 7 y el compuesto 4 en presencia de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) y (CH3CH2)3N en etanol .
13. Un proceso para preparar el éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil -carbámico, caracterizado porque comprende: convertir el compuesto 9 en el compuesto 10 mediante un proceso que comprende bromar el compuesto 9 en un solvente usando un reactivo de bromación; convertir el compuesto 10 en el compuesto 11 mediante un proceso que comprende combinar el compuesto 10 y el compuesto 11 en un solvente, en presencia de una base, seguido de la adición de dicarbonato de t-butilo ; y convertir el compuesto 11 en el éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico mediante un proceso que comprende alquilar el compuesto 11 en un solvente usando un agente alquilante en presencia de una base; donde; el compuesto 9 corresponde a: . el compuesto 10 corresponde a: el compuesto 11 corresponde a:
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende: convertir el compuesto 9 en el compuesto 10 mediante un proceso que comprende bromar el compuesto 9 en CH3CN usando N-bromosuccinimida; convertir el compuesto 10 en el compuesto 11 mediante un proceso que comprende combinar el compuesto 10 y el compuesto 11 en un solvente, en presencia de hexametildisilazida de sodio, seguido de la adición de dicarbonato de t-butilo; y convertir el compuesto 11 en el éster terc-butílico del ácido (5-bromo-6-nitro-piridin-2-il) -metil-carbámico mediante un proceso que comprende alquilar el compuesto 11 en dimetilformamida usando CH3I en presencia de NaH.
15. Un compuesto o una de sus sales, caracterizado porque es el éster terc-butílico del ácido [5- (5-etoximetoxi-benzofuran-2-il) -6-nitro-piridin-2-il] -metil-carbámico.
16. El compuesto o una de sus sales de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque están en forma cristalina .
17. El compuesto o una de sus sales de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque la forma cristalina tiene al menos un evento endotérmico con inicio entre 70 °C y 300 °C.
18. El compuesto o una de sus sales de conformidad con la reivindicación 16, en una forma cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo caracterizados porque comprenden al menos un pico de difracción específico a aproximadamente 2-theta = 6.18°.
19. El compuesto o una de sus sales de conformidad con la reivindicación 16, en una forma cristalina caracterizados porque comprenden los picos de difracción siguientes: 6.18; 9.14; 11.67; 14.98 y 16.44 °2theta.
20. El uso de un compuesto o de una de sus sales de conformidad con la reivindicación 15 ó 16 como un precursor sintético para preparar un compuesto marcado.
21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, donde el marcador es un átomo de 18F.
22. El uso de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, donde el compuesto marcado es 2- (2- [18F] -fluoro-6-metilamino-piridin-3-il) -benzofuran- 5 -ol o una de sus sales.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193363B2 (en) 2008-08-29 2012-06-05 Astrazeneca Ab Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits
JP5825608B2 (ja) * 2010-08-06 2015-12-02 国立大学法人京都大学 ピリジルベンゾフラン誘導体
US10098859B2 (en) 2012-09-05 2018-10-16 Amri Ssci, Llc Cocrystals of p-coumaric acid
KR102053484B1 (ko) 2012-12-21 2019-12-06 국립연구개발법인 양자과학기술연구개발기구 뇌 안에 축적된 타우 단백질을 이미징하기 위한 신규한 화합물
US10913736B2 (en) 2014-08-22 2021-02-09 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase
KR20180113975A (ko) * 2015-11-20 2018-10-17 나비디아 바이오파마슈티컬즈, 인크. 2-헤테로아릴 치환된 벤조푸란에 대한 제제
JP2023502605A (ja) 2019-11-13 2023-01-25 アプリノイア セラピューティクス リミテッド タウタンパク質凝集物を分解する化合物及びその使用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041525A (en) 1964-11-11 1966-09-07 Belge Produits Chimiques Sa Benzofuran derivatives and processes for preparing the same
CA2176127A1 (en) 1993-12-21 1995-06-29 William Henry Walker Lunn Methods for the treatment or prevention of conditions associated with amyloidogenic reptides
DE60009116T2 (de) * 1999-10-15 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten
FR2800069A1 (fr) * 1999-10-22 2001-04-27 Centre Nat Rech Scient 3-amino-2,2-di-c-alkyl-1,4-butyrolactones et 1,4- thiobutyrolactones n-substituees utiles comme stimulant de l'activite de l'acide gamma-aminobutyrique et leur procede de preparation
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
JP4307001B2 (ja) 2001-03-14 2009-08-05 キヤノン株式会社 金属配位化合物、電界発光素子及び表示装置
GB0130305D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Amersham Plc Compounds for imaging alzheimers disease
DE60326735D1 (de) 2002-08-02 2009-04-30 Genesoft Pharmaceuticals Inc Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung
EP1631561B1 (en) * 2003-05-07 2010-08-18 General Electric Company Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid
US20040223912A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-11 Montalto Michael Christopher Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid
CA2530389A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Biofocus Discovery Limited Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors
US7541357B2 (en) * 2004-07-15 2009-06-02 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP2457901A1 (en) * 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
JP5121707B2 (ja) 2005-07-04 2013-01-16 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー 新規医薬
WO2007047204A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 University Of Pittsburgh Isotopically-labeled benzofuran compounds as imagingagents foramyloidogenic proteins
TW200736252A (en) * 2006-01-27 2007-10-01 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzothiazoles
EP2113258A1 (en) * 2006-12-05 2009-11-04 Nagasaki University Aurone derivative-containing composition for diagnosis
JP4328820B2 (ja) 2007-01-10 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
TW200901998A (en) * 2007-03-06 2009-01-16 Astrazeneca Ab Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes
US8193363B2 (en) 2008-08-29 2012-06-05 Astrazeneca Ab Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits

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